JPS59144800A - アンドロステン−１７−ジチオケタ−ル類 - Google Patents

アンドロステン−１７−ジチオケタ−ル類

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JPS59144800A
JPS59144800A JP59016908A JP1690884A JPS59144800A JP S59144800 A JPS59144800 A JP S59144800A JP 59016908 A JP59016908 A JP 59016908A JP 1690884 A JP1690884 A JP 1690884A JP S59144800 A JPS59144800 A JP S59144800A
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JP
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fluoro
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dien
steroid
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JP59016908A
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English (en)
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ラビ・ケイ・バーマ
ドナルド・エス・カラニユースキー
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ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
ER Squibb and Sons LLC
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Publication date
Application filed by ER Squibb and Sons LLC filed Critical ER Squibb and Sons LLC
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアンドロステン−１７−シチオケクール類、更
に詳しくは、局所的抗炎症活性を有し、下記式で示され
るステロイド類、並びにこれらの１．２−デヒドロおよ
び６．７−デヒドロ誘導体に関する。
６ 」−記式〔■〕においておよび本明細書を通じて、各種
記号の定義は以下の通りである。
ｋｌ　とＲ２の一方はアルキノペアリーノペアリールア
ルキルまたはシクロアルキルで、他方はアルケニル、置
換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、モノ、ジ
もしくはトリフルオロアルキル、シアノアルキル、アル
カノイルアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ−ＮＹＩＹ
２（ｎは１．２．３または４、ＹｌおよびＹ２は同一も
しくは異なってそれぞれ水素またはアルキル）、 Ｒ３は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ
、オキソ（−〇）、メチレン（−ＣＨ２）、アルキルチ
オ、アリールチオ、アルカノイル、アルカノイルオキシ
または弗素、 Ｒ４はカルボニル、β−ヒドロキシメチレンまたはβ−
アセチルオキシメチレン、 Ｒ５は水素またはハロゲン、および Ｒ６は水素、メチル、ヒドロキシ、アルカノイル、アル
カノイルオキシまたはハロゲンである。
本明細書を通じて個別にまたはより大なる基の一部とし
て用いる語句「アリール」とは、フェニルまたは置換フ
ェニル（置換基として１または２個のアルキル、アルコ
キシまたはハロゲン基）を指称する。
本明細書を通じて個別にまたはより犬なる基の一部とし
て用いる語句「ハロゲン」とは、弗素、塩素、臭素およ
び沃素を指称する。
本明細書を通じて個別にまたはより大なる基の一部とし
て用いる語句「アルキル」および「アルコキシ」とは、
炭素数１〜１２の基を指称する。
本明細書を通じて個別にまたはより犬なる基の一部とし
て用いる語句「シクロアルキル」とは、炭素数３．４，
５．６または７の基を指称する。
本明細書を通じて個別にまたはより大なる基の一部とし
て用いる語句「アルカノイル」とは、炭素数２〜１３の
基を指称する。
本明細書を通じて個別にまたはより大なる基の一部とし
て用いる語句「アルケニル」および「アルキニル」とは
、炭素数２〜１３の基を指称する。
本明細書を通じて個別（こまたはより大なる基の一部と
して用いる語句「置換アルケニル」および「買換アルキ
ニル」とは、置換基としてアルカノイル、アルカノイル
オキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、弗素また
はアルコキシ基を有するアルケニルおよびアルキニルを
指称する。
式ＣＩ）のステロイド類、並びにこれらの１，２−デヒ
ドロおよび６，７−デヒドロ誘導体は局所抗炎症剤で、
これらは皮膚炎、乾せん、日焼け、湿疹、神経皮膚炎ま
たは肛門性器間かゆみなどの皮膚状態の治療や、アレル
ギーおよび喘息の局所治療の吸入療法に使用することが
できる。
上記皮膚状態の治療の場合、本発明の局所抗炎症性ステ
ロイド類をクリーム、軟膏、ローション等の形態で通常
の医薬担体ｌと投入されてよい。かかるステロイド類は
、ビヒクルの０．０１〜５０重量％、好ましくは０．０
５〜２．０重量％の範囲で使用するのが好適である。
アレルギーおよび喘息の局所治療の場合、本発明の局所
抗炎症性ステロイド類を通常の方式で、例えば噴霧する
固体薬剤で投与されてよい。吸入療法のため固体薬剤を
投与するのに使用しうる器具を記載した文献の具体例と
して、Ｕ、Ｓ、特許第３９４８２６４および４１４７１
．６６号公報がある。
Ｒ１がアルキル、アリール、アリールアルキルまたはシ
クロアルキルである式ＣＩ）のステロイド類並びにこれ
らの１．２−デヒドロおよび６，７−デヒドロ誘導体は
、式： のアンドロステン類を用いて製造することができる。
」−記載ＣＩＩ）においておよび本明細書を通じて、ス
テロイド環の破線はエチレン性不飽和の任意存在を示し
、Ｒ７はアルキル、アリール、アリールアルキルまたは
シクロアルキルである。
式ＣＴＤのアンドロステンを式：Ｒ８−Ｚ〔■〕の化合
物と反応させて、式： の対応生成物を得る。
上記式ＣＴＩ’）、（ＩＩＩ）およびＣＩＶ）において
、Ｚはノーロゲン（好ましくは沃素または臭素）または
アルキルもしくはアリールスルホニル基（好ましくはメ
タンスルホニルまたはトルエンスルホニル）などの１脱
離しうる基２、およびＲ８はアルケニル、置換アルケニ
ル、アルキニル、置換アルキニル、モノ、ジもしくはト
リフルオロアルキノベシアノアルキル、アルカノイルア
ルキルまたは−（Ｃ；Ｉ−（２）、−Ｃ−ＮＹＩＹ２（
　ｎは１、２、３または４、Ｙ　およびＹ２は同一もし
くは異なってそれぞれ水素またはアルキル）である。反
応は有機または無機弱塩基の存在下で行うのか好ましい
。
別法として、Ｒ１がアルキル、アリール、アリールアル
キルまたはシクロアルキルである式〔１〕のステロイド
は、式： のアンドロステン類を用いて製造することができる。
式ＣＶ）のステロイドを式：　Ｒ８−ＳＨ　（■）のチ
オールと反応させて、式； の対応ステロイドを異性体混合物で得る。反応はルイス
酸（例えばボロントリフルオライドエテレート）の存在
下で行い、好ましくは低温（即ち、約−２０℃〜−１０
０℃）で行なう。反応を低温（即ち、約−２０℃〜−１
００℃）で行なう場合、それは立体特異性であり、式： （６ のステロイドか得られる。
Ｒ２がアルキル、アリール、アリールアルキルまたはシ
クロアルキルである式ＣＩ〕のステロイド類並び番ここ
れらの１，２−デヒドロおよび６，７−テヒドロ誘導体
は、式： の対応１７−チオンのアルキル化によって製造すること
ができる。式〔■〕のステロイドと式〔■１〕の化合物
（即ち、式：　Ｒｓ　　Ｚの化合物）との反応（こよっ
て、式： の対応ステロイドが得られる。
−に記の手順を用い、式〔Ｘ〕のステロイドを式：Ｒ７
−５ＨＣＸＩ）のチオールとルイス酸の存在下で反応さ
せて、式： の対応生成物を得ることができる。
式ＣＩＩ）および〔■〕のステロイド類ハ、式：ＣＨ２
０日 に６ の対応ステロイドから製造することかできる。式ＣＸＩ
ＴＩ）のステロイドを酢酸などの酸の存在下ヒスマス酸
ナトリウムで処理して、式： の対応ステロイドを得る。
さらに別法として、Ｒ３がヒドロキシまたはア１ ルキルーＣ−０−である式ＣＸＩＶ）のアンドロステン
類は、式： の対応アンドロステンをギ酸の存在下、過マンガン酸カ
リウムで酸化することにより製造することができる。酸
化反応により、対応する１６α（および１６β）−ヒド
ロギシアンドロステン−３゜１７−ジオンが得られる。
これらを当該分野で認められる手順を用いてアシル化し
、対応する１６−アルカノイルオキシ誘導体を得ること
ができる。
式ＣＸＪＶ：）のアンドロステンをルイス酸（例えばボ
ロントリフルオライドエテレート）の存在下、式：　Ｒ
７−８ＨＣＸＶＩ）　　のチオールと反応させて、式に
６ のステロイドを得る。反応は有機溶媒（例えばハロゲン
化炭化水素）または有機溶媒混合物中で行うことができ
る。氷酢酸を単独溶媒として、または他の溶媒と混合し
て使用することにより、収率か改良される。反応条件は
臨界的でなく、反応を室温で好ましくは不活性雰囲気（
例えばアルゴンまたは窒素）中にて便宜的に行うことが
できる。
比較的短かい反応時間（１時間以下）の場合に、良好な
収率を得ることかできる。またジメチルホルムアミドジ
