ES2273832T3 - Sintesis de intermedios utiles en la preparacion de compuestos triciclicos. - Google Patents
Sintesis de intermedios utiles en la preparacion de compuestos triciclicos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2273832T3 ES2273832T3 ES01927122T ES01927122T ES2273832T3 ES 2273832 T3 ES2273832 T3 ES 2273832T3 ES 01927122 T ES01927122 T ES 01927122T ES 01927122 T ES01927122 T ES 01927122T ES 2273832 T3 ES2273832 T3 ES 2273832T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- alkyl
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula con un isocianato que tiene la fórmula R1NCO para producir un compuesto que tiene la fórmula (b) opcionalmente, hidrolizar el compuesto de fórmula (III) para formar una amida que tiene la fórmula (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) o la amida de fórmula (IV) con un compuesto que tiene la fórmula en presencia de una base fuerte para producir un compuesto que tiene la fórmula y (d) ciclar el compuesto de fórmula (VI) para obtener el compuesto de fórmula (I), en la que R es H o Cl; M se selecciona del grupo que consiste en Li, Na, K, MgX, ZnRA, y Al(RA)2; RA es alquilo; X es halo; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; y L es un grupo lábil.
Description
Síntesis de intermedios útiles en la preparación
de compuestos tricíclicos.
Esta invención crea un procedimiento mejorado
para preparar compuestos intermedios útiles en la preparación de
compuestos tricíclicos que son antihistaminas. En particular, los
compuestos de esta invención son útiles en la preparación de
antihistaminas tales como las descritas en las patentes de Estados
Unidos 4.282.233 y 5.151.423, especialmente loratadina y
azatadina.
La publicación del PCT nº WO98/42676, publicada
el 1 de octubre de 1998, describe el siguiente procedimiento para
preparar compuestos intermedios tricíclicos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R, R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno o
halo, R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de
hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo, en las que R^{5} y
R^{6} no son ambos hidrógeno, y R^{7} es Cl o Br. Este
procedimiento tiene algunos aspectos indeseables, incluyendo el
hecho de que se debe usar monóxido de carbono, un gas venenoso, bajo
alta presión para preparar el compuesto de amida 2, y el
hecho de que se debe usar un catalizador de paladio caro. La
presente invención crea un procedimiento eficaz para preparar la
cetona tricíclica que evita estos aspectos
indeseables.
\newpage
Esta invención crea un procedimiento para
preparar un compuesto que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un isocianato que tiene la
fórmula R^{1}NCO para producir un compuesto que tiene la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
(b) opcionalmente, hidrolizar el compuesto de
fórmula (III) para formar una amida que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
(III) o la amida de fórmula (IV) con un compuesto que tiene la
fórmula
en presencia de una base fuerte
para producir un compuesto que tiene la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(d) ciclar el compuesto de fórmula (VI) para
obtener el compuesto de fórmula (I), en la que R es H o Cl; M se
selecciona del grupo que consiste en Li, Na, K, MgX, ZnR^{A}, y
Al(R^{A})_{2}; R^{A} es alquilo; X es halo;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo,
aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; y
L es un grupo lábil.
Como se usa en esta invención, el término
"alquilo" significa cadenas hidrocarbonadas, lineales o
ramificadas, de 1 hasta 10 átomos de carbono, preferentemente 1
hasta 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituidas con uno o más
sustituyentes seleccionados de alcoxi de C_{1} hasta C_{6}, halo
o CF_{3}.
"Alcoxi" significa un grupo que tiene la
fórmula -O-alquilo.
"Halo" se refiere a radicales flúor, cloro,
bromo o yodo.
"Arilo" significa fenilo o un anillo
poliaromático (por ejemplo, naftilo), opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
alquilo de C_{1} hasta C_{6}, alcoxi de C_{1} hasta C_{6},
halo o CF_{3}.
"Aralquilo" significa un grupo que tiene la
fórmula -R-arilo, en la que R es alquilo.
"Heteroarilo" significa un anillo aromático
de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno (por
ejemplo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo o pirrolilo),
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en alquilo de C_{1} hasta C_{6}, alcoxi
de C_{1} hasta C_{6}, halo o CF_{3}.
"Heteroaralquilo" significa un grupo que
tiene la fórmula -R-heteroarilo, en la que R es
alquilo.
"Cicloalquilo" significa un anillo
carbocíclico no aromático desde 3 hasta 6 átomos de carbono,
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en alquilo de C_{1} hasta C_{6}, alcoxi
de C_{1} hasta C_{6}, halo o CF_{3}.
"Cicloalquilalquilo" significa un grupo que
tiene la fórmula -R-cicloalquilo, en la que R es
alquilo.
