ES2711122T3 - Preparación de 3-fluoropropil-nor-beta-CIT radioyodado - Google Patents

Preparación de 3-fluoropropil-nor-beta-CIT radioyodado Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para la preparación del compuesto (I) que comprende el siguiente esquema de reacción: **Fórmula** en donde: X es un halógeno, Me es metilo, y el agente alquilante es 3-fluoropropanal.

Description

DESCRIPCION
Preparation de 3-fluoropropil-nor-p -CIT radioyodado
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a procedimientos mejorados para la preparacion de 3-fluoropropil-nor-p-CIT radioyodado.
Antecedentes de la invencion
El 3-fluoropropil-nor-p-CIT radioyodado con I-123 (es decir, el compuesto I) es un agente de diagnostico util para diagnosticar y controlar los trastornos del movimiento y la demencia, y tiene un uso espetifico en el diagnostico y control de la enfermedad de Parkinson. El 3-fluoropropil-nor-p-CIT radioyodado con I-123 tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000002_0001
Este compuesto se puede preparar a partir del ester metflico de anhidroecgonina utilizando un procedimiento de seis etapas, que se basa en la conversion de un precursor de arilestannano en el compuesto marcado con I-123. Tal procedimiento es descrito generalmente, por ejemplo, por Swahn, et al., Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1996, vol. XXXVIII, num. 7, pag. 675-685. Vease tambien la Patente de Estados Unidos Num. 6.447.747 (que describe reacciones de halogenodestannilacion). El esquema de reaction comunmente utilizado para preparar 3-fluoropropil-nor-p-CIT radioyodado con I-123 se detalla a continuation:
Figure imgf000002_0002
La preparacion del precursor de arilestannano requiere el uso del reactivo de estano altamente toxico hexametildiestano. El uso seguro del hexametildiestano requiere controles de ingenieria y equipo de protection personal sustancial. Por lo tanto, existe la necesidad de un procedimiento para la production de 3-fluoropropil-nor-p-CIT radioyodado con I-123 que no requiera el uso de hexametildiestano.
Ademas, los metodos previamente conocidos para la conversion de un nortropano en el correspondiente analogo de N-(3-fluoropropilo) se basaron en alquilaciones utilizando 3-fluoro-1-bromopropano. Vease, p. ej., Swahn, et al., Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1996, Vol. XXXVIII, num. 7, pag. 675-685. Sin embargo, se sabe que el 3-fluoro-1-bromopropano es un compuesto que agota el ozono. Por lo tanto, existe la necesidad de un procedimiento para la produccion de analogos de N-(3-fluoropropilo) de nortropanos, y en particular 3-fluoropropil-nor-p-CIT radioyodado con I-123, que no requiera el uso de 3-fluoro-1-bromopropano. El documento EP 1127887 A1 describe un procedimiento para la smtesis de derivados de anhidroecgonina.
Compendio de la invencion
En un aspecto, la presente invention se refiere a un procedimiento para la preparation del compuesto (I) que comprende el siguiente esquema de reaction:
Figure imgf000003_0002
en donde X es un halogeno y Me es metilo y el agente alquilante es 3-fluoropropanal.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de un compuesto de N-(3-fluoropropilo) (III), comprendiendo el procedimiento poner en contacto un compuesto de nortropano (II) con 3-fluoropropanal para formarel compuesto (III):
Figure imgf000003_0001
en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en halogeno, {-}Si(CH3) 3 , y {-}Sn(CH3)3.
Otros aspectos y caracteristicas de la invencion se detallan a continuation.
Description detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a la preparacion de 3-fluoropropil-nor-p-CIT radioyodado con I-123 utilizando un intermedio de arilsilano. El procedimiento evita el uso de hexametildiestano, y tiene un numero reducido de etapas en comparacion con los procedimientos conocidos previamente para la preparacion de 3-fluoropropil-nor-p-CIT radioyodado a partir de ester metflico de anhidroecgonina (compuesto 1-1). La presente invencion tambien se refiere a la alquilacion de un nortropano al correspondiente analogo de N-(3-fluoropropilo) utilizando 3-fluoropropanal. El procedimiento evita el uso del compuesto 3-fluoro-1-bromopropano que agota el ozono.