アルキルアセタール（好ましくはジメチルホルムアミド
ジメチルアセクール）の添加によっても収率が改良され
る。更に粗反応生成物（これはＡおよびＢ環とチオール
類の反応から誘導される生成物（ｌ過反応生成物１）を
含有することが度々ある）を、当該分野で周知の特定の
脱チオール化剤（例えば水性アセトン中の沃化メチル）
にさらすことによっても収率か改良される。
式〔Ｘ■〕のステロイド類をそのままあるいは不活性溶
媒（例えばジエチルベンゼンまたはジクロロベンゼン）
中（こて加熱し、式〔■〕の所望ステロイド類を得るこ
とができる。これに代えて、式〔ＸＶＩＩ）のステロイ
ド類を低温（約−７８℃〜０℃）にて過酸（例えはｍ−
クロロ過安息香酸）で酸化し、次いで得られるモノスル
ホキシドを不活性低沸点溶媒中で加熱して式〔■〕の所
望ステロイド類を得ることができる。
さらに他の方法として、Ｒ３か塩素、臭素、アルキルチ
オまたはアリールチオである式〔■〕の化合物は、Ｒ３
が水素である式〔■〕の対応ステロイド・即ち式゛Ｉ（
Ｉ のステロイドから製造することができる。Ｒ３か塩素ま
たは臭素である式ＣＶ）のステロイドは、Ｕ。
Ｓ、特許第４２６５８１５号（１９８１年５月１５日特
許）に記載の手順を用い式ＣＥＩＩ）のステロイドを好
ましくはハロゲン化炭化水素溶媒中、適当なＮ−ハロス
クシンイミド、または塩素もしくは臭素と反応させるこ
とにより得ることができるｏｋ３がアルキルチオまたは
アリールチオである式ＣＣＩのステロイド類は、式〔蹟
〕の対応ステロイドを好ましくはノ１０ゲン化炭化水素
溶媒中、アルキルまたはアリールスルフェニルノ１ライ
ドと反応させることにより得ることができる。
式〔■〕のステロイド類は、式ＣＶ）のステロイドを硫
化水素と反応させることにより得ることができる。反応
はルイス酸（例えばボロントリフルオライドエテレート
）の存在下で行い、そして低温（即ち約００Ｃ〜−２０
°Ｃ）で行うのが好ましい。
式ＣＩ）Ｄの１７−チオンアンドロステン類は新規な化
合物であって、これらは以下に示すその製造方法と同様
（こ本発明の不可欠部を構成する。式〔■〕のへミチオ
ケクールを第三級アミン塩基（例えはトリエチルアミン
）または炭酸アルカリ金属塩（好ましくはカリウムまた
はナトリウム塩）で処理して、式〔ＩＸ〕の対応】７−
チオンアンドロステンを得る。反応は有機溶媒（例えば
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはベン
ゼン）中で行うのが好ましい。
本明細書の終わりの実施例でより明確に理解しつる如く
、式Ｃ０Ｘ）の１７−チオンアンドロステンを現場で製
造することは可能で、これを用いて最初に１７−チオン
を単離せずに、対応する式ＣＸ、）の化合物を製造する
ことができる。
上記の反応において、ステロイド反応体の１１−ヒドロ
キシル基を保護することが必要と思われる。保護基の具
体的な種類は、アシル（例えばアセチルなどのアルカノ
イル基）である。１１−ヒドロキシル基の保護および脱
保護方法は当該分野で周知である。
次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。
実施例１ （１１β、１７β）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ
−１７−（メチルチオＬ−１７−（（２，２，２〜トリ
フルオロエチル）チオアンドロスタ−１゜４−ジエン−
３−オンの製造ニー Ａ）１１β−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−１７
α−メルカプト−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ
−１，４−ジエン−３−オン乾燥ジクロロメタン（２０
０ｍｌ）中の１１β−（アセチルオキシ）−９−フルオ
ロ−１，７−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４，，
１６−ドリエンー３−オン（９，ｏｎの溶液を水浴で冷
却および攪拌し、ポロントリフルオライドエテレ〜ト（
６，０ｍｇ　）を加える。かかる溶液に低速流の硫化水
素ガスを約３時間吹込み、標記化合物と１１β−（アセ
チルオキシ）−９−フルオロ−１７−ｆｔアンドロスタ
−１，４−ジエン−３−オンの混合物を得る。混合物を
水に注ぎ、クロロホルム抽出で生成物を単離する。クロ
ロポルム溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗
い、乾燥（無水硫酸マクネシウム）し、蒸発して」−配
化合物混合物を固体で得る。これをシリカゲル（ごてク
ロマトクラフィー（こ付し、標記化合物（融点１８２〜
１８６°Ｃ）および１１β−（アセチルオキシ）−９−
フルオロ−１７−チオアンドロスタ−１，４−ジエン−
３−オン（融点１５７〜１５８℃）を単離する。
Ｂ）（１１β、１７β）−１１（アセチルオキシ）−９
