MX2009001432A - Compuestos de azetidina. - Google Patents

Compuestos de azetidina.

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MX2009001432A
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MX
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thiazole
carboxylic acid
ylmethyl
carbonyl
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MX2009001432A
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Ralf Koberstein
Thierry Sifferlen
Hamed Aissaoui
Christoph Boss
Markus Gude
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Publication date
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de azetidina de la fórmula (I), en donde R1, R2, y X son como de describieron en la descripción, y a su uso como antagonistas del receptor de orexina.

Description

también se observo que las orexinas . regulan los estados del sueño y de vigilia, abriendo enfoques terapéuticos potencialmente novedosos a la narcolepsia así como al insomnio y otros trastornos del sueño (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451) . Los receptores de orexina son encontrados en el cerebro del mamífero y pueden tener numerosas implicaciones en patología tales como trastornos distímicos, del humor, psicóticos y de ansiedad; la diabetes y los trastornos del gusto, del sabor, de la alimentación, o el comportamiento en la forma de beber; las enfermedades hipotalámicas ; ritmos circadianos y biológicos alterados, alteraciones del sueño asociadas con enfermedades tales como los trastornos neurológicos , dolor neuropático y síndrome de piernas inquietas; insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos; apnea del sueño; narcolepsia, insomnios idiopáticos ; parasomnios; hipertrofia prostética benigna; todas las demencias y disfunciones cognitivas en la población sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos; y otras enfermedades relacionadas con las disfunciones del sistema de orexina general . La presente invención proporciona derivados de azetidina, que son antagonistas diferentes de los péptidos de los receptores de orexina humana. Estos compuestos son en particular de uso potencial en el tratamiento por ejemplo de los trastornos de la alimentación, los trastornos en la manera de beber, trastornos del sueño, o las disfunciones cognitivas en trastornos psiquiátricos y neurologicos. Los derivados de piperidina útiles como los antagonistas del receptor de orexina son descritos en WO 01/96302. Un compuesto de azetidina ha sido descrito como el antagonista del receptor 1 de la hormona concentradora de la melanina en Muchmore S. W. et al Chemical Biology & Drug Design 2006, 67, 2, 174-176. La presente invención describe por primera vez los compuestos de azetidina como antagonistas de orexina . i) un primer aspecto de la invención consiste de derivados de azetidina de la fórmula (I) Fórmula (I) en donde : X representa C(0) o S02; R1 representa arilo, en donde el arilo no está substituido, o está mono, di, o tri-substituido, en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR3R4, N(R3)C(0)R4, C(0)NR3R4 y fenilo no substituido, o mono, di, o tri-substituido en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi ; o R1 representa heteroarilo (especialmente heteroarilo de cinco elementos) en donde el heteroarilo no está substituido, o está mono, di, o tri-substituido (especialmente mono, o di-substituido) , en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi, trifluorometoxi, -NR3R4, N(R3)C(0)R4, C(0)NR3R4, y fenilo no substituido, o mono, di, o tri-substituido en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4 ) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi ; R2 representa arilo, en donde el arilo no está substituido, o está mono, di, o tri-substituido en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4 ) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , NR3R4, N(R3)C(0)R4, y C (0)NR3R4; heteroarilo, en donde el heteroarilo está no substituido, o está mono, di, o tri-substituido, en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4 ) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , NR3R4, N(R3)C(0)R4, y C (0)NR3R4; o R2 representa heterociclilo, en donde heterociclilo significa un anillo fenilo fusionado a un anillo no aromático, saturado o insaturado, de 5 ó 6 elementos, que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno y nitrógeno, en donde el heterociclilo no está substituido, o está monosubstituido con (C1-4) alquilo u oxo ; R3 representa hidrógeno o (C1-4) alquilo; y R4 representa hidrógeno o (C1-4) alquilo . Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los substituyentes en un doble enlace pueden estar presentes en la configuración Z o E a menos que se indique de otra manera. Los compuestos de la fórmula "(I) pueden estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden ser preparadas de una manera conocida para una persona experta en el arte. En donde la forma plural es utilizada para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y semejantes, esta está propuesta para que signifique también un solo compuesto, sal o semejante.
Cualquier referencia a un compuesto de la fórmula (I) se va a entender que se refiere también a las sales (y especialmente a las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, cuando sea apropiado y conveniente. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición ácida y/o básica, orgánicas o inorgánicas, no tóxicas. Se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs" Int. J. Pharm. ( 19 86 ) 33 , 2 01 - 217 . Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de las diversas cantidades químicas para los compuestos de acuerdo con la invención y están propuestos para aplicarse uniformemente de principio a fin de la especificación y reivindicaciones, a menos que se proporcione una definición no descrita expresamente de otra manera o una definición más amplia o más estrecha. El término "halógeno" significa flúor, cloro, o bromo, preferentemente flúor o cloro. El término " ( Ci-4 ) alquilo" , solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos de ( Ci_4 ) alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o tere-butilo. Se prefieren metilo y etilo. Se prefiere aun más el metilo. El término " ( Ci-4 ) alcoxi" , solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula ( Ci-4 ) alquil-O- en el cual el término " (C1-4) alquilo" tiene el significado dado previamente tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi , isobutoxi, sec-butoxi o terc-butoxi . Se prefieren el metoxi y etoxi. Se prefiere aún más el metoxi. El término "arilo", solo o en combinación, significa un grupo fenilo o un grupo naftilo. Se prefiere un grupo fenilo. El grupo arilo no está substituido, o está mono, di, o ¾ tri-substituido, en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR3R4, N(R3)C(0)R4, y C(0)NR3R4, y fenilo no substituido, o mono, di, o tri-substituido en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4 ) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi . En el caso de que R1 represente "arilo", el término significa preferentemente los grupos mencionados anteriormente los cuales no están substituidos, o están mono, di, o tri-substituidos , en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , NR3R4, N(R3)C(0)R4, C(0)NR3R4 y fenilo no substituido, o mono, di, o tri-substituido en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi, halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi . Especialmente, los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi , trifluorometoxi , NR3R4, N(R3)C(0)R4, C(0)NR3R4, y fenilo no substituido, o mono, di, o tri-substituido en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi . Los ejemplos de los grupos arilo como se utilizan para el substituyente R1 son bifenilo (especialmente bifen-2-ilo) , 2-trifluorometoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-trifluorometil-fenilo, naftalen-l-ilo, 2 ' -fluoro-bifen-2-ilo, 3 ' -fluoro-bifen-2-ilo, 4 ' -fluoro-bifen-2-ilo, 2 ' -metil-bifen-2-ilo, 3 ' -metil-bifen-2-.ilo, 4 ' -metil-bifen-2-ilo , 3', 4'-dimetil-bifen-2-ilo, y 3 ' -trifluorometil-bifen-2-ilo . Los ejemplos preferidos son bifen-2-ilo, 2 ' -fluoro-bifen-2-ilo, 3 ' -fluoro-bifen-2-ilo, 4 ' -fluoro-bifen-2-ilo, 2 ' -metil-bifen-2-ilo, 3 ' -metil-bifen-2-ilo, ' -metil-bifen-2-ilo, 3', 4'-dimetil-bifen-2-ilo , y 3 ' -trifluorometil-bifen-2-ilo . Los ejemplos más preferidos son bifen-2-ilo, y 3 ', 4 ' -dimetil-bifen-2-ilo . En el caso de que R2 represente "arilo" el término significa preferentemente los grupos mencionados anteriormente que no están substituidos, o están mono, di, o tri-substituidos , en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4 ) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR3R4, N(R3)C(0)R4, y C(0)NR3R4 (preferentemente los substituyentes son seleccionados de (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi , y halógeno) . Los ejemplos de los grupos arilo como son utilizados para el substituyente R2 son 3-cloro-2-metil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, o 2-bromo-5-metil-fenilo . El término "heteroarilo", solo o en combinación, significa un anillo aromático monocíclico o biciclico, de 5 a 10 elementos, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, hidrógeno y azufre. Los ejemplos de tales grupos heteroarilo son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo , tienilo, tiazolilo, isotiazolilo , tiadiazolilo , pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo , piridazinilo , pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo , indazolilo, bencimidazolilo , benzoxazolilo , bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo , quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo , cinolinilo, quinazolinilo , quinoxalinilo , ftalazinilo, e imidazo [2 , 1-b] tiazol . Los grupos heteroarilo mencionados anteriormente no están substituidos, o están mono, di, o tri-substituidos , en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1- ) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, NR3R4, N(R3)C(0)R4, y C(0)NR3R4, y fenilo no substituido, o mono, di, o tri-substituido en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi. En el caso de que R1 represente "heteroarilo" , el término significa preferentemente un anillo aromático monociclico de cinco elementos que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de tales grupos heteroarilo como se utilizan para el substituyente R1 son oxazolilo y tiazolilo. Los grupos heteroarilo mencionados anteriormente como se utilizan para el substituyente R1 no están substituidos, o están mono, di, o tri-substituidos (preferentemente mono o disubstituidos; más preferentemente disubstituidos) en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi, trifluorometoxi, -NR3R4 , N(R3)C(0)R4, C(0)NR3R4, y fenilo no substituido, o mono, di, o tri-substituido (preferentemente fenilo mono o disubstituido) en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1- ) alquilo , (C1-4 ) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi.
En el caso de que R2 represente "heteroarilo", el término significa los grupos mencionados anteriormente, preferentemente significa un anillo aromático bic clico de 8 a 10 elementos que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos , cada uno seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de tales grupos heteroarilo como se utilizan para el substituyente R2 son indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo , cinolinilo, o imidazo [ 2 , 1-b] tiazolilo (especialmente imidazo [2 , 1-b] tiazolilo) . Los ejemplos particulares de tales grupos heteroarilo como se utilizan aquí para el substituyente R2 son indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-7-ilo, indazol-3 -ilo , indazol-4-ilo, indazol-7-ilo , benzofuran-4-ilo , benzofuran-7-ilo, bencisoxazol-3-ilo, bencisoxazol-4-ilo , benzosoxazol-7-ilo, benzoxazol-4-ilo, benzoxazol-7-ilo, benzoxadiazol-4-ilo , benzoxadiazol-7-ilo , benzotiofen-3-ilo, benzotiofen-4-ilo, benzotiofen-7-ilo, benzotiazol-4-ilo, benzotiazol-7-ilo, benzoisotiazol-3-ilo, benzoisotiazol—4-ilo, benzoisotiazol-7-ilo , benzotiadiazol-4-ilo, benzotiadiazol-7-ilo, bencimidazol-4-ilo , bencimidazol-7-ilo, imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-ilo, imidazo [2 , 1-b] tiazol-3-ilo, imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-ilo , e imidazo [2 , 1-b] tiazol-6-ilo. Los grupos heteroarilo mencionados anteriormente como se utilizan para el substituyente R2 no están substituidos, o están mono, di, o tri-substituidos (preferentemente no substituidos, o. mono-substituidos) en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4 ) alquilo, (C1-4 ) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , NR3R4, N(R3)C(0)R4, y C(0)NR3R4 (son preferidos el (C1-4 ) alquilo, y halógeno, se prefiere aún más el (C1-4 ) alquilo) . El término "heterociclilo", solo o combinado significa un anillo fenilo fusionado a un anillo no aromático saturado o insaturado, de 5 ó 6 elementos, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno y nitrógeno. Los ejemplos de los grupos heterociclilo cuando se utilizan para el substituyente R2 son 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4 ] oxazinilo, 2 , 3-dihidro-benzofuranilo , benzo [1 , 3 ] dioxolilo, 2, 3-dihidro-benzo [1 , 4]dioxinilo, 4H-benzo [ 1 , 3 ] dioxinilo , cromanilo, y cromenilo (especialmente 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazinilo) . Los grupos heterociclilo mencionados anteriormente no están substituidos, o están mono-substituidos con (C1-4 ) alquilo u oxo. Los grupos 2,3-dihidro-benzofuranilo, benzo [1 , 3 ] dioxolilo , 2, 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxinilo, 4H-benzo [1 , 3 ] dioxinilo, cromanilo, y cromenilo preferentemente no están substituidos . El término "NR3R4" significa por ejemplo NH2, o N(CH3)2 (especialmente H2) .
El término "N(R3) C (0) R4" significa por ejemplo N(CH3) C (0) CH3. El término "C(0)NR3R4" significa por ejemplo C(0)N(CH3)2. ii) Una modalidad adicional de la invención se refiere a derivados de azetidina de acuerdo con la modalidad i) en donde la porción de azetidina tiene la configuración (S) : iii) Una modalidad adicional de la invención se refiere a derivados de azetidina de acuerdo con las modalidades i) o ii ) , en donde X representa C(0) . iv) Una modalidad adicional de la invención se refiere a derivados de azetidina de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a iii) , en donde R1 representa arilo, en donde el arilo no está substituido, o está mono, di, o tri-substituido , en donde los substi tuyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (Ci_4) alcoxi , trifluorometilo, trifluorometoxi, NR3R4, N(R3)C(0)R4, C(0)NR3R4 o fenilo no substituido, o mono, di, o tri-substituido en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1- ) alquilo , (C1-4) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi . v) Una modalidad adicional de la invención se refiere a derivados de azetidina de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a iii) , en donde R1 representa heteroarilo (especialmente heteroarilo de 5 elementos) en donde el heteroarilo no está substituido, o está mono, di, o tri-substituido (especialmente mono, o disubstituido) , en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi, trifluorometoxi, -NR3R4, N (R3 ) C (O) R , C(0)NR3R4, y fenilo no substituido, o mono, di, o tri-substituido en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4 ) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi . vi) Una modalidad adicional de la invención se refiere a derivados de azetidina de acuerdo con una de las modalidades i) a iii), en donde R1 representa arilo mono-substituido, en donde el substituyente es seleccionado del grupo que consiste de (C1-4 ) alcoxi , trifluorometilo, trifluorometoxi , y fenilo no substituido o mono, o di-substituido en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, halógeno y trifluorometilo) (se prefiere el (C1-4) alquilo) ; o R1 representa heteroarilo de cinco elementos, disubstituido, en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (Ci-4) alquilo, -NH2, y fenilo no substituido, o mono, di, o tri-substituido (preferentemente fenilo mono o disubstituido) en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi (preferentemente de (C1-4) alquilo, (C1-4 ) alcoxi , halógeno, y trifluorometilo) . vii) Una modalidad adicional de la invención se refiere a derivados de azetidina de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a vi) en donde R2 representa heteroarilo, en donde el heteroarilo no está substituido, o está mono, di, o tri-substituido, en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4 ) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , NR3R4, N(R3)C(0)R4, y C(0)NR3R4; o R2 representa heterociclilo , en donde heterociclilo significa un anillo fenilo fusionado a un anillo no aromático saturado o no saturado, de 5 ó 6 elementos, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno y nitrógeno, en donde el heterociclilo no está substituido, o está mono-substituido con (C1-4) alquilo u oxo. viii) Una modalidad adicional de la invención se refiere a los derivados de azetidina de conformidad con cualquiera de las modalidades i) a vi) , en donde R2 representa heteroarilo, en donde el heteroarilo no está substituido, o está mono, di, o tri-substituido, en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , NR3R4, N(R3)C(0)R4, y C(0)NR3R4. ix) Una modalidad adicional de la invención se refiere a los derivados de azetidina de conformidad con cualquiera de las modalidades i) a vi) , en donde R2 representa heterociclilo, en donde heterociclilo significa un anillo fenilo fusionado a un anillo no aromático saturado o insaturado, de 5 ó 6 elementos, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno y nitrógeno, en donde el heterociclilo no está substituido, o está mono-substituido con (C1-4) alquilo u oxo. x) Una modalidad adicional de la invención se refiere a los derivados de azetidina de conformidad con cualquiera de las modalidades i) a iv) , en donde R2 representa heteroarilo, en donde el heteroarilo no está substituido, o está mono o di-substituído, en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4 ) alquilo, y halógeno; o R2 representa heterociclilo, en donde heterociclilo significa un anillo fenilo fusionado a un anillo no aromático, saturado o no saturado, de 5 ó 6 elementos, que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno y nitrógeno, en donde el heterociclilo no está substituido, o está mono-substituido con (C1-4 ) alquilo u oxo. xi) Una modalidad adicional de la invención se refiere a derivados de azetidina de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a iii) , en donde R1 representa arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo no está substituido o está mono, di, o tri-substituido independientemente, en donde los substituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-.4 ) alquilo, (C1-4 ) alcoxi , trifluorometoxi , -NR3R4 , N(R3)C( 0)R4, C( 0)NR3R4, y fenilo no substituido, o mono, di, o tri-substituido independientemente en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4 ) alquilo, (C1-4 ) alcoxi, halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi ; y R2 representa arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo no está substituido o está mono, di, o tri-substituido independientemente en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4 ) alquilo , (C1-4 ) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , NR3R4, N(R3)C(0)R4, y C (0)NR3R . xii) Una modalidad adicional de la invención se refiere a derivados de azetidina de conformidad con cualquiera de las modalidades i) a iv) y vii) hasta xi) , en donde, en el caso de que R1 represente arilo, el arilo es fenilo mono-substituido, en donde el substituyente es seleccionado del grupo que consiste de (C1-4) alcoxi , trifluorometoxi , y fenilo no substituido, o mono, di, o tri-substituido , en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1- ) alquilo , (C1-4) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi (especialmente el substituyente es fenilo no substituido, o fenilo mono, o disubstituido, en donde los substituyentes son seleccionados independientemente de (C1-4 ) alquilo, halógeno y trifluorometilo) . xiii) Una modalidad adicional de la invención se refiere a derivados de azetidina de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a iv) y vii) hasta xi) , en donde, en el caso de que R1 represente arilo, el arilo. es fenilo mono-substituido, en donde el substituyente es fenilo no substituido, o mono, di, o tri-substituido, en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi (especialmente el substituyente es fenilo no substituido, o fenilo mono, o disubstituido, en donde los substituyentes son seleccionados independientemente de metilo. xiv) Una modalidad adicional de la invención se refiere a derivados de azetidina de conformidad con cualquiera de las modalidades i) hasta iv) y vi) hasta xi) , en donde, en el caso de que R1 represente arilo, el arilo es fenilo que está mono-substituido en la posición 2, en donde el substituyente es fenilo no substituido, o fenilo mono, o di -substituido, en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (Ci_4 ) alquilo , halógeno, y trifluorometilo (especialmente el substituyente es fenilo no substituido, o fenilo mono, o di-substituido en donde los substituyentes son seleccionados independientemente de metilo) . xv) Una modalidad adicional de la invención se refiere a derivados de azetidina de conformidad con cualquiera de las modalidades i) a iv) y vi) a xi) , en donde, en el caso de que R1 represente arilo, el arilo es un grupo seleccionado de bifen-2-ilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-trifluorometil-fenilo, naftalen-l-ilo , 2 ' -fluoro-bifen-2-ilo , 3 ' -fluoro-bifen-2-ilo , 4 ' -fluoro-bifen-2-ilo, 2 ' -metil-bifen-2-ilo, 3 ' -metil-bifen-2-ilo, 4 ' -metil-bifen-2-ilo, 3', 4'-dimetil-bifen-2-ilo, y 3 ' -trifluorometil-bifen-2-ilo . xvi) Una modalidad adicional de la invención se refiere a derivados de azetidina de conformidad con cualquiera de las modalidades i) a iii) , v) y vii) a xv) en donde, en el caso de que R1 represente heteroarilo, el eteroarilo no está substituido, o está mono, di, o tri-substituido (preferentemente mono o di-substituido; más preferentemente disubstituido) , en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, NR3R4, y fenilo no substituido, o mono, di, o tri-substituido (preferentemente mono o di-substituido) en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo, y trifluorometoxi (preferentemente (C1-4) alquilo, (C1-4 ) alcoxi , halógeno, y trifluorometilo ) . xvii) Una modalidad adicional de la invención se refiere a derivados de azetidina de conformidad con cualquiera de las modalidades i) hasta iii) y v) hasta xv) , en donde en el caso de que R1 represente heteroarilo, el heteroarilo es tiazolilo que está disubstituido, en donde los substituyentes son seleccionados independientemente de (C1-4) alquilo, y fenilo no substituido, o mono, di, o tri-substituido (preferentemente mono o disubstituido) en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo , y trifluorometoxi (preferentemente (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi ) . xviii) Una modalidad adicional de la invención se refiere a derivados de azetidina de conformidad con cualquiera de las modalidades i) a iii) y v) hasta xv) , en donde, en el caso de que R1 represente heteroarilo, ' el heteroarilo es tiazolilo que está disubstituido, en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de metilo y fenilo no substituido, o mono, di, o tri-substituido (preferentemente mono o di-substituido) en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, fluoro y trifluorometilo . xix) Una modalidad adicional de la invención se refiere a derivados de azetidina de conformidad con cualquiera de las modalidades i) a iii) y v) a xv) en donde, en el caso de que R1 represente heteroarilo, el heteroarilo es tiazol-4-ilo, el cual está di-substituido en las posiciones 2 y 5, en donde el substituyente en la posición 2 es seleccionado de (C1-4) alquilo y -NH2 y el substituyente en la posición 5 es fenilo no substituido, o está mono, o di-substituido, en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi (preferentemente (C1-4) alquilo, halógeno y trifluorometilo) . xx) Una modalidad adicional de la invención se refiere a derivados de azetidina de conformidad con cualquiera de las modalidades i) a iii) y v) a xv) , en donde, en el caso de que represente heteroarilo, el heteroarilo es un grupo leccionado de: xxii) Una modalidad adicional de la invención se refiere a derivados de azetidina de conformidad con cualquiera de las modalidades i) a iii) y v) hasta xv) , en donde, en el caso de que R1 represente heteroarilo, el heteroarilo es un grupo seleccionado de: xxxii) Una modalidad adicional de la invención se refiere a derivados de azetidina de conformidad con cualquiera de las modalidades i) a viii) y x) hasta xxi), en donde, en el caso de que R2 representa heteroarilo, el heteroarilo no está substituido, o está mono, o di-substituido, en donde los substituyentes son seleccionados independientemente de halógeno (especialmente cloro) y (C1-4) alquilo (especialmente los substituyentes son seleccionados de (C1-4) alquilo . xxiii) Una modalidad adicional de la invención se refiere a derivados de azetidina de conformidad con cualquiera de las modalidades i) a viii) y x) hasta xxi), en donde, en el caso de que R2 represente heteroarilo, el heteroarilo no está substituido, o está mono-substituido con metilo. xxiv) Una modalidad adicional de la invención se refiere a derivados de azetidina de conformidad con cualquiera de las modalidades i) a viii) y x) hasta xxi) , en donde, en el caso de que R2 represente heteroarilo, el heteroarilo es un grupo seleccionado de benzofuran-4-ilo, 2-metil-benzofuran-4-ilo, 2-metil-benzofuran-3-ilo, benzoxazol-4-ilo , imidazo [ 2 , 1-b] -tiazol-5-ilo, 6-metil-imidazo [2 , 1-b] -tiazol-5-ilo, 6-cloro-imidazo [2, 1-b] -tiazol-5-ilo, 3 -metil-imidazo [2,l-b]-tiazol-2-ilo, 3 , 5-dimetil-imidazo [2 , 1-b] -tiazol-6-ilo, y 3-metil-imidazo [2 , 1-b] -tiazol-5-ilo) . xxv) Una modalidad adicional de la invención se refiere a derivados de azetidina de conformidad con cualquiera de las modalidades i) a viii) y x) a xxi), en donde, en el caso de que R2 represente heteroarilo, el heteroarilo es un grupo seleccionado de benzofuran-4-ilo, imidazo [2 , 1-b] -tiazol-5-ilo, 6-cloro-imidazo [2 , 1-b] -tiazol-5-ilo, y 6-metil-imidazo [2 , 1-b] -tiazól-5-ilo (preferentemente benzofuran-4-ilo, y 6-metil-imidazo [2 , 1-b] -tiazol-5-ilo; más preferentemente 6-metil-imidazo [2 , 1-b] -tiazol-5-ilo) . xxvi) Una modalidad adicional de la invención se refiere a derivados de azetidina de conformidad con cualquiera de las modalidades i) hasta vii) , ix) , x) y xii) hasta xxv) , en donde, en el caso de que R2 represente heterociclilo, el heterociclilo es un grupo seleccionado de 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-5-ilo, 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4 ] oxazin-8-ilo, 4-metil-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-5-ilo, 4-metil-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-ilo, 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-5-ilo, 4-metil-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-5-ilo, 4-metil-3 -oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-8-ilo, 2 , 3-dihidro-benzofuran-7-ilo, croman-8-ilo, croman- 5-ilo, y 2H-cromen-5-ilo . xxvii) Una modalidad adicional de la invención se refiere a los derivados de azetidina de conformidad con cualquiera de las modalidades i) a vii) , ix) , x) y xii) a xxv) , en donde, en el caso de que R2 represente heterociclilo, el heterociclilo es un grupo seleccionado de 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-5-ilo, 4-metil-3 , 4-dihidro-2H-benzo[l, 4 ] oxazin-8-ilo, 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-5-ilo, 4-metil-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-8-ilo, croman-8-ilo, croman-5-ilo , y 2H-cromen-5-ilo , (especialmente 3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-5-ilo, 4-metil-3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4] oxazin-8-ilo, 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-5-ilo, y 4-metil-3-oxo-3 , - dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-ilo) . XXVIII) Los ejemplos de los derivados de azetidina de la fórmula (I) de acuerdo con la modalidad i) son seleccionados del grupo que consiste de: [1- (bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [1- (bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico ; [1- (bifenil-2-sulfonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido benzofuran-4-carboxilico; [1- (bifenil-2-sulfonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico ; [1- (2-trifluorometoxi-bencenosulfonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico; [1- (2-metoxi-bencenosulfonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico; {1- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido benzofuran-4-carboxílico ; [1- ( 2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxilico; {1- [5- ( 