ES2207329T3 - Procedimiento para preparar compuestos triciclicos que tienen actividad antihistaminica. - Google Patents
Procedimiento para preparar compuestos triciclicos que tienen actividad antihistaminica.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula: en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo, siendo R1 opcionalmente sustituido por sustituyentes seleccionados entre haluro, - OH, alquilo, alcoxi, o ¿CF3, comprendiendo dicho procedimiento las siguiente etapas: (a) hacer reaccionar una cetona que tiene la fórmula con un carbanión que tiene la fórmula en la que R1 es como se definió anteriormente, y R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo consistente en ¿ORA y ¿RA, en la que RA es alquilo, fenilo, fenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, o cicloalquilalquilo sustituido; (b) tratar la mezcla de reacción de la etapa (a) con un agente protonante; y (c) descomponer térmicamente el producto protonado de la etapa (b) para formar el compuesto de fórmula (I).
Description
Procedimiento para preparar compuestos
tricíclicos que tienen actividad antihistamínica.
Esta invención proporciona un procedimiento
mejorado y productos intermedios nuevos para preparar
antihistaminas. En particular, el procedimiento y los productos
intermedios de esta invención son útiles en la preparación de
loratadina, descrita en la patente de EE.UU. 4.282.233, y
descarboetoxiloratadina
(8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]
ciclohepta[1,2-b]piridina)("DCL"),
descrita en la patente de EE.UU. 4.659.716.
La patente de EE.UU. 4.659.716 describe el
siguiente procedimiento para preparar loratadina y DCL:
De acuerdo con este procedimiento, la cetona
tricíclica (1) se acopla con el reactivo de Grignard derivado de
4-cloro-N-metilpiperidina.
El alcohol (2) derivado de esta reacción de adición se deshidrata
en condiciones ácidas para producir el compuesto (3). El compuesto
(3) se somete después a una reacción de Von Braun con cloroformiato
de etilo para producir loratadina. La DCL puede prepararse por
descarboalcoxilación de la loratadina. Este procedimiento tiene
varias desventajas serias. El haluro,
4-cloro-N-metil-piperidina,
requerido para la reacción de Grignard con la cetona (1) sólo es
accesible mediante una síntesis de 5 etapas, y es inestable a
temperaturas por encima de la temperatura ambiente. La reacción de
la cetona (1) con cloruro de
N-metilpiperidin-4-il
magnesio para producir el alcohol (2) no es una reacción de
rendimiento alto (alrededor del 60%) debido a que tiene lugar una
adición conjugada (esto es, al anillo de piridina) y una reducción.
La deshidratación del alcohol (2) para producir el compuesto (3) es
una reacción sensible, y puede tener lugar la isomerización del
compuesto (3). La reacción de Von Braun del compuesto (3) para
producir loratadina produce clorometano nocivo como subproducto
gaseoso. Este subproducto nocivo debe descomponerse químicamente
antes de descargarlo a la atmósfera. Estos problemas se eliminan
mediante la presente invención.
Esta invención proporciona un procedimiento para
preparar un compuesto que tiene la fórmula:
en la que R^{1} se selecciona del grupo que
consiste en: alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo,
cicloalquilo, y cicloalquilalquilo, R^{1} se sustituye
opcionalmente por sustituyentes seleccionados de haluro, -OH,
alquilo, alcoxi, o -CF_{3}, dicho procedimiento comprende las
etapas
siguientes:
(a) hacer reaccionar de una cetona que tiene la
fórmula
con un carbanión que tiene la
fórmula
en la que R^{1} es como se definió
anteriormente, y R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en -OR^{A} y -R^{A},
en los que R^{A} es alquilo, fenilo, fenilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, o
cicloalquilalquilo
sustituido;
(b) tratar la mezcla de reacción de la etapa (a)
con un agente protonante para formar un producto intermedio
\beta-hidroxi que tiene la fórmula
en la que R^{1},R^{2} y R^{3} son como se
definieron anteriormente;
y
(c) descomponer térmicamente el producto
intermedio \beta-hidroxi para formar el compuesto
de fórmula (I).
Esta invención proporciona además un
procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula:
dicho procedimiento comprende las siguientes
etapas:
(a) hacer reaccionar una cetona que tiene la
fórmula
con un carbanión que tiene la
fórmula
en la que R^{1} se selecciona del grupo que
consiste en: alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo,
cicloalquilo, y cicloalquilalquilo, estando R^{1} opcionalmente
sustituido por sustituyentes seleccionados de haluro, -OH, alquilo,
alcoxi, o -CF_{3}; y R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en -OR^{A} y -R^{A},
en el que R^{A} es alquilo, fenilo, fenilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, o
cicloalquilalquilo
sustituido;
(b) tratar la mezcla de reacción de la etapa (a)
con un agente protonante para formar el producto intermedio
\beta-hidroxi que tiene la fórmula
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se
definieron
anteriormente;
(c) descomponer térmicamente el producto
intermedio \beta-hidroxi para formar un compuesto
que tiene la fórmula
en la que R^{1} es como se definió
anteriormente;
y
(d) convertir el compuesto de fórmula (I) en el
compuesto de fórmula (IV).
