CN103664819A - 一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法 - Google Patents

一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103664819A
CN103664819A CN201310685798.3A CN201310685798A CN103664819A CN 103664819 A CN103664819 A CN 103664819A CN 201310685798 A CN201310685798 A CN 201310685798A CN 103664819 A CN103664819 A CN 103664819A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methylthiazole
amino
carboxylate
preparation
sodium carbonate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201310685798.3A
Other languages
English (en)
Inventor
李保铃
张忠政
张世凤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HUIHAI MEDICAL CHEMICAL CO Ltd SHANDONG
Original Assignee
HUIHAI MEDICAL CHEMICAL CO Ltd SHANDONG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HUIHAI MEDICAL CHEMICAL CO Ltd SHANDONG filed Critical HUIHAI MEDICAL CHEMICAL CO Ltd SHANDONG
Priority to CN201310685798.3A priority Critical patent/CN103664819A/zh
Publication of CN103664819A publication Critical patent/CN103664819A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Abstract

一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：1）以乙醇为溶剂配置质量分数为10%～35%乙酸乙酯溶液，向其中加入硫脲和碳酸钠，其中碳酸钠与步骤2）中2-氯乙酰乙酸乙酯的重量比为0.01～0.1；2）升温至40～55℃，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯，滴完升温至60～70℃保温5～5.5h；3)蒸馏除去大部分溶剂后冷却至室温过滤；4）将滤液加入水中，用液碱调PH为9～10后搅拌；5）然后经过滤、真空烘干得到2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。本工艺反应时间短，反应温度低，产品收率大于98%，mp：172～173℃。

