ES2273831T3 - Procedimiento para la preparacion de 7alfa-hidroxi 3-amino sustituidos esteroles usando intermedios con un grupo 7alfa-hidroxi no protegido. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de 7alfa-hidroxi 3-amino sustituidos esteroles usando intermedios con un grupo 7alfa-hidroxi no protegido. Download PDF

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ES2273831T3 ES01926924T ES01926924T ES2273831T3 ES 2273831 T3 ES2273831 T3 ES 2273831T3 ES 01926924 T ES01926924 T ES 01926924T ES 01926924 T ES01926924 T ES 01926924T ES 2273831 T3 ES2273831 T3 ES 2273831T3
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William A. Kinney
Xuehai Zhang
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Abstract

Un procedimiento de oxidar de manera regioselectiva el sustituyente hidroxilo primario del compuesto 4 para producir el compuesto 5, comprendiendo el procedimiento la etapa de: hacer reaccionar el compuesto 4 con agente de blanqueo en presencia de un catalizador de radical libre de 2, 2, 6, 6-tetrametil-1-piperidiniloxi (TEMPO)

Description

Procedimiento para la preparación de 7\alpha-hidroxi 3-amino sustituidos esteroles usando intermedios con un grupo 7\alpha-hidroxi no protegido.
Fondos del gobierno
La invención descrita en esta solicitud de patente se patrocinó en parte por la subvención nº 1 R43 CA 80473-01 de Investigación Innovadora de Pequeños Negocios procedente de del Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de la salud.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso de producción de compuestos o aromáticos a base de anillos condensados que incluyen compuestos de aminoesterol. Un procedimiento de la invención ofrece oxidación regioselectiva y sulfonación regioselectiva de sistemas de anillos condensados con pocos grupos protectores. Los compuestos de aminoesterol producidos mediante un procedimiento de la invención son útiles como, entre otros, antibióticos, agentes antiangiogénicos e inhibidores de NHE3.
Descripción de la técnica relacionada
Se han aislado varias composiciones de aminoesterol a partir del hígado del tiburón lija, Squalus acanthias. Un aminoesterol importante es escualamina (3\beta-(N-[3-aminopropil]-1,4-butanodiamina)-7\alpha,24R-dihidroxi-5\alpha-colestano 24 sulfato) ilustrado en la Fig. 1. El aminoesterol escualamina, que incluye un grupo sulfato en la posición C-24, es el sujeto de la patente de Estados Unidos Nº 5.192.756 que también se describe las propiedades antibióticas del aminoesterol.
Sin embargo desde el descubrimiento de la escualamina, se han descubierto otras propiedades interesantes de este compuesto. Por ejemplo, como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 5.733.899 y 5.721.226, la escualamina puede funcionar como un agente antiangiogénico útil para el tratamiento de cánceres. Véase la patente de Estados Unidos Nº 6.147.060. Los usos adicionales de escualamina tales como un agente para inhibir NHE3 y como un agente para inhibir el crecimiento de células endoteliales se describen en la patente de Estados Unidos Nº 5.792.635.
Se han descrito procedimientos para sintetizar escualamina. Véase el documento WO 94/19366 que se refiere a la solicitud de patente de Estados Unidos Nº 08/023.347. La patente de Estados Unidos Nº 5.792.635 también describe el aislamiento y técnicas de síntesis de la escualamina.
A partir del descubrimiento de la escualamina, se han descubierto otros aminoesteroles en el hígado del tiburón lija y se han investigado. Un aminoesterol importante que se ha aislado e identificado como "compuesto 1436" o simplemente "1436" tiene la estructura mostrada en la Figura 2. Este compuesto tiene la fórmula general C_{37}H_{72}N_{4}O_{5}S y un peso molecular calculado de 684.53017. Como la escualamina, este aminoesterol tiene un grupo sulfato en la posición C-24.
El compuesto 1436 se ha descrito previamente en la patente de Estados Unidos Nº 5.795.885. Como se ha descrito adicionalmente en esta patente, el compuesto 1436 tiene una diversidad de propiedades de interés. Por ejemplo, el compuesto 1436 inhibe la proliferación de linfocitos T, así como la proliferación de una amplia diversidad de otras células y tejidos. Los usos adicionales del compuesto 1436 se describen en la patente de Estados Unidos número 6.143.738. Las patentes de Estados Unidos números 5.795.885 y 5.847.172 también describen la estructura del compuesto 1436 así como procedimientos para sintetizar y aislar el compuesto. Por ejemplo, el compuesto 1436 se puede preparar a partir de material de partida de escualamina.
Sin embargo se han encontrado dificultades, cuando se intenta proporcionar un procedimiento para sintetizar escualamina o el compuesto 1436 a partir de materiales de partida disponibles (es decir, no a partir de aislados de hígado de tiburón). Estas dificultades incluyen bajos rendimientos globales del producto esteroide así como múltiples etapas de síntesis.
Se encuentran dificultades adicionales en la proporción de un grupo sulfato en la posición C-24. Particularmente, es difícil proporcionar el grupo sulfato en la posición C-24 en una orientación altamente estereoselectiva. Véase, por ejemplo, Pechulis y col., "Synthesis of 24R-Squalamine, an Anti-Infective Steroidal Polyamine," J. Org. Chem., 1995, Vol. 60, p. 5121 - 5126; y Moriarty, y col., "Synthesis of Squalamine. A Steroidal Antibiotic from the Shark," Tetrahedron Letters, Vol. 35, Nº 44, (1994), p. 8103 - 8106.