En una realización particularmente preferida para
preparar el compuesto (IV) (DCL), se selecciona R^{1} en el
procedimiento anterior para facilitar su eliminación en condiciones
ácidas, y es preferiblemente alquilo, más preferiblemente
t-butilo.
Esta invención proporciona además un producto
intermedio nuevo que tiene la fórmula
en la que R^{1}, R^{2}, y R^{3} son como se
definieron
anteriormente.
Según se emplea en la presente memoria, el
término "alquilo" significa cadenas hidrocarbonadas lineales o
ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono.
"Alquenilo" se refiere a cadenas
hidrocarbonadas lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono
que tienen al menos un enlace doble
carbono-carbono.
"Alquinilo" se refiere a cadenas
hidrocarbonadas lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono
que tienen al menos un enlace triple
carbono-carbono.
"Arilo" se refiere a grupos carbocíclicos
que tienen al menos un anillo aromático (p. ej. fenilo o
naftilo).
"Aralquilo" se refiere a un grupo que tiene
la fórmula aril-R-, en la que R es alquilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo
carbocíclico no aromático de 3 a 6 átomos de carbono.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo
que tiene la fórmula cicloalquil-R-, en la que R es
un alquilo.
"Haluro" se refiere a radicales fluoruro,
cloruro, bromuro o yoduro.
"Fenilo sustituido" se refiere a fenilo
sustituido por sustituyentes seleccionados de haluro, -OH, alquilo,
alcoxi, o -CF_{3}.
"Cicloalquilo sustituido" se refiere a
cicloalquilo sustituido por sustituyentes seleccionados de haluro,
-OH, alquilo, alcoxi, o -CF_{3}.
"Cicloalquilalquilo sustituido" se refiere a
cicloalquilalquilo, en el que la parte de cicloalquil se sustituye
por sustituyentes seleccionados de haluro, -OH, alquilo, alcoxi, o
-CF_{3}.
El presente procedimiento es una mejora
significativa sobre procedimientos de la técnica anterior para
preparar loratadina y compuestos relacionados. Una ventaja
significativa es que la cetona de partida puede convertirse en el
producto deseado (p. ej., loratadina) como un "procedimiento en un
mismo recipiente" (esto es, sin aislar el producto intermedio
\beta-hidroxi) con rendimiento y pureza elevados.
El carbanión utilizado en el procedimiento presente se deriva del
compuesto térmicamente estable de fórmula (III)
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se
definieron anteriormente, que es considerablemente más estable que
la
4-cloro-N-metil-piperidina
termolábil descrita en la patente de EE.UU. 4.659.716. Además, el
compuesto de fórmula (III) puede obtenerse a partir de piperidina
en dos etapas, con un rendimiento alrededor del 70%, que es una
preparación mucho más simple que las cinco etapas que se requieren
para preparar la
4-cloro-N-metil-piperidina
utilizada en procedimientos de la técnica
anterior.
R^{1} es preferiblemente alquilo, más
preferiblemente etilo o t-butilo, lo más
preferible, etilo.
R^{2} y R^{3} son preferiblemente alquilo,
más preferiblemente, metilo, etilo, isopropilo o
t-butilo, y lo más preferible etilo.
Si R^{1}, R^{2}, y R^{3} se sustituyen, el
número de sustituyentes es preferiblemente 1 a 3.
El carbanión utilizado en la etapa (a) del
procedimiento es generado preferiblemente tratando el compuesto de
fórmula (III), citado anteriormente, con una base fuerte en un
disolvente orgánico aprótico adecuado. Preferiblemente, la base es
un compuesto organolítico. Los ejemplos de bases adecuadas
incluyen, pero no se limitan a diisopropilamiduro de litio
("LDA"); n-butil-litio;
t-butil-litio;
sec-butil-litio; y dietilamiduro de
litio. "LDA" es la más preferida. Los ejemplos de disolventes
orgánicos apróticos adecuados para generar el carbanión, y para la
realización de la etapa (a), incluyen, pero no se limitan a: xileno,
tetrahidrofurano ("THF"); dietiléter; eter dimétilico del
etilenglicol; tercbutilmetiléter; éter dimetílico del
dietilenglicol; benceno; tolueno y sus mezclas. Preferiblemente, el
disolvente empleado en la etapa (a) es un éter, lo más
preferiblemente, THF. En una realización particularmente preferida,
la etapa (a) se realiza en una mezcla de un disolvente éter con un
disolvente no etéreo que tiene punto de ebullición más elevado. La
etapa (a) se realiza preferiblemente a una temperatura de -150ºC a
+10ºC, más preferiblemente, -80ºC a -10ºC, lo más preferible, -40ºC
a -20ºC. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (III), y el
carbanión generado de este, se utilizan en cantidades en el
intervalo de 1 a 3 equivalentes, más preferiblemente, 1 a 1,5
equivalentes, lo más preferible, 1,05 a 1,1 equivalentes relativos
a la cetona.
