ES2280247T3 - Heterociclos de nitrogeno biciclicos heteroalquilamino sustituidos como inhibidores de proteinas de quinasa p38. - Google Patents

Heterociclos de nitrogeno biciclicos heteroalquilamino sustituidos como inhibidores de proteinas de quinasa p38. Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado entre un grupo de compuestos que se ajustan a la **fórmula**, en la que el subíndice n es un número entero de 1 o 2; R1 es acilo, heteroalquilo, arilheteroalquilo eventualmente sustituido, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilcarbonilo, cicloalquilo heterosustituido, cicloalquilalquilo heterosustituido, cicloalquilalquenilo heterosustituido, cicloalquilalquinilo heterosustituido, cicloalquilo heteroalquilsustituido, heterociclilo eventualmente sustituido, heterociclilalquilo eventualmente sustituido, heterocicliespirocicloalquilo eventualmente sustituido, -(alquilen)-C(O)-R11 o -(heteroalquilen)-C(O)-R11; y un esereoisómero individual, un mezcla racémica o no racémica de estereoisómeros, o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable.

Description

Heterociclos de nitrógeno bicíclicos heteroalquilamino sustituidos como inhibidores de proteínas de quinasa p38.
La presente invención se refiere a heterociclos de nitrógeno bicíclicos. Más en concreto, la invención se refiere a ciertos derivados dihidropirimido[4,5-d]pirimidona sustituidos por heteroalquilo, a las preparaciones farmacéuticas que los contienen, a los métodos para su utilización como agentes terapéuticos así como a los métodos para su fabricación.
Las quinasas de proteína activadas con mitógeno (MAP) son un grupo de quinasas de serina/treonina dirigidas por prolina que activan sus sustratos por fosforilación dual. Las quinasas se activan con un gran número de señales que incluyente el estrés nutritivo y osmótico, la luz UV, los factores de crecimiento, la endotoxina y las citoquinas inflamatorias. Un grupo de quinasas MAP es el grupo de quinasa p38 que incluye varias isoformas (p. ej. p38\alpha, p38\beta y p38\gamma). Las quinasas p38 dan lugar a factores de de transcripción de fosforilación y de activación así como a otras quinasas, activándose a su vez por estrés físico y químico, citoquinas proinflamatorias y lipopolisacáridos bacterianos.
Más importante es que se ha demostrado que los productos de la fosforilación p38 intervienen en la producción de citoquinas inflamatorias, incluyendo la TNF y la IL-1 así como la ciclooxigenasa-2. Cada una de estas citoquinas está implicada en numerosos estados y situaciones patógenas. Por ejemplo, la TNF-\alpha es una citoquina producida ante todo por monocitos y macrófagos activados. Su producción excesiva o descontrolada parece desempeñar un papel causal en la patogénesis de la artritis reumatoide. Últimamente se ha observado que la producción de TNF tiene una amplia aplicación en el tratamiento de inflamaciones, enfermedades intestinales inflamatorias, esclerosis múltiple y asma.
La TNF ha intervenido también en infecciones víricas, por ejemplo HIV, virus de la gripe y herpesvirus, incluyendo el virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1), el virus del herpes simple tipo 2 (HSV-2), el citomegalovirus (CMV), el virus zóster de la varicela (VZV), el virus de Epstein-Barr, el virus del herpes humano 6 (HHV-6), el virus del herpes humano 7 (HHV-7), el virus del herpes humano 8 (HHV-8), la seudorrabia y la rinotraqueitis, entre otras.
De modo similar, la IL-1 se produce en monocitos y macrófagos activados, desempeñando un papel importante en muchas respuestas patofisiológicas, incluida la artritis reumatoide, la fiebre y la reducción de la resorción ósea.
La inhibición de estas citoquinas por inhibición de la quinasa p38 se traduce en favor del control, reducción y alivio de muchos de estos estados patológicos.
En un aspecto, la presente invención facilita compuestos que se ajustan a la fórmula siguiente:
1
en la que
el subíndice n es un número entero de 1 o 2;
R^{1} es acilo, heteroalquilo, arilheteroalquilo eventualmente sustituido, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilcarbonilo, cicloalquilo heterosustituido, cicloalquilalquilo heterosustituido, cicloalquilalquenilo heterosustituido, cicloalquilalquinilo heterosustituido, cicloalquilo heteroalquilsustituido, heterociclilo eventualmente sustituido, heterociclilalquilo eventualmente sustituido, heterocicliespirocicloalquilo eventualmente sustituido, -(alquilen)-C(O)-R^{11} o -(heteroalquilen)-C(O)-R^{11};
en las que
R^{11} es alquilo, haloalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, aralquilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaralquilo eventualmente sustituido, hidroxi o alcoxi;
R^{2}, con independencia de su aparición, es en cada caso alquilo o halógeno;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, fenilo, fenilmetilo, cicloalquilo, haloalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo heterosustituido, heterociclilo o -(alquileno)-C(O)R^{31}; en donde R^{31} es alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, amino monoalquilsustituido o amino dialquilsustituido; y
R^{4} es hidrógeno, alquilo o -(alquilen)-COR^{31};
y sus isómeros individuales, mezclas de isómeros racémicos o no racémicos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales antes mencionadas son inhibidores de quinasas de proteína e inhiben con una eficacia sorprendente la actividad contra p38 "in vivo". Es interesante observar que los compuestos de la fórmula I no inhiben la actividad contra la quinasa p56^{lck} de tirosina de célula T a niveles inferiores a 10 \muM. Los compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades debidas a citoquinas proinflamatorias, por ejemplo la TNF o la IL-1.
El significado de los términos empleados en esta descripción es el siguiente:
"Alquilo" significa un resto hidrocarburo saturado lineal monovalente, de uno a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo saturado ramificado monovalente de tres a seis átomos de carbono, p. ej. metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, tert-butilo, pentilo.
"Alquileno" significa un resto hidrocarburo saturado lineal divalente de uno a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo saturado ramificado divalente de tres a seis átomos de carbono, p. ej. metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, pentileno.
"Alquenileno" significa un resto hidrocarburo lineal o ramificado, divalente, que consta de dos a diez átomos de carbono y contiene además por lo menos un doble enlace carbono-carbono, p. ej. -CH=CH-, -CH_{2}CH=CH-,
-C(CH_{3})=CH-, -CH_{2}CH=CHCH_{2}-, etc.
"Alquenilo" significa un resto hidrocarburo lineal monovalente de dos a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo ramificado monovalente de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono, p. ej. etenilo, propenilo.
"Alquinilo" significa un resto hidrocarburo lineal monovalente de dos a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo ramificado monovalente de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un triple enlace, p. ej. etinilo, propinilo.
"Cicloalquilo eventualmente sustituido" significa un resto hidrocarburo saturado cíclico monovalente de tres a siete átomos de carbono en el anillo. El cicloalquilo puede estar eventualmente sustituido con independencia entre sí por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre alquilo, fenilo eventualmente sustituido o -C(O)R (en el que R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, hidroxi, alcoxi o fenilo eventualmente sustituido). Más en concreto, el término cicloalquilo comprende por ejemplo ciclopropilo, ciclohexilo, fenilciclohexilo, 4-carboxiciclohexilo, 2-carboxamidociclohexilo, 2-dimetilaminocarbonilciclohexilo.
"Cicloalquilalquilo eventualmente sustituido" significa un radical -R^{a}R^{b}, en el que R^{a} significa un grupo alquileno y R^{b} es un grupo cicloalquilo eventualmente sustituido tal como se han definido anteriormente, p. ej. ciclopropilmetilo, ciclohexilpropilo, 3-ciclohexil-2-metilpropilo.
"Acilo" significa un grupo -C(O)R', en el que R' es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, aralquilo eventualmente sustituido o heteroaralquilo eventualmente sustituido.
"Alcoxi", "ariloxi", "aralquiloxi" o "heteroaralquiloxi" significan un resto -OR, en el que R es un resto alquilo, arilo eventualmente sustituido, aralquilo eventualmente sustituido o heteroaralquilo eventualmente sustituido, respectivamente, tal como se han definido anteriormente, p. ej. metoxi, fenoxi, piridin-2-ilmetiloxi, benciloxi.
"Halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia flúor o cloro.
"Haloalquilo" significa alquilo sustituido por uno o más átomos de halógeno iguales o distintos, p. ej. -CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3} e incluye además aquellos grupos alquilo del tipo perfluoralquilo en los que todos átomos de hidrógeno se han sustituido por átomos de flúor.
"Hidroxialquilo" significa un resto alquilo tal como se ha definido anteriormente, sustituido por uno o más, con preferencia por uno, dos o tres grupos hidroxi, con la salvedad de que un mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi. Son ejemplos de ello el 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo, 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-etilo, 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, 2-(hidroximetil)-propilo, 1,1-(dihidroximetil)-etilo, 1-metil-2,3-dihidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxipropilo, 1-hidroximetil-2-metilpropilo, 1-hidroximetil-butilo, 1-hidroximetil-pentilo, 1-hidroximetil-3-metil-butilo, 1,1-dimetil-2-hidroxietilo, 1-(hidroximetil)etilo, 2,3-(dihidroxi)-1-metilpropilo, 2,3-(dihidroxi)-1,1-dimetilpropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxipropilo, 2,3-(dihidroxi)-1,1-dimetilpropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxipropilo y 1-(hidroxime-
til)propilo, con preferencia el 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo y el 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo.
"Amino monosustituido" significa un resto -NHR en el que R es alquilo, heteroalquilo, haloalquilo o un resto cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo, heterociclilo o heterociclilalquilo eventualmente sustituidos, p. ej. metilamino, etilamino, fenilamino, bencilamino.
"Amino disustituido" significa un resto -NRR', en el que R y R', con independencia entre sí, significan en cada caso alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo o un grupo cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo, heterociclilo o heterociclilalquilo eventualmente sustituidos, o R y R' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos significan un anillo heterociclilo. Son ejemplos de ello el dimetilamino, metiletilamino, di(1-metiletil)amino, piperazin-1-ilo.
"Arilo eventualmente sustituido" significa un resto hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico, monovalente, de 6 a 10 átomos en el anillo, que está sustituido con independencia entre sí por uno o más sustituyentes, con preferencia por uno, dos o tres sustituyentes, elegidos entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halógeno, nitro, ciano, metilendioxi, etilendioxi, cicloalquilo, fenilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, haloalcoxi, fenoxi eventualmente sustituido, heteroariloxi eventualmente sustituido, -COR (en el que R es alquilo o fenilo eventualmente sustituido), -(CR'R'')_{n}-COOR (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido o cicloalquilalquilo eventualmente sustituido) o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido o cicloalquilalquilo eventualmente sustituido; o bien R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo eventualmente sustituido). Son ejemplos de ello el fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo y los derivados de los mismos.
"Aralquilo eventualmente sustituido" significa un resto -R^{a}R^{b} en el que R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo arilo eventualmente sustituido, tal como se han definido anteriormente, p. ej. bencilo, feniletilo, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo.
"Aralquenilo eventualmente sustituido" significa un resto -R^{a}R^{b} en el que R^{a} es un grupo alquenileno y R^{b} es un grupo arilo eventualmente sustituido, tal como se han definido anteriormente, p. ej. 3-fenil-2-propenilo.
"Arilheteroalquilo eventualmente sustituido" significa un resto -R^{a}R^{b} en el que R^{a} es un grupo heteroalquileno y R^{b} es un grupo arilo eventualmente sustituido, tal como se han definido anteriormente, p. ej. 2-hidroxi-2-feniletilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-2-feniletilo.
"Fenilo eventualmente sustituido" significa un anillo fenilo que está eventualmente sustituido con independencia entre sí por uno o más sustituyentes, con preferencia por uno o dos sustituyentes, elegidos entre alquilo, alcoxi, hidroxi, haloalquilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, metilendioxi, etilendioxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -COR (en el que R es alquilo o fenilo eventualmente sustituido, -(CR'R'')_{n}-COOR (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo), o -(CR'R'')_{n}CONR^{a}R^{b} (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, o bien R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno que los une forman un anillo heterociclilo).
"Heteroarilo eventualmente sustituido" significa un resto bicíclico o monocíclico monovalente de 5 a 12 átomos en el anillo que tiene por lo menos un anillo aromático con uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S, y los restantes átomos del anillo son C, dando por supuesto que el punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo aromático. El anillo heteroarilo está eventualmente sustituido, con preferencia por uno o dos sustituyentes, seleccionados entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, -COR (en el que R es alquilo o fenilo eventualmente sustituido, -(CR'R'')_{n}-COOR (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido o cicloalquilalquilo eventualmente sustituido), -NR^{a}R^{b} (en el que R^{a} y R^{b}, con independencia entre sí, son en cada caso hidrógeno, alquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido o cicloalquilalquilo eventualmente sustituido), o -(CR'R'')_{n}-CONR^{c}R^{d} (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido o cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, o bien R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo eventualmente sustituido). Son ejemplos de ello, sin limitarlos a los citados, los siguientes: piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo o benzotienilo y los derivados de los mismos.
"Heteroaralquilo eventualmente sustituido" significa un resto -R^{a}R^{b} en el que R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo heteroarilo, tal como se han definido anteriormente, p. ej. piridin-3-ilmetilo, 3-(benzofuran-2-il)-propilo, etc.
"Heteroaralquenilo eventualmente sustituido" significa un resto -R^{a}R^{b} en el que R^{a} es un grupo alquenileno y R^{b} es un grupo heteroarilo eventualmente sustituido, tal como se han definido anteriormente, p. ej. 3-(piridin-3-il)propen-2-ilo, etc.
"Heterociclilo eventualmente sustituido" significa un resto cíclico no aromático, saturado o insaturado, de 3 a 8 átomos en el anillo, del que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos elegidos entre N, O y S(O)_{n} (siendo n un número entero de 0 a 2), los demás átomos del anillo son C, pero uno o dos átomos de carbono pueden estar eventualmente sustituidos por un grupo carbonilo. El anillo heterociclilo puede estar eventualmente sustituido con independencia entre sí por uno, dos o tres sustituyentes, elegidos entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, nitro, cianoalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, aralquilo eventualmente sustituido,
-(CR'R'')_{n}-COR (en el que n es un número entero de 0 a 5 y R es alquilo o fenilo eventualmente sustituido), -(CR'R'')_{n}-COOR (en el que n es un número entero de 0 a 5 y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido o cicloalquilalquilo eventualmente sustituido), o bien -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b}, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido o cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, o bien R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo), o bien -S(O)_{n}R^{d} (en el que n es un número entero de 0 a 2 y R^{d} es hidrógeno (con la condición de que n sea 0), alquilo, haloalquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, amino, amino monosustituido, amino disustituido o hidroxialquilo). Más concretamente, el término heterociclilo incluye al tetrahidropiranilo, piperidino, N-metilpiperidin-3-ilo, piperazino, N-metilpirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidino, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, 1-óxido de tiomorfolino, 1,1-dióxido de tiomorfolino, 1,1-dioxo-tetrahidrotiofen-3-ilo, pirrolinilo, imidazolinilo, 2-oxo-imidazolidinilo y los derivados de los mismos, por ejemplo 1-(fenilmetil)-piperidin-4-ilo, 1-(aminocarbonilmetil)-piperidin-4-ilo, 1-(metilsulfonil)-piperidin-4-ilo, 1-(hidroxietil)-piperidin-4-ilo, 1-(2,3-dihidroxipropil)-piperidin-4-ilo, 1-(2-cianoetil)-piperidin-4-ilo, 1-(1-cianometil)-piperidin-4-ilo, 1-(aminocarbonilmetil)-piperidin-4-ilo, 1-(etoxicarbonil)-piperidin-4-ilo, 1-(2-trifluoretil)-piperidin-4-ilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-3-ilo y 1-metilpiperidin-4-ilo.
"Heterociclilalquilo eventualmente sustituido" significa un resto -R^{a}R^{b} en el que R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo heterociclilo, tal como se han definido anteriormente, p. ej. tetrahidropiran-2-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-iletilo, 3-piperidinilmetilo, 1-(dimetilaminocarbonilmetil)-piperidin-4-ilmetilo, 1-(2-metoxicarboniletil)-piperidin-4-ilmetilo, 1-(2-trifluoretil)-piperidin-4-ilmetilo, 1-(cianometil)-piperidin-4-ilmetilo, 1-(aminocarbonilmetil)-piperidin-4-ilmetilo, 1-(hidroxicarbonilmetil)-piperidin-4-ilmetilo, 2-(piperidin-1-il)-etilo, 3-(piperidin-1-il)-propilo, 2-(morfolin-1-il)-etilo, 3-(morfolin-1-il)-propilo, 2-(2-oxo-imidazolidon-1-il)-etilo, 2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etilo y pirrolidin-1-il-etilo.
"Heteroalquilo" significa un resto alquilo tal como se ha definido anteriormente que posee uno, dos o tres sustituyentes elegidos independientemente entre sí entre -OR^{a}, -NR^{b}R^{c} y -S(O)_{n}R^{d} (en el que n es un número entero de 0 a 2). R^{a} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, heterociclilo eventualmente sustituido, heterociclilalquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, aralquilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaralquilo eventualmente sustituido, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo eventualmente sustituido, carboxamido o mono- o di-alquilcarbamoílo. R^{b} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, heterociclilo eventualmente sustituido, heterociclilalquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, aralquilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaralquilo eventualmente sustituido. R^{c} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, heterociclilo eventualmente sustituido, heterociclilalquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, aralquilo eventualmente sustituido, alquilsulfonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo eventualmente sustituido, carboxamido o mono- o di-alquilcarbamoílo. R^{d} es hidrógeno (cuando n es 0), alquilo, haloalquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, heterociclilo eventualmente sustituido, heterociclilalquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, aralquilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, amino, amino monosustituido, amino disustituido o hidroxialquilo. Cuando R^{a} es solamente hidrógeno, el término "heteroalquilo" incluye un subconjunto que se define también como "hidroxialquilo". Ejemplos de ello son el 2-metoxietilo, benciloximetilo, tiofen-2-iltiometilo, 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-amino-2,2-dimetilpropilo, 3-dimetilaminopropilo, 3-metilcarbonilaminopropilo, 3-amino-2-hidroxipropilo, 2-etoxi-1-etoxime-
tiletilo, 2-dietilaminoetilo, 2-metiltioetilo, 3-dimetilaminoetilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilo y 2-hidroxietilo.
"Heteroalquileno" significa un resto hidrocarburo saturado lineal divalente de uno a seis carbonos o un resto hidrocarburo saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono que tiene uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre -OR^{a}, -NR^{b}R^{c} y -S(O)_{n}R^{d} (en el que n es un número entero de 0 a 2), en los que R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} tienen los significados definidos anteriormente para un radical heteroalquilo. Son ejemplos de ello, pero sin limitarlos a los citados, el 2-hidroxietano-1,1-diilo, 2-hidroxipropano-1,1-diilo, etc.
"Cicloalquilo heterosustituido" significa un resto cicloalquilo que está eventualmente sustituido con independencia entre sí por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre hidroxi, hidroxiimino (=NOH), alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, oxo (=O), -OC(O)R^{a} (en el que R^{a} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, hidroxi, alcoxi o fenilo eventualmente sustituido), -OR^{b} (en el que R^{b} es hidroxialquilo, haloalquilo, alquenilo o alcoxialquilo), -S(O)_{n}R^{c} (en el que n es un número entero de 0 a 2 y R^{c} es hidrógeno (cuando n es 0), alquilo, haloalquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, amino, amino monosustituido, amino disustituido o hidroxialquilo), o -NS(O)_{2}R^{d} (en el que R^{d} es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, amino, amino monosustituido, amino disustituido o hidroxialquilo). Los ejemplos incluyen, pero se limitan a ello, los casos siguientes: 4-hidroxiciclohexilo, 2-aminociclohexilo, (2-metoxietoxi)ciclohexilo, 4-oxociclohexilo, 4-(metanosulfonilamino)ciclohexilo, aliloxiciclohexilo, etc.
"Cicloalquilo sustituido por heteroalquilo" significa un resto cicloalquilo que puede estar eventualmente sustituido por uno, dos o tres grupos heteroalquilo, tal como se han definido anteriormente. Son ejemplos de ello el 1-hidroximetil-ciclopent-1-ilo, 2-hidroximetil-ciclohex-2-ilo.
"Heterociclilespirocicloalquilo" significa un resto espiro que contiene un anillo cicloalquilo y un anillo heterocíclico, cada uno de estos anillos tiene de 5 a 8 átomos y los dos anillos tienen solamente un átomo de carbono en común, dando por supuesto que el punto de unión del resto heterociclilespirocicloalquilo se sitúa en el anillo cicloalquilo. El radical espiro se forma cuando dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono del resto cicloalquilo se sustituyen por un grupo heterociclilo tal como se ha definido anteriormente, y puede estar eventualmente sustituido por alquilo, hidroxi, hidroxialquilo u oxo. Ejemplos de ello son el 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilo, 1,3-diazaespiro[4.5]decan-8-ilo, 2,4-diona-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-8-ilo, 1,5-dioxa-espiro[5.5]undecan-9-ilo, (3-hidroximetil-3-metil)-1,5-dioxa-espiro[5.5]undecan-9-ilo.
"Grupo saliente" tiene el significado que le atribuye convencionalmente la química orgánica sintética, es decir, un átomo o un grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo y comprende los halógenos (tales como cloro, bromo, yodo), alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, alquilcarboniloxi (p. ej. acetoxi), arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetanosulfoniloxi, ariloxi (p. ej. 2,4-dinitrofenoxi), metoxi, N,O-dimetilhidroxilamino, etc.
"Isomerismo" significa compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero difieren en su naturaleza o en secuencia de enlaces de sus átomos o en la disposición espacial de los mismos. Los isómeros que difieren en la disposición espacial de sus átomos se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son la imagen especular uno de otro se llaman "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que son la imagen especular no superponible se denominan "enantiómeros" o, en ocasiones, isómeros ópticos. Un átomo de carbono que está unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral".
"Isómero quiral" significa un compuesto que tiene por lo menos un centro quiral. Tiene dos formas enantiómeras de quiralidad opuesta y puede existir como enantiómero individual o como mezcla de enantiómeros. Una mezcla que contenga cantidades iguales de las formas enantiómeras individuales de quiralidad opuesta se denomina "mezcla racémica". Un compuesto que tiene más de un centro quiral tendrá 2^{n-1} parejas de enantiómeros, siendo n el número de centros quirales. Los compuestos con más de un centro quiral puede existir en forma de diastereoisómeros individuales o en forma de mezcla de diastereoisómeros, denominada "mezcla diastereoisomérica". Cuando existe un centro quiral, un estereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta (R o S) del centro quiral. La configuración absoluta se refiere al ordenamiento espacial de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral en cuestión se ordenan con arreglo a la Regla de Secuencia de Cahn, Ingold y Prelog (ver Cahn y col., Angew. Chem. Inter., edición 1966, 5, 385; errata 511; Cahn y col., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. (Londres) 1951, 612; Cahn y col., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
"Isómeros geométricos" significa los diastereoisómeros que deben su existencia a la rotación impedida con respecto a los dobles enlaces. Estas configuraciones se diferencian añadiendo a sus nombres los prefijos cis y trans, o bien Z (del alemán, zusammengesetzt = juntos) y E (entgegengesetzt = opuestos), que indican que los grupos se hallan en el mismo lado o en el lado opuesto con respecto al plano de referencia, identificado como común entre los estereoisómeros, por ejemplo, un doble enlace de la molécula o para designar las posiciones de los sustituyentes de los anillos unos respecto a otros según las reglas de Cahn-Ingold-Prelog.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente útil para la preparación de la composición farmacéutica y que generalmente es seguro, atóxico y no es molesto en el sentido biológico ni en cualquier otro e incluye un excipiente que aceptable para el uso en veterinaria y en preparados farmacéuticos para humanos. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones incluye uno o varios de tales excipientes.
"Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto indica una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen:
(1) las sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.; o formadas con ácidos inorgánicos, p. ej. ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canfosulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido tert-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, etc. o bien
(2) las sales formadas cuando un protón ácido del compuesto original se sustituye por un ion metálico, p. ej. un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica, tal como la etanolamina, la dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, etc.
"Profármaco" (prodrug) significa cualquier compuesto que desprende el fármaco activo original de la fórmula (I) "in vivo" cuando tal profármaco se administra a mamíferos. Los profármacos de un compuesto de la fórmula (I) se preparan modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de la fórmula (I) de tal manera que estas modificaciones puedan romperse o quitarse "in vivo" para volver a generar el compuesto original. Los profármacos comprenden los compuestos de la fórmula (I) en la que el grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo están unidos a cualquier grupo que pueda eliminarse "in vivo" para regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libres, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, sin limitarse a ellos, los ésteres (p. ej. derivados acetato, formiato y benzoato), carbamatos (p. ej. N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi de compuestos de la fórmula (I), etc.
"Grupo protector" se refiere a un grupo de átomos que, cuando está unido a un grupo reactivo de una molécula, enmascara, reduce o previene su reactividad. En T.W. Greene y P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, 2ª ed. 1991) y Harrison y col. Compendium of Synthetic Organic Methods, vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996) se encontrarán ejemplos de grupos protectores. Los grupos protectores típicos del grupo amino son el formilo, acetilo, trifluoracetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), tert-butoxicarbonilo (Boc), trimetilsililo (TMS), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (SES), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitroveratriloxicarbonilo (NVOC), etc. Grupos protectores típicos del grupo hidroxi son aquellos en los que el grupo hidroxi se acila o se alquila, por ejemplo los éteres de bencilo y de tritilo así como los éteres de alquilo, los éteres de tetrahidropiranilo, los éteres de trialquilsililo y los éteres de alilo.
El "tratamiento" de trastornos incluye:
(1) la prevención del trastorno, es decir, impedir que se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad en un mamífero que pueda estar expuesto o predispuesto a dicha enfermedad, pero que todavía no ha experimentado o manifestado los síntomas de la misma,
(2) inhibición del trastorno, es decir, interrupción o reducción del desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas clínicos, o
(3) mitigar el trastorno, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos.