Debido a la importancia de escualamina, el compuesto 1436, otros aminoesteroles, esteroides 24R y 24S-hidroxilados y metabolitos de la vitamina D_{3}, ha habido considerable interés en la preparación de compuestos estereoespecíficos específicamente en la posición C-24. Como se ha mencionado anteriormente, se han descrito los procedimientos para producir escualamina y el compuesto 1436. Sin embargo, estos procedimientos no permiten producción a gran escala de los compuestos de aminoesterol deseados debido a que los rendimientos relativamente bajos se realizan por estos procedimientos.
Se han desarrollado los procedimientos para producir de manera estereoselectiva cerebroesterol, MC 903, y 1\alpha, 24(R)-dihidroxivitamina D3. Koch, y col., "A Stereoselective Synthesis and a Convenient Synthesis of Optically Pure (24R)- y (24S)-24 hydroxycholesterols", Bulletin de la Societé Chimique de France, 1983, (Nº 7 - 8), Vol. II, p. 189 - 194; Calverley, "Synthesis of MC 903, a Biologically Active Vitamin D Metabolite Analogue", Tetrahedron, 1987, Vol. 43, Nº 20, p. 4609 - 4619; y Okamoto, y col., "Asymmetric Isopropylation of Steroidal 24-Aldehydes for the Synthesis of 24(R)-Hydroxycholesterol", Tetrahedron: Asymmetry, 1995, Vol. 6, Nº 3, p. 767 - 778. Estos procedimientos intentan reducir los sistemas 22-eno-24 ona y 22-ino-24 ona de una manera estereoselectiva. Desafortunadamente, los procedimientos no eran altamente estereoselectivos y a menudo dan como resultado mezclas del 24R y 24S que eran difíciles de separar. De este modo estos procedimientos no conducían a la síntesis a gran escala.
Otros intentos tampoco conducían a la síntesis a gran escala. Estos procedimientos sufrían de ser demasiado largos o impracticables. Por ejemplo, se ha logrado la reducción exitosa de un sistema de 24-eno-24-ona relacionado usando el reactivo de Noyorri hidruro de 2,2'-dihidroxi-1,1'-binaftil litio y aluminio a -90ºC para proporcionar selectividad 95:5 para el 24R-alcohol. Ishiguro, y col., "Stereoselective Introduction of Hydroxi-Groups into the 24-, 25-, and 26 Positions of the Cholesterol Side Chain," J. C. S. Chem. Comm., 1981, p. 115 - 117. Sin embargo, el material intermedio 25-eno-24-ona (que se puede producir en cuatro etapas) es menos fácilmente accesible que el sistema 22-eno-24-ona (que se puede producir en una etapa). Además, la baja temperatura requerida para la reducción quiral también disminuye a partir de la practicabilidad comercial de este procedimiento.
Una síntesis estereoselectiva a gran escala se ha desarrollado para satisfacer los requerimientos para una rápida entrada en los ensayos clínicos de fase I. Zhang, X., y col., J. Org. Chem., 63, 8599 - 8603 (1998). Sin embargo, al síntesis padece dos inconvenientes principales. Primero, la síntesis era muy larga. En segundo lugar, al introducción de un grupo 7-\alpha- hidroxilo probó ser problemática.
De este modo existe una necesidad en la técnica de un procedimiento de preparación de compuestos de aminoesterol tales como escualamina, compuesto 1436 y diversos homólogos que superan los inconvenientes de los procedimientos de síntesis anteriores.
Sumario de la invención
La presente invención responde a tal necesidad proporcionando un procedimiento corto y regio- y estereoselectivo de preparación de compuestos de aminoesterol. De acuerdo con un procedimiento de la invención, la oxidación y sulfonación regio- y estereoselectiva se pueden lograr con pocos grupos protectores y por consiguiente pocas etapas.
La invención también proporciona un procedimiento de oxidación regioselectiva y estereoselectiva de un sustituyente hidroxilo primario en presencia de un sustituyente hidroxilo secundario unido al mismo sistema de anillo condensado.
La invención además proporciona un procedimiento de sulfonación de manera regioselectiva de un sustituyente hidroxilo secundario sobre otro sustituyente hidroxilo secundario unido al mismo sistema de anillos condensado.
Un procedimiento de la invención proporciona compuestos intermedios novedosos.
Breve descripción de los dibujos
Los aspectos ventajosos de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada que se debe considerar junto con los dibujos anexos, en los que:
La Fig. 1 ilustra la estructura química de la escualamina; y
La Fig. 2 ilustra la estructura química del compuesto 1436.