4-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (3-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbor.il ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (4-trifluorometil-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidiri-2-ilmetil } -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; { 1- [ 5- ( -etil-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2 -ilmetil} -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (3-trifluorometil-benzoil ) -azetidin-2 -ilmetil ] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxí lico ; [1- ( 3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2 -ilmetil] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxilico ; {1- [5- (4-f luoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxilico ; {1- [5- (3 , 4-dimetil-fenil) -2 -metil- tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico ; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] iazol-5-carbox lico; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carbox lico; [1- (2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2 -ilmetil ] - amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- ( 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -6-cloro-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -6-cloro-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (3 ' , ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido benzofuran-4-carboxílico ; {1- [5- (3 , 4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico ; {1- [5- (3-metoxi-fenil) -2 -metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carbox lico ; {1- [5- (3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [2-metil-5- (3-trifluorometil-fenil ) -tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxilico; {1- [5- ( 4-metoxi-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (3 , 5-difluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] - azetidin-2-ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1- b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- ( 3-bromo-4-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -- azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1- b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (4-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2- ilmetil } -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5- carboxílico; {1- [5- (3 , 4-dicloro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] - azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1- b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (3 , 4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] - azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido 6-cloro-imidazo [2 , 1- b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] - amida del ácido 6-cloro-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] - amida del ácido 2-metil-benzofuran-4-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] - amida del ácido 2H-cromen-5-carboxilico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] - amida del ácido benzooxazol-4-carboxilico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] - amida del ácido benzofuran-3-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido 2-metil-benzofuran-3-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-imidazo [2 , 1-b] -tiazol-6-carbox lico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido 5-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-6-carboxílico ; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida · del ácido 4-metil-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-carboxílico ; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxilico; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido -3 -metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico ; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-imidazo [2 , 1-b] -tiazol-6-carboxilico ; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido 6-cloro-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico ; [1- (bifenil-2-sulfonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] -tiazol-5-carboxilico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido 6-trifluorometil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-fenil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4 ] oxazin-5-carboxílico; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido 3-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido 4-metil-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4 ] oxazin-8-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido 3-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazbl-2-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido croman-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido croman-8-carboxílico ; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oxazin-5-carboxílico ; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2 -carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido 2-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (2 , 4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido 3-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico ; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido 2-metil-benzooxazol-4-carboxí lico ; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido 3 , 6-dimetil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (2-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil}amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; y [1- (naftalen-l-sulfonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxí lico . xxix) En otra modalidad, los ejemplos de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la modalidad i) son seleccionados del grupo que consiste de: [1- (bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2R) -benzofuran-4-carboxílico; [1- (bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico; [1- (bifenil-2-sulfonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2R) -benzofuran-4-carboxílico; [1- (bifenil-2-sulfonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico; {1- [5- ( 4-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2R) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carbox lico; {1- [5- ( 4-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1] tiazol-5-carbox lico; {1- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbon.il ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2R) -benzofuran-4-carboxilico; {1- [5- ( 4-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbbnil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico ; [1- (2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2R) -6-metil-imidazo [2 ,.1-b] tiazol-5-carboxílico ; [1- (2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carbox lico ; [ 1- (bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico ; [1- (2-trifluorometoxi-bencenosulfonil ) -azetidin-2 -ilmetil ] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico; [1- (bifenil-2-sulfonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico; [ 1- (2-metoxi-benzoil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxilico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2R) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbon.il ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (3-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2R) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido ( 2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxilico ; {1- [2-metil-5- (4-trifluorometil-fenil ) -tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2R) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [2-metil-5- ( 4-trifluorometil-fenil ) -tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico ; {1- [5- ( 4-etil-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2R) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (4-etil-fenil) -2 -metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- ( 3-trifluorometil-benzoil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico; {1- [5- ( 4-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxilico; {1- [5- (3 , 4-dimetil-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2 -carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -6-cloro-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -6-cloro-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico ; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2 -carbonil ) -azetidin-2 -ilmetil ] -amida del ácido ( 2R) -benzofuran-4-carboxílico ; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico; {1- [5- (3 , 4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2R) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (3 , 4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (3-metoxi-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido ( 2R) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico ; {1- [5- (3-metoxi-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2R) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico ; {1- [5- (3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [2-metil-5- (3-trifluorometil-fenil ) -tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2R) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [2-metil-5- (3-trifluorometil-fenil ) -tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1- b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- ( 4-metoxi-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2R) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (4-metoxi-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (3 , 5-difluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2R) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (3 , 5-difluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil}-amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (3-bromo-4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido ( 2R) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico ; {1- [5- (3-bromo-4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico ; {1- [5- (4-cloro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2R) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxilico; {1- [5- ( 4-cloro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (3 , 4-dicloro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2R) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (3 , 4-dicloro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-i'lmetil } -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; { 1- [ 5- ( 3 , 4-dimetil-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2R) -6-cloro-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (3 , 4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2S) -6-cloro-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2R) -6-cloro-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -6-cloro-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbon.il) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2R) -2-metil-benzofuran-4-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -2-metil-benzofuran-4-carboxilico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2R) -2H-cromen-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] - amida del ácido (2S) -2H-cromen-5-carboxílico; [1- (2 -metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbon.il ) -azetidin-2-ilmetil] amida del ácido (2R) -benzooxazol-4-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] amida del ácido (2S) -benzooxazol-4-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] amida del ácido (2R) -benzofuran-3 -carboxílico ; [1- ( 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] amida del ácido (2S) -benzofuran-3 -carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] amida del ácido (2R) -2-metil-benzofuran-3-car.boxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] amida del ácido (2S) -2-metil-benzofuran-3-carboxílico; [1- ( 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] amida del ácido (2R) -3 , 5-dimetil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-6 carboxílico ; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] amida del ácido (2S) -3 , 5-dimetil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-6 carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] amida del ácido (2R) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-5 carboxílico,· [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] amida del ácido (2S) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-5 carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2R) -5-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-6-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -5-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-6-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2R) -4-metil—3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -4-metil—3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-carboxilico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2R) -imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxilico ; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico ; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2 -carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2R) -imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico ; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2 -carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2 -carbonil ) -azetidin-2 -ilmetil ] -amida del ácido (2R) -3-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxí lico ; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -3-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5- carboxílico; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2R) -3 , 5-dimetil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-6-carboxílico; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -3 , 5-dimetil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-6-carboxílico; [1- ( 3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2 -carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2R) -6-cloro-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -6-cloro-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (bifenil-2-sulfonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2R) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico ; [ 1- (bifenil-2-sulfonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico ; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2R) -6-trifluorometil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -6-trifluorometil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-fenil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2R) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5- carboxílico; [1- (2-metil-5-fenil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilraetil] -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-amino-5—m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido ( 2R) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4 ] oxazin-5-carboxílico; [1- (2-amino-5—m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-5-carboxílico; [1- (3 ' ,4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2R) -3-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-carboxílico; [1- (3 ' , ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -3-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido ( 2R) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-8-carboxílico,· [1- ( 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-8 -carboxílico,· [1- ( 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2R) -3-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] amida del ácido (2S) -3-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-2 carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] amida del ácido (2R) -croman-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] amida del ácido (2S) -croman-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] amida del ácido (2R) -croman- 8 -carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] amida del ácido (2S) -croman-8-carboxílico ; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] amida del ácido (2R) -3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-5 carboxílico ; [1- ( 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] amida del ácido (2S) -3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-5 carboxílico ; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2R) -2-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5 carboxílico; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -2-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5 carboxílico; * {1- [5- (2 , 4-dimetil-fenil ) -2-metil- tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2R) -6-metil-imidazo [2 , 1 b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (2 , 4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2R) -3-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2R) -3-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2R) -3-metil-benzooxazol-4-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -3-metil-benzooxazol-4-carboxilico; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2R) -3 , 6-dimetil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -3 , 6-dimetil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- ( 2-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2R) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (2-fluoro-fenil ) -2-metil- tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [ 2 , 1-b] tiazol-5- carboxílico; y ¦ [ 1 - (naftalen-l-sulfonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido ( 2 S ) -benzofuran- 4-carboxílico . Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados como medicamentos, por ejemplo en la forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral. Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de conformidad con la fórmula (I) y un material portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula general (I) por el mezclado de uno o más ingredientes de acuerdo con la fórmula (I) con un material portador de una manera conocida per se. La producción de composiciones farmacéuticas puede ser efectuada de una manera que sea familiar para cualquier persona experta en el arte (véase por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21/a. edición ( 2005 ) parte 5 , "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) llevando los compuestos descritos, de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras substancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración farmacéutica junto con materiales portadores sólidos o líquidos terapéuticamente compatibles, inertes, no tóxicos, adecuados, y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales. La presente invención también se refiere a un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado aquí que comprende la administración a un sujeto de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de la fórmula (I). Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden ser utilizados para la preparación de un medicamento y son adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de trastornos distímicos incluyendo la depresión mayor y ciclotimia, neurosis afectiva, todos los tipos de trastornos maniaco depresivos, delirio, trastornos psicóticos, esquizofrenia, esquizofrenia catatónica, paranoia por desilusión, trastornos de ajuste y todos los grupos de trastornos de la personalidad; trastornos esquizoafectivos ; trastornos de la ansiedad que incluyen ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, ataques de pánico, todos los tipos de ansiedad fóbica y abstinencia; ansiedad por separación; todos los usos, abusos, seguimiento y reinstalación de substancias psicoactivas ; todos los tipos de adicciones psicológicas y físicas, trastornos disociativos incluyendo síndromes de personalidades múltiples y amnesias psicogénicas ; disfunción sexual y reproductora; disfunción y adicción psicosexual; tolerancia a narcóticos o el retiro de los narcóticos; riesgo anestésico incrementado, la no respuesta anestésica; disfunciones hipotalámicas-adrenales ; ritmos biológicos y circadianos alterados; alteraciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos incluyendo dolor neuropático y síndrome de piernas inquietas; apnea del sueño, narcolepsia, síndrome de fatiga crónica; insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos; todos los tipos de insomnios y parasomnios idiopáticos ; trastornos de los programas de sueño-vigilia incluyendo trastornos por el cruce de husos horarios; todas las demencias y disfunciones cognitivas en la población sana y en los trastornos psiquiátricos y neurológicos; disfunciones mentales de envejecimiento; todos los tipos de amnesia; retardo mental severo; discinesias y enfermedades musculares; espasticidad muscular, temblores, trastornos de movimiento, discinecias espontáneas e inducidas por medicamentos; trastornos neurodegenerativos incluyendo las enfermedades de Huntington, de Creutzfeld-Jacob, de Alzheimer, y síndrome de Tourette; esclerosis lateral amiotrófica; enfermedad de Parkinson, síndrome de Cushing, lesiones traumáticas; trauma de la médula espinal; trauma de la cabeza; hipoxia perinatal; pérdida de la audición; tinitus; enfermedades desmielinantes ; enfermedades de los nervios de la espina dorsal y del cráneo; daño ocular; retinopatía; epilepsia; transtornos epilépticos; ausencia típica; ataques parciales y generalizados, complejos; síndrome de Lennox-Gastaut; migraña y dolores de cabeza; trastornos del dolor; anestesia y analgesia; sensibilidad mejorada o exagerada al dolor tal como la hiperalgesia, causalgia, y alodinia; dolor agudo; dolor por quemadura, dolor facial atípico, dolor neuropático; dolor de espalda; síndromes I y II de dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor dental; dolor relacionado con la infección, por ejemplo por VIH; dolor post-quimioterapia; dolor postapoplejía; dolor post-operativo; neuralgia; osteoartritis ; condiciones asociadas con dolor visceral tal como síndrome de intestino irritable; trastornos de la alimentación; diabetes; trastornos tóxicos y dismetabólicos incluyendo anoxia cerebral; neuropatías diabéticas y alcoholismo; trastornos del apetito, del gusto, de la alimentación, o de la manera de beber; trastornos somatoformos incluyendo hipocondriasis ; vómitos /náuseas ; émesis; discinesia gástrica; úlceras gástricas; síndrome de Kallman, (anosmia) , tolerancia alterada a la glucosa; discinecias de la motilidad intestinal; enfermedades hipotalámicas , enfermedades de la hipófisis; síndromes de hipertermia, pirexia, convulsiones febriles, deficiencia del crecimiento idiopático; enanismo; gigantismo; acromegalia; adenoma de basófilos; prolactinoma; hiperprolactinemia; tumores del cerebro; adenomas; hipertrofia prostética benigna, cáncer de la próstata; cáncer endometrial, de mama, del colon; todos los tipos de disfunciones testiculares , control de la fertilidad, anormalidades de la hormona reproductora, sofocamientos; hipogonadismo hipotalámico, amenorrea psicogénica o funcional; incontinencia de la vejiga urinaria; asma; alergias; todos los tipos de dermatitis, acné y cistitis, disfunciones de las glándulas sebáceas; trastornos cardiovasculares, enfermedades del corazón y de los pulmones, insuficiencia congestiva y aguda del corazón; hipotensión; hipertensión; dislipidemias ; hiperlipidemias , resistencia a la insulina; retención urinaria; osteoartritis ; angina de pecho; infarto de miocardio; arritmias; enfermedades de las coronarias, hipertrofia ventricular izquierda; ataques isquémicos o hemorrágicos ; todos los tipos de trastornos cerebrovasculares incluyendo la hemorragia aracnoidea, ataques isquémicos y hemorrágicos y demencia vascular; insuficiencia renal crónica y otras enfermedades renales; gota; cáncer del riñon; incontinencia urinaria; y otras enfermedades relacionadas con las disfunciones del sistema de orexina general . Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden ser utilizados para la preparación de un medicamento y son adecuados para la prevención o tratamiento de las enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de trastornos distimicos, del humor, psicoticos y de ansiedad; diabetes y trastornos del apetito, del gusto, de la alimentación, o de la manera de beber; de las enfermedades hipotalámicas ; ritmos circadianos y biológicos alterados, alteraciones del sueño asociadas con las enfermedades tales como las enfermedades neurológicas , dolor neuropático y síndrome de piernas inquietas; insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos; apnea del sueño; narcolepsia; insomnios idiopáticos; parasomnios ,- hipertrofia prostética benigna; todas las demencias y disfunciones cognitivas en la población sana y en trastornos psiquiátricos y neurologicos; y otras enfermedades relacionadas con las disfunciones del sistema de orexina general. Los compuestos de la fórmula (I) son particularmente adecuados para su uso en el tratamiento de las enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste de trastornos de la alimentación o de la forma de beber, todos los tipos de trastornos del sueño, o disfunciones cognitivas en la población sana y en trastornos psicoticos y neurologicos. Otro aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades, que están relacionadas con los receptores de orexina tales como trastornos de la alimentación o trastornos del sueño que comprenden la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de la fórmula (I) . Los compuestos de la fórmula. (I) pueden ser utilizados para la preparación de un medicamento y son adecuados particularmente para el tratamiento o prevención de las enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste de todos los tipos de trastornos del sueño, de los síndromes relacionados con la tensión, del uso y abuso de substancias psicoactivas , de las disfunciones cognitivas en la población sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos , trastornos de la alimentación o de la forma de beber . En otra modalidad preferida de la invención, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser utilizados para la preparación de un medicamento y son particularmente adecuados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste de trastornos de la alimentación que comprenden la disfunción metabólica; el control no regulado del apetito, obesidades compulsivas, emeto-bulimia o anorexia nerviosa. La admisión de alimentos modificados patológicamente puede resultar del apetito alterado (atracción o aversión hacia los alimentos) , balance energético alterado (admisión contra consumo) ; percepción alterada de la calidad de los alimentos (cantidad elevada de grasas o carbohidratos, apetencia elevada) ; disponibilidad alterada de los alimentos (desprivación o dieta no restrictiva) o balance alterado del agua. Los trastornos en la manera de beber incluyen polidipsias en trastornos psiquiátricos y todos los otros tipos de admisión excesiva de fluidos. En una modalidad preferida adicional de la invención, el compuesto de la fórmula (I) puede ser utilizado para la preparación de un medicamento y son particularmente adecuados para el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste de los trastornos del sueño que comprende todos los tipos de insomnios, narcolepsia y otros trastornos de sueño excesivo, distonias relacionadas con el sueño, síndrome de piernas inquietas, apnea del sueño, síndrome de trastorno por el cruce de husos horarios, síndrome de cambio de trabajo, síndrome de fase del sueño retardada o avanzada o insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos . Los insomnios están definidos como los que comprenden los trastornos del sueño asociados con el envejecimiento; tratamiento intermitente del insomnio crónico; insomnio transitorio debido a la situación (nuevo medio ambiente, ruido) o insomnio a corto plazo debido a tensión; aflicción, dolor o enfermedad. Los insomnios también incluyen los síndromes relacionados con la tensión incluyendo trastornos de tensión pos-traumática así como otros tipos y subtipos de trastornos de la ansiedad tales como ansiedad - generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, ataques de pánico y todos los tipos de ansiedad fóbica y abstinencia; uso, abuso, mantenimiento y reinstalación de substancias psicoactivas , están definidos como todos los tipos de adicciones psicológicas o físicas y sus componentes de dependencia y tolerancia relacionados. En otra modalidad preferida de la invención, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser utilizados para la preparación de un medicamento y son particularmente adecuados para el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste de disfunciones cognitivas que comprenden déficits en todos los tipos de funciones de la atención, del aprendizaje y de la memoria que se presentan de manera crónica o transitoria en la población joven, adulta o anciana, sana, normal, y también que se presenta de manera crónica o transitoria en trastornos psiquiátricos, neurológicos , cardiovasculares, inmunitarios . En otra modalidad preferida de la invención, los compuestos de la invención de la fórmula (I) pueden ser utilizados para la preparación de un medicamento y son particularmente adecuados para el tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste del uso y abuso de substancias psicoactivas, que comprenden todos los tipos de adicciones psicológicas o físicas y sus componentes de dependencia y tolerancia relacionados .