La etapa (b) del procedimiento se realiza
añadiendo un agente protonante a la mezcla de reacción de la etapa
(a). Sin imponer ninguna teoría, se cree que el carbanión y la
cetona tricíclica reaccionan en la etapa (a) para formar el
siguiente producto intermedio alcóxido, que es inestable:
El agente protonante se añade para convertir este
alcóxido inestable en el producto intermedio
\beta-hidroxi. Preferiblemente, el agente
protonante se utiliza en cantidades en el intervalo de 1 a 3
equivalentes, más preferiblemente, 1 a 1,5 equivalentes, lo más
preferible, 1,05 a 1,1 equivalentes relativos a la cetona. El
agente protonante es agua o ácido preferiblemente. Si el agente
protonante es un ácido, el presente procedimiento puede realizarse
sin aislar el producto intermedio \beta-hidroxi.
Los ácidos adecuados para utilizarlos como agentes protonantes
incluyen, pero no se limitan a, ácidos minerales en alcohol (p. ej.,
ácido sulfúrico metanólico anhidro y ácido clorhídrico metanólico),
ácidos sulfónicos, y ácidos alcanoicos C_{1} a C_{6}.
Preferiblemente, el ácido es anhidro. Se prefiere particularmente
ácido acético. Una vez que la reacción es detenida con ácido,
preferiblemente ácido anhidro, el disolvente de la etapa (a)
(preferiblemente un disolvente éter de bajo punto de ebullición)
puede eliminarse añadiendo un disolvente de punto de ebullición más
alto y calentando la mezcla hasta una temperatura por encima del
punto de ebullición del disolvente con punto de ebullición más bajo.
La etapa de descomposición térmica (c) puede realizarse poniendo a
reflujo esta mezcla, preferiblemente a temperatura de 110ºC a
160ºC, más preferiblemente 110ºC a 140ºC, lo más preferiblemente
130ºC a 140ºC, para producir el compuesto (I). El disolvente de
mayor punto de ebullición tiene preferiblemente un punto de
ebullición de 110ºC a 160ºC, más preferiblemente, 110ºC a 140ºC, lo
más preferible 130ºC a 140ºC. Los disolventes adecuados de punto de
ebullición más alto incluyen, aunque no se limitan a xileno,
clorobenceno, alcanos, y alcoholes. El compuesto (I) se recupera
preferiblemente eliminando por destilación el disolvente de mayor
punto de ebullición, disolviendo el residuo en acetonitrilo,
destilando hasta sequedad, y recristalizando en acetonitrilo. Esta
recristalización elimina efectivamente los únicos contaminantes
observados, que son pequeñas cantidades de la cetona tricíclica de
partida y el fosfonato u óxido de fosfina usado para generar el
carbanión.
Si se utiliza agua como agente protonante, es
preferible aislar el producto intermedio
\beta-hidroxi, que es muy soluble en agua. Así,
cuando se añade el agua a la mezcla de reacción de la etapa (a),
las fases orgánicas y acuosas resultantes pueden separarse, y el
producto intermedio \beta-hidroxi puede
recuperarse de la fase acuosa. La recuperación se realiza
preferiblemente tratando la disolución acuosa con una sal
inorgánica (p. ej., carbonato de potasio) en presencia de un
disolvente orgánico en el que el producto intermedio
\beta-hidroxi sea soluble (p. ej., THF). El
producto intermedio \beta-hidroxi puede
purificarse por recristalización. La etapa (c) puede realizarse
entonces poniendo a reflujo una suspensión del producto intermedio
\beta-hidroxi purificado en un disolvente de alto
punto de ebullición. El compuesto (I) puede recuperarse entonces
eliminando el disolvente mediante destilación, y recristalización
desde un disolvente adecuado (p. ej., acetonitrilo).
Cuando la DCL es el producto deseado, puede
prepararse realizando el procedimiento anterior para obtener un
compuesto de fórmula (I), y convirtiendo el compuesto de fórmula
(I) en DCL por métodos convencionales. Por ejemplo, el compuesto de
fórmula (I) puede convertirse en DCL tratándolo con una base
fuerte, p. ej., KOH o NaOH, o con un ácido, p. ej., ácido
trifluoroacético, ácido sulfúrico acuoso, o ácido
para-toluensulfónico. Si el producto deseado es
DCL, R^{1} se selecciona preferiblemente por su facilidad de
eliminación en condiciones ácidas, y es preferiblemente alquilo, lo
más preferible t-butilo.