Descripción detallada de la invención
Se ha logrado hidroxilación microbiana en al química de esteroides. Mahato, S. B., y col Steroids, 62, 332 - 345 (1997). Despreaux ha descrito la 7\alpha-hidroxilación microbiana de 3-cetobisnorcolenol (1, esquema 1, más adelante) usando la especie Botrydiplodia theobromae. Despreaux, C. W., y col., Appl. Environ. Microbiol., 51, 946 - 949 (1986); Despreaux y col., patente de Estados Unidos Nº 4.230.625; y Despreaux y col., patente de Estados Unidos Nº 4.301.246. Esta invención usa el compuesto esteroide 2 como un material de partida para la síntesis de escualamina, 1436 y aminoesteroles homólogos. Un procedimiento de la invención introduce el grupo 7\alpha-hidroxilo usando al hidroxilación microbiana y procede sin la protección del grupo 7-hidroxilo.
\newpage
Un esbozo general de un procedimiento de la invención se esboza en el esquema 1 más adelante:
Esquema 1
1
De acuerdo con un procedimiento de la invención, el esteroide 2 se puede convertir en los compuestos de aminoesterol escualamina o el compuesto 1436 mediante dos reacciones regioselectivos sin el uso de grupos protectores. De acuerdo con la invención el resto hidroxilo primario del compuesto 3 se puede oxidar de manera selectiva en un resto hidroxilo secundario, y específicamente el resto hidroxilo en la posición 7. También de acuerdo con la invención, el resto hidroxilo secundario C-24 del compuesto 10 se puede sulfonar selectivamente en un grupo hidroxilo secundario C-7.
De acuerdo con la invención, se pueden lograr rendimientos relativamente altos (por ejemplo, 77%) así como regioselectividad y estereoselectividad. Se ha mostrado alguna selectividad C 24 en la reacción de sulfonación sobre un espermidinilo-esteroidal diol. Sin embargo, esta reacción no solamente requería calentamiento y protección del grupo C7-OH, pero el rendimiento del compuesto era menor (10%). Moriarty, R. M., y col., Tetrahedron Lett, 35, 8103 - 8106 (1994).
Un ejemplo de la invención proporciona un procedimiento corto y regioselectivo de preparación de escualamina o compuesto 1436, que de acuerdo con la invención, se preparan mediante
(a) hacer reaccionar el compuesto (2)
2
con Li y NH_{3} formando el compuesto 3
3
(b) hacer reaccionar el compuesto 3 con TMSC1 y etilenglicol formando el compuesto 4:
4
(c) hacer reaccionar el compuesto 4 con agente de blanqueo y catalizador TEMPO formando el compuesto 5:
5
(d) hacer reaccionar el compuesto 5 con (EtO)_{2}P(O)-CH_{2}-C(O)-CH(CH_{3})_{2} y t-butóxido de sodio formando el compuesto 7:
6 
\newpage
(e) hacer reaccionar el compuesto 7 en condiciones suficientes formando el compuesto 8:
7
(f) hidrogenar el compuesto 8 formando el compuesto 9:
8
(g) desproteger el compuesto 9 formando el compuesto 10:
9
(h) hacer reaccionar el compuesto 10 con 5% de exceso de SO_{3}: piridina formando el compuesto 11:
10
e;
(i)
hacer reaccionar el compuesto 11 con una amina apropiada formando la escualamina o el compuesto 1436,
11
Cada uno de los compuestos producidos mediante un procedimiento de la invención se puede aislar y purificar usando las técnicas conocidas en la técnica incluyendo, pero sin limitación a, extracción y cromatografía. Cada uno de los compuestos producidos por un procedimiento de la invención se puede caracterizar usando técnicas conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, espectrometría de masas, ^{1}H RMN y ^{13}C RMN.
Como se ha establecido anteriormente, un procedimiento de acuerdo con la invención incluye procedimientos para oxidar de manera regioselectiva un grupo C-22-OH en presencia de un grupo C-7-OH así como la sulfonación regioselectiva de un grupo C-24-OH en presencia de un grupo C-7-OH.
Con respecto a la etapa (a), el compuesto 2 se puede transformar o convertir en el compuesto 3 usando litio en amoníaco con, preferiblemente, rendimientos de al menos 76%.
El compuesto 3 se puede transformar o convertir el compuesto 4 mediante la cetalización del resto carbonilo. La cetalización se realiza usando etilen glicol en clorotrimetilsilano con buen rendimiento. Chan, T. H., y col., Synthesis, 203 - 205 (1983).
El compuesto 4 se puede transformar o convertir en el compuesto 5 mediante oxidación regioselectiva del alcohol primario en la posición C-22 mediante reacción con agente de blanqueo en presencia de un catalizador. El agente de blanqueo puede ser cualquier agente de blanqueo, preferiblemente hipoclorito de sodio (NaOCl). El catalizador es un catalizador TEMPO radical libre de (2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi, comercialmente disponible de Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI). Preferiblemente, las condiciones se eligen de manera que se logran rendimientos de aproximadamente 98%. Anelli, P. L., y col., Org. Syn., Vol., Vol. 69, página 212, "A General Synthetic Method for the Oxidation of Primary Alcohols to Aldehydes: (S)-(+)-2-Methylbutanal".
El compuesto 5 se puede transformar o convertir en el compuesto 7 mediante la reacción de formación de un doble enlace carbono - carbono (reacción de Wadsworth - Emmons). El compuesto 5 se hace reaccionar con el recativo 6 de Wadsworth - Emmons (Jones, S. R, y col., J. Org. Chem., 63, 3786 - 3789 (1998))):
12
produciendo el compuesto enona 7 de manera eficaz (82%).