−フルオロ−１７−（メチルチオ）−１７−Ｃ（２，２
，２−トリフルオロエチル）チオシアンドロスター１，
４−ジエン−３−オン トリフルオロエチルトリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ　
）（１，１６ｇ１５．Ｑｍモル）およびジメチルホルム
アミド（３，０ｍ１）中の炭酸カリウム（７００〜）の
攪拌懸濁液（こアルコン雰囲気下、１１β−（アセチル
オキシ）−９−フルオロ−１７α−メルカプト−１７β
−（メチルチオ）アンドロスタ−１゜４−ジエン−３−
オン（４２５ｍｌ／、１ｍモル）を加える。１０分後、
反応混合物をそれぞれ５０ｍ１Ｖの酢酸エチルおよび水
量に分配し、有機層を分離し、水、塩水で洗い、次いで
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後減圧蒸発して結晶固
体とする。固体を最小量のジクロロメタンに溶解し、こ
れを酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を湿式充填した］
７２インチのシリカゲル（濾過用漏斗中）に吸収せしめ
る。次に３セパレート７５　ｍｌ容量の酢酸エチル／ヘ
キサン（１：１）をカラム（こ通す。画分１は塩基性不
純物を除く生成物の全てを含有し、初期において着色が
見られる。収量３９１ｍｇ、酢酸Ｉチル／ヘキサ７　（
１：　１　）　（７）Ｒ４＝０．４３　、融点１８２〜
１８４℃。
微量分析（Ｃ２４Ｈ３ｏＦ４０３Ｓ２として）計算値：
Ｃ５６，９０１Ｈ５，９７、Ｓ１２．６６、Ｈ１５，０ 実測値：Ｃ５７，０８、Ｈ５，９７、Ｓ１２．４３、Ｈ
１４，８０ Ｃ）（１１β、１７β）−９−フルオロ−１１−ヒドロ
キシ−１７−（メチルチオ）　−１７−〔（２゜２．２
−１−リフルオロエチル）チオシアンドロスター１，４
−ジエン−３−オン （１１β、１７β）−１１−（アセチルオキシ）−９−
フルオロ−１７−（メチルチオ）−１７−〔（２，２，
２−）リフルオロエチル〕チオ〕アンドロスタ−１，４
−ジエン−３−オン（４５５■、０．８９８ｍモル）を
テトラヒドロフラン（１０，０ｍ／りおよびメタノール
（５，０ｗ１）ｉこ磁気攪拌しなから且つアルゴン雰囲
気下で溶解する。１２％水酸化ナトリウム溶液（０，５
ｍｌ　）を加え、反応混合物を室温で４０分間攪拌する
。次いで混合物をそれぞれ５０Ｔｎｌの酢酸エチルおよ
び５％重硫酸カリウム間に分配し、有機層を集め、塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発して
泡状物とする。これを酢酸エチル／ヘキサンより再結晶
して３１．６１１９の結晶固体を得る（融点２９９〜３
００℃（分解））。
微量分析（Ｃ２□Ｈ２ｓ　Ｆ　４０゜Ｓ２として）計算
値：Ｃ５６，８８、Ｈ６０７、Ｈ１６，３６、Ｓ１３．
８０ 実測値：　Ｃ５７，００，Ｈ６，Ｑ　５、Ｈ１６，１ｏ
、Ｓ１３．６１ 実施例２ （］１β、１７α）−１７−Ｃ（２−アミノ−２−オキ
ソエチル）チオシー９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−
１７−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−
３−オンの製造ニー Ａ）（１１β、］７α）　−１１−（アセチルオキシ）
　−１，７−Ｃ（２−アミノ−２−オキソエチル）チオ
）−９−フルオロ−１７−（メチルチオ）アンドロスタ
−１，４−ジエン−３−オン乾燥ジメチルホルムアミ）
’　（３，０ｍｌ　）　中（Ｄ　２−クロロアセトアミ
ド（０，５０ｇ、　５．３５ｍモル）および炭酸カリウ
ム粉（０，７０ｇ、５．１ｍモル）の混合物を１１β−
アセチルオキシ−９−フルオロ−１７α−メルカプト−
１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン
−３−オン（４２５〜、１，０ｍモル）で処理し、アル
ゴン下室温テ１時間攪拌する。混合物をそれぞれ５０ｍ
１の酢酸エチルおよび水量（こ分配し、有機相を水およ
び飽和塩化ナトＩＪウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発する。粗生成物をシリカゲル（３５ｇ）
にてヘキサン／酢酸エチル／ヘキサン（３：１）で溶離
するフラッシュカラムクロマトクラフィーで精製して、
標記化合物（３６０ｍｇ）を得、これを酢酸エチル／ヘ
キサンより再結晶して結晶体を得る（融点１９４〜１９
５°Ｃ）。
Ｂ）（１１β、１７α）−１７−Ｃ（２−アミノ−２−
オキソエチル）チオ〕−９−フルオロー１１−ヒドロギ
シ−１７−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３−オン テトラヒドロフラン（８ｍＪ）およびメタノール（４ｍ
ｌ）中の（１１β、１７α）−１１−（アセチルオキシ
）−１７−４：（２−アミノ−２−オキソエチル）チオ