El compuesto de fórmula (III) se prepara como se
muestra en el siguiente esquema:
Como se muestra arriba, la piridina se trata
secuencialmente con un cloroformiato,
Cl-COOR^{1}, donde R^{1} es como se definió
anteriormente, en un disolvente adecuado (preferiblemente
acetonitrilo), seguido del tratamiento con el compuesto 6a, en el
que R^{2} y R^{3} son como se definieron anteriormente, y
R^{4} es alquilo, preferiblemente metilo o etilo, siendo
particularmente preferido el etilo. El tratamiento secuencial
produce el compuesto 6, y una pequeña cantidad del compuesto 7. La
mezcla de compuestos 6 y 7 se somete después a hidrogenación
catalítica, utilizando un catalizador metálico adecuado,
preferiblemente paladio, para producir el compuesto deseado de
fórmula (III) y pequeñas cantidades de compuesto 8, un isómero 1,2
del compuesto de fórmula (III). El compuesto (III) puede
purificarse por destilación para eliminar el compuesto 8, que tiene
un punto de ebullición más bajo. Si el compuesto de fórmula (III)
deseado tiene un grupo R^{1} que es sensible a hidrogenación
catalítica, dicho compuesto puede prepararse a partir de un
compuesto de fórmula (III) en el que R^{1} es etilo, por
descarboetoxilación con ácido o base, y haciendo reaccionar el
compuesto resultante con un cloroformiato,
Cl-COOR^{1}, que tiene el grupo R^{1}
deseado.
Los compuestos dentro del alcance del compuesto
6a están disponibles comercialmente, o son compuestos conocidos que
pueden prepararse por métodos conocidos. Si los sustituyentes del
compuesto 6a no son todos iguales, dicho compuesto puede prepararse
haciendo reaccionar un mol de PCl_{3} o PBr_{3} con un mol de
etanol o metanol para desplazar un grupo halógeno con metoxi o
etoxi, y después hacer reaccionar secuencialmente el compuesto
resultante con un mol del alcohol o reactivo de Grignard para
desplazar secuencialmente los dos grupos halógenos restantes con
los grupos R^{2} y R^{3} deseados. La cetona tricíclica
empleada en nuestro procedimiento puede prepararse de acuerdo con
los métodos conocidos en la técnica, p. ej., mediante los métodos
descritos en las patentes de EE.UU. 4.659.716, 4.731.447, o la
publicación PCT WO96/31478, publicada el 10 de Octubre, 1996.
Alternativamente, la cetona tricíclica puede prepararse de acuerdo
con el siguiente esquema:
Como se muestra en el esquema anterior, el
compuesto de piridina 9 se hace reaccionar con anilina en presencia
de un catalizador de paladio, p. ej., Pd(OAc)_{2} o
PdCl_{2}, monóxido de carbono, una base, p. ej.,
1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno
("DBU") o diisopropiletilamina, y un éter seleccionado entre
éter dimetílico del etilenglicol,
2-metoxi-etil éter, y éter
dimetílico del trietilenglicol, para formar el compuesto amida 10.
La reacción para formar el compuesto amida 10 se realiza
preferiblemente a temperatura de aproximadamente 45ºC hasta 90ºC, y
una presión alrededor de 2,8 a 7 kg/cm^{2} (40 a 100 psi), en un
disolvente adecuado, p. ej. tolueno o clorobenceno. El compuesto
amida 10 se hace reaccionar con un compuesto sustituido con yodo 11
en presencia de una base fuerte, p. ej., diisopropilamiduro de
litio, en un disolvente adecuado, p. ej., THF, para formar el
compuesto 12. El compuesto 12 se hace reaccionar con CH_{3}I y una
base, p. ej., NaH para formar un compuesto metilado 13. El
compuesto 13 se cicla para formar la cetona deseada por reacción
con un reactivo de Grignard, p. ej., bromuro de
2-metoxifenil-magnesio.
Alternativamente, la cetona tricíclica puede
preparase de acuerdo con el siguiente esquema:
Como se muestra en el esquema anterior, el
compuesto amida 10a se hace reaccionar con el compuesto 14 en
presencia de una base fuerte, p. ej., diisopropilamiduro de litio,
en el disolvente adecuado, p. ej., THF, para formar el compuesto
15. El compuesto 15 se cicla mediante tratamiento con un agente
deshidratante y un superácido, p. ej.
P_{2}O_{5}/CF_{3}SO_{3}H o un agente deshidratante y un
ácido de Lewis, p. ej. PCl_{5}/AlCl_{3} o POCl_{3}/ZnCl_{2}
e hidrolizando el producto de reacción 16 para formar la cetona
tricíclica deseada.
El compuesto amida 10a puede preparase como se
muestra a continuación :
Como se muestra arriba, el ácido
3-metilpicolínico se hace reaccionar con una base
orgánica, p. ej., trietilamina, seguida de un cloruro de ácido, p.
ej., cloruro de pivaloilo o un cloroformiato, p. ej.,
C_{2}H_{5}OCOCl, en un disolvente adecuado como diclorometano a
una temperatura de aproximadamente -30ºC a 0ºC para dar un anhídrido
mixto. Se añade a la mezcla NH_{2}R^{5} a temperatura de -30ºC
a 0ºC puro o como una disolución en un disolvente adecuado para
formar el compuesto amida 10a.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
anterior, aunque tales ejemplos no deberían interpretarse como
limitantes del alcance de la invención. Los reactivos alternativos
y los procedimientos análogos dentro del alcance de la invención
serán evidentes para los expertos en la técnica.