El compuesto 7 se puede transformar o convertir en el compuesto 8 mediante reducción del resto carbonilo C-24 con buen rendimiento. El compuesto 8 se transforma o convierte en el compuesto 9 mediante la reducción del doble enlace C22 mediante hidrogenación. El compuesto 9 se puede transformar o convertir en el compuesto 10 mediante desprotección del carbonilo C3.
El compuesto 10 se puede transformar o convertir en el compuesto 11 mediante sulfonación regioselectiva del grupo Hidroxilo C24 haciendo reaccionar el compuesto 10 con un exceso muy pequeño (5%) de complejo azufre - trióxido. Preferiblemente, el exceso diastereomérico en el sulfato es aproximadamente 95% basándose en el procedimiento de HPLC.
Por último, el compuesto 11 se puede transformar o convertir en el compuesto de aminoesterol deseado (por ejemplo escualamina, compuesto 1436 o compuestos homólogos) mediante condiciones de afinación reductora. Rao, M., y col., J. Nat. Prod. 63, p. 631 - 635 (2000); Zhang, X., y col., J. Org. Chem. 63, 8599 - 9603 (1998); y Weis, A. L., y col., Tetrahedron Lett., 40, 4863 - 4864 (1999).
El procedimiento preferido de preparar el compuesto de aminoesterol escualamina se ilustra en el esquema 2 a continuación:
Esquema 2
13
La invención también proporciona un procedimiento de oxidar de manera regioselectiva el sustituyente hidroxilo primario del compuesto 4 produciendo el compuesto 5. De acuerdo con esta realización de la invención, el compuesto 4 se hace reaccionar con agente de blanqueo en presencia de un catalizador TEMPO mediante lo cual solamente se oxida el sustituyente hidroxilo a un aldehído.
14
El agente de blanqueo y el catalizador TEMPO son cada uno como se describe en esta memoria descriptiva.
La invención también proporciona un procedimiento de sulfonación de manera regioselectiva del grupo hidroxilo C-24 del compuesto 10.
15
De acuerdo con esta realización de la invención, el compuesto 10 se hace reaccionar con un complejo azufre - piridina trióxido (comercialmente disponible de Aldrich Chemical, Milwaukee, WI):
16
Los procedimientos de la invención logran la regioselectividad de un resto hidroxilo en presencia de otro resto hidroxilo no protegido. Los procedimientos de la invención logran la regioselectividad de al menos un exceso 9:1 del compuesto hidroxilado o sulfonado hidroxilado deseado. Preferiblemente, se logra una selectividad mayor que aproximadamente 19:1, y más preferiblemente, se logra una selectividad mayor que aproximadamente 33:1.
Los procedimientos de la invención como se ha descrito anteriormente se puede usar para producir un intermedio hidroxilado que se puede además modificar, como se ha descrito anteriormente, produciendo el producto final deseado. Los procedimientos de la invención producen intermedios regiospecíficos que se pueden además modificar sintetizando escualamina o el compuesto 1436 (por ejemplo, grupos sulfato C-24 en una orientación R para, al escualamina o el compuesto 1436). Tales intermedios incluyen, pero no se limitan a, los compuestos 3 - 10 como se ilustra en el esquema 2 anterior.
Los procedimientos de la invención se describirán ahora en los ejemplos específicos. Sin embargo, los siguientes ejemplos sirven solamente para ilustrar la invención y no significa que limiten la invención de ninguna manera.
Ejemplos Síntesis regioselectiva y estereoselectiva de un precursor de escualamina y el compuesto 1436
General. Los espectros de ^{1}H RMN y ^{13}C RMN se generaron a 400 y 100 MHz, utilizando 7,28 y 77,0 (CDCl_{3}) ppm como referencias respectivamente. Los análisis elementales se realizaron en Oneida Research Services, Inc., Whitesboro, NY. El análisis de espectros de masas de bombardeo de átomos rápidos se llevó a cabo en M-Scan Inc., West Chester, PA.
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Ejemplo 1
Preparación de (5-\alpha-, 7-\alpha-)-3-cetobisnorcolan-7,22-diol (3)
Se trató amoníaco líquido (125 ml) con tetrahidrofurano (15 ml) y litio (3,00 mg, 43 mmoles) y se agitó durante 30 minutos. Después una solución de 2 (Despreaux, C. W., y col., Appl. Environ. Microbiol., 51, 946 - 949 (1986)) (32 mg, 120 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadió etanol (0,4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos y después se añadieron 20 g de cloruro amónico. Se evaporó el disolvente en nitrógeno y el residuo se trató con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. La purificación del sólido resultante mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano - acetato de etilo - metanol 10:10:1) produjo e puro (251 mg, 71%, p. de f. 221 - 223ºC. PM 348,53) ^{1}HRMN (CDCl_{3}): \delta 3,86 (s a, 1H), 3,65 - 3,62 (m, 1H), 3,39 - 3,36 (m, 1H), 2,34 - 1,18 (m, 23 H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,01 (s, 3H), 0,71 (s, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 67,9, 67,4, 52,4, 50,2, 45,2, 44,1, 42,7, 39,5, 39,2, 39,0, 38,7, 38,1, 36,5, 35,6, 27,7, 23,7, 21,2, 16,7, 11,9, 10,4; EM (+ BAR): 349 ([M + I]^{+}, 100), 331 (52); Anal. Calculado para C_{22}H_{36}O_{3}; C, 75,82; H, 10,41. Encontrado: C, 75,71; H, 10,19.