ヨー９−フルオロ−１７−（メチルチオ）アンドロスタ
−１，４−ジエン−３−オン（３０５ｍｇ、０．６３ｍ
モル）の溶液を、３Ｎ−水酸化すＩ・リウム溶液（０，
３＋＋＋／りで処理し、アルゴン下室温で１５時間攪拌
する。混合物を酢酸エチルおよび５％重硫酸カリウム間
に分配し、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、蒸発して標記化合物（２２１πｇ
）を結晶固体で得る。酢酸エチル／ヘキサンより再結晶
して純生成物（２１２〜）を粒状結晶体で得る（融点２
９０℃（分解））。
分析（Ｃ２２Ｈ３ｏＳ２０３ＮＦ（ＭＷ４３９，６２）
として） 計算値：　Ｃ５０，１１、Ｈ６８８、Ｎ３．１９、Ｓ１
４．５９、Ｆ４．３２ 実測値：０５９．９８、■］６．９２、Ｎ　３．１６、
Ｓｌ、　４．５５、Ｆ４．３２ 実施例３ （１１β、１７α）−１７−（：（シアノメチル）チオ
シー９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（メチル
チオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製造
ニー Ａ）（１１β、１７α）−１１−（アセチルオキシ）−
１７−Ｃ（シアノメチル）チオヨー９−フルオロ−１７
−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−
オン 乾燥ジメチルホルムアミド（３，Ｏｍｉ中のクロロアセ
トニトリル（０，４（１＋／、６．３２ｍモル）および
炭酸カリウム粉（０，７０＆、　５．１　ｍモル）の混
合物を、１１β−アセチルオキシ−９−フルオロ−１７
α〜メルカプト−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ
−１，４−ジエン−３−オン（４２５ｍｇ、１，０ｍモ
ル）で処理し、アルゴン下室温で３０分間攪拌する。混
合物をそれぞれ５０ｍ１の酢酸エチルおよび水量番こ分
配し、有機相を水および飽和塩化ナトＩＪウム溶液で洗
い、無水硫酸ナトＩＪウム上で乾燥し、蒸発する。残渣
をシリカゲル（〜５１７）のパッドにて酢酸エチル／ヘ
キサン（１：１）で溶離しながら沖過する。溶出液の蒸
発および酢酸エチル／ヘキサンからの晶出によって、純
粋な標記化合物（４３６ｍ１ｇ　）を結晶体で得る（融
点１９４〜１９５°Ｃ）。
分析（Ｃ２４Ｈ３ｏＳ２０３ＮＦ（ＭＷ４６３．６４）
として） 計算値：Ｃ６２，１７、Ｈ６，５２、Ｎ　３．０２、Ｓ
ｌ３．８３、Ｆ４．１０ 実測値：Ｃ５２，０Ｏ１Ｈ５，５９、Ｎ２．９３、Ｓ１
３．８２、Ｆ４．０９ Ｂ）（１１β、］７α）−１７−Ｃ（シアノメチル）チ
オ〕−９−フルオロー１１−ヒドロギシ−１７−（メチ
ルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン テトラヒドロフラン（Ｌｏｉｎ）およびメタノール（５
ｍ６）中の（１１β、１７α）−１１−（アセチルオキ
シ）−１７＜（シアンメチル）チオシー９−フルオロ−
１７−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−
３−オン（３６４，ｍｇ、０７９ｍモル）の溶液を、３
Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（Ｑ、４．ｍ／）で処理し、
アルゴン下室温で３０分間攪拌する。混合物を酢酸エチ
ルおよび５％重硫酸カリウム間に分配し、有機相を飽和
塩化ナトＩＪウムで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発する。粗残渣をシリカゲル（〜５ｇ）のパッドにて
酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離しなから濾過す
る。溶出液の蒸発（こよって生成物（３１５〜）を固体
で得る。酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して、純生成
物（２９Ｓｆｆ＆）を粒状結晶体で得る（融点２０２℃
（分解））。
分析（Ｃ２２Ｈ２８Ｓ２０゜ＮＦ　（ＭＷ４２１．６０
　）と１〜で） 計算値：Ｃ６２，６８、Ｈ６，６９、Ｎ３．３２．５１
５２１、Ｆ４５１ 実測値：Ｃ６２，６７、Ｈ６，７７、Ｎ３２０、Ｓ１５
．１８、Ｆ　４．４６ 実施例４ （１１β、１７β）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ
−１７−（メチルチオ）　−１−７−（２−プロピニル
チオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製造
；− Ａ）（１１β、１７β）　−１，１−（アセチルオキシ
）−９−フルオロ−１７−（メチルチオ）−１７−（２
−７’ロピニルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−