Description

一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备5-噻唑酰胺类药物中间体的制备方法，更具体的说是一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法。
背景技术
2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是一种类白色粉末，主要用于合成抗肿瘤药物中5-噻唑酰胺类化合物或其药物可接受的立体异构体。
2-芳香基取代胺基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯衍生物的分子结构由于具有双芳香平面的芳环结构，具有抗HIV-1的基本药效团结构骨架，与HIV-1逆转录酶（RT）的底物结合部位的结合口袋相互匹配，有望用于HIV-1RT抑制剂设计。
目前国内外报道了以2-氯乙酰乙酸乙酯、硫脲为原料，乙醇为溶剂反应得到的方法，但其缺点明显：1、反应时间长；2、能耗高。
发明专利，《5-噻唑酰胺类化合物及生物学应用》，专利号CN101921268，2010：公开了以硫脲和2-氯乙酰乙酸乙酯为原料，以乙醇为溶剂，回流过夜反应生成2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，该方法的缺点是反应时间太长，反应温度高，能耗大。
中国科技论文在线，2010：公开了以硫脲和2-氯乙酰乙酸乙酯为原料，以乙醇为溶剂，在回流状态或微波条件下生成2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，该方法的缺点是，回流时间长达10h，反应时间长；微波不适用于工业生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯制备方法，克服已有技术普遍存在的反应时间长、反应温度高、能耗高等问题。
本发明的合成路线为：
Figure 210339DEST_PATH_IMAGE001
本发明的技术方案包括以下步骤：
1）以乙醇为溶剂配置质量浓度为10%～35%乙酸乙酯溶液，向其中加入硫脲和碳酸钠，其中碳酸钠与步骤2）中2-氯乙酰乙酸乙酯的重量比为0.01～0.1；
2）升温至40～55℃，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯， 滴完升温至60～70℃保温5～5.5h；
3) 蒸馏除去部分溶剂后冷却至室温过滤；
4）将滤液加入水中，用液碱调PH为9～10后搅拌；
5）然后经过滤、真空烘干得到2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。
在上述技术方案的基础上，以下提供一种具体的优选方案，其包括以下步骤：
1）以乙醇为溶剂配置质量分数为10%～35%乙酸乙酯溶液200ml，向其中加入30.4g硫脲，0.3g～3.3g碳酸钠；
2）升温至40～55℃，滴加33g2-氯乙酰乙酸乙酯，20～30min滴完, 滴完升温至60～70℃保温5～5.5h；
3) 蒸馏除去部分溶剂后冷却至室温过滤；
4）将滤液加入500ml水中，用30%液碱调PH为9～10，搅拌0.5h；
5）25℃过滤并将固体真空烘干得2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。
上述方案还可进一步优选为：
步骤1）中乙酸乙酯优选质量分数为20%～25%。
步骤1）中碳酸钠的优选用量为1.5g。
步骤2）中2-氯乙酰乙酸乙酯优选滴加温度为43～45℃；滴完后优选的保温温度为64～66℃；保温温度5h。
相对于现有的技术，本发明具有以下特点：
1、使用了混合溶剂并加入碳酸钠作为催化剂，缩短了反应时间；
2、降低了反应温度，去除了反应中回流现象，降低了反应的能耗。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明，但不局限于此。
实施例1：
向四口瓶中加入含25%乙酸乙酯的乙醇200ml，加入30.4g硫脲，1.5g碳酸钠，升温至45℃，滴加33g2-氯乙酰乙酸乙酯，20～30min滴完，滴完升温至65℃保温5h，常压蒸出大部分溶剂后冷却至室温。过滤除去未反应的硫脲，将滤液加入500ml水中，搅拌用30%液碱调PH为9～10，搅拌0.5h，抽滤后真空烘干2h得产品36.7g，收率98.39%，mp：172～173℃。
实施例2：
向四口瓶中加入含20%乙酸乙酯的乙醇200ml，加入30.4g硫脲，0.5g碳酸钠，升温至45℃，滴加33g2-氯乙酰乙酸乙酯，20～30min滴完，滴完升温至70℃保温5h，常压蒸出大部分溶剂后冷却至室温。过滤除去未反应的硫脲，将滤液加入500ml水中，搅拌用30%液碱调PH为9～10，搅拌0.5h，抽滤后真空烘干2h得产品36.6g，收率98.12%，mp：172～173℃。
实施例3：
向四口瓶中加入含10%乙酸乙酯的乙醇200ml，加入30.4g硫脲，0.5g碳酸钠，升温至45℃，滴加33g2-氯乙酰乙酸乙酯，20～30min滴完，滴完升温至65℃保温5h，常压蒸出大部分溶剂后冷却至室温。过滤除去未反应的硫脲，将滤液加入500ml水中，搅拌用30%液碱调PH为9～10，搅拌0.5h，抽滤后真空烘干2h得产品36.6g，收率98.12%，mp：172～173℃。
实施例4：
向四口瓶中加入含35%乙酸乙酯的乙醇200ml，加入30.4g硫脲，3.3g碳酸钠，升温至45℃，滴加33g2-氯乙酰乙酸乙酯，20～30min滴完，滴完升温至70℃保温5.5h，常压蒸出大部分溶剂后冷却至室温。过滤除去未反应的硫脲，将滤液加入500ml水中，搅拌用30%液碱调PH为9～10，搅拌0.5h，抽滤后真空烘干2h得产品36.7g，收率98.39%，mp：172～173℃。
以上仅仅是本方案的部分典型实施例，本领域的技术人员完全可以在本技术方案的保护范围之内采用其他的实施例来实现，并对原料配比、反应温度、时间等参数均可以做适当调整，在此就不一一赘述。

Claims (5)

1.一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）以乙醇为溶剂配置质量浓度为10%～35%乙酸乙酯溶液，向其中加入硫脲和碳酸钠，其中碳酸钠与步骤2）中2-氯乙酰乙酸乙酯的重量比为0.01～0.1；
2）升温至40～55℃，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯， 滴完升温至60～70℃保温5～5.5h；
3) 蒸馏除去部分溶剂后冷却至室温过滤；
4）将滤液加入水中，用液碱调PH为9～10后搅拌；
5）然后经过滤、真空烘干得到2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）以乙醇为溶剂配置质量浓度为10%～35%乙酸乙酯溶液200ml，向其中加入30.4g硫脲，0.3g～3.3g碳酸钠；
2）升温至40～55℃，滴加33g2-氯乙酰乙酸乙酯，20～30min滴完, 滴完升温至60～70℃保温5h；
3) 蒸馏除去部分溶剂后冷却至室温过滤；
4）将滤液加入500ml水中，用30%液碱调PH为9～10，搅拌0.5h；
5）25℃过滤并将固体真空烘干得2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。
3.根据权利要求2所述的2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，步骤1）中乙酸乙酯优选质量浓度为20%～25%。
4.根据权利要求2所述的2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，步骤1）中碳酸钠的优选用量为1.5g。
5.根据权利要求1-4任一所述的2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，步骤2）中2-氯乙酰乙酸乙酯优选滴加温度为43～45℃；滴完后优选的保温温度为64～66℃。
CN201310685798.3A 2013-12-16 2013-12-16 一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法 Pending CN103664819A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310685798.3A CN103664819A (zh) 2013-12-16 2013-12-16 一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310685798.3A CN103664819A (zh) 2013-12-16 2013-12-16 一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103664819A true CN103664819A (zh) 2014-03-26