Ejemplo 2
(5-\alpha-, 7-\alpha-)-3-Dioxolano bisnorcolan-7,22-diol (4)
A una mezcla del esteroide 3 (101 g, 0,290 moles) del ejemplo 1 y etilen glicol anhidro (800 ml) se añadió clorotrimetilsilano (200 ml, 1,58 moles) durante 60 minutos a temperatura ambiente en nitrógeno. La mezcla se vertió lentamente en solución saturada de bicarbonato sódico (1 l) y se extrajo con diclorometano (3 x 500 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera (3 x 150 ml) y se secó sobre sulfato de sodio (20 g). Después de filtración y evaporación, el producto se recristalizó en acetato de etilo en hexano (800 ml). El sólido se filtró y se lavó con hexano (150 ml) produciendo 4 (96,14 g, 84%, p. de f. 173 - 175ºC. PM 392,58) ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,93 (s, 4H), 3,83 (s a, 1H), 3,65 (d de d, J = 10,4 y 3,1 Hz, 1H), 3,36 (d de d, J = 10,4 y 7,1 Hz, 1H), 2,0 - 1,8 (m, 3H), 2,7 - 1,1 (m, 21H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,82 (s, 3H), 0,69 (s, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 109,2, 67,8, 64,1, 52,4, 50,3, 45,6, 42,7, 39,5, 39,3, 38,8, 37,4, 36,2, 36,1, 35,7, 35,5, 31,2, 27,7, 23,7, 20,9, 16,7, 11,9, 10,3; EM (+ BAR): 394 ([M + I]^{+}, 100); Anal. Calculado para C_{24}H_{40}O_{4}; C, 73,43; H, 10,27. Encontrado: C, 73,15; H, 10,15. Esta reacción se realiza a concentración del 10% de sustrato, que permite una escala hacia arriba del procedimiento.
Ejemplo 3
Preparación de (5-\alpha-, 7-\alpha-)-3-Dioxolano-7-hidroxi bisnorcolan-22-al (5)
A una solución de 4 (100 g, 255 mmoles) del ejemplo 2 en cloruro de metileno (1200 ml) se añadió bromuro de potasio (3,19 g, 26,8 mmoles) y bicarbonato de sodio (10,97 g, 130 mmoles) disuelto en agua (120 ml). la mezcla de reacción enfriada (0ºC) se trató con TEMPO (1,20 g, 7,7 mmoles) e hipoclorito sódico al 10 - 13% (170 ml, 275 - 358 mmoles). Después de agitar (magnético) durante 2 horas a 0ºC, la mezcla de reacción se trató con tiosulfato de sodio (20 g, 126 mmoles) en agua (220 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (3 x 70 ml), se secó sobre sulfato de sodio (30 g), se filtró, y se concentró a vacío durante 18 horas a temperatura ambiente produciendo 5 (99,5 g, 98%, PM 390,57, PF 397,77); ^{1}HRMN (CDCl_{3}): \delta 9,57 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 4H), 3,83 (s a, 1H), 3,76 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,0 - 1,2 (m, 21H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,83 (s, 3H), 0,72 (s, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 204,9, 109,0, 67,6, 64,0, 50,8, 49,7, 49,3, 45,4, 43,0, 39,3, 39,0, 37,3, 36,2, 35,9, 35,6, 35,4, 31,0, 26,8, 23,8, 20,7, 13,3, 12,1, 10,2; EM (+ BAR): 391 ([M + I]^{+}, 100); Anal. Calculado para C_{24}H_{38}0,4 H_{2}O: C, 72,47; H, 9,83. Encontrado: C, 72,49; H, 9,77.
Ejemplo 4
Preparación de (5-\alpha-, 7-\alpha-)-3-Dioxolano-7-hidroxi Colest-23-en-24-ona (7)
Una mezcla de t-butóxido de sodio al 97% (37 g, 373 mmoles) y tetrahidrofurano anhidro (400 ml) se agitó durante 10 min en nitrógeno y después se añadió de una vez una solución de 6 (94 g, 423 mmoles, véase el esquema 2 anterior) en tetrahidrofurano (150 ml). La mezcla se calentó inicialmente hasta 41ºC, pero se volvió hasta 24ºC mientras se agitaba (45 minutos). Después se añadió una solución de 5 (99,48 g, 250 mmoles) del ejemplo 3 en tetrahidrofurano (400 ml) durante 60 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente (18 horas) y después se añadió agua (30 ml). la mezcla de reacción se concentró a vacío y se trató con ciclohexano (1200 ml), tolueno (600 ml) y agua (160 ml). Se separó al fase orgánica, se lavó con salmuera (3 x 100 ml) y agua (160 ml), se secó sobre sulfato de sodio (30 g), se filtró y se evaporó produciendo un sólido. El sólido bruto se recristalizó en aceteto de etilo en cialohexano y se secó a vacío a 50ºC durante 5 horas produciendo 7 (94,64 g, 82%, p. de f. 177 - 178ºC, PM 397,77); ^{1}HRMN (CDCl_{3}): \delta 6,72 (de d, J = 15,7 y 9,0 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,94 (s, 4H), 3,83 (s a, 1H), 2,85 (hept, J = 6,9 Hz, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,0 - 1,1 (m, 9H), 0,83 (s, 3H), 0,71 (s, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 204,5, 152,4, 126,2, 109,1, 67,8, 64,1, 54,9, 50,4, 45,6, 43,0, 40,0, 39,5, 39,3, 38,1, 37,4, 36,3, 36,1, 35,7, 31,2, 28,1, 23,6, 20,9, 19,3, 18,6, 18,4, 12,1, 10,3; EM (+ BAR): 459 ([M + I]^{+}, 92), 99 (100); Anal. Calculado para C_{29}H_{46}O_{4}: C, 75,94; H, 10,11. Encontrado: C, 75,5; H, 9,87.
