KR101288698B1 - Ｎ-(헤테로아릴)-１ｈ-인돌-2-카르복스아미드 유도체 및바닐로이드 ｔｒｐｖ１ 수용체 리간드로서의 그의 용도 - Google Patents

Ｎ-(헤테로아릴)-１ｈ-인돌-2-카르복스아미드 유도체 및바닐로이드 ｔｒｐｖ１ 수용체 리간드로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007056944773-pct00037
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 수소 원자 또는 특정한 구체적인 치환기를 나타내고;
W는 1, 2, 3 또는 4번 위치에서 질소 원자에 연결되는 하기 화학식 (a)의 융합된 바이시클릭 기를 나타내고,
<화학식 a>
Figure 112007056944773-pct00038
A는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타낸다.
상기 화합물은 통증 및 염증을 치료하기 위해 유용한 TRPV1 바닐로이드 수용체의 리간드이다.
TRPV1 바닐로이드 수용체, 통증, 염증

Description

Ｎ-(헤테로아릴)-１Ｈ-인돌-2-카르복스아미드 유도체 및 바닐로이드 ＴＲＰＶ１ 수용체 리간드로서의 그의 용도 {N-(HETEROARYL)-1H-INDOLE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS VANILLOID TRPV1 RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 TRPV1 (또는 VR1)형의 수용체에 대한 시험관내 및 생체내 길항제 또는 효능제 활성을 나타내는 N-(헤테로아릴)-1H-인돌-2-카르복스아미드계 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 첫번째 주제는 하기 화학식 I에 해당하는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 주제는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 주제는 화학식 I의 화합물의 용도, 특히 의약 또는 제약 조성물에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 해당한다:
Figure 112007056944773-pct00001
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 또는 아릴기를 나타내고, 상기 아릴은 할로겐 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로 또는 시아노기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌 또는 아릴기를 나타내거나; R1과 R2는 이들을 보유한 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴 린, 피페라진 또는 호모피페라진기를 형성하고, 이 기는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌 또는 아릴기로 치환될 수 있고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬 또는 아릴기를 나타내고;
R5는 C1-C6-알킬 또는 아릴기를 나타내고;
W는 1, 2, 3 또는 4번 위치에서 질소 원자에 연결되는 하기 융합된 바이시클릭기를 나타내고;
Figure 112007056944773-pct00002
A는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내고;
A의 탄소 원자(들)은 수소 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬렌, 옥소 또는 티오기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
A의 질소 원자(들)은 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6으로, 그 밖의 경우에는 R7로 치환될 수 있고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3- 알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌, C1-C6-알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-(CO)-, C1-C6-플루오로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 아릴-C1-C6-알킬렌-C(O)-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, 아릴-S(O)2- 또는 아릴-C1-C6-알킬렌-S(O)2- 또는 아릴기를 나타내고;
W는 인돌릴이 아니다.
화학식 I의 화합물의 경우에,
- 헤테로사이클 A의 황 원자(들)은 산화된 형태 (S(O) 또는 S(O)2)로 존재할 수 있고;
- 헤테로사이클 A의 질소 원자(들)은 산화된 형태 (N-옥시드)로 존재할 수 있다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 첫번째 하위그룹은 n이 0 또는 1인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 두번째 하위그룹은 X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5가 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 더 욱 구체적으로는 불소, 또는 C1-C6-알킬기, 더욱 구체적으로는 메틸, 또는 C1-C6-플루오로알킬기, 더욱 구체적으로는 CF3, 또는 C1-C6-알콕시기, 더욱 구체적으로는 메톡시를 나타내는 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 세번째 하위그룹은 W가 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 디히드로벤족사졸리닐, 이소벤조푸릴, 디히드로이소벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 이소벤조티아졸릴, 디히드로이소벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤족사지닐, 디히드로벤족사지닐, 벤조티아지닐, 디히드로벤조티아지닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 디히드로프탈라지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로벤즈[b]아제피닐, 테트라히드로벤즈[c]아제피닐, 테트라히드로-벤즈[d]아제피닐, 테트라히드로벤조[b][1,4]디아제피닐, 테트라히드로벤조[e][1,4]디아제피닐, 테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제피닐 및 테트라히드로벤조[b][1,4]티아제피닐기로부터 선택되고;
상기 W 기 중의 탄소 및/또는 질소 원자(들)이 화학식 I에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 화합물로 이루어진다.
세번째 하위그룹의 화합물 중에서, 화합물의 네번째 하위그룹은 W가 이소퀴 놀릴, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 벤족사지닐, 디히드로벤족사지닐, 벤조푸릴, 인돌리닐, 벤족사졸릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴 및 퀴녹살리닐기로부터 선택되고;
상기 W 기의 탄소 원자(들)이 A와 관련하여 화학식 I에 정의된 바와 같이 옥소기, C1-C6-알킬, 더욱 구체적으로는 메틸 또는 에틸, 또는 아릴, 더욱 구체적으로는 페닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고/있거나;
상기 W 기의 질소 원자(들)이 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6으로, 그 밖의 경우에는 R7로 치환될 수 있고, R6 및 R7은 A와 관련하여 화학식 I에 정의된 바와 같고,
R6은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬기, 더욱 구체적으로는 메틸을 나타내고,
R7은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬기, 더욱 구체적으로는 메틸, 또는 C1-C6-알킬-S(O)2-, 더욱 구체적으로는 메틸설포닐을 나타내는 화합물로 이루어진다.