"Heterocicloalquilo" significa un anillo no
aromático de 3 hasta 6 átomos de carbono, que tiene desde 1 hasta 3
heteroátomos seleccionados de O, S y N, en el que los restantes
miembros del anillo son átomos de carbono, opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
alquilo de C_{1} hasta C_{6}, alcoxi de C_{1} hasta C_{6},
halo o CF_{3}.
"Heterocicloalquilalquilo" significa un
grupo que tiene la fórmula -R-heterocicloalquilo, en
la que R es alquilo.
R es preferentemente Cl.
M se selecciona preferentemente de Li, Na, K y
MgX.
R^{1} es preferentemente alquilo o arilo.
R^{1} es lo más preferentemente t-butilo, fenilo o
4-clorofenilo.
Ejemplos de grupos lábiles, L, apropiados
incluyen, pero no se limitan a, Cl, Br, I, alquilsulfonatos,
arilsulfonatos, dialquilfosfatos, diarilfosfatos y
R^{B}OC(O)O-, en la que R^{B} es alquilo o arilo.
L se selecciona preferentemente de Cl, Br, mesilato, tosilato,
brosilato, triflato y -OP(OC_{2}H_{5})_{2}.
Ciertos sustituyentes, disolventes y reactivos
se refieren en esta invención por las siguientes abreviaturas:
diisopropilamida de litio (LDA);
n-butil-litio
(n-BuLi); tetrahidrofurano (THF) y fenilo (Ph).
Los compuestos de fórmula (I) preparados por el
presente procedimiento son útiles como compuestos intermedios en
los procedimientos descritos en el documento US 5.151.423 para
obtener los compuestos deseados en los que el anillo de
piperidinilo está sustituido en N. Usando aquellos procedimientos,
los compuestos de fórmula (I) se pueden hacer reaccionar con una
piperidina sustituida de fórmula
en la que L^{1} es Cl o Br, para
obtener un compuesto de
fórmula
Este compuesto se convierte en el
correspondiente piperidilideno, el nitrógeno está desprotegido, y el
compuesto se reduce a la forma piperidilo. El nitrógeno del
piperidinilo se puede hacer reaccionar después con varios
compuestos, por ejemplo, un compuesto de acilo, tal como un éster o
cloruro de acilo, para formar la amida deseada.
El compuesto de fórmula (VIII) producido de
acuerdo con nuestra invención se puede usar para preparar la amida
de fórmula (IV) haciéndolo reaccionar con una base orgánica, por
ejemplo, trietilamina, seguido por un cloruro de ácido, por
ejemplo, cloruro de pivaloilo, o un cloroformiato, por ejemplo,
C_{2}H_{5}OCOCl, en un disolvente apropiado tal como
diclorometano, a una temperatura de alrededor de -30°C hasta 0°C,
para dar un anhídrido mixto, y hacer reaccionar el anhídrido mixto
con una amina de fórmula NH_{2}R^{1} a una temperatura de -30°C
hasta 0°C para formar la amida de fórmula (IV).
Los expertos en la técnica reconocerán que el
compuesto representado en la fórmula (III) exhibe resonancia como
se muestra a continuación:
Como se usa en esta invención, el compuesto de
fórmula (III) tiene el propósito de representar ambas de estas
estructuras en resonancia, así como el híbrido en resonancia de
estas estructuras.
Los compuestos de partida de fórmula (II) son o
conocidos en la técnica o se pueden preparar fácilmente por alguien
experto en la técnica usando métodos convencionales.
Preferentemente, los compuestos de partida de fórmula (II) se
preparan in situ a partir de una
2-halo-3-metil-piridina,
por ejemplo,
2-bromo-3-metilpiridina.
Por ejemplo, cuando M sea Li, Na o K, el compuesto de fórmula (II)
se puede preparar haciendo reaccionar
2-bromo-3-metilpiridina
con un compuesto de alquil o aril-litio, sodio o
potasio, preferentemente un
n-butil-litio, sodio o potasio.
Cuando M sea MgX, el compuesto de fórmula (II) se puede preparar
haciendo reaccionar
2-bromo-3-metilpiridina
con un alquil- o aril-Grignard. Cuando M sea
ZnR^{A} o Al(R^{A})_{2}, el compuesto de fórmula
(II) se puede preparar haciendo reaccionar
2-bromo-3-metilpiridina
con Zn(R^{A})_{2} o
Al(R^{A})_{3}.
En la etapa (a) del presente procedimiento, se
hace reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un isocianato que
tenga la fórmula R^{1}NCO para producir el compuesto de fórmula
(III). Preferentemente, la cantidad de isocianato usada en la etapa
(a) es 1,0 hasta 2,0 equivalentes, más preferentemente 1,0 hasta 1,5
equivalentes, lo más preferentemente 1,0 hasta 1,1 equivalentes. La
reacción de la etapa (a) se lleva a cabo preferentemente en un
disolvente orgánico, más preferentemente un disolvente orgánico
aprótico. Ejemplos de disolventes apropiados incluyen, pero no se
limitan a, THF, etilenglicol-dimetil-éter,
dietil-éter, metil-t-butil-éter,
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, y sus mezclas.
