CN106588786B - 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式(1)法匹拉韦杂质6‑氯‑3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺的制备方法。通过对法匹拉韦杂质的制备,为法匹拉韦杂质的定性和定量分析提供对照品,从而提高法匹拉韦的质量标准,为法匹拉韦的安全用药提供重要的指导意义。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,更具体地说涉及一种法匹拉韦制备过程中的杂质6-氯-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的制备方法。
背景技术
法匹拉韦(Favipiravir,T-705)是日本富山化学开发的新型RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂类广谱抗病毒药,商品名为“Avigan”,2014年3月获日本政府批准上市。其适应症为A型流感(包括禽流感和甲型H1N1流感感染)的治疗,主要用于新的或重新出现的流感病毒感染。2015年2月24日,法国国家卫生和医学研究所宣布,对几内亚进行的临床试验初步结果显示,法匹拉韦对于降低埃博拉病毒早期感染者死亡率有积极作用。
目前,国内外法匹拉韦质量杂质的研究报道文献较少,通过对法匹拉韦的合成文献CN200880109041,CN102307865,CN1418220,CN1313768研究,不管采用哪种路线,最终产品法匹拉韦中都可能含有6位氯原子未被氟原子取代的工艺杂质式(1)化合物,所以,对式(1)化合物杂质的研究是十分必要的。结构如下所示:
发明内容
为了提高法匹拉韦的质量,降低临床用药的风险,本发明提供了一种制备高纯度法匹拉韦杂质的方法。快速、简便、高效地得到杂质对照品,对采用外标法(杂质对照品法)来严格控制法匹拉韦的质量做出贡献。
本发明提供了一种制备高纯度法匹拉韦杂质的方法,其优势在于,该方法采用的原料及试剂均廉价易得,而且,步骤简短,操作简便,制得法匹拉韦杂质的纯度达到99.5%以上,适于规模化生产。
本发明提供了一种制备高纯度法匹拉韦杂质的方法,其特征在于,该方法包括如下步骤:
第一步:式(2)化合物6-硝基-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺与三氯氧磷在缚酸剂的存在下反应,得到式(3)化合物3.6-二氯吡嗪2-甲腈;
第二步:以四丁基溴化铵为催化剂,式(3)化合物3,6-二氯吡嗪-2-甲腈与氢氧化钠反应,3位氯原子被羟基取代,得到式(4)化合物6-氯-3-羟基吡嗪-2-甲腈;
第三步:式(4)化合物6-氯-3-羟基吡嗪-2-甲腈在浓硫酸中水解,得到式(1)6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺粗品;
第四步:式(1)法匹拉韦杂质粗品采用重结晶溶剂,回流条件下溶液澄清,降温至10℃,搅拌析晶2h,得到式(1)法匹拉韦杂质的纯品。
进一步地,第一步中所述的缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺,吡啶,碳酸钾,碳酸钠,碳酸氢钠,碳酸氢钾,苯胺中的一种,优选吡啶。
进一步地,第四步中采用的重结晶溶剂可以为甲醇,乙醇,异丙醇等醇类溶剂或它们与水的混合溶剂,***,丙醚,叔丁基甲基醚等醚类溶剂,乙酸乙酯,乙酸甲酯,乙酸丙酯等酯类溶剂。
进一步地,本发明人对重结晶溶剂进行了***的考察,考察结果表明,醇类溶剂对式(1)法匹拉韦杂质粗品的精制效果较好,精制得到式(1)法匹拉韦杂质的纯度较高。优选乙醇与水的混合溶剂。
进一步地,乙醇与水的比例对重结晶的效果有较大影响,考察结果表明,当乙醇与水的比例为75:25时,精制得到的式(1)法匹拉韦杂质的纯度达到99.8%以上,收率为90%以上。
附图说明
图1是法匹拉韦的HPLC图谱。
图2是式(1)化合物6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的HPLC图谱。
图3是式(1)化合物6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的质谱图。