Por lo tanto, en un aspecto, la presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion del compuesto (I) que comprende el siguiente esquema de reaccion:
Esquema de Reaction 1:
Figure imgf000004_0002
en donde X es un halogeno, y Me es metilo, y el agente alquilante es 3-fluoropropanal.
En otro aspecto, la presente invention se refiere a un procedimiento para la preparation de un compuesto de N-(3-fluoropropilo) (III), comprendiendo el procedimiento poner en contacto un compuesto de nortropano (II) con 3-fluoropropanal para formarel compuesto (III):
Figure imgf000004_0001
en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en halogeno, {-}Si(CH 3 ) 3 , y {-}Sn(CH 3 ) 3 .
Preparation del compuesto (I)
En un aspecto, la presente invention se refiere a la preparation de 3-fluoropropil-nor-p-CIT radioyodado con I-123 (compuesto I) utilizando un intermedio de arilsilano. Ventajosamente, el procedimiento evita el uso de hexametildiestano y reduce el numero de etapas previamente requeridas para la preparation de 3-fluoropropil-nor-p-CIT radioyodado a partir del ester metflico de anhidroecgonina (compuesto 1-1).
Etapa A: Conversion del compuesto 1-1 en el compuesto 2-1
La etapa A del procedimiento implica o comprende la formation de un precursor de arilsilano mediante la reaction del ester metflico de anhidroecgonina (compuesto 1-1) con un feniltrimetilsilano sustituido con halogeno en una reaction de adicion de Grignard:
Figure imgf000005_0001
en donde X es un halogeno, y preferiblemente es I o Br.
(i) Formacion de Reactivo de Grignard
Se puede preparar un reactivo de Grignard poniendo en contacto el feniltrimetilsilano sustituido con halogeno con magnesio en presencia de un disolvente. Los disolventes adecuados para su uso en la formacion del reactivo de Grignard incluyen disolventes etereos, tales como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, terc-butil metil eter, dietil eter y similares. El feniltrimetilsilano sustituido con halogeno esta presente tipicamente en el disolvente a una concentration molar de 0,2 M a 1,0 M.
La mezcla de reaction puede incluir o comprender opcionalmente adicionalmente un compuesto para iniciar la formacion del reactivo de Grignard. Los compuestos adecuados incluyen un cristal de yodo o dibromuro de etileno. El compuesto se incluye preferiblemente en la mezcla de reaccion en una cantidad suficiente para catalizar la formacion del reactivo de Grignard.
La reaccion se puede llevar a cabo a una variedad de temperaturas, por ejemplo, de 30°C a 90°C, y preferiblemente se lleva a cabo a reflujo. Se deja que la reaccion continue hasta que se complete sustancialmente, y tipicamente durante al menos 30 minutos, y mas tipicamente de 30 minutos a 180 minutos, o de 45 minutos a 180 minutos. En algunas realizaciones, la reaccion de formacion del reactivo de Grignard se puede llevar a cabo bajo una atmosfera inerte, tal como argon o nitrogeno.
(ii) Reaccion de adicion de Grignard
La solution que comprende el reactivo de Grignard se pone en contacto con el compuesto 1-1 para formar un precursor de arilsilano (compuesto 2-1). El reactivo de Grignard esta presente preferiblemente en la mezcla de reaccion en una cantidad de 2,2 a 2,4 equivalentes con respecto al compuesto 1-1 (p. ej., un equivalente molar 2,2:1 a 2,4:1).
En algunas realizaciones, se puede anadir un disolvente adicional a la mezcla de reaccion. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dietil eter, 2-metiltetrahidrofurano, terc-butil metil eter, y similares. En una realization, el disolvente comprende cloruro de metileno y dietil eter (por ejemplo, dietil eter anadido durante la preparation del reactivo de Grignard) a una razon en volumen:volumen de 1,2:1. Tipicamente, el compuesto 1-1 esta presente en la mezcla de reaccion a una concentracion de 0,1 M a 0,3 M, y preferiblemente esta a una concentracion de 0,17 M.