화합물의 다섯번째 하위그룹은 하기 화학식 I의 화합물로 이루어진다:
<화학식 I>
Figure 112007056944773-pct00003
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 또는 아릴기를 나타내고, 상기 아릴은 할로겐 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로 또는 시아노기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌 또는 아릴기를 나타내거나; R1과 R2는 이들을 보유한 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 또는 호모피페라진기를 형성하고, 이 기는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌 또는 아릴기로 치환될 수 있고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬 또는 아릴기를 나타내고;
R5는 C1-C6-알킬 또는 아릴기를 나타내고;
W는 1, 2, 3 또는 4번 위치에서 질소 원자에 연결되는 하기 융합된 바이시클릭기를 나타내고;
Figure 112007056944773-pct00004
A는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내고;
A의 탄소 원자(들)은 수소 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬렌, 옥소 또는 티오기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
A의 질소 원자(들)은 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6으로, 그 밖의 경우에는 R7로 치환될 수 있고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌, C1-C6-알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-(CO)-, C1-C6-플루오로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 아릴-C1-C6-알킬렌-C(O)-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3- C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, 아릴-S(O)2- 또는 아릴-C1-C6-알킬렌-S(O)2- 또는 아릴기를 나타내고;
W는 인돌릴이 아니되,
단, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5가 동시에 수소 원자를 나타내는 경우, n은 2 또는 3이다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 여섯번째 하위그룹은 W가 퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴 또는 테트라히드로이소퀴놀릴기가 아닌 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 일곱번째 하위그룹은 하기 화학식 I의 화합물 모두로 이루어진다:
<화학식 I>
Figure 112007056944773-pct00005
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
X1, X3, X4, Z1, Z3, Z4 및 Z5는 수소 원자를 나타내고, X2는 수소 원자, 불소 원자 또는 CF3 기를 나타내고, Z2는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌 또는 아릴기를 나타내거나; R1과 R2는 이들을 보유한 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 또는 호모피페라진기를 형성하고, 이 기는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌 또는 아릴기로 치환될 수 있고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬 또는 아릴기를 나타내고;
R5는 C1-C6-알킬 또는 아릴기를 나타내고;
W는 1, 2, 3 또는 4번 위치에서 질소 원자에 연결되는 하기 융합된 바이시클릭기를 나타내고;
Figure 112007056944773-pct00006
A는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내고;
A의 탄소 원자(들)은 수소 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬렌, 옥소 또는 티오 기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
A의 질소 원자(들)은 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6으로, 그 밖의 경우에는 R7로 치환될 수 있고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌, C1-C6-알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-(CO)-, C1-C6-플루오로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 아릴-C1-C6-알킬렌-C(O)-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, 아릴-S(O)2- 또는 아릴-C1-C6-알킬렌-S(O)2- 또는 아릴기를 나타내고;
W는 인돌릴이 아니다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 여덟번째 하위그룹은 W가 상기 여섯번째 하위그룹에서 정의된 바와 같고, X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5가 상기 일곱번째 하위그룹에서 정의된 바와 같은 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 아홉번째 하위그룹은 하기 화학식 I의 화합물 모두로 이루어진다:
<화학식 I>
Figure 112007056944773-pct00007
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 또는 아릴기이고, 상기 아릴은 할로겐 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로 또는 시아노기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌 또는 아릴기를 나타내거나; R1과 R2는 이들을 보유한 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴 린, 피페라진 또는 호모피페라진기를 형성하고, 이 기는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌 또는 아릴기로 치환될 수 있고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬 또는 아릴기를 나타내고;
R5는 C1-C6-알킬 또는 아릴기를 나타내고;
W는 1, 2, 3 또는 4번 위치에서 질소 원자에 연결되는 하기 융합된 바이시클릭기를 나타내고;
Figure 112007056944773-pct00008
A는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내고;
A의 탄소 원자(들)은 수소 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬렌, 옥소 또는 티오기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
A의 질소 원자(들)은 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6으로, 그 밖의 경우에는 R7로 치환될 수 있고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3- 알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기를 나타내고,
R7은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌, C1-C6-알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-(CO)-, C1-C6-플루오로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 아릴-C1-C6-알킬렌-C(O)-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, 아릴-S(O)2- 또는 아릴-C1-C6-알킬렌-S(O)2- 또는 아릴기를 나타내고;
W는 인돌릴이 아니며,
단, 하기 화합물은 제외된다: N-(퀴놀-7-일)-1-벤질-6-브로모-1H-인돌-2-카르복스아미드, N-(퀴놀-7-일)-1-벤질-5-브로모-1H-인돌-2-카르복스아미드 및 N-(퀴놀-7-일)-6-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-2-카르복스아미드. 상기 3개의 화합물은 문헌 US 2005/0165049에 기재되어 있다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 열번째 하위그룹은 하기 화학식 I의 화합물 모두로 이루어진다:
<화학식 I>
Figure 112007056944773-pct00009
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 또는 아릴기이고, 상기 아릴은 할로겐 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로 또는 시아노기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌 또는 아릴기를 나타내거나; R1과 R2는 이들을 보유한 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴 린, 피페라진 또는 호모피페라진기를 형성하고, 이 기는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌 또는 아릴기로 치환될 수 있고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬 또는 아릴기를 나타내고;
R5는 C1-C6-알킬 또는 아릴기를 나타내고;
W는 1, 2, 3 또는 4번 위치에서 질소 원자에 연결되는 하기 융합된 바이시클릭기를 나타내고;
Figure 112007056944773-pct00010
A는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내고;
A의 탄소 원자(들)은 수소 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬렌, 옥소 또는 티오기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
A의 질소 원자(들)은 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6으로, 그 밖의 경우에는 R7로 치환될 수 있고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3- 알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기를 나타내고,
R7은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌, C1-C6-알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-(CO)-, C1-C6-플루오로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 아릴-C1-C6-알킬렌-C(O)-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, 아릴-S(O)2- 또는 아릴-C1-C6-알킬렌-S(O)2- 또는 아릴기를 나타내고;
W는 인돌릴이 아니되;
단, W가 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤족사졸릴기인 경우, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-플루오로알콕시, 시아노, C(O)NR1R2, -S(O)-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 또는 아릴기를 나타낸다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 열한번째 하위그룹은 하기 화학식 I의 화합물 모두로 이루어진다:
<화학식 I>
Figure 112007056944773-pct00011
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 또는 아릴기이고, 상기 아릴은 할로겐 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로 또는 시아노기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌 또는 아릴기를 나타내거나; R1과 R2는 이들을 보유한 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴 린, 피페라진 또는 호모피페라진기를 형성하고, 이 기는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌 또는 아릴기로 치환될 수 있고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬 또는 아릴기를 나타내고;
R5는 C1-C6-알킬 또는 아릴기를 나타내고;
W는 1, 2, 3 또는 4번 위치에서 질소 원자에 연결되는 하기 융합된 바이시클릭기를 나타내고;
Figure 112007056944773-pct00012
A는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내고;
A의 탄소 원자(들)은 수소 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬렌, 옥소 또는 티오기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
A의 질소 원자(들)은 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6으로, 그 밖의 경우에는 R7로 치환될 수 있고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3- 알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기를 나타내고,
R7은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌, C1-C6-알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-(CO)-, C1-C6-플루오로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 아릴-C1-C6-알킬렌-C(O)-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, 아릴-S(O)2- 또는 아릴-C1-C6-알킬렌-S(O)2- 또는 아릴기를 나타내고;
W는 인돌릴이 아니되;
단, A가 5-원 헤테로사이클인 경우, A는 포화되지 않는다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 열두번째 하위그룹은 하기 화학식 I의 화합물 모두로 이루어진다:
<화학식 I>
Figure 112007056944773-pct00013
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 또는 아릴기이고, 상기 아릴은 할로겐 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로 또는 시아노기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌 또는 아릴기를 나타내거나; R1과 R2는 이들을 보유한 질소 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 또는 호모피페라진기를 형성하고, 이 기는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌 또는 아릴기로 치환될 수 있고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬 또는 아릴기를 나타내고;
R5는 C1-C6-알킬 또는 아릴기를 나타내고;
W는 1, 2, 3 또는 4번 위치에서 질소 원자에 연결되는 하기 융합된 바이시클 릭기를 나타내고;
Figure 112007056944773-pct00014
A는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내고;
A의 탄소 원자(들)은 수소 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬렌, 옥소 또는 티오기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
A의 질소 원자(들)은 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6으로, 그 밖의 경우에는 R7로 치환될 수 있고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기를 나타내고,
R7은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌, C1-C6-알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-(CO)-, C1-C6-플루오로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 아릴-C1-C6-알킬렌-C(O)-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, 아릴-S(O)2- 또는 아 릴-C1-C6-알킬렌-S(O)2- 또는 아릴기를 나타내고;
W는 인돌릴이 아니되;
단, A는 불포화 5-원 헤테로사이클이 아니다.