Un aspecto adicional de la invención es un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) de la presente invención pueden ser preparados de acuerdo con la secuencia general de reacciones descrita en los esquemas de reacción posteriores en donde X, R1, R2, R3, y R4 son como se definieron en la descripción de la fórmula (I) . Los substituyentes R y R' que están fijados a un arilo, un fenilo, o un grupo heteroarilo como se utilizan en los esquemas de reacción posteriores, representan los substituyentes respectivos como se definieron para el grupo correspondiente en las definiciones anteriores. Otras abreviaturas utilizadas están definidas en la sección experimental. En algunos casos, los grupos genéricos X, R1, R2 , R3 , y R4 podrían ser incompatibles con el ensamble ilustrado en los esquemas de reacción posteriores y por consiguiente requerirá el uso de grupos protectores (PG) . El uso de grupos protectores es bien conocido en el arte (véase por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999) . Para los propósitos de esta descripción, se supondrá que tales grupos protectores son los que sean necesarios colocar en su lugar. Los compuestos obtenidos también pueden ser convertidos en sales de los mismos farmacéuticamente aceptables en una manera conocida per se.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados por la reacción de la 2-(N-Boc-aminometil ) azetidina (1) disponible comercialmente, con el derivado de ácido carboxilico í^-CC^H respectivo, en la presencia de un reactivo de unión tal como PyBOP que conduce a los compuestos intermedios de amida (2), en donde X representa C(0). Alternativamente, la unión con el cloruro de sulfonilo F^-SC^Cl disponible comercialmente, respectivo, bajo condiciones de reacción básicas, conduce a los compuestos intermedios de sulfonilamina (2) correspondientes, en donde X representa S02. Los compuestos intermedios resultantes (2) son transformados en los compuestos de la fórmula (I) por la segmentación del grupo protector de Boc bajo condiciones ácidas, tales como TFA seguido por la formación de amida con el ácido carboxilico R2-C02H respectivo como se muestra en el esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 1: Síntesis de los compuestos de fórmula (I) Alternativamente, los compuestos de la fórmula ( especialmente aquellos compuestos de la fórmula (I) , en donde la porción de azetidina tiene la configuración (S) pueden ser preparados partiendo del ácido (2S) -l-Boc-azetidin-2-carbox lico (3) racémico o enantioméricamente puro, disponible comercialmente, como se muestra en el esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 2: Síntesis alternativa de los compuestos de la fórmula (I) La esterificación (3) seguido por el tratamiento con amoníaco en MeOH conduce a la amida primaria (4) . La reducción por reacción con BH3 en THF seguido por la unión con el ácido carboxílico R2-C2H respectivo en la presencia de un reactivo de unión tal como TBTU conduce al compuesto intermedio de amida (5) . La segmentación subsiguiente del grupo protector de Boc bajo condiciones ácidas seguido por la unión con el derivado de ácido carboxílico R1-C02H respectivo en la presencia de un reactivo de unión tal como TBTU, o el cloruro de sulfonilo, í^-SC^Cl respectivo en la presencia de una base tal como DIEA, proporciona los compuestos deseados de la fórmula (I) como se muestra en el esquema de reacción 2. Preparación de los ácidos carboxilicos I^-COOH Los derivados de ácido carboxílico R^COOH en donde R1 representa un derivado de 5-fenil-tiazol-4-ilo están disponibles comercialmente o pueden ser sintetizados de acuerdo con el esquema de reacción 3.
Esquema de reacción 3: Síntesis de los ácidos carboxilicos I^-COOH en donde R1 representa el derivado de 5-fenil-tiazol- 4-ilo. Por la reacción del dicloroacetato de metilo (6) con los derivados de benzaldehído disponibles comercialmente en la presencia de una base tal como KOtBu en un solvente polar aprótico tal como THF a TA, se obtienen los derivados del éster de ácido 3-cloro-2-oxo-propiónico (7) (Hamamoto H. et al Tetrahedron Asymmetry 200, 11, 4485-4497) . Los compuestos de la estructura (7) pueden ser transformados por la reacción con las tioamidas o tioureas R-C(S)- H2 disponibles comercialmente a TA en solventes tales como MeC para proporcionar los derivados del éster de ácido tiazol-4-carboxílico ( 8 ) (US3282927 ) . Los derivados del éster de ácido 5-fenol-tiazol-4-carboxílico ( 8 ) , R es -NH2, pueden ser transformados en los compuestos ( 8 ) , R es bromo, por medio de la reacción de Sandmeyer. La saponificación de la función del éster utilizando los métodos conocidos en el arte tales como el tratamiento con una base tal como NaOH en un solvente tal como eOH proporciona los derivados del ácido 5-fenil-tiazol-4-carboxílico ( 9 ) correspondientes. Los benzaldehídos respectivos están disponibles comercialmente o son bien conocidos en el arte. Las tioamidas de la fórmula R-C(S)-NH2, en donde R representa (C1-4 ) alquilo están disponibles comercialmente, o, alternativamente, pueden ser sintetizadas a partir de las carboxamidas disponibles comercialmente con el reactivo de Lawesson. Los derivados de ácido carboxílico R1-COOH en donde R1 representa el derivado de 4-fenil-tiazol- 5-ilo, están disponibles comercialmente o son sintetizados de acuerdo con el esquema de reacción 4 .
Esquema de reacción 4: Síntesis de los ácidos carboxílicos R1-COOH en donde R1 representa un derivado de 4-fenil-tiazol- 5-ilo Sometiendo a reflujo un derivado del éster del ácido 3-oxo- propiónico (10) disponible comercialmente con SO2CI2 en un solvente tal como CHCI3 se pueden obtener los derivados del éster del ácido 2-cloro- 3-oxo-propiónico (11) correspondiente. Los compuestos de la estructura (11) pueden ser transformados por la reacción con las tioamidas disponibles comercialmente R-C(S)- H2 a una temperatura de reflujo en solventes tales como THF en la presencia de una base tal como NaHC<¾ hasta los derivados del éster del ácido tiazol-5-carboxílico (12) . La saponificación de la función del éster utilizando los métodos conocidos en el arte tales como el tratamiento con una base tal como KOH en un solvente tal como etanol proporciona el derivado del ácido 4-fenil- tiazol-5-carboxílico (13) correspondiente. Los derivados del ácido carboxílico F^-COOH en donde R1 representa un derivado de 2-metil-5-fenil-oxazol-4-ilo están disponibles comercialmente o son sintetizados de acuerdo con el esquema de reacción 5. (16) (17) (18) Esquema de reacción 5: Síntesis de los ácidos carboxílieos R1-COOH en donde R1 representa un derivado de 2-metil-5-fenil-oxazol-4-ilo Por una reacción de un derivado de éster de ácido 3 -oxo-propiónico (14) disponible comercialmente con una solución acuosa de nitrito dé,' sodio en la presencia de un ácido tal como el ácido acético glacial, se puede obtener el derivado de oxima (15) correspondiente. El derivado del éster de ácido 2 -acetamido-3 -oxo-propiónico (16) puede ser sintetizado a partir de los compuestos de la estructura (15) utilizando el anhídrido acético en la presencia de un ácido tal como el ácido acético glacial y cantidades catalíticas de cloruros metálicos tales como cloruro de mercurio y polvo se zinc. La ciclización hasta el derivado del éster del ácido 2-metil-5-fenil-oxazol-4-carboxílico (17) correspondiente, puede ser lograda bajo condiciones deshidratantes tales como con cloruro de tionilo en cloroformo. La saponificación de la función del éster utilizando los métodos conocidos en el arte tales como el tratamiento con una base tal como NaOH en mezclas de solventes tales como de etanol/agua proporciona el derivado del ácido 2-metil-5-fenil-oxazol-4-carboxílico (18) correspondiente). Los derivados del ácido carboxílico R^COOH en donde R1 ' representa un derivado de bifen-2-ilo están derivados comercialmente o pueden ser sintetizados de acuerdo con el esquema de reacción 6.
Esquema de reacción 6: Síntesis de los ácidos carboxílico R - COOH en donde R1 representa un derivado de bifen-2-ilo La reacción de los derivados de ácido (2-carboxifenil)-borónico (19) disponibles ccmercialmente o los esteres de los mismos con los bromuros de fenilo o yoduros de fenilo disponibles ccmercialmente en la presencia de un catalizador tal coo de Pd(PPh3) y una base tal como ?¾0¾ bajo calentamiento en un solvente tal cano tolueno, diaxano, THF proporciona, después de la saponificación, si es necesario, del éster utilizando los métodos conocidos, los derivados del ácido bifenil-2-carboxílico (20) correspondientes. ternativamente, la reacción del ácido 2-bromo-, o 2-yodo-benzoico disponible conercia-Lmente, o los esteres del mismo, can los derivados del ácido fenil-borónico disponibles omercialmente, utilizando las condiciones descritas anteriormente, proporcionan los derivados del ácido bifenil-2-carboxílico (20) correspondientes. Síntesis de los ácidos carboxílicos R2-COOH Los ácidos carboxílicos de la fórmula R2-COOH están disponibles comercialmente o son bien conocidos en el arte (Lit, por ejemplo WO2001/96302 ; T. Eicher, S. Hauptmann "The Chemistry Heterocycles : Structure, Reactions, Syntheses and Applications", 2/a. edición 2003, iley, ISBN 978-3-527-30720-3) . Los derivados de ácido carboxílico R2-COOH que representan un derivado del ácido imidazo [2 , 1-b] tiazol-carboxílico están disponibles comercialmente, o pueden ser sintetizados de acuerdo con la literatura de conformidad con el esquema de reacción 7. Ruta A (23) Ruta B (24) (25) (26) (27) (28) Ruta C (31) (33) Esquema de reacción 7: Síntesis de los ácidos carboxílieos R2-COOH que representa un derivado de ácido imidazo[2,l- b] tiazol-carboxílico Ruta A: Por la reacción del éster metílico del ácido 2-cloro-3-oxo-butírico disponible comercialmente con tiourea, el amino-tiazol (21) puede ser obtenido. La transformación al éster (22) puede ser efectuada con bromoacetaldehído y puede ser generado in si tu a partir del dietilacetal del bromoacetaldehído bajo condiciones ácidas . Después de saponificación con bases tales como hidróxido de sodio, se puede obtener el ácido deseado (23) (WO02/46158) . Ruta B: Por el calentamiento de un derivado de aminotiazol disponible comercialmente en la estructura (24) con el dimetilacetal de N, -dimetilformamida en un solvente tal como el tolueno, se pueden obtener derivados de formamidina (25) . Los mismos pueden ser alquilados con bromoacetato de etilo proporcionando el bromuro de tiazolilo (26) respectivo que puede ser ciclizado con bases fuertes tales como DBU hasta el éster (27). La saponificación de la función del éster utilizando los métodos conocidos en el arte tales como el tratamiento con una base tal como NaOH en un solvente tal como etanol/agua proporciona los derivados del ácido imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico (28) correspondientes (W095/29922 y US6191124). Ruta C: Por la reacción de un derivado de 4-etoxicarbonilimidazo-2-tiol (29) con un derivado de bromo-cetona en EtOH seguido por ciclización con POCl3 para dar una mezcla de los dos derivados del éster regioisomérico (30) y (31) que pueden ser separados por FC. La saponificación con una base tal como NaOH en un solvente tal como etanol/agua proporciona los ácidos imidazo [2 , 1-b] tiazol carboxílicos deseados (32) y (33) (US4267339 y DE2505068) . Los derivados de 4-etoxicarbonilimidazo-2-tiol (29) están disponibles comercialmente o, alternativamente, pueden ser sintetizados a partir de las imidazolonas disponibles comercialmente, correspondientes, con el reactivo de Lawesson. Alternativamente, los ácidos de la estructura (33) en donde R° representa metilo, cloro, o trifluorometilo pueden ser sintetizados alquilando y ciclizando los compuestos de la estructura (24) con bromoacetona, cloroacetaldehído, o 3-bromo-l , 1 , 1-trifluoro-acetona, respectivamente, seguido por la formilación del imidazo[2,l-b] tiazol obtenido en la posición 5 con POCI3/DMF y la oxidación del aldehido obtenido hasta el ácido carboxílico correspondiente de acuerdo con los métodos bien conocidos . En el esquema de reacción 7 preferentemente Ra, Rb y Rc independientemente representan hidrógeno o metilo. Los derivados del ácido carboxilico R2-COOH que representan un derivado de ácido 3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazinil- o 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazinil-carboxílico están disponibles comercialmente, o pueden ser sintetizados de acuerdo con la literatura, de acuerdo con los esquemas de reacción 8 y 9. (40) (39) (41) Esquema de reacción 8: Síntesis de los ácidos carboxílicos R2-COOH que representan un derivado del ácido 3 , 4-dihidro-2H-benzo[1,4] oxazinil o 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo[1, 4]oxazinil-carboxílico La esterificación del ácido 3-hidroxi-antranílico (34) con ácido sulfúrico concentrado en MeOH proporciona el éster etílico correspondiente (35) . La ciclización con cloruro de acetilo en la presencia de una base tal como K2C03 en un solvente tal como EMF proporciona los derivados de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oxazina (36) . Los compuestos de la estructura (36) pueden ser alquilados opcionalmente con reactivos de alquilacion tales como yoduro de metilo en la presencia de una base tal 'como K20¾. La saponificación con una base tal como NaOH en un solvente tal como EtOH/agua conduce a los ácidos correspondientes (37) o (38) . La reducción de los compuestos de la estructura (36) con NaBHj en la presencia del eterato de dietilo-BF3 conduce al derivado de 3,4-<lü. dro-2H-benzo[l,4]oxazina correspondiente que puede ser alquilado y/o saponificado opcionalmente como se describió anteriormente para proporcionar los ácidos (40) o (41) correspondientes (Kuroita T. et al., Chemical Pharmaceutical Bulletin, 1996, 44, 4, 756-764) . (46) Esquema de reacción 9: Síntesis de los ácidos carboxí lieos R2-COOH que representan un derivado del ácido 3 , 4-dihidro-2H- benzo [1,4] oxazini 1 -carboxí 1 ico hidrogenación del 3 -nitrosalicilato de metilo (42) en la presencia de un catalizador de paladio proporciona el derivado de anilina (43) que puede ser ciclizado con cloruro de cloroacetilo como se describió anteriormente hasta el éster (44) . La reducción de los compuestos de la estructura (44) con NaBH4 en la presencia del BF3-eterato de dietilo conduce al derivado de 3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazina correspondiente que puede ser alquilado y/o saponificado opcionalmente como se describió anteriormente para proporcionar los ácidos (45) O (46) correspondientes (Kuroita T et al., Chemical Phar aceutical Bulletin, 1996, 44, 4, 756-764) . Los derivados del ácido carboxílico R2-COOH que representan un derivado de ácido croman-carboxílico pueden ser sintetizados de acuerdo con el esquema de reacción (50) (51) Esquema de reacción 10: Síntesis de los derivados del ácido croman-carboxílico El éster metílico del ácido 3-hidroxi-benzoico (47) disponible comercialmente es alquilado con bromuro de propargilo en la presencia de K2C03 para dar el éter fenílico (48) que es ciclizado hasta el derivado de cromeno (49) por el calentamiento a reflujo en N, N-dietilanilina . El éster carboxílico es saponificado por el tratamiento de (49) con NaOH en MeOH/agua y el derivado de cromeno (50) obtenido es hidrogenado en la presencia de un catalizador de paladio para dar el ácido (51) deseado. Los derivados del ácido croman-8-carboxílico correspondientes son sintetizados por la reducción de la 4-cromanona (52) disponible comercialmente con zinc y ácido acético y la orto-metalación subsiguiente del derivado de cromano intermedio (53) con n-BuLi y la captura con dióxido de carbono para dar el ácido deseado (54) . En cualquier momento que los compuestos de la fórmula (I) sean obtenidos en la forma de mezclas de enantiómeros , los enantiómeros pueden ser separados utilizando los métodos conocidos por la persona experta en el arte; por ejemplo, por la formación y separación de las sales diastereoméricas o por HPLC sobre una fase estacionaria quiral tal como una columna de Regis Whelk-01 (R, R) (10 µp?) , una columna Daicel ChiralGel OD-H, (5-10 µp?) , una columna Daicel ChiralPak 1A (10 µp?) o AD-H (5 µp?) . Las condiciones típicas de HPLC quiral son una mezcla isocrática del eluyente A (EtOH, en la presencia o ausencia de una amina tal como NEt3/ dietilamina, y el eluyente B (hexano) a una velocidad de flujo de 0.8 hasta 150 ml/min. Sección experimental Abreviaturas (como se utilizan aguí) : ac . acuoso anh. anhidro Boc terc-butoxicarbonilo Boc20 dicarbonato de di-terc-butilo BSA albúmina del suero de bovino CHO ovarios del hámster chino conc . concentrado DBU 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno DCM diclorometano DIEA diisopropiletilamina DMF N, -dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo EA acetato de etilo eq. equivalente ( s ) ES rociado electrónico éter éter dietílico EtOH etanol FC cromatografía por desorción súbita FCS suero de bovino fetal FLIPR lector de placas con formación de imágenes fluorescentes h hora (s ) HBSS solución de sal equilibrada de Hank HEPES ácido 4- ( 2-hidroxietil ) -piperazin-l-etanosulfónico HPLC cromatografía líquida de alta resolución LC cromatografía líquida M molar (idad) MeCN acetonitrilo MeOH metanol min minuto (s) MS espectroscopia de masa org. orgánica prep. preparativa PyBOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi ) - tripirrolidino fosfonio TA temperatura ambiente sat. saturado sec. secundario tg tiempo de retención tere. terciario TBTU tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N, N, ' ,?' - tetrametiluronio TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano I-Química Todas las temperaturas están establecidas en aC. Los compuestos están caracterizados por XH R N (300 MHz ; Varian Oxford o 400 MHz : Bruker Avance); los cambios químicos están dados en ppm con relación al solvente utilizado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete; p = pentuplete, hex = hexeto, hept = hepteto, m = multiplete, amp. = amplio, las constantes de acoplamiento están dadas en Hz) ; por LC-MS (Finnigan Navigator con una bomba binaria HP 1100 y DAD, columna: 4.6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 µp?, 120 A, utilizando dos condiciones. Básica eluyente A: MeCN, eluyente B: NH3 concentrado en agua (1.0 ml/1), 5 % a 95 % de CH3CN; ácid : eluyente A: MeCN, eluyente B: TFA en agua (0.4 ml/1), 5 % a 95 % de CH3CN) , tg está dado en min; por TLC (placas de TLC de Merck, gel de sílice 60 (F25 ) ; o por el punto de fusión. Los compuestos son purificados por cromatografía en columna .sobre gel de sílice o por HPCL preparativa (columna: X-terra RP18 50x19 mm, 5 µ??, gradiente; 10-95 % de MeCN en agua que contiene 0.5 % de ácido fórmico). Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos farmacológicamente activos de la invención pero no limitan para nada el alcance de la misma. Síntesis de compuestos intermedios A.l. Síntesis de los derivados del ácido 2-metil-tiazol-5-carboxílico A.1.1. Síntesis del ácido 2-metil-4-p-tolil-tiazol-5-carboxílico Una mezcla del acetato de 4-metilbenzoilo (5.52 mmol), cloruro de sulfurilo ( 5 . 52 mmol) en cloroformo (3.3 mi) se mantiene a reflujo toda la noche. Después de enfriamiento descendente a temperatura ambiente la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgS04 y se concentra bajo presión reducida. El producto sin refinar se disuelve en THF ( 12 . 0 mi) y tioacetamida ( 6 . 75 mmol) y se agrega NaHC03 sólido ( 6 . 07 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 6 h y luego se filtra. El solvente se remueve y el producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna utilizando heptano/acetato de etilo como el sistema eluyente para proporcionar el éster metílico del ácido 2-metil- 4-p-tolil-tiazol- 5-carboxílico ( 12 . 67 mmol). El éster metílico del ácido 2-metil-4-p-tolil-tiazol-5-carboxílico (2.67 mmol) y KOH sólido (5.35 mol) se disuelve en etanol (1.04 mi) y agua (0.26 mi) y se calienta bajo reflujo durante 3 horas. Después de enfriamiento, el solvente se evapora bajo presión reducida y se agrega agua enfriada con hielo al residuo, seguido por lavado con hexano . La capa acuosa se acidifica con HCl acuoso 1N y los cristales así precipitados se colectan por filtración, se lavan con agua y luego se secan para proporcionar el ácido 2-metil-4-p- tolil-tiazol-5-carboxílico . LC-MS: tg = 0.83 min; '[M+H]+ = 234.02. A.1.2 Síntesis del ácido 2-metil-4- (4-metoxi-fenil ) -tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado en analogía con el ácido 2-metil-4-p-tolií-tiazol-5-carboxílico . LC-MS: tg = 0.80 min; [M+H]+ = 250. A.1.3 Síntesis del ácido 2-metil-4- (4-cloro-fenil ) -tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado en analogía con el ácido 2-metil-4-p-tolil- iazol-5-carboxílico . LC-MS: tg = 0.86 min; [M+H]+ = 252. A.1.4 Síntesis del ácido 2-metil-4- (4-fluoro-fenil) -tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado en analogía con el ácido 2-metil-4-p-tolil-tiazol-5-carboxílico . LC-MS: tg = 0.81 min; [M+H]+ = 238.