La reaccion se puede llevar a cabo a una variedad de temperaturas, por ejemplo, de -40°C a -90°C, incluyendo de -60°C a-85°C, y de -75°C a -80°C. Preferiblemente, la reaccion se lleva a cabo a una temperatura de
-78°C y se deja calentando a 0°C. Se deja que la reaccion continue hasta que se complete, tipicamente durante al menos 20 minutos.
En algunas realizaciones, la temperatura de la mezcla de reaccion se puede reducir aun mas despues de la reaccion, por ejemplo, a una temperatura de -75°C a -80°C, y preferiblemente a una temperatura de -78°C. Despues de este segundo enfriamiento, la reaccion se sofoca con un acido, tal como acido trifluoroacetico.
En otras realizaciones, la mezcla de reaccion se deja calentando despues de la adicion del compuesto 1-1, por ejemplo, de 0°C a 22°C, y a continuation se enfria nuevamente a una temperatura de -40°C a -90°C, y preferiblemente a una temperatura de -78°C. Despues de este segundo enfriamiento, la reaccion se puede sofocar con un acido, tal como acido trifluoroacetico para obtener el precursor de arilsilano (compuesto 2-1). Tipicamente, el acido se anade a la mezcla de reaccion a una razon molar 1:1 con el reactivo de Grignard.
El compuesto 2-1 se puede aislar de la mezcla de reaccion utilizando cualquier mecanismo adecuado conocido en la tecnica, incluyendo, por ejemplo, filtration, extraction con eter, evaporation rotativa del disolvente, cromatografia o combinaciones de los mismos.
Etapa B: Conversion del compuesto 2-1 en el compuesto 3-1
La etapa B del procedimiento implica o comprende desmetilar el precursor de arilsilano (compuesto 2-1) para formar el compuesto 3-1:
Figure imgf000006_0002
Los reactivos de desmetilacion adecuados incluyen cloroformiato de 1 -cloroetilo, cloroformiato de vinilo, cloroformiato de 2,2,2-trietilo y similares. El reactivo de desmetilacion esta presente preferiblemente en la mezcla de reaction en una cantidad de 1 equivalente a 10 equivalentes, y mas preferiblemente en una cantidad de 7 equivalentes, con respecto al compuesto 2-1.
La mezcla de reaccion puede incluir o comprender adicionalmente uno o mas disolventes aproticos. Los ejemplos no limitantes de disolventes aproticos adecuados incluyen 1,2-dicloroetano, acetato de etilo, tolueno, cloroformo y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el disolvente es 1,2-dicloroetano o tolueno. El disolvente puede estar presente en la mezcla de reaccion en una cantidad de 1 mL a 100 mL por gramo de compuesto 2-1, y preferiblemente en una cantidad de 20 mL por gramo de compuesto 2-1.
La mezcla de reaccion puede incluir o comprender opcionalmente adicionalmente una base inorganica. Los ejemplos no limitantes de bases inorganicas adecuadas incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y combinaciones de los mismos. La mezcla de reaccion comprende tipicamente la base inorganica a una razon molar de compuesto 2-1 con respecto a la base inorganica de 1:1 a 1:6.
La reaccion de desmetilacion puede dar como resultado la formation de un compuesto intermedio de carbamato. Asi, despues de la reaccion de desmetilacion, la mezcla se concentra tipicamente y se calienta en metanol, para descomponer el carbamato intermedio. En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion puede comprender adicionalmente opcionalmente uno o mas reactivos para ayudar en la descomposicion del carbamato intermedio. Los reactivos adecuados incluyen combinaciones de zinc y acido acetico.
La reaccion se puede llevar a cabo a una variedad de temperaturas, por ejemplo, de 60°C a 115°C, incluyendo de 75°C a 115°C, y preferiblemente se realiza a 80°C. Se deja que la reaccion continue tipicamente durante al menos 1 hora, y preferiblemente continua durante 3 horas.