n, X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 W가 상기 화합물 하위그룹에 정의된 바와 같은 화합물은 열세번째 하위그룹을 구성한다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 열네번째 하위그룹은 하기 화합물로 이루어진다:
N-(이소퀴놀-5-일)-5-플루오로-1-[((3-트리플루오로메틸)페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-7-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-7-일)-1-((3-5-디메틸)페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-7-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(4-메틸-3-옥소-2H-벤족사진-7-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(4-메틸-3-옥소-2H-벤족사진-6-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(2-옥소-3,4-디히드로퀴놀-7-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(벤조푸란-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(1-메틸인돌린-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(2,3-디히드로벤족사진-6-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(3-옥소-2H-벤족사진-7-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(1-메틸인돌린-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(이소퀴놀-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-8-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(벤족사졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(2-메틸벤족사졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(2-옥소-3,4-디히드로퀴놀-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(벤조푸란-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(2,3-디히드로벤족사진-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(3-옥소-2H-벤족사진-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-7-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(2-옥소인돌린-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(1-메틸벤즈이미다졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-7-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(벤조티아졸-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(2-메틸벤족사졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(2-메틸벤조티아졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(1-메틸설포닐인돌린-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(이소퀴놀-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(1-메틸벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(1-메틸벤즈이미다졸-4-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(1H-벤조트리아졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(퀴놀-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(1-메틸인다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(2-메틸벤족사졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(벤조티아졸-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(2-메틸벤조티아졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(2-옥소-3,4-디히드로퀴놀-7-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(2-옥소인돌린-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(1H-벤조트리아졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(1-메틸설포닐인돌린-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(1,2-디메틸벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(2-에틸벤족사졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(2-페닐벤족사졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(퀴녹살린-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(퀴놀-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(이소퀴놀-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(2-메틸벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
N-(2-옥소-3,4-디히드로퀴놀-7-일)-6-메톡시-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드, 및
N-(1-메틸벤즈이미다졸-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드.
본 발명의 문맥에서는 하기 의미가 적용된다:
t 내지 z가 1 내지 7의 값을 가질 수 있는 Ct-Cz: t 내지 z개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소 기재의 쇄, 예를 들어 C1-C3은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유 할 수 있는 탄소 기재의 쇄이다;
알킬: 포화 선형 또는 분지형 지방족 기. 언급할 수 있는 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 등의 기가 포함된다;
알킬렌: 포화 선형 또는 분지형 2가 알킬기, 예를 들어 C1-3-알킬렌기는 1 내지 3개 탄소 원자의 선형 또는 분지형 2가 탄소 기재의 쇄, 더욱 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌 또는 프로필렌을 나타낸다;
시클로알킬: 탄소 기재의 시클릭 기. 언급할 수 있는 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 기가 포함된다;
플루오로알킬: 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬기;
알콕시: 알킬기가 상기 정의한 바와 같은 -O-알킬 라디칼;
플루오로알콕시: 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알콕시기;
티오알킬: 알킬기가 상기 정의한 바와 같은 -S-알킬 라디칼;
아릴: 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 방향족 기. 언급할 수 있는 아릴기의 예로는 페닐 및 나프틸기가 포함된다;
헤테로사이클: O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5- 내지 7-원 시클릭 기. 언급할 수 있는 W 기의 예로는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 디히드로벤족사졸리닐, 이소벤조푸릴, 디히드로이소벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸 릴, 이소벤조티아졸릴, 디히드로이소벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤족사지닐, 디히드로벤족사지닐, 벤조티아지닐, 디히드로벤조티아지닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 디히드로프탈라지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로벤즈[b]아제피닐, 테트라히드로벤즈[c]아제피닐, 테트라히드로벤즈[d]아제피닐, 테트라히드로벤즈[d]아제피닐, 테트라히드로벤조[b][1,4]디아제피닐, 테트라히드로벤조[e][1,4]디아제피닐, 테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제피닐 및 테트라히드로벤조[b][1,4]티아제피닐기가 포함된다;
할로겐 원자: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드;
"옥소"는 "=O"를 의미한다;
"티오"는 "=S"를 의미한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서 화학식 I의 화합물은 거울이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 상기 거울이성질체 및 부분입체이성질체 및 그의 라세미체 혼합물을 비롯한 혼합물은 본 발명의 일부를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 구성한다.
상기 염은 유리하게는 제약상 허용되는 산으로 제조되지만, 예를 들어 화학 식 I의 화합물을 정제하거나 단리하기에 유용한 다른 산의 염도 본 발명의 일부를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 수화물 또는 용매화물 형태로, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와의 회합물 또는 조합물의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물도 본 발명의 일부를 구성한다.