Son particularmente preferidos THF,
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina y mezclas de THF y
etilenglicol-dimetil-éter. La etapa (a) se lleva a
cabo preferentemente a una temperatura de -110 hasta -40°C, más
preferentemente -90 hasta -60°C, lo más preferentemente -80 hasta
-70°C.
Opcionalmente, el compuesto de fórmula (III) se
puede hidrolizar para formar la amida de fórmula (IV) (etapa (b)).
La hidrólisis opcional se lleva a cabo preferentemente apagando la
mezcla de reacción de la etapa (a) con una solución acuosa saturada
de cloruro amónico. Por otra parte, se podría usar HCl diluido o
ácido sulfúrico diluido en vez de cloruro amónico. La hidrólisis se
lleva a cabo preferentemente a una temperatura de -20 hasta 20°C,
más preferentemente -10 hasta 10°C, lo más preferentemente 0 hasta
5°C.
En la etapa (c), el compuesto de fórmula (III) o
la amida de fórmula (IV) se hace reaccionar con el compuesto de
fórmula (V) en presencia de una base fuerte para producir el
compuesto de fórmula (VI). Ejemplos de bases fuertes incluyen, pero
no se limitan a: butil-litio, diisopropilamida de
litio (LDA), hexametildisililamida de litio y amida sódica. La base
fuerte es preferentemente butil-litio o LDA.
Preferentemente, la cantidad de base fuerte usada en la etapa (c)
es 2,0 hasta 2,5 equivalentes, más preferentemente 2,0 hasta 2,2
equivalentes, lo más preferentemente 2,0 hasta 2,05 equivalentes.
Preferentemente, la cantidad de compuesto (V) usada en la etapa (c)
es 1,0 hasta 1,5 equivalentes, más preferentemente 1,0 hasta 1,2
equivalentes, lo más preferentemente 1,0 hasta 1,1 equivalentes. La
etapa (c) se lleva a cabo preferentemente a una temperatura de -80
hasta 20°C, más preferentemente -60 hasta -10°C, lo más
preferentemente -40 hasta -30°C.
En una realización particularmente preferida, no
se lleva a cabo la etapa (b), y el producto producido en la etapa
(a) no se aísla antes de llevar a cabo la etapa (c), es decir, las
etapas (a) y (c) se llevan a cabo como un procedimiento en un mismo
recipiente.
En la etapa (d), el compuesto de fórmula (VI) se
cicla para obtener el compuesto de fórmula (I). La ciclación se
lleva a cabo preferentemente en un disolvente orgánico,
preferentemente un disolvente orgánico aprótico. El disolvente
orgánico aprótico se selecciona preferentemente de dicloroetano,
cloruro de metileno, benceno y disolventes aromáticos halogenados,
por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, triclorobenceno y
trifluometilbence-
no.
no.
Preferentemente, la ciclación se lleva a cabo
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con un agente
deshidratante para producir una imina que tiene la fórmula:
e hidrolizando la imina de fórmula
(VII) para producir el compuesto de fórmula (I). El agente
deshidratante se selecciona preferentemente del grupo que consiste
en P_{2}O_{5}, P_{2}O_{3}, P_{2}O_{3}Cl_{4},
POCl_{3}, PCl_{3}, PCl_{5},
C_{6}H_{5}P(O)Cl_{2} (dicloruro fenilfosfónico),
PBr_{3}, PBr_{5}, SOCl_{2}, SOBr_{2}, COCl_{2},
H_{2}SO_{4}, superácidos y anhídridos de superácidos. Más
preferentemente, el agente deshidratante se selecciona de
P_{2}O_{5}, P_{2}O_{3}Cl_{4}, PBr_{3}, PCl_{5},
POCl_{3}, C_{6}H_{5}P(O)Cl_{2},
(CF_{3}SO_{2})_{2}O y
(CF_{3}CF_{2}SO_{2})_{2}O.
La reacción del compuesto (VI) con el agente
deshidratante se lleva a cabo preferentemente a una temperatura de
10 hasta 120°C, más preferentemente 15 hasta 90°C, lo más
preferentemente 20 hasta 90°C. El tiempo para la reacción varía
desde 1 hasta 60 horas, preferentemente 2 hasta 40 horas, lo más
preferentemente 5 hasta 35 horas.
Se prefiere particularmente formar la imina
poniendo en contacto la mezcla de reacción del compuesto de fórmula
(VI) y el agente deshidratante con un agente adicional seleccionado
del grupo que consiste en un ácido de Lewis o un superácido.