"Una cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar un trastorno, es suficiente para realizar el tratamiento de dicho trastorno. La "cantidad terapéuticamente eficaz" puede variar en función del compuesto, del estado patológico a tratar, de la severidad de dicho trastorno, de la edad y de la salud relativa del sujeto, de la vía de administración, de la experiencia del facultativo que atiende al enfermo y de otros factores.
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos que se ajustan a la fórmula
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En la principal ejecución de los compuestos de la fórmula (I), R^{1} significa un grupo acilo, heteroalquilo, arilheteroalquilo eventualmente sustituido, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilcarbonilo, cicloalquilo heterosustituido, cicloalquilalquilo heterosustituido, cicloalquilalquenilo heterosustituido, cicloalquilalquinilo heterosustituido, cicloalquilo sustituido por heteroalquilo, heterociclilo eventualmente sustituido, heterociclilalquilo eventualmente sustituido, heterociclilespirocicloalquilo eventualmente sustituido, un grupo -(alquilen)-C(O)-R^{11} o (heteroalquilen)-C(O)-R^{11}; en los que R^{11} significa un grupo alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, aralquilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaralquilo eventualmente sustituido. En una forma de ejecución preferida, R^{1} es un grupo acilo, heteroalquilo, arilheteroalquilo eventualmente sustituido, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilcarbonilo, cicloalquilo heterosustituido, cicloalquilalquilo heterosustituido, cicloalquilalquenilo heterosustituido, cicloalquilalquinilo heterosustituido, cicloalquilo sustituido por heteroalquilo, heterociclilo eventualmente sustituido, heterociclilalquilo eventualmente sustituido, -(alquilen)-C(O)-R^{11} o (heteroalquilen)-C(O)-R^{11}; en los que R^{11} significa un grupo alquilo, haloalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo event. sustituido, arilo event. sustituido, aralquilo event. sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaralquilo eventualmente sustituido, hidroxi o alcoxi.
En una forma de ejecución más preferida que la ejecución principal antes mencionada, R^{1} es heteroalquilo, arilheteroalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilo heterosustituido, heterociclilo o heterociclilalquilo, con mayor preferencia heteroalquilo o cicloalquilo heterosustituido. En la forma de ejecución en que R^{1} es heteroalquilo, el alquilo está con preferencia sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre -OR^{a} y -NR^{b}R^{c}, en que R^{a} es hidrógeno, R^{b} es hidrógeno o alquilo y R^{c} es hidrógeno, alquilo o alquilcarbonilo. Son grupos R^{1} especiales el 3-amino-2,2-dimetilpropilo, 3-dimetilaminopropilo, 3-metilcarbonilaminopropilo y 3-amino-2-hidroxipropilo. En una forma preferida de ejecución de heteroalquilo, R^{1} es hidroxialquilo.
En la forma preferida de ejecución en la que R^{1} es hidroxialquilo (R^{a} es hidrógeno), tal grupo se elige con preferencia entre 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metil-propilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo, 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-etilo, 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, 2-(hidroximetil)-propilo, 1,1-(dihidroximetil)-etilo, 1-metil-2,3-dihidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxipropilo, 1-hidroximetil-2-metilpropilo, 1-hidroximetil-butilo, 1-hidroximetil-pentilo, 1-hidroximetil-3-metil-butilo, 1,1-dimetil-2-hidroxietilo, 1-(hidroximetil)etilo, 2,3-(dihidroxi)-1-metilpropilo, 2,3-(dihidroxi)-1,1-dimetilpropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxipropilo y 1-(hidroximetil)-propilo. En otras formas de ejecución preferidas, R^{1} es un grupo que tiene un átomo de carbono tetrahédrico unido al átomo de nitrógeno, con mayor preferencia que tiene grupos alquilo de bajo peso molecular unidos a tal átomo de carbono. Con mayor preferencia, el hidroxialquilo de R^{1} es el 1-hidroxi-2-metil-2-propilo y el 1-hidroxi-2-propilo.
En la forma de ejecución en la que R^{1} es "cicloalquilo heterosustituido", el grupo cicloalquilo está con preferencia eventualmente sustituido con independencia entre sí por uno, dos o tres, con preferencia por un sustituyente elegido entre hidroxi, hidroxiimino (=NOH), alcoxi, amino, amino sustituido por monoalquilo, amino sustituido por dialquilo, oxo (=O), -OC(O)_{n}R^{c} (en el que n es un número entero de 0 a 2, con preferencia el 2, y R^{c} es hidrógeno (cuando n es 0) o alquilo, o -NS(O)_{2}R^{d} (en el que R^{d} es alquilo, amino, amino sustituido por monoalquilo o amino sustituido por dialquilo). Con mayor preferencia, el cicloalquilo heterosustituido es 4-hidroxiciclohexilo, 2-aminociclohexilo, 2-(metoxietoxi)ciclohexilo, 4-oxociclohexilo, 4-(metanosulfonilamino)ciclohexilo, aliloxiciclohexilo, 2-hidroxiciclohexilo, 4-metoxicicloalquilo, 4-metilcarbonilciclohexilo, 2,3-dihidroxipropiloxiciclohexilo, 4-(hidroxiimino)ciclohexilo, 4-(metilsulfonilamino)ciclohexilo, 4-(dimetilaminosulfonilamino)ciclohexilo, 4-formiloxiciclohexilo, 4-(metoxicarboniloxi)ciclohexilo, 4-(aminocarboniloxi)ciclohexilo o 4-(N-metilcarboniloxi)ciclohexilo, siendo el más preferido el 4-hidroxiciclohexilo (incluyendo al cis- y al trans-4-hidroxiciclohexilo).
Cuando R^{1} es "heterociclilo eventualmente sustituido", el anillo heterociclilo está con preferencia eventualmente sustituido con independencia entre sí por uno, dos o tres, con preferencia por un sustituyente elegido entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, con preferencia hidroxialquilo, cianoalquilo, aralquilo, con preferencia fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COR (en el que n es un número entero de 0 a 5 y R es alquilo), -(CR'R'')_{n}-COOR (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son hidrógeno y R es hidrógeno o alquilo), o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}b (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son hidrógeno y R^{a} y R^{b} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo), o -S(O)_{n}R^{d} (en el que n es un número entero de 0 a 2, con preferencia el 2, y R^{d} es hidrógeno (cuando n es 0) o alquilo). Más en concreto, "heterociclilo" es tetrahidropiranilo, piperidino, piperazino, N-metilpirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidino, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, 1-óxido de tiomorfolino, 1,1-dióxido de tiomorfolino, 1,1-dioxo-tetrahidrotiofen-3-ilo, pirrolinilo, imidazolinilo y 2-oxo-imidazolidinilo que están eventualmente sustituidos del modo indicado anteriormente; siendo más preferidos los derivados de piperidino, por ejemplo el N-metilpiperidin-3-ilo, 1-(fenilmetil)piperidin-4-ilo, 1-(aminocarbonilmetil)piperidin-4-ilo, 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilo, 1-(hidroxietil)piperidin-4-ilo, 1-(2,3-dihidroxipropil)piperidin-4-ilo, 1-(2-cianoetil)piperidin-4-ilo, 1-(1-cianometil)piperidin-4-ilo, 1-(aminocarbonilmetil)piperidin-4-ilo, 1-(etoxicarbonil)piperidin-4-ilo, 1-(2-trifluoretil)piperidin-4-ilo, 1-(dimetilaminocarbonilmetil)piperidin-4-ilo, 1-(2-metoxicarboniletil)piperidin-4-ilo y siendo más preferido el 1-(hidroxicarbonilmetil)piperidin-4-ilo.
Cuando R^{1} es "heterociclilalquilo eventualmente sustituido", el grupo heterociclilo tiene el significado definido posteriormente para "heterociclilo" en el caso de R^{1}. Con mayor preferencia, heterociclilalquilo es 1-(dimetilaminocar-
bonilmetil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(2-metoxicarboniletil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(2-trifluoretil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(cianometil)-piperidin-4-ilmetilo, 1-(aminocarbonilmetil)piperidin-4ilmetilo, 1-(hidroxicarbonilmetil)piperidin-4-il-metilo, 2-(piperidin-1-il)etilo, 3-(piperidin-1-il)propilo, 2-(morfolin-1-il)etilo, 3-(morfolin-1-il)propilo), 2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)etilo y 2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)etilo.
Cuando R^{1} es "cicloalquilo sustituido por heteroalquilo", el resto cicloalquilo puede estar eventualmente sustituido por uno, dos o tres, con preferencia por un grupo heteroalquilo, con preferencia hidroxialquilo, tal como se ha definido anteriormente. Tales grupos son con preferencia el 1-hidroximetil-ciclopent-1-ilo y el 2-hidroximetilciclohex-2-ilo.
Cuando R^{1} es "heterociclilespirocicloalquilo eventualmente sustituido", entonces es con preferencia 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilo, 1,3-diazaespiro[4.5]decan-8-ilo, 2,4-diona-1,3-diazaespiro[4.5]decan-8-ilo, 1,5-dioxaespiro[5.5]undecan-9-ilo y (3-hidroximetil-3-metil)-1,5-dioxaespiro[5.5]undecan-9-ilo.
Volviendo a la fórmula I, R^{2} significa alquilo, halógeno, heteroalquilo o vinilo y puede estar unido al anillo fenilo en cualquiera de las cinco valencias restantes todavía ocupadas por el hidrógeno. El subíndice n es un número entero de 0 a 3, indica que el anillo fenilo se halla sustituido por un número de cero a tres grupos R^{2}. Para aquellas formas de ejecución en las que se hallan presentes dos o tres grupos R^{2}, cada uno puede ser independiente de los demás. En otra forma de ejecución preferida de los compuestos de la fórmula I y en la forma de ejecución preferida de R^{1} que se mencionado anteriormente, n es 1 ó 2 y cada R^{2} es halógeno o alquilo, en especial metilo, con mayor preferencia R^{2} es halógeno. Más preferidas todavía dentro de esta forma de ejecución son aquellas formas de ejecución en las que -(R^{2})_{n} significa 2-halógeno o 2,6-dihalógeno, con mayor preferencia 2-cloro o 2,6-dicloro o en las que -(R^{2})_{n} significa 2-metilo.
En una forma preferida de ejecución, R^{3} se elige entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroalquilo y cicloalquilo heterosustituido. Con mayor preferencia, R^{3} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o heteroalquilo. En una forma de ejecución especialmente preferida, R^{3} es hidrógeno. En otra forma de ejecución especialmente preferida, R^{3} es metilo. En otro grupo de formas de ejecución especialmente preferidas, R^{3} es haloalquilo, en particular 2,2,2-trifluoretilo, o R^{3} es heteroalquilo, siendo grupos heteroalquilo especialmente preferidos el 2-etoxi-1-etoximetiletilo, 2-dietilaminoetilo, 2-metiltioetilo, 3-dimetilaminoetilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilo y 2-hidroxietilo.
En el compuesto de la fórmula (I), R^{4} significa hidrógeno, alquilo y -alquilen-COR^{31}. En una forma preferida de ejecución, sobre todo relacionada con la forma principal y preferida de ejecución de R^{1} mencionada anteriormente, R^{4} significa hidrógeno. Cuando R^{4} significa -alquilen-COR^{31}, entonces es con preferencia -CH_{2}CONH_{2}.
Además de los compuestos descritos anteriormente, la presente invención incluye todas las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y los esteroisómeros, tanto en la forma quiral pura como en mezclas racémicas o en otras variantes de mezclas.
Además, las combinaciones de grupos preferidos descritos anteriormente dan lugar a otras formas de ejecución preferidas. En un grupo de formas de ejecución principales, las preferidas, y más preferidas de R^{1}, R^{1} es heteroalquilo, R^{2} es halógeno o metilo, R^{3} es metilo y n es el número 1 ó 2.
En otro grupo en el que R^{1} es cicloalquilo heterosustituido, R^{2} es halógeno o metilo, R^{3} es metilo o hidrógeno y n es 1 ó 2, en especial en el que R^{1} es hidroxicicloalquilo, incluyendo las formas cis y trans de hidroxicicloalquilo, en particular el cis- o trans-4-hidroxiciclohexilo.
En otro grupo, en el que R^{1} es heterociclilo o heterociclilalquilo, R^{2} es halógeno o metilo, R^{3} es metilo o hidrógeno y n es 1 ó 2, o en el que R^{2} es halógeno o metilo, R^{3} es heteroalquilo y n es 1 ó 2.
Los compuestos especialmente preferidos se eligen del grupo formado por 7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, 3-(2-clorofenil)-7-(tetrahidropiran-4-ilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, 7-[1-(2-hidroxietil)-piperidin-4-ilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, 3-(2-clorofenil)-7-[(trans-4-metoxiciclohexil)metilamino]-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimi-
din-2(1H)-ona y 3-(2-clorofenil)-7-(4-oxo-ciclohexilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimido-2(1H)-ona y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos de obtención de los compuestos mencionados anteriormente.
En un método se pueden obtener los compuestos de la fórmula I
(a) tratando un compuesto de la fórmula II
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3 
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en la que n, R^{2} y R^{3} tienen los significados definidos para los compuestos de la fórmula I anterior, con la salvedad de que cualquier grupo activo presente que pudiera interferir se halle eventualmente en forma protegida, y L es un grupo saliente,
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con una amina de la fórmula III
(III)R^{1}R^{4}-NH
en la que R^{1} y R^{4} tienen los significados definidos para los compuestos de la fórmula I, con la salvedad de que cualquier grupo activo presente que pudiera interferir se halle eventualmente en forma protegida, y si fuera necesario se desprotege cualquier grupo protegido que estuviera presente en el producto de la reacción.
Si se desea, el compuesto puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro método se obtienen los compuestos de la fórmula I
(a) tratando un compuesto de la fórmula IV
4 
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en la que X es halógeno, R es alquilo y R^{2} y R^{3} tienen los significados definidos anteriormente para los compuestos de la fórmula I, en presencia de una base para rendir un compuesto de la fórmula V
5 
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(b) tratando un compuesto de la fórmula V con un oxidante y después con una amina de la fórmula R^{1}R^{4}NH (en la que R^{1} y R^{4} tienen los significados definidos para los compuestos de la fórmula I), para rendir un compuesto de la fórmula (I).
Si se desea, el compuesto puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la invención pueden prepararse por varios métodos, utilizando procedimientos conocidos por el experto. Sobre los métodos anteriores, los compuestos de la presente invención pueden obtenerse tal como se indica con mayor detalle en el esquema 1 o en el esquema 4.
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Esquema 1
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Tratando un compuesto de la fórmula Ia (en la que R es un grupo alquilo, arilo o aralquilo) con una amina primaria (R^{3}-NH_{2}) se obtiene un compuesto de la fórmula Ib. Esta reacción se efectúa de modo conveniente en un disolvente que sea inerte en las condiciones de reacción, con preferencia con un éter de cadena abierta o cíclico (p. ej. tetrahidrofurano), un hidrocarburo alifático halogenado, en especial el diclorometano, un hidrocarburo aromático eventualmente halogenado, una formamida, un alcanol de bajo peso molecular o agua. De modo conveniente, la reacción se lleva a cabo entre -20 y +120ºC.
La reducción de un compuesto de la fórmula Ib proporciona un alcohol de la fórmula Ic. Esta reducción se lleva a cabo por ejemplo empleando un hidruro de litio y aluminio en un método bien conocido por el experto (p. ej. en un disolvente que sea inerte en las condiciones de la reducción, con preferencia un éter de cadena abierta o cíclico, en especial el tetrahidrofurano, a una temperatura entre -20 y +70ºC, con preferencia entre 0ºC y temperatura ambiente).
En la etapa siguiente, la oxidación del alcohol de la fórmula Ic proporciona el carboxaldehído de la fórmula Id. La forma típica de efectuar la oxidación es con dióxido de manganeso, aunque existen muchos otros métodos (ver por ejemplo ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4ª ed., March, John Wiley and Sons, Nueva York (1992)). En función del oxidante empleado, la reacción tiene lugar de modo conveniente en un disolvente que sea inerte en las condiciones específicas de la oxidación, con preferencia en un hidrocarburo alifático halogenado, en particular en diclorometano, o en un hidrocarburo aromático eventualmente halogenado. De modo conveniente, la oxidación se realiza entre 0ºC y 60ºC.
La reacción de un carboxaldehído de la fórmula Id con una anilina sustituido (R^{2})_{n}-C_{6}H_{5-n}NH_{2} proporciona un compuesto de la fórmula Ie. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de un ácido, p. ej. un ácido sulfónico aromático, con preferencia el ácido 4-toluenosulfónico, eliminando el agua formada de la reacción por destilación azeotrópica. De modo conveniente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente que sea inerte en las condiciones de la reacción, con preferencia en un hidrocarburo aromático, en especial tolueno o xileno, o en un hidrocarburo aromático eventualmente halogenado, y a una temperatura comprendida entre 70 y 150ºC, en especial a la temperatura de reflujo del disolvente, con el fin de facilitar la destilación azeotrópica destinada a eliminar el agua.
La reducción de un compuesto de la fórmula Ie para obtener un compuesto de la fórmula If puede llevarse a cabo utilizando por ejemplo agentes reductores del tipo hidruro, tales como el borhidruro sódico, el hidruro de litio y aluminio o el triacetoxiborhidruro sódico, en condiciones que el experto conoce sobradamente. Con preferencia, el compuesto de la fórmula Ie no se purifica, sino que se concentra la mezcla reaccionante en la que se haya obtenido y el concentrado resultante se recoge en un disolvente que sea inerte en las condiciones de la reducción, con preferencia en un éter de cadena abierta o cíclico, en especial en tetrahidrofurano o en un hidrocarburo aromático eventualmente halogenado o en alcanol de bajo peso molecular, y se trata con los agentes reductores ya mencionados. La reducción se lleva a cabo de modo conveniente entre -10 y 100ºC, con preferencia en torno a 0ºC.
La ciclación de un compuesto de la fórmula If proporciona un heterociclo de nitrógeno bicíclico de la fórmula Ig. La ciclación puede realizarse por reacción de If con un agente carbonilante, por ejemplo el fosgeno o el cloroformiato de triclorometilo (o bien otro equivalente del fosgeno), de modo conveniente en presencia de una base orgánica terciaria, con preferencia una tri(alquilo de bajo peso molecular)amina, en especial la trietilamina. Más en concreto, la ciclación se realiza en un disolvente que sea inerte en las condiciones de la reacción, con preferencia un éter de cadena abierta o cíclico, en especial en tetrahidrofurano, un hidrocarburo aromático eventualmente halogenado o un hidrocarburo alifático halogenado. De modo conveniente, la reacción se efectúa entre -20 y +50ºC, con preferencia entre -20 y 0ºC.
La oxidación de Ig con un peroxiácido, tal como el ácido 3-cloroperbenzoico, o con Oxone® (monopersulfato potásico, sal triple) en un disolvente acuoso aprótico, por ejemplo el tetrahidrofurano, proporciona una sulfona (Ih) (o, si se desea, su correspondiente sulfóxido, controlando las condiciones de oxidación) que puede convertirse en un gran número de compuestos finales que se deseen. La oxidación de Ig se lleva a cabo de forma típica en un disolvente que sea inerte en las condiciones de la oxidación, con preferencia en un hidrocarburo alifático halogenado, en especial en cloro-
formo o diclorometano, y a una temperatura entre -20 y +50ºC, con preferencia entre 0ºC y la temperatura ambiente.
Finalmente, tratando Ih con una amina (R^{1}R^{4}-NH) se obtiene el compuesto deseado de la fórmula I. La reacción puede llevarse a cabo en presencia o en ausencia de disolvente. Los disolventes pueden utilizarse son disolventes apróticos polares, por ejemplo éteres del tipo dimetoxietano, éter de dimetoxietilo y tetrahidrofurano y disolventes apróticos dipolares, por ejemplo dimetilformamida y N,N-dimetilpirrolidona. La reacción se realiza de modo conveniente a una temperatura entre 0ºC y 200ºC, con preferencia entre temperatura ambiente y 150ºC.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un método de obtención de compuestos de la fórmula I tratando un compuesto de la fórmula general Ii con una amina (R^{1}R^{4}-NH).
7
En el compuesto Ii, los símbolos R^{2}, R^{3}, R^{4} y el subíndice n tienen los mismos significados definidos anteriormente para la fórmula I. La letra L significa un grupo saliente que puede ser un halógeno, un alcanosulfonilo o un alcanosulfinilo de bajo peso molecular (p. ej. metanosulfonilo, metanosulfinilo o trifluormetanosulfonilo) o un grupo sulfonilo o sulfinilo aromático (p. ej. bencenosulfonilo, bencenosulfinilo o 4-toluenosulfonilo). Otros grupos salientes idóneos ya son conocidos por el experto en la materia y pueden encontrarse por ejemplo en ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4ª ed., March, John Wiley and Sons, Nueva York (1992). Son aminas idóneas (R^{1}-NH_{2}) aquellas en las que R^{1} significa cualquiera de los grupos R^{1} descritos en la fórmula I.
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En otra forma de ejecución, el heterociclo de nitrógeno bicíclico puede obtenerse en primer lugar y después introducir R^{3} en una etapa posterior de la síntesis, tal como se indica en el esquema 2.
Esquema 2
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El compuesto IIa, material de partida del esquema 2, puede obtenerse por una reacción de desplazamiento de compuestos comerciales de la fórmula Ia para obtener compuestos Ib, tal como se ha descrito en el esquema 1. Resumiendo, tratando el compuesto mercapto con una amina idónea se obtiene el compuesto de la fórmula Ib (R^{3} = H). La conversión de Ib (R^{3} = H) en IIa puede realizarse con arreglo a las etapas del esquema 1.
La ciclación de IIa proporciona un heterociclo de nitrógeno bicíclico de fórmula IIb. La ciclación puede efectuarse por reacción de IIa con fosgeno o cloroformiato de triclorometilo (u otro equivalente de fosgeno), normalmente en presencia de una base orgánica terciaria, con preferencia una tri(alquilo de bajo peso molecular)amina, en especial la trietilamina. Más en concreto, la ciclación se realiza en un disolvente que sea inerte en las condiciones de la reacción, con preferencia un éter de cadena abierta o cíclico, en especial el tetrahidrofurano, un hidrocarburo aromático eventualmente halogenado o un hidrocarburo alifático halogenado. Se modo conveniente, la reacción tiene lugar entre -20 y +50ºC, con preferencia entre 0ºC y la temperatura ambiente.
La introducción de un grupo R^{3} para lograr un compuesto de la fórmula IIc puede efectuarse en una gran variedad de condiciones. Por ejemplo, el compuesto IIb puede tratarse con un hidruro de metal alcalino, en especial hidruro sódico, y hacerse reaccionar posteriormente con un compuesto de la fórmula general R^{3}-L, en la que R^{3} tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente para R^{3}, excepto hidrógeno, arilo o heteroarilo y L significa un grupo saliente (p. ej. halógeno, metanosulfonato, trifluormetanosulfonato, etc.). La sustitución sobre N se efectúa de modo conveniente en un disolvente que sea inerte en las condiciones de la reacción, con preferencia una formamida, en especial la N-metilpirrolidona o la dimetilformamida, un éter de cadena abierta o cíclico o un hidrocarburo aromático eventualmente halogenado. De modo conveniente, la reacción se realiza entre 50 y 200ºC, con preferencia entre 50 y 150ºC. Como alternativa, la alquilación puede llevarse a cabo en una base inorgánica, p. ej. el carbonato potásico, en un disolvente formamima, p. ej. la N-metilpirrolidona, a una temperatura comprendida entre 0 y 25ºC.
Un método alternativo y preferible de introducción de R^{3} consiste en la alquilación del nitrógeno de la pimidininona mediante una reacción de Mitsunobu. En este método se combina un alcohol de la fórmula general R^{3}-OH con un compuesto de la fórmula general IIb en presencia de por ejemplo trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo o difenilpiridilfosfina y azodicarboxilato de tert-butilo (ver Tetrahedron Lett., 40, 4497-4500 (1999)). La alquilación se lleva a cabo de modo conveniente en un disolvente que sea inerte en las condiciones de reacción, con preferencia un éter de cadena abierta o cíclico, a una temperatura de -20 a +100ºC, con preferencia de 0 a 30ºC (o temperatura ambiente). Al igual que otros métodos de alquilación, los alcoholes primarios y secundarios son los más indicados para la reacción realizada en estas condiciones.
Después de la introducción de R^{3} siguen la oxidación y desplazamiento (para introducir R^{1}R^{4}N-) que pueden realizarse según el esquema 1 anterior para obtener los compuestos deseados de la fórmula 1.
En otras formas de ejecución, estos compuestos pueden obtenerse invirtiendo el orden de las reacciones de alquilación y desplazamiento, para ello se invierte el orden de introducción de -R^{3} y -NR^{1}R^{4} según esquema 3.
Esquema 3
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Según esto se puede ciclar un compuesto de la fórmula IIa para obtener el IIb (tal como se indicó anteriormente en el esquema 2). La oxidación de IIb a IIIa proporciona una plantilla para las etapas posteriores de desplazamiento y alquilación. De este modo, el tratamiento de IIIa con R^{1}-NH_{2} en las condiciones antes descritas proporciona el compuesto IIIb que puede alquilarse con R^{3}-L (en el que L tiene el significado definido anteriormente) o R^{3}-OH mediante la reacción de Mitsunobu antes citada para obtener el compuesto deseado de la fórmula I.
Esquema 4
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El esquema 4 presenta un método alternativo para la obtención de compuestos de la fórmula I.
El compuesto Ia, el material de partida de los esquemas 1 y 4, es un producto comercial. El tratamiento de un compuesto de la fórmula Ia con un agente aminante o nucleófilo adecuado se describe en el esquema 1, proporcionando un compuesto de la fórmula Ib.
El tratamiento de un compuesto de la fórmula IIb con un isocianato de fenilo sustituido o sin sustituir proporciona un compuesto amida de la fórmula IVa. Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte, con preferencia un hidrocarburo aromático, p. ej. tolueno o xileno, y a una temperatura de 0 a 150ºC.