이하 본문에서, 용어 "이탈기"는 불균일 결합을 파괴함으로써 전자쌍의 손실과 함께 분자로부터 쉽게 절단될 수 있는 기를 의미한다. 따라서, 상기 기는 예를 들어 치환 반응 동안 다른 기로 쉽게 대체될 수 있다. 상기 이탈기는 예를 들어 할로겐 또는 활성화된 히드록실기, 예를 들어 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이다. 이탈기의 예 및 그의 제조 방법에 대한 언급은 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001]에 제공되어 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 예시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1에 따르면, 화학식 IV의 화합물은 X1, X2, X3 및 X4가 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고 B가 C1-C6-알콕시 또는 히드록실기를 나타내는 화학식 II의 화합물을 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 n이 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고 R'가 브롬 또는 요오드 원자, 토실레이트기 또는 임의의 다른 이탈기를 나타내는 화학식 III의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
n이 1, 2 또는 3인 경우, 화학식 III의 화합물은 알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 브로마이드 (n = 1: Kolasa T., Bioorg.Med.Chem. 1997, 5 (3) 507) 또는 펜에틸 요오다이드 (n = 2: Abramovitch R., Synth. Commun., 1995, 25 (1), 1)일 수 있고, 반응은 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 또는 아세톤과 같은 극성 용매 중에서 수행할 수 있다.
Figure 112007056944773-pct00015
n이 0인 경우, 화학식 III의 화합물은 아릴 요오다이드 또는 브로마이드이고, 반응은 80℃ 내지 250℃의 온도에서, 브롬화구리 또는 산화구리와 같은 구리계 촉매 및 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 수행할 수 있다 (Murakami Y., Chem. Pharm. Bull., 1995, 43 (8), 1281). 문헌 [S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11684]에 기재된 더욱 온화한 조건을 사용할 수도 있다.
다르게는, 문헌 [W.W.K.R. Mederski, Tetrahedron, 1999, 55, 12757]에 기재된 프로토콜과 유사하게, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기 및 구리 디아세테이트의 존재하에 화학식 II의 화합물을 붕소산 유형의 화학식 III의 화합물 (n = 0, R' = B(OH)2)과 반응시켜 n이 0인 화학식 IV의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 시판되거나, 문헌에 기재된 많은 방법에 따라 제조한다 (예를 들어 [D. Knittel Synthesis 1985, 2, 186]; [T.M. Williams J. Med. Chem. 1993, 36 (9), 1291]; JP2001151771A2).
B가 C1-C6-알콕시기를 나타내는 화학식 IV의 인돌의 경우, 화학식 I의 화합물은 톨루엔과 같은 용매의 환류점에서 상기 수득한 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 W가 상기 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물의 아미드 이온과 반응시켜 수득한다. 상기 화학식 V의 화합물의 아미드 이온은 화학식 V의 아민에 대한 트리메틸알루미늄의 사전 작용에 의해 제조한다.
B가 히드록실기를 나타내는 화학식 IV의 인돌의 경우, 카르복실산 관능기는 사전에 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 용매의 환류점에서 티오닐 클로라이드의 작용을 통해 산 염화물과 같은 산 할로겐화물로 전환될 수 있다. 그 후, 화학식 I의 화합물은 B가 염소 원자를 나타내는 화학식 IV의 화합물을 트리에틸아민 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 화학식 V의 화합물과 반응시켜 수득한 다.
다르게는, B가 히드록실기를 나타내는 화학식 IV의 인돌은 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 커플링제, 예를 들어 디알킬 카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노포스포늄) 헥사플루오로포스페이트, 디에틸 시아노포스포네이트 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 커플링제의 존재하에 화학식 V의 화합물과 커플링될 수 있다.
반응식 1에서, 화학식 II, III 및 V의 화합물 및 다른 시약들은 그의 제조 방법이 기재되지 않은 경우에는, 시판되는 것이거나 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어 WO 2003/049702 또는 WO 2003/068749).
X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 및/또는 Z5가 시아노기 또는 아릴을 나타내는 화학식 II, IV 및 I의 화합물은 X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 및/또는 Z5가 브롬 원자를 나타내는 상응하는 화학식 II, IV 또는 I의 화합물상에서 수행되며 팔라듐과 같은 금속을 촉매로 하는 커플링 반응을 통해 수득할 수 있다.
X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 및/또는 Z5가 C(O)NR1R2 기를 나타내는 화학식 II, IV 및 I의 화합물은 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라, X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 및/또는 Z5가 시아노기를 나타내는 상응하는 화학식 II, IV 또는 I의 화합물로부터 수득할 수 있다.
X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 및/또는 Z5가 -S(O)-알킬 또는 -S(O)2-알킬 기 를 나타내는 화학식 II, IV 및 I의 화합물은 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라, X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 및/또는 Z5가 C1-C6-티오알킬기를 나타내는 상응하는 화학식 II, IV 또는 I의 화합물의 산화에 의해 수득할 수 있다.
X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 및/또는 Z5가 NR1R2, NR3COR4 또는 NR3SO2R5 기를 나타내는 화학식 II, IV 및 I의 화합물은 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라, X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 및/또는 Z5가 니트로기를 나타내는 상응하는 화학식 II, IV 또는 I의 화합물로부터 예를 들어 환원, 그 후의 아실화 또는 설포닐화에 의해 수득할 수 있다.
X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 및/또는 Z5가 SO2NR1R2 기를 나타내는 화학식 II, IV 및 I의 화합물은 문헌 [Pharmazie 1990, 45, 346]에 기재된 것과 유사한 방법을 통해 또는 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다.
R7이 수소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물은 R7이 페닐메틸기를 나타내는 화학식 I의 화합물로부터 수소화, 예를 들어 팔라듐을 촉매로 하는 수소화에 의해, 또는 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 수득할 수 있다.
후술하는 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조를 기재한다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니며 단지 본 발명을 예시하기 위해 제공된 다. 실시예에 기재된 화합물 번호는 표 1에 기재된 것을 의미한다. 원소 마이크로분석, LC-MS (액체 크로마토그래피와 질량 분석의 결합) 분석 및 IR 및 NMR 스펙트럼을 통해 수득된 화합물의 구조를 확인한다.