Preparación
A
Se añade trietilamina (406,4 ml; 2,92 mol) a una
suspensión de ácido
3-metil-picolínico (400g; 2,92 mol)
en diclorometano ("DCM")(1600 ml). Se enfría la disolución
hasta -20ºC y se añade etilcloroformiato (278,8 ml; 2,92 mol) gota
a gota mientras se mantiene la temperatura de reacción entre -10 y
-20ºC. La mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante
más de dos horas. Se añade entonces una disolución de
4-cloroanilina (372,1 g; 2,92 mol) en diclorometano
(150 ml) gota a gota de nuevo, mientras se mantiene la temperatura
interna entre -10 y -20ºC. Se continua la agitación a esta
temperatura durante dos horas, y después se permite que la reacción
se caliente hasta temperatura ambiente. La reacción se detiene
mediante la adición de agua (400 ml). Las fases se separan y la
fase orgánica se lava con agua (400 ml). La mezcla de reacción se
concentra hasta alrededor de 800 ml eliminando el disolvente a
vacío. Se añade isopropanol (400 ml) y un volumen de disolvente se
elimina a presión reducida. Se añade isopropanol (400ml) y se
elimina de nuevo el disolvente a presión reducida, concentrando
hasta 800 ml. Se añade isopropanol (1200 ml) y la mezcla se calienta
entre 70ºC y 80ºC. La mezcla se enfría hasta 60ºC y se siembra. La
mezcla se mantiene a esta temperatura durante 30 minutos, después se
enfría hasta entre 0 y -5ºC, y se mantiene a esta temperatura
durante una hora. El producto se separa por filtración, lavando la
bomba con isopropanol frío. El producto se seca a 60ºC en un horno
a vacío para dar 655,8 g de amida 2 (91%).
Preparación
B
A una disolución de amida 2 (150g; 0,61 mol) en
THF (750 ml) a -25ºC se añadió una disolución 2,5M de butil litio en
hexano (486 ml; 1,22 mol), mientras se mantenía una temperatura
interna entre -20 y -30ºC. La mezcla se agitó durante una hora a
-25ºC, seguido de la adición de cloruro de
3-clorobencilo gota a gota durante 55 minutos,
manteniendo de nuevo una temperatura interna entre -20 y -30ºC. La
mezcla de reacción se agitó durante una hora a -25ºC, y se permitió
entonces que se calentara hasta temperatura ambiente. Se añadió agua
(300 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Se
separaron las fases y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con
acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica combinada se evaporó
hasta sequedad a vacío y el residuo se cristalizó en isopropanol
(900 ml) para dar 205,5g de amida 3 (91%).
Preparación
C
A una disolución de pentacloruro de fósforo (95%,
26,6 g; 0,121 mol) en diclorometano (60 ml) a 5ºC se añadió una
disolución de
N-(4-clorofenil)-3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-piridina-carboxamida
(30 g; 0,081 mol) en diclorometano (60 ml) gota a gota durante 20
minutos. La mezcla resultante se agitó entre 5 y 10ºC durante una
hora, se permitió entonces que se calentara hasta temperatura
ambiente durante treinta minutos. Se añadió cloruro de aluminio
(43,1 g; 0,323 mol) en cuatro fracciones durante 45 minutos mientras
se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 30ºC. La
mezcla se agitó durante una hora, después se vertió sobre hielo
(300 g). El diclorometano se eliminó de la mezcla mediante
destilación seguida de calentamiento de la disolución acuosa
restante hasta 80ºC durante una hora. Se añadió la sal trisódica
del ácido cítrico dihidratado (70 g; 0,24 mol) seguido de una
disolución de hidróxido sódico (10 M, 140 ml) para ajustar el pH a
7. Se añadió tolueno (150 ml), seguido de una disolución de
anhídrido maleico (12,0 g 0,122 mol) en tolueno (50 ml). La mezcla
resultante se agitó durante 30 minutos y el pH de la fase acuosa se
ajustó a 12 con una disolución acuosa de hidróxido sódico (10 M, 60
ml). La mezcla se calentó a 70ºC y las fases se separaron. La fase
acuosa fue extraída adicionalmente con tolueno (2 x 90 ml) y el
combinado de las fases orgánicas se lavó con agua (90 ml). Un
ensayo de HPLC indicó un rendimiento de la disolución para el
producto cetona del 95%. La mezcla de producto se recristalizó en
tolueno/hexano para dar la cetona tricíclica deseada (13,96 g, 71%)
como un sólido blanquecino.