La reducción de un compuesto de la fórmula IVa proporciona un alcohol de la fórmula IVb. Esta reducción se efectúa utilizando hidruro de litio y aluminio en un método que el experto conoce sobradamente (p. ej. en un disolvente orgánico inerte, p. ej. un éter de cadena abierta o cíclico, en especial tetrahidrofurano, a una temperatura de -60 a +90ºC, con preferencia entre -20ºC y la temperatura ambiente).
La reacción de un alcohol de la fórmula IVb con un agente halogenante da lugar a un compuesto de la fórmula IVc, en el que X es bromo, cloro o yodo, con preferencia bromo. Aunque pueden emplearse múltiples métodos de halogenación (ver ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4ª ed., March, John Wiley and Sons, Nueva York (1992)), esta reacción se realiza empleando tribromuro de fósforo o pentacloruro de fósforo, obteniéndose el correspondiente compuesto bromado o clorado, respectivamente. De modo conveniente, la reacción se efectúa en un disolvente que sea inerte en las condiciones de la reacción, con preferencia un éter de cadena abierta o cíclico, en especial el tetrahidrofurano, o un hidrocarburo alifático halogenado, y a una temperatura de 0 a 60ºC.
La ciclación de un compuesto de la fórmula IVc proporciona un heterociclo de nitrógeno bicíclico de la fórmula IVd. La ciclación puede realizarse en presencia de una base, con preferencia el hexametildisilazano. La ciclación se lleva a cabo normalmente en presencia de un disolvente que sea inerte en las condiciones de la reacción, con preferencia un disolvente orgánico dipolar, p. ej. la 1-metil-2-pirrolidinona, la N,N-dimetilformamida o la N,N-dimetiacetamida, o el sulfóxido de dimetilo, y a una temperatura comprendida entre 10 y 200ºC, durante un período de tiempo de 1 a 50 horas. La mezcla reaccionante se calienta con preferencia durante un tiempo de 1 a 10 horas a una temperatura situada entre 60 y 150ºC.
Finalmente, tratando Id con un oxidante del tipo N-cloro-succinimida o cloro y agua, y con una amina (R^{1}R^{4}-NH) se obtienen los compuestos deseados de la fórmula I a través del compuesto intermedio sulfóxido de la fórmula A. La reacción de oxidación/desplazamiento "in situ" se efectúa en presencia de un disolvente que sea inerte en las condiciones de la reacción, con preferencia un disolvente aprótico dipolar, p. ej. la 1-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetil-formamida o tetrahidrofurano. De modo conveniente, la reacción se efectúa entre 0 y 120ºC, con mayor preferencia a temperatura ambiente.
El experto en la materia entenderá fácilmente que dentro del alcance de la presente invención se contemplan ciertas modificaciones de los esquemas presentados anteriormente. Por ejemplo, ciertas etapas supondrán la protección y desprotección de grupos funcionales reactivos que no sean compatibles con las condiciones particulares de la reacción.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de la fórmula I con ácidos pueden emplearse como medicamentos, p. ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía enteral, p. ej. oralmente en forma de tabletas, tabletas revestidas, grageas, cápsulas de gelatina blanda o dura, soluciones, emulsiones o suspensiones, nasalmente p. ej. en forma de pulverizadores nasales, o rectalmente p. ej. en forma de supositorios. Sin embargo, pueden administrarse también por vía parenteral, p. ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables ya mencionadas pueden procesarse con excipientes orgánicos e inorgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de preparados farmacéuticos. La lactosa, el almidón de maíz y los derivados de los mismos, el talco, el ácido esteárico y sus sales y productos similares pueden utilizarse por ejemplo como excipientes de tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los excipientes idóneos para cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos etc.; en función de la naturaleza del ingrediente activo es posible que, normalmente, no se necesiten excipientes para el caso de cápsulas de gelatina blanda. Los excipientes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son por ejemplo agua, polioles, sucrosa, azúcar de inversión, glucosa y similares. Los excipientes idóneos para supositorios son por ejemplo aceites naturales e hidrogenados, ceras, grasas, polioles semilíquidos y líquidos, etc.
Las soluciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener también sustancias valiosas para la terapia, distintas de los compuestos de la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables ya mencionadas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto básico de la fórmula I con un ácido junto con un material excipiente farmacéuticamente compatible son también objeto de la presente invención. Otro aspecto es un proceso para la fabricación de tales medicamentos que consiste en introducir uno o más de estos compuestos o sales en una forma de administración galénica junto con un excipiente farmacéuticamente compatible. Si se desea, el medicamento puede contener una o varias sustancias farmacéuticamente valiosas más que se añadirán durante el proceso de fabricación de tal medicamento.
Tal como se ha dicho anteriormente, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables ya mencionadas pueden utilizarse según la invención como principios activos terapéuticos, en especial como agentes antiinflamatorios o para prevenir el rechazo de injertos en caso de cirugía de trasplantes. La dosis puede variar dentro de amplios límites y obviamente deberá ajustarse a las necesidades individuales del paciente. En general, en el caso de administración a adultos, la dosis diaria conveniente puede situarse entre 0,1 mg/kg y 100 mg/kg, con preferencia entre 0,5 mg/kg y 5 mg/kg. La dosis diaria puede administrarse de una vez o repartida en varias subdosis y, además, el límite superior de dosificación mencionado antes podrá excederse si el facultativo lo considera oportuno.
Finalmente, es también objeto de la invención el uso de compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables ya mencionadas para la fabricación de medicamentos, en especial para el tratamiento y profilaxis de trastornos inflamatorios, inmunológicos, oncológicos, bronquiopulmonares, dermatológicos y cardiovasculares, para el tratamiento del asma, trastornos del sistema nervioso central o complicaciones diabéticas o para la prevención del rechazo de injertos posterior a una cirugía de trasplante.
Los compuestos de la fórmula I serán útiles, sin limitarse a ello, para el tratamiento de cualquier trastorno o estado patológico de humanos o de otros mamíferos, que esté exacerbado o causado por la producción excesiva o incontrolada de TNF y/o IL-1 o quinasa p38 en dichos mamíferos. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades debidas a la citoquina que consiste en administrar una cantidad de un compuesto de la fórmula I eficaz para interferir la citoquina, o una sal farmacéuticamente aceptable o un tautómero del
mismo.
Más en concreto, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para el tratamiento de la artritis, la enfermedad de Crohn, el síndrome de irritación intestinal, el síndrome de deficiencia respiratoria de adultos, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, la osteoporosis o la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la fórmula I pueden ser también útiles, sin limitarse a ello, para el tratamiento de la inflamación en un paciente y para el uso como antipiréticos en caso de fiebre. Los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de la artritis, incluyendo pero sin limitarse a ellas, la artritis reumatoide, las espondiloartropatías, las artritis tipo gota, la osteoartritis, el lupus sistémico eritematosa y la artritis juvenil, la artritis y otras variantes artríticas. Tales compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos pulmonares o inflamaciones pulmonares, incluyendo el síndrome de la insuficiencia pulmonar de adultos, la sarcoidosis pulmonar, asma, silicosis y enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas. Los compuestos pueden ser también útiles para el tratamiento de infecciones víricas y bacterianas, incluyendo la sepsis, choque séptico, sepsis gram-negativa, malaria (paludismo), meningitis, caquexia secundaria de una infección o enfermedad maligna, caquexia secundaria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), sida, ARC (complejo asociado del sida), neumonía y herpesvirus. Los compuestos pueden ser también útiles para el tratamiento de enfermedades de resorción ósea, tales como la osteoporosis, choque endotóxico, síndrome del choque tóxico, lesiones por reperfusión, enfermedades autoinmunes incluyendo la reacción del huésped contra el injerto y los rechazo de aloinjertos, las enfermedades cardiovasculares, incluidas la aterosclerosis, trombosis, infarto cardíaco congestivo y lesión por reperfusión cardíaca, lesiones por reperfusión renal, enfermedades hepáticas y nefritis así como mialgias de carácter infeccioso.
Los compuestos son también útiles para el tratamiento de la gripe, la esclerosis múltiple, cáncer, diabetis, ertrematosis de lupus sistémico (SLE), trastornos cutáneos del tipo psoriasis, eccema, quemaduras, dermatitis, formación de queloides y formación de tejidos de cicatrización. Los compuestos de la invención pueden ser también útiles para tratar trastornos gastrointestinales, como son enfermedades intestinales inflamatorias, enfermedad de Crohn, gastritis, síndromes de irritación intestinal y colitis ulcerante. Los compuestos pueden ser también útiles para el tratamiento de enfermedades oftalmológicas, tales como retinitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular y lesiones agudas del tejido ocular. Los compuestos de la invención pueden ser útiles además para el tratamiento de la angiogénesis, incluida la neoplasia; metástasis; trastornos oftalmológicos del tipo rechazo de injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retinal, incluida la neovascularización a raíz de una lesión o infección, la retinopatía diabética, la fibroplasia retrolental y el glaucoma neovascular; las enfermedades ulcerantes, como es la úlcera gástrica, los trastornos patológicos pero no malignos tales como los hemaginomas, incluidos los hemaginomas invasivos, angiofibromas de la nasofaringe y necrosis avascular de los huesos; nefropatía diabética y cardiomiopatía; y enfermedades del sistema reproductor femenina, por ejemplo endometrosis. Los compuestos de la invención pueden ser útiles también para prevenir la producción de ciclooxigenasa-2 y los compuestos de esta invención se creen que pueden ser útiles también para prevenir y tratar el cáncer, en particular el cáncer de colon. Los compuestos de esta invención se espera que sean útiles además para prevenir y tratar la enfermedad de Alzheimer.
Aparte de ser útiles para el tratamiento de humanos, estos compuestos son también útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales extravagantes y animales de explotación ganadera, incluyendo mamíferos, roedores, etc. Los animales más preferidos son los caballos, perros y gatos.
Los compuestos presentes pueden utilizarse también en terapias mixtas, parcial o totalmente, en lugar de otros antiinflamatorios convencionales, por ejemplo junto con esteroides, inhibidores de ciclooxigenasa-2, NSAIDs, DMARDS, agentes inmunosupresivos, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de LTB_{4} e inhibidores de LTA_{4}-hidrolasa.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término "trastorno debido al TNF" se refiere a cualquier enfermedad o estado patológico en el que intervenga el TNF, ya sea por control del TNF en sí, ya sea porque el TNF induce la producción de otra monoquina, tal como, pero sin limitarse a ella, la IL-1, IL-6 o la IL-8. Un estado patológico en el que intervenga mayormente la IL-1 y cuya producción o acción venga exacerbada o segregada en respuesta al TNF podría considerarse por tanto como trastorno debido al TNF.
Tal como se emplea en esta descripción, la expresión "trastorno debido al p38" significa cualquier estado patológico en el que el p38 desempeñe un papel, ya sea por control del p38 en sí, ya sea porque el p38 induce la producción de otro factor, tal como, pero sin limitarse a ella, la IL-1, IL-6 o la IL-8. Un estado patológico en el que intervenga mayormente la IL-1 y cuya producción o acción venga exacerbada o segregada en respuesta al p38 podría considerarse por tanto como trastorno debido al p38.
El TNF-\beta tiene una gran similitud estructural con el TNF-\alpha (también conocido como caquectina), cada uno induce respuestas biológicas similares y fija el mismo receptor celular, por lo tanto los compuestos de la invención inhiben la síntesis de ambos, el TNF-\alpha y el TNF-\beta, y de esta manera en esta descripción se alude a ambos de modo colectivo con el término "TNF", a menos que se diga específicamente lo contrario.
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Ejemplos
Los ejemplos siguientes ilustran la invención reivindicada, pero no la limitan.
En los ejemplos que siguen, a menos que se indique lo contrario, las temperaturas se dan en grados centígrados (ºC); las operaciones se efectúan a temperatura ambiente (normalmente entre 18 y 25ºC; la evaporación de disolventes se realiza en evaporador rotatorio a presión reducida (normalmente de 4,5 a 30 mm de Hg), con una temperatura de baño de hasta 60ºC), el curso de la reacción se sigue por cromatografía de capa fina (CCF) y los tiempos de reacción se facilitan únicamente a título ilustrativo; los puntos de fusión no se han corregido; los productos presentan espectros RMN-H^{1} satisfactorios y/o datos microanalíticos correctos; los rendimientos se facilitan solamente a título ilustrativo; las abreviaturas convencionales que se emplean a continuación son las siguientes: pf (punto de fusión), l (litros), ml (mililitros), mmol (milimoles), g (gramos), mg (miligramos), min (minutos) y h (horas).
DEAD significa azodicarboxilato de dietilo
DIAD significa azodicarboxilato de diisopropilo
DMPU significa 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona.
Ejemplo 1
Este ejemplo ilustra la preparación de la 3-(2,6-diclorofenil)-7-metanosulfonil-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, empezando por el 4-cloro-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato de etilo.
11
1.1 Obtención del 4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato de etilo
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Se enfría a 0ºC una solución de 4-cloro-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato de etilo (20 g, 86 mmoles) (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos) en 250 ml de diclorometano y se trata lentamente con una solución de metilamina al 33% en etanol (35 ml, 281 mmoles). Después de agitar 30 minutos se añaden 150 ml de agua y se separan las fases. Se seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico y se filtra. Se concentra el líquido filtrado por evaporación a presión reducida, obteniéndose 19 g (97%) de 4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco.
1.2 Obtención del 4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-metanol
13
Se agita hidruro de litio y aluminio (9 g, 237 mmoles) en 300 ml de tetrahidrofurano seco y se le añade por goteo una solución de 4-metilamino-2-metiltio-pirimidina-5-carboxilato de etilo (34 g, 143 mmoles) en 300 ml de tetrahidrofurano seco y se deja en reposo durante 15 minutos. Se enfría la mezcla en hielo y se añaden por goteo con precaución 18 ml de agua. Se añaden por goteo treinta y seis ml de una solución 2 M de hidróxido sódico y después 48 ml de agua. Se agita la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 17 horas y después se filtra. Se lava el residuo filtrado dos veces con 100 ml de acetato de etilo cada vez, se reúnen los líquidos filtrados y de lavado y se concentran por evaporación a presión reducida. Se suspende el residuo en 200 ml de diclorometano/hexano (2:1), se separa el sólido y se seca para obtener 23,5 g (86%) de 4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-metanol en forma de sólido amarillo.
1.3 Obtención del 4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído
14
Se mezclan el 4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-metanol (20 g, 108 mmoles) y 1 l de diclorometano, se agitan y se tratan con dióxido de manganeso (87 g, 1 mol). Se agita la suspensión resultante durante 1 hora y después se filtra a través de un filtro auxiliar. Se lava el residuo filtrado con 100 ml de diclorometano y se reúnen el líquido filtrado y el líquido de lavado, se concentran por evaporación a presión reducida para obtener 15,8 g (80%) de 4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído en forma de sólido blanco.
1.4 Obtención de la 5-(2,6-diclorofenil)aminometil-4-metilamino-2-metiltio-pirimidina
15
Se calienta a reflujo una mezcla de 4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído (6 g, 32,8 mmoles), 2,6-dicloroanilina (5,5 g, 33,9 mmoles) y ácido 4-tolueno-sulfónico (1 g, 5,3 mmoles) en 70 ml de tolueno, eliminando el agua que se va formando por destilación azeotrópica durante 17 horas. Se concentra la mezcla a presión reducida hasta un volumen de 10 ml y después se le añaden 120 ml de etanol. Se calienta la suspensión resultante a 75ºC y se trata durante un período de 15 minutos con 6,2 g (160 mmoles) de perdigones de borhidruro sódico. Se agita la mezcla durante otros 15 minutos y se enfría a temperatura ambiente. Se concentra el disolvente por evaporación a presión reducida y se agita el residuo durante 1 hora en una mezcla de 200 ml de una solución 2 M de hidróxido sódico y 200 ml de acetato de etilo. Se separan las fases, se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se filtra. Se concentra el líquido filtrado por evaporación a presión reducida y se somete el residuo a cromatografía flash empleando como eluyente una mezcla 3:7 de éter de dietilo/hexano, obteniéndose 5,2 g (48%) de 5-(2,6-diclorofenil)aminometil-4-metilamino-2-metiltio-pirimidina en forma de sólido blanco.
1.5 Obtención de la 3-(2,6-diclorofenil)-7-metiltio-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
16
A una solución agitada, enfriada sobre hielo, de 12 ml de fosgeno (solución al 20% en tolueno; 23 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano se le añade por goteo una solución de 5-(2,6-diclorofenil)aminometil-4-metilamino-2-metiltiopirimidina (5 g, 15,2 mmoles) y trietilamina (4 ml, 29 mmoles) en 80 ml de tetrahidrofurano. Se agita durante 1 hora, se trata la mezcla con 100 ml de una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con 100 ml de tetrahidrofurano, se reúnen las soluciones orgánicas, se secan sobre sulfato magnésico y se filtran. Se concentra el líquido filtrado por evaporación a presión reducida, obteniéndose 4,8 g (89%) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metiltio-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (sulfuro 1.1) en forma de sólido blanco.
1.6 Obtención de la 3-(2,6-diclorofenil)-7-metanosulfonil-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona 
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Se enfría sobre hielo una solución de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metiltio-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (1.1) (5 g, 14,1 mmoles) en 200 ml de diclorometano y se les añade ácido 3-cloroperbenzoico (10 g, 28,9 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas, después se trata con 2 ml de sulfóxido de dimetilo y se deja en reposo durante 10 minutos. Se añade una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y se separan las fases. Se seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico y se filtra. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose 5 g (92%) de 3-(2,6-diclorofenil)-7-metanosulfonil-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (sulfona 1.2) en forma de sólido blanco.
Se obtiene un compuesto afín, la 3-(2-clorofenil)-7-metanosulfonil-1-metil-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-ona (sulfona 1.3) utilizando la 2-cloroanilina en lugar de la 2,6-dicloroanilina en la etapa 1.4 anterior.
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De modo similar se obtiene la 7-metanosulfonil-3-orto-tolil-1-metil-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-ona (sulfona 1.4) utilizando o-toluidina en lugar de la 2,6-dicloroanilina en la etapa 1.4 anterior.
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Ejemplo 2
Compuesto 1-7
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, realizando la reacción de desplazamiento en ausencia de disolvente.
20
Se combina la sulfona 1.3 (0,200 g, 0,57 mmoles) con 2-amino-2-metil-1-propanol (0,11 ml, 1,2 mmoles). Se calienta la mezcla a 100-110ºC durante una hora, después se enfría a temperatura ambiente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 25:15 de hexano/acetona. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto, se concentra con vacío para obtener un aceite que se redisuelve en acetato de etilo. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 1,0 equivalente) para obtener la sal que se filtra y se seca, resultando 0,150 g de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
La sustitución del 2-amino-2-metil-1-propanol por la amina pertinente R^{1}R^{4}NH da lugar a compuestos adicionales de la invención que se incluyen en las listas de las tablas 1-3.
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Ejemplo 3
Compuesto 1-13
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-((1S,2R)-2-hidroxi-1-hidroximetilpropilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
21
Se combina la sulfona 1.3 (0,800 g, 2,27 mmoles) con 2-metoxietiléter (3 ml) y D-alotreoninol ((2R,3S)-2-amino-3-hidroxibutanol) (0,480 g, 4,56 mmoles). Se calienta la mezcla a 100ºC durante una hora, pero después se tiene que calentar a 130ºC porque la reacción no se ha completado. Pasados 30 minutos la reacción se ha completado y se enfría a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 70:5:1 de diclorometano/metanol/isopropilamina. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto, se concentra para obtener un aceite que se redisuelve en acetato de etilo. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 1,0 equivalente) para obtener la sal que se filtra y se seca, resultando 0,448 g de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-((1S,2R)-2-hidroxi-1-hidroximetilpropilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
La sustitución del D-alotreoninol por la amina pertinente R^{1}R^{4}NH da lugar a compuestos adicionales de la invención que se incluyen en las listas de las tablas 1-3.
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Ejemplo 4
Compuesto 1-2
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(2-hidroxi-1-metiletilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
22
Se combina la sulfona 1.3 (0,200 g, 0,57 mmoles) con D,L-2-amino-1-propanol (0,09 ml, 1,13 mmoles) y se calienta a 100-110ºC durante 30 minutos. A continuación se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 9:1 de diclorometano/metanol. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto, se concentra con vacío para obtener un aceite que se redisuelve en acetato de etilo. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 1,0 equivalente) para obtener la sal que se filtra y se seca, resultando 0,142 g de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-(2-hidroxi-1-metiletilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
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Ejemplo 5
Compuesto 1-3
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(2-hidroxipropilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
23
Se combina la sulfona 1.3 (0,200 g, 0,57 mmoles) con 1-amino-2-propanol (0,09 ml, 1,17 mmoles) y se calienta a 100-110ºC durante 30 minutos. A continuación se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 9:1 de diclorometano/metanol. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto, se concentra con vacío para obtener un aceite que se redisuelve en acetato de etilo. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 1,0 equivalente) para obtener la sal que se filtra y se seca, resultando 0,165 g de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-(2-hidroxipropilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
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Ejemplo 6
Compuesto 3-28
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetilpropilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
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24 
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Obtención del 3-amino-3-metilbutano-1,2-diol
Se añade bicarbonato sódico (42,5 g, 0,5 moles) a una solución de 3-metil-2-buten-1-ol (20 ml, 0,2 mol) en 800 ml de agua. Se enfría la solución a 5ºC y se añade en porciones ácido 3-cloroperbenzoico (54 g, 0,22 moles) durante un período de 1 hora. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas, después se satura con cloruro sódico y se extrae con diclorometano. Se separan las capas, se seca la capa orgánica con carbonato potásico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash empleando como eluyente una mezcla 2:1 de hexano/acetato de etilo, resultando 10,02 g de (3,3-dimetiloxiranil)metanol en forma de aceite.
Se combina una solución de (3,3-dimetiloxiranil)metanol (10 g, 98 mmoles) en diclorometano (735 ml) con una solución de isopropóxido de titanio (50 ml, 169,4 mmoles) en diclorometano (100 ml) y una solución de aminodifenilmetano (40,6 ml, 235 mmoles) en diclorometano (100 ml) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añade una solución de hidróxido sódico al 10% en salmuera y se agita la suspensión durante otras 12 horas, se filtra y se lava con ácido clorhídrico 0,2 M. Se separan las capas, se seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna empleando como eluyente una mezcla 4:1 de hexano/acetato de etilo, resultando 5,1 g de 3-(benzhidrilamino)-3-metilbutano-1,2-diol.
En un aparato "Par" en atmósfera de hidrógeno de 49 psi (libras por pulgada cuadrada) se agitan durante 18 horas 3-(benzhidrilamino)-3-metilbutano-1,2-diol (5,1 g, 17,9 mmoles) e hidróxido de paladio (1,2 g) en metanol (25 ml). Se filtra la suspensión y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se suspende el residuo en hexano, se agita durante 2 minutos y se decanta la capa de hexano. Se concentra el residuo con vacío, resultando 1,74 g de 3-amino-3-metil-1,2-butanodiol.
Obtención de la 3-(2-clorofenil-7-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetilpropilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
Se combina la sulfona 1.3 (700 mg, 1,7 mmoles) con 3-amino-3-metil-1,2-butanodiol (500 mg, 2,1 mmoles) y 2-metoxietiléter (2 ml). Se calienta la mezcla a 100ºC durante 6 horas, a continuación se enfría a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 99:1 de diclorometano/metanol. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto, se concentra con vacío para obtener el compuesto epigrafiado en forma de un aceite que se redisuelve en acetato de etilo. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 2,0 equivalentes) para obtener la sal que se filtra y se seca, resultando 256 mg de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetilpropilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
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Ejemplo 7
Compuesto 3-43
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-[((1-hidroximetilciclohexil)amino]-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
25
Se combina la sulfona 1.3 (500 mg, 1,2 mmoles) con 1-amino-1-ciclohexanometanol (602 mg, 4,6 mmoles) (preparado del modo descrito en J. Med. Chem., 1966, 9(6), 911-920) y 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml). Se calienta la mezcla a 120ºC durante 3 horas, a continuación se enfría a temperatura ambiente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 98:2 de diclorometano/metanol. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto, se concentra con vacío para obtener un sólido que se tritura con agua, se filtra, se seca y se suspende en acetato de etilo. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 2,0 equivalentes) para obtener la sal que se filtra y se seca, resultando 328 mg de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-[(1-hidroximetilciclohexil)amino]-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 8
Compuesto 3-45
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
26
Obtención de la 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilamina
Se añade en porciones carbonato sódico (102,4 g, 966,2 mmoles) a una mezcla de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (50,3 g, 322,1 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (89,5 g, 100,3 mmoles) en agua (450 ml). Se agita la mezcla reaccionante durante 40 minutos a temperatura ambiente y después se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío, resultando 68,2 g de oxima de la 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona, en bruto.
A una solución de oxima de la 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (68 g, 400 mmoles) en etanol (200 ml) se le añade níquel Raney en forma de suspensión en etanol (52 ml). Se agita la mezcla resultante con una presión de hidrógeno de 50 psi durante 18 horas. Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra con vacío, resultando 57,5 g de 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilamina.
Obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilamino)-1-metil-3,4-dihidroxipirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
Se mezclan la sulfona 1.3 (3,6 g, 10 mmoles) y la 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilamina (6,4 g, 41 mmoles) en 20 ml de 1-metil-2-pirrolidinona y se calientan a 100ºC durante 5 horas. A continuación se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo y agua. Se separan las capas, se lava la capa orgánica con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente hidróxido amónico al 0,5% en acetato de etilo. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto y se concentran a presión reducida, resultando 1,3 g de 3-(2-clorofenil)-7-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de sólido blanco deslustrado.