３−オン １１β−アセチルオキシ−９−フルオロ−１７α−メル
カプト−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４
−ジエン−３−オン（４２５ｍｆｌ、１８０ｍモル）を
ジメチルホルムアミド（１５，０＋＋＋＋＋）に、磁気
攪拌しながら且つアルゴン雰囲気下で溶解する。次いで
臭化プロパルジル（１，７ｍｌ、　　１９゜０ｍモル）
を加えた後、粉状の炭酸カリウム（４２５ｍｇ）を加え
る。室温で４５分後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エ
チル（１００ｍＪＸ３）で抽出し、飽和塩化ナトリウム
で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して固
体（４５９〜）とする。
Ｂ）（１１β、１７β）−９−フルオロ−１１−ヒドロ
キシ−１７−（メチルチオ）−１７−（１−プロピニル
チオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン （１１β、１７β）〜１１−（アセチルオキシ）−９−
フルオロ−１７−（メチルチオ）−１７−（２−プロピ
ニルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（
４５９＃）をテトラヒドロフラン（２４，ＯｍＪ）およ
びメタノール（１２，０＋／）に、磁気攪拌しながら且
つアルゴン雰囲気下で溶解する。次に１２％水酸化ナト
リウム溶液（１，５ｍ１）を加える。室温で８０分後、
反応混合物を氷酢酸で中和し、水で希釈し、ジクロロメ
タンで抽出（３回）する。プールした抽出物を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、蒸発して固体（４３４Ｗｌｆ）　）とし、
これを酢酸エチル／ヘキサンより１回再結晶して２３９
７ｎ９の結晶化合物を得る（融点２９１〜２９２℃）。
分析（Ｃ２３Ｈ２９Ｓ２０□Ｆ□として）計算値：Ｃ：
６５．６８、Ｈ’　６．９５、Ｓ］、５．２５、Ｆ４．
５２ 実測値：Ｃ６５，５４、Ｈ６，９７，５１５，２３、Ｆ
４．５０ 実施例５ （１１β、１７β）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ
−１７−（メチルチオ）−１７−（２−ブテニルチオ）
アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製造ニー Ａ）（１１β、１７β）　−１，１−（アセチルオキシ
）−９−フルオロ−１７−（メチルチオ）−１７−（２
−−ブテニルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３
−オン １１β−アセチルオキシ−９−フルオロ−１７α−メル
カプｌ−−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，
４−ジエン−３−オン（４２５＋ｌＩ＆、１０ｍモル）
をジメチルホルムアミド（１ｓ、ｏｍｌ）に、磁気攪拌
しなから且つアルコン雰囲気下で溶解する。次に臭化ク
ロチル（１，５５ｍｔ、８０％純分に基づき１２．０ｍ
モル）を加えた後、粉状の炭酸カリウム（４２５■）を
加える。室温で４０分後、反応混合物を水（こ加え、１
００＋＋＋／部の酢酸エチルで３回抽出する。抽出物を
飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸すトリウム上
で乾燥し、蒸発して結晶固体（４７３ｍ９）とする。
Ｂ）（１１β、１７β）−９−フルオロ−１１−ヒドロ
キシ−１７−（メチルチオ）−１７−（２−フチニルチ
オ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン （１１β、１７β）−１１，−（アセチルオキシ）＝９
−フルオロ−１７−（メチルチオ）−１７−（２−フチ
ニルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（
４７３■）をテトラヒドロフラン（２０，０ｍＪ）およ
びメタノール（１０，０ｍ１）に、磁気攪拌しなから且
つアルゴン雰囲気下で溶解する。３Ｎ−水酸化ナトＩＪ
ウム溶液（１，５＋ｑｉを加え、混合物を室温で１時間
攪拌し、氷酢酸で中和１゜、水で希釈し、酢酸エチル（
７５＋＋＋１ｘ３）で抽出する。プールした抽出物を飽
和塩化すトリウム溶液で洗い、無水硫酸すトリウム」二
で乾燥し、蒸発して結晶固体（４，８７ｍ９　）とする
。酢酸エチル／ヘキサンより再結晶を１回行い、１９８
ｍｇの分析試料を得る（融点１８５〜１８６℃）。
分析（０２４Ｈ３３°２５２Ｆ１として）計算値：Ｃ６
６，０２、Ｈ７，６２、Ｓ１４．．６９、Ｆ　４．３５ 実測値：　Ｃ６６，０５、Ｈ７，５９、Ｓ１４．６０゜