En una realization, se puede anadir una base, tal como N,N-diisopropiletilamina a la mezcla de reaccion despues de 3 horas de reaccion. La base se agrega tipicamente en una cantidad de 1 equivalente, con respecto al compuesto 2­ 1. La mezcla de reaccion se puede recalentar a continuation a una temperatura de 60°C a 115°C, incluyendo de 75°C a 115°C, y preferiblemente a 80°C, y dejar que la reaccion continue durante 3 horas adicionales.
En una realizacion preferida, el reactivo de desmetilacion es cloroformiato de 1 -cloroetilo, y la mezcla de reaccion contiene 7 equivalentes de cloroformiato de 1 -cloroetilo con respecto al compuesto 2-1. Preferiblemente, la mezcla de reaccion se calienta a 80°C durante 3 horas, seguido de la adicion de N,N-diisopropiletilamina y se calienta a 80°C durante 3 horas adicionales.
El compuesto 3-1 se puede aislar de la mezcla de reaccion utilizando cualquier mecanismo adecuado conocido en la tecnica, incluyendo, por ejemplo, filtration, cromatografia o combinaciones de las mismas.
Etapa C: Conversion del compuesto 3-1 en el compuesto 4-1
La etapa C del procedimiento implica o comprende la N-alquilacion del compuesto 3-1 para formar el compuesto 4-1:
Figure imgf000006_0001
En esta etapa, el compuesto 3-1 se pone en contacto con el agente alquilante 3-fluoropropanal. El 3-fluoropropanal se encuentra disponible en el mercado, o se puede preparar por oxidation de 3-fluoropan-1-ol utilizando peryodinano de Dess-Martin o acido tricloroisocianurico y TEMPO (es decir, 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi). ^picamente, la mezcla de reaction comprendera de 1 a 3 equivalentes de agente alquilante, con respecto al compuesto 3-1.
La mezcla de reaccion puede comprender adicionalmente un disolvente. Los ejemplos no limitantes de disolventes adecuados incluyen acetato de etilo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo y combinaciones de los mismos.
Cuando el agente alquilante es 3-fluoropropanal, la mezcla de reaccion incluye un agente reductor. Los ejemplos no limitantes de los agentes reductores adecuados incluyen triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y acido formico. Tipicamente, el agente reductor esta presente en la mezcla de reaccion en una cantidad de 2 equivalentes a 15 equivalentes, con respecto al compuesto 3-1.
La reaccion se puede llevar a cabo a una variedad de temperaturas, por ejemplo, de 20°C a 50°C, y tipicamente se realiza a 20°C. Se deja que la reaccion continue hasta que se complete sustancialmente, y tipicamente durante 15 minutos a 24 horas, y preferiblemente durante 2 horas. La finalization de la reaccion se puede determinar utilizando cualquiertecnica adecuada, tal como HPLC.
El compuesto 4-1 se puede aislar de la mezcla de reaccion utilizando cualquier mecanismo adecuado conocido en la tecnica, incluyendo, por ejemplo, evaporation del disolvente, filtration, cromatografia o combinaciones de las mismas.
Etapa D: Conversion del compuesto 4-1 en el compuesto (I)
La etapa D del procedimiento es una reaccion de radioyododestilacion, en la que el radical trimetilsilano del compuesto 4-1 se reemplaza por I-123 para formar el compuesto (I):
Figure imgf000007_0001
Esta reaccion tiene lugar mediante la adicion de I-123, a una solution del compuesto 4-1 en un disolvente, opcionalmente en presencia de un agente oxidante. Opcionalmente, la mezcla de reaccion puede comprender adicionalmente un tampon, tal como acetato.
Los ejemplos no limitantes de los disolventes adecuados incluyen metanol, acido acetico, acido trifluoroacetico y acido acetico en etanol.
Los ejemplos no limitantes de fuentes adecuadas de I-123 incluyen yoduro de sodio (es decir, [123I]NaI) y monocloruro de yodo (es decir, [123I]ICl).
Los ejemplos no limitantes de agentes oxidantes adecuados incluyen Cloramina-T (es decir, (sal sodica de N-clorop-toluenosulfonamida)), hipoclorito de terc-butilo, acido peracetico y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, en lugar de un agente oxidante, la mezcla de reaccion puede comprender un reactivo, como tetrafluoroborato de plata, que aumenta el caracter hidrofilo de la fuente de I-123.