실시예 1 (화합물 12)
N-(1-메틸-1H-인돌린-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
1.1. 에틸 5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
디메틸포름아미드 10 ml 중의 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.207 g (1 mmol), 3-플루오로벤질 클로라이드 0.173 g (1.2 mmol) 및 탄산칼륨 0.276 g (2 mmol)의 현탁액을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각하고, 빙수 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 정치하여 상을 분리한 후, 유기상을 분리해 낸 다음, 물 50 ml, 이어서 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 2회 세척하였다. 용액을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 후, 여액을 감압하에서 농축하였다. 오일 0.195 g을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1.2 N-(1-메틸-1H-인돌린-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 12)
5-아미노-1-메틸-1H-인돌린 (WO 2003/049702) 0.089 g (0.6 mmol) 및 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중의 2M) 0.5 ml를 아르곤 하에서 톨루엔 2 ml에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 단계 1.1에서 수득한 에틸 5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.157 g (0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 10분 동안 환류시키고, 실온에서 밤새 두었다. 이를 얼음에 붓고, 1N 염산 1 ml를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분취 크로마토그래피로 정제하였다. 고체 0.066 g을 수득하였다.
Figure 112007056944773-pct00016
실시예 2 (화합물 13)
N-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
본 과정은 7-아미노-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀 (WO 2003/049702) 0.185 g, 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중의 2M) 0.95 ml 및 실시예 1의 단계 1.1에서 수득한 에틸 5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.3 g으로 출발하여 실시예 1의 단계 1.2에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 생성물 0.122 g을 수득하였다.
Figure 112007056944773-pct00017
실시예 3 (화합물 14)
N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]- 1H-인돌-2-카르복스아미드
본 과정은 7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀 (WO 2003/049702) 0.169 g, 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중의 2M) 0.95 ml 및 실시예 1의 단계 1.1에서 수득한 에틸 5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.3 g으로 출발하여 실시예 1의 단계 1.2에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 생성물 0.033 g을 수득하였다.
Figure 112007056944773-pct00018
실시예 4 (화합물 18)
N-(2-메틸-벤족사졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드
디에틸시아노포스포네이트 0.091 ml (0.6 mmol), 트리에틸아민 0.168 ml (0.6 mmol) 및 5-아미노-2-메틸벤족사졸 히드로클로라이드 0.111 g (0.6 mmol)을 디메틸포름아미드 3 ml 중 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복실산 (JP2001151771A2) 0.152 g (0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 감압하에서 농축하고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄에 녹였다. 정치하여 상을 분리한 후, 유기상을 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 분취 크로마토그래피로 정제하였다. 고체 0.102 g을 수득하였다.
Figure 112007056944773-pct00019
실시예 5 (화합물 19)
N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
5.1 에틸 5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
디메틸포름아미드 50 ml 중 에틸 5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4-(트리플루오로메틸)페닐히드라진으로부터 피셔 인돌 합성으로 수득함) 2.88 g (11.2 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각된 디메틸포름아미드 5 ml 중 수소화나트륨 0.58 g (14.56 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 디메틸포름아미드 20 ml 중 3-플루오로벤질 브로마이드 2.54 g (13.44 mmol)의 용액을 첨가하였다. 24시간 동안 계속 교반하였다. 3-플루오로벤질 브로마이드 2.44 mmol을 첨가하고, 혼합물을 추가의 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 녹였다. 정치하여 상을 분리한 후, 유기상을 분리해 낸 다음 물 50 ml, 이어서 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 2회 세척하였다. 용액을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 후, 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 2.74 g을 수득하였다.
5.2. N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
톨루엔 10 ml 중 5-아미노-1-메틸-1H-인다졸 (I.T. Forbes, J. Med. Chem. 1993, 36 (8), 1104) 0.34 g (2.3 mmol)의 용액을 빙조에서 톨루엔 5 ml 중 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중의 2M) 1.92 ml (3.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 50℃에서 30분 동안 유지하였다. 단계 5.1에서 수득한 에틸 5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 1.92 mmol을 톨루엔 10 ml에 용해시켜 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 물 20 ml 및 에틸 아세테이트 30 ml를 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합하고, 물, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 후, 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄의 혼합물로 용출시키면서 실리카 컬럼상의 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 석유 에테르에 녹이고, 여과하고, 헹구고, 감압하에 건조하였다. 고체 0.71 g을 수득하였다.
Figure 112007056944773-pct00020
실시예 6 (화합물 20)
N-(1H-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
7-아미노-1H-3,4-디히드로퀴놀-2-온 (WO 2003/049702) 0.097 g (0.6 mmol) 및 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중의 2M) 0.5 ml를 아르곤 하에서 톨루엔 2 ml에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 실시예 1의 단계 1.1에서 수득한 에틸 5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.157 g (0.5 mmol)을 톨루엔 1 ml에 용해시켜 첨가하였다. 반응 매질을 2시간 동안 환류시키고, 실온에서 밤새 두었다. 이를 얼음에 붓고, 1N 염산 2 ml를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분취 크로마토그래피로 정제하였다. 고체 0.047 g을 수득하였다.
Figure 112007056944773-pct00021
실시예 7 (화합물 22)
N-(2,3-디히드로벤족사진-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
본 과정은 6-아미노-2,3-디히드로벤족사진 (WO 2003/049702) 0.090 g, 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중의 2M) 0.5 ml 및 실시예 1의 단계 1.1에서 수득한 에틸 5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.157 g으로 출발하여 실시예 6에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 생성물 0.061 g을 수득하였다.
Figure 112007056944773-pct00022
실시예 8 (화합물 23)
N-(3-옥소-2H-벤족사진-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
본 과정은 6-아미노-3-옥소-2H-벤족사진 (WO 2003/049702) 0.107 g, 트리메 틸알루미늄 (톨루엔 중의 2M) 0.5 ml 및 실시예 1의 단계 1.1에서 수득한 에틸 5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.157 g으로 출발하여, 실시예 6에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 생성물 0.053 g을 수득하였다.