A.1.5 Síntesis del ácido 2-metil-4- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado en analogía con el ácido 2-metil-4-p-tolil-tiazol-5-carboxílico . LC-MS: tg = 0.91 min; [M+H]+ = 288. A.1.6 Síntesis del ácido 2-metil-4- (3-metoxi-fenil) -tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado en analogía con el ácido 2-metil-4-p-tolil-tiazol-5-carboxílico . LC-MS: tg = 0.78 min; [M+H]+ = 250. A.1.7 Síntesis del ácido 2-metil-4- (3-cloro-fenil) -tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado en analogía con el ácido 2-metil-4-p-tolil-tiazol-5-carboxílico . LC-MS: tg = 0.85 min; [M+H]+ = 253. A.1.8 Síntesis del ácido 2-metil-4- (3-fluoro-fenil) -tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado en analogía con el ácido 2-metil-4-p-tolil-tiazol-5-carboxílico . LC-MS: tg = 0.80 min; [M+H]+ = 238. A.1.9 Síntesis del ácido 2-metil-4-m-tolil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado en analogía con el ácido 2-metil-4-p-tolil-tiazol-5-carboxílico . LC-MS: tg = 0.84 min; [M+H]+ = 234.
A.1.10 Síntesis del ácido 2-metil-4- (3-trifluorometil-fenil) - tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado en analogía con el ácido 2-metil-4-p-tolil-tiazol-5-carboxílico . LC-MS: tg = 0.90 min; [M+H]+ = 288. A.2 Síntesis de los derivados del ácido 2-metil-oxazol-4- carboxílico A.2.1 Síntesis de los derivados del éster metílico del ácido 2-acetilamino-3-oxo-propiónico (procedimiento general) (16) (17) (18) Una solución del derivado del éster metílico del ácido 3 -oxo-propiónico respectivo (4.8 mmol, 1.0 eq.) en ácido acético glacial (1.9 mi) se enfría a 10 eC y a esta temperatura se agrega una solución de NaN02 (5.6 mmol, 1.16 eg. ) en agua (0.68 mi). Después que se complementa la adición (15 min), la solución se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2h. Luego, la solución se vierte en agua (10 mi) y después de algunos minutos empiezan a aparecer cristales. Esta suspensión se enfría en un baño enfriado con hielo y los cristales se colectan por filtración. La torta se lava varias veces con agua fría y el agua se remueve por el azeótropo de tolueno-agua in vacuo para dar los derivados del éster metílico del ácido 2-hidroxiimino-2-oxo-propiónico que son disueltos en una mezcla de anhídrido acético (1.375 mi) y ácido acético glacial (1.8 mi). A esta solución se agrega acetato de sodio (0.296 mmol, 0.06 eq. ) y HgCl2 (0.01 mmol, 0.002 eq. ) . La mezcla se somete a reflujo durante 1 h, luego se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El sólido se enjuaga con éter, el filtrado orgánico se recupera, se lava 3 veces con agua y una vez con K2CO3 acuoso 1M. La capa orgánica se seca sobre MgS0 , se filtra y se concentra. Los productos sin refinar se purifican por cromatografía por desorción súbita para dar los derivados del éster metílico del ácido 2-acetilamino-3-oxo-propiónico correspondientes . Éster metílico del ácido 2-acetilamino-3-oxo-3- (3-trifluorometil-fenil) -propionico preparado de acuerdo con el procedimiento general A.2.1 a partir del éster metílico del ácido 3-oxo- (3-trifluorometil-fenil ) -propionico . Éster metílico del ácido 2-acetilamino-3-oxo-3-m-tolil-propiónico preparado de acuerdo con el procedimiento general A.2.1 a partir del éster metílico del ácido 3-oxo-3-m-tolil-propionico.
Ester metílico del ácido 2-acetilamino-3-oxo-3-p-tolil-propiónico preparado de acuerdo con el procedimiento general A.2.1 a partir del éster metílico del ácido 3-oxo-3-p-tolil-propiónico . Éster metílico del ácido 2-acetilamino-3- (4-fl oro-fenil) -3-oxo-propiónico preparado de acuerdo con el procedimiento general A.2.1 a partir del éster metílico del ácido 3-oxo-3-( 4-fluoro-fenil ) -propionico . Éster metílico del ácido 2-acetilamino-3- (4-metoxi-fenil) -3-oxo-propiónico preparado de acuerdo con el procedimiento general A.2.1 a partir del éster metílico del ácido 3-oxo-3-( 4-metoxi-fenil ) -propionico . ?.2.2 Síntesis de los derivados del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico (procedimiento general) Una solución del derivado del éster metílico del ácido 2-acetilamino-3-oxo-propiónico respectivo (0.63 mmol, 1.0 eq. ) , en cloroformo (0.4 mi) se enfría a 0 9C en un baño de hielo/NaCl. Se agrega SOCl2 (0.88 mmol, 1.4 eq. ) a la solución agitada y la temperatura se mantiene a 0 2C durante 30 minutos. Luego la solución se agita y se somete a reflujo durante 1 hora. Se agregan otros 0.25 eq. de S0C12 y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante otra hora. El SOCl2 en exceso se apaga con K2C03 acuoso 1M. La capa acuosa se extrae dos veces con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavan una vez con agua y se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran produciendo el derivado del éster metílico del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico correspondiente. El derivado del éster metílico del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico respectivo se disuelve en una mezcla de etanol (0.7 mi, y NaOH acuoso 2N (0.7 mi, 2.5 eq. ) . La mezcla se agita a TA durante 2 horas. La mezcla de reacción se lava una vez con éter y esta capa orgánica se desecha. La capa acuosa se acidifica entonces con HCl concentrado y se extrae dos veces con éter. Ambas capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgS04 y se concentran in vacuo para dar los derivados del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico correspondientes . Ácido 2-metil-5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico preparado de acuerdo con el procedimiento general A.2.2 a partir del éster metílico del ácido 2-acetilamino-3-oxo-3-m-tolil-propiónico . LC-MS: tg = 0.51 min; [M+H]+ = 216.33. Ácido 2-metil-5- (3-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-carboxílico preparado de acuerdo con el procedimiento general A.2.2 a partir del éster metílico del ácido 2-acetilamino-3-oxo-3- (3-trifluorometil-fenil ) -propiónico . LC-MS: tg = 0.55 min; [M+H]+ = 270.24. Ácido 2-metil-5-p-tolil-oxazol-4-carboxílico preparado de acuerdo con el procedimiento general A.2.2 a partir del éster metílico del ácido 2-acetilamino-3-oxo-3-p-tolil-propiónico . LC-MS: tg = 0.55 min; [M+H]+ = 216.34. Ácido 5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-oxazol-4-carboxílico preparado de acuerdo con el procedimiento general A.2.2 a partir del éster metílico del ácido 2-acetilamino-3- (4-fluoro-fenil ) -3-oxo-propiónico . LC-MS: tg = 0.49 min; [M+H]+ = 220.30. Ácido 5- (4-metoxi-fenil) -2-metil-oxazol-4-carboxílico preparado de acuerdo con el procedimiento general A.2.2 a partir del éster metílico del ácido 2-acetilamino-3- (4-metoxi- fenil ) -3-oxo-propiónico . LC-MS: tg = 0.77 min; [M+H]+ = 234.31. Ácido 5- (3-metoxi-fenil) -2-metil-oxazol-4-carboxílico preparado de acuerdo con el procedimiento general A.2.2 a partir del éster metílico del ácido 2-acetilamino-3- (3-metoxi-fenil ) -3-oxo-propiónico . LC-MS : tg = 0.49 min; [M+H]+ = 232.30. ?.3. Síntesis de los derivados del ácido tiazol-4-carboxílico La síntesis de los derivados del ácido tiazol-4-carboxílico requeridos se describe junto con los ejemplos correspondientes posteriormente. Síntesis de los ejemplos Ejemplo 1: [1- (bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -benzofuran-4-carboxílico a) Síntesis del éster terc-butílico del ácido (2RS)-[1-(bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -carbámico A una mezcla del ácido 2-bifenilcarboxílico (107 mg, PyBOP (280 mg) , DIEA (0.215 ml ) en DMF seco (0.5 ml ) , se agrega una solución de 2- (N-Boc-aminometil ) azetidina (100 mg) en DMF seco (0.5 ml ) . La mezcla de reacción resultante se agita a TA durante 20 h. La mezcla de reacción se diluye con EA, se lava con agua. La fase acuosa se extrae una vez más con EA, los extractos orgánicos combinados se secan (MgS0 ) , se filtran y se concentran para dar el producto sin refinar como un aceite de color café claro. La FC (EA) dio 140 mg (71 %) del compuesto del titulo como un aceite amarillo claro. LC-MS: rt = 0.99 min, 367 [M+H]+. b) Síntesis de la (2RS) - (2-aminometil-azetidin-l-il) -bifenil-2-i1-met nona A una solución enfriada (5 2C) del éster terc-butílico del ácido (2RS) - [1- (bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -carbámico (140 mg) en DCM seco (3.5 ml ) se agrega por goteo TFA (0.15 ml) . La mezcla de reacción se agita a TA durante 20 h. La mezcla de reacción se diluye con DCM, se basifica con una solución de NaHC03 saturada. La fase acuosa se extrae con DCM, los extractos orgánicos combinados se secan (MgS0 ) , se filtran y se concentran para dar un aceite de color café claro sin refinar (100 mg, 98 %) el cual se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: rt = 0.71 min, 267 [M+H]+. c) Síntesis de la [1- (bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -benzofuran-4-carboxílico A una mezcla del ácido benzofuran-4-carboxílico (Eissenstat M.A. et al, J. Med. Chem. 1995, 38, 16, 3094-3105 (61 mg) , PyBOP (196 mg) , DIEA (0.15 mi) en DMF seco (0.5 mi), se agrega una solución de la (2RS) - (2-aminometil-azetidin-l-il ) -bifenil-2-il-metanona (100 mg) en DMF seco (0.5 mi). La mezcla de reacción resultante se agita a TA durante 20 h. La mezcla de reacción se diluye con EA, se lava con agua. La fase acuosa se extrae una vez más con EA, los extractos orgánicos combinados se secan (MgSC^) , se filtran y se concentran para dar el producto sin refxnar como un aceite color café claro. La FC (EA) dio 140 mg (71 %) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. LC-MS: rt = 0.99 min, 411 [M+H]+. Ejemplo 2: [1-bifenil-2-sulfonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -benzofuran-4-carboxílico a) Síntesis del éster terc-butílico del ácido (2RS)-[1-(bifenil-2-sulfonil) -azetidin-2-ilmetil] -carbámico A una solución fría (5 aC) de 2-(N-Boc-aminometil) azetidina (200 mg) , DIEA (0.375 mi) en DMF seco (2 mi) se agrega en porciones el cloruro de bifenil-2-sulfonilo (272 mg) . La mezcla de reacción se agita a TA durante 20 h. La mezcla de reacción se diluye con EA, se lava con agua. La capa orgánica se seca (MgS0 ) , se filtra y se concentra para dar el producto sin refinar como un aceite de color café claro (295 mg, 68 %) el cual fue utilizado para la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: rt = 1.05 min, 403 [M+H]+. b) Síntesis de la (2RS) - [1- (bifenil-2-sulfonil) -azetidin-2-il] -metilamina A una solución enfriada (5 eC) del éster terc-butílico del ácido (2RS) - [1- (bifenil) -2-sulfonil) -azetidin-2-ilmetil] -carbámico (295 mg) en DCM seco (7.5 mi) se agrega por goteo TFA (0.281 mi) . La mezcla de reacción se agita a TA durante 20 h. La mezcla de reacción se diluye con DCM, se basifica con una solución de NaHC03 saturada. La fase acuosa se extrae con DCM, los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) , se filtran y se concentran para dar el producto sin refinar como un aceite de color café claro (218 mg, 98 %) que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: rt = 0.72 min, 303 [M+H]+. c) Síntesis de la [1- (bifenil-2-sulfonil) azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -benzofuran-4-carboxílico A una mezcla del ácido benzofuran-2-carbox lico (Eissenstat M.A. et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 16, 3094-3105 (63.3 mg) , PyBOP (203 mg) DIEA (0.116 mi) en DMF seco (1.5 mi), se agrega una solución de (2RS) - [1- (bifenil-2- sulfonil) -azetidin-2-il] -metilamina (118 mg) en DMF seco (0.5 ml) . La mezcla de reacción resultante se agita a TA durante 20 h. La mezcla de reacción se diluye con EA, se lava con agua. La fase acuosa se extrae una vez más con EA, los extractos orgánicos combinados se secan (MgS0 ) , se filtran y se concentran para dar el producto sin refinar como un aceite de color café claro. La FC (EA) dio 118 mg (67 %) del compuesto del titulo como un aceite de color amarillo claro. LC- S: rt = 1.04 min, 447 [M+H]+. Ejemplo 3: {1- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico a) Síntesis del éster metílico del ácido 3-cloro-3- (4-fluoro-fenil ) -2-oxo-propiónico (procedimiento general) A una suspensión agitada fría (-60 QC) de terc-butilato de potasio (27.77 g) en THF seco (300 ml ) se agrega por goteo durante 30 minutos una solución de 4-fluorobenzaldehído (31.03 g) , dicloroacetato de metilo (35.74 g) en THF seco (75 ml ) . La mezcla de reacción se agita a -60 9C durante 3 h y se deja que se caliente a TA toda la noche. Luego se concentra la mezcla de reacción in vacuo y el residuo se disuelve en DCM (300 ml ) y se lava con agua fría. La fase acuosa se extrae dos veces DCM (150 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua fría, se secan (NaS0 ) se filtran y se concentran para dar un aceite sin refinar. El producto sin refinar se destila sobre una columna Vigreux de 40 cm para dar 32.58 g (50 %) del compuesto del título (pe = 86 2C/2.5xl0_1 mbar) . 1H-RMN (CDC13) : d = 3.84 (s, 3H) ; 6.16 (s, 1H) ; 7.08 (m, 2H) ; 7.41 (m, 2H) . b) Síntesis del éster metílico del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico (procedimiento general) A una solución en reflujo de tioacetamida (9.02 g) en MeOH seco (200 mi) se agrega por goteo durante 10 minutos una solución del éster metílico del ácido 3-cloro-3- (4-fluoro-fenil ) -2-oxo-propiónico (31.30 g) en MeOH seco (50 mi) . La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 1 h. Después de enfriamiento a TA, la mezcla de reacción se concentra in vacuo y el residuo se diluye con DCM (500 mi) y EA (150 mi) . La. solución se lava con agua fría (100 mi), una solución de NaHC03 saturada (100 mi) . La capa orgánica se lava nuevamente con una solución de NaHC03 saturada (100 mi), agua (2 x 50 mi), se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra para dar un aceite sin refinar. La FC (EA/éter de petróleo: 30/70 hasta 1/2) dio 17.71 g (58 %) del compuesto del título. ^-RMN (CDCI3) : d = 2.75 (s, 3H) ; 3.84 (s, 3H) ; 7.10 (m, 2H) ; 7.47 (m, 2H) . c) Síntesis del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico (procedimiento general) A una solución del éster metílico del ácido 5- (4-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carboxílico (15 g) en una mezcla de THF (60 mi) y MeOH (20 mi) se agregan una solución de hidróxido de sodio (2.63 g) en agua (60 mi). La mezcla de reacción se agita a TA durante 30 minutos. Luego se concentra la mezcla de reacción in vacuo, y el residuo se disuelve con agua (100 mi) y se concentra nuevamente in vacuo. El residuo se disuelve en agua (250 mi) , se enfría a 0 aC con un baño de hielo. Luego se agrega una solución de HC1 concentrado (37 %) (7.72 g) en agua (7.72 g) y se agita a 0 2C durante 15 minutos. El precipitado resultante se retira por filtración, se lava con agua y se seca con una bomba de alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (13.16 g, 93 %) . 1H-Rj[N (DMSO-de) : d = 2.67 (s, 3H) ; 7.27 (m, 2H) ; 7.53 (m, 2H) ; 12.89 (s amp . , 1H) . d) Síntesis del éster terc-butílico del ácido (2RS) - {1- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmeti1} carbámico Este compuesto se sintetizó como el éster terc-butílico del ácido (2RS) - [1- (bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -carbámico pero utilizando el ácido 5-(4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico en lugar del ácido bifenil-2-carboxílico . LC-MS: rt = 0.95 min, 406 [M+H]+. e) Síntesis de la (2RS) - (2-aminometil-azetidin-l-il) - [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-il] -metanona Este compuesto se sintetiza como la (2RS)-(2-aminometil-azetidin-l-il) -bifenil-2-il-metanona LC-MS: rt = 0.70 min, 306 [M+H]+. f) Síntesis de la {1- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico A una mezcla del ácido 6-metilimidazo [2 , 1-b] [ 1 , 3 ] tiazol-5-carboxí lico (Acros Organics) (15 mg) , PyBOP (42.7 mg), DIEA (0.035 mi) en DMF seco (0.15 mi), se agrega una solución de la ( 2RS ) - ( 2-aminometil-azetidin-l-il ) - [5- ( 4 - fluoro- fenil ) -2 -metil- tiazol-4-il ] -metanona (25 mg) en DMF seco (0.1 mi ) . La mezcla de reacción resultante se agita a TA durante 20 h. La mezcla de reacción se diluye con ??·, se lava con agua. La fase acuosa se extrae nuevamente con EA, los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) se filtran y se concentran para dar un aceite de color café claro sin refinar. La FC (EA hasta DCM/MeOH : 9/1) dio 22 mg (57 %) del compuesto del título como un sólido de color café claro. LC-MS: rt = 0.81 min, 470 [M+H]+.