\newpage
Ejemplo 5
Preparación de (5-\alpha-, 7-\alpha-, 24S-)-7,24-Dihidroxi-3-Dioxolano Colest-23-eno (8)
Un reactor seco y con manta de nitrógeno se cargó con reactivo (R)- MeCBS 1 M en tolueno (20 ml, 20 mmoles) y complejo borano tetrahidrofurano 1 M en tetrahidrofurano (25 ml, 25 mmoles) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se enfrió -15 a -28ºC), se trató con esteroide 7 (9,16 g, 20 mmoles) del ejemplo 4 en tetrahidrofurano (150 ml), y se agitó durante 2 horas (-20 a -28ºC). la mezcla de reacción se trató con metanol (25 ml) con agitación durante 18 horas a temperatura ambiente, y después se evaporó de manera repetida mediante destilación y se trató con metanol (4 x 30 ml) para cambiar los disolventes. Finalmente se añadió metanol (70 ml) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo, se enfrió en el frigorífico (no se formaron cristales), y se concentró a vacío. La recristalización en acetonitrilo (100 ml), filtración, y evaporación a 50 - 60ºC durante 7 horas produjo cristales de 8 (7,43 g, 80%, p. de f. 121 12SºC, PM 460,70, PF 464,3); ^{1}HRMN (CDCl_{3}): \delta 5,5 - 5,3 (m, 2H), 3,94 (s, 4H), 3,82 (s a, 1H), 3,75 (in, 1H), 2,2 - 1,1 (m, 25 H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,83 (s, 3H), 0,70 (s, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 139,5, 128,6, 109,2, 78,5, 67,8, 64,1, 55,5, 50,6, 45,6, 42,6, 40,0, 39,5, 39,4, 37,5, 36,2, 36,1, 35,7, 35,6, 33,9, 31,2, 28,7, 23,6, 20,9, 20,4, 18,3, 18,1, 12,0, 10,3; EM (+ BAR): 462 ([M + I]^{+}, 100); Anal. Calculado para C_{29}H_{48}O_{4} - 0,2 H_{2}O: C, 75,02; H, 10,51. Encontrado: C, 75,00; H, 10,48.
Ejemplo 6
Preparación de (5-\alpha-, 7-\alpha-, 24R-)-7,24-Dihidroxi-3-Dioxolano Colestano (9)
El esteroide 8 (10,0 g, 21,5 mmoles) del ejemplo 5, tolueno (170 ml), trietilamina (1 ml), y platino al 10% sobre carbono (0,5 g) se combinaron en 50 psi (344,74 kPa) de hidrógeno en un aparato Parr (19 h). La mezcla de reacción se filtró a través de Celita (10 g), se lavó con cloroformo y acetato de etilo (10 ml total), y se concentró a vacío produciendo un sólido, que se recristalizó en acetato de etilo en hexano (180 ml). El sólido se filtró y se concentró a 50 - 60ºC en vacío durante 7 horas produciendo 9 puro (9,24 g, 92%, p. de f. 161 - 163ºC, PM 462,72, PF 466,32); ^{1}HRMN (CDCl_{3}): \delta 3,95 (s, 4H), 3,84 (s a, 1H), 3,33 (s a, 1H), 2,0 - 1,1 (m, 29H), 0,93 (m, 9H), 0,83 (s, 3H), 0,67 (s, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 109, 2, 77,0, 67,8, 64,1, 55,9, 50,5, 45,5, 42,6, 39,5, 37,4, 36,2, 36,1, 35,7, 35,5, 33,5, 32,0, 31,2, 30,5, 28,2, 23,6, 20,9, 18,8, 18,6, 17,2, 11,8, 10,3; EM (+ BAR): 463 ([M + I]^{+}, 100); Anal. Calculado para C_{29}H_{50}O_{4} - 0,2 H_{2}O: C, 74,70; H, 10,89. Encontrado: C, 74,48; H, 10,49.