Ejemplos de ácidos de Lewis incluyen AlCl_{3}, FeCl_{3},
ZnCl_{2}, AlBr_{3}, ZnBr_{2}, TiCl_{4} y SnCl_{4}. De los
anteriores, son particularmente preferidos AlCl_{3}, FeCl_{3},
ZnCl_{2} y ZnBr_{2}. Ejemplos de superáridos incluyen
CF_{3}SO_{3}H, FSO_{3}H,
y HF/BF_{3}. De los anteriores
superácidos, es particularmente preferido el CF_{3}SO_{3}H. El
contacto por el ácido de Lewis o el superácido se puede llevar a
cabo añadiéndolo antes de, contemporáneamente con o después del
momento en que el agente deshidratante es puesto en contacto con el
compuesto de fórmula (VI). Las combinaciones particularmente
preferidas de agentes deshidratantes y ácidos de Lewis o superácidos
incluyen P_{2}O_{5}/CF_{3}SO_{3}H, PCl_{5}/AlCl_{3},
PCl_{5}/FeCl_{3}, POCl_{3}/ZnCl_{2} y
POCl_{3}/ZnBr_{2}.
Cuando se use un agente deshidratante distinto
de un anhídrido, el agente deshidratante se usa preferentemente en
cantidades que varían desde 1,0 hasta 20 equivalentes, más
preferentemente 1,0 hasta 10 equivalentes, lo más preferentemente
1,0 hasta 8,0 equivalentes. Cuando el agente deshidratante sea un
anhídrido de un superácido, se usa preferentemente en cantidades
que varían desde 0,5 hasta 10 equivalentes, más preferentemente 1,0
hasta 5,0 equivalentes, lo más preferentemente 1,2 hasta 2,0
equivalentes. Cuando se use un ácido de Lewis además del agente
deshidratante, el ácido de Lewis se usa preferentemente en
cantidades que varían desde 1 hasta 20 equivalentes, más
preferentemente 1,5 hasta 10 equivalentes, lo más preferentemente 2
hasta 5 equivalentes. Cuando se use un superácido además del agente
deshidratante, el superácido se usa preferentemente en cantidades
que varían desde 0,5 hasta 10 equivalentes, más preferentemente 1
hasta 5 equivalentes, lo más preferentemente 2 hasta 4
equivalentes.
La imina de fórmula (VII) se hidroliza
preferentemente añadiendo agua, preferentemente en una cantidad que
varía desde 1 hasta 10 volúmenes con relación a la cantidad del
compuesto de fórmula (VI) usada, más preferentemente 1,5 hasta 7
volúmenes, lo más preferentemente 2 hasta 5 volúmenes. La hidrólisis
se lleva a cabo preferentemente a una temperatura desde 20 hasta
120°C, más preferentemente desde 30 hasta 100°C, lo más
preferentemente desde 40 hasta 80°C.
Generalmente, se puede efectuar un procedimiento
para preparar un compuesto que tiene la fórmula
haciendo reaccionar un compuesto
que tiene la
fórmula
con CO_{2} y un agente de
protonación para obtener el compuesto de fórmula (VIII), en el que M
ese selecciona del grupo que consiste en Li, Na, K, MgX, ZnR^{A},
y Al(R^{A})_{2}, en las que R^{A} es alquilo y
X es
halo.
El procedimiento para convertir el compuesto de
fórmula (II) en el compuesto de fórmula (VIII) se lleva a cabo
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II) con CO_{2} y un
agente de protonación para formar el compuesto de fórmula (VIII).
La reacción se lleva a cabo preferentemente a una temperatura de
-110 hasta 0°C, más preferentemente -80 hasta -20°C, lo más
preferentemente -60 hasta -40°C. El agente de protonación es
preferentemente agua o un ácido. Preferentemente, el CO_{2} está
en forma de hielo seco o como gas. Preferentemente, la cantidad de
CO_{2} usada es 1 hasta 10 equivalentes, más preferentemente 1
hasta 5 equivalentes, lo más preferentemente 1 hasta 2
equivalentes. Lo más preferentemente, el compuesto de fórmula (II)
se hace reaccionar con el CO_{2} en un disolvente orgánico, y la
mezcla de reacción se protona apagándola con agua.
El isocianato (R^{1}NCO) y el compuesto de
fórmula (V) usados en los anteriores procedimientos son o compuestos
conocidos o se pueden preparar fácilmente por alguien experto en la
técnica usando métodos conocidos.
Los expertos en la técnica apreciarán que, a
menos que se afirme lo contrario, los compuestos producidos en las
diversas etapas del procedimiento se pueden, si se desea, separar de
sus mezclas de reacción y aislar y purificar por técnicas muy
conocidas en la técnica. Por ejemplo, la separación se puede llevar
a cabo por precipitación, cromatografía (por ejemplo, de columna),
separación de fases (extracción) y destilación. El producto deseado
se puede secar y purificar por recristalización después.