Figure 112007056944773-pct00023
실시예 9 (화합물 24)
N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-7-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
톨루엔 5 ml 중 7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀 (WO 2003/049702) 0.24 g (1.64 mmol)의 용액을 빙조에서 0℃에서 톨루엔 5 ml 중 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중의 2M) 1.37 ml (2.74 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 50℃에서 2시간 동안 유지하였다. 실시예 5의 단계 5.1에서 수득한 에틸 5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.5 g (1.37 mmol)을 톨루엔 10 ml에 용해시켜 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 빙수 20 ml, 에틸 아세테이트 20 ml 및 1N 염산 20 ml를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 정치하여 상을 분리한 후, 유기상을 알칼리 용액, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 후, 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르에 녹이고, 여과로 수집하고, 감압하에 건조하였다. 생성물을 헵탄 및 디클로로메탄의 혼합물로 용출시키면서 실리카 컬럼상의 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정 화하였다. 고체 0.29 g을 수득하였다.
Figure 112007056944773-pct00024
실시예 10 (화합물 26)
N-(1-메틸-벤즈이미다졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
10.1 5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실산
메탄올 10 ml 중 실시예 5의 단계 5.1에서 수득한 에틸 5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.7 g (1.92 mol) 및 수산화칼륨 0.21 g (3.83 mmol)의 용액을 환류 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 물에 녹이고, 염산으로 산성화하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 헹구고 감압하에 건조하였다. 고체 0.69 g을 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
10.2 N-(1-메틸-벤즈이미다졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
디클로로메탄 25 ml 중 단계 10.1에서 수득한 5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실산 0.32 g (0.95 mmol) 및 티오닐 클로라이드 0.69 ml (9.49 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르 20 ml에 녹이고, 5-아미노-1-메틸벤즈이미다졸 0.17 g (1.14 mmol) 및 물 2 ml 중 탄산나트륨 0.2 g (1.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 유기상을 감압하에 증발시키고, 생성된 상을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르에 녹이고, 여과로 수집하고, 세척하고 감압하에 건조하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼상의 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 석유 에테르에 녹이고, 여과로 수집하고, 세척하고 감압하에 건조하였다. 고체 0.3 g을 수득하였다.
Figure 112007056944773-pct00025
실시예 11 (화합물 49)
N-(퀴놀-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
11.1 5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실산
에탄올 140 ml 및 물 14 ml의 용액 중 실시예 1의 단계 1.1에서 수득한 에틸 5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 8.3 g (26.3 mmol) 및 수산화칼륨 5.2 g (79 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 물에 녹이고, 염산으로 산성화하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 헹구고 감압하에 건조하였다. 고체 7.4 g을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
융점: 205 - 206℃
11.2 N-(퀴놀-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
질소하에 교반하면서, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리딘)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 1 g (1.9 mmol)을 건조 디메틸포름아미드 10 ml 중 단계 11.1에서 수득한 5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복실산 0.5 g (1.74 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 5분 후, 7-아미노퀴놀린 히드로클로라이드 (WO 2003/049702) 0.4 g (1.83 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.9 g (7 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반하고 2시간 동안 60℃에서 교반한 후, 반응 매질을 물 100 ml 및 에틸 아세테이트 50 ml에 부었다. 정치하여 상을 분리하고 수상을 추출한 후, 유기상을 합하고, 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 아세톤의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼상의 크로마토그래피로 정제하였다. 합한 고체를 이소프로필 알콜로부터 재결정화하였다. 고체 0.26 g을 수득하였다.
Figure 112007056944773-pct00026
하기 표 1은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 다수의 화학 구조 및 물성을 예시한다. 이 표에서, "m.p." 컬럼은 섭씨 온도(℃)로 나타낸 생성물의 융점을 제공한다. 생성물이 무정형 고체 또는 오일의 형태로 단리된 경우, 이들은 상기 컬 럼에서 그의 질량 ([MH]+)에 의해 특징지어진다. 또한, "염" 컬럼에서 "-"는 유리 염기 형태인 화합물을 나타내는 반면, "HCl"은 히드로클로라이드 형태인 화합물을 나타내며, 괄호 안의 비율은 (산:염기) 비율이다.
Figure 112007056944773-pct00027
Figure 112007056944773-pct00028
Figure 112007056944773-pct00029
Figure 112007056944773-pct00030
본 발명의 화합물을 치료 활성을 가진 물질로서의 그의 가치를 증명해 주는 시험관내 및 생체내 약리학적 시험에 적용시켰다.
래트 DRG에서 캡사이신으로 유도된 전류의 억제 시험
- 래트 후근 신경절 (DRG) 세포의 일차 배양:
DRG의 뉴론은 본래 TRPV1 수용체를 발현한다.
1일령 래트를 이용하여 신생아 래트 DRG의 일차 배양을 준비하였다. 요약하자면, 해부 후, 신경절을 트립신화하고, 세포를 기계적 분쇄로 해리시켰다. 세포를 10% 소 태아 혈청, 25 mM KCl, 2 mM 글루타민, 100 ㎍/ml 젠타미신 및 50 ng/ml NGF를 함유하는 이글 기초 배양 배지에 재현탁시킨 후, 라미닌 (슬라이드 당 0.25 x 106개의 세포)으로 코팅한 유리 슬라이드에 침착시키고, 이를 코닝(Corning) 12-웰 디쉬에 놓았다. 세포를 37℃에서 5% CO2 및 95% 공기를 함유하는 습윤한 분위기에서 인큐베이션하였다. 배양 후 48시간에, 사이토신 β-D-아라비노사이드 (1 μM)를 첨가하여 비신경 세포의 성장을 방지하였다. 7 내지 10일 배양한 후 슬라이드를 패치클램프 연구를 위해 실험 챔버로 이동시켰다.
- 전기생리학
세포 제조물을 함유하는 계량 챔버 (부피 800 ㎕)를 호프만(Hoffman) 광학물 (모듈레이션 컨트라스트(Modulation Contrast), 뉴욕)이 장착된 도립형 현미경 (올림푸스 IMT2)의 플랫폼에 놓고, 400X 배율로 관찰하였다. 8개의 입구를 보유하며, 폴리에틸렌 튜브 (구경 500 ㎛)로 이루어진 하나의 출구가 연구 대상 세포로부터 3 mm 미만에 위치하는 용액 분배기를 이용하여, 챔버를 계속해서 중력-인플럭스하였다 (2.5 ml/분). 패치클램프 기술의 "전세포" 형상을 사용하였다. 보로실리케이트-유리 피펫 (저항 5-10 MOhm)을 3D 압전 미세조작기 (벌레이(Burleigh), PC1000)를 이용하여 세포로 가져왔다. 전체 전류 (막 전위를 -60 mV로 설정함)를 Pclamp8 소프트웨어 (액손 인스트루먼트)를 운영하는 PC에 연결된 액소패치(Axopatch) 1D 증폭기 (액손 인스트루먼츠, 미국 캘리포니아 포스터 시티)로 기록하였다. 전류 플롯을 종이에 기록하면서 동시에 디지털화하여 (샘플링 주파수 15 내지 25 Hz) PC의 하드 드라이브에 얻었다.
