KR20020073980A - 디벤조티에핀 유도체의 신규 제조방법 - Google Patents

디벤조티에핀 유도체의 신규 제조방법 Download PDF

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KR20020073980A
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
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Abstract

본 발명은 약학적 활성을 가지는 하기 화학식 1의 화합물 2-(10,11-디히드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제조방법에 관한 것이다.

Description

디벤조티에핀 유도체의 신규 제조방법{New preparing method of dibenzothiepin derivatives}
본 발명은 약학적 활성을 가지는 하기 화학식 1의 화합물 2-(10,11-디히드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산(이하, 디벤조티에핀유도체라 칭한다)의 제조방법에 관한 것이다.
디벤조티에핀유도체는 소염진통 작용이 있음이 알려져 있고 이를 제조하기 위한 여러가지 실험들이 보고되어 있다. 일본 특허 공개공보 제1980-53282호에 의하면 3-(α-시아노에틸)-6-페닐티오페닐아세트산을 고리형성반응 시킨 후 가수분해 시켜 디벤조티에핀 유도체를 제조한다. 일본특허 공개공보 제1982-106678호에 설명되어진 방법 또한 니트릴기를 가지는 페닐아세테이트를 가수분해 시킨 후 얻어진디카르복실산 유도체를 축합제를 이용하여 고리형성반응을 시켜 디벤조티에핀유도체를 제조한다. 일보특허 공개공보1996-253472호에 의하면 니트릴기를 도입하지 않고 디벤조티에핀에 아실레이션시킨 후 히드록시아세탈 중간체를 거쳐 목적화합물을 제조하는 방법을 설명하고 있다.
상기의 방법들은 화학식 1의 목적 화합물을 얻기위하여 KCN과 같은 독성시약을 사용하여 공업적으로 적용하기 어렵거나, 여러 단계의 반응을 거치며 반응 후 처리과정이 복잡하여 제조수율이 낮고, 제조시 많은 시간이 소요되므로 생산수율이 떨어지는 단점이 있다.
본 발명은 종래의 기술의 문제점을 개선하여 공업적으로 적용이 용이하고 생산공정이 간단하며,수율과 순도면에서 우수함은 물론 생산시간도 단축시켜 생산효율을 향상시킬 수 있는 디벤조티에핀 유도체의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로한다.
본 발명은 약학적 활성을 가지는 하기 화학식 1의 화합물 디벤조티에핀유도체의 제조방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해서는 하기 화학식 2의 2-브로모-10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀을 유기용매와 산촉매 존재하에서 에틸렌글리콜 또는 1,3-프로판디올과 반응시켜 카르보닐기를 보호하고 용매를 제거한다(1차 반응). 얻어진 하기 화학식 3의 사이클릭키탈화합물을 마그네슘과 반응시켜 그리냐드 시약을 제조한 후 하기 화학식 4의 2-브로모프로피오네이트 유도체와 반응시켜 하기 화학식 5의 프로피온산 유도체를 제조한다(2차 반응). 농축액에 유기용매와 산촉매를 가하여 화학식 1의 디벤조티에핀유도체를 제조한다(3차 반응).
상기의 1차 반응, 2차 반응 및 3차 반응은 하나의 반응기에서 반응을 진행할 수도 있다(One-Pot 반응).
상기 화학식들에서 R은 메틸, 에틸인 알킬기 또는 소듐, 포타슘인 금속이며, n은 1또는 2이다.
상기 반응에서 1차 반응에 사용되는 반응용매로는 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 클로로포름 등의 유기용매이며 반응촉매로는 p-톨루엔설폰산, 옥살산, 프탈산, 염산 등을 사용하며, 에틸렌글리콜 또는 1,3-프로판디올은 화학식 2의 화합물에 대해 1당량 내지 10당량이 바람직하며 2당량 내지 3당량을 반응시키는 것이 더욱 바람직하다.
2차 반응에 사용되는 반응용매로는 에틸에테르. 테트라하이드로퓨란, 이소프로필에테르, 메틸렌클로라이드, 니트로벤젠 등의 유기용매를 포함한다. 마그네슘은 0.5당량에서 5당량을 사용하며 바람직하게는 0.8 내지 1.5당량을 사용한다. 반응온도는 -30℃ 에서 100℃의 범위이며 바람직하게는 -10℃ 내지 30℃에서 수행한다. 반응이 완결되면 반응용액에 산을 가하고 유기용매로 추출한다. 이때 사용되는 산으로 황산, 염소산, 초산 등이 포함되며, 사용량은 2당량 내지 10당량을 사용하여 수행한다. 추출하는 용매로는 에틸아세테이드, 에테르, 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등이 적당하다.