Tipicamente, la mezcla de reaccion comprendera de 0,6 a 10 microgramos de compuesto 4-1 por mCi de I-123 de la fuente de I-123. En una realization particular, la mezcla de reaccion puede comprender, por mCi de I-123, de 0,6 a 10 microgramos del compuesto 4-1, 3 microlitros de acido trifluoroacetico, 1,5 microlitros de cloramina-T y 0,25 microlitros de metanol:acido acetico (99:1).
En una realizacion, la mezcla de reaccion comprende [123I]NaI, cloramina T y acido trifluoroacetico. En otra realizacion, la mezcla de reaccion comprende [123I]ICl y tetrafluoroborato de plata. En otra realizacion mas, la mezcla de reaccion comprende [123I]NaI e hipoclorito de terc-butilo. En otra realizacion, la mezcla de reaccion comprende [123I]NaI y acido peracetico en tampon de acetato.
La reaccion se lleva a cabo tipicamente a una temperatura de 21°C a 25°C, y se deja continuar durante al menos 15 minutos, y tipicamente de 15 minutos a 2 horas.
La reaction se puede sofocar mediante la adicion de una base, tal como NH4OH, y el compuesto (I) se puede aislar utilizando cualquier mecanismo adecuado conocido en la tecnica, tal como evaporation del disolvente, cromatografia y combinaciones de las mismas. Las condiciones de reaccion adecuadas para la Etapa D son descritas, porejemplo, porMusachio, et al., Appl. Radiat. Isol., 1996, Vol. 47, num. 1, pag. 79-81.
Preparation del compuesto (III)
En otro aspecto, la presente invention se refiere a la alquilacion de un nortropano al correspondiente analogo de N-(3-fluoropropilo) utilizando 3-fluoropropanal. El procedimiento evita ventajosamente el uso del compuesto 3-fluoro-1-bromopropano que agota la capa de ozono.
Por lo tanto, en una realization, se proporciona un procedimiento para la preparacion de un compuesto N-(3-fluoropropilo) (III), comprendiendo el procedimiento poner en contacto un compuesto de nortropano (II) con 3-fluoropropanal, en presencia de un agente reductor, para formarel compuesto (III):
Figure imgf000008_0001
en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en halogeno, {-}Si(CH 3 ) 3 , y {-}Sn(CH 3 ) 3 . Preferiblemente, el halogeno es I. En realizaciones preferidas, R1 es I o {-}Si(CH 3 ) 3 .
El 3-fluoropropanal se encuentra disponible en el mercado, o se puede preparar por oxidation de 3-fluoropan-1-ol utilizando peryodinano de Dess-Martin o acido tricloroisocianurico y TEMPO (es decir, 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi) de acuerdo con la siguiente reaccion:
Figure imgf000008_0002
La mezcla de reaccion puede comprender adicionalmente un disolvente. Los ejemplos no limitantes de los disolventes adecuados incluyen acetato de etilo, 1,2-dicoroetano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo y combinaciones de los mismos.
La conversion del compuesto (II) en el compuesto (III) puede dar como resultado la formation de un intermedio de iminio (compuesto 1-2):
Figure imgf000008_0003
en donde R1 se define como antes.
Es deseable incluir un agente reductor en la mezcla de reaccion para facilitar la reduction del compuesto intermedio de iminio 1-2 al compuesto (III). Los ejemplos no limitantes de agentes reductores adecuados incluyen triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y acido formico. Tipicamente, el agente reductor esta presente en la mezcla de reaccion en una cantidad de 2 equivalentes a 15 equivalentes, con respecto al compuesto (II). El agente reductor se puede anadir a la mezcla de reaccion antes o despues de la reaccion del compuesto (II) con el 3-fluoropropanal.