Ejemplo 4: {1- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -benzofuran-4-carboxílico A una mezcla del ácido benzofuran-4-carboxílico (11 mg) , PyBOP (35 mg) , DIEA (0.030 mg) en DMF seco (0.15 mi), se agrega una solución de la (2RS) - (2-aminometil-azetidin-l-il ) -[5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-il] -metanona (20 mg) en DMF seco (0.1 mi). La mezcla de reacción resultante se agita a TA durante 20 h. La mezcla de reacción se diluye con EA, se lava con agua. La fase acuosa se extrae una vez más con EA, los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) , se filtran y se concentran para dar un aceite color café claro sin refinar. La FC (EA hasta DCM/MeOH: 98/2) dio 23 mg (78 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: rt = 0.94 min, 450 [M+H]+. Ejemplo 5: [1- (2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo[2, 1-b] tiazol-5-carboxílico a) Síntesis del éster metílico del ácido 3-cloro-2-oxo-3-p-tolil-propiónico Este compuesto se sintetiza como el éster metílico del ácido 3-cloro-3- (4-fluoro-fenil) -2-oxo-propiónico pero utilizando el 4-metilbenzaldehído en lugar del 4-fluorobenzaldehído . 1H-RMN (CDCI3) : d = 2.35 (s, 3H) ; 3.83 (S, 3H) ; 6.13 (s, 1H) ; 7.21 (d, 2H) ; 7.28 (d, 2H) . b) Síntesis del éster metílico del ácido 2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto fue sintetizado como el éster metílico del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . 1H-RM (CDCI3) : d = 2.40 (s, 3H) ; 3.07 (s, 3H) ; 3.91 (s, 3H) ; 7.27 (d, 2H) ; 7.39 (d, 2H) . c) Síntesis del ácido 2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto fue sintetizado como el ácido 5- (4-fluoro- fenil ) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . ^?-?? (DMSO-d6) : d = 2.32 (s, 3H) ; 2.64 (s, 3H) ; 7.22 (d, 2H) ; 7.33 (d, 2H) . d) Síntesis del éster terc-butílico del ácido (2RS)-[l-(2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil] -carbámico Este compuesto fue sintetizado como el éster terc-butílico del ácido (2RS) - [1- (bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -carbámico pero utilizando el ácido 2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carboxílico en lugar del ácido bifenil-2-carboxílico. LC-MS: rt = 0.99 min, 402 [M+H]+. e) Síntesis de la (2RS) - (2-aminometil-azetidin-l-il) - (2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-il] -metanona Este compuesto se sintetiza como la (2RS)-(2- aminometil-azetidin-l-il ) - [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-i1 ] -metanona . LC-MS: rt = 0.71 min, 302 [M+H]+. f) Síntesis de la [1- (2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico A una mezcla del ácido 6-metilimidazo [2 , 1-b] [1, 3] tiazol-5-carboxílico (12 mg) , PyBOP (34.5 mg) , DIEA (0.030 mi) en DMF seco (0.15 mi), se agrega una solución de la (2RS) - (2-aminometil-azetidin-l-il ) - ( 2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-il ] -metanona (20 mg) en DMF seco (0.1 mi). La mezcla de reacción resultante se agita a TA durante 20 h. La mezcla de reacción se diluye con EA, se lava con agua. La fase acuosa se extrae- una vez más con EA, los extractos orgánicos combinados se secan (MgSC ) , se filtran y se concentran para dar el aceite de color café claro sin refinar. La FC (EA hasta DCM/MeOH: 9/1) dio 21 mg (67 %) del compuesto del título como un sólido de color café claro. LC-MS: rt = 0.84 min, 466 [M+H]+. Síntesis del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico-clorhidrato de la (azetidin-2-ilmetil) -amida con un compuesto intermedio: a) Síntesis del éster terc-butílico del ácido (2S) -carbamoil-azetidin-l-carboxílico Una mezcla del ácido l-Boc-L-azetidin-2-carboxílico (10 g) , H2S04 concentrado (1 mi) en MeOH seco (200 mi) se agita a TA durante 2 h. La mezcla de reacción luego se concentra in vacuo, el residuo se diluye con EA, se basifica con una solución de NaHC03 saturado. El extracto orgánico se lava con agua, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra para dar el éster metílico sin refinar como un aceite amarillo (11 g, 102 %) . Este éster sin refinar se disuelve en MeOH seco (200 mi) y se trata con una solución de amoníaco 7M en MeOH (100 mi) . La suspensión blanca resultante se agita a TA durante 72 h y se retira por filtración. El filtrado se concentra in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (8.5 g, 92 %). 1H-RMN (CDC13) : d = 1.44 (s, 9H) ; 2.46 (m, 2H) ; 3.88 (m, 2H) , 4.63 (m, 1H) . b) Síntesis del éster terc-butílico del ácido (2S)-aminometil-azetidin-l-carboxílico A una solución enfriada (0 2C) del éster terc-butílico del ácido (2S) -carbamoil-azetidin-l-carboxílico (8 g) en THF seco (200 mi) se agrega por goteo una solución de BH3 1M en THF (160 mi ) . La mezcla de reacción se agita a TA bajo nitrógeno durante 20 h y se enfría a 0 2C. Luego se agrega cuidadosamente una solución de HCl 1M (200 mi) y salmuera y la mezcla se extrae con EA (3X) . La fase acuosa se basifica con una solución de NaOH 2M (pH 10), se extrae con EA (3X) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2S0 ) , se filtran y se concentran para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo claro (1.9 g, 25 %) . 1H-RMN (CDC13) : d = 1.42 (s, 9H) ; 1.93-2.17 (m, 2H) ; 2.91 (m, 2H) ; 3.80 (m, 2H) ; 4.21 (m, 1H) . c) Síntesis del éster terc-butílico del ácido (2S)-{ [ (benzofuran-4-carboni1 ) -amino] -metil] -azetidin-1-carboxílico A una solución del ácido benzofuran-4-carboxílico (548.5 mg) , TBTU (1.41 g) , DIEA (1.73 mi) en DMF seco (6 mi) se agrega por goteo una solución del éster terc-butílico del ácido (2S) -aminometil-azetidin-l-carboxílico (630 mg) en DMF seco (2 mi) . La mezcla de reacción se agita bajo nitrógeno durante 72 h. La mezcla de reacción se diluye con EA, se lava con agua, la fase acuosa se extrae dos veces más con EA. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran para dar un aceite sin refinar. La FC (EA/n-heptano: 1/1) dio 336 mg (30 %) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS: rt = 0.95 min, 331 [M+H]+. d) Síntesis del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico-clorhidrato de (azetidin-2-ilmetil ) -amida A una solución del éster terc-butílico del ácido (2S) -{ [ (benzofuran-4-carboni1 ) -amino] -metil } -azetidin-1-carboxílico (170 mg) , en 2-propanol (4 mi) se agrega HC1 5-6 M en 2-propanol (2 mi) . La mezcla de reacción resultante se agita a TA bajo nitrógeno durante 20 h y se concentra in vacuo para dar 120 mg (85 %) del compuesto del titulo como un aceite . LC-MS: rt = 0.95 min, 331 [M+H]+. Ejemplo 6: [1- (bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico Una mezcla del ácido bifenil-2-carbox lico (8.5 mg) , TBTU (21 mg) , DIEA (0.015 mi), ácido ( 2S ) -benzofuran-4-carboxílico-clorhidrato de (azetidin-2-ilmetil ) -amida (10 mg) en DMF seco (0.1 mi) se agita a TA durante 20 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se diluye con EA, se lava con agua, la fase acuosa se extrae dos veces más con EA. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2SC>4) , se filtran y se concentran para dar un aceite sin refinar. La FC (EA/n-heptano: 1/1) dio 14 mg (82 %) del compuesto del titulo como un sólido blanco. LC-MS: rt = 0.98 min, 411 [M+H]+. Ejemplo 7: [1- (2-trifluorometoxi-bencenosulfonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico A una solución enfriada (5 9C) del ácido (2S)-benzofuran-4-carboxílico-clorhidrato de (azetidin-2-ilmetil ) -amida (10 mg) , DIEA (0.015 mi) en DMF seco (0.1 mi), se agrega en porciones el cloruro de 2- trifluorometoxibencenosulfonilo (11.2 mg) . La mezcla de reacción se agita a TA durante 20 h. La mezcla de reacción se diluye con EA, se lava con agua. El extracto orgánico se seca (MgS04) , se filtra y se concentra para dar un aceite sin refinar. La FC (EA/n-heptano : 1/1) dio 9 mg (46 %) del compuesto del título como un sólido. LC-MS: rt = 0.87 min, 455 [M+H]+. Ejemplo 8: [1- (bifenil-2-sulfonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxilico A una solución enfriada (5 aC) del ácido (2S)-benzofuran-4-carboxílico-clorhidrato de (azetidin-2-ilmetil ) -amida (10 mg) , DIEA (0.015 mi), en DMF seco (0.1 mi), se agrega en porciones el cloruro de bifenil-2-sulfonilo (10.9 mg) . La mezcla de reacción se agita a TA durante 20 h. La mezcla de reacción se diluye con EA, se lava con agua. El extracto orgánico se seca (MgS0 ) , se filtra y se concentra para dar un aceite sin refinar. La FC (EA/n-heptano : 1/1) dio 8 mg (42 %) del compuesto del título como un sólido. LC-MS: rt = 1.03 min, 447 [M+H]+. Ejemplo 9: [1- (2-metoxi-benzoil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico A una solución enfriada (5 2C) del ácido (2S)-benzof ran-4-carboxílico-clorhidrato de (azetidin-2-ilmetil ) - amida (10 mg) , DIEA (0.015 mi), en DMF seco (0.1 mi), se agrega en porciones el cloruro de 2-metoxi-benzoilo (7.35 mg) . La mezcla de reacción se agita a TA durante 20 h. La mezcla de reacción se diluye con EA, se lava con agua. El extracto orgánico se seca (MgS04) , se filtra y se concentra para dar un aceite sin refinar. La FC (EA/n-heptano : 1/1) dio 7.3 mg (46 %) del compuesto del título como un sólido. LC-MS: rt = 0.76 min, 365 [M+H]+. Ejemplo 10: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo[2, 1-b] tiazol-5-carboxílico a) Síntesis del éster metílico del ácido 3-cloro-2-oxo-3-m-tolil-propiónico Este compuesto se sintetiza como el éster metílico del ácido 3-cloro-3- (4-fluoro-fenil) -2-oxo-propiónico pero utilizando el 3-metilbenzaldehído en lugar del 4-fluorobenzaldehído . 1H-R N (CDC13) : d = 2.36 (s, 3H) ; 3.83 (s, 3H) , 6.12 (s, 1H) ; 7.21 (m, 4H) . b) Síntesis del éster metílico del ácido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetiza como el éster metílico del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -2-metil- tiazol-4-carboxílico . ^-R N (CDCI3) : d = 2.40 (s, 3H) ; 2.96 (s, 3H) ; 3.90 (s, 3H) ; 7.32 (m, 4H) . c) Sxntesis del ácido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxilico Este compuesto se sintetiza como el ácido 5- (4-fluoro-fenil) 2-metil-tiazol-4-carboxílico . 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 2.31 (s, 3H) ; 2.64 (s, 3H) ; 7.25 (s 4H) . d) Síntesis del éster terc-butílico del ácido (2RS)-[l-(2 metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil] -carbámico Este compuesto se sintetiza como el éster tere butílico del ácido (2RS) - [1- (bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2 ilmetil ] -carbámico pero utilizando el ácido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico en lugar del ácido bifenil-2 carboxílico . LC-MS: rt = 0.99 min, 402 [M+H]+. e) Síntesis de la (2RS) - (2-aminometil-azetidin-l-il) - (2 metil-5-m-tolil-tiazol-4-il] -metanona Este compuesto se sintetiza como la (2RS)-(2 aminometil-azetidin-l-il ) - [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-il ] -metanona . LC-MS: rt = 0.72 min, 302 [M+H]+. f) Síntesis de la [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) azetidin-2 -ilmetil] -amida del ácido (2RS) -6-metil imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto se sintetizó como en el ejemplo 5.
LC-MS: rt = 0.84 min, 466 [M+H]+. Ejemplo 11: {1- [5- (3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico a) Síntesis del éster metílico del ácido 3-cloro-3- (3-fluoro-fenil) -2-oxo-propiónico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 3-cloro-3- (4-fluoro-fenil) -2-oxo-propiónico pero utilizando el 3-fluorobenzaldehído en lugar del 4-fluorobenzaldehído . 1H-R N (CDC13) : d = 3.95 (s, 3H) ; 4.44 (s, 1H) ; 7.13-7.40 (m, 4H) . b) Síntesis del éster metílico del ácido 5- (3-fluoro-fenil) -2 -metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetiza como el éster metílico del ácido 5- ( 4-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carboxí lico . 1H-Rjy-N (CDCI3) : d = 2.67 (s, 3H) ; 3.68 (s, 3H) ; 7.25-7.50 (m, 4H) . c) Síntesis del ácido 5- (3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetiza como el ácido 5- (4-fluoro-fenil ) -2 -metil-tiazol -4 -carboxílico . 1H-RJX[N (DMSO-d6) : d = 2.69 (s, 3H) ; 7.30-7.59 (m, 4H) . d) Síntesis del éster terc-butílico del ácido (2RS)-{1- [5-(3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil}-carbámico Este compuesto se sintetiza como el éster terc-but lico del ácido (2RS) - [1- (bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -carbámico pero utilizando el ácido 5 - ( 3 - f luoro- feni 1 ) - 2 -met i 1 -tiazol-4-carboxí lico en lugar del ácido bifenil-2-carbox lico. LC-MS: rt = 0.97 min, 406 [M+H]+. e) Síntesis de la (2RS) - (2-aminometil-azetidin-l-il) - [5- (3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-il] -metanona Este compuesto se sintetiza como la (2RS)-(2-aminometil-azetidin-l-il ) - [5- (4-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-i1 ] -metanona . LC-MS: rt = 0.69 min, 306 [M+H]+. f ) {1- [5- (3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto se sintetiza como en el ejemplo 5. LC-MS: rt = 0.83 min, 470 [M+H]+. Ejemplo 12: {1- [2-metil-5- (4-trifluorometil-fenil ) -tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico a) Síntesis del éster metílico del ácido 3-cloro-2-oxo-3- (4-trifluorometil-fenil) -propiónico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 3-cloro-3- (4-fluoro-fenil) -2-oxo-propiónico pero utilizando el 4-trifluorometilbenzaldehído en lugar del 4-fluorobenzaldehído . 1H-RMN (CDCI3) : d = 3.93 (s, 3H) ; 4.55 (s, 1H) ; 7.52 (d, 2H) ; 7.66 (d, 2H) . b) Síntesis del éster metílico del ácido 2-metil-5- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetiza como el éster metílico del ácido 5- (4-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . ^-RJN (CDCI3) : d = 2.93 (s, 3H) ; 3.88 (s, 3H) ; 7.64 (d, 2H) ; 7.66 (d, 2H) . c) Síntesis del ácido 2-metil-5- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetiza como el ácido 5- (4-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . ^-RMN (DMSO-d6) : d = 2.68 (s, 3H) ; 7.76 (d, 2H) ; 7.80 (d, 2H) . d) Síntesis del éster terc-butílico del ácido (2RS)-{l-[2-metil-5- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-carbonil] -azetidin- 2-ilmetil} -carbámico Este compuesto se sintetiza como el éster terc-butílico del ácido (2RS) - [1- (bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -carbámico pero utilizando el ácido 2 -metil-5- ( 4-trifluorometil-fenil ) -tiazol-4-carboxílico en lugar del ácido bifenil-2-carboxílico . LC-MS: rt = 1.03 min, 456 [M+H]+. e) Síntesis de la (2RS) - (2-aminometil-azetidin-l-il) - [2-metil-5- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-il] -metanona Éste compuesto se sintetiza como la (2RS)-(2-aminometil-azetidin-l-il ) - [5- (4-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol4-il ] -metanona . LC-MS: rt = 0.77 min, 356 [M+H]+. f) Síntesis de la {1- [5- (4-trifluorometil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS)-6-metil-imidazo[2/ 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto se sintetiza como en el ejemplo 5.