Los siguientes ejemplos ilustran la
anteriormente mencionada invención, aunque tales ejemplos no
deberían ser interpretados como que limitan el alcance de la
invención. Reactivos alternativos y procedimientos análogos dentro
del alcance de la invención serán evidentes para los expertos en la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución a -55°C de
2-bromo-3-metilpiridina
(5 g, 27,6 mmoles) en THF (50 ml) se añadió goteando
n-butil-litio (2,5 M en hexanos,
11,0 ml, 27,6 mmoles). Después de 5 minutos, se añadió goteando
isocianato de fenilo (29,0 mmoles, 3,1 ml). La mezcla se agitó a
-55°C durante 10 minutos y se añadió goteando un segundo equivalente
de n-butil-litio (2,5 M en hexanos,
11,0 ml, 27,6 mmoles). La mezcla se agitó a -55°C durante 10 minutos
y se añadió goteando cloruro de 3-clorobencilo (3,6
ml, 27,6 mmoles). Se dejó calentar la temperatura hasta 25°C y la
reacción se apagó en una solución acuosa saturada de cloruro amónico
(50 ml). El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo (20
ml). El rendimiento de producto en la solución orgánica combinada se
estimó por HPLC (1,8 g, 20%) El producto crudo también se analizó
por ^{1}H NMR y se comparó con una muestra auténtica de producto.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10,23 (s, 1H), 8,48 (dd, J=4,6,
1,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=0,8, 8,4 Hz, 2H), 7,48 (dd, J=7,9, 1,5 Hz,
1H), 7,12-7,39 (m, 8H), 3,50-3,54
(m, 2H), 2,98-3,02 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo
2
Se añadió
n-butil-litio (2,5 M en hexanos,
12,0 ml, 30,4 mmoles) a THF (40 ml) y
etilenglicol-dimetil-éter (2,5 ml) a -50°C. Se
añadió goteando una solución de
2-bromo-3-metilpiridina
(5 g, 27,6 mmoles) en THF (10 ml) durante un periodo de 5 minutos a
la solución de n-butil-litio a
-50°C. Después de 15 minutos, se añadió goteando isocianato de
fenilo (31,8 mmoles, 3,5 ml) durante un periodo de 5 minutos
mientras la temperatura se elevaba hasta -45°C. La mezcla se dejó
calentar hasta -10°C y se apagó en 50 ml de una solución acuosa
saturada de cloruro amónico. El producto se extrajo dos veces con
t-butil-metil-éter (50 ml). La
solución orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
hasta sequedad. El producto crudo se purificó después por
filtración sobre gel de sílice para dar 5,1 g (88%) de sólido
blando, p.f. 66-67°C. ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta 10,23 (bs, 1H), 8,37 (dd, J=4,6, 0,8 Hz, 1H), 7,71 (m, 2H),
7,62 (dd, J=6,9 Hz, 1H), 7,31-7,36 (m, 3H), 7,10
(t, J=7,4 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta
163,5, 146,7, 145,2, 141,2, 138,0, 136,1, 128,9, 125,9, 123,9,
119,6, 20,8.
Ejemplo
3
A una solución a -40°C del compuesto de fórmula
1 (20 g, 92,45 mmol) en THF (200 ml) se añadió goteando una
solución 2,5 M de n-butil-litio en
hexanos (74 ml, 190 mmoles). Después de 5 minutos, la solución de
dianión resultante se apagó con cloruro de
3-clorobencilo (12,5 ml, 97,0 mmoles). La mezcla se
dejó calentar hasta 0°C y, después de 1 hora, se apagó en una
solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (200 ml). Se separaron las
fases y se extrajo la capa acuosa con
terc-butil-metil-éter (100 ml). La
concentración del disolvente y la cristalización en alcohol
isopropílico (60 ml) dio 27,0 g (86,1%) del producto copulado. P.f.
80-81°C. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 10,23
(s, 1H), 8,48 (dd, J=4,6 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=0,8 Hz, 8,4
Hz, 2H), 7,48 (dd, J=7,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,12-7,39
(m, 8H), 3,50-3,54 (m, 2H),
2,98-3,02 (m, 2H). ^{13}C NMR (CDCl_{3}):
\delta 164,09, 147,63, 146,72, 144,63, 141,91, 140,16, 138,97,
134,98, 130,55, 130,05, 129,82, 128,03, 127,16, 127,03, 125,17,
120,84, 38,30, 36,77. IR: 2930 (s), 1690 (m) cm^{-1}.