Ejemplo 9
Compuesto 3-47
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(3-hidroximetil-3-metil-1,5-dioxaespiro[5.5]undec-9-ilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
27
Se calienta a reflujo una mezcla de 3-(2-clorofenil)-7-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,30 g, 0,70 mmoles) (obtenida del modo descrito en el ejemplo 8), ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,17 g, 0,91 mmoles) y 1,1,1-tris(hidroximetil)etano (0,84 g, 7,0 mmoles) en 40 ml de tolueno y se mantiene en ebullición a reflujo durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separan las capas y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca, se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente acetona al 50-60% en hexano. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto y se concentran, resultando 0,32 g del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. La adición de ácido clorhídrico 1 M y de éter de dietilo da lugar a una sal que se filtra, resultando 160 mg de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-(3-hidroximetil-3-metil-1,5-dioxaespiro[5.5]undec-9-ilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 10
Compuesto 3-46
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(4-oxociclohexilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
28
Se calienta a 65ºC durante una noche una solución de 3-(2-clorofenil)-7-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (obtenida del modo descrito en el ejemplo 8) en 60 ml de ácido acético del 80%. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se diluye con agua, acetato de etilo y salmuera. Se separan las fases y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con salmuera, se seca y se concentra a presión reducida. Se recoge el residuo en cloroformo y se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente metanol al 4% en diclorometano, resultando 2,2 g del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. Se disuelve una porción del compuesto epigrafiado (0,30 g, 0,78 mmoles) en acetato de etilo y se trata con ácido clorhídrico 1 M en éter de dietilo, resultando 150 mg de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-(4-oxociclohexilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de precipitado blanco que se filtra, se lava con acetato de etilo y se concentra a presión reducida.
Ejemplo 11
Compuesto 3-50
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(4-hidroxiiminociclohexilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
29
Se calienta a 65ºC durante 90 minutos una mezcla de 3-(2-clorofenil)-7-(4-oxociclohexilamino-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona (0,31 g, 0,80 mmoles) (obtenida del modo descrito en el ejemplo 10) y clorhidrato de hidroxilamina (0,22 g, 3,2 mmoles) en 5 ml de piridina. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye con agua y acetato de etilo y se separan las fases. Se filtra la fase orgánica, se seca a presión reducida y se suspende en metanol. Se añade ácido clorhídrico 1 M en éter de dietilo, obteniéndose la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-(4-hidroxiiminociclohexilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de espuma blanca que se concentra a presión reducida.
Ejemplo 12
Compuesto 3-54
Este ejemplo ilustra la obtención de la 8-[6-(2-clorofenil)-8-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-d]pirimidin-2-ilamino]-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona.
30
Se agita a 65ºC durante una noche una mezcla de 3-(2-clorofenil)-7-(4-oxociclohexilamino-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,33 g, 0,86 mmoles) (obtenida del modo descrito en el ejemplo 10), cianuro potásico (0,084 g, 1,3 mmoles) y carbonato amónico (0,25 g, 2,6 mmoles) en 25 ml de una mezcla 1:1 de agua/etanol. Se diluye la mezcla reaccionante con 40 ml de agua y se mantiene en ebullición durante 15 minutos, después se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre 100 ml de agua-hielo. Se filtra la mezcla y se prepara una suspensión del residuo en metanol. Se añade ácido clorhídrico 1 M en éter de dietilo, resultando la sal que se concentra en una corriente de nitrógeno, resultando 39 mg de la sal clorhidrato de la 8-[6-(2-clorofenil)-8-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirimido[4,5-d]pirimidin-2-ilamino]-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona en forma de polvo amarillo.
Ejemplo 13
Compuesto 3-42
Este ejemplo ilustra la obtención de la 7-(trans-4-aliloxiciclohexilamino)-3-(2-clorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
31
Se mezcla la sulfona 1.3 (2,6 g, 7,48 mmoles) con trans-4-aminociclohexanol (1,63 g, 14,2 mmoles) en 10 ml de 1-metil-2-pirrolidinona y se agita a 120ºC durante 4 horas, después se vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra por evaporación con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente metanol al 2-4% en ciclorometano, resultando un aceite amarillo de 1-metil-2-pirrolidinona. Se redisuelve este aceite en acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra por evaporación con vacío, resultando la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de espuma blanca (2,80 g, 7,21 mmoles).
Se recoge una porción de la 7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3-(2-clorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,274 g, 0,706 mmoles) en tert-butóxido potásico (0,119 g, 1,06 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano. Se añade a esta solución bromuro de alilo (0,061 ml, 0,706 mmoles), se calienta a 50ºC durante una noche, se enfría a temperatura ambiente y se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente acetona al 10-25% en hexano. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto y se concentran con vacío. Se recoge el residuo en metanol, se trata con ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 1,0 equivalente), se vuelve a concentrar a sequedad, después se lava con éter de etilo, se filtra y se seca, resultando 0,102 g de la sal clorhidrato de la 7-(trans-4-aliloxiciclohexilamino)-3-(2-clorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 14
Compuestos 3-38 y 3-39
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-metoxiciclohexilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y de la 3-(2-clorofenil)-7-[(trans-4-metoxiciclohexil)metilamino]-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
32
Se mezclan la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,300 g, 0,773 mmoles) (obtenida del modo descrito en el ejemplo 13) con tert-butóxido potásico (0,174 g, 1,55 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano. Se añade a esta solución yoduro de metilo (0,053 ml, 0,851 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Se añade más yoduro de metilo (0,053 ml, 0,851 mmoles) y tert-butóxido potásico (0,174 g, 1,55 mmoles), pasadas 4 horas se añade más tert-butóxido potásico (0,350 g, 3,12 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 60ºC durante una noche, se enfría a temperatura ambiente y se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente acetona al 25-35% en hexano, resultando una mezcla de dos productos. Las fracciones separadas de la columna se separan y se concentran en vacío. Los concentrados separados se recogen en metanol, se tratan con ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 1,0 equivalente), se vuelven a concentrar a sequedad, se lavan con éter etílico, se filtran y se secan, resultando 0,049 g de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-metoxiciclohexilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y 0,217 g de la 3-(2-clorofenil)-7-[(trans-4-metoxiciclohexil)metilamino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
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Ejemplo 15
Compuesto 3-40
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-[trans-4-(2-metoxietoxi)ciclohexilamino]-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
33
Se mezcla 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,300 g, 0,773 mmoles) (obtenida con arreglo al ejemplo 13) con tert-butóxido potásico (0,174 g, 1,55 mmoles) en 2 ml de tetrahidrofurano. A esta solución se le añade 2-bromoetilmetiléter (0,15 ml, 1,55 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Se agrega más tert-butóxido potásico (0,174 g, 1,55 mmoles) y se va subiendo la temperatura gradualmente hasta 80ºC. Se vuelve a disolver el residuo de la reacción en 2 ml de N,N-dimetilformamida, se añade más tert-butóxido potásico (0,348 g, 3,10 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 80ºC durante una noche. Se añade hidruro sódico (al 60% en aceite; 0,031 g, 0,773 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 100ºC durante un día y a 140ºC durante el día siguiente y después se enfría a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra por evaporación con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente acetona al 25-50% en hexano. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto y se concentran con vacío, el residuo de la concentración se recoge en metanol, se trata con ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 1,0 equivalente), se vuelve a concentrar a sequedad, se lava con éter de etilo, se filtra y se seca, resultando 0,040 g de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-[trans-4-(2-metoxietoxi)ciclohexilamino]-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
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Ejemplo 16
Compuesto 3-41
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-[(trans-4-metilcarboniloxi)ciclohexilamino]-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
34
Se recoge la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2
(1H)-ona (0,200 g, 0,516 mmoles) (obtenida según se describe en el ejemplo 13) en 2 ml de diclorometano y se añade cloruro de acetilo (0,074 ml, 1,03 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, después se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente metanol al 1-5% en diclorometano. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto y se concentran con vacío. Se recoge el residuo en metanol, se trata con ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 1,0 equivalente) y se vuelve a concentrar a sequedad, se lava con éter de etilo, se filtra y se seca, resultando 0,200 g de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-[(trans-4-metilcarboniloxi)ciclohexilamino]-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 17
Compuesto 3-44
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-[trans-4-(2,3-dihidroxipropoxi)ciclohexilamino]-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
35
Se recoge la base libre de la 7-(trans-4-aliloxiciclohexilamino)-3-(2-clorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,40 g, 0,935 mmoles) (obtenida según se describe en el ejemplo 13) en 4,9 ml de tert-butanol, al que se ha añadido una solución acuosa de AD-mix \beta (Aldrich Chemicals) (2,91 g en 4,9 ml) antes de calentar a 100ºC durante 2 días y después a 80ºC durante 3 días. Se vierte la mezcla reaccionante sobre salmuera saturada, se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato magnésico y se concentra por evaporación en vacío. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente metanol al 3-5% en diclorometano. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto y se concentran con vacío. Se recoge el residuo en metanol, se trata con ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 1,0 equivalente), se vuelve a concentrar a sequedad, se lava con éter de etilo, se filtra y se seca, resultando 0,019 g de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-[trans-4-(2,3-dihidroxipropoxi)ciclohexilamino]-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
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Ejemplo 18
Compuesto 3-59
Este ejemplo ilustra la obtención de la 7-(trans-4-aminociclohexilamino)-3-(2-clorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
36
Se combina la sulfona 1.3 (605 mg, 1,71 mmoles) con trans-1,4-diaminociclohexano (1,61 g, 14,1 mmoles) y 5 ml de 1-metil-2-pirrolidinona. Se agita la mezcla reaccionante a 85ºC durante 4 horas. Se enfría la mezcla reaccionante y se diluye con 50 ml de acetato de etilo. A continuación se lava la capa orgánica con agua y con salmuera, se seca y se concentra en vacío, resultando 654 mg (99%) de la base libre del producto en forma de espuma de color amarillo pálido. Se recoge la base libre en acetato de etilo y se trata con una solución 1 M de HCl/Et_{2}O, resultando la sal diclorhidrato de la 7-(trans-4-aminociclohexilamino)-3-(2-clorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de polvo blanco.
Ejemplo 19
Compuesto 3-57
Este ejemplo ilustra la obtención de la 7-(trans-4-metilsulfonilamidociclohexilamino)-3-(2-clorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
37
A una solución de 7-(trans-4-aminociclohexilamino)-3-(2-clorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (88 mg, 0,227 mmoles) (obtenida con arreglo al ejemplo 18 anterior) en 8 ml de diclorometano se le añade trietilamina (0,40 ml, 0,29 mmoles) y anhídrido metanosulfónico (60 mg, 0,34 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica por cromatografía utilizando como eluyente metanol al 5% en diclorometano, resultando 86 mg (81%) de la base libre del producto en forma de polvo blanco. Se recoge la base libre en acetato de etilo y se trata con una solución 1 M de HCl/Et_{2}O, resultando la sal clorhidrato de la 7-(trans-4-metilsulfonilamidnociclohexilamino)-3-(2-clorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de polvo blanco.
Ejemplo 20
Compuesto 3-58
Este ejemplo ilustra la obtención de la 7-[trans-4-(N,N-dimetilsulfamoilamido)ciclohexilamino]-3-(2-clorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
38
A una solución de 7-(trans-4-aminociclohexilamino)-3-(2-clorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (171 mg, 0,442 mmoles) (obtenida con arreglo al ejemplo 18 anterior) en 25 ml de diclorometano se le añade trietilamina (0,11 ml, 0,79 mmoles) y una solución de cloruro de dimetilsulfamoílo (0,31 g, 0,21 mmoles) en 5 ml de diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 19 horas y se concentra con vacío. Se purifica por cromatografía utilizando como eluyente metanol al 5% en diclorometano, resultando 143 mg (65%) de la base libre del producto en forma de sólido blanco. Se recoge la base libre en acetato de etilo y se trata con HCl/Et_{2}O, resultando la sal clorhidrato de la 7-[trans-4-(N,N-dimetilsulfamoilamido)ciclohexilamino]-3-(2-clorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de polvo blanco.
Ejemplo 21
Compuesto 3-9
Este ejemplo ilustra la obtención de la 7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
39
Se agita a 120ºC la sulfona 1.4 (300 mg, 0,903 mmoles) junto con trans-4-aminociclohexanol (312 mg, 2,71 mmoles) y se hace el seguimiento por cromatografía de capa fina (CCF) (metanol al 5% en diclorometano). Una vez completada la reacción se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica por cromatografía con metanol al 5-10% en diclorometano, resultando el compuesto epigrafiado (263 mg, 0,716 mmoles, rendimiento del 79%), que se recoge en acetato de etilo y se trata con 1 equivalente de HCl/Et_{2}O, precipitando la sal HCl de la 7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
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Ejemplo 22
Compuesto 3-23
Este ejemplo ilustra la obtención de la 7-(R,R)-2,3-dihidroxi-1-metilpropilamino)-3-orto-tolil-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
40
Se calienta a 100ºC durante 2 horas en atmósfera de argón la sulfona 1.4 (455 mg, 1,37 mmoles) y (R,R)-3-amino-1,2-butanodiol (180 mg, 1,71 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (1 ml). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura y se diluye con una mezcla 9:1 de diclorometano/metanol y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyentes una mezcla 96:4 de diclorometano/metanol y una mezcla 9:1 de diclorometano/metanol, resultando 175 mg del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, que se disuelve en acetato de etilo y se trata con 1 equivalente de ácido clorhídrico (1,0 M en éter). Se recoge el precipitado por filtración con vacío, se lava con acetato de etilo y se seca con vacío, resultando 190 mg de la 7-(R,R)-2,3-dihidroxi-1-metilpropilamino)-3-orto-tolil-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de sólido blanco.
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Ejemplo 23
Compuesto 3-33
Este ejemplo ilustra la obtención de la 7-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetilpropilamino)-3-orto-tolil-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
41
Se mezcla la sulfona 1.4 (400 mg, 1,2 mmoles) con 3-amino-3-metil-1,2-butanodiol (305 mg, 2,1 mmoles) y 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 4 horas, después se enfría a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla 99:1 de diclorometano/metanol. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto y se concentra con vacío, resultando el compuesto epigrafiado en forma de aceite que se redisuelve en acetato de etilo. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 2,0 equivalentes), resultando la sal que se filtra y se seca para obtener 71 mg de la sal clorhidrato de la 7-(2,3-dihidroxi-1,1-dimetilpropilamino)-3-orto-tolil-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 24
Compuesto 2-9
Este ejemplo ilustra la obtención de la 7-(1-bencilpiperidin-4-ilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
42
Se mezcla la sulfona 1.4 (1 g, 3 mmoles) con 4-amino-1-bencilpiperidina (687 mg, 3,6 mmoles) y 2-metoxietiléter (1 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 120ºC durante 4 horas, después se enfría a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla 97:3 de diclorometano/metanol. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto y se concentra con vacío, resultando un aceite que se redisuelve en acetato de etilo. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 2,0 equivalentes), resultando la sal que se filtra y se seca para obtener 198 mg de la sal clorhidrato de la 7-(1-bencilpiperidin-4-ilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 25
Compuesto 2-8
Este ejemplo ilustra la obtención de la 7-(piperidin-4-ilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
43
En un matraz de tres bocas y en atmósfera de nitrógeno se introduce paladio al 10% sobre carbono (3,0 g) y se añade a través de una jeringuilla en atmósfera de argón 7-(1-bencilpiperidin-4-ilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (3,0 g, 6,78 mmoles) (obtenida con arreglo al ejemplo 24) en 60 ml de metanol. A continuación se añade de una vez formiato amónico (2,1 g, 34 mmoles). Se calienta a reflujo la mezcla reaccionante durante 30 minutos, hasta que la reacción se complete. Se retira el catalizador por filtración a través de Celite y se lava con metanol. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida, resultando 1,937 g (81%) de la 7-(piperidin-4-ilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de sólido blanco.
Ejemplo 26
Compuesto 2-14
Este ejemplo ilustra la obtención de la (R)-7-[1-(2,3-dihidropropil)-piperidin-4-ilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
44
Se calienta a 100ºC durante 17 horas una mezcla de 7-(piperidin-4-ilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,2 g, 0,568 mmoles) (obtenida según se describe en el ejemplo 25), L-isopropilidenglicerina-\gamma-tosilato de piperidina (0,264 g, 0,92 mmoles) y carbonato potásico (0,12 g, 1,1 mmoles) en 5 ml de N,N-dimetilformamida. Se diluye la mezcla reaccionante con 75 ml de agua y se extrae con una mezcla 1:1 de tolueno/acetato de etilo y se separan las capas. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca, se filtra, se concentra a presión reducida y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla 95:5:0,2 de acetato de etilo/metanol/isopropilamina. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto (0,157 g, 0,34 mmoles), se disuelven en 10 ml de isopropanol, 1 ml de agua y 0,2 ml de ácido clorhídrico concentrado, calentando a reflujo durante 1 hora hasta completar la hidrólisis. Se concentra la mezcla a presión reducida, se recoge el residuo en metanol y se vuelve a concentrar. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 18:2:0,5 de diclorometano/metanol/isopropilamina, resultando 90 mg del producto que se disuelve en 1,5 ml de acetato de etilo y 1,5 ml de metanol. Se añade ácido clorhídrico 1 M en éter, resultando 113 mg (72,5%) de la sal clorhidrato de la (R)-7-[1-(2,3-dihidropropil)-piperidin-4-ilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 27
Compuesto 2-13
Este ejemplo ilustra la obtención de la 7-[1-(2-hidroxietil)-piperidin-4-ilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
45
Se calienta a 100ºC durante 17 horas una mezcla de 7-(piperidin-4-ilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,1 g, 0,284 mmoles) (obtenida según se describe en el ejemplo 25), 2-bromoetanol (0,024 ml, 0,34 mmoles) y trietilamina (0,047 ml, 0,34 mmoles) en 10 ml de tolueno y 1,5 ml de DMPU. Se evapora el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 40:10:2 de acetato de etilo/metanol/isopropilamina, resultando 70 mg (52%) de la 7-[1-(2-hidroxietil)-piperidin-4-ilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 28
Compuesto 2-15
Este ejemplo ilustra la obtención de la 7-[1-(2-cianoetil)-piperidin-4-ilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
46
Se calienta a 75ºC durante 1,5 horas una mezcla de 7-(piperidin-4-ilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,184 g, 0,52 mmoles) (obtenida según se describe en el ejemplo 25), 1,5 ml de acrilonitrilo, 0,5 ml de trietilamina, 0,5 ml de 1-metil-2-pirrolidinona y 5 ml de tetrahidrofurano. Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente metanol al 10% en acetato de etilo, resultando 0,157 g (75%) de producto. Se añade ácido clorhídrico 1 M a 75 mg del producto disuelto en acetato de etilo, se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtra el residuo en atmósfera de nitrógeno, resultando la sal clorhidrato de la 7-[1-(2-cianoetil)-piperidin-4-ilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 29
Compuesto 2-16
Este ejemplo ilustra la obtención de la 7-[1-(2-cianoetil)-piperidin-4-ilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
47
Se recoge la 7-[(1-etoxicarbonilpiperidin-4-il)amino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (52 mg, 1,28 mmoles) en 5 ml de diclorometano con yodotrimetilsilano (0,88 ml, 6,18 mmoles) y se mantiene en ebullición a reflujo durante una noche, después se neutraliza con 1 ml de metanol y se concentra por evaporación en vacío. Se redisuelve el residuo seco en metanol al que se ha añadido previamente 1,28 ml de metóxido sódico 0,5 M en metanol, después se vuelve a concentrar con vacío y se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de metanol al 10-40% en diclorometano que lleva un 1% de hidróxido amónico. Se reúnen las fracciones de columna que contienen la 7-piperidin-4-ilamino-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y se concentran con vacío.
Se mezcla la 7-(piperidin-4-ilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,035 g, 0,099 mmoles) en 1 ml de N,N-dimetilformamida con bromoacetonitrilo (0,014 ml, 0,199 mmoles) y se agita a 40ºC durante una noche, después se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 1:9 de hidróxido amónico/metanol al 3-10% en diclorometano. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto y se concentran con vacío. Se recoge el residuo en metanol, se trata con ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 1,0 equivalente), se vuelve a concentrar a sequedad, se lava con éter de etilo, se filtra y se seca, resultando 0,007 g de la sal clorhidrato de la 7-[1-(2-cianoetil)-piperidin-4-ilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 30
Compuesto 2-20
Este ejemplo ilustra la obtención de la 7-[1-(2-metoxicarboniletil)-piperidin-4-ilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
48
Se calienta a 75ºC durante 17 horas una mezcla de 7-(piperidin-4-ilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,19 g, 0,54 mmoles) (obtenida según se describe en el ejemplo 25), 1,0 ml de acrilato de metilo, 0,5 ml de trietilamina, 0,5 ml de 1-metil-2-pirrolidinona y 5 ml de tetrahidrofurano. Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente metanol al 5% en diclorometano, resultando 132 mg (rendimiento 56%) del producto. Se añade ácido clorhídrico 1 M en éter a una solución del producto en acetato de etilo, se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentra la mezcla por evaporación a presión reducida, resultando la sal clorhidrato de la 7-[1-(2-metoxicarboniletil)-piperidin-4-ilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 31
Compuesto 2-18
Este ejemplo ilustra la obtención de la 7-[(1-carbamoilmetilpiperidin-4-il)carbamoilmetilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
49
Se recoge la 7-(piperidin-4-ilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,030 g, 0,080 mmoles) (obtenida según se describe en el ejemplo 25) en 1 ml de N,N-dimetilformamida y se calienta junto con bromoacetamida (0,022 g, 0,161 mmoles) a 50ºC durante una noche. Se añade una segunda porción de bromoacetamida (0,022 g) antes de enfriar la mezcla reaccionante a 50ºC durante una segunda noche. Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía flash a través de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla (1:9 de hidróxido amónico/metanol) al 6-20% en diclorometano. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto y se concentran con vacío. Se recoge el producto final en metanol, se trata con ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 1,0 equivalente), se vuelve a concentrar a sequedad se lava con éter etílico, se filtra y se seca, resultando 0,001 g de la sal clorhidrato de la 7-[(1-carbamoilmetilpiperidin-4-il)carbamoilmetilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 32
Compuesto 2-12
Este ejemplo ilustra la obtención de la 7-(1-metanosulfonilpiperidin-4-il)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
50
Se recoge la 7-(piperidin-4-ilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,200 g, 0,567 mmoles) (obtenida según se describe en el ejemplo 25) en 5 ml de piridina y se enfría la solución a 0ºC antes de añadir el cloruro de metanosulfonilo (0,046 ml, 0,596 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 2 horas, después se vierte sobre agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Se lavan los extractos orgánicos con agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se vuelven a lavar con agua y se concentran por evaporación en vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 1:15 de metanol/diclorometano. Se reúnen las fracciones de columna que contiene producto, se concentran con vacío y el residuo final se redisuelve en un volumen mínimo de acetato de etilo y metanol. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 1,0 equivalente), resultando la sal que se filtra y se seca, obteniéndose 0,124 g de la sal clorhidrato de la 7-(1-metanosulfonilpiperidin-4-il)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
Compuesto 2-17
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(1-cianometilpiperidin-4-ilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
51
Se recoge la 3-(2-clorofenil)-7-(piperidin-4-ilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
(0,030 g, 0,080 mmoles (obtenida de modo similar al descrito en el ejemplo 29) en 1 ml de N,N-dimetilformamida junto con bromoacetonitrilo (0,011 ml, 0,161 mmoles) y se agita a 50ºC durante una noche. Se añaden otros 0,011 ml de bromoacetonitrilo antes de volver a reaccionar a 50ºC durante una segunda noche. Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía flash a través de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla (1:9 de hidróxido amónico en metanol) al 1-20% en diclorometano. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto, se concentran con vacío y se recogen en metanol, se tratan con ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 1,0 equivalente), se reconcentran a sequedad, se lavan con éter etílico, se filtran y se secan, resultando 0,002 g de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-(1-cianometilpiperidin-4-ilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 4-amino-2-benciltiopirimidina-5-carboxaldehído
52
34.1 Obtención de la 4-amino-5-carbetoxi-pirimidina-2-tiol
Se agita etóxido sódico (272 g, 4,0 moles) (Lancaster) en 1 l de etanol y se trata con tiourea (304 g, 4,0 moles) (Avocado). Se añade etoximetilencianoacetato de etilo (676 g, 4,0 moles) (Avocado) y se calienta la mezcla a ebullición con reflujo durante 8 horas. Se enfría a temperatura ambiente durante una noche y se trata la mezcla reaccionante sucesivamente con 2 l de agua y 400 ml de ácido acético. Se calienta la mezcla reaccionante a ebullición con reflujo durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente y se filtra la suspensión. Se lava el sólido con tres porciones de 500 ml de agua, dos porciones de 500 ml de acetona y 500 ml de éter de dietilo. Se seca el producto, obteniéndose 473,3 g (60%) de 4-amino-5-carbetoxi-pirimidina-2-tiol en forma de sólido de color crema, de punto de fusión >250ºC.
34.2 Obtención del 4-amino-2-benciltiopirimidina-5-carboxilato
Se trata la suspensión agitada de 4-amino-5-carbetoxi-pirimidina-2-tiol (473 g, 2,377 moles) en 3,5 l de etanol con carbonato potásico (180,4 g, 1,307 moles) y bromuro de bencilo (447,1 g, 2,615 moles). Se calienta la mezcla a reflujo durante 2 horas, después se deja enfriar a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la suspensión y se lava el sólido con dos porciones de 500 ml de etanol, 2 l de agua y dos porciones de 500 ml de agua. Se seca el producto con vacío sobre pentóxido de fósforo a 50ºC, resultando 416 g (61%) de 4-amino-2-benciltiopirimidina-5-carboxilato de etilo en forma de sólido de color crema, de punto de fusión 117-118ºC.
34.3 Obtención del 4-amino-2-benciltiopirimidina-5-metanol
Se añade lentamente, con agitación, una solución de 4-amino-2-benciltiopirimidina-5-carboxilato de etilo (462,4 g, 1,6 moles) en 2,3 l de tetrahidrofurano secado con tamices sobre una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio (1,6 l, 1,6 moles) en tetrahidrofurano, en atmósfera de argón y enfriando con hielo. La solución se añade a una velocidad tal que la temperatura se mantenga entre 18 y 20ºC. Una vez terminada la adición se calienta la mezcla a 60ºC y se trata con precaución con 60,8 ml de agua durante 1,5 horas. Se añade durante 30 minutos hidróxido sódico al 15% en agua (60,8 ml), después con 182,5 ml de agua durante 30 minutos. Se agita la suspensión a 60ºC durante una noche, después se filtra en un filtro Hyflo cuando está todavía caliente y se lava el sólido con dos porciones de 1 l de tetrahidrofurano. Se concentra el líquido filtrado por evaporación a sequedad, resultando 392,5 g (99%) de 4-amino-2-benciltiopirimidina-5-metanol en forma de sólido de color blanco apagado, que se utiliza en la etapa siguiente sin necesidad de purificación.