Ejemplo 7
Preparación de (5-\alpha-, 7-\alpha-, 24R-)-7,24-Dihidroxi-3-cetocolestano (10)
El esteroide 9 (2,03 g, 4,35 mmoles) del ejemplo 6, ácido p-toluenosulfónico (200 mg), agua (1 ml), y acetona (100 ml) se combinaron con agitación durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se trató con diclorometano (100 ml) y solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml). Se retiró la fase orgánica, se lavó con salmuera (3 x 25 ml), se secó sobre sulfato de sodio (10 g), se filtró, y se evaporó a 50 - 60ºC. El sólido se recristalizó en acetato de etilo en hexano (50 ml), se filtró, se lavó con salmuera y se secó a vacío a 50 - 60ºC durante 7 horas produciendo 10 (1,63 g, 89%, p. de f. 151 -153ºC, PM 418,67); ^{1}HRMN (CDCl_{3}): \delta 3,88 (s, 1H), 3,33 (s a, 1H), 2,5 - 1,1 (m, 29H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (m, 9H), 0,71 (s, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 212,0, 76,9, 67,3, 56,1, 50,3, 45,1, 44,1, 42,6, 39,4, 39,0, 38,1, 38,0, 36,6, 35,8, 35,6, 33,6, 32,1, 30,6, 28,2, 23,6, 21,1, 18,9, 18,6, 17,3, 11,8, 10,4; EM (+ BAR): 419 ([M + I]^{+}, 100); Anal. Calculado para C_{27}H_{46}O_{3}: C, 77,46; H, 11,07. Encontrado: C, 77,25; H, 11,04.
Ejemplo 8
Preparación de la sal de potasio de sulfato de (5-\alpha-, 7-\alpha-, 24R-)-7- hidroxi-3-ceto-colestan-24-ilo (11)
Un reactor seco y con manta de nitrógeno se trató con el compuesto 10 (2,09 g, 5,0 mmoles) del ejemplo 7 disuelto en piridina anhidra (30 ml). Se añadió a la mezcla de reacción complejo trióxido de azufre piridina (836 mg, 5,25 mmoles, 1,05 equiv.) disuelto en piridina (20 ml), que se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml) y se retiró la piridina mediante concentración a vacío a 40ºC. El residuo se trató con acetato de etilo (50 ml)y cloruro de potasio (1,12 g, 15 mmoles) disuelto en agua con agitación durante 1,5 horas. La sal de potasio de 11 se recogió sobre Celita (3 g) mediante filtración, se lavó con acetato de etilo (50 ml) y agua (10 ml), y se disolvió en hidróxido de potasio 1 N en 15 metanol (10 ml, 10 mmoles) y metanol (100 ml). Se retiró el metanol a vacío hasta sequedad y el sólido se lavó con agua (30 ml), se filtró, y se secó a vacío a temperatura ambiente durante 20 horas produciendo 11 (2,10 g, 77%, p. de f. 121 12SºC, PM 536,82, PF 544); ^{1}Hy ^{13}C RMN eran idénticos a los espectros publicados. El análisis de HPLC mediante el procedimiento descrito anteriormente (Zhang, X., y col., J. Org. Chem., 63, 8599 - 8603 (1998)) indicó un exceso diastereomérico de 95%.
Ejemplo 9
Preparación del compuesto 1436
Una solución transparente incolora del compuesto 11 (16 mg, 0,032 mmoles) y espermina (20 mg, 0,1 mmoles, comercialmente disponible de Aldrich) en metanol anhidro (3 ml) se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 12 horas, se enfrió hasta -78ºC, y se trató gota a gota con borohidruro de sodio (1 gránulo, 0,4 g, 10 mmoles) en metanol (10 ml). esta mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se trató con una mezcla de agua y metanol (10 ml de cada uno), se calentó hasta temperatura ambiente, y después se trató con solución de ácido trifluoroácético al 0,78% (TFA) hasta que su pH alcanzó el intervalo de 4 - 5. La mezcla resultante se filtró a través de un lecho fino de Celite®, y se lavó el Celite® con metanol y agua (100 ml). Celite® es SiO_{2} que está comercialmente disponible de Aldrich. Los lavados ácidos combinados se concentraron a vacío a temperatura ambiente y después se secaron por congelación durante toda una noche proporcionando un sólido de color blanco. La torta de Celite® se lavó después con isopropil amina/metanol/agua (140 ml de 13:3), y la parte básica se evaporó para reducir su volumen. Este material se secó por congelación proporcionando un sólido de color marrón claro. Ambos lavados contenían compuesto 1436, se manera que se combinaron y se acidificaron hasta un pH de 3 con TFA al 0,78%, se filtraron, y se cargaron en una columna de HPLC pequeña (1 cm de diámetro, véase más adelante). El producto de reacción era el compuesto 1436 (12,2 mg, 36%): ^{1}HRMN (D_{2}O, 400 mHz): \delta 4,14 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,2 - 3,0 (m, 13H), 2,1 - 1,0 (m, 35 H), 0,92 (m, 9H), 0,82 (s, 3H), 0,67 (s, 3H); ^{13}C RMN (D_{2}O, 400 mHz): \delta 87,2, 68,0, 57,9, 56,0, 50,5, 47,4, 45,6, 44,9, 42,8, 41,9, 39,7, 37,5, 36,9, 36,7, 36,0, 35,8, 31,5, 31,1, 30,6, 28,3, 27,1, 24,8, 24,1, 23,6, 23,4, 23,1, 21,4, 19,2, 17,7, 12,1, 11,2; EM - LD): 684 (M - 1); Anal. Calculado para C_{37}H_{72}N_{4}O_{5}S-3TFA-2H_{2}O: C, 48,58; H, 7,49; F, 16,08; N, 5,27; S, 3,02. Encontrado: C, 48,49; H, 7,40; F, 16,16; N, 5,31; S, 3,05.