Las condiciones de reaccion adecuadas se han descrito anteriormente para la Etapa C del Esquema de Reaccion 1. El compuesto (III) se puede aislar de la mezcla de reaccion utilizando cualquier mecanismo adecuado conocido en la tecnica, incluyendo, por ejemplo, evaporacion del disolvente, filtration, cromatografia o combinaciones de las mismas.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran varias iteraciones de los procedimientos descritos en la presente memoria.
Ejemplo 1: Production de Compuesto 2-1
Figure imgf000009_0001
El reactivo de Grignard se preparo de la siguiente manera: La reaction se inicio al anadir aproximadamente 0,6 mL (4 mmoles) de (4-bromofenil) trimetilsilano a una suspension de magnesio (0,286 g, 12 mmoles) y un cristal de yodo en 7 mL de etery calentando a reflujo en un bano de aceite. Una vez iniciada la reaccion, la mezcla se diluyo con 7 mL de eter y se anadieron los 1,7 mL restantes (8 mmoles) de (4-bromofenil)trimetilsilano. La mezcla se calento a continuation a reflujo durante 1,5 h.
Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadio la solution de Grignard durante 25 minutos a la solution del ester metflico de anhidroecgonina (compuesto 1-1) (4,9 mmoles) en diclorometano (18 mL) enfriada en un bano de hielo seco/acetona (78°C). La mezcla se agito durante 25 min adicionales en el bano. A continuacion se retiro el bano y la mezcla se agito durante otros 25 minutos.
La reaccion se enfrio nuevamente en el bano de acetona seca y se anadieron 1,6 g (11 mmoles) de acido trifluoroacetico en 4 mL de diclorometano durante 25 min. La mezcla se dejo calentando a temperatura ambiente en el bano durante la noche.
La mezcla se vertio en una mezcla agitada de una solucion de hidroxido de amonio concentrado:agua 1:2 (18 mL) y se anadieron 18 mL de acetato de etilo. Se anadieron 4 mL adicionales de hidroxido de amonio concentrado para elevar el pH a 10,0. La mezcla se filtro a vatio a traves de un papel de filtro de 0,45 micras para eliminar un solido similar a un gel.
Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con dos porciones adicionales de 18 mL de acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato de sodio.
La solucion se decanto del acetato de etilo y se concentro en un rotavapor. El residuo se disolvio en EtOAcy se filtro a traves de un tapon de sflice de 1,2 cm de profundidad y aproximadamente 2 cm de diametro. El tapon se lavo con 100 mL de EtOAc. El producto filtrado se concentro hasta obtener un liquido, ~ 1,6 g.
El residuo Kquido se disolvio en aproximadamente 4 mL de hexano y se purifico en una columna instantanea de 25 g de sflice empaquetada en hexano. La columna se hizo eluircomo sigue:
150 mL de 1% de EtOAcy 0,5% de TEA en hexano
150 mL de 2% de EtOAcy 1% de TEA en hexano
400 mL de 3% de EtOAc y 1,5% de TEA en hexano
150 mL de 4% de EtOAcy 2% de TEA en hexano
100 mL de 5% de EtOAcy 2,5% de TEA en hexano
Las fracciones de la columna con una pureza > 98% se combinaron y se concentraron para proporcionar 0,38 g de compuesto 2-1.
Ejemplo 2: Desmetilacion del compuesto 2-1
Figure imgf000010_0002
En un tubo de ensayo, se disolvio una porcion de 25 mg (0,065 mmoles) del compuesto 2-1 en tolueno (0,5 mL). Se anadio cloroformiato de 1 -cloroetilo (50 microlitros, 0,45 mmoles) y el tubo de ensayo se calento a 85°C. Despues de 3 horas, se anadio N,N-diisopropil-N-etilamina (11 microlitros, 0,065 mmoles) al tubo de ensayo y la mezcla se calento, con un temporizador programado para apagar el calentamiento despues de 3 horas adicionales. La mezcla se concentro hasta un solido mediante evaporation rotativa y el residuo se disolvio en 0,6 mL de metanol. La solution se calento a reflujo, calentando la temperatura del bloque a 68°C, durante 2 horas. La reaction se trato concentrandola a vatio, anadiendo 2 mL de agua:hidroxido de amonio concentrado 1:1. La mezcla se extrajo con tres porciones de 1 mL de diclorometano. Las capas organicas combinadas de cada extraction se secaron sobre sulfato de sodio. Se analizo una muestra de los extractos organicos mediante cromatografia de gases, que mostro 80% de compuesto 3-1.