LC-MS: rt = 0.90 min, 520 [M+H]+. Ejemplo 13: {1- [5- (4-etil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil) -amida del ácido (2RS)—6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazolr5-carboxílico a) Síntesis del éster metílico del ácido 3-clóro-3- (4-etil-fenil) -2-oxo-propiónico Este compuesto se sintetiza como el éster metílico del ácido 3-cloro- (4-fluoro-fenil) -2-oxo-propiónico pero utilizando el 4-etil-benzaldehído en lugar del 4-fluorobenzaldehído . """H-RMN (CDC13) : d = 1.23 (t, 3H) ; 2.63 (c, 2H) ; 3.83 (s, 3H) ; 6.14 (s, 1H) ; 7.26 (d, 2H) ; 7.30 (d, 2H) . b) Síntesis, del éster metílico del ácido 5- (4-etil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetiza como el éster metílico del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . 1H-RM (CDCI3) : d = 1.27 (t, 3H) ; 2. 69 ( c , 2H) ; 2. 89 (s, 3H) ; 3 . 89 (s( 3H) ; 7. 2 6 (d, 2H) ; 7.41 (d, 2H) . c) Síntesis del ácido 5- (4-etil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el ácido 5- (4-fluoro-fenil ) -2 -metil-tiazol-4-carboxílico . 1H-RMN (DMSO-d6) : d = 1.18 (t, 3H) ; 2. 48 (c, 2H) ; 2.64 (s, 3H) ; 7.25 (d, 2H) ; 7.35 (d, 2H) . d) Síntesis del éster terc-butílico del ácido (2RS) -{1- [5- (4-etil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil}-carbámico Este compuesto se sintetiza como el éster terc-butílico del ácido (2RS) - [1-bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -carbámico pero utilizando el ácido 5- (4-etil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico en lugar del ácido bifenil-2-carboxílico. LC-MS: rt = 1.03 min, 416 [M+H]+. e) Síntesis de la (2RS) - (2-aminometil-azetidin-l-il) - [5- (4-etil-fenil) -2-metil-tiazol-4-il] -metanona Este compuesto fue sintetizado como la (2RS) - (2-aminometil- 7 azetidin-l-il) - [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-il] -metanona. LC-MS: rt = 0.75 min, 316 [M+H]+. f) Síntesis de la {1- [5- (4-etil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto se sintetizó como en el ejemplo 5.
LC-MS: rt = 0 . 88 min, 480 [M+H] + . Ejemplo 14: [1- (3-trifluorometil-benzoil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxilico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 6 pero utilizando el ácido 3-trifluorometilbenzoico disponible comercialmente. LC-MS: rt = 0 . 83 min, 403 [M+H]+. Ejemplo 15: [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxilico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 6 pero utilizando el ácido 3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2 -carbox lico disponible comercialmente. LC-MS: rt = 0 . 89 min, 439 [M+H]+. Ejemplo 16: {1- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2S)-benzofuran-4-carboxilico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 6 pero utilizando el ácido 5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: rt = 0 . 85 min, 450 [M+H]+. Ejemplo 17: {1- [5- (3,4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico a) Síntesis del éster metílico del ácido 3-cloro-3-(3,4-dimetil-fenil) -2-oxo-3-m-tolil-propiónico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 3- (4-fluoro-fenil) -2-oxo-propiónico pero utilizando el 3 , 4-dimetilbenzaldehido en lugar del 4-fluorobenzaldehído . b) Síntesis del éster metílico del ácido 5- (3 , 4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto fue sintetizado como el éster metílico del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.96 min, 262 [M+H]+. c) Síntesis del ácido 5- (3,4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetiza como el ácido 5- (4-fluoro-fenil ) -2 -metil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.86 min, 248 [M+H]+. d) Síntesis del éster terc-butílico del ácido (2S)-2-{[(6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carbonil ) -amino] -metil} -azetidin-l-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 6 pero por la reacción del éster terc-butílico del ácido (2S) -aminometil-azetidin-l-carboxílico con el ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico disponible comercialmente. LC-MS: rt = 0.79 min, 351 [M+H]+. e) Síntesis del clorhidrato de la (azetidin-2-ilmetil) -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 6.
LC-MS: rt = 0.40 min, 251 [M+H]+. f) Síntesis de la {1- [5- (3,4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 6 pero utilizando el clorhidrato de la (azetidin-2-ilmetil ) -amida - ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carbonilico y el ácido 5- ( 3 , 4-dimetil-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbox lico . LC-MS: rt = 0.88 min, 480 [M+H]+. Ejemplo 18: [1- ( 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboii.il ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 6 pero utilizando el clorhidrato de la (azetidin-2 -ilmetil ) -amida - ácido ( 2 S )- 6-metil-imidazo [ 2 , 1-b] tiazol-5-carboní lico y el ácido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.88 min, 480 [M+H]+. Ejemplo 19: [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 6 pero utilizando el clorhidrato de la (azetidin-2-ilmetil ) -amida - ácido ( 2S ) -6-metil-imidazo [ 2 , 1- b] tiazol-5-carbonílico y el ácido 3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2 -carboxílico . LC- S: rt = 0,91 min, 459 [M+H]+. Ejemplo 20: [1- (2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo[2, 1-b] tiazol-5-carboxílico a) Síntesis del éster metílico del ácido 2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico pero utilizando tiourea en lugar de tioacetamida . LC-MS: rt = 0.78 min, 249 [M+H]+. b) Síntesis del ácido 2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el ácido 5- (4-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.65 min, 235 [M+H]+. c) Síntesis de la [1- (2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 6 pero utilizando el clorhidrato de la (azetidin-2-ilmetil ) -amida - ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carbonílico y el ácido 2-amino-5-m-tolil-4-carboxílico. LC-MS: rt = 0.73 min, 467 [M+H]+.
Ejemplo 21: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -6-cloro-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico a) Síntesis del éster terc-butílico del ácido (2S)-2-{[(6-cloro-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carbonil) -amino] -metil} -azetidin-l-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 6 pero por la reacción del éster terc-butílico del ácido ( 2S ) -aminometil-azetidin-l-carboxílico con el ácido 6-cloro-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico disponible comercialmente. LC- S: rt = 0.93 min, 371 [M+H]+. b) Síntesis del clorhidrato de la (azetidin-2-ilmetil) -amida - ácido (2S) -6-cloro-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carbonílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 6. LC-MS: rt = 0.55 min, 271 [M+H]+. c) Síntesis de la [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -6-cloro-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 6 pero utilizando el clorhidrato de la (azetidin-2 -ilmetil ) -amida - ácido (2S) -6-cloro-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboní lico y el ácido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carboxí lico . LC-MS: rt = 0.94 min, 486 [M+H]+.
Ejemplo 22: [1- (2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -6-cloro-imidazo[2, l-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 6 pero utilizando el clorhidrato de (azetidin- 2-ilmetil) -amida - ácido ( 2 S ) - 6-cloro-imidazo [ 2 , 1-b] tiazol- 5-carbonílico y el ácido 2-amino- 5-m-tolil-tiazol- 4-carboxílico . LC-MS : rt = 0 . 81 min, 487 [M+H ] + . Ejemplo 23: [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -benzofuran-4-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 1 pero utilizando el ácido 3 ' , 4 ' -<±Ímetil-bifenil-3-carboxílico. LC-MS: rt = 0 . 89 min, 439 [M+H]+. Ejemplo 24: {1- [5- (3 , 4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 5- ( 3 , 4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: rt = 0 . 88 min, 480 [M+H]+. Ejemplo 25: {1- [5- (3-metoxi-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxilico a) Síntesis del éster metílico del ácido 3-cloro-3- (3-metoxi-fenil ) -2-oxo-propiónico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 3-cloro- 3 - ( 4-fluoro-fenil ) -2-oxo-propiónico pero utilizando 3-metoxibenzaldehído en lugar del 4 -fluorobenzaldeh do . b) Síntesis del éster metílico del acido 5- (3-metoxi-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 5 - ( 4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 90 min, 263 [M+H]+. c) Síntesis del ácido 5- (3-metoxi-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetiza como el ácido 5- ( 4 -fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 80 min, 250 [M+H]+. d) Síntesis de la {1- [5- (3-metoxi-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido 6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 5- (3-metoxi-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: rt = 0 . 81 min, 482 [M+H]+. Ejemplo 26: {1- [5- (3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico a) Síntesis del éster metílico del ácido 3-cloro-3- (3-cloro-fenil) -2-oxo-propiónico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 3-cloro-3- (4-fluoro-fenil) -2-oxo-propiónico pero utilizando el 3-clorobenzaldehído en lugar del 4-fluorobenzaldehído . b) Síntesis del éster metílico del ácido 5- (3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.94 min, 268 [M+H]+. c) Síntesis del ácido 5- (3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto fue sintetizado como el ácido 5- (4-fluoro-fenil ) -2 -metil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.84 min, 254 [M+H]+. d) Síntesis de la {1- [5- (3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido 6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 5- (3-cloro-fenil) -2-metil-tiázol-4-carboxílico. LC-MS: rt = 0.84 min, 486 [M+H]+. Ejemplo 27: {1- [2-metil-5- (3-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo[2, 1-b] tiazol-5-carboxílico a) Síntesis del éster metílico del ácido 3-cloro-2-oxo-3- (3-trifluorometil-fenil ) -propiónico Este compuesto fue sintetizado como el éster metílico del ácido 3-cloro-3- ( 4-fluoro-fenil) -2-oxo-propiónico pero utilizando el 3-trifluorometilbenzaldehído en lugar del 4-fluorobenzaldehido. b) Síntesis del éster metílico del ácido 2-metil-5- (3-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 5 - ( 4-fluoro-fenil ) - 2-metil-tiazol- 4-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 98 min, 3 02 [M+H]+. c) Síntesis del ácido 2-metil-5- (3-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el ácido 5 - ( 4 -fluoro-fenil ) - 2-metil-tiazol- 4-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 88 min, 2 88 [M+H]+. d) Síntesis de la {1- [2-metil-5- (3-trifluorometil-fenil) -tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido 6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2 -metil- 5 - ( 3-trifluorometil-fenil ) -tiazol- 4-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 88 min, 520 [M+H]+. Ejemplo 28: {1- [5- (4-metoxi-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico a) Síntesis del éster metílico del ácido 3-cloro-3- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-propiónico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 3-cloro- 3 - ( 4-fluoro-fenil ) -2-oxo-propiónico pero utilizando el 4-metoxibenzaldehído en lugar del 4 - fluorobenzaldeh do . b) Síntesis del éster metílico del ácido 5- (4-metoxi-fenil) - 2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 5 - ( 4-fluoro-fenil ) - 2-metil-tiazol- 4-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 91 min, 2 63 [M+H]+. c) Síntesis del ácido 5- (4-metoxi-fenil) -2-metil-tiazol-4- carboxílico Este compuesto se sintetizó como el ácido 5 - ( 4 -• fluoro-fenil ) - 2-metil-tiazol- 4-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 80 min, 250 [M+H]+. d) Síntesis de la {1- [5- (4-metoxi-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido 6-metil- imidazo[2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 5- (4-metoxi-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: rt = 0 . 80 min, 482 [M+H]+. Ejemplo 29: {1- [5- ( 3 , 5-difluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4- carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil- imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico a) Síntesis del éster metílico del ácido 3-cloro-3- (3, 5- difluoro-fenil) -2-oxo-propiónico Este compuesto fue sintetizado como el éster metílico del ácido 3-cloro-3- (4-fluoro-fenil) -2-oxo-propiónico pero utilizando el 3 , 5-difluoro enzaldehdo en lugar del 4-fluorobenzaldehído. b) Síntesis del éster metílico del ácido 5- (3 , 5-difluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 5- ( 4-fluoro-fenil ) - 2-metil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 92 min, 270 [M+H]+. c) Síntesis del ácido 5- (3 , 5-difluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el ácido 5 - ( 4 -fluoro-fenil ) - 2-metil-tiazol- 4-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 82 min, 256 [M+H]+. d) Síntesis de la {1- [5- (3# 5-difluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS)-6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 5- ( 3 , 5-difluoro-fenil ) - 2-metil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 91 min, 488 [M+H]+. Ejemplo 30: {1- [5- (3-bromo-4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo[2, 1-b] tiazol-5-carboxílico a) Síntesis del éster metílico del ácido 3- (3-bromo-4-fluoro-fenil) -3-cloro-2-oxo-propiónico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 3-cloro-3- (4-fluoro-fenil) -2-oxo-propiónico pero utilizando el 3-bromo-4-fluorobenzaldehído en lugar del 4-fluorobenzaldehído. b) Síntesis del éster metílico del ácido 5- (3-bromo-4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.96 min, 332 [M+H]+. c) Síntesis del ácido 5- (3-bromo-4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este, compuesto se sintetizó como el ácido 5- (4-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.86 min, 316 [M+H]+. d) Síntesis de la {1- [5- (3-bromo-4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 5- (3-bromo-4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.87 min, 550 [M+H]+. Ejemplo 31: {1- [5- (4-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico a) Síntesis del éster metílico del ácido 3-cloro-3- (4-cloro-fenil) -2-oxo-propiónico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 3-cloro- 3 - ( 4-fluoro-fenil) - 2-oxo-propiónico pero utilizando el 4-clorobenzaldehído en lugar del 4 -fluorobenzaldehído . b) Síntesis del éster metílico del ácido 5- (4-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 5 - ( 4-fluoro-fenil) - 2-metil-tiazol- 4-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 94 min, 2 68 [M+H]+. c) Síntesis del ácido 5- (4-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el ácido 5 - ( 4 -fluoro-fenil ) - 2-metil-tiazol- 4-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 85 min, 254 [M+H]+. d) Síntesis de la {1- [5- (4-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo[2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 5- (4-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: rt = 0 . 83 min, 486 [M+H]+. Ejemplo 32: {1- [5- (3, 4-dicloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico a) Síntesis del éster metílico del ácido 3-cloro-3-(3,4-dicloro-fenil) -2-oxo-propiónico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 3-cloro-3- (4-fluoro-fenil ) -2-oxo-propiónico pero utilizando el 3 , 4-diclorobenzaldehído en lugar del 4-fluorobenzaldehído . b) Síntesis del éster metílico del ácido 5- (3,4-dicloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico LC-MS: rt = 0.99 min, 302 [M+H]+. c) Síntesis del ácido 5- (3, 4-dicloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el ácido 5- (4-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.88 min, 288 [M+H]+. d) Síntesis de la {1- [5- (3, 4-dicloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil- A imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 5- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.89 min, 520 [M+H]+. Ejemplo 33: {1- [5- (3,4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-cloro-imidazo [2 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 5- (3 , -dimetil-fenil) -2-metil- tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.98 min, 500 [M+H]+. Ejemplo 34: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -6-cloro-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbox lico . LC-MS: rt = 0.94 min, 486 [M+H]+. Ejemplo 35: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -2-metil-benzofuran-4-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2-metil-benzofuran-4-carboxílico que ha sido obtenido por saponificación con NaOH acuoso en MeOH del éster metílico del ácido 2-metil-benzofuran-4-carboxílico (Ishikawa T. et al . Heterocycles, 1994, 39, 1, 371-380) . LC-MS: rt = 1.01 min, 460 [M+H]+. Ejemplo 36: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -2H-cromen-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2H-cromen-5-carboxílico que ha sido obtenido por saponificación con NaOH acuoso en MeOH del éster metílico del ácido 2H-cromen-5-carboxí lico (Ishikawa T. et al, Heterocycles , 199 , 39 , 1 , 371-380) . LC-MS: rt = 0.97 min, 460 [M+H]+. Ejemplo 37: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -benzooxazol-4-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido benzooxazol-4-carboxílico (WO00/51608) . LC-MS: rt = 0.92 min, 447 [M+H]+. Ejemplo 38: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -benzofuran-3-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo pero utilizando el ácido benzofuran-3 -carboxílico disponible comercialmente . LC-MS: rt = 1.00 min, 446 [M+H]+. Ejemplo 39: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -2-metil-benzofuran-3-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2-metil-benzofuran-3-carboxílico ( O03/000649) . LC-MS: rt = 1.02 min, 460 [M+H]+.
Ejemplo 40: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -3 , 5-dimetil-imidazo [2, 1-b] tiazol-6-carboxílico Este compuesto fue preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 3 , 5-dimetil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-6-carboxílico que ha sido obtenido por la saponificación con NaOH acuoso en EtOH del éster etílico del ácido 3, 5-dimetil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-6-carboxílico (DE2505068) . LC-MS: rt = 0.92 min, 480 [M+H]+. Ejemplo 41: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-5-carboxilico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-5-carboxilico (EP310096). LC-MS: rt = 0.98 min, 463 [M+H]+. Ejemplo 42: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -5-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-6-carboxilico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo pero utilizando el ácido 5-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-6-carboxílico que ha sido obtenido por saponificación con NaOH acuoso en EtOH del éster etílico del ácido 5-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-6-carboxílico (DE2505068) . LC-MS: rt = 0.89 min, 466 [M+H]+.
Ejemplo 43: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 4-metil-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-8-carboxílico ( awakita T. et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1992, 40, 3, 624-630). LC-MS: rt = 0.91 min, 491 [M+H]+. Ejemplo 44: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -imidazo [2,1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido imidazo [2,1-b] tiazol-5-carboxí lico (Kochergin P.M. et al, Journal of General Chemistry USSR, 1960, 30, 1542-1547 y azur I.A. et al, Chemistry of Heterocyclic Compounds , 1970, 6, 470-473) . LC-MS: rt = 0.84 min, 452 [M+H]+. Ejemplo 45: [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 3 ', 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbox lico disponible comercialmente. LC-MS: rt = 0.93 min, 445 [M+H]+.