Ejemplo
4
El compuesto de fórmula 2 (15 g, 43,7 mmoles) se
disolvió en clorobenceno (45 ml) a 25°C. Se añadió pentacloruro de
fósforo (11,8 g, 56,9 mmoles) y la mezcla se agitó a 35°C durante 2
horas. La suspensión espesa resultante se enfrió hasta 10°C y se
añadió en forma de porciones cloruro de hierro (III) (10,6 g, 65,6
mmoles) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 30°C. La
solución se calentó lentamente hasta 85°C y se agitó por la noche
bajo un fluido de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta
25°C y se vertió en una solución de salmuera (60 g/250 ml). El
producto se extrajo con acetato de etilo (60 ml). Después de la
separación de fases, se lavó la fase orgánica dos veces con una
solución de salmuera (45 g/200 ml). La solución orgánica se filtró
después y se diluyó con acetona (15 ml). Se añadió una solución al
48% de ácido bromhídrico en agua (8 ml) y se agitó la mezcla a 25°C
durante 16 horas. El producto se filtró como una sal y se secó a
50°C en un horno a vacío para dar 8,3 g (59%). P.f.
261-263°C. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 8,93 (dd, J=5,3, 1,3 Hz,
1H), 8,57 (dd, J=7,9, 1,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,10 (d,
J=8,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=8,5, 2,1 Hz,
1H), 3,40 (m, 4H). ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 186,1, 147,2, 145,4, 145,1, 143,9, 141,8, 139,3, 134,3,
133,7, 130,1, 129,5, 127,6, 32,7, 32,0.
Ejemplo
5
(No según la
invención)
A una solución a -55°C de
2-bromo-3-metilpiridina
(5 g, 27,6 mmoles) en THF (50 ml) se añadió una solución 2,5 M de
n-butil-litio en hexanos (11,0 ml,
27,6 mmoles). Después de 10 minutos, se añadieron a la mezcla 12 g
de pelets de hielo seco (CO_{2}). La temperatura se elevó después
hasta 25°C. La reacción se apagó en agua (250 ml) y se extrajo con
acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizó hasta pH entre 5 y 6
con ácido clorhídrico 3,0 N y se concentró hasta sequedad. El
producto crudo (3,6 g) se analizó por ^{1}H NMR. ^{1}H NMR
(D_{2}O): \delta 8,10 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J=7,7 Hz, 1H),
7,22 (dd, J=5,9, 6,9 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H). ^{13}C NMR
(D_{2}O): \delta 174,9, 155,0, 144,8, 141,9, 131,2, 125,1,
18,6.
Aunque la presente invención ha sido descrita en
conjunción con las realizaciones específicas expuestas
anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de
las mismas serán evidentes para aquellos con experiencia ordinaria
en la técnica. Todas tales alternativas, modificaciones y
variaciones se pretende que entren dentro del espíritu y el alcance
de la presente invención.
Claims (17)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto
que tiene la fórmula
que
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la
fórmula
con un isocianato que tiene la
fórmula R^{1}NCO para producir un compuesto que tiene la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b) opcionalmente, hidrolizar el compuesto de
fórmula (III) para formar una amida que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
(III) o la amida de fórmula (IV) con un compuesto que tiene la
fórmula
en presencia de una base fuerte
para producir un compuesto que tiene la
fórmula
(d) ciclar el compuesto de fórmula (VI) para
obtener el compuesto de fórmula (I), en la que R es H o Cl; M se
selecciona del grupo que consiste en Li, Na, K, MgX, ZnR^{A}, y
Al(R^{A})_{2}; R^{A} es alquilo; X es halo;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo,
aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; y
L es un grupo lábil.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que R es Cl.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en
el que M se selecciona del grupo que consiste en Li, Na, K, y
MgX.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en
el que R^{1} es alquilo o arilo.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en
el que R^{1} es t-butilo, fenilo o
4-clorofenilo.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en
el que la etapa (b) opcional no se lleva a cabo, y en el que el
compuesto producido en la etapa (a) no se aísla antes de llevar a
cabo la etapa (c).
7. El procedimiento de la reivindicación 6, en
el que L se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, I,
alquilsulfonatos, arilsulfonatos, dialquilfosfatos, diarilfosfatos y
R^{B}OC(O)O-, en la que R^{B} es alquilo o
arilo.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en
el que L se selecciona de Cl, Br, mesilato, tosilato, brosilato,
triflato y -OP(OC_{2}H_{5})_{2}.
9. El procedimiento de la reivindicación 7, en
el que la ciclación se lleva a cabo tratando el compuesto de
fórmula (VI) con un agente deshidratante para formar una imina que
tiene la fórmula
y la imina se hidroliza para formar
el compuesto de fórmula
(I).