图4是式(1)化合物6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的核磁共振氢谱。
图5是式(1)化合物6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面结合具体的实施例,对本发明的技术方案做进一步的说明。
实施例1
将式(2)化合物6-硝基-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺36.8g加入250ml反应瓶中,加入三氯氧磷75ml,滴加吡啶50ml,滴毕,室温反应1h;升温至80℃,反应2h;升温至回流,反应5h,TLC监控原料反应完毕,减压浓缩至不再有液体流出,向残余溶液中加入150g冰水,200ml甲苯,室温搅拌0.5h,分出甲苯层,甲苯层用150ml水洗涤,150ml饱和食盐水洗涤,蒸干,得到31.5g黄色粉末式(3)化合物3.6-二氯吡嗪2-甲腈,收率90%,HPLC纯度98.5%;
实施例2
将式(3)化合物31.5g加入500ml反应瓶中,加入二氯甲烷125ml,室温搅拌溶解,加入四丁基溴化铵5.8g,加入28%的氢氧化钠60ml,室温搅拌3h,TLC监控原料反应完全,分取有机层,有机层用水100ml洗涤,饱和食盐水100ml洗涤,蒸干,得到23.8g黄色油状物式(4)化合物6-氯-3-羟基吡嗪-2-甲腈,收率85%,HPLC纯度98.9%;
实施例3
取式(4)化合物23.8g加入100ml的反应瓶中,加入40ml浓硫酸,升温至50℃,反应2h,降温至5℃,搅拌0.5h,析出黄色固体,抽滤,滤饼用20ml水洗涤,干燥,得到19.1g式(1)6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺粗品,收率70%,HPLC纯度98.5%;
实施例4
将式(1)化合物粗品19.1g在回流条件下溶于75%乙醇160ml中,降温至10℃,搅拌2h,抽滤,得到17.6g式(1)6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺精品,收率92%,HPLC纯度99.8%。
实施例5
将式(2)化合物6-硝基-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺36.8g加入250ml反应瓶中,加入三氯氧磷75ml,滴加三乙胺85ml,滴毕,室温反应1h;升温至80℃,反应2h;升温至回流,反应5h,TLC监控原料反应完毕,减压浓缩至不再有液体流出,向残余溶液中加入150g冰水,200ml甲苯,室温搅拌0.5h,分出甲苯层,甲苯层用150ml水洗涤,150ml饱和食盐水洗涤,蒸干,得到29.8g黄色粉末式(3)化合物3.6-二氯吡嗪2-甲腈,收率85%,HPLC纯度95.8%;
实施例6
将式(2)化合物6-硝基-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺36.8g加入250ml反应瓶中,加入三氯氧磷75ml,滴加N,N-二异丙基乙胺105ml,滴毕,室温反应1h;升温至80℃,反应2h;升温至回流,反应5h,TLC监控原料反应完毕,减压浓缩至不再有液体流出,向残余溶液中加入150g冰水,200ml甲苯,室温搅拌0.5h,分出甲苯层,甲苯层用150ml水洗涤,150ml饱和食盐水洗涤,蒸干,得到29.8g黄色粉末式(3)化合物3.6-二氯吡嗪2-甲腈,收率89%,HPLC纯度96.5%;
实施例7
将式(1)化合物粗品19.1g在回流条件下溶于无水乙醇130ml中,降温至10℃,搅拌2h,抽滤,得到16.2g式(1)6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺精品,收率85%,HPLC纯度99.8%。
实施例8
将式(1)化合物粗品19.1g在回流条件下溶于异丙醇100ml中,降温至10℃,搅拌2h,抽滤,得到12.4g式(1)6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺精品,收率65%,HPLC纯度98.6%。
实施例9
将式(1)化合物粗品19.1g在回流条件下溶于95%乙醇145ml中,降温至10℃,搅拌2h,抽滤,得到16.8g式(1)6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺精品,收率88%,HPLC纯度99.1%。