Ejemplo 46: [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -3-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 3-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico que ha sido preparado por oxidación con clorito de sodio del 3-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxaldehído (WO95/029922) . LC- S: rt = 0.93 min, 459 [M+H]+. Ejemplo 47: [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -3 , 5-dimetil-imidazo [2, 1-b] tiazol-6-carboxilico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 3 ', 4 ' -dimetil-bifenil-2-carboxilico. LC-MS: rt = 1.00 min, 473 [M+H]+. Ejemplo 48: [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -6-cloro-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en ejemplo 5 pero utilizando el ácido 3 ', 4 ' -dimetil-bifenil-4-carboxílico . LC-MS: rt = 1.00 min, 479 [M+H]+. Ejemplo 49: [1- (bifenil-2-sulfonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS)-6-metil-imidazo[2,l-b]tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 2 pero utilizando el ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico . LC-MS: rt = 0.96 min, 467 [M+H]+. Ejemplo 50: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -6-trifluorometil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico a) Síntesis del 6-trifluorometil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carbaldehído El reactivo de Vilsmeier se preparó a 0-5 eC por goteo de POCl3 en una cantidad de 0.262 mi (2.810 mmol) en una solución agitada de DMF seco en una cantidad de 0.262 mi (3.383 mmol) en 0.4 mi de CHC13. Se agrega por goteo el 6-trifluorometil-imidazo [2 , 1-b] tiazol (Moazzam M. et al Indian Journal of Chemistry; Sección B, 1988, 27B(11), 1051-1053) en una cantidad de 100 mg (0.520 mmol) en 3 mi de CHC13 al reactivo de Vilsmeier mientras que se mantiene la agitación y el enfriamiento. La mezcla de reacción se mantiene durante 3 h a TA y bajo reflujo durante 39 h. Después de enfriamiento a TA, la mezcla de reacción se vierte en agua enfriada con hielo, se extrae con DC (3x) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar un aceite sin refinar . La FC (n-heptano/EA: 8/2 hasta 1/1) dio el compuesto del título como un aceite 360 mg (52 %) . ^i-RMN (CDC13) : d = 7.30 (d, 2H) ; 8.45 (s, 1H) ; 10.05 (s, 1H) . b) Síntesis del ácido 6-trifluorometil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Una solución de clorito de sodio en una cantidad de 418.986 mg (4.633 mmol) y el fosfato diácido de sodio dihidratado en una cantidad de 553.971 mg (3.551 mmol) en 3.94 mi de agua (218.895 mmol) se agrega por goteo a una solución de 119 mg del 6-trifluorometil-imidazo[2,l-b]tiazol-5-carbaldehído (0.54 mmol) en t-BuOH (3.94 mi) . La mezcla se agita durante 2 h 30 min a TA. Luego se concentra la mezcla in vacuo para remover el t-BuOH, se forma un precipitado blanco y se filtra para dar el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg, 55 %) . LC-MS: rt = 0.74 min, 278 [ +H+MeCN] + . c) Síntesis de la [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -6-trifluorometil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 6-trifluorometil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico . LC-MS: rt = 0.98 min, 520 [M+H]+. Ejemplo 51: [1- (2-metil-5-fenil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo[2, 1-b] tiazol-5-carboxílico a) Síntesis del éster metílico del ácido 3-cloro-2-oxo-3-fenil-pro iónico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 3-cloro-3- (4-fluoro-fenil) -2-oxo-propiónico pero utilizando el benzaldehído en lugar del 4-fluorobenzaldehído . b) Síntesis del éster metílico del ácido 2-metil-5-fenil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico. LC-MS: rt = 0.86 min, 234 [M+H]+. c) Síntesis del ácido 2-metil-5-fenil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el ácido 5- (4-fluoro-fenil ) -2-metil- tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.78 min, 220 [M+H]+. d) Síntesis de la [1- (2-metil-5-fenil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo pero utilizando el ácido 2-metil-5-fenil-tiazol-4-carboxí lico . LC-MS: rt = 0.80 min, 452 [M+H]+. Ejemplo 52: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4 ] oxazin-5-carboxílico (EP310096) . LC-MS: rt = 0.89 min, 464 [M+H]+.
Ejemplo 53: [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -3-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 5-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-6-carboxílico que ha sido obtenido por saponificación con NaOH acuoso en EtOH del éster etílico del ácido 3-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-carboxílico (WO02/46158) . LC-MS: rt = 0.83 min, 459 [M+H]+. Ejemplo 54: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -4-metil-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 4-metil-3 , 4-dihidro-2H-benzo[l, 4 ] oxazin-8-carboxílico (Kuroita T. et al, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1996, 44, 4, 756-764) . LC-MS : rt = 0.96 min, 477 [M+H]+. Ejemplo 55: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -3-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 5-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-6-carboxílico que ha sido obtenido por saponificación con NaOH acuoso en EtOH del éster etílico del ácido 3-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-carboxílico (WO02 /46158 ) .
LC-MS: rt = 0.77 min, 466 [M+H]+. Ejemplo 56: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -croman-5-carboxilico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo pero utilizando el ácido croman-5-carboxílico que ha sido obtenido por hidrogenación catalítica con Pd-C al 10 % y saponificación con NaOH del 2H-cromen-5-carboxilato de metilo (Ishikawa T. et al, Heterocycles , 1994, 39, 1, 371-380) . LC-MS: rt = 0.97 min, 462 [M+H]+. Ejemplo 57: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -croman-8-carboxilico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido croman- 8 -carboxí lico (W094/19344) . LC-MS: rt = 0.99 min, 462 [M+H]+. Ejemplo 58: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo pero utilizando el ácido 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo[l, 4] oxazin-5-carboxílico (Ceccarelli S. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2007, 17, 5, 1302-1306) . LC-MS: rt = 0.95 min, 477 [M+H]+.
Ejemplo 59: [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -2-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2-metil-imidazo [ 2 , 1-b] tiazol- 5-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 94 min, 459 [M+H]+. Ejemplo 60: {1- [5- (2, 4-dimetil-fen.il ) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil}-amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo[2, 1-b] tiazol-5-carboxílico a) Síntesis del éster metílico del ácido 3-cloro-3- (2,4-dimetil-fenil) -2-oxo-propiónico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 3-cloro- 3 - ( 4-fluoro-fenil ) -2-oxo-propiónico pero utilizando el 2 , 4-dimetilbenzaldehído en lugar del 4 -fluorobenzaldehído . b) Síntesis del éster metílico del ácido 5- (2,4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 5- ( 4-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol- 4-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 96 min, 262 [M+H]+. c) Síntesis del ácido 5- (2,4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el ácido 5 - ( 4 -fluoro-fenil ) - 2-metil-tiazol-4-carboxílico .
LC-MS: rt = 0.85 min, 248 [M+H]+. d) Síntesis del {1- [5- (2,4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo pero utilizando el ácido 5- (2 , 4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxilico . LC-MS: rt = 0.86 min, 480 [M+l, ES+] . Ejemplo 61: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbon.il) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -3-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 3 -metil-imidazo [ 2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico . LC-MS: rt = 0.83 min, 466 [M+H]+. Ejemplo 62: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -2-metil-benzooxazo1-4-carboxí1ico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2-metil-benzooxazol-4-carboxílico que ha sido preparado por saponificación con NaOH en MeOH del éster metílico del ácido 2-metil-benzooxazol-4-carboxílico (Goldstein S.W. et al, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1990, 27, 335-336) . LC-MS: rt = 0.95 min, 461 [M+H]+.
Ejemplo 63: [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -3 , 6-dimetil-imidazo [ , 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 3 , 6-dimetil-imidazo [ 2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico . LC-MS: rt = 0. 87 min, 473 [M+H]+. Ejemplo 64: {1- [5- (2-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico a) Síntesis del éster metílico del ácido 3-cloro-3- (2-fluoro-fenil) -2-oxo-propiónico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 3-cloro- 3 - ( 4-fluoro-fenil) -2-oxo-propiónico pero utilizando el 2-fluorobenzaldehído en lugar del. 4 -fluorobenzaldehído . b) Síntesis del éster metílico del ácido 5- (2-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 5- ( 4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.91 min, 252 [M+H]+. c) Síntesis del ácido 5- (2-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el ácido 5 - ( 4-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carboxílico .
LC-MS: rt = 0.82 min, 238 [M+H]+. d) Síntesis de la {1- [5- (2-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo pero utilizando el ácido 5- (2-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.81 min, 470 [M+H]+. Ejemplo 65: [1- (naftalen-l-sulfonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 2 pero utilizando el ácido benzofuran-4-carboxílico . LC-MS: rt = 1.00 min, 421 [M+H]+. Ejemplo 66: [1- (3 ' -fluoro-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -benzofuran-4-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 2 pero utilizando el ácido 3 ' -fluoro-bifenil-2 -carboxílico y el ácido benzofuran-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.97 min, 429 [M+H]+. Ejemplo 67: {1- [5- (3, -difluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico a) Síntesis del éster metílico del ácido 3-cloro-3- (3,4-difluoro-fenil) -2-oxo-propiónico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 3-cloro-3 - ( 4-fluoro-fenil) -2-oxo-propiónico pero utilizando el 3 , 4-difluorobenzaldehído en lugar del 4 -fluorobenzaldehído . b) Síntesis del éster metílico del ácido 5- (3 , 4-difluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 5 - ( 4-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 92 min, 270 [M+H]+. c) Síntesis del ácido 5- (3 , 4-difluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el ácido 5- ( 4 -fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol -4-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 82 min, 256 [M+H]+. d) Síntesis de la {1- [5- (3 , 4-difluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS)-6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 5 - ( 3 , 4-difluoro-fenil ) -2-metil-tiazol -4-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 85 min, 488 [M+H]+. Ejemplo 68: {1- [4- (4-cloro-fenil ) -2-metil-tiazol-5-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido ( 2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2-metil-4- ( 4-cloro-fenil ) -tiazol- -carboxílico . LC -MS : rt = 0 . 82 min, 486 [M+H ] + . Ejemplo 69: [1- (3 ' , 4' -dimetil-bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -2, 6-dimetil-imidazo[2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2 , 6-dimetil-imidazo [ 2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 92 min, 473 [M+H]+. Ejemplo 70: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -2-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxilico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2-metil-imidazo[2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico. LC-MS: rt = 0 . 85 min, 466 [M+H]+. Ejemplo 71: [1- (2 ' -fluoro-bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -benzofuran-4-carboxilico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 2 pero utilizando el ácido 2 ' -fluoro-bifenil- 2-carboxilico y el ácido benzofuran- 4-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 97 min, 429 [M+H]+. Ejemplo 72: [1- (3 ' -trifluorometil-bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -benzofuran-4-carboxilico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 2 pero utilizando el ácido 3 ' - trif luorometil-bifenil-2-carboxí lico y el ácido benzofuran-4-carboxí lico . LC-MS: rt = 1.02 min, 479 [M+H]+. Ejemplo 73: {1- [4- (4-metoxi-fenil) -2-metil-tiazol-5-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2-metil-4- ( 4-metoxi-fenil ) -tiazol-5-carboxílico . LC-MS: rt = 0.77 min, 482 [M+H] + . Ejemplo 74: {1- [5- (2, 3-dicloro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico a) Síntesis del éster metílico del ácido 3-cloro-3- (2, 3-dicloro-fenil) -2-oxo-propiónico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 3-cloro-3- (4-fluoro-fenil) -2-oxo-propiónico pero utilizando el 2 , 3-diclorobenzaldehído en lugar del 4-fluorobenzaldehído . b) Síntesis del éster metílico del ácido 5- (2, 3-dicloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.99 min, 302 [M+H]+. c) Síntesis del ácido 5- (2, 3-dicloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el ácido 5 - ( 4 -fluoro-fenil ) - 2-metil-tiazol- 4-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 88 min, 288 [M+H]+. d) Síntesis del {1- [5- (2, 3-dicloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 5 - ( 2 , 3-dicloro-fenil) - 2-metil-tiazol- 4-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 90 min, 52 0 [M+H]+. Ejemplo 75: {1- [5- (2 , 3-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico a) Síntesis del éster metílico del ácido 3-cloro-3- (2, 3-dimetil-fenil) -2-oxo-propiónico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 3-cloro- 3 - ( 4-fluoro-fenil) - 2-oxo-propiónico pero utilizando el 2 , 3-dimetilbenzaldehído en lugar del 4 -clorobenzaldehído . b) Síntesis del éster metílico del ácido 5- (2, 3-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 5 - ( 4-fluoro-fenil ) - 2-metil-tiazol- 4-carboxílico .
LC-MS: rt = 0.94 min, 262 [M+H]+. c) Síntesis del ácido 5- (2, 3-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Esté compuesto se sintetizó como el ácido 5- (4-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.84 min, 248 [M+H]+. d) Síntesis de la {1- [5- (2, 3-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo pero utilizando el ácido 5- ( 2 , 3-dimetil-fenil ) -2 -metil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.86 min, 480 [M+H]+. Ejemplo 76: [1- (4' -fluoro-bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -benzofuran-4-carboxílico El compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 2 pero utilizando el ácido 4 ' -fluoro-bifenil-2-carboxílico y el ácido benzofuran-4-carbox lico . LC-MS: rt = 0.97 min, 429 [M+H]+. Ejemplo 77: [1- (4 ' -metil-bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -benzofuran-4-carboxílico El compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 2 pero utilizando el ácido 4 ' -metil-bifenil-2-carboxílico y el ácido benzofuran-4-carboxilico . LC-MS: rt = 1.00 min, 425 [M+H]+.
Ejemplo 78: {1- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -cinolin-4-carboxílico Este conpuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido cinolin-4-carboxilico disponible comercialmente. LC-MS: rt = 0 . 87 min, 462 [M+H]+. Ejemplo 79: {1- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -1-metil-lH-indazol-3-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo pero utilizando el ácido l-metil-lH-indazol-3 -carboxílico disponible comercialmente. LC-MS: rt = 0 . 93 min, 464 [M+H]+. Ejemplo 80: [1- (3 ' -metil-bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -benzofuran-4-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 2 pero utilizando el ácido 3 ' -metil-bifenil-2-carboxílico y el ácido benzofuran-4-carboxílico . LC-MS: rt = 1 . 00 min, 425 [M+H]+. Ejemplo 81: {1- [5- (2-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo[2, 1-b] tiazol-2-carboxílico a) Síntesis del éster metílico del ácido 3-cloro-3- (2-cloro-fenil) -2-oxo-propiónico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 3-cloro-3- (4-fluoro-fenil) -2-oxo-propiónico pero utilizando el 2-clorobenzaldehído en lugar del 4-fluorobenzaldehído . b) Síntesis del éster metílico del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetizó como el éster metílico del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.92 min, 268 [M+H]+. c) Síntesis del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se sintetiza como el ácido 5- (2-cloro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.82 min, 253 [M+H]+. d) Síntesis de la {1- [5- (2-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil) -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 5- (2-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.86 min, 486 [M+H]+. Ejemplo 82: {1- [2-metil-4- (3-trifluorometil-fenil ) -tiazol-5-carbonil] -azetidin-2-ilmetil}amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2-metil-4- (3-trifluorometil- fenil ) -tiazol- 5-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 87 min, 520 [ +H]+. Ejemplo 83: [1-5- (2-metil-5-m-tolil-oxazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este conpuesto na sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2-metil-5-m-tolil-oxazol-4-carboxílico. LC-MS: rt = 0 . 85 min, 450 [M+H]+. Ejemplo 84: [1- (2-metil-4-m-tolil-tiazol-5-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2-metil-4-m-tolil-tiazol-5-carboxílico. LC-MS: rt = 0 . 81 min, 466 [M+H]+. Ejemplo 85: {1- [4- ( 3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-5-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del (2RS) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo pero utilizando el ácido 2-metil- 4 - ( 3-cloro-fenil) -tiazol-5-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 82 min, 486 [M+H]+. Ejemplo 86: {1- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS)-benzo[b] isotiazol-3-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo pero utilizando el ácido benzo [d] isotiazol-3-carboxílico (Hrib N.J. et al Journal of Medicinal Chemistry 1994, 37, 15, 2308-2314) . LC-MS: rt = 0.97 min, 467 [M+H]+. Ejemplo 87: {1- [2-metil-5- (3-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero por la reacción con el ácido 2-metil-5- (3-trifluorometil-fenil) -oxazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.91 min, 504 [M+H]+. Ejemplo 88: {1- [5- (3-metoxi-fenil) -2-metil-oxazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo pero por la reacción con el ácido 2-metil-5- (3-metoxi-fenil) -oxazol-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.81 min, 466 [M+H]+. Ejemplo 89: [1- ( 3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS)-2,3,6-trimetil-imidazo[2,l-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2 , 3 , 6-trimetil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico . LC-MS: rt = 0.88 min, 487 [M+H]+.
Ejemplo 90: [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -2, 3-dimetil-imidazo [2,1-b] tiazol-5-carboxilico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2 , 3-dimetil-imidazo [ 2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 92 min, 473 [M+H]+. Ejemplo 91: [1-(3' ,4'-dimetil-bifenil-2-carbonil)-azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS)-3-metil-imidazo[2,l-b]tiazol-6-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 3-metil-imidazo [ 2 , 1-b] tiazol- 6 -carboxilico . LC-MS: rt = 0 . 96 min, 459 [M+H]+. Ejemplo 92: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -2, 6-dimetil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2 , 6-dimetil-imidazo [ 2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 85 min, 480 [M+H]+. Ejemplo 93: {1- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS)-2,3-dihidro-benzof ran-7-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo pero utilizando el ácido 2 , 3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico disponible comercialmente. LC-MS: rt = 0.91 min, 452 [M+H]+. Ejemplo 94: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-8-carboxílico que ha sido preparado por la saponificación del éster metílico correspondiente con una base tal como NaOH en un solvente de MeOH/agua (Kuroita T. et al., Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996, 44, 4, 756-764) : LC-MS: rt = 0.88 min, 463 [M+H]+. Ejemplo 95: [1- (2-metil-4-p-tolil-tiazol-5-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2-metil-4-p-tolil-tiazol-5-carboxí lico . LC-MS: rt = 0.80 min, 466 [M+H]+. Ejemplo 96: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -4-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-5-carboxilico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 4-metil-3 -oxo-3 , 4-dihidro-2H- benzo [1 , 4 ] oxazin-5-carboxílico, el cual ha sido preparado por la saponificación del éster etílico correspondiente con una base tal como NaOH en un solvente de EtOH/agua (Kuroita T. et al. Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996, 44, 4, 756-764) . LC-MS: rt = 0.91 min, 491 [M+H]+. Ejemplo 97: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -3 , 6-dimetil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxilico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 3 , 6-dimetil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico . LC-MS: rt = 0.80 min, 480 [M+H]+. Ejemplo 98: {1- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS)-benzo [1, 2,5] tiazol-4-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo pero utilizando el ácido benzofl, 2, 5] tiadiazol-4-carboxílico disponible comercialmente. LC-MS: rt = 0.90 min, 468 [M+H]+. Ejemplo 99: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -2-metil-benzo [d] tiofen-3 -carboxilico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo pero utilizando el ácido 2-metil-benzo [d] tiofen-3-carboxilico (WO04/081010) .