10. El procedimiento de la reivindicación 9, en
el que el agente deshidratante se selecciona de P_{2}O_{5},
P_{2}O_{3}, P_{2}O_{3}Cl_{4}, POCl_{3}, PCl_{3},
PCl_{5}, C_{6}H_{5}P(O)Cl_{2}, PBr_{3},
PBr_{5}, SOCl_{2}, SOBr_{2}, COCl_{2}, H_{2}SO_{4},
superácidos y anhídridos de superácidos.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en
el que el tratamiento con el agente deshidratante se lleva a cabo
en presencia de un agente adicional seleccionado del grupo que
consiste en un ácido de Lewis o un superácido.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en
el que el agente adicional se seleccionan del grupo que consiste en
AlCl_{3}, FeCl_{3}, ZnCl_{2}, AlBr_{3}, ZnBr_{2},
TiCl_{4}, SnCl_{4}, CF_{3}SO_{3}H,
FSO_{3}H y
HF/BF_{3}.
13. El procedimiento de la reivindicación 12, en
el que el agente deshidratante se selecciona del grupo que consiste
en P_{2}O_{5}, P_{2}O_{3}Cl_{4}, PBr_{3}, PCl_{5},
POCl_{3}, C_{6}H_{5}P(O)Cl_{2},
(CF_{3}SO_{2})_{2}O y
(CF_{3}CF_{2}SO_{2})_{2}O y el agente adicional se
selecciona del grupo que consiste en AlCl_{3}, FeCl_{3},
ZnCl_{2}, ZnBr_{2} y CF_{3}SO_{3}H.
14. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que R es H, M se selecciona del grupo que consiste en Li, Na, K
y MgX, y R^{1} es t-butilo, fenilo o
4-clorofenilo.
15. El procedimiento de la reivindicación 14, en
el que la etapa opcional (b) no se lleva a cabo y en el que el
compuesto producido en la etapa (a) no se aísla antes de llevar a
cabo la etapa (c).
16. El procedimiento de la reivindicación 15, en
el que L se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, I,
alquilsulfonatos, arilsulfonatos, dialquilfosfatos, diarilfosfatos y
R^{B}OC(O)O-, en la que R^{B} es alquilo o
arilo.
17. El procedimiento de la reivindicación 16, en
el que L se selecciona de Cl, Br, mesilato, tosilato, brosilato,
triflato y -OP(OC_{2}H_{5})_{2}.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19834100P | 2000-04-18 | 2000-04-18 | |
| US198341P | 2000-04-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2273832T3 true ES2273832T3 (es) | 2007-05-16 |
Family
ID=22732984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01927122T Expired - Lifetime ES2273832T3 (es) | 2000-04-18 | 2001-04-17 | Sintesis de intermedios utiles en la preparacion de compuestos triciclicos. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6492519B2 (es) |
| EP (1) | EP1274688B1 (es) |
| JP (1) | JP2004501081A (es) |
| CN (2) | CN1217937C (es) |
| AT (1) | ATE348815T1 (es) |
| AU (1) | AU2001253602A1 (es) |
| CA (1) | CA2406384C (es) |
| CY (1) | CY1107515T1 (es) |
| DE (1) | DE60125343T2 (es) |
| DK (1) | DK1274688T3 (es) |
| ES (1) | ES2273832T3 (es) |
| HK (1) | HK1048630B (es) |
| MX (1) | MXPA02010274A (es) |
| PT (1) | PT1274688E (es) |
| WO (1) | WO2001079175A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003016281A1 (en) | 2001-08-21 | 2003-02-27 | Schering Corporation | A process of synthesis of a tricyclic ketone intermediate |
| US8044291B2 (en) * | 2006-05-18 | 2011-10-25 | Adobe Systems Incorporated | Selection of visually displayed audio data for editing |
| CN102731383A (zh) * | 2012-07-07 | 2012-10-17 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种3-甲基-6-氯-2-甲酸甲酯吡啶的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4282233B1 (en) | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
| US5089496A (en) | 1986-10-31 | 1992-02-18 | Schering Corporation | Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies |
| EP0977739B1 (en) | 1997-03-25 | 2003-10-29 | Schering Corporation | Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds |
| US5998620A (en) * | 1997-03-25 | 1999-12-07 | Schering Corporation | Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds |
| DE69919720D1 (de) | 1998-07-24 | 2004-09-30 | Russinsky Ltd | Verfahren zur herstellung von benzocycloheptapyridin-11-one |
| TW509680B (en) | 1998-11-20 | 2002-11-11 | Schering Corp | A compound and process for the preparation of tricyclic compound |
-
2001