34.4 Obtención del 4-amino-2-benciltiopirimidina-5-carboxaldehído
Se trata en atmósfera de nitrógeno una suspensión de 4-amino-2-benciltiopirimidina-5-metanol (392,5 g, 1,59 moles) en 7,75 l de diclorometano con dióxido de manganeso activado (1,382 kg, 15,9 moles) (Acros). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, después se filtra a través de un filtro Hyflo. Se lava el sólido con tres porciones de 1 l de diclorometano, se reúnen los líquidos de los filtrados y se concentran por evaporación, resultando 340,5 g (88%) de 4-amino-2-benciltiopirimidina-5-carboxaldehído en forma de sólido de color amarillo pálido, de punto de fusión 136-139ºC.
Ejemplo 35 3-(2-clorofenil)-7-benciltio-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
53
35.1 Obtención de la 5-(2-clorofenil)aminometil-4-amino-2-benciltiopirimidina
54
Se calienta a reflujo una mezcla de 4-amino-2-benciltiopirimidina-5-carboxaldehído (5 g, 20,4 mmoles), 2-cloroanilina (2,25 ml, 21,4 mmoles) y ácido 4-tolueno-sulfónico monohidratado (0,1 g, 0,5 mmoles) en 60 ml de tolueno y se elimina el agua formada por destilación azeotrópica durante 3 horas. Se enfría la mezcla a 0ºC y se recoge el precipitado por filtración con vacío y se lava con hexanos y se seca con aire. Se disuelve el sólido en 100 ml de tetrahidrofurano y se enfría la solución a 0ºC. Se añade hidruro de litio y aluminio (0,735 g, 18,8 mmoles) en pequeñas porciones durante 45 minutos. Una vez terminada la adición se agita la mezcla durante otros 15 minutos y se trata con precaución sucesivamente con 0,8 ml de agua, 0,8 ml de hidróxido sódico al 15% en agua y después con 2,4 ml de agua. Se agita la mezcla durante 30 minutos, se filtra a través de Celite y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se agita el sólido con éter de dietilo, se filtra y se seca con aire, resultando 6,1 g de 5-(2-clorofenil)aminometil-4-amino-2-benciltiopirimidina en forma de sólido blanco.
35.2 Obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-benciltio-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
55
A una solución agitada, enfriada a -10ºC, de 5-(2-clorofenil)-aminometil-4-amino-2-benciltiopirimidina (4,3 g, 12,1 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano se añade trietilamina (3,1 ml, 22,2 mmoles). A continuación se trata esta solución por goteo con una solución de fosgeno (6,15 ml de una solución al 20% en tolueno; 11,8 mmoles). Se agita durante 30 minutos, se añade más trietilamina (1,0 ml, 7,1 mmoles) y después fosgeno (2,0 ml de una solución al 20% en tolueno; 3,8 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se trata con 0,5 ml de agua y se agita durante 30 minutos. A continuación se filtra la reacción y se concentran las aguas madres y se agitan con diclorometano. Después se recoge el producto por filtración con vacío y se seca con vacío, resultando 3,83 g de 3-(2-clorofenil)-7-benciltio-3,4-dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de sólido blanco (sulfuro 8.1).
Ejemplo 36 3-(2-clorofenil)-7-bencilsulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
56
Se enfría con hielo una suspensión del sulfuro 8.1 (1 g, 2,61 mmoles) en 10 ml de diclorometano y se trata con ácido 3-cloroperbenzoico del 70% (1,29 g, 5,23 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, después se trata con 25 ml de tiosulfato sódico al 10% en agua y se mantiene en agitación durante 30 minutos. Se diluye la mezcla resultante con 100 ml de diclorometano y se separan las fases. Se lava la fase orgánica con carbonato potásico al 10% en agua, después con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se filtra. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida, resultando 0,73 g de 3-(2-clorofenil)-7-bencilsulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (sulfona 9.1), en forma de sólido blanco.
Se obtiene un compuesto afín, la 7-bencilsulfonil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (sulfona 9.2) empleando la orto-toluidina en lugar de la 2-cloroanilina del ejemplo 35.
57
Ejemplo 37
Compuesto 3-26
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
37.1 Obtención de la 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
58
Se recoge el sulfuro 8.1 (500 mg, 1,31 mmoles) en 2 ml de tetrahidrofurano y se mezcla con 1-(2-hidroxietil)pirrolidina (0,23 ml, 1,96 mmoles), trifenilfosfina (514 mg, 1,96 mmoles) y DEAD (0,31 ml, 1,96 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 horas, después se agregan cantidades adicionales de 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, trifenifosfina y DEAD (en cada caso otros 1,96 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se semipurifica por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente metanol al 2,5-10% en diclorometano, resultando >1 g de mezcla de productos 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y de los compuestos de partida sin reaccionar.
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37.2 Obtención de la 7-bencilsulfonil-3-(2-clorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
59
Se lleva a cabo la oxidación de la 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona empleando ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,94 g, 3,92 mmoles) en diclorometano y agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. Se interrumpe la reacción con una solución (acuosa, 1 ml) saturada de sulfito sódico y se extrae con diclorometano. Se reúnen los extractos, se secan y se concentran con vacío, resultando la 7-bencilsulfonil-3-(2-clorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona que se utiliza seguidamente sin necesidad de purificación.
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37.3 Obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
60
Se recoge la 7-bencilsulfonil-3-(2-clorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en bruto en 6 ml de "diglyme" (dimetiléter del dietilenglicol) con trans-4-aminociclohexanol (165 mg, 1,44 mmoles) y se agita a 120ºC durante 3 horas. Se purifica la mezcla por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente metanol al 3-30% en diclorometano, resultando el compuesto epigrafiado (45 mg, 0,096 mmoles). Se recoge el producto purificado en acetato de etilo y se trata con 1 equivalente de HCl/Et_{2}O, precipitando la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
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Ejemplo 38
Compuesto 3-27
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-(2-dietilaminoetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
38.1 Obtención de la 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(2-dietilaminoetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
61
Se recoge el sulfuro 8.1 (500 mg, 1,31 mmoles) en 2 ml de tetrahidrofurano con N,N-dietiletanolamina (0,26 ml, 1,96 mmoles), trifenilfosfina (514 mg, 1,96 mmoles) y DEAD (0,31 ml, 1,96 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, después se agregan cantidades adicionales de dietiletanolamina, trifenilfosfina y DEAD (en cada caso 1,96 mmoles más). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se semipurifica por cromatografía a través de gel de sílice utilizando como eluyente metanol al 1-3,5% en diclorometano, resultando >1 g de la mezcla de 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(2-dietilaminoetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y productos de partida sin reaccionar.
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38.2 Obtención de la 7-bencilsulfinil-3-(2-clorofenil)-1-(2-dietilaminoetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona
62
Se lleva a cabo la oxidación de la 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(2-dietilaminoetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona empleando ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,339 g, 1,96 mmoles) en diclorometano por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se interrumpe la reacción con una solución de sulfito sódico al 10% en agua (5 ml), se vierte sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae con diclorometano. Se reúnen los extractos, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío, resultando la 7-bencilsulfinil-3-(2-clorofenil)-1-(2-dietilaminoetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, que se utiliza seguidamente sin necesidad de purificación.
38.3 Obtención de la 3-(2-clorofenil)-1-(2-dietilaminoetil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido [4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
63
Se recoge la 7-bencilsulfinil-3-(2-clorofenil)-1-(2-dietilaminoetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en bruto en 2 ml de "diglyme" con trans-4-aminociclohexanol (150 mg, 1,31 mmoles) y se agita a 120ºC durante 4 horas. Se purifica la mezcla por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente metanol al 5-35% en diclorometano, resultando el compuesto epigrafiado (52 mg, 0,110 mmoles). Se recoge el producto purificado en acetato de etilo y se trata con 1 equivalente de HCl/Et_{2}O para precipitar la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-1-(2-dietilaminoetil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 39
Compuesto 3-30
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
39.1 Obtención de la 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
64
Se recoge el sulfuro 8.1 en 5 ml de tetrahidrofurano con N,N-dimetiletanolamina (0,39 ml, 3,92 mmoles), trifenilfosfina (1,04 g, 3,92 mmoles) y DEAD (0,62 ml, 3,92 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se semipurifica por cromatografía a través de gel de sílice utilizando como eluyente metanol al 1-3% en diclorometano, resultando >1 g de la mezcla de 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y óxido de trifenilfosfina residual.
39.2 Obtención de la 7-bencilsulfonil-3-(2-clorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
65 
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Se lleva a cabo la oxidación del sulfuro empleando ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,35 g, 7,84 mmoles) en diclorometano por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se interrumpe la reacción con una solución acuosa de sulfito sódico (1 ml) y se extrae con diclorometano. Se reúnen los extractos, se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío, resultando la 7-bencilsulfonil-3-(2-clorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, que se utiliza seguidamente sin necesidad de purificación.
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39.3 Obtención de la 3-(2-clorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
66
Se recoge la 7-bencilsulfonil-3-(2-clorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en bruto en 2 ml de "diglyme" con trans-4-aminociclohexanol (331 mg, 2,87 mmoles) y se agita a 120ºC durante 4 horas. Se purifica la mezcla por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente metanol al 10-30% en diclorometano, resultando el compuesto epigrafiado (180 mg, 0,405 mmoles). Se recoge el producto purificado en acetato de etilo y se trata con 1 equivalente de HCl/Et_{2}O para precipitar la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
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Ejemplo 40
Compuesto 3-22
Este ejemplo ilustra la obtención de la (S)-3-(2-clorofenil)-7-(2-hidroxi-1-metiletilamino)-1-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
40.1 Obtención de la 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
67
A una suspensión del sulfuro 8.1 (850 mg, 2,22 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se añade 4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de tert-butilo (411 mg, 2,22 mmoles) y difenil-2-piridilfosfina (878 mg, 3,3 mmoles). Pasados 5 minutos se añade azodicarboxilato de tert-butilo (768 mg, 3,33 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante un fin de semana. Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía de columna flash empleando como eluyentes mezclas 3:1 - 2:1 de hexano/acetato de etilo y 1:1 de hexano/acetato de etilo, resultando 930 mg de 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
40.2 Obtención de la 7-bencilsulfinil-3-(2-clorofenil)-1-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
68 
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A una solución de 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (920 mg, 1,62 mmoles) en diclorometano (16 ml) enfriada a 0ºC se le añade ácido 3-cloroperbenzoico (403 mg, 1,64 mmoles). Después de pasada una hora a temperatura ambiente se añaden 5 ml de tiosulfato sódico del 10%. Después de 10 minutos se separa la capa de diclorometano y se lava con carbonato potásico del 10% y con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra con vacío, resultando 650 mg de 3-(2-clorofenil)-7-bencilsulfinil-1-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de espuma blanca.
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40.3 Obtención de la (S)-3-(2-clorofenil)-7-(2-hidroxi-1-metiletilamino)-1-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
69 
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A una suspensión de 7-bencilsulfinil-3-(2-clorofenil)-1-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2
(1H)-ona (650 mg, 1,136 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (0,5 ml) se añade el (S)-(+)-2-amino-1-propanol (250 mg, 3,33 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 2 horas en atmósfera de argón. Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía de columna flash utilizando como eluyente una mezcla 92:8 - 90:10 de diclorometano/metanol, resultando 300 mg de la (S)-3-(2-clorofenil)-7-(2-hidroxi-1-metiletilamino)-1-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, que se redisuelve en 5 ml de diclorometano y 5 ml de ácido trifluoracético. Pasadas 5 horas se eliminan los disolventes con vacío y se añaden 5 ml de acetato de etilo y 5 ml de bicarbonato sódico del 10%. Se separan las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío, resultando 130 mg del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, que se redisuelve en acetato de etilo y se trata con 1 equivalente de ácido clorhídrico 1,0 M en éter. Se recoge el precipitado, se lava con éter y se seca con vacío, resultando 115 mg de la sal clorhidrato de la (S)-3-(2-clorofenil)-7-(2-hidroxi-1-metiletilamino)-1-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
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Ejemplo 41
Compuesto 3-21
Este ejemplo ilustra la obtención de la (R)-3-(2-clorofenil)-7-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]-1-(2-etoxi-1-etoximetiletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
41.1 Obtención de la 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(2-etoxi-1-etoximetiletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
70
Se disuelve una mezcla del sulfuro 8.1 (600 mg, 2,4 mmoles), difenil-2-piridilfosfina (619 mg, 2,4 mmoles) y 1,3-dietoxi-2-propanol (232 mg, 0,6 mmoles) en tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. A esta solución se le añade azodicarboxilato de di-tert-butilo (542 mg, 2,4 mmoles) en una porción y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante un día. Se añade ácido clorhídrico 1 M en éter y se evapora el exceso de disolvente después de haber agitado la mezcla durante 1 hora. Se disuelve el residuo en éter y se lava con ácido clorhídrico acuoso. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico, se concentra y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, utilizando como eluyente acetato de etilo al 30% en hexano. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto y se concentran en vacío, resultando 566 mg de 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(2-etoxi-1-etoximetiletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
41.2 Obtención de la 7-bencilsulfinil-3-(2-clorofenil)-1-(2-etoxi-1-etoximetiletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
71
Se enfría en un baño de hielo una suspensión de la 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(2-etoxi-1-etoximetiletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (566 mg, 1,1 mmoles) en diclorometano (5 ml) y se le añade ácido 3-cloroperbenzoico. Se agita la mezcla reaccionante durante 1 hora, se concentra en vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 98:2 de diclorometano/metanol. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto y se concentran en vacío, resultando 425 mg de la 7-bencilsulfinil-3-(2-clorofenil)-1-(2-etoxi-1-etoximetiletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
41.3 Obtención de la (R)-3-(2-clorofenil)-7-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]-1-(2-etoxi-1-etoximetiletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
72
Se calienta a 140ºC durante 18 horas la 7-bencilsulfinil-3-(2-clorofenil)-1-(2-etoxi-1-etoximetiletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (425 mg, 0,8 mmoles) en (R)-2-amino-1-propanol (1 ml), después se enfría a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla 98:2 de diclorometano/metanol. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto y se concentran en vacío, resultando un aceite que se redisuelve en acetato de etilo. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 2,0 equivalentes) para obtener la sal que se filtra y se seca, resultando 156 mg de la sal clorhidrato de la (R)-3-(2-clorofenil)-7-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]-1-(2-etoxi-1-etoximetiletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 42
Compuesto 3-60
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-(2,2,2-trifluoretil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
42.1 Obtención de la 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
73
Al sulfuro 8.1 (0,563 g, 1,47 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (3 ml) se le añade a 0ºC hidruro sódico (del 60%, 0,1 g, 2,5 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añade 2,2,2-trifluormetanosulfonato (1 ml) y se agita la mezcla durante una noche. Se añade acetato de etilo a la mezcla reaccionante y se lava la solución con salmuera, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra por evaporación. Se tritura el residuo aceitoso resultante con hexano, resultando 0,65 g de 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en bruto, que se utiliza directamente en la etapa siguiente sin necesidad de purificación.
42.2 Obtención de la 7-bencilsulfonil-3-(2-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona
74
A la 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,67 mg) en tetrahidrofurano (7 ml) se le añade a 0ºC una solución de Oxone® (2,27 g) en agua (7 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se añade más Oxone® (0,8 g) en 2 ml de agua y se agita la mezcla durante 1 hora más. Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra por evaporación, resultando 0,65 g de 7-bencilsulfonil-3-(2-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en bruto, que se utiliza directamente en la etapa siguiente sin necesidad de purificación.
42.3 Obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-(2,2,2-trifluoretil)-3,4-dihidropirimido [4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
75
Se calientan con agitación a 110ºC durante 20 minutos la 7-bencilsulfonil-3-(2-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (300 mg, 0,604 mmoles), el trans-4-aminociclohexanol (208 mg, 3 equivalentes) y 1-metil-2-pirrolidinona (0,3 ml), después se enfría a temperatura ambiente. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina preparativa, empleando como eluyente el acetato de etilo, resultando 155 mg de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-(2,2,2-trifluoretil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de polvo de color blanco apagado.
Ejemplo 43
Compuesto 3-32
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-(dimetilaminocarbo-
nilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
43.1 Obtención de la 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(etoxicarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
76
Se mezcla el sulfuro 8.1 (2,0 g, 5,22 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml) con hidruro sódico (230 mg, 5,75 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 20 minutos, después se añade bromoacetato de etilo (1,16 ml, 10,45 mmoles). Después de 3 horas se interrumpe la reacción con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, se secan, se filtran y se concentran con vacío, se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente acetona al 30% en hexano. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto y se concentran con vacío, resultando 1,438 g de la 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(etoxicarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
43.2 Obtención de la 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(hidroxicarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona
77
Se calienta a ebullición con reflujo durante 48 horas una mezcla de 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(etoxicarbonilme-
til)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (1,435 g, 3,36 mmoles) e hidróxido de litio monohidratado (481 mg, 11,5 mmoles) en metanol (10 ml) y agua (30 ml). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo/agua. Se ajusta el pH de la capa acuosa a 4 y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan se filtran y se concentran en vacío, resultando 1,2 g de la 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(hidroxicarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
43.3 Obtención de la 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(dimetilaminocarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
78
A una solución de 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(hidroxicarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2
(1H)-ona (500 mg, 1,13 mmoles) y hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio (885 mg, 1,70 mmoles) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se le introduce por borboteo dimetilamina en forma gas durante dos minutos, después se agita en un tubo sellado durante 2 horas. Se interrumpe la reacción con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos y se lavan con agua, se secan, se filtran, se concentran en vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, utilizando como eluyente una mezcla 36:1 de diclorometano/metanol. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto y se concentran con vacío, resultando 490 mg de la 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(dimetilaminocarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
43.4 Obtención de la 7-bencilsulfonil-3-(2-clorofenil)-1-(dimetilaminocarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
79
A una solución de 7-benciltio-3-(2-clorofenil)-1-(dimetilaminocarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (490 mg, 1,13 mmoles) en cloroformo se le añade ácido 3-clorobenzoico (780 mg, 4,52 mmoles). Se agita la mezcla durante 2 horas, después se lava con una solución de sulfito sódico al 10% en agua y una solución acuosa de bicarbonato sódico, se seca, se filtra y se concentra, resultando 550 mg de la 7-bencilsulfonil-3-(2-clorofenil)-1-(dimetilaminocarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
43.5 Obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-(dimetilaminocarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
80
Se mezcla la 7-bencilsulfonil-3-(2-clorofenil)-1-(dimetilaminocarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (550 mg, 1,1 mmoles) con trans-4-aminociclohexanol (253 mg, 2,2 mmoles). Se calienta la mezcla a 100-105ºC durante 3 horas, después se enfría a temperatura ambiente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla 9:1 de diclorometano/metanol. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto y se concentran con vacío, resultando un sólido que se tritura con metanol, se filtra, se seca y se suspende en acetato de etilo. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 2,0 equivalentes), resultando la sal que se filtra y se seca para obtener 90 mg del clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-(dimetilaminocarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
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Ejemplo 44
Compuesto 4-1
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metiletilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
81 
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Se mezcla la sulfona 9.1 (0,500 g, 1,21 mmoles) con 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol (0,253 g, 2,41 mmoles). Se calienta la mezcla a 120-130ºC durante 2 horas y después se enfría a temperatura ambiente. Se tritura el residuo en diclorometano/metanol. Se filtra la suspensión para obtener la amina libre del compuesto epigrafiado, que se suspende en metanol. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 1,0 equivalente), resultando la sal que se disuelve en metanol. Se filtra la solución y se concentra el líquido filtrado con vacío, resultando un sólido higroscópico que se tritura en éter, se filtra y se seca, resultando 0,195 g de la 3-(2-clorofenil)-7-(2-hidroxi-1-hidroximetil-1-metiletilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
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Ejemplo 45
Compuesto 4-6
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-((R,R)-2-hidroxi-1-hidroximetilpropilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
82 
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Se mezcla la sulfona 9.1 (776 mg, 1,9 mmoles) con (R,R)-3-amino-1,2-butanodiol (238 mg, 2,3 mmoles) y 2-metoxietiléter (5 ml). Se calienta la mezcla a 120ºC durante 3 horas, después se enfría a temperatura ambiente y se concentra con vacío. El residuo se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla 97:3 de diclorometano/metanol. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto y se concentran con vacío para obtener un aceite que se redisuelve en acetato de etilo. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 2,0 equivalentes), resultando la sal que se filtra y se seca, resultando 159 mg de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-((R,R)-2-hidroxi-1-hidroximetilpropilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
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Ejemplo 46
Compuesto 4-8
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-[(4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
83
Se mezcla la sulfona 9.1 (0,500 g, 1,21 mmoles) con una mezcla racémica de 4-aminociclohexanol (0,70 g, 6,0 mmoles; liofilizado a partir de una solución al 50% en agua (ICN)) en 2 ml de N-metilpirrolidinona. Se calienta la mezcla a 120ºC durante 1,5 horas, después se enfría a temperatura ambiente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice utilizando como eluyente metanol al 1-5% en diclorometano. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto y se concentran con vacío para obtener el compuesto epigrafiado en forma de gránulos amarillos que se vuelven a disolver en acetato de etilo. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 1,0 equivalente), resultando la sal que se filtra y se seca, resultando 0,258 g de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-[(4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 47
Compuesto 2-10
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(tetrahidropiran-4-ilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
84
Obtención del 4-aminotetrahidropirano
Se recoge el clorhidrato de hidroxilamina (4,19 g, 59,9 mmoles) en 13 ml de etanol a temperatura ambiente y la suspensión resultante se lava con otros 15 ml de etanol y se vierten sobre una solución de tetrahidropiran-4-ona (5 g, 49,9 mmoles) en 30 ml de piridina. Se agita la reacción durante una noche a temperatura ambiente, después se concentra por evaporación con vacío, resultando un jarabe espeso de piridina, que se vierte sobre una solución acuosa saturada de sulfato de cobre y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se concentran por evaporación con vacío y se eluyen con acetato de etilo. Se concentra el líquido filtrado con vacío para obtener la oxima de la tetrahidropiran-4-ona en forma de sólido verdoso (5,05 g, 0,44 mmoles).
Se recoge una porción de la oxima de la tetrahidropiran-4-ona (2,8 g, 24,3 mmoles) en 50 ml de tetrahidrofurano y se enfría a 0ºC, después se añaden lentamente porciones de hidruro de litio y aluminio (LAH) (4,6 g, 122 mmoles). Una vez terminada la adición se retira la mezcla reaccionante del baño de hielo, se agita a ebullición con reflujo durante una noche y se interrumpe la reacción con la adición cuidadosa de agua y de hidróxido sódico al 10% en agua. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora, después se filtran las sales de aluminio y se enjuaga con diclorometano. Se concentra el líquido filtrado por evaporación con vacío, resultando el 4-aminotetrahidropirano en forma de líquido de color pardo oscuro (1,74 g, 0,17 mmoles).
Obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(tetrahidropiran-4-ilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
Se mezcla la sulfona 9.1 (0,205 g, 0,494 mmoles) en 5 ml de 1-metil-2-pirrolidinona y se reúnen con 4 aminotetrahidropirano (0,100 g, 0,988 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 100ºC durante 24 horas y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice utilizando como eluyente metanol al 3-7% en diclorometano. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto y se concentran con vacío para obtener una goma parda que se redisuelve en acetato de etilo. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 1,0 equivalente), resultando 0,026 g de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-(tetrahidropiran-4-ilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 48
Compuesto 4-14
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-[(1-hidroximetilciclopentil)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
85
Se combina la sulfona 9.1 (500 mg, 1,2 mmoles) con 1-amino-1-ciclopentilmetanol (550 mg, 4,8 mmoles) y 1 ml de 1-metil-2-pirrolidinona. Se calienta la mezcla a 120ºC durante 3 horas, a continuación se enfría a temperatura ambiente. Se añaden 3 ml de metanol y se agita la suspensión durante 10 minutos, se filtra, se lava el residuo con metanol, se seca y se suspende en acetato de etilo. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 2,0 equivalentes) para obtener la sal que se filtra y se seca, resultando 260 mg de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-[(1-hidroximetilciclopentil)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 49
Compuesto 4-16
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-[(1-hidroximetilciclohexil)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
86
Se combina la sulfona 9.1 (500 mg, 1,2 mmoles) con 1-amino-1-ciclohexanometanol (623 mg, 4,8 mmoles) (preparado del modo descrito en J. Med. Chem., 1966, 9(6), 911-920) y 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml). Se calienta la mezcla a 120ºC durante 3 horas, a continuación se enfría a temperatura ambiente. Se añade metanol (3 ml), se agita la suspensión durante 10 minutos y se filtra. Se lava el precipitado a fondo con metanol, se seca y se suspende en acetato de etilo. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 2,0 equivalentes) para obtener la sal que se filtra y se seca, resultando 328 mg de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-[(1-hidroximetilciclohexil)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 50
Compuesto 2-25
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metilamino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
87
Se mezclan la sulfona 9.1 (0,512 g, 1,2 mmoles) con la 1-metil-4-(metilamino)piperidina (2 ml) (Aldrich Chemicals) en 0,3 ml de 1-metil-2-pirrolidinona. Se calienta la mezcla a 100ºC durante 3 horas, después se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra por evaporación. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente metanol al 2% - 10% en diclorometano y finalmente trietilamina al 1%/metanol al 10% en diclorometano. Se suspenden los sólidos resultantes en 5 ml de metanol, se introduce cloruro de hidrógeno por borboteo durante 30 segundos y se evaporan los disolventes. Se agitan los sólidos en acetato de etilo y se filtran, resultando 190 mg de la sal dicloruro de la 3-(2-clorofenil)-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metilamino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 51
Compuesto 4-18
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(cis-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
88
Se mezcla la sulfona 9.1 (0,81 g, 1,95 mmoles) con cis-4-amino-ciclohexanol (0,45 g, 3,9 mmoles) (obtenido del modo descrito en Aust. J. Chem., 1961, 14, 610) en 2,0 ml de 1-metil-2-pirrolidinona. Se agita la mezcla reaccionante a 120ºC durante 24 horas, después se enfría a temperatura ambiente y se filtra. Se suspende el filtrado en metanol anhidro, se recoge y se seca, resultando 0,400 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (p.f. 263,7-264,6ºC). Se disuelve el sólido blanco en una mezcla 10:1 de cloroformo/metanol y se añade ácido clorhídrico 1 M en éter. Se agita la mezcla reaccionante durante 1 hora, se concentra y se seca con vacío, se critaliza el residuo en metanol/éter, resultando 0,285 g de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-(cis-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de sólido blanco.