LC-MS: rt = 1.03 min, 476 [M+H]+. Ejemplo 100: [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido ( 2RS) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo pero utilizando el ácido 4-metil-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , ] oxazin-5-carboxílico el cual ha sido preparado por la reducción con borohidruro de sodio en la presencia de eterato dietílico-trifluoruro de boro y la saponificación del éster etílico del ácido 4-metil-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-5-carboxílico con una base tal como NaOH en un solvente de EtOH/agua (Kuroita T. et al, Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996, 44, 4, 756-764) . LC-MS: rt = 0.93 min, 477 [M+H]+. Ejemplo 101: (2RS) -N-{1- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -3-metil-benzamida Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 3-metilbenzoico disponible comercialmente . LC-MS: rt = 0.97 min, 424 [M+H]+. Ejemplo 102: {1- [5- (4-metoxi-fenil) -2-metil-oxazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazol [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2-metil-5- (4-metoxi-fenil ) -oxazol- 4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.81 min, 466 [M+H]+. Ejemplo 103: [1- (2 ' -metil-bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -benzofuran-4-carboxilico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 2 pero utilizando el ácido 2 ' -metil-bifenil-2-carboxílico y el ácido benzofuran-4-carboxílico . LC-MS: rt = 0.99 min, 425 [M+H]+. Ejemplo 104: {1- [4- (3-metoxi-fenil) -2-metil-tiazol-5-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazol [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2 -metil-4- (3-metoxi-fenil) -tiazol- 5-carboxílico . LC-MS: rt = 0.77 min, 482 [M+H]+. Ejemplo' 105: [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil) -azetidin- 2-ilmetil] -amida del ácido (2RS) -2, 3, 5-trimetil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-6-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2 , 3 , 5-trimetil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-6-carboxílico . LC-MS: rt = 1.02 min, 487 [M+H]+. Ejemplo 106: (2RS) -3-cloro-N- {1- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -2-metil-benzamida Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 3-cloro-2-metilbenzoico disponible comercialmente. LC-MS: rt = 0 . 99 min, 458 [M+H]+. Ejemplo 107: {1- [4- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-5-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo pero utilizando el ácido 6-metil-imidazo [ 2 , 1-b] tiazol- 5-carboxílico disponible comercialmente. LC-MS: rt = 0 . 78 min, 470 [M+H]+. Ejemplo 108: (2RS) -N- {1- [5- (4-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil) -2-metoxi-benzamida Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2-metoxibenzoico disponible comercialmente. LC-MS: rt = 0 . 93 min, 440 [M+H]+. Ejemplo 109: {1- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -1-metil-lH-indol-3-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo pero utilizando el ácido l-metil-lH-indol- 3-carboxilico disponible comercialmente. LC-MS: rt = 0 . 95 min, 463 [M+H]+. Ejemplo 110: {1- [4- ( 3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-5-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo pero utilizando el ácido 2 -metil- 4 - ( 3-fluoro-fenil) -tiazol-5-carboxílico . LC- S: rt = 0 . 79 min, 470 [M+H]+. Ejemplo 111: (2RS) -2-bromo-N- {1- [5- (4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -5-metil-benzamida Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2-bromo- 5-metilbenzoico disponible comercialmente . LC-MS: rt = 0 . 98 min, 502 [M+H]+. Ejemplo 112: {1- [2-metil-4- (4-trifluorometil-fenil) -tiazol-5-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2RS) -6-metil-imidazo [2, 1-b] tiazol-5-carboxílico Este compuesto ha sido preparado como en el ejemplo 5 pero utilizando el ácido 2-metil- 4 - ( 4-trifluorometil-fenil ) - iazol- 5-carboxílico . LC-MS: rt = 0 . 87 min, 52 0 [M+H]+. II . Ensayos Biológicos Ensayos ín vitro La actividad antagonista del receptor de orexina de los compuestos de la fórmula (I) es determinada de acuerdo con el siguiente método experimental. Método experimental : Mediciones del calcio intracelular : Las células de los ovarios del hámster chino (CHO) que expresan el receptor 1 de orexina humana y el receptor 2 de orexina humana, respectivamente, se hacen crecer en el medio de cultivo (Ham F-12 con L-Glutamina) que contiene 300 µg/ml de G418, 100 U/mol de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina y 10% del suero de bovino fetal inactivado (FCS) . Las células son sembradas a 80,000 células/cavidad en placas estériles negras de fondo claro (Costar) que han sido pre-recubiertas con 1 % de gelatina en una Solución Salina Balanceada de Hanks (HBBS) . Todos los reactivos son de Gibco BRL. Las placas sembradas son incubadas toda la noche a 37 °C en C02 al 5 % . La orexina humana A es preparada como una solución en almacenamiento 1 mM en metanol : agua (1:1), diluida en HBSS que contiene 0.1 % de albúmina del suero del bovino (BSA) y HEPES 2 mM para su uso en el ensayo a una concentración final de 10 mM. Los antagonistas son preparados como una solución en almacenamiento 10 mM, luego se diluye en placas de 96 cavidades, primero en DMSO, luego en HBSS que contiene 0.1 % de albúmina del suero de bovino (BSA) y HEPES 2 mM. El día del ensayo, se agregan 100 µ? del medio de carga (HBSS que contiene 1 % de FCS, HEPES 2 mM, probenecid 5 mM (Sigma) y 3 µ? del indicador de calcio fluorescente fluo-3 AM (solución en almacenamiento 1 mM en DMSO con 10 % de ácido plurónico) (Molecular Probes) a cada cavidad. Las placas de 96 cavidades son incubadas durante 60 minutos a 37 °C en C02 al 5 %. La sección de carga es aspirada entonces y las células se lavan 3 veces con 200 µ? de HBSS que contiene probenecid 2 . 5 mM, 0 . 1 % de BSA, HEPES 2 mM, 100 µ? de este mismo amortiguador son dejados en cada cavidad. Dentro del Lector de Placas para la formación de Imágenes Fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices) , se agregan los antagonistas a la placa en un volumen de 50 µ?, se incuban durante 20 minutos y finalmente se agregan 100 µ? del antagonista. La fluorescencia es medida para cada cavidad a intervalos de 1 segundo, y la altura de cada pico de fluorescencia es comparado con la altura del pico de fluorescencia inducido por orexina A 10 nM con el amortiguador en lugar del antagonista. Para cada antagonista, se determina el valor de IC5o (la concentración del compuesto necesaria para inhibir el 50 % de la respuesta agonista) . Las actividades antagonistas (valores IC50) de los compuestos de la fórmula (I) están debajo de 10000 nM con respecto al receptor OXi y/o el receptor OX2 (compuestos preferidos: < 1000 nM, compuestos más preferidos: < 100 nM, compuestos aún más preferidos: < 10 nM) . Los valores de IC50 de 89 de los 112 compuestos ejemplificados están en el intervalo de 4 . 7 - 8788 nM con un promedio de 1743 nM con-respecto al receptor OXi . Los valores de IC50 de 112 de los 112 compuestos ejemplificados están en el intervalo de 1 . 9 -988 nM con un promedio de 217 nM con respecto al receptor 0X2. Las actividades antagonistas de los compuestos seleccionados son exhibidas en la Tabla 1. Tabla 1 Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 5 1. Un compuesto de la fórmula (I) 10. Fórmula (I) caracterizado porque: X representa C(O) o S02; R1 representa arilo, en donde el arilo no está substituido, o está mono, di, o tri -substituido, en donde los substituyentes 15 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi , trifluorometilo, trifluorometoxi, NR3R4, N(R3)C(0)R4, C(0)NR3R4 y fenilo no substituido, o mono, di, o tri-substituido en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo 20 que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4 ) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi; o R1 representa heteroarilo, en donde el heteroarilo no está substituido, o está mono, di, o tri-substituido, en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo 25 que consiste de (Ci_4) alquilo, (C1-4) alcoxi , trifluorometoxi,
  2. NR3R4, N(R3)C(0)R4, C(0)NR3R4, y fenilo no substituido, o mono, di, o tri-substituido en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4 ) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi ; R2 representa arilo, en donde el arilo no está substituido, o está mono, di, o tri-substituido en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , NR3R4, N(R3)C(0)R4, y C (0)NR3R4; heteroarilo, en donde el heteroarilo está no substituido, o está mono, di, o tri-substituido, en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , NR3R4, N(R3)C (O)R4, y C(0)NR3R4; o R2 representa heterociclilo, en donde heterociclilo significa un anillo fenilo fusionado a un anillo no aromático, saturado o insaturado, de 5 ó 6 elementos, que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno y nitrógeno, en donde el heterociclilo no está substituido, o está monosubstituido con (C1-4) alquilo u oxo ; R3 representa hidrógeno o (C1-4) alquilo; y
  3. R4 representa hidrógeno o (C1-4) alquilo, o una sal de compuesto. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la porción de azetidina tiene la configuración (S) : o una sal de tal compuesto. 3. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque X representa C(O) ; o una sal de tal compuesto. 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque: R1 representa arilo mono-substituido, en donde el substituyente es seleccionado del grupo que consiste de (C1-4) alcoxi , trifluorometilo, trifluorometoxi y fenilo no substituido, o mono, di, o tri-subs tituido en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4 ) alcoxi , halógeno y trifluorometilo ; o
  4. R1 representa heteroarilo disubstituido de cinco elementos, en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4 ) alquilo, -NH2, y fenilo no substituido, o mono, di, o tri-substituido en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4 ) alquilo, (C1-4 ) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi ; o una sal de tal compuesto.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque: R2 representa heteroarilo, en donde el heteroarilo no está substituido, o está mono, di, o tri-substituido, en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4 ) alquilo, y halógeno; o R2 representa heterociclilo, en donde heterociclilo significa un anillo fenilo fusionado a un anillo no aromático, saturado o insaturado, de 5 ó 6 elementos, que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxígeno y nitrógeno, en donde el heterociclilo no está substituido, o está monosubstituido con (C1-4 ) alquilo u oxo ; o una sal de tal compuesto.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque en el caso de que R1 represente heteroarilo, el heteroarilo es tiazol-4-ilo, el cual está di-substituido en las posiciones 2 y 5, en donde el substituyente en la posición 2 es seleccionado de (C1-4) alquilo y -NH2 y el substituyente en la posición 5 es fenilo no substituido, o está mono, o di-substituido, en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi , halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi ; o una sal de tal compuesto.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque en el caso de que R2 representa heteroarilo, el heteroarilo no está substituido, o está mono, o di-substituido, en donde los substituyentes son seleccionados independientemente de halógeno y (C1-4) alquilo,· o una sal de tal compuesto.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque en el caso de que R2 represente heteroarilo, el heteroarilo es un grupo seleccionado de benzofuran-4-ilo, 2-metil-benzofuran-4-ilo , 2-metil-benzofuran-3-ilo, benzoxazol-4-ilo, imidazo [2 , 1-b] -tiazol-5-ilo, 6-metil-imidazo [2 , 1-b] -tiazol-5-ilo, 6-cloro-imidazo [2 , 1-b] -tiazol-5-ilo, 3-metil-imidazo [2 , 1-b] -tiazol-2-ilo; o una sal de tal compuesto.
  9. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque en el caso de que R2 represente heterociclilo, el heterociclilo es un grupo seleccionado de 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-5-ilo, 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-8-ilo, 4-metil-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-5-ilo, 4-metil-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-8-ilo, 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-5-ilo, 4-metil-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-5-ilo, 4-metil-3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-8-ilo, 2 , 3-dihidro-benzofuran-7-ilo, croman-8-ilo, croman-5-ilo , y 2H-cromen-5-ilo ; o una sal de tal compuesto.
  10. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se selecciona del grupo, que consiste de: [ 1- (bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [1- (bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico; [1- (bifenil-2-sulfonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido benzofuran-4-carboxílico; [1- (bifenil-2-sulfonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico; [1- (2-trifluorometoxi-bencenosulfonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxilico; [1- (2-metoxi-bencenosulfonil) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico; {1- (4-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido benzofuran-4-carboxílico ; [1- (2-metil-5-p-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- ( 4-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico ; {1- [5- (3-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido 6-metil-imidazo [ 2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico ; {1- [5- ( 4-trifluorometil-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico ; {1- [5- (4-etil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido 6-metil-imidazo [ 2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (3-trifluorometil-benzoil) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico ; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2 -ilmetil ] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico ; {1- [5- (4-fluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2- ilmetil } -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico; {1- [5- (3 , 4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- ( 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico ; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxilico; [1- (2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carbox lico ; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -6-cloro-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carbox lico ; [1- (2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido (2S) -6-cloro-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-cá'rboxílico ; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido benzofuran-4-carboxilico; {1- [5- (3 , 4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (3-metoxi-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2- ilmetil } -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (3-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [2-metil-5- (3-trifluorometil-fenil ) -tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (4-metoxi-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico ; {1- [5- (3 , 5-difluoro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (3-bromo-4-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (4-cloro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil } -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; { 1- [ 5- ( 3 , 4-dicloro-fenil ) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil}-amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (3 , 4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil} -amida del ácido 6-cloro-imidazo [2 , 1- b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] amida del ácido 6-cloro-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] amida del ácido 2-metil-benzofuran-4-carboxílico; [1- ( 2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] amida del ácido 2H-cromen-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] amida del ácido benzooxazol-4-carboxílico ; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] amida del ácido benzofuran-3 -carboxílico ; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] amida del ácido 2-metil-benzofuran-3-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] amida del ácido 3 , 5-dimetil-imidazo [2 , 1-b] -tiazol-6 carboxí lico ; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] amida del ácido 3 , -dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazin-5 carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2 -ilmetil ] amida del ácido 5-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-6-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] amida del ácido 4-metil-3 -oxo-3 , 4-dihidro-2H benzo [1,4] oxazin- 8 -carboxí lico ; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] amida del ácido imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxilico ; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido 3-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido 3 , 5-dimetil-imidazo [2 , 1-b] -tiazol-6-carboxílico; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido 6-cloro-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxilico; [1- (bifenil-2-sulfonil ) -azetidin-2 -ilmetil ] -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] - tiazol-5-carboxí lico ; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbon.il) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido 6- trifluorometil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-fenil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-amino-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2 -ilmetil ] -amida del ácido 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-5-carboxílico; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido 3-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido 4-metil-3 , -dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-8-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido 3-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido croman-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido croman-8-carboxílico ; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-5-carboxílico; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido 2-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; {1- [5- (2 , 4-dimetil-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil] -azetidin-2 -ilmetil } -amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico ; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido 3-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; [1- (2-metil-5-m-tolil-tiazol-4-carbonil) -azetidin-2-ilmetil ] -amida del ácido 2-metil-benzooxazol-4-carboxilico; [1- (3 ' , 4 ' -dimetil-bifenil-2-carbonil ) -azetidin-2-ilmetil] -amida del ácido 3 , 6-dimetil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carbox lico; {1- [5- (2-fluoro-fenil) -2-metil-tiazol-4-carbonil ] -azetidin-2-ilmetil}amida del ácido 6-metil-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-carboxílico; y [1- (naftalen-l-sulfonil ) -azetidin-2 -ilmetil ] -amida del ácido (2S) -benzofuran-4-carboxílico; o una sal de tal compuesto.
  11. 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, caracterizado porque se utiliza como un medicamento .
  12. 12. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de trastornos distímicos incluyendo la depresión mayor y ciclotimia, neurosis afectiva, todos los tipos de trastornos maniaco depresivos, delirio,' trastornos psicóticos, esquizofrenia, esquizofrenia catatonica, paranoia por desilusión, trastornos de ajuste y todos los grupos de trastornos de la personalidad; trastornos esquizoafectivos ; trastornos de la ansiedad que incluyen ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, ataques de pánico, todos los tipos de ansiedad fóbica y abstinencia; ansiedad por separación; todos los usos, abusos, seguimiento y reinstalación de substancias psicoactivas ; todos los tipos de adicciones psicológicas y físicas, trastornos disociativos incluyendo síndromes de personalidades múltiples y amnesias psicogénicas ; disfunción sexual y reproductora; disfunción y adicción psicosexual; tolerancia a narcóticos o el retiro de los narcóticos; riesgo anestésico incrementado, la no respuesta anestésica; disfunciones hipotalámicas-adrenales ; ritmos biológicos y circadianos alterados; alteraciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos incluyendo dolor neuropático y síndrome de piernas inquietas; apnea del sueño, narcolepsia, síndrome de fatiga crónica; insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos; todos los tipos de insomnios y parasomnios idiopáticos ; trastornos de los programas de sueño-vigilia incluyendo trastornos por el cruce de husos horarios; todas las demencias y disfunciones cognitivas en la población sana y en los trastornos psiquiátricos y neurológicos; disfunciones mentales de envejecimiento; todos los tipos de amnesia; retardo mental severo; discinesias y enfermedades musculares; espasticidad muscular, temblores, trastornos de movimiento, discinecias espontáneas e inducidas por medicamentos; trastornos neurodegenerativos incluyendo las enfermedades de Huntington, de Creutzfeld-Jacob, de Alzheimer, y síndrome de Tourette; esclerosis lateral amiotrófica; enfermedad de Parkinson, síndrome de Cushing, lesiones traumáticas; trauma de la médula espinal; trauma de la cabeza; hipoxia perinatal; pérdida de la audición; tinitus; enfermedades desmielinantes ; enfermedades de los nervios de la espina dorsal y del cráneo; daño ocular; retinopatía; epilepsia; transtornos epilépticos; ausencia típica; ataques parciales y generalizados, complejos; síndrome de Lennox-Gastaut ; migraña y dolores de cabeza; trastornos del dolor; anestesia y analgesia; sensibilidad mejorada o exagerada al dolor tal como la hiperalgesia, causalgia, y alodinia; dolor agudo; dolor por quemadura, dolor facial atípico, dolor neuropático; dolor de espalda; síndromes I y II de dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor dental; dolor relacionado con la infección, por ejemplo por VIH; dolor post-quimioterapia; dolor post-apoplej ía ; dolor post-operativo; neuralgia; osteoartritis ; condiciones asociadas con dolor visceral tal como síndrome de intestino irritable; trastornos de la alimentación; diabetes; trastornos tóxicos y dismetabólicos incluyendo anoxia cerebral; neuropatías diabéticas y alcoholismo; trastornos del apetito, del gusto, de la alimentación, o de la manera de beber; trastornos somatoformos incluyendo hipocondriasis ; vómitos /náuseas ; émesis; discinesia gástrica; úlceras gástricas; síndrome de Kallman, (anosmia) ; tolerancia alterada a la glucosa; discinecias de la motilidad intestinal; enfermedades hipotalámicas , enfermedades de la hipófisis; síndromes de hipertermia, pirexia, convulsiones febriles, deficiencia del crecimiento idiopático; enanismo; gigantismo; acromegalia; adenoma de basófilos; prolactinoma; hiperprolactinemia; tumores del cerebro; adenomas; hipertrofia prostética benigna, cáncer de la próstata; cáncer endometrial, de mama, del colon; todos los tipos de disfunciones testiculares , control de la fertilidad, anormalidades de la hormona reproductora, sofocamientos; hipogonadismo hipotalámico, amenorrea psicogénica o funcional; incontinencia de la vejiga urinaria; asma; alergias; todos los tipos de dermatitis, acné y cistitis, disfunciones de las glándulas sebáceas; trastornos cardiovasculares, enfermedades del corazón y de los pulmones, insuficiencia congestiva y aguda del corazón; hipotensión; hipertensión; dislipidemias ; hiperlipidemias , resistencia a la insulina; retención urinaria; osteoartritis ; angina de pecho; infarto de miocardio; arritmias; enfermedades de las coronarias, hipertrofia ventricular izquierda; ataques isquémicos o hemorrágicos ; todos los tipos de trastornos cerebrovasculares incluyendo la hemorragia aracnoidea, ataques isquémicos y hemorrágicos y demencia vascular; insuficiencia renal crónica y otras enfermedades renales; gota; cáncer del riñon; incontinencia urinaria; y otras enfermedades relacionadas con las disfunciones del sistema de orexina general .
  13. 13. El uso de conformidad con la reivindicación 12 de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste de todos los tipos de trastornos del sueño, de los síndromes relacionados con la tensión, del uso y abuso de substancias psicoactivas , de las disfunciones cognitivas en la población sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos , trastornos de la alimentación o de la forma de beber.
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