300 nM 캡사이신 용액의 적용은 DRG 세포 (전압을 -70 mV로 설정함)에서 양이온 전류 진입을 유도하였다. 수용체의 탈감작을 최소화하기 위하여, 캡사이신의 두 적용 사이에는 최소 1분의 간격을 두었다. 제어 기간 (캡사이신 반응만 안정화시킴) 후, 시험 화합물을 주어진 농도 (10 nM 또는 1 nM의 농도)로 4 내지 5분의 시간 동안 단독으로 적용시키고, 그 동안 몇몇 캡사이신 + 화합물 시험을 수행하였다 (최대 억제를 얻기 위하여). 결과를 대조군 캡사이신 반응에 대한 억제 백분율로 표현하였다.
캡사이신 반응 (300 nM)에 대한 억제 백분율은 10 nM 또는 1 nM의 농도에서 시험한 본 발명의 가장 활성인 길항제 화합물들의 경우 20% 내지 100%이었다 (표 2에 있는 선택된 예를 참조).
화합물 번호 DRG 단편(patch)에서의 억제%
14 38% (10 nM)
19 48% (1 nM)
20 45% (1 nM)
화합물 고유의 효능제 효과는 캡사제핀의 존재 또는 부재하에 래트 DRG에서 다양한 화합물 농도로 유도된 전류를 측정함으로써 평가할 수 있다.
마우스 각막 자극의 시험
각막은 C 섬유가 가장 조밀하게 신경지배하고 있는 기관 중 하나이기 때문에, 캡사이신의 자극적인 성질은 각막에서 쉽게 평가된다. 이와 관련하여, 예비 실험으로부터, 매우 소량의 캡사이신 (160 μM 농도로 2 ㎕)을 동물의 각막 표면에 적용시켜 자극과 관련된 소정 수의 전형적인 행동 특성을 이끌어 내었고, 이는 검출하기가 용이하였다. 이 중에서, 하기를 주목하였다: 눈의 깜박임, 점적된 눈을 같은쪽 앞발로 비비는 것, 얼굴을 양쪽 앞발 모두로 비비는 것, 같은쪽 얼굴을 뒷발로 긁는 것. 상기 행동의 기간은 관찰하는 2분을 초과하지 않았고, 그 후 동물은 정상 행동으로 되돌아갔다. 이 측면도 또한 정상적이었다. 마우스는 목털을 세운채 구석에서 은둔하지 않았고, 고통에 대한 어떠한 관찰가능한 징후도 발전되지 않았다. 상기 투여량에서 캡사이신 작용 기간은 2분 미만인 것으로 결론지을 수 있다.
방법의 요약:
상기 일련의 실험의 원칙은 본 발명의 화합물이 주어진 양의 캡사이신으로 유도되는 행동 반응에 영향을 줄 수 있는지를 결정하는 것이다. 캡사이신을 처음에 DMSO 중에 25 mM로 희석하고, 트윈 80에서 최종 사용을 위해 생리 식염수 중의 10%로 희석하였다. 대조군 연구로부터, 상기 조건에서 용매는 아무 영향이 없는 것으로 보였다.
실제적으로, 시험 생성물을 경구 투여하고, 약물동력학 데이타에 따라 지연시키면서 (예비처리 시간: t) 동물에 상기 지시한 바와 같이 제조한 160 μM 캡사이신 용액 2 ㎕의 안구 점적물을 투여하였다. 점적 후 2분 관찰 동안, 점적된 눈을 같은쪽 앞발로 비비는 횟수를 기록하였다.
주어진 동물의 경우, 보호 백분율을 하기와 같이 계산하였다:
P= 100 - ((관찰된 긁는 행동의 수/용매로 처리한 군에서의 긁는 행동의 평균 수) x 100)
상기 보호 백분율을 각 동물군에 대해 평균 내었다 (n = 본 발명의 화합물로 시험한 동물의 수).
1 mg/kg (경구)의 투여량으로 사용된 본 발명의 가장 활성인 화합물의 경우 상기 모델에서 평가된 보호 백분율은 20% 내지 100%이었다 (표 3에 있는 선택된 예를 참조).
화합물 번호 % P - 1 mg/kg (경구)에서의 (t) - (n = 8)
14 46% - (1h)
20 26% - (1h)
상기 시험 결과는 화합물이 TRPV1 수용체에 대한 효능제 또는 길항제 효과를 가질 수 있음을 보여준다. 가장 활성인 본 발명의 길항제 화합물은 TRPV1 수용체의 자극으로부터 유도되는 효과를 차단한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 의약의 제조를 위해, 특히 TRPV1 수용체가 연관된 병증을 예방하거나 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명의 주제는 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 다르게는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.
상기 의약은 특히 통증 및 염증, 만성 통증, 신경병증 통증 (외상-관련, 당뇨, 대사, 감염-관련 또는 독성 통증, 또는 항암제 또는 의원성 치료로 유발된 통증), (골)관절염 통증, 류마티스성 통증, 섬유근육통, 요통, 암관련 통증, 얼굴 신경통, 두통, 편두통, 치통, 화상, 일광화상, 동물 물림 또는 곤충 물림, 포진후 신경통, 근육통, 신경 눌림(trapped nerve) (중추 및/또는 말초), 척주(spinal column) 및/또는 뇌 외상, (척주 및/또는 뇌의) 허혈, 신경변성, (척주 및/또는 뇌의) 출혈성 졸중 및 졸중후 통증의 예방 및/또는 치료에서의 치료 용도를 갖는다.
본 발명의 화합물은 방광의 과다활성, 방광 과다반사, 방광 불안정증, 실금, 급박 배뇨, 요실금, 방광염, 신염성 선통, 골반 과민성 및 골반 통증과 같은 비뇨기 장애를 예방하고/하거나 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 부인과 장애, 예를 들어 여성외음부통(vulvodynia) 및 난관염 또는 월경통과 관련된 통증을 예방하고/하거나 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용할 수 있다.