Ejemplo 52
Compuesto 2-26
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-[(1-carbamoilmetilpiperidin-4-il)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
89
Se recoge la sulfona 9.1 (1,0 g, 2,41 mmoles) en 5 ml de 4-amino-1-piperidinacarboxilato de etilo (29 mmoles) y se agita a 150ºC. Después de 1 hora se enfría la suspensión reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre 50 ml de metanol y se filtra para recoger un sólido blanco. Se lava el sólido con 50 ml de metanol y se seca con vacío, resultando 0,569 g de la 3-(2-clorofenil)-7-(1-etoxicarbonilpiperidin-4-ilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Se recoge la 3-(2-clorofenil)-7-(1-etoxicarbonilpiperidin-4-ilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en 2 ml de diclorometano con yodotrimetilsilano (0,94 ml, 6,60 mmoles) y se calientan a 60ºC durante 2 horas, se añade metanol y se concentra por evaporación con vacío. Se recoge el residuo seco en un mínimo de metanol, se trata con metóxido sódico (0,5 equivalentes, solución comercial 0,5 M en metanol) y se vuelve a concentrar. Se purifica el residuo seco por cromatografía flash utilizando como eluyente una mezcla (1:9 de hidróxido amónico/metanol) al 5-10% en diclorometano. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto y se concentran con vacío, resultando 0,280 g (7,80 mmoles) del producto intermedio de piperidina, la 3-(2-clorofenil)-7-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Se recoge la 3-(2-clorofenil)-7-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,050 g,
0,139 mmoles) en 1 ml de N,N-dimetilformamida con bromoacetamida (0,029 g, 0,209 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas, después se calienta a 40ºC durante una hora y a 80ºC durante una noche. Se purifica la mezcla reaccionante por cromatografía flash utilizando como eluyente metanol al 5-40% en diclorometano + 1% de hidróxido amónico. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto y se concentran con vacío, se redisuelve el producto final con un volumen mínimo de metanol. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 1,0 equivalente) para obtener la sal que se filtra y se seca, resultando 0,007 g de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-[(1-carbamoilmetilpiperidin-4-il)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
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Ejemplo 53
Compuesto 2-27
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-[1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-ilamino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
90 
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Obtención de la 1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-ilamina
Se recogen el piperidin-4-il-carbamato de tert-butilo (producto comercial de ASTATECH) (5 g, 24,96 mmoles), el triclorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoretilo (7,03 g, 1 equivalente) y el carbonato potásico (4,1 g, 1,2 eq.) en acetona (80 ml) y se calienta a reflujo con agitación durante 17 horas. Se elimina el disolvente a 40ºC y presión reducida y se añaden acetato de etilo y agua al residuo. Se reparten las capas y se separan. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra, resultando un sólido de color oscuro. Se purifica por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo al 15% en hexano, resultando el [1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo (4,45 g) en forma de sólido de color blanco apagado, p.f. 99,2-99,8ºC, (M+H)+ = 283.
Se recoge el [1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo en dioxano (80 ml) y se introduce en la solución por borboteo cloruro de hidrógeno gas durante 10 minutos. Se cierra herméticamente el reactor y se agita durante 1,5 horas. Se elimina el disolvente a 40ºC y presión reducida. Se recoge el residuo en 42 ml de metóxido sódico 0,5 M en metanol, se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se filtra. Se concentra el líquido filtrado, se recoge en acetato de etilo, se filtra y se concentra, resultando 1,0 g de la 1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-ilamina en forma de aceite de color oscuro, (M+H)+ = 183.
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Obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-[1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-ilamino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
Se mezcla la sulfona 9.1 (200 mg, 0,482 mmoles), la 1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-ilamina (263 mg, 3 equivalentes) con la 1-metil-2-pirrolidinona (0,3 ml), se calienta la mezcla reaccionante con agitación a 110ºC durante 2 horas y después se enfría a temperatura ambiente. Se purifica por cromatografía de capa fina preparativa utilizando como eluyente acetato de etilo al 60% en hexano, resultando 12 mg de la 3-(2-clorofenil)-7-[1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-ilamino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de polvo de color blanco apagado.
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Ejemplo 54
Compuesto 4-17
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-[(4-hidroxiciclohexilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
91
Se mezcla la sulfona 9.1 (400 mg, 0,96 mmoles) con el 4-aminometilciclohexanol (470 mg, 3,6 mmoles) y 0,4 ml de la 1-metil-2-pirrolidinona. Se calienta la mezcla a 120ºC durante 3 horas y después se enfría a temperatura ambiente. Se añade metanol (3 ml), se agita la suspensión durante 10 minutos, se filtra y se lava el precipitado con metanol, se seca y se suspende en acetato de etilo. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 2,0 equivalentes) resultando la sal que se filtra y se seca, obteniéndose 198 mg de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-[(4-hidroxiciclohexilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 55
Compuesto 2-21
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-[1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-ilamino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
92
Obtención de la 4-aminometil-N-(2,2,2-trifluoretil)piperidina
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 17 horas una mezcla de (4-benciloxicarbonilaminometil)piperidina (4 g, 16,1 mmoles), triclorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoretilo (5,58 g, 20 mmoles) y carbonato potásico (2,67 g, 19 mmoles) en 40 ml de acetona. Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación y se trata con acetato de etilo y salmuera. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra por evaporación. Se purifican los sólidos en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo al 10% - 20% en hexano, resultando 2,25 de la 4-benciloxiaminometil-1-(2,2,2-trifluoretil)piperidina, p.f. 93,8-95,1ºC.
Se disuelve la 4-benciloxiaminometil-1-(2,2,2-trifluoretil)piperidina en etanol (50 ml) y se hidrogena con catalizador de paladio al 10% sobre carbón (0,5 g) durante 10 horas. Se filtra la mezcla a través de Celite y se lava con metanol. Se concentra el líquido filtrado, resultando 1,17 g de la 4-aminometil-1-(2,2,2-trifluoretil)piperidina en forma de semisólido.
Obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-[1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-ilamino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
Se mezclan la sulfona 9.1 (0,389 g, 1 mmol) y la 4-aminometil-1-(2,2,2-trifluoretil)piperidina (0,50 g, 2,5 mmoles) en 0,4 ml de 1-metil-2-pirrolidinona y se calientan a 100ºC durante 4 horas. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se trata con metanol, acetato de etilo y éter. Se filtran los sólidos formados y se lavan con acetato de etilo. Se disuelven los sólidos resultantes (0,22 g) en 5 ml de metanol y se introduce cloruro de hidrógeno en la solución por borboteo durante un minuto. Se eliminan los disolventes y se tritura el residuo con 2 ml de metanol y 40 ml de éter, resultando 210 mg del la sal diclorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-[1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-ilamino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 56
Compuesto 2-22
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-[(1-cianometilpiperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
93
Se mezcla la sulfona 9.1 (2,24 g, 5,4 mmoles) con la N-tert-butoxicarbonil-4-aminometilpiperidina (5,6 g, 16,2 mmoles) y 1-metil-2-pirrolidinona (9 ml). Se calienta la mezcla a 100-110ºC durante 2 horas, después se enfría a temperatura ambiente y se añade acetato de etilo. Se filtra el sólido blanco resultante y se lava con acetato de etilo, resultando 2,3 g de la 3-(2-clorofenil)-7-[(1-tert-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (MH^{+} = 473). Se suspenden 2,1 g de la amina protegida en 1,4-dioxano (22 ml) y se hace borbotear en ella cloruro de hidrógeno gas, se agita la suspensión durante 1 hora, se concentra con vacío y se seca, resultando el producto intermedio, la 3-(2-clorofenil)-7-[(piperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de sólido blanco.
Se disuelve la 3-(2-clorofenil)-7-[(piperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,23 g, 0,52 mmoles) en N,N-dimetilformamida (8 ml). Se añade carbonato sódico anhidro (0,175 g, 1,6 mmoles) y cloroacetonitrilo (0,036 ml, 0,57 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas, se reparte entre acetato de etilo y agua. Se lava la capa orgánica con agua, se seca, se concentra con vacío y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente metanol al 10% en diclorometano. Se reúnen las fracciones que contienen producto, se concentran con vacío y se disuelven en 40 ml de 1,4-dioxano. Se hace borbotear cloruro de hidrógeno en la mezcla y después esta se concentra con vacío. Se tritura el residuo resultante en éter, se filtra y se seca, obteniéndose 0,107 g de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-[(1-cianometilpiperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 57
Compuesto 2-19
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-[(1-dimetilaminocarbonilmetilpiperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
94
Se disuelve la 3-(2-clorofenil)-7-[(piperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (obtenida según lo descrito en el ejemplo 56) (0,3 g, 0,67 mmoles) en N,N-dimetilformamida (7 ml). Se añade carbonato sódico anhidro (0,26 g, 2,4 mmoles) y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0,098 g, 0,81 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas. Se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y agua. Se separan las capas y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo e isopropanol al 10% en cloroformo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de cloruro sódico y después se secan sobre sulfato sódico anhidro. Se concentra por evaporación con vacío, se suspende el sólido blanco en metanol al 50% en 1,2-dicloroetano. Se hace burbujear cloruro de hidrógeno gas en la solución y después se concentra por evaporación en vacío. Se tritura el residuo resultante en éter, se filtra y se seca, resultando 0,182 g de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-[(1-dimetilaminocarbonilmetilpiperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 58
Compuesto 2-23
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-[(1-aminocarbonilmetilpiperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
95
Se disuelve la 3-(2-clorofenil)-7-[(piperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (preparada según lo descrito en el ejemplo 56) (0,3 g, 0,67 mmoles) en N,N-dimetilformamida (7 ml). Se añade carbonato sódico anhidro (0,26 g, 2,4 mmoles) y 2-bromoacetamida (0,111 g, 0,81 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas. Se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y agua. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo y con isopropanol al 10% en cloroformo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de cloruro sódico y se secan con sulfato sódico anhidro. Se concentra por evaporación con vacío, se suspende el sólido blanco en 1,4-dioxano. Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gas en la suspensión anterior y se concentra por evaporación con vacío. Se tritura el residuo en éter, se filtra y se seca, resultando 0,185 g de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-[(1-dimetilaminocarbonilmetilpiperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 59
Compuesto 2-24
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-[(1-hidroxicarbonilmetilpiperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
96
Se disuelve la 3-(2-clorofenil)-7-[(piperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (obtenida según lo descrito en el ejemplo 56) (0,3 g, 0,67 mmoles) en N,N-dimetilformamida (7 ml). Se añade carbonato sódico anhidro (0,26 g, 2,4 mmoles) y 2-bromoacetato de tert-butilo (0,12 ml, 0,81 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas. Se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y agua. Se separan las capas y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo e isopropanol al 10% en cloroformo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de cloruro sódico y después se secan sobre sulfato sódico anhidro. Se concentra por evaporación con vacío, se suspende el sólido blanco en 1,4-dioxano. Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gas en la suspensión anterior, se agita la solución a temperatura ambiente durante 10 horas y se concentra en vacío. Se tritura el residuo en éter, se filtra y se seca, resultando 0,195 g de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-[(1-hidroxicarbonilmetilpiperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 60
Compuesto 3-29
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-(2-metiltioetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
97
Se recoge la sulfona 9.1 (500 mg, 1,21 mmoles) en 2 ml de tetrahidrofurano con 1-(2-metiltio)etanol (0,16 ml, 1,81 mmoles), trifenilfosfina (474 mg, 1,81 mmoles) y DEAD (0,28 ml, 1,81 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 2 días. Se concentra por evaporación en vacío el producto en bruto, la 3-(2-clorofenil)-7-(bencilsulfonil)-1-(2-metiltioetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, que se emplea en la etapa siguiente sin necesidad de purificación.
Se recoge la 3-(2-clorofenil)-7-(bencilsulfonil)-1-(2-metiltioetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en bruto en 2 ml de "diglyme" (dimetiléter del dietilenglicol) con trans-4-aminociclohexanol (139 mg, 1,21 mmoles) y se agita a 120ºC durante 4 horas. Se purifica la mezcla por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente metanol al 2,5-4,5% en diclorometano, resultando el compuesto epigrafiado (226 mg, 0,511 mmoles). Se recoge el producto purificado en acetato de etilo y se trata con 1 equivalente de HCl/Et_{2}O, precipitando la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-(2-metiltioetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 61
Compuesto 3-31
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
98
Se recoge la sulfona 9.1 (500 mg, 1,21 mmoles) en 2 ml de tetrahidrofurano con 3-dimetilamino-2,2-dimetil-1-propanol (0,28 ml, 1,81 mmoles), trifenilfosfina (474 mg, 1,81 mmoles) y DEAD (0,28 ml, 181 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se semipurifica la mezcla por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente metanol al 3-15% en diclorometano, resultando >1 g de mezcla de 3-(2-clorofenil)-7-bencilsulfonil-1-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona y óxido de trifenilfosfina residual.
Se recoge la 3-(2-clorofenil)-7-bencilsulfonil-1-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en 3 ml de "diglyme" con trans-4-aminociclohexanol (139 mg, 1,21 mmoles) y se agita a 120ºC durante 4 horas. Se purifica la mezcla por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente metanol al 4-25% en diclorometano, resultando el compuesto epigrafiado (52 mg, 0,107 mmoles). Se recoge el producto purificado en acetato de etilo y se trata con 1 equivalente de HCl/Et_{2}O, precipitando la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 62
Compuesto 3-36
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
99
Se disuelve la sulfona 9.1 (1,0 g, 2,4 mmoles), difenil-2-piridilfosfina (1,9 g, 7,23 mmoles) y 4-hidroxi-1-metilpiperidina (0,555 g, 4,8 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro, en atmósfera de nitrógeno. A esta solución se le añade el azodicarboxilato de di-tert-butilo (1,67 g, 7,23 mmoles) y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas, después se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 9:1 de diclorometano/metanol. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran con vacío, resultando 354 mg de 7-bencilsulfonil-3-(2-clorofenil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Se mezcla la 7-bencilsulfonil-3-(2-clorofenil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2
(1H)-ona (354 mg, 0,69 mmoles) con trans-4-aminociclohexanol (160 mg, 1,38 mmoles) y 1 ml de 1-metil-2-pirrolidinona. Se calienta la mezcla a 110ºC durante 1 horas, después se enfría a temperatura ambiente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla 9:1:0,5 de diclorometano/metanol/diisopropilamina. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto, se concentran con vacío y se suspenden en acetato de etilo. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 1,0 equivalente), resultando la sal que se filtra y se seca, obteniéndose 135 mg de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 63
Compuesto 4-4
Este ejemplo ilustra la obtención de la (R,R)-7-(2,3-dihidroxi-1-metilpropilamino)-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
100
Obtención del (R,R)-3-aminobutano-1,2-diol
Se prepara el 3-aminobutano-1,2-diol de modo similar al indicado en Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6(9), 2329-2342. En resumen, a una solución de (2S,3S)-trans-3-metiloxirano-2-metil-4-nitrobenzoato (10,0 g, 42,4 mmoles) (Fluka) en diclorometano (150 ml) se le añade en atmósfera de argón isopropóxido de titanio (25 ml, 84,3 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agrega aminodifenilmetano (14,5 ml, 84,4 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se añade una solución de hidróxido sódico del 10% en salmuera saturada y se agita la suspensión durante 2 horas. Se filtra la mezcla y se extrae con ácido clorhídrico 0,2 M. Se extrae la fase ácida con diclorometano y se descarta. Se basifica la fase ácida con perdigones de hidróxido sódico hasta pH 9 y después se extrae con diclorometano. Se separan las capas y la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico y se concentra con vacío, resultando un aceite que se purifica por cromatografía de columna flash utilizando como eluyente mezclas 2:1 y 1:1 de hexano/acetato de etilo y 2:1 de acetato de etilo/hexano, resultando 2,6 g de (R,R)-3-(benzhidrilamino)butano-1,2-diol.
A la solución desgasificada de (R,R)-3-(benzhidrilamino)butano-1,2-diol (2,6 g, 9,59 mmoles) en metanol (20 ml) se añade hidróxido de paladio sobre carbón (260 mg). Se conecta el vacío a la mezcla reaccionante y se carga tres veces con hidrógeno de 50 psi y se agita en el hidrogenador a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra, obteniéndose 922 mg del (R,R)-3-aminobutano-1,2-diol en forma de aceite que se lava con hexano y se seca con vacío.
Obtención de la (R,R)-7-(2,3-dihidroxi-1-metilpropilamino)-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
Se mezcla la sulfona 9.2 (622 mg, 1,58 mmoles) con (R,R)-3-aminobutano-1,2-diol (250 mg, 1,9 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (1 ml) y se calienta a 100ºC en atmósfera de argón durante 2 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se diluye con una mezcla 9:1 de diclorometano/metanol y se cromatografía en columna flash a través de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla 96:4 de diclorometano/metanol y una mezcla 9:1 de diclorometano/metanol, resultando 120 mg de un aceite incoloro que se disuelve en acetato de etilo (10 ml) y se trata con 1 equivalente de ácido clorhídrico (1,0 M en éter). Se recoge el precipitado por filtración con vacío, se lava con acetato de etilo y se seca con vacío, resultando 118 mg de la (R,R)-7-(2,3-dihidroxi-1-metilpropilamino)-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 3-(2-clorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
101
64.1 Obtención de la 5-(2-clorofenil)aminometil-4-amino-2-metiltiopirimidina
102
Se calienta a reflujo una mezcla de 4-amino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído (9,5 g, 56,1 mmoles), 2-cloroanilina (6,7 ml, 63,7 mmoles) y ácido 4-toluenosulfónico monohidratado (0,85 g, 4,5 mmoles) en 350 ml de xileno, eliminando el agua formada en la reacción por destilación azeotrópica durante 6 horas. Se enfría la mezcla a 25ºC, se recoge el precipitado por filtración con vacío, se lava con hexano y se seca con aire. Se disuelve este sólido en 300 ml de tetrahidrofurano y se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC. Se añade en pequeñas porciones durante 45 minutos el hidruro de litio y aluminio (2,3 g, 60,6 mmoles). Una vez finalizada la adición se agita la mezcla durante 15 minutos más y se trata con cuidado y por este orden con 4,5 ml de agua, 4,5 ml de hidróxido sódico al 15% en agua y 20 ml de agua. Se agita la mezcla durante 30 minutos, se filtra a través de Celite y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice utilizando como eluyente acetona al 25% en hexano. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran a presión reducida, resultando un sólido que se recristaliza en acetato de etilo, resultando 7,0 g de 5-(2-clorofenil)aminometil-4-amino-2-metiltiopirimidina en forma de sólido blanco.
64.2 Obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
103
A una solución agitada, enfriada a 0ºC, de la 5-(2-clorofenil)aminometil-4-amino-2-metiltiopirimidina (7,0 g, 24,9 mmoles) en 200 ml de tetrahidrofurano se le añade trietilamina (10 ml, 71,7 mmoles). Se trata esta solución por goteo con una solución de fosgeno (14,2 ml de una solución al 20% en tolueno, 27,2 mmoles). Se agita durante 2 horas, se agregan 5,0 ml más de trietilamina (35,9 mmoles) y fosgeno (6,5 ml de una solución al 20% en tolueno; 12,5 mmoles). Se agita durante otras 2 horas, se agrega trietilamina (2 ml, 14,3 mmoles) y fosgeno (3 ml de una solución al 20% en tolueno, 5,8 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante otra hora más, se calienta a temperatura ambiente, se vierte sobre una solución homogénea de 75 ml de agua y 150 ml de acetato de etilo. Se filtra la mezcla y se separan las fases. Se reextrae la fase acuosa dos veces con 150 ml de acetato de etilo. Se reúnen los extractos de acetato de etilo y se concentran a presión reducida. Se agita el residuo con acetato de etilo. Se recoge el residuo por filtración con vacío y se seca con vacío, resultando 3,2 g de la 3-(2-clorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (sulfuro 10.1) en forma de sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 Obtención alternativa de la 3-(2-clorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona 65.1 Obtención del 4-amino-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato de etilo
104
Se enfría entre 5 y 10ºC una solución de 4-cloro-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato de etilo (1450 g, 6,23 moles) (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA) en 2987 ml de tetrahidrofurano y se trata lentamente con una mezcla de 2407 ml de una solución de hidróxido amónico del 37% en 2978 ml de trietilamina. Se agita durante 16 horas, se concentra la mezcla reaccionante con vacío hasta quedar en 5 l aproximadamente y se filtra. Se lava la torta del filtro con hexano y se seca en una estufa con vacío a 60-65ºC. Se concentra el líquido filtrado por evaporación a presión reducida, resultando 1314 g (94%) de 4-amino-2-metiltio-pirimidina-5-carboxilato de etilo, sólido blanco, p.f. 130,1-130,7ºC.
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65.2 Obtención del 4-{[(2-clorofenil)amino]carbonilamino}-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato de etilo
105
A una suspensión de 4-amino-2-metiltio-pirimidina-5-carboxilato de etilo (1215 g, 5,7 moles) en 2600 ml de xileno, calentada a 100-105ºC, se le añade isocianato de 2-clorofenilo (956,5 g, 6,23 moles), manteniendo la temperatura en torno a 100ºC. Se sube la temperatura de la mezcla reaccionante a 120ºC y se agita durante 14 horas. Se interrumpe el calentamiento y se inicia un enfriamiento lento a 110ºC. Cuando empieza la cristalización se realiza la adición lenta de 5256 ml de acetato de etilo para completar la cristalización. Se enfría la mezcla a 20ºC y se filtra. Se lava la torta con acetato de etilo y se seca en una estufa con vacío entre 60 y 80ºC durante 10-12 horas, resultando 1895 g (90,7%) de 4-{[(2-clorofenil)amino]carbonilamino}-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato de etilo, p.f. 172,3-172,6ºC.
65.3 Obtención de la [(2-clorofenil)amino]-N-[5-(hidroximetil)-2-metiltiopirimidin-4-il]carboxamida
106
A una suspensión agitada de 4-{[(2-clorofenil)amino]carbonilamino}-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato de etilo (1.000 g, 2,73 moles) en 4,7 l de tetrahidrofurano anhidro, a -25ºC en atmósfera de argón, se le añade una solución 1,0 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (2.730 ml, 3,19 moles) durante un período de 3 horas. Se mantiene la solución amarilla homogénea resultante a -25ºC durante otros 45 minutos, se deja calentar a 0ºC durante los 90 minutos siguientes. El análisis HPLC confirma la ausencia del éster de partida. Se vierte la solución sobre una solución 1,0 M de sal de Rochelle (tartrato sódico-potásico) agitada (8,0 l) y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos que contienen producto amarillo insoluble en suspensión, se concentran y se filtran. Se lava el sólido amarillo con hexano, se seca a 60ºC con vacío, resultando un 69,3% (617 g) de la [(2-clorofenil)amino]-N-[5-(hidroximetil)-2-metiltiopirimidin-4-il]carboxamida en forma de cristales amarillos, p.f. 182,5-182,9ºC. Esta obtención se repite con 1.168 g de sustrato, resultando 717,8 g del compuesto epigrafiado.
65.4 Obtención de la [(2-clorofenil)amino]-N-(5-(bromometil)-2-metiltiopirimidin-4-il]carboxamida
107
Se mezcla la [(2-clorofenil)amino]-N-[5-(hidroximetil)-2-metiltiopirimidin-4-il]carboxamida (1363 g) con 8 l de tetrahidrofurano y se inicia la agitación mecánica en atmósfera de nitrógeno. Se añade tribromuro de fósforo (135 ml) en 800 ml de tetrahidrofurano durante 15 minutos. Se prosigue la agitación durante 4 horas, después se interrumpe la reacción y se filtra. Se lava la torta del filtro con tetrahidrofurano y se seca en una estufa conectada al vacío a 55ºC durante una noche, resultando 1360 g (71%) de [(2-clorofenil)amino]-N-(5-(bromometil)-2-metiltiopirimidin-4-il]carboxamida (M+1 377).
65.5 Obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
108
A una suspensión de [(2-clorofenil)amino]-N-(5-(bromometil)-2-metiltiopirimidin-4-il]carboxamida (1360 g, 3,62 moles) en 10 l de 1-metil-2-pirrolidinona se le añaden 136 ml de hexametildisilazano. Se calienta la mezcla a una temperatura interior de 105-115ºC durante 1,5 horas. Se enfría la mezcla a 30ºC y se trata con 20 l de agua. Después se agita la mezcla a 5-8ºC durante 2 horas y se filtra. Se recogen los sólidos filtrados y se lavan sucesivamente con agua y hexano. Se seca el producto en una estufa conectada al vacío durante 16 horas, resultando 780 g (70,1%) de la 3-(2-clorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (sulfuro 10.1) en forma de sólido de color blanco apagado (M+1 308).
Se obtiene un compuesto afín, la 7-metiltio-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (sulfuro 10.2) (M+1 = 287) empleando el isocianato de orto-tolilo en lugar del isocianato de 2-clorofenilo en la etapa 65.2 anterior.
109
Ejemplo 66 3-(2-clorofenil)-7-metilsulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
110
Se enfría con hielo una suspensión de 3-(2-clorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (4,1 g, 12,8 mmoles) en 50 ml de cloroformo y se trata con ácido 3-cloroperbenzoico del 70% (9,8 g, 39,8 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se trata dos veces con 100 ml de tiosulfato sódico al 10% en agua y se mantiene en agitación durante 30 minutos. Se diluye la mezcla reaccionante con 400 ml de diclorometano y se separan las fases. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se seca sobre sulfato magnésico y se filtra. Se concentra el líquido filtra a presión reducida, resultando un sólido que se agita con acetato de etilo y se filtra, obteniéndose 2,6 g de 3-(2-clorofenil)-7-metilsulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (sulfona 11.1) en forma de sólido blanco. (MH^{+} = 364).