3차 반응에 사용되는 산촉매로는 p-톨루엔설폰산, 옥살산, 프탈산, 염산, 피리디니윰 토실레이트 등이 포함되며, 반응용매로는 초산, 아세톤, 벤젠, 니트로벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란 등의 유기용매를 포함한다.
상기 반응에서 사용된 마그네슘의 양은 반응시간과 관계가 있다. 사용량이 많을수록 반응시간은 짧아지지만 반응완결 후에 제거를 위해 많은 양의 산이 필요하게 된다. 반응온도 또한 반응시간과 관계가 있다. 고온에서 반응이 진행되면 반응시간은 짧아지지만 격렬한 반응으로 인해 많은 부반응이 생성되어 수율이 감소하는 역효과가 있으므로 적당한 량과, 온도에서 반응시키는 것이 것이 바람직다.
이하 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하나 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 2-(10,11-디히드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제 조
2-브로모-10,11-디히드로-10-옥소벤조티에핀(30.5g), 벤젠(300g), 에틸렌글리콜(12.5g), p-톨루엔설폰산(5g)을 넣고 3시간 동안 가열환류했다. 가열환류하는동안 Dean-stark를 이용하여 생성되는 물을 제거했다. 냉각하고 10% 가성소다수 용액으로 중화한 후 유기층을 분리했다. 유기층에 마그네슘설페이트를 넣어 건조한 후 유기용매를 감압증류하여 제거했다. 이후부터 2차 반응완료까지 반응기는 질소분위기를 유지하도록 했다. 농축액에 테트라히드로퓨란(100g)을 넣어 녹인 후 0℃이하로 냉각했다. 마그네슘(2.4g)을 투입하고 3시간 동안 교반하여 Grignard reagent를 제조했다. 반응액의 온도를 10℃이하로 유지하면서 소듐 2-(3-브로모페닐)프로피오네이트(17.5g)을 분할 투입하고 투입완료 후부터 1시간 동안 교반했다. 물(100g)을 추가하고 염산(30g)으로 산성화하고 층분리했다. 유기물층을 물로 세정한 후 감압증류했다. 농축액에 테트라하이드로퓨란(150g), 10% 염산(30g)을 넣고 5 시간 동안 가열환류했다. 반응이 완료되면 물을 투입하고 탄산칼륨 수용액으로 중화하고 유기층을 분리하고 용매를 감압증류하여 제거했다. 농축액에 아세토니트릴을 넣어 결정화하고 여과하여 디벤조티에핀유도체 16.4g을 얻었다.
M.P. 137℃
IR: 2980, 1703, 1671, 1280, 799, 752㎝-1
실시예 2: 2-(10,11-디히드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제조
2-브로모-10,11-디히드로-10-옥소벤조티에핀(30.5g), 톨루엔(210g), 1,3프로판디올(22.8g), p-톨루엔설폰산(5g)을 넣고 3시간 동안 가열환류했다. 가열환류하는 동안 Dean-stark를 이용하여 생성되는 물을 제거했다. 냉각하고 10% 가성소다수 용액으로 중화한 후 유기층을 분리했다. 유기층에 마그네슘설페이트를 넣어 건조한후 유기용매를 감압증류하여 제거했다. 이후부터 2차반응 완료까지 반응기는 질소분위기를 유지하도록 했다. 농축액에 에틸에테르(150g)을 넣어 녹인 후 0℃이하로 냉각했다. 마그네슘(2.35g)을 투입하고 3시간 동안 교반하여 Grignard reagent를 제조했다. 반응액의 온도를 10℃이하로 유지하면서 메틸 2-(3-브로모페닐)프로피오네이트(16.4g)을 에틸에테르(60g)에 용해시켜 적가하고 적가완료 후부터 3시간 동안 교반했다. 물(150g)을 추가하고 염산(30g)으로 산성화하고 층분리했다. 유기물층을 물로 세정한 후 감압증류했다. 농축액에 아세톤(150g), 피리디늄토실레이트(10g)을 넣고 3시간 동안 가열환류했다. 반응완료 후 용매를 감압증류했다. 농축액에 물(100g), 에틸아세테이트(100g)을 추가하여 추출하고 유기층을 분리하고 용매를 감압증류하여 제거했다. 농축액에 아세토니트릴을 넣어 결정화하고 여과하여 디벤조티에핀유도체 15.2g을 얻었다.
비교예: 2-(10,11-디히드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제조(일본 특허 공개 제1996-253472)