Se enfría una solución de piridina (16,1 L, 0,2
kmol) en acetonitrilo (160 L) hasta -10ºC. Se añade
cloro-formiato de etilo (19,1 L, 0,2 kmol) a una
velocidad tal que la temperatura no se eleve por encima de 0ºC. La
suspensión se agita entonces entre -10ºC y 0ºC durante 2 horas para
garantizar la N-acilación completa. Se enfría la
carga a -30ºC, y se añade trietilfosfito (34,3 L, 0,2 kmol) a
velocidad tal que la temperatura no se eleve por encima de -20ºC (en
el intervalo de -30ºC a -20ºC). La solución se agita en este
intervalo durante 2 horas, y después se calienta hasta temperatura
ambiente durante unas cuantas horas (o durante la noche). El
acetonitrilo se retira a bajo vacío Sihi hasta una temperatura que
no exceda los 80º y el líquido residual se enfría hasta 30ºC. Se
añade diclorometano (140 L), seguido de una mezcla de agua (60 L) y
HCl concentrado (10 L). La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 1 hora, y la fase orgánica inferior se bombea a un
recipiente aparte y se lava con agua (100 L). Después de bombearla
de vuelta al recipiente original (lavada con agua), se lava con una
disolución al 1% de carbonato de potasio y finalmente con agua hasta
la neutralidad. El diclorometano se retira entonces para dejar
N-etoxi-carbonil-1,4-dihidropiridina-4-fosfonato
de dietilo bruto (alrededor del 92% de pureza) que contiene
alrededor del 5% del isómero 1,2 y trazas de fosfato de trietilo
(oxidación del correspondiente fosfito). El rendimiento es alrededor
de 48,4 kg de un líquido amarillo pálido que se almacena en
nitrógeno porque es ligeramente inestable en aire.
El fosfonato bruto anterior (24 kg) se disuelve
en metanol (64 L) y se carga en un hidrogenador. El catalizador
(suspensión al 5% Pd/C, 3,46 kg) se carga entonces en metanol (14
L) y se lava con 7,5 L de disolvente. La mezcla se hidrogena a 10
bar/25ºC hasta que se completa la absorción (alrededor de 10
horas), después de lo cual el hidrógeno se descarga y se purga con
nitrógeno. El catalizador se filtra y el catalizador se lava con
metanol (25 L). El metanol se retira entonces para dejar un
rendimiento cuantitativo de
N-etoxicarbonilpiperidina-4-fosfonato
de dietilo (5a) que contiene alrededor del 5% del isómero 1,2. El
material se purifica por destilación a alto vacío, p.e.
185-90ºC/1,5 mbar. El 1,2-isómero se
concentra en la destilación anterior.
Una disolución de
n-butil-litio en hexano (318 ml de
1,6 M, 0,509 mol) se añade a una disolución de diisopropilamina
(53,1 g, 0,526 mol) en xileno: THF (265:525 ml) a -70ºC. La
solución resultante se agita entre -70 y -60ºC durante 1 hora antes
de la adición de una disolución de
N-etoxicarbonilpiperidina-4-fosfonato
de dietilo (150 g, 0,489 mol) del 96% de pureza (el resto isómero
1,2) en xileno (150 ml), preparada de acuerdo con el método del
ejemplo 1. Esta suspensión se agita entre -70 y -60ºC durante 0,5
horas y se permite que se caliente hasta -20ºC durante el
transcurso de una hora aproximadamente. Una solución de la
8-cloro-cetona mostrada
anteriormente (111,3 g, 0,457 mol) en xileno:THF (120 ml:240 ml) se
añade durante alrededor de 0,5 horas, mientras se mantiene la
temperatura por debajo de -10ºC. El resultado es una disolución
verde oscuro. Esta se agita en el intervalo de -20 a -10ºC durante
una hora. Se detiene por la adición de ácido acético (36 g, 0,6
mol). El análisis CCF [diclorometano:tolueno:metanol:amoniaco
acuoso 33% 100:40:20:1] en este punto muestra el
\beta-hidroxifosfonato, así como pequeñas
cantidades de cetona sin reaccionar.(Rf alrededor de 0,2).
Se añade más xileno (450 ml) y el disolvente se
elimina por destilación hasta que la temperatura de la disolución
alcanza 135 a 140ºC. Se deja entonces a reflujo durante una hora, y
las muestras se analizan por CCF hasta que no quede
\beta-hidroxifosfonato. La disolución se enfría a
60ºC y se añade agua (500 ml). Las fases se separan y la disolución
orgánica se lava con ácido fórmico al 5% (2 x 200 ml) y agua hasta
neutralidad. El rendimiento de la disolución de loratadina (por CG
capilar columna HP-5, 80ºC /3 min. a 265ºC) es
alrededor del 90% (queda alrededor del 3 al 5% de cetona, así como
trazas del alcohol correspondiente a la cetona, y también se
detecta algo de fosfonato). El xileno se separa por destilación y
el residuo se disuelve en acetonitrilo (500 ml) y se destila hasta
sequedad. Esto se repite una vez para eliminar todo el xileno, ya
que el xileno solubiliza la loratadina. El producto bruto (204,6 g)
se recristaliza finalmente en acetonitrilo (460 ml) y se seca a 60ºC
a vacío. El rendimiento de loratadina pura es 130,3 g (74,5%)(pura
por CCF y pura al 99,99% por CG capilar).Puede obtenerse una
cosecha más de loratadina pura (3,6 g, 2,0%) de las aguas madres
por concentración y enfriamiento. El rendimiento total es 133,9 g
(76,5%).