Family

ID=50303695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310685798.3A Pending CN103664819A (zh) 2013-12-16 2013-12-16 一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103664819A (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000024739A1 (en) * 1998-10-23 2000-05-04 Dow Agrosciences Llc 3-(substituted phenyl)-5-(substituted heterocyclyl)-1,2,4-triazole compounds
WO2002046158A2 (en) * 2000-11-20 2002-06-13 Scios Inc. Piperidine/piperazine-type inhibitors of p38 kinase
WO2010007482A2 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Thiazole derivatives as stearoyl coa desaturase inhibitors
CN101675045A (zh) * 2007-05-11 2010-03-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为β-淀粉样蛋白调节剂的杂芳基苯胺
CN101921268A (zh) * 2010-08-27 2010-12-22 中山大学肿瘤防治中心 5-噻唑酰胺类化合物及生物学应用
CN102942565A (zh) * 2012-11-06 2013-02-27 江西天人生态股份有限公司 一类3,4-二氯异噻唑衍生物及其制备方法和用途

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000024739A1 (en) * 1998-10-23 2000-05-04 Dow Agrosciences Llc 3-(substituted phenyl)-5-(substituted heterocyclyl)-1,2,4-triazole compounds
WO2002046158A2 (en) * 2000-11-20 2002-06-13 Scios Inc. Piperidine/piperazine-type inhibitors of p38 kinase
CN101675045A (zh) * 2007-05-11 2010-03-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为β-淀粉样蛋白调节剂的杂芳基苯胺
WO2010007482A2 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Thiazole derivatives as stearoyl coa desaturase inhibitors
CN101921268A (zh) * 2010-08-27 2010-12-22 中山大学肿瘤防治中心 5-噻唑酰胺类化合物及生物学应用
CN102942565A (zh) * 2012-11-06 2013-02-27 江西天人生态股份有限公司 一类3,4-二氯异噻唑衍生物及其制备方法和用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105037062A (zh) 一种基于醇基的三元低共熔溶剂及其制备方法
CN101684107A (zh) 非布索坦的新晶型及其制备方法
CN102452902A (zh) 一种间苯三酚的制备方法
CN102746289B (zh) 一种盐酸卢拉西酮的制备方法
CN105524042B (zh) 一种制备曲格列汀的方法
CN104496937A (zh) 头孢他啶侧链酸活性酯的合成方法
CN103664819A (zh) 一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法
CN104291818A (zh) 一种ZrO2掺杂钼电极及其制备方法
CN101914041B (zh) 药用尿素的精制方法
CN105315198A (zh) 一种吡非尼酮的晶型及其制备方法
CN104693025A (zh) 一种制备戊二酸单l-薄荷酯的加料方式
CN105670155A (zh) 一种液体热稳定剂
CN101006044B (zh) 对苯二甲醛的提纯方法
CN104418810A (zh) 一种左西孟旦的合成新路线
CN107915694A (zh) 1‑[2‑(2,4‑二甲基苯基巯基)苯基]哌嗪盐酸盐及其制备方法
CN102718720B (zh) 4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法
CN106632347B (zh) 一种吡咯并吡嗪化合物及其盐的制备方法
CN105237529A (zh) 高纯度无水达沙替尼的精制方法
CN104628627A (zh) 一种1-boc-4-氨基哌啶的合成方法
CN104926682A (zh) 一种对氯苯肼盐酸盐的制备方法
CN108570017A (zh) 2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
CN105294503B (zh) 一种敌草隆的提纯工艺
CN104829483B (zh) 一种盐酸丙帕他莫a晶型的制备方法
CN102476981A (zh) 1,3,5-三甲氧基苯的制备方法
CN102633625A (zh) 对氟肉桂酸的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20140326