Ejemplo 67
Compuesto 4-19
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(4-hidroximetilciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
111
Se mezcla la sulfona 11.1 (350 mg, 1,04 mmoles) con 4-aminociclohexilmetanol (1:1 cis/trans) (400 mg, 3,3 mmoles) (obtenido del modo descrito en Chem. Ber., GE, 96, 1963, 2377-2386) con 0,3 ml de 1-metil-2-pirrolidinona. Se calienta la mezcla a 100ºC durante 2 horas, después se enfría a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, se seca y se concentra en vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 10:90 de metanol/diclorometano. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto, se concentran resultando una espuma que se resuspende en metanol. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 1,0 equivalente) resultando la sal que se filtra, obteniéndose la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-(4-hidroximetilciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 68
Compuesto 2-28
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(1-etoxicarbonilpiperidin-4-ilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
112
Se recoge la sufona 11.1 (1,3 g, 3,75 mmoles) en 4-amino-1-piperidinacarboxilato de etilo (3,7 ml, 21 mmoles) y se calienta a 120ºC, a esta temperatura se disuelve por completo la suspensión inicial, después se vuelve a precipitar en una suspensión pasados 10 minutos. Se calienta esta segunda suspensión a 150ºC durante 1 hora, después se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre agua para forma una masa gomosa. Se agita con 50 ml de éter, la goma da lugar una pequeña cantidad de sólido blanco, que se aparta. Se trata la goma restante con 10-15 ml de metanol, formando un sólido blanco. Se reúnen los sólidos blancos, totalizando 0,685 g (1,59 mmoles) de los cuales se toman 30 mg que se emplean como base libre.
Ejemplo 69
Compuesto 4-25
Este ejemplo ilustra la obtención de la 7-(trans-4-aminociclohexilamino)-3-(2-clorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
113
Se disuelve la sulfona 11.1 (196 mg, 0,579 mmoles) y 0,36 g (3,2 mmoles) de trans-1,4-diaminociclohexano en 5 ml de 1-metil-2-pirrolidinona. Se agita la mezcla reaccionante a 80ºC durante 3 horas, se enfría y se le añaden 30 ml de acetato de etilo y 30 ml de agua. Se separa la fase orgánica y se reextrae la fase acuosa con 30 ml de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se concentran con vacío y el líquido en bruto forma un precipitado blanco sobrenadante. Se filtran los sólidos y se lavan con acetato de etilo, resultando 28 mg (13%) del compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco, p.f. >300ºC. Se recoge el producto en acetato de etilo y se trata con HCl/Et_{2}O, dando lugar a la sal clorhidrato de la 7-(trans-4-aminociclohexilamino)-3-(2-clorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de polvo blanco.
Ejemplo 70
Compuesto 4-26
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-[trans-4-(N,N-dimetilsulfamoilamido)ciclohexilamino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
114
A una solución de 7-(trans-4-aminociclohexilamino)-3-(2-clorofenil)-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (318 mg, 0,632 mmoles) (obtenida del modo descrito en el ejemplo 87) en 20 ml de diclorometano se le añade trietilamina (0,10 ml, 0,72 mmoles) y una solución de cloruro de dimetilsulfamoílo (0,12 g, 0,84 mmoles) en 5 ml de diclorometano. Se calienta la mezcla reaccionante a ebullición con reflujo durante 18 horas, se enfría y se concentra con vacío. Se purifica por cromatografía utilizando como eluyente metanol al 5% en diclorometano, resultando 271 mg (70%) de la 3-(2-clorofenil)-7-[trans-4-(N,N-dimetilsulfamoilamido)ciclohexilamino]-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de espuma blanca (MH^{+} = 610, p.f. 106,5-110,0ºC).
Se disuelve la 3-(2-clorofenil)-7-[trans-4-(N,N-dimetilsulfamoilamido)ciclohexilamino]-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (250 mg, 0,410 mmoles) en 10 ml de metanol y se trata con 10 ml de ácido clorhídrico al 10% en agua. Se agita la mezcla reaccionante a 50ºC y se controla por CCF (metanol al 5% en -diclorometano). Se sube la temperatura de la reacción a 85ºC durante 3 horas y después se concentra con vacío. Se filtra la suspensión resultante, obteniéndose un sólido blanco que se lava con acetato de etilo, resultando 125 mg (59%) de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-[trans-4-(N,N-dimetilsulfamoilamido)ciclohexilamino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de polvo blanco.
Ejemplo 71
Compuesto 4-24
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
115 
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Se mezcla la sulfona 11.1 (4,6 g, 13 mmoles) con la 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilamina (4,2 g, 27 mmoles) (obtenida con arreglo al ejemplo 8) en 40 ml de 1-metil-2-pirrolidinona. Se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante una noche, después se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y agua y se filtra para rendir un sólido de color blanco apagado. Se añade ácido clorhídrico 1 M en éter de dietilo a la suspensión del producto (0,12 g, 0,29 mmoles) en metanol y se concentra la solución resultante con vacío. Se recoge el residuo en metanol/diclorometano y se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice utilizando como eluyente metanol al 2% en diclorometano, resultando el compuesto epigrafiado puro en forma de base libre. Se añade ácido clorhídrico 1 M en éter de dietilo a la suspensión del producto en metanol. Se concentra la solución resultante en atmósfera de nitrógeno y se bombea a presión reducida, obteniéndose 80 mg de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, en forma de sólido amarillo.
Ejemplo 72
Compuesto 4-23
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(4-oxociclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
116
Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de 3-(2-clorofenil)-7-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,17 g, 0,41 mmoles) (obtenida según método descrito en ejemplo 71) en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano/ácido clorhídrico acuoso 3 N. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se trata con una solución saturada de bicarbonato sódico. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo en metanol y se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente hidróxido amónico al 2% en una mezcla de acetona al 35% en hexano. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran a presión reducida, obteniéndose un sólido blanco que se suspende en metanol. Se añade ácido clorhídrico 1 M en éter de dietilo, se concentra la sal resultante y se bombea a presión reducida, resultando 80 mg de la sal clorhidrato pura de la 3-(2-clorofenil)-7-(4-oxociclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de espuma amarilla.
Ejemplo 73
Compuesto 4-2
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
73.1 Obtención
117 
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Se mezcla la sulfona 11.1 (0,400 g, 1,18 mmoles) con trans-4-aminociclohexanol (0,272 g, 2,36 mmoles) y 2-metoxietiléter (0,4 ml). Se calienta la mezcla a 100-105ºC durante una hora, después se enfría a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 9:1 de diclorometano/metanol. Se reúnen las fracciones de columna que contienen producto y se concentran con vacío para dar un aceite que se vuelve a disolver en acetato de etilo y metanol. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 1,0 equivalente) resultando la sal que se disuelve en los disolventes. Se concentra la solución con vacío, resultando un sólido que se tritura con éter, se filtra y se seca, obteniéndose 0,220 g de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
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73.2 Obtención alternativa
118
Se mezcla una solución del sulfuro 10.1 (700 g) en 1-metil-2-pirrolidinona (3000 ml) con N-clorosuccinimida (350 g) en 500 ml de 1-metil-2-pirrolidinona y 40 g de agua y se agita la mezcla a 25ºC durante 1,5 horas. A esta solución se le añade el trans-4-aminociclohexanol (865 g). Se calienta la mezcla a 60ºC durante 12-26 horas, se enfría a 20-25ºC y se trata con 10500 ml de agua. Se enfría la mezcla a 5-8ºC y se agita durante 2 horas. Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua, hexano y se seca a 65ºC en estufa conectada al vacío, obteniéndose la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona. La sal clorhidrato se forma por acción de ácido clorhídrico metanólico/agua sobre la base libre.
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Ejemplo 74
Compuesto 4-5
Este ejemplo ilustra la obtención de la 7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
119
Se mezcla una solución del sulfuro 10.2 (2 g) en 4 ml de 1-metil-2-pirrolidinona con N-clorosuccinimida (1,03 g) en 4 ml de 1-metil-2-pirrolidinona y 0,125 g de agua y se agita la mezcla a 25ºC durante 1,5 horas. A esta solución se le añade el trans-4-aminociclohexanol (2,65 g). Se calienta la mezcla a 60ºC durante 48 horas, se enfría a 20-25ºC y se trata con 10 ml de agua. Se enfría la mezcla a 5ºC y se agita durante 2 horas. Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua, hexano y se seca con vacío. Se purifica el sólido por cromatografía de columna flash utilizando como eluyente una mezcla 95/5-90/10 de diclorometano/metanol, obteniéndose 614 mg de la 7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona. Se convierte el sólido resultante en la sal clorhidrato por acción de ácido clorhídrico etérico/acetato de etilo sobre la base libre.
\newpage
Ejemplo 75
Compuesto 4-15
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-formiloxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
120
Se agita a 60ºC durante 3 horas una mezcla de 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (300 mg, 0,8 mmoles) (obtenido por el método descrito en el ejemplo 73) y ácido fórmico del 96% (2 ml), después se concentra a presión reducida. Se tritura el residuo en éter, se filtra y se seca, obteniéndose 250 mg de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-formiloxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
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Ejemplo 76
Compuesto 4-13
Este ejemplo ilustra la obtención de la 7-(trans-4-acetiloxiciclohexilamino)-3-(2-clorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
121
Se agita a 25ºC durante 18 horas una suspensión de 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (400 mg, 1,07 mmoles) (obtenido por el método descrito en el ejemplo 73), anhídrido acético (0,3 ml, 3,2 mmoles) y piridina (0,34 ml, 4,3 mmoles) en 5 ml de diclorometano. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava el precipitado con diclorometano, se seca y se suspende en acetato de etilo. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 2,0 equivalentes) y se obtiene la sal que se filtra y se seca, resultando 200 mg de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-acetiloxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
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Ejemplo 77
Compuesto 4-20
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-metoxicarboniloxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
122
Se enfría en un baño con hielo una suspensión de 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (200 mg, 0,5 mmoles) (obtenido por el método descrito en el ejemplo 73) y 4-dimetilaminopiridina (6,5 mg, 0,05 mmoles) en tetrahidrofurano. Se añade pirocarbonato de dimetilo (0,6 ml, 5,35 mmoles) y se agita la mezcla a 25ºC durante 18 horas. Se filtra la mezcla reaccionante y se purifica el precipitado por cromatografía de columna a través de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla 98:2 de diclorometano/metanol, obteniéndose 30 mg del compuesto epigrafiado. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 2,0 equivalentes) para formar la sal que se filtra y se seca, obteniéndose 34 mg de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-metoxicarboniloxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 78
Compuesto 4-21
Este ejemplo ilustra la obtención de la 7-(trans-4-carbamoiloxiciclohexilamino)-3-(2-clorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
123
Se enfría en baño de hielo una suspensión de 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (285 mg, 0,77 mmoles) (obtenido por el método descrito en el ejemplo 73) en 3 ml de diclorometano y se añade isocianato de clorosulfonilo (0,09 ml, 1,01 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 25ºC durante 18 horas, después se trata con 0,5 ml de agua. Se agita la mezcla bifásica durante 8 horas, se filtra y se purifica el precipitado por cromatografía de columna a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla 97:3 de diclorometano/metanol, obteniéndose 110 mg del compuesto epigrafiado. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 2,0 equivalentes) para formar la sal que se filtra y se seca, resultando 94 mg de la sal clorhidrato de la 7-(trans-4-carbamoiloxiciclohexilamino)-3-(2-clorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 79
Compuesto 4-22
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-metilaminocarboniloxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
124
Se trata una suspensión de 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (350 mg, 0,94 mmoles) (obtenido por el método descrito en el ejemplo 73) en 3 ml de diclorometano con 1 ml de isocianato de metilo (exceso) y 1 ml de trietilamina. Se agita la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante una semana. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava el precipitado con diclorometano, se seca y se suspende en acetato de etilo. Se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 2,0 equivalentes) para formar la sal que se filtra y se seca, obteniéndose 250 mg de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-metilaminocarboniloxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
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Ejemplo 80
Compuesto 4-3
Este ejemplo ilustra la obtención de la 7-(3-carboxiisopropilamino)-3-(2-clorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
125
Se mezcla la sulfona 11.1 (1,0 g, 2,97 mmoles) con el 3-aminobutirato de etilo (0,87 ml, 5,94 mmoles). Se calienta la mezcla a 110-115ºC durante 1 hora, después se enfría a temperatura ambiente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 10:1 de diclorometano/metanol. Se reúnen las fracciones de columna que contienen el producto éster, la 7-(3-carbetoxi-isopropilamino)-3-(2-clorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, y se concentran en vacío para formar un sólido (1,10 g). Se disuelve el éster (0,500 g, 1,24 mmoles) en metanol. Se añade hidróxido sódico (0,05 g, 1,24 mmoles) y agua (1 ml) para la formar la sal sódica. Se concentra la solución con vacío para obtener un sólido que se tritura en acetato de etilo durante 1 hora, se filtra y se seca, obteniéndose 0,41 g de la 7-(3-carboxiisopropilamino)-3-(2-clorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (MH^{+} = 376, p.f. 170,0-185,5ºC).
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Ejemplo 81
Compuesto 3-48
Este ejemplo ilustra la obtención de la 1-bencil-3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
81.1 Obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
126
Se mezcla una suspensión de 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (1,86 g, 5 mmoles) (obtenido por el método descrito en el ejemplo 73) con cloruro de tert-butildimetilsililo (1,05 g, 7 mmoles) e imidazol (0,75 g, 11 mmoles) en dimetilformamida (35 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 50ºC durante 24 horas, se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre agua, se agita 30 minutos, se filtra y se seca, obteniéndose 1,88 g de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, p.f. 289-294ºC.
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81.2 Obtención de la 1-bencil-3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
127
Se añade hidruro sódico (44 mg, 1,1 mmoles, dispersión al 60% en aceite) a una suspensión de 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (486 mg, 1 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona y se agita a temperatura ambiente durante 25 minutos. A esta solución se la añade bromuro de bencilo (0,12 ml, 1 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se separan las capas y se lava la capa orgánica con agua, se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna utilizando como eluyente una mezcla 25:75 de acetona/hexano, obteniéndose la 1-bencil-3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de aceite.
81.3 Obtención de la 1-bencil-3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
128
Se disuelve la 1-bencil-3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido
[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en tetrahidrofurano y se añade fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M/tetrahidrofurano, 1,0 equivalente). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 24 horas, se vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 90:10 de diclorometano/metanol. Se reúnen las fracciones de columna que contiene producto y se concentran con vacío para rendir el compuesto epigrafiado. Se suspende el producto en metanol, se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 1,0 equivalente), se agita 30 minutos y después se concentra por evaporación, formando una espuma. Se agita la espuma con metanol/éter de dietilo, se filtra y se seca, obteniéndose 130 mg de la sal clorhidrato de la 1-bencil-3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 82
Compuesto 3-55
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-cianometil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
129
Se suspende 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (486 mg, 1,0 mmoles) (obtenidos del modo descrito en el ejemplo 81) en 1-metil-2-pirrolidinona (7 ml) y a esta mezcla se le añade hidruro sódico (44 mg, 1,1 mmoles, suspensión al 60% en aceite). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 25 minutos. A esta solución se le añade yodoacetonitrilo (0,167 mg, 1,0 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, se seca con sulfato magnésico y se concentra por evaporación a presión reducida formando un aceite. Se purifica el aceite por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 25:75 de acetona/hexano. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran por evaporación a presión reducida, resultando 510 mg de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoxiciclohexilamino)-1-cianometil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de sólido blanco. (M+H)^{+} 527, p.f. 100,2-148,7ºC.
Se disuelve la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoxiciclohexilamino)-1-cianometil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (510 mg, 0,97 mmoles) en tetrahidrofurano y se añade fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 1,0 equivalente). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 horas, se vierte sobre agua, se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato magnésico y se concentra por evaporación a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 90:10 de diclorometano/metanol. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran por evaporación con vacío, resultando 249 mg de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-cianometil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de espuma.
Ejemplo 83
Compuesto 3-49
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-metoxicarbonilmetil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
130
Se suspende 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (972 mg, 2 mmoles) (obtenidos del modo descrito en el ejemplo 81) en 1-metil-2-pirrolidinona (15 ml) y a esta mezcla se le añade hidruro sódico (88 mg, 2,2 mmoles, suspensión al 60% en aceite). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 minutos y se le añade bromoacetato de metilo (0,190 ml, 2 mmol). Se agita la mezcla durante 6 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, se seca con sulfato magnésico y se concentra por evaporación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 70:30 de hexano/acetona. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran por evaporación a presión reducida, resultando 425 mg de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoxiciclohexilamino)-1-metoxicarbonilmetil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de sólido blanco. (M+H)^{+} 560, p.f. 165,7-167,4ºC.
Se disuelve la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoxiciclohexilamino)-1-metoxicarbonilmetil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en tetrahidrofurano, se añade fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 1,0 equivalente) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua, se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato magnésico y se concentra por evaporación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 90:10 de diclorometano/metanol. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran por evaporación con vacío, dando lugar al compuesto epigrafiado en forma de espuma. Este producto se disuelve en metano y se añade ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 1,0 equivalente), se agita durante 30 minutos y se concentra por evaporación a presión reducida. Se agita el residuo en metanol/éter etílico durante 4 horas, se filtra y se seca, resultando 294 mg de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-metoxicarbonilmetil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de sólido blanco.
Ejemplo 84
Compuesto 3-53
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-hidroxicarbonilmetil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
131
Se suspende la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-metoxicarbonilmetil-3,4-dihidropirimido
[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (395 mg, 0,88 mmoles) (obtenida según lo descrito en el ejemplo 83) en metanol (5 ml) y se le añade una solución acuosa de hidróxido sódico (0,85 ml, 1,037 N, 0,88 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 72 horas, se concentra por evaporación a presión reducida para dar el compuesto epigrafiado en forma de espuma. Se agita este residuo en una mezcla de metanol/éter de dietilo durante 2 horas, se filtra y se seca, resultando 327 mg de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-hidroxicarbonilmetil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de sólido blanco.
Ejemplo 85
Compuesto 3-56
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-(2-hidroxietil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
85.1 Obtención de la 1-(2-triisopropilsililoxietil)-3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
132
Se añade hidruro sódico (44 mg, 1,1 mmoles, suspensión al 60% en aceite) a una suspensión de 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (486 mg, 1,0 mmoles) (obtenida según el método descrito en el ejemplo 81) en 1-metil-2-pirrolidinona (7 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 25 minutos. Se añade 2-(yodoetoxi)triisopropilsilano (328 mg, 1,0 mmol) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se vierte la solución sobre agua y se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, se seca con sulfato magnésico y se concentra por evaporación a presión reducida, dando el producto intermedio protegido por sililo en forma de aceite. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla 25:75 de acetona/hexano, se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran por evaporación a presión reducida, resultando 604 mg de la 1-(2-triisopropilsililoxietil)-3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de aceite, (M+H)^{+} 688.
85.2 Obtención de la 1-(2-hidroxietil)-3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
133
Se disuelve la 1-(2-triisopropilsililoxietil)-3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (604 mg, 0,88 moles) en tetrahidrofurano. Se añade fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en tetrahidrofurano) a la mezcla reaccionante y se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Se vierte la solución sobre agua y se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato magnésico y se concentra por evaporación a presión reducida, dando el producto epigrafiado en forma de aceite. Se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla 90:10 de diclorometano/metanol, se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran con vacío, resultando 145 mg de la 1-(2-hidroxietil)-3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de espuma.
Ejemplo 86
Compuesto 3-52
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-fenil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
86.1 Obtención del 4-fenilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato de etilo
134
Se agita a temperatura ambiente durante 24 horas una mezcla de 4-cloro-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato de etilo (15 g, 64,5 mmoles) y anilina (12 ml, 132 mmoles) en 200 ml de acetonitrilo. Se concentra la mezcla por evaporación y se añade al residuo acetato de etilo y ácido clorhídrico 2 M en agua. Se separan las fases y se lavan las fases orgánicas con ácido clorhídrico acuoso, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el sólido resultante por trituración con una mezcla 1:3 de éter/hexano, obteniéndose 14,2 g (64%) del 4-fenilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato de etilo en forma de sólido blanco, p.f. 88,2-88,7ºC.
86.2 Obtención del 4-fenilamino-2-metiltiopirimidina-5-metanol
135
Se añade por goteo una solución de 4-fenilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato de etilo (14,2 g, 49 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano a hidruro de litio y aluminio (1,9 g) en 50 ml de tetrahidrofurano a 0ºC, después se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 9 horas. Se enfría la mezcla con hielo y se le añaden con precaución por goteo 3,3 ml de agua, 3,3 ml de hidróxido sódico 2 M en agua, 4,4 ml de agua y 500 ml de acetato de etilo. Se filtra la suspensión resultante y se concentra el líquido filtrado. Se filtra el producto y se lava con éter, resultando 7 g del 4-fenilamino-2-metiltiopirimidina-5-metanol en forma de sólido ligeramente coloreado, p.f. 142,2-143,2ºC.
86.3 Obtención del 4-fenilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído
136
Se agita el 4-fenilamino-2-metiltiopirimidina-5-metanol (7 g, 28,3 mmoles) en 130 ml de diclorometano y se trata con dióxido de manganeso (25 g, 289 mmoles). Se agita la suspensión durante 7 horas, después se filtra y se concentra el líquido filtrado por evaporación. Se tritura el residuo con una mezcla 1:3 de éter/hexano, resultando 6,4 g del 4-fenilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído en forma de sólido blanco, p.f. 105,6-106,2ºC.
86.4 Obtención de la 5-(2-clorofenil)aminometil-4-fenilamino-2-metiltiopirimidina
137
Se calienta a ebullición con reflujo una mezcla de 4-fenilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído en forma de sólido blanco (6,4 g, 26,5 mmoles), 3 ml de 2-cloroanilina y ácido 4-toluenosulfónico (300 mg) en 150 ml de tolueno, eliminando el agua formada durante la reacción por destilación azeotrópica durante 2,5 horas. Se enfría la mezcla y se filtra, resultando 6,6 g de sólidos. A este sólido en 50 ml de tetrahidrofurano se le añaden 20 ml de una solución de hidruro de litio y aluminio 1 M en tetrahidrofurano. Se agita durante 1,5 horas, se añaden a la mezcla 1,2 ml de agua, 1,2 ml de hidróxido sódico del 15% y 3,8 ml de agua. Se agita la mezcla durante 15 minutos, se filtra y se lava con acetato de etilo. Se tritura el filtrado con una mezcla 1:1 de éter/hexano, resultando 6 g de la 5-(2-clorofenil)aminometil-4-fenilamino-2-metiltiopirimidina en forma de sólido blanco, p.f. 131,1-131,5ºC.
86.5 Obtención de la 3-(2-clorofenil)-1-metil-7-feniltio-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
138
A una solución enfriada de 5-(2-clorofenil)aminometil-4-fenilamino-2-metiltiopirimidina (6 g) y 5,2 ml de trietilamina en 75 ml de tetrahidrofurano se les añaden por goteo 8,5 ml de fosgeno (al 20% en tolueno) en 35 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añaden a la mezcla otros 3 ml de fosgeno (al 20% en tolueno). Se agita durante 15 minutos, se trata la mezcla con agua y acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra por evaporación. Se purifica el producto bruto por cromatografía de columna empleando como eluyente una mezcla 10:45 de acetato de etilo/hexano, resultando 2,1 g de la 3-(2-clorofenil)-7-metiltio-1-fenil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de sólido blanco, p.f. 79,5-82,4ºC.
86.6 Obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-metanosulfonil-1-fenil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
139
A la 3-(2-clorofenil)-7-metiltio-1-fenil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (2 g) en 20 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se le añade una solución de 8,1 g de Oxone® en 24 ml de agua. Se agita la mezcla durante 5 horas a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra, resultando 2 g de la 3-(2-clorofenil)-7-metanosulfonil-1-fenil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, p.f. 185,8-186,3ºC.
86.7 Obtención de 3-(2-clorofenil)-7-metanosulfonil-1-fenil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
140
Se calienta a 100ºC durante 2 horas una suspensión de 3-(2-clorofenil)-7-metanosulfonil-1-fenil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,212 g) y 1-amino-4-ciclohexanol (0,19 g) en 0,3 ml de 1-metil-2-pirrolidinona. Se enfría la mezcla, se trata con una mezcla 1:2 de éter/hexano y se filtra. Se purifica el residuo empleando metanol al 10% en diclorometano, resultando 149 mg del compuesto epigrafiado, que se recoge en 10 ml de etanol. Se hace borbotear cloruro de hidrógeno gas a través de la solución durante 5 minutos, se concentra y se trata con metanol y éter. Se filtran los sólidos resultantes y se lavan con éter, resultando 100 mg de la sal clorhidrato de la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-1-fenil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Ejemplo 87
Compuesto 4-28
Este ejemplo ilustra la obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-[trans-4-(metanosulfonilamino)ciclohexilamino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
87.1 Obtención de la 7-(trans-4-aminociclohexilamino)-3-(2-clorofenil)-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
141
A una solución de la sulfona 11.1 (3,0, 8,87 mmoles) en 10 ml de 1-metil-2-pirrolidinona se le añade hidruro sódico del 60% (390 mg, 9,76 mmoles, aceite mineral). Se agita la mezcla reaccionante durante 15 minutos a temperatura ambiente y después se le añade cloruro de 2-(trimetilsilil)etoxi-metilo (1,57 ml, 8,87 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas. A esta solución se le añaden 5,06 g del trans-1,4-diaminociclohexano, disuelto previamente en 15 ml de 1-metil-2-pirrolidinona. Se calienta la mezcla reaccionante a 60ºC durante 24 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre salmuera y se extrae el producto con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con una solución saturada de bicarbonato sódico y con agua, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío, resultando un aceite de color pardo claro. Se purifica por cromatografía empleando como eluyente metanol al 2% en diclorometano y metanol al 5% en diclorometano, resultando 2,8 g de la 7-(trans-4-aminociclohexilamino)-3-(2-clorofenil)-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de espuma de color amarillo pálido (MH^{+} = 502).