La reacción se desarrolla exactamente como se
describe en el ejemplo 2 anterior, en una escala de 150g (0,619
mol) de la 8-cloro-cetona
tricíclica. En vez de detenerla con ácido acético, la reacción se
trata con agua (800 ml). Las fases se separan y la fase acuosa se
calienta a vacío alrededor de 45ºC para eliminar el THF. La
solución del \beta-hidroxifosfonato se lava con
tolueno (2 x 200 ml). Se añade entonces THF (1 L), seguido de
carbonato de potasio (200g). El producto que contiene la fase de
THF se separa y el disolvente se separa por destilación a presión
reducida para obtener 330g de un sólido gomoso que se disuelve en
metanol (700 ml). La disolución se agita durante toda la noche y se
enfría alrededor de -30ºC. La filtración da 187,7 g (56%) de
\beta-hidroxifosfonato blanco. Se puede obtener
más material (alrededor de 50 g, 15%) de las aguas madres de
metanol si es necesario. El rendimiento total aislado es alrededor
del 70%. Este material contiene alrededor de 4 a 7% de agua que es
retenida tenazmente.
Una suspensión del
\beta-hidroxifosfonato, aislado según el
procedimiento anterior (79 g, 0,147 mol) en xileno (320 ml), se
mantuvo a reflujo en un aparato Dean-Stark y se
recogieron 3 ml de agua. La mezcla se mantuvo a reflujo además
durante 2 horas para llevar a cabo la descomposición térmica
completa. La disolución se enfrió a 60ºC, se trató con 200 ml de
agua y se separaron las fases (el pH de la fase acuosa estaba
alrededor de 5). La fase orgánica se lavó varias veces con agua
templada y el xileno se eliminó a presión reducida. El material
residual se disolvió en acetonitrilo (200 ml) y se retiró hasta
sequedad. Esto se repitió y el aceite residual se recristalizó
finalmente en acetonitrilo (270 ml) y se secó a 60ºC a vacío. El
rendimiento de loratadina pura fue 43,44g (80%
\beta-hidroxifosfonato exanhidro). Una segunda
cosecha (3,5g, 6,4%) se obtuvo concentrando y enfriando las aguas
madres.
Se enfrió hasta 0ºC una disolución de piridina
(316 g, 4,0 mol) en acetonitrilo (4,0 L) y se le añadió
cloroformiato de etilo (434g, 4,0 mol) durante alrededor de 1,25
horas mientras se mantenía la temperatura menor que 5ºC. La
suspensión amarilla resultante se agitó entre -5 y 0ºC durante 1,5
horas. Se enfrió entonces a -25ºC y se añadió durante una hora
trimetilfosfito (496,3g, 4,0 mol), manteniendo la temperatura menor
que -20ºC. Se permitió que se calentara a temperatura ambiente
durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida a
t< 70ºC y el aceite resultante se disolvió en diclorometano (2,8
L) y se lavó con agua (2 L) HCl 5% (2 L), disolución de
K_{2}CO_{3} al 2% (1 L), y finalmente agua (2 L) hasta pH
neutro. La disolución se concentró después a presión reducida hasta
conseguir un aceite amarillo (645 g, 62%) el cual por CG capilar
era una mezcla 1:1 de
N-etoxicarbonil-1,4-dihidropiridina-4-fosfonato
de dimetilo y
N-etoxicarbonil-1,2-dihidropiridina-2-fosfonato
de dimetilo. Este material se utilizó directamente para la
hidrogenación a continuación, ya que el intento de destilación
condujo a descomposición.
El material anterior se hidrogenó en metanol
(1600 ml) utilizando Pd/C al 5% (80g con humedad de agua del 50%) a
temperatura ambiente y 15 bar de H_{2}. Después de que la
hidrogenación fuera completa, la disolución se agitó a 15 bar de
H_{2} durante 20 horas. Después de descargar y purgar el
hidrógeno, el catalizador se filtró y el disolvente se concentró a
presión reducida para dar una mezcla 1:1 de
N-etoxicarbonilpiperidina-4-fosfonato
de dimetilo y
N-etoxicarbonilpiperidina-2-fosfonato
de dimetilo en rendimiento cuantitativo. Esta mezcla se separó por
destilación fraccionada concentrándose el isómero 1,4 en las
fracciones de cola (p.e. 130-140ºC / 1 mbar). De
este modo, se obtuvieron 130 g del 98% de pureza de
N-etoxicarbonilpiperidina-4-fosfonato
de dimetilo.