- 2001-04-17 AU AU2001253602A patent/AU2001253602A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-17 CN CN018082289A patent/CN1217937C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 JP JP2001576776A patent/JP2004501081A/ja not_active Withdrawn
- 2001-04-17 WO PCT/US2001/012494 patent/WO2001079175A1/en active IP Right Grant
- 2001-04-17 DK DK01927122T patent/DK1274688T3/da active
- 2001-04-17 CA CA2406384A patent/CA2406384C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 DE DE60125343T patent/DE60125343T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 US US09/836,605 patent/US6492519B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 PT PT01927122T patent/PT1274688E/pt unknown
- 2001-04-17 AT AT01927122T patent/ATE348815T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 MX MXPA02010274A patent/MXPA02010274A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 EP EP01927122A patent/EP1274688B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 ES ES01927122T patent/ES2273832T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 CN CNA2004100923770A patent/CN1636982A/zh active Pending
-
2002
- 2002-06-18 US US10/174,145 patent/US6750347B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-22 HK HK03100553.6A patent/HK1048630B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-01 CY CY20071100293T patent/CY1107515T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1636982A (zh) | 2005-07-13 |
| DE60125343D1 (de) | 2007-02-01 |
| WO2001079175A1 (en) | 2001-10-25 |
| CA2406384C (en) | 2010-02-09 |
| HK1048630A1 (en) | 2003-04-11 |
| ATE348815T1 (de) | 2007-01-15 |
| CA2406384A1 (en) | 2001-10-25 |
| DE60125343T2 (de) | 2007-06-14 |
| CY1107515T1 (el) | 2013-03-13 |
| CN1425006A (zh) | 2003-06-18 |
| US6492519B2 (en) | 2002-12-10 |
| US20030050319A1 (en) | 2003-03-13 |
| EP1274688B1 (en) | 2006-12-20 |
| HK1048630B (zh) | 2007-02-09 |
| EP1274688A1 (en) | 2003-01-15 |
| DK1274688T3 (da) | 2007-02-05 |
| US6750347B2 (en) | 2004-06-15 |
| CN1217937C (zh) | 2005-09-07 |
| JP2004501081A (ja) | 2004-01-15 |
| PT1274688E (pt) | 2007-03-30 |
| MXPA02010274A (es) | 2003-04-25 |
| AU2001253602A1 (en) | 2001-10-30 |
| US20020035261A1 (en) | 2002-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2587516T3 (es) | Proceso de preparación de Apixaban | |
| ES2562080T3 (es) | Proceso y compuestos intermedios para preparar inhibidores de integrasa | |
| ES2648146T3 (es) | Procedimiento de preparación de un compuesto mediante una novedosa reacción similar a Sandmeyer usando un compuesto de radical nitróxido como catalizador de reacción | |
| ES2360721T3 (es) | Síntesis de análogos de himbacina. | |
| ES2424250T3 (es) | Procedimiento mejorado para preparar 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona, un compuesto intermedio de etoricoxib | |
| ES2273832T3 (es) | Sintesis de intermedios utiles en la preparacion de compuestos triciclicos. | |
| JP5388030B2 (ja) | 芳香族化合物の製造方法 | |
| JP2003507453A (ja) | ライノウイルスプロテアーゼ・インヒビター及び鍵中間体の調製の為の合成経路 | |
| ES2285252T3 (es) | Alquilacion enantioselectiva de compuestos triciclicos. | |
| ES2207329T3 (es) | Procedimiento para preparar compuestos triciclicos que tienen actividad antihistaminica. | |
| JP2010132701A (ja) | 三環式化合物の調製において有用な中間体の合成 | |
| JP4436754B2 (ja) | フェニルオキソカルボン酸エステル誘導体の製造方法 | |
| CN107129495B (zh) | 一种毒扁豆碱前体化合物的制备方法 | |
| WO2017148416A1 (zh) | 一种美登素酯的制备方法及其中间体 | |
| JP7014052B2 (ja) | 芳香族化合物の製造方法 | |
| KR20140064440A (ko) | 비결정성 랄록시펜 염산염 제조를 위한 신규 중간체 | |
| US5998614A (en) | Preparation of asymmetric cyclic ureas using an alkali metal in liquid ammonia process | |
| KR20140064414A (ko) | 비결정성 랄록시펜 염산염의 신규 제조방법 | |
| JPH07316136A (ja) | ベンゾキノリノンの合成 | |
| JP2685896B2 (ja) | シクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体およびその製法 | |
| MXPA01005047A (es) | Sintesis de intermediarios utiles para preparar compuestos triciclicos | |
| JP2002503648A (ja) | 葉酸拮抗薬を製造するのに有用な方法および中間体 | |
| CN102718695B (zh) | 一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法 | |
| KR20020073980A (ko) | 디벤조티에핀 유도체의 신규 제조방법 | |
| KR20070053245A (ko) | 8-할로-'1,7 나프트피리딘-유도체와 유기 보론산 유도체의반응에 의한 6,8-치환된 '1,7 나프트피리딘 유도체의 제조방법, 및 상기 방법의 중간체 |