Ejemplo 10
Purificación del compuesto 1436 mediante HPLC
El material bruto del ejemplo 9 (50 ml), se enfrió en un baño de hielo, y se acidificó con TFA al 1,5% en agua hasta que el su PH esra 3. Inicialmente se observó que se obtiene una suspensión a medida que el pH cae, y después se obtiene una solución a pH inferior. Esta solución se cargó en un sistema de HPLC de fase inversa Rainin (de 2,14 cm de diámetro, C18, 100 \ring{A}, 8 \mum) y se eluyó con A (agua con TFA al 0,1%) y B (acetonitrilo con TFA al 0,1%). El programa de HPLC era como sigue: 10 min (0 - 10% de B), 60 minutos (10 - 45% de B), 10 min (45 - 80% de B). El producto puro eluyó en las tracciones 33 a 55 minutos, como se determina por TLC (R_{f}: 0,1 - 0,2 en 6/3/1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH) se deben evaporar las placas en vacío antes de eluir, y observar con tinte de ninhidrina después de eluir), que se liofilzó para producir 1,20 gramos del compuesto 1436 en forma de un polvo de color blanco (70%); C_{37}H_{72}N_{4}O_{5}S-3TFA-2H_{2}O: PF 1072,18).
Ejemplo 11
Preparación de escualamina
La escualamina se preparó haciendo reaccionar la sal de potasio del compuesto 11 (0,5 equivalentes) del ejemplo 8 con H_{2}N(CH_{2})_{3}NH(CH_{2})_{4}N_{3}·2HCl (1 equivalente) en NaOMe (2 equivalente) y metanol a temperatura ambiente durante 24 horas y después a -78ºC con NaBH_{4} seguido de tratamiento con H_{2}, RaNi, RP-HPLC, 69% basado en la sal de potasio del compuesto 11. Véase Weis y col., Tetrahedron Letters, 40, 4863 - 4864 (1999).
Cuando se describe la invención, el solicitante ha establecido ciertas teorías en un esfuerzo para describir cómo y por qué la invención trabaja en la manera en la que trabaja. Estas teorías se establecen para propósitos de información solamente. Los solicitantes no desean estar unidos a ninguna teoría específica de operación.
Aunque la invención se ha descrito en términos de diversas realizaciones específicas preferidas y ejemplos específicos, los expertos en la técnica reconocerán que se pueden hacer diversos cambios y modificaciones sin salirse del espíritu y ámbito de la invención, como se define en las reivindicaciones anexas.
Sin la descripción adicional, se cree que los expertos en la técnica pueden, usando la descripción precedente y los ejemplos ilustrativos, hacer y utilizar los compuestos de la presente invención y practicar los procedimientos reivindicados. Se debe entender que la descripción anterior y ejemplos solamente presentan una descripción detallada de ciertas realizaciones preferidas. Será evidente para los expertos en la técnica que se pueden hacer diversas modificaciones y equivalentes sin salirse del espíritu y alcance de la invención. Todas las patentes, artículos de revistas y otros documentos descritos o citados anteriormente se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia en su totalidad.

Claims (7)

1. Un procedimiento de oxidar de manera regioselectiva el sustituyente hidroxilo primario del compuesto 4 para producir el compuesto 5, comprendiendo el procedimiento la etapa de:
hacer reaccionar el compuesto 4 con agente de blanqueo en presencia de un catalizador de radical libre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (TEMPO)
17
2. Un procedimiento de sulfonación de manera regioselectiva del grupo hidroxilo C24 del compuesto 10 para producir el compuesto 11, comprendiendo el procedimiento la etapa de:
hacer reaccionar el compuesto 10 con un exceso del 5% de complejo trióxido de azufre - piridina,
18
3. Un procedimiento para preparar un compuesto de aminoesterol que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar el compuesto (2)
19
con Li y NH_{3} para formar el compuesto 3:
20
(b) hacer reaccionar el compuesto 3 con TMSC1 y etilen glicol para formar el compuesto 4:
21
(c) hacer reaccionar el compuesto 4 con agente de blanqueo y catalizador TEMPO para formar el compuesto 5:
22 
\newpage
(d) hacer reaccionar el compuesto 5 con (EtO)_{2}P(O)-CH_{2}-C(O)-CH(CH_{3})_{2} y t-butóxido de sodio para formar el compuesto 7:
23
(e) hacer reaccionar el compuesto 7 en condiciones suficientes para formar el compuesto 8:
24
(f) hidrogenar el compuesto 8 para formar el compuesto 9:
25 
\newpage
(g) desproteger el compuesto 9 para formar el compuesto 10:
26
(h) hacer reaccionar el compuesto 10 con 5% de exceso de SO_{3} piridina para formar el compuesto 11:
\vskip1.000000\baselineskip
27
e;
(ii)
hacer reaccionar el compuesto 11 con una amina apropiada para formar la escualamina o el compuesto 1436,
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\newpage
4. El compuesto
29
5. El compuesto
30
6. El compuesto
31 
\newpage
7. El compuesto
32
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