La disolución de diisopropilamiduro de litio
(LDA) se generó mediante la adición de 243 ml (0,389 mol) de
disolución 1,6 M de n-butil-litio en
hexano a diisopropilamina (40,8 g, 0,404 mol) en xileno:THF
(210:360 ml) entre -20 y -5ºC. Después de agitar en este intervalo
durante 0,75 horas, se añadió el fosfonato de dimetilo en xileno
(100g (0,377 mol) en 105 ml) en el intervalo de -30 a -20ºC durante
0,5 horas. La disolución se agitó en este intervalo durante 1,5
horas y se añadió una disolución de la
8-cloro-cetona tricíclica en THF
(85,0 g (0,349 mol) en 255 ml) durante 0,75 horas en el intervalo de
-30 a -20ºC. Se permitió que se calentara hasta -10ºC durante 0,75
horas antes de detenerla con ácido acético (38 g, 0,633 mol). La
disolución amarilla se calentó a reflujo, se añadió xileno (170ml)
y se eliminó por destilación THF/hexano (alrededor de 910 ml) hasta
una temperatura de disolución de 134ºC. Se mantuvo a reflujo
durante 1,5 horas, se enfrió a 80ºC, y se añadió agua (340 ml). Se
mantuvo a reflujo durante 1 hora más y se separaron las fases (se
recuperó el 22% del producto intermedio
\beta-hidroxifosfonato sin descomponer de la fase
acuosa mediante extracción con diclorometano). La fase de xileno se
lavó con agua y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El
material residual se recristalizó en acetonitrilo para dar 94,7 g
(71% de rendimiento) de loratadina pura en dos cosechas.
Aunque la presente invención se ha descrito en
conjunto con realizaciones específicas expuestas anteriormente,
muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la misma serán
evidentes a los expertos en la técnica. La intención es que todas
dichas alternativas, modificaciones y variaciones, entren en el
espíritu y en el alcance de la presente invención.
Claims (13)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto
que tiene la fórmula:
en la que R^{1} se selecciona del grupo que
consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo,
cicloalquilo y cicloalquilalquilo, siendo R^{1} opcionalmente
sustituido por sustituyentes seleccionados entre haluro, -OH,
alquilo, alcoxi, o -CF_{3}, comprendiendo dicho procedimiento las
siguiente
etapas:
(a) hacer reaccionar una cetona que tiene la
fórmula
con un carbanión que tiene la
fórmula
en la que R^{1} es como se definió
anteriormente, y R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo consistente en -OR^{A} y -R^{A},
en la que R^{A} es alquilo, fenilo, fenilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, o
cicloalquilalquilo
sustituido;
(b) tratar la mezcla de reacción de la etapa (a)
con un agente protonante; y
(c) descomponer térmicamente el producto
protonado de la etapa (b) para formar el compuesto de fórmula
(I).
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que R^{1} es alquilo.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que R^{1} es etilo.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el
que R^{A} es alquilo.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el
que tanto R^{2} como R^{3} son -OR^{A}.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el
que tanto R^{2} como R^{3} son -OC_{2}H_{5}.
7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el
que el carbanión se forma haciendo reaccionar un compuesto que
tiene la fórmula
con una base
organolítica.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el
que la base organolítica es diisopropilamiduro de litio.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto
que tiene la fórmula:
comprendiendo dicho procedimiento las siguientes
etapas:
(a) hacer reaccionar una cetona que tiene la
fórmula:
con un carbanión que tiene la
fórmula:
en la que R^{1} se selecciona del grupo que
consiste en: alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo,
cicloalquilo, y cicloalquilalquilo, siendo R^{1} sustituido
opcionalmente por sustituyentes seleccionados de haluro, -OH,
alquilo, alcoxi, o -CF_{3}; y R_{2} y R_{3} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en -OR^{A} y -R^{A},
en el que R^{A} es alquilo, fenilo, fenilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, o
cicloalquilalquilo
sustituido;
(b) tratar la mezcla de reacción de la etapa (a)
con un agente protonante;
(c) descomponer térmicamente el producto
protonado de la etapa (b) para formar un compuesto que tiene la
fórmula
en el que R^{1} es como se definió
anteriormente;
y
(d) convertir el producto de fórmula (I) en el
compuesto de fórmula (IV).
10. El procedimiento de la reivindicación 9, en
el que R^{1} es alquilo.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en
el que R^{1} es t-butilo.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en
el que R^{A} es alquilo, y la etapa (d) se realiza tratando el
compuesto de fórmula (I) con ácido.
13. El procedimiento de la reivindicación 12, en
el que tanto R^{2} como R^{3} son -OC_{2}H_{5}.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US216170 | 1980-12-15 | ||
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99965895T Expired - Lifetime ES2207329T3 (es) | 1998-12-18 | 1999-12-16 | Procedimiento para preparar compuestos triciclicos que tienen actividad antihistaminica. |
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