무수 염화알루미늄 2.02g(15.2mmol)을 디클로로에탄(5ml)에 현탁시키고 냉각했다. 10,11-디히드록시디벤조[b,f]티에핀-10-옥소 1.43g(6.32mmol)을 디클로로에탄 5ml에 용해시켜서 적가했다. 2-브로모프로피오닐클로라이드 1.30g(7.35mmol)을 건조 디클로로에탄 5ml에 용해시킨 용액을 적가하고 실온에서 42시간 교반했다. 반응액을 냉수에 붓고 에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수 소듐설페이트로 건조했다. 용매를 제거하고 2-(2-브로모프로피오닐)-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-10-옥소 1.40g을 얻었다.
2-(2-브로모프로피오닐)-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-10-옥소 180mg을 메탄올 3ml에 현탁시켰다. 소듐 23mg을 메탄올 1ml에 용해시킨 용액을 냉각 교반하에 5분간 적가한 후 이 반응 혼합액을 상온에서 4시간 교반했다. 용매를 실온에서 제거한 후 에테르 10ml로 추출하고 물 5ml로 2회, 포화식염수 5ml로 세정하고 무수 소듐설페이트로 건조했다. 용매를 제거하고 10,11-디히드로-2-(1,1-디메톡시-2-히드록시프로필)디벤조[b,f]티에핀-10-옥소 180mg을 얻었다.
10,11-디히드로-2-(1,1-디메톡시-2-히드록시프로필)디벤조[b,f]티에핀-10-옥소 170mg을 무수 피리딘 1ml에 용해시켰다. 여기에 메틸클로라이드 0.05ml을 다시 가하고 실온에서 18시간 동안 교반했다. 메틸클로라이드 0.05ml를 다시 가하고 실온에서 6시간 동안 교반했다. 피리딘을 50℃에서 감압제거하고 이를 에테르로 추출하였다. 에테르층을 물 10ml로 3회, 포화식염수 10ml로 세정하고 무수 소듐설페이트로 건조하였다. 용매를 제거하면 황색의 오일 360mg을 얻었다. 이에 클로로포름을 가하여 불용분을 제거하고 용매를 제거하여 황색의 오일 240mg을 얻었다. 이를 메탄올 2ml에 용해하고 8%중조수 2ml를 가하고 23시간 가열환류했다. 메탄올을 제거하고 디클로로메탄 5ml로 3회 세정하고 물층에 2N-염산으로 산성화(pH 약 1)하고 에틸에테르로 추출했다. 에틸에테르층을 포화식염수로 세정하고 무수소듐설페이트로 건조하고 용매를 제거하여 황색의 오일 60mg을 얻었다. 이를 벤젠으로 재결정하여 디벤조티에핀유도체 11mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3: 400MHZ)
δ1.49 (3H, d, J=7Hz), δ3.73 (1H, q, J=7Hz), δ4.36 (2H, s), δ7.1~7.7 (6H, m), δ8.19(1H,dd J=2Hz)
본 발명은 기존의 방법과 비교해 볼 때 독성시약을 사용하지 않으므로 산업적 적용이 용이하다. 또한 중간체의 단리과정이 없이 one-pot로 반응시키기 때문에 생산공정이 간단하며 생산시간을 크게 단축시켜 생산량을 향상시킬 수 있다. 또한 수율과 순도면에서도 우수하여 화학식 1의 디벤조티에핀 유도체를 경제적으로 제조할 수 있다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 2의 2-브로모-10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀의 카르보닐기를 보호하여 하기 화학식 3의 사이클릭키탈화합물을 얻는 단계 ; 상기 사이클릭키탈화합물을 마그네슘과 반응시켜 그리냐드 시약을 제조한 후 하기 화학식 4의 2-브로모프로피오네이트유도체와 반응시켜 하기 화학식 5의 프로피온산 유도체를 제조하는단계 ; 상기 프로피온산 유도체를 산촉매 하에서 환원시켜 2-(10,11-디히드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로하는 하기 화학식 1의 2-(10,11-디히드로-10-옥소벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산의 제조방법.
    상기 화학식에서 R은 메틸, 에틸인 알킬기 또는 소듐, 포타슘인 금속원자이며, n은 1 또는 2 이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 2 화합물의 카르보닐기 보호와 그리냐드 반응을 거쳐 화학식 1 화합물로의 변환이 사이클릭키탈 화합물을 단리시킴이 없이 연속적으로 수행됨을 특징으로하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 사이클릭키탈 화합물을 마그네슘과 반응시켜 그리냐드 시약을 제조한 후 화학식 4의 2-브로모프로피오네이트유도체와 반응시켜 화학식 5의 프로피온산 유도체를 제조하는단계에서 마그네슘의 사용량이 0.5내지 5당량인 것을 특징으로하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 반응온도가 -30℃ 내지 100℃에서 수행됨을 특징으로하는 방법.
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