87.2 Obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-[trans-4-(metanosulfonilamino)ciclohexilamino]-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
142
A una solución de 7-(trans-4-aminociclohexilamino)-3-(2-clorofenil)-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (500 mg, 1,04 mmoles) en 5 ml de diclorometano se añade trietilamina (0,29 ml, 0,207 mmoles) y una solución de anhídrido metanosulfónico (0,2 g, 1,14 mmoles) en 5 ml de diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 24 horas, se diluye con acetato de etilo y se lava con una solución de bicarbonato sódico al 10% en agua. Se reúnen los extractos orgánicos, se concentran con vacío y se purifican por cromatografía empleando como eluyente metanol al 2% en diclorometano y metanol al 5% en diclorometano, resultando 292 mg de la 3-(2-clorofenil)-7-[trans-4-(metanosulfonilamino)ciclohexilamino]-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de espuma blanca (MH^{+} = 581).
87.3 Obtención de la 3-(2-clorofenil)-7-[trans-4-(metanosulfonilamino)ciclohexilamino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
143
A una solución de 3-(2-clorofenil)-7-[trans-4-(metanosulfonilamino)ciclohexilamino]-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (290 mg, 0,5 mmoles) en 5 ml de metanol se le añaden 4,0 ml de ácido clorhídrico al 10% en agua. Se agita la mezcla reaccionante a 40ºC durante 24 horas y se concentra con vacío. Se tritura repetidamente el aceite incoloro con acetato de etilo, resultando la 3-(2-clorofenil)-7-[trans-4-(metanosulfonil-
amino)ciclohexilamino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de sólido blanco que se recoge por filtración con vacío.
TABLA 1
144
TABLA 1 (continuación)
145
TABLA 1 (continuación)
146
En el ensayo del p38 "in vitro", las CI_{50} de los compuestos de 1-1 a 1-23 fueron inferiores a 10 \muM.
TABLA 2
147
TABLA 2 (continuación)
148
TABLA 2 (continuación)
149
En el ensayo del p38 "in vitro", las CI_{50} de los compuestos de 2-1 a 2-11, de 2-13 a 2-24 y 2-28 fueron inferiores a 10 \muM.
TABLA 3
150
TABLA 3 (continuación)
151
TABLA 3 (continuación)
152
TABLA 3 (continuación)
153
TABLA 3 (continuación)
154
En el ensayo del p38 "in vitro", las CI_{50} de los compuestos 3-1, 3-3, de 3-5 a 3-10, 3-12, de 3-14 a 3-23, de 3-27 a 3-36, 3-38, 3-39, de 3-41 a 3-58 y 3-60 fueron inferiores a 10 \muM.
TABLA 4
155
TABLA 4 (continuación)
156
TABLA 4 (continuación)
157
En el ensayo del p38 "in vitro", las CI_{50} de los compuestos de 4-1 a 4-8, de 4-10 a 4-28 fueron inferiores a 10 \muM.
Ejemplo 88 Ensayo de inhibición "in vitro" de la p38-MAP-quinasa
Este ejemplo ilustra en ensayo "in vitro" de la p38-(MAP)-quinasa que es útil para evaluar los compuestos de la presente invención.
La actividad inhibidora de la p-38-MAP-quinasa de los compuestos de la presente invención se determina "in vitro" por medición de la transferencia del fosfato "\gamma" de la \gamma-^{33}P-ATP mediante la quinasa p-38 a la proteína básica de mielina (MBP), utilizando una modificación poco importante del método descrito en Ahn y col., J. Biol. Chem. 266, 4220-4227 (1991).
La forma fosforilada de la p38-MAP-quinasa recombinante se coexpresa con SEK-1 y MEKK en E. coli (ver Khokhlatchev y col., J. Biol. Chem. 272, 11057-11062 (1997) y después se purifica por cromatografía de afinidad empleando una columna de níquel.
Se diluye la p38-MAP-quinasa fosforilada en tampón quinasa (ácido 3-(N-morfolino)-propanosulfónico 20 mM, pH 7,2, fosfato de glicerina 25 mM, etilenglicol-bis(beta-aminoetiléter)-ácido N,N,N',N'-tetraacético 5 mM, orto-vanadato sódico 1 mM, ditiotreitol 1 mM, cloruro magnésico 40 mM). El compuesto a ensayar se disuelve en DMSO o se añade DMSO solo (control) a las muestras que se incuban a 30ºC durante 10 min. Se inicia la reacción de la quinasa por adición de un sustrato cóctel que contiene MBP y \gamma-^{33}P-ATP. Después de incubar durante otros 20 minutos a 30ºC se termina la reacción por adición de ácido fosfórico del 0,75%. La MBP fosforilada se separa de la \gamma-^{33}P-ATP residual mediante una membrana de fosfocelulosa (Millipore, Bedford, MA) y se cuantifica mediante un contador de centelleo (Packard, Meriden, CT).
Ejemplo 89 Ensayo de inhibición "in vitro" de la TNF-\alpha
Este ejemplo ilustra un ensayo "in vitro" para evaluar la inhibición de la producción de TNF-\alpha inducida por LPS en células THP1.
La capacidad de los compuestos de la invención de inhibir la producción de TNF-\alpha se determina con una modificación de poca importancia de los métodos descritos en Blifeld y col., Transplantation, 51, 498-503 (1991).
(a) Inducción de la biosíntesis de TNF
Se suspenden células THP-1 en un medio de cultivo [RPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg, MD) que contiene un 15% de suero fetal bovino, 2-mercaptoetanol 0,02 mM] en una concentración de 2,5 x 10^{6} células/ml y después se colocan en placa de 96 hoyos (0,2 ml alícuotos en cada hoyo). Se disuelven los compuestos de la invención en DMSO y después se diluyen en el medio de cultivo, de tal manera que la concentración final en DMSO sea del 5%. Se añaden a cada hoy veinticinco \mul alícuotos de la solución de ensayo o bien únicamente el medio con DMSO (control). Se incuban las células durante 30 min. a 37ºC. Se añade a los hoyos LPS (Sigma, St. Louis, MO) en una concentración final de 0,5 \mug(ml y se incuban las células durante 2 horas más. Una vez finalizado el período de incubación se recoge el cultivo sobrenadante y se determina la cantidad de TNF-\alpha presente mediante el ensayo ELISA, descrito a continuación.
(b) Ensayo ELISA
Se determina la cantidad de TNF-\alpha humano mediante un ensayo ELISA de captura específica, empleando dos anticuerpos anti-TNF-\alpha (2TNF-H12 y 2TNF-H34), descritos por Reimund, J.M., y col., GUT. vol 39(5), 684-689 (1996).
Se recubren las placas de poliestireno de 96 hoyos con 50 \mul de anticuerpo 2TNF-H12 en PBS (10 \mug/ml) por hoyo y se incuban en cámara húmeda a 4ºC durante una noche. Se lavan las placas con PBS y se bloquean con leche seca no grasa al 5% en PBS durante 1 hora a temperatura ambiente y se lavan con BSA (albúmina de suero bovino) al 0,1% en PBS.
Se preparan los patrones TNF a partir de una solución original de TNF-\alpha recombinante humano (R&D Systems, Minneapolis, MN). La concentración de los patrones en el ensayo comienza en 10 ng/ml y sigue 6 en diluciones en serie semilogarítmica.
Se mezclan veinticinco \mul alícuotos de sobrenadantes del cultivo anterior de patrones TNF o de medio solamente (control) con 25 \mul alícuotos de anticuerpo 2TNF-H34 monoclonal biotinilado (2 \mug/ml en PBS que contiene un 0,1% de BSA) y después se añade a cada hoyo. Se incuban las muestras a temperatura ambiente durante 2 horas con agitación suave y después se lavan 3 veces con BSA al 0,1% en PBS. Se añaden a cada hoyo 50 \mul de una solución de estreptavidin-peroxidasa (Zymed, S. San Francisco, CA) que contiene 0,416 \mug/ml de estreptavidin-peroxidasa y BSA al 0,1% en PBS. Se incuban las muestras a temperatura ambiente durante 1 hora más y después se lavan 4 veces con BSA al 0,1% en PBS. Se añaden a cada hoyo cincuenta \mul de solución de o-fenilendiamina (1 \mug/ml de o-fenilendiamina y un 0,03% de peróxido de hidrógeno en tampón citrato 0,2 M, pH 4,5) y se incuban las muestras en la oscuridad durante 30 min. a temperatura ambiente. Se leen la densidad óptica de la muestra y de la referencia a 450 nm y 650 nm, respectivamente. Se determinan los niveles de TNF-\alpha a partir de la gráfica que relaciona la densidad óptica a 450 nm con la concentración utilizada.
El valor de la CI_{50} se define como la concentración del compuesto de ensayo que produce la reducción semimáxima de la absorbancia en 450 nm.
Ejemplo 90
Este ejemplo ilustra el ensayo "in vivo" de la inhibición de la producción de TNF-\alpha inducida por LPS in ratones (o ratas).
El poder que tienen los compuestos de la invención de inhibir la producción de la TNF-\alpha "in vivo" se determina empleando una modificación poco importante de los métodos descritos en Zanetti y col., J. Immunol. 148, 1890 (1992) y Sekut y col., J. Lab. Clin. Med., 124, 813 (1994).
Se aclimatan durante una semana ratones BALB/c hembra de 18-21 gramos (Charles River, Hollister, CA). Se forman grupos de 8 ratones a los que se administra oralmente los compuestos de ensayo suspendidos o disueltos en un vehículo acuoso que contiene un 0,9% de cloruro sódico, un 0,5% de carboximetilcelulosa sódica, un 0,4% de polisorbato 80, un 0,9% de alcohol bencílico (vehículo CMC) o bien contiene solamente vehículo (grupo de control). Después de 30 min. se aplica a los ratones una inyección intraperitoneal de 20 \mug de LPS (Sigma, St. Louis, MO). Después de 1,5 h se sacrifican los ratones por inhalación de CO_{2} y se recoge la sangre por cardiocentesis. Se clarifica la sangre por centrifugación a 15.600 giros durante 5 minutos y se traslada el suero a tubos limpios y se congela a -20ºC hasta su análisis de TNF-\alpha por ensayo ELISA (Biosource International, Camarillo, CA) siguiendo las instrucciones del fabricante.

Claims (30)

1. Un compuesto seleccionado entre un grupo de compuestos que se ajustan a la fórmula I:
158
en la que
el subíndice n es un número entero de 1 o 2;
R^{1} es acilo, heteroalquilo, arilheteroalquilo eventualmente sustituido, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilcarbonilo, cicloalquilo heterosustituido, cicloalquilalquilo heterosustituido, cicloalquilalquenilo heterosustituido, cicloalquilalquinilo heterosustituido, cicloalquilo heteroalquilsustituido, heterociclilo eventualmente sustituido, heterociclilalquilo eventualmente sustituido, heterocicliespirocicloalquilo eventualmente sustituido, -(alquilen)-C(O)-R^{11} o -(heteroalquilen)-C(O)-R^{11};
en las que
R^{11} es alquilo, haloalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, aralquilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaralquilo eventualmente sustituido, hidroxi o alcoxi;
R^{2}, con independencia de su aparición, es en cada caso alquilo o halógeno;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, fenilo, fenilmetilo, cicloalquilo, haloalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo heterosustituido, heterociclilo o -(alquileno)-C(O)R^{31}; en donde R^{31} es alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, amino monoalquilsustituido o amino dialquilsustituido; y
R^{4} es hidrógeno, alquilo o -(alquilen)-COR^{31};
"alquilo" significa un resto hidrocarburo saturado lineal monovalente, de uno a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo saturado ramificado monovalente de tres a seis átomos de carbono;
"alquileno" significa un resto hidrocarburo saturado lineal divalente de uno a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo saturado ramificado divalente de tres a seis átomos de carbono;
"alquenileno" significa un resto hidrocarburo lineal o ramificado, divalente, que consta de dos a diez átomos de carbono y contiene además por lo menos un doble enlace carbono-carbono;
"alquenilo" significa un resto hidrocarburo lineal monovalente de dos a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo ramificado monovalente de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un doble enlace;
"alquinilo" significa un resto hidrocarburo lineal monovalente de dos a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo ramificado monovalente de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un triple enlace;
"cicloalquilo" significa un resto hidrocarburo saturado cíclico monovalente de tres a siete átomos de carbono en el anillo;
"cicloalquilalquilo eventualmente sustituido" significa un radical -R^{a}R^{b}, en el que R^{a} significa un grupo alquileno y R^{b} es un grupo cicloalquilo eventualmente sustituido tal como se han definido anteriormente;
"acilo" significa un grupo -C(O)R', en el que R' es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, aralquilo eventualmente sustituido o heteroaralquilo eventualmente sustituido.
"alcoxi", "ariloxi", "aralquiloxi" o "heteroaralquiloxi" significan un resto -OR, en el que R es un resto alquilo, arilo eventualmente sustituido, aralquilo eventualmente sustituido o heteroaralquilo eventualmente sustituido;
"halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo;
"haloalquilo" significa alquilo sustituido por uno o más átomos de halógeno iguales o distintos;
"hidroxialquilo" significa un resto alquilo tal como se ha definido anteriormente, sustituido por uno o más, con preferencia por uno, dos o tres grupos hidroxi, con la salvedad de que un mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi;
"amino monosustituido" significa un resto -NHR en el que R es alquilo, heteroalquilo, haloalquilo o un resto cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo, heterociclilo o heterociclilalquilo eventualmente sustituidos;
"amino disustituido" significa un resto -NRR', en el que R y R', con independencia entre sí, significan en cada caso alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo o un grupo cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo, heterociclilo o heterociclilalquilo eventualmente sustituidos, o R y R' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos significan un anillo heterociclilo;
"arilo eventualmente sustituido" significa un resto hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico, monovalente, de 6 a 10 átomos en el anillo, que está sustituido con independencia entre sí por uno o más sustituyentes, con preferencia por uno, dos o tres sustituyentes, elegidos entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halógeno, nitro, ciano, metilendioxi, etilendioxi, cicloalquilo, fenilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, haloalcoxi, fenoxi eventualmente sustituido, heteroariloxi eventualmente sustituido, -COR (en el que R es alquilo o fenilo eventualmente sustituido), -(CR'R'')_{n}-COOR (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido o cicloalquilalquilo eventualmente sustituido) o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido o cicloalquilalquilo eventualmente sustituido; o bien R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo eventualmente sustituido);
"aralquilo eventualmente sustituido" significa un resto -R^{a}R^{b} en el que R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo arilo eventualmente sustituido;
"aralquenilo eventualmente sustituido" significa un resto -R^{a}R^{b} en el que R^{a} es un grupo alquenileno y R^{b} es un grupo arilo eventualmente sustituido;
"arilheteroalquilo eventualmente sustituido" significa un resto -R^{a}R^{b} en el que R^{a} es un grupo heteroalquileno y R^{b} es un grupo arilo eventualmente sustituido;
"heteroarilo eventualmente sustituido" significa un resto bicíclico o monocíclico monovalente de 5 a 12 átomos en el anillo que tiene por lo menos un anillo aromático con uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S, y los restantes átomos del anillo son C, dando por supuesto que el punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo aromático. El anillo heteroarilo está eventualmente sustituido, con preferencia por uno o dos sustituyentes, seleccionados entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, -COR (en el que R es alquilo o fenilo eventualmente sustituido, -(CR'R'')_{n}-COOR (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido o cicloalquilalquilo eventualmente sustituido), -NR^{a}R^{b} (en el que R^{a} y R^{b}, con independencia entre sí, son en cada caso hidrógeno, alquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido o cicloalquilalquilo eventualmente sustituido), o -(CR'R'')_{n}-CONR^{c}R^{d} (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido o cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, o bien R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo eventualmente sustituido;
"heteroaralquilo eventualmente sustituido" significa un resto -R^{a}R^{b} en el que R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo heteroarilo, tal como se han definido anteriormente;
"heteroaralquenilo eventualmente sustituido" significa un resto -R^{a}R^{b} en el que R^{a} es un grupo alquenileno y R^{b} es un grupo heteroarilo eventualmente sustituido;
"heterociclilo eventualmente sustituido" significa un resto cíclico no aromático, saturado o insaturado, de 3 a 8 átomos en el anillo, del que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos elegidos entre N, O y S(O)_{n} (siendo n un número entero de 0 a 2), los demás átomos del anillo son C, pero uno o dos átomos de carbono pueden estar eventualmente sustituidos por un grupo carbonilo, estando el anillo heterociclilo eventualmente sustituido con independencia entre sí por uno, dos o tres sustituyentes, elegidos entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, nitro, cianoalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, aralquilo eventualmente sustituido, -(CR'R'')_{n}-COR (en el que n es un número entero de 0 a 5 y R es alquilo o fenilo eventualmente sustituido), -(CR'R'')_{n}-COOR (en el que n es un número entero de 0 a 5 y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido o cicloalquilalquilo eventualmente sustituido), o bien -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b}, con independencia entre sí, son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido o cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, o bien R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo), o bien -S(O)_{n}R^{d} (en el que n es un número entero de 0 a 2 y R^{d} es hidrógeno (con la condición de que n sea 0), alquilo, haloalquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, amino, amino monosustituido, amino disustituido o hidroxialquilo;.
"heterociclilalquilo eventualmente sustituido" significa un resto -R^{a}R^{b} en el que R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo heterociclilo, tal como se han definido anteriormente, p. ej. tetrahidropiran-2-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-iletilo, 3-piperidinilmetilo, 1-(dimetilaminocarbonilmetil)-piperidin-4-ilmetilo, 1-(2-metoxicarboniletil)-piperidin-4-ilmetilo, 1-(2-trifluoretil)-piperidin-4-ilmetilo, 1-(cianometil)-piperidin-4-ilmetilo, 1-(aminocarbonilmetil)-piperidin-4-ilmetilo, 1-(hidroxicarbonilmetil)-piperidin-4-ilmetilo, 2-(piperidin-1-il)-etilo, 3-(piperidin-1-il)-propilo, 2-(morfolin-1-il)-etilo, 3-(morfolin-1-il)-propilo, 2-(2-oxo-imidazolidon-1-il)-etilo, 2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etilo y pirrolidin-1-il-etilo.
"heteroalquilo" significa un resto alquilo tal como se ha definido anteriormente que posee uno, dos o tres sustituyentes elegidos independientemente entre sí entre -OR^{a}, -NR^{b}R^{c} y -S(O)_{n}R^{d} (en el que n es un número entero de 0 a 2). R^{a} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, heterociclilo eventualmente sustituido, heterociclilalquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, aralquilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaralquilo eventualmente sustituido, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo eventualmente sustituido, carboxamido o mono- o di-alquilcarbamoílo. R^{b} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, heterociclilo eventualmente sustituido, heterociclilalquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, aralquilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaralquilo eventualmente sustituido. R^{c} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, heterociclilo eventualmente sustituido, heterociclilalquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, aralquilo eventualmente sustituido, alquilsulfonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo eventualmente sustituido, carboxamido o mono- o di-alquilcarbamoílo. R^{d} es hidrógeno (cuando n es 0), alquilo, haloalquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, heterociclilo eventualmente sustituido, heterociclilalquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, aralquilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, amino, amino monosustituido, amino disustituido o hidroxialquilo; y cuando R^{a} es solamente hidrógeno, el término "heteroalquilo" incluye un subconjunto que se define también como "hidroxialquilo";
"heteroalquileno" significa un resto hidrocarburo saturado lineal divalente de uno a seis carbonos o un resto hidrocarburo saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono que tiene uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre -OR^{a}, -NR^{b}R^{c} y -S(O)_{n}R^{d} (en el que n es un número entero de 0 a 2), en los que R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} tienen los significados definidos anteriormente para un radical heteroalquilo;
"cicloalquilo heterosustituido" significa un resto cicloalquilo que está eventualmente sustituido con independencia entre sí por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre hidroxi, hidroxiimino (=NOH), alcoxi, amino, amino monosustituido, amino disustituido, oxo (=O), -OC(O)R^{a} (en el que R^{a} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, hidroxi, alcoxi o fenilo eventualmente sustituido), -OR^{b} (en el que R^{b} es hidroxialquilo, haloalquilo, alquenilo o alcoxialquilo), -S(O)_{n}R^{c} (en el que n es un número entero de 0 a 2 y R^{c} es hidrógeno (cuando n es 0), alquilo, haloalquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, amino, amino monosustituido, amino disustituido o hidroxialquilo), o -NS(O)_{2}R^{d} (en el que R^{d} es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, amino, amino monosustituido, amino disustituido o hidroxialquilo);
"cicloalquilo sustituido por heteroalquilo" significa un resto cicloalquilo que puede estar eventualmente sustituido por uno, dos o tres grupos heteroalquilo;
"heterociclilespirocicloalquilo" significa un resto espiro que contiene un anillo cicloalquilo y un anillo heterocíclico, cada uno de estos anillos tiene de 5 a 8 átomos y los dos anillos tienen solamente un átomo de carbono en común, dando por supuesto que el punto de unión del resto heterociclilespirocicloalquilo se sitúa en el anillo cicloalquilo; el radical espiro se forma cuando dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono del resto cicloalquilo se sustituyen por un grupo heterociclilo tal como se ha definido anteriormente, y puede estar eventualmente sustituido por alquilo, hidroxi, hidroxialquilo u oxo;
y un esereoisómero individual, un mezcla racémica o no racémica de estereoisómeros, o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} significa un grupo acilo, heteroalquilo, arilheteroalquilo eventualmente sustituido, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilcarbonilo, cicloalquilo heterosustituido, cicloalquilalquilo heterosustituido, cicloalquilalquenilo heterosustituido, cicloalquilalquinilo heterosustituido, cicloalquilo sustituido por heteroalquilo, heterociclilo eventualmente sustituido, heterociclilalquilo eventualmente sustituido, heterociclilespirocicloalquilo eventualmente sustituido, un grupo -(alquilen)-C(O)-R^{11} o (heteroalquilen)-C(O)-R^{11}; en los que R^{11} significa un grupo alquilo, haloalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, aralquilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaralquilo eventualmente sustituido, hidroxi o alcoxi.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{4} es hidrógeno.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que -(R^{2})_{n} significa 2-halógeno o 2,6-dihalógeno.
5. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que -(R^{2})_{n} significa 2-metilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{3} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o heteroalquilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{3} es hidrógeno, alquilo o heteroalquilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que R^{3} es hidrógeno o metilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{3} es el 2,2,2-trifluoretilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que R^{3} es heteroalquilo.
11. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{1} es heteroalquilo, arilheteroalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo heterosustituido, cicloalquilo sustituido por heteroalquilo, heterociclilo eventualmente sustituido o heterociclilalquilo eventualmente sustituido.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{1} es heteroalquilo eventualmente sustituido.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que R^{1} es hidroxialquilo.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que R^{2} es halógeno o metilo, R^{3} es metilo.
15. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{1} es cicloalquilo heterosustituido.
16. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{2} es halógeno o metilo, R^{3} es metilo y n es el número 1 ó 2.
17. Un compuesto según la reivindicación 16, en el que R^{1} es hidroxicicloalquilo.
18. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{1} es heterociclilo eventualmente sustituido o heterocicloalquilo eventualmente sustituido.
19. Un compuesto según la reivindicación 18, en el R^{2} es halógeno o metilo y R^{3} es metilo.
20. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que R^{2} es halógeno o metilo y R^{3} es heteroalquilo.
21. Un compuesto según la reivindicación 1 que es la 3-(2-clorofenil)-7-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
22. Un compuesto según la reivindicación 1, elegido entre
la 3-(2-clorofenil)-7-(tetrahidropiran-4-ilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
la 7-[1-(2-hidroxietil)-piperidin-4-ilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
la 3-(2-clorofenil)-7-[(trans-4-metoxiciclohexil)metilamino]-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
la 3-(2-clorofenil)-7-(4-oxo-ciclohexilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
23. Un método de obtención de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que los símbolos R^{1}-R^{4} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, dicho método consiste en:
\newpage
(a) tratar un compuesto de la fórmula II
159
en la que n, R^{2} y R^{3} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con la salvedad de que cualquier grupo activo presente que pudiera interferir se halle eventualmente en forma protegida, y L es un grupo saliente,
con una amina de la fórmula III
(III)R^{1}R^{4}-NH
en la que R^{1} y R^{4} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con la salvedad de que cualquier grupo activo presente que pudiera interferir se halle eventualmente en forma protegida, y si fuera necesario se desprotege cualquier grupo protegido que estuviera presente en el producto de la reacción,
y, si se desea, convertir el compuesto en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Un método de obtención de un compuesto de la fórmula I, en el que los símbolos R^{1}-R^{4} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, dicho método consiste en:
(a) tratar un compuesto de la fórmula IV
160
en la que X es halógeno, R es alquilo y R^{2} y R^{3} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, en presencia de una base para rendir un compuesto de la fórmula V
161
(b) tratar un compuesto de la fórmula V con un oxidante y después con una amina de la fórmula R^{1}R^{4}NH (en la que R^{1} y R^{4} tienen los significados definidos en la reivindicación 1), para rendir un compuesto de la fórmula (I), y si se desea, convertir eventualmente el compuesto en una sal farmacéuticamente aceptable.
25. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para utilizarse en medicamentos.
\newpage
26. Una composición farmacéutica que consta de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 o un esereoisómero, una mezcla racémica o no racémica de estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, mezclada por lo menos con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
27. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para utilizarse en el tratamiento de la artritis, enfermedad de Crohn, síndrome de irritación intestinal, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, osteoporosis o enfermedad de Alzheimer.
28. Un procedimiento de obtención de un medicamento que consiste en introducir un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma de administración galénica junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
29. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la artritis, enfermedad de Crohn, síndrome de irritación intestinal, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, osteoporosis o enfermedad de Alzheimer.
30. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 en el supuesto de que se obtenga con arreglo al procedimiento de la reivindicación 23 o de la reivindicación 24.
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