Ejemplo 3: Preparation de N-(3-fluoropropilo) CIT
Figure imgf000010_0001
En un vial, se disolvieron 16 mg de 3-fluoropropanol en 1,3 mL de diclorometano. Se anadieron 1,3 mL de peryodano de Dess-Martin 0,3 M en diclorometano. La mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con 0,5 mL de EtOAcy se filtro a traves de un filtro de jeringa de 0,45 micras. El producto filtrado se enfrio en un bano a -30°C y se anadio a una solucion de 25 mg de nor-CIT que contema 0,17 g de triacetoxiborohidruro de sodio y se enfrio en un bano a -30°C (la temperatura de la solucion fue de -21°C). Despues de 2 horas, se proceso una muestra de la reaccion y se analizo mediante cromatografia de gases, que mostro 75% de N-(3-fluoropropilo) CIT.
Cuando se introducen elementos de la presente invention o las una o varias realizaciones preferidas de los mismos, se pretende que los arficulos "u", "una", "uno", "el", "la", "dicho" y "dicha" signifiquen que hay uno o mas de los elementos. Se pretende que los terminos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" sean inclusivos y signifiquen que puede haber elementos adicionales distintos a los elementos enumerados.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la preparacion del compuesto (I) que comprende el siguiente esquema de reaction:
Figure imgf000011_0001
en donde:
X es un halogeno,
Me es metilo, y
el agente alquilante es 3-fluoropropanal.
2. El procedimiento de la reivindicacion 1, en donde (1) la Etapa A se produce a una temperatura de -40°C a -90°C, (2) el procedimiento comprende adicionalmente sofocar la reaccion de la Etapa A con acido trifluoroacetico, o (3) una combination de los mismos.
3. El procedimiento de la reivindicacion 1, en donde el reactivo de desmetilacion se selecciona del grupo que consiste en cloroformiato de 1 -cloroetilo, cloroformiato de vinilo y cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo.
4. El procedimiento de la reivindicacion 1, en donde la mezcla de reaccion de la Etapa C comprende adicionalmente un agente reductor seleccionado del grupo que consiste en triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y acido formico.
5. El procedimiento de la reivindicacion 4, en donde el agente reductor esta presente en la mezcla de reaccion en una cantidad de 2 equivalentes a 15 equivalentes, con respecto al compuesto 3-1.
6. El procedimiento de la reivindicacion 1, en donde la mezcla de reaccion de la Etapa D comprende una fuente de I-123 seleccionada del grupo que consiste en yoduro de sodio y monocloruro de yodo.
7. El procedimiento de la reivindicacion 1, en donde la mezcla de reaccion de la Etapa D comprende un agente oxidante seleccionado del grupo que consiste en Cloramina-T, hipoclorito de terc-butilo, acido peracetico y combinaciones de los mismos.
8. El procedimiento de la reivindicacion 1, en donde la mezcla de reaccion de la Etapa D comprende monocloruro de yodo y tetrafluoroborato de plata.
9. Un procedimiento para la preparation de un compuesto de N-(3-fluoropropilo) (III), comprendiendo el procedimiento poner en contacto un compuesto de nortropano (II) con 3-fluoropropanal en presencia de un agente reductor para formar el compuesto (III):
Figure imgf000012_0001
en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en halogeno, {-}Si(CH3)3, y {-}Sn(CH3)3.
10. El procedimiento de la reivindicacion 9, en donde R1 es {-}Si(CH3)3.
11. El procedimiento de la reivindicacion 9, en donde el agente reductor se selecciona del grupo que consiste en triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y acido formico.
12. El procedimiento de la reivindicacion 9, en donde el agente reductor esta presente en la mezcla de reaction en una cantidad de 2 equivalentes a 15 equivalentes, con respecto al compuesto (II).
13. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el halogeno es Bro I.
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