实施例10
将式(1)化合物粗品19.1g在回流条件下溶于85%乙醇150ml中,降温至10℃,搅拌2h,抽滤,得到17.2g式(1)6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺精品,收率90%,HPLC纯度99.4%。
实施例11
将式(1)化合物粗品19.1g在回流条件下溶于65%乙醇170ml中,降温至10℃,搅拌2h,抽滤,得到17.8g式(1)6-氯3-羟基吡嗪-2-甲酰胺精品,收率93%,HPLC纯度98.9%。
实施例12
HPLC纯度测定方法:取法匹拉韦式(1)杂质适量,加缓冲溶液(配制方法:0.5g磷酸二氢钾,1.0g磷酸二氢钠,加水1000ml溶解,摇匀即得)制得供试品液。采用Agilent C18柱(3um,4.6*150mm),调整流动相比例为缓冲溶液-甲醇(45:55),控制流速1.0ml/min,检测波长为238nm,柱温为30℃,分别精密量取10ul的供试品溶液注入液相色谱仪(岛津LC-20A高效液相色谱仪),记录色谱图和结果。
应当说明的是,以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用于限制本发明的范围,凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种式(1)所示化合物的制备方法,其特征在于,经过以下步骤:
第一步:式(2)化合物与三氯氧磷在缚酸剂存在下发生反应,得到式(3)化合物;
第二步:以四丁基溴化铵为催化剂,式(3)化合物与氢氧化钠反应,3位氯原子被羟基取代,得到式(4)化合物;
第三步:式(4)化合物在浓硫酸中水解,得到式(1)粗品;
第四步:式(1)法匹拉韦杂质粗品采用甲醇、乙醇、异丙醇或者它们和水的混合溶剂作为重结晶溶剂,回流条件下溶液澄清,降温至10℃,搅拌析晶2h,得到式(1)法匹拉韦杂质的纯品。
2.根据权利要求1所述式(1)化合物的制备方法,其特征在于经过以下步骤:
第一步:取代反应和脱水反应,式(2)化合物与三氯氧磷反应,以吡啶为缚酸剂,先在室温条件下反应1h,然后升温至80℃,保温反应2h,最后升温至回流,反应5h,TLC监控原料反应完毕,减压浓缩至不再有液体流出,向残余溶液中加入冰水和甲苯,分取有机层,蒸干,得到黄色粉末式(3)化合物;
第二步:取代反应,式(3)化合物溶于二氯甲烷,加入四丁基溴化铵,滴加28%的氢氧化钠溶液,室温搅拌3h,TLC监控原料反应完全,分取有机层,有机层用水洗涤,饱和食盐水洗涤,蒸干,得到黄色油状物式(4)化合物;
第三步:水解反应,式(4)化合物加入浓硫酸,50℃反应2h,降温至5℃,搅拌0.5h,析出黄色固体,抽滤,得到式(1)粗品;
第四步:重结晶,式(1)回流条件下,溶于75%乙醇,降温至10℃,搅拌2h,析出类白色固体(1)纯品。
3.根据权利要求1所述的式(1)化合物的制备方法,其特征在于,步骤如下:以式(2)化合物为起始原料,取该化合物36.8g加入250ml反应瓶中,加入三氯氧磷75ml,滴加吡啶50ml,滴毕,室温反应1h;升温至80℃,反应2h;升温至回流,反应5h,TLC监控原料反应完毕,减压浓缩至不再有液体流出,向残余溶液中加入150g冰水,200ml甲苯,室温搅拌0.5h,分出甲苯层,甲苯层用150ml水洗涤,150ml饱和食盐水洗涤,蒸干,得到31.5g黄色粉末式(3)化合物;
将上步得到的黄色粉末式(3)化合物加入500ml反应瓶中,加入二氯甲烷125ml,室温搅拌溶解,加入四丁基溴化铵5.8g,加入28%的氢氧化钠60ml,室温搅拌3h,TLC监控原料反应完全,分取有机层,有机层用水100ml洗涤,饱和食盐水100ml洗涤,蒸干,得到23.8g黄色油状物式(4)化合物;
取上步得到的黄色油状物式(4)化合物加入100ml的反应瓶中,加入40ml浓硫酸,升温至50℃,反应2h,降温至5℃,搅拌0.5h,析出黄色固体,抽滤,滤饼用20ml水洗涤,干燥,得到19.1g式(1)粗品;
将上述式(1)粗品在回流条件下溶于75%乙醇160ml中,降温至10℃,搅拌2h,抽滤,得到17.2g式(1)精品。
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