상기 생성물은 위식도 역류 장애, 위 궤양, 십이지장 궤양, 기능성 소화불량, 대장염, IBS, 크론병, 췌장염, 식도염 및 담도산통과 같은 위장관 장애를 예방하고/하거나 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 생성물은 천식, 기침, COPD, 기관지수축 및 염증성 장애와 같은 호흡기 장애의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다. 상기 생성물은 또한 건선, 가려움증, 피부, 눈 또는 점막 자극상태, 포진 및 대상포진을 예방하고/하거나 치료하기 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 활성 성분으로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 유효 용량 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 원하는 투여 방식에 따라 당업자에게 공지된 통상적인 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국재, 기관내, 비내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 활성 성분인 상기 화학식 I 또는 그의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 상기 언급된 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 표준 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여형으로 인간 및 동물에 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여형은 경구 형태, 예를 들어 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 액제 또는 현탁액제, 설하, 협측, 기관내, 안내 및 비내 투여형, 흡입 투여용 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여형, 직장 투여형 및 임플란트를 포함한다. 국소 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 포마드 또는 로션으로 사용할 수 있다.
예를 들어, 정제 형태인 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여형은 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
나트륨 크로스카라멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
상기 단위 형태를 제형에 따라 체중 1 kg 당 활성 성분 0.001 내지 30 mg의 1일 투여량이 되도록 투여한다.
더 높은 투여량 또는 낮은 투여량이 적절한 특정 경우가 존재할 수 있는데, 이러한 투여량은 본 발명의 범위에서 벗어나지 않는다. 통상적 관행에 따라, 각 환자에게 적절한 투여량은 투여 방식, 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사가 결정한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 수화물 또는 용매화물의 유효 투여량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 지적한 병증의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (11)

  1. 염기 또는 산 부가염 형태 또는 수화물 또는 용매화물 형태인 하기 화학식 I의 화합물:
    <화학식 I>
    Figure 112012107353534-pct00031
    상기 식에서,
    n은 0 또는 1이고;
    X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C1-C6-플루오로알킬, 또는 C1-C6-알콕시기를 나타내고;
    W는 1, 2, 3 또는 4번 위치에서 질소 원자에 연결되는 하기 융합된 바이시클릭기를 나타내고;
    Figure 112012107353534-pct00032
    A는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내고;
    W는 이소퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 벤족사지닐, 디히드로벤족사지닐, 벤조푸릴, 인돌리닐, 벤족사졸릴, 인다졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐기에서 선택되고;
    상기 A기의 탄소 원자(들)은 옥소, C1-C6-알킬기 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 아릴기에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고/있거나,
    상기 A기의 질소 원자(들)은 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6으로, 그 밖의 경우에는 R7로 치환될 수 있고,
    R6은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬기를 나타내고,
    R7은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬 or C1-C6-알킬-S(O)2 기를 나타내고,
    W는 인돌릴이 아니고;
    헤테로사이클 A의 황 원자(들)은 산화된 형태로 존재할 수 있고;
    헤테로사이클 A의 질소 원자(들)은 산화된 형태로 존재할 수 있다.
  2. 염기 또는 산 부가염 형태 또는 수화물 또는 용매화물 형태인 아래에서 선택되는 화합물:
    N-(이소퀴놀-5-일)-5-플루오로-1-[((3-트리플루오로메틸)페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-7-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-7-일)-1-((3,5-디메틸)페닐)-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-7-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(4-메틸-3-옥소-2H-벤족사진-7-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(4-메틸-3-옥소-2H-벤족사진-6-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-옥소-3,4-디히드로퀴놀-7-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(벤조푸란-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(1-메틸인돌린-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2,3-디히드로벤족사진-6-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(3-옥소-2H-벤족사진-7-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(1-메틸인돌린-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(이소퀴놀-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-8-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(벤족사졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-메틸벤족사졸-5-일)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-옥소-3,4-디히드로퀴놀-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(벤조푸란-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2,3-디히드로벤족사진-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(3-옥소-2H-벤족사진-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-7-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-옥소인돌린-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(1-메틸벤즈이미다졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-7-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(벤조티아졸-6-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-메틸벤족사졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-메틸벤조티아졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(1-메틸술포닐인돌린-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(이소퀴놀-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(1-메틸벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(1-메틸벤즈이미다졸-4-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(1H-벤조트리아졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(퀴놀-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(1-메틸인다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-메틸벤족사졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(벤조티아졸-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-메틸벤조티아졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-옥소-3,4-디히드로퀴놀-7-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-옥소인돌린-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(1H-벤조트리아졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(1-메틸술포닐인돌린-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(1,2-디메틸벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-에틸벤족사졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-페닐벤족사졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(퀴녹살린-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(퀴놀-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(이소퀴놀-7-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-메틸벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
    N-(2-옥소-3,4-디히드로퀴놀-7-일)-6-메톡시-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 또는
    N-(1-메틸벤즈이미다졸-6-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드.
  3. 하기 화학식 IV의 화합물을, 용매의 환류점에서 하기 화학식 V의 화합물에 대한 트리메틸알루미늄의 사전 작용을 통해 제조된 화학식 V의 화합물의 아미드와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 IV>
    Figure 112012107353534-pct00033
    <화학식 V>
    Figure 112012107353534-pct00034
    상기 식에서, X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, n 및 W는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같고, B는 C1-C4-알콕시기를 나타낸다.
  4. B가 히드록실기를 나타내는 하기 화학식 IV의 화합물을 용매의 환류점에서의 티오닐 클로라이드의 작용을 통해 산 염화물로 전환시키고, 그 후 얻어진, B가 염소 원자를 나타내는 화학식 IV의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키거나, 또는
    용매 중에서 커플링제 및 염기의 존재하에, B가 히드록실기를 나타내는 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물의 커플링 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 IV>
    Figure 112012107353534-pct00035
    <화학식 V>
    Figure 112012107353534-pct00036
    상기 식에서, X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, n 및 W는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같다.
  5. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는, 통증 및 염증, 비뇨기 장애, 부인과 장애, 위장관 장애 또는 눈 자극상태를 예방하거나 치료하기 위한 의약.
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