Ｆ　４．、３２ 実施例６ （１１β、１７β）　−１，７−（エチルチオ）　−９
−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（２−プロペニ
ルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製
造ニー Ａ）１１β−（アセチルオキシ）−９−フルオロアンド
ロスタ−１，４−ジエン−３，１７一ジｔン２０ｇの９
−フルオロ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４
−ジエン−３，１７−ジオン、１２０ｍ１の氷酢酸、１
２０ｍ１の無水酢酸および５ｇのＰ−トルエンスルホン
酸の溶液を窒素下室源で２０時間攪拌する。得られる溶
液を５ｇの酢酸ナトリウムで冷却する。溶媒を３５〜４
０℃で部分的（こ減圧除去し、得られるスラリーをクロ
ロホルムで希釈する。クロロホルム溶液を水、飽和重炭
酸ナトリウムおよび水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧蒸発して標記化合物を得る。
これを酢酸エチル／ヘキサンより晶出して２０ｇの標記
化合物を得る（融点１７７〜１７８℃）。
Ｂ）１１β−（アセチルオキシ）−１７，１７−ビス（
エチルチｔ）−９−フルオロアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３−オン ７５ｍＪの乾燥ジクロロメタンおよび７５ｍ１の氷酢酸
中の２０１１１（５５，５ｍモル）の１１β−（アセチ
ルオキシ）−９−フルオロアンドロスタ−１゜４−ジエ
ン−３，１７−ジオンの溶液を窒素下、１０　ｍｌのエ
タンチオールおよび２ｍｌのボロントリフルオライドエ
テレートと共に室温で攪拌する。２゜０時間後得られる
溶液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリ
ウムおよび水で洗い、無水硫酸ナトリウムーヒで乾燥し
、減圧蒸発する。ガム状残渣ヲクロロホルム／ヘキサン
（１：１）ｉこ溶解し、１５０ｇのシリカゲルカラムに
てクロロホルム／ヘキサン（１：１．６：４および７：
３）、クロロホルム、クロロホルム／酢酸エチル（５：
９５および１：９）およびメタノール／クロロホルム（
１：９）で連続して溶離するクロマトクラフィーに付し
、９．５９の未反応１１β−アセチルオキシ−９−フル
オロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン
、８．２９の過反応ステロイド性生成物および５．２ｇ
の標記化合物（融点１４８〜１５０°Ｃ）を得る。
Ｃ）１１β−（アセチルオキシ）−１７−（エチルチオ
）−９−フルオロアンドロスタ−１，４，１６−ドリエ
ンー３−オン ８５ｍ１の乾燥ジエチルベンゼン中の５．２ｇの１１β
−（アセチルオキシ）−１７，１７−ビス（エチルチオ
）−９−フルオロアンドロスタ−１，４−シェアー３−
ｔンの懸濁液を１８０℃（油浴’１ｍ　）　テ１０時間
攪拌し、懸濁液は加熱中に徐々に均質溶液となる。得ら
れる溶液を０℃に冷却し、沈殿した固体をｐ過および減
圧乾燥して３．６ｇの標記化合物を得る（融点２１１〜
２１４℃）。
Ｐ液を３０ｇのシリカゲルカラム（こてクロロポルム／
ヘキサ７（１：１）およびクロロポルムで連続して溶離
するクロマトグラフィーに付し、０゜４ｇ以」−の標記
化合物を得る。
Ｄ）（１，１β、Ｊ７β）−１，１−（アセチルオキシ
）−１７−（エチルチオ）−９−フルオロ−１７−（２
−プロペニルチオ）アンドロスｌ−１，，４−ジエン−
３−オン １１β−（アセチルオキシ）−１７−（エチルチ、］−
）−９−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３−
オンを乾燥ジクロロメタンに、磁気攪拌しなから珪つア
ルゴン雰囲気下で溶解する。アリルメルカプタンを加え
、反応混合物を一７８８Ｃ（ドライアイス／アセトン浴
）に冷却した後ボロントリフルオライドエテレート（０
，４９２ｍｌ、　　４．０ｍモル）を加える。−７８℃
で１５時間後、２ｍｌ！のメタノール／水酸化すｌ−Ｉ
Ｊウム溶液（３０ｍｌのメタノール中の２ｇの水酸化ナ
トリウム）を用い反応系を一７８℃で冷却し、水で希釈
し、５０ｍ１部のジクロロメタンで３回抽出する。プー
ルした抽出物を水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、蒸発して結晶固体（４９０７’ｌ＆）を得る。
Ｅ）（１１β、１７β）−１７−（エチルチオ）−９−
フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（２−プロペニル
チオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン （１１β、１７β）−１１−（アセチルオキシ）−１７
−（エチルチオ）−９−フルオロ−１７−（２−プロペ
ニルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（
４，９０ｍＱ　）をテトラヒドロフラン（２４ｍ／）お
よびメタノール（１２，０ｍ１りに、磁気攪拌しながら
且つアルコン雰囲気下で溶解する。次いで１２％水酸化
ナトリウム溶液（］、、５ｍＪ）を加え、混合物を室温
で１５時間攪拌する。次いで反応混合物を酢酸で中和し
、水で希釈し、５０ｍ１部のジクロロメタンで３回抽出
する。プールした抽出物を水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、蒸発して結晶固体（４３６〜
）トシ、これを酢酸エチル／ヘキサンより１回再結晶し
て３２６〜の分析試料を得る（融点１９４〜１９６°Ｃ
）。
分析（Ｃ２４Ｈ３３Ｓ　２０２　Ｆとして）計算値：Ｃ
６６，０２、Ｈ７，６２、Ｓ１４．６２、Ｆ４．３５ 実測値：Ｃ６５，８１、Ｈ７，６２、Ｓ１４．５１、Ｆ
４．３０ 実施例７ （１１β、１７β）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ
−１７−（メチルチオ）−１７−（２−プロペニルチオ
）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製造ニー Ａ）１１β−（アセチルオキシ）　−１７，１７−ビス
（メチルチオ）−９−フルオロアンドロスタ−１，４−
ジエン−３−オン メタンチオール（２，５ｍ１）を含む酢酸（２５ｍＪ）
およびジクロロメタン（２５ｍＪ）の混合物中の１］β
−（アセチルオキシ）−９−フルオロアンｌ−和スター
１，４−ジエン−３−オン（５，０１の溶液に、蒸留ボ
ロントリフルオライドエテレート（０，ｓ　ｍｅ　）を
加え、混合物を１時間攪拌する。次いでこれを水（１５
０ｍＪ）に加え、クロロホルムで抽出する。クロロホル
ム溶液を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗い
、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、蒸発する。残渣を
シリカゲル（３０１Ｎのカラムに吸収する。カラムのク
ロロホルム／ヘキサン（４：１）、クロロホルムおよび
クロロホルム／酢酸エチル（９５：５および９：１）（
こよる連続溶離によって、チオール誘導不純物を含む過
反応ステロイド（３，０１１、標記化合物（１，７１お
よび未反応出発物質を得る。１゜７ｇの物質をアセトン
／ヘキサンより晶出して、１．２ｇの物質を得る（融点
２２４〜２２５℃（分解））。
Ｂ）１１β−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−１７
−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４，１６−ドリエ
ンー３−オン １１β−（アセチルオキシ）−１７，１７−ビス（メチ
ルチオ）−９−フルオロアンドロスタ−１゜４−ジエン
−３−オン（１，１ｙ）を乾燥ジエチルベンセン（３０
Ｔｎｌ）に懸濁する。２０分間還流後、溶液を冷却し、
シリカゲル（１，５ｇ）のカラムに注ぎ、カラムをクロ
ロホルム／ヘキサン（７：３）、クロロホルムおよびク
ロロホルム／酢酸エチル（９５：５）で連続的に溶離し
て、標記化合物（９００〜）および１１β−アセチルオ
キシ−９−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３
，１７−ジオン（１２（ｌ］）を単離する。９００〃ｌ
＆の物質を酢酸エチル／ムギサンより晶出して、８００
ηの物質を得る（融点２０２〜２０３℃）。
Ｃ）（１１β、１７β）−９−フルオロ−１１−ヒドロ
キシ−１７−（メチルチオ）　−１，７−（２−プロペ
ニルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン １１β−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−１７−（
メチルチオ）アンドロスタ−１，，４，１６−ドリエン
ー３−オン（２４ｇ、６．０ｍモル）を乾燥ジクロロメ
タン（７５，０ｍｌに、磁気攪拌しながら且つ窒素雰囲
気下で溶解する。いったんステロイドが溶解すると、ア
リルメルカプタン（３，Ｏｍｉ　）を加え、混合物をド
ライアイス／アセトン浴で一７８℃に冷却し、ボロント
リフルオライドエテレ−１’（２，２５ｍ／、１８０ｍ
モル）で処理する。−７８℃で６．５時間後、更（こ０
．７５ｍ１（６，０ｍモル）のポロントリフルオライド
エテレ−１・を加える。−７８℃でトータル２３時間後
、反応混合物を２００　ｄの氷冷１０％水酸化カリウム
溶液で冷却し、クロロホルム抽出（１００ｍ／’Ｘ４）
する。抽出物を無水硫酸マクネシウム上で乾燥し、蒸発
して固体残渣（２，６ｇ）を得る。
Ｄ）（１，１β、１７β）−９〜フルオロ−１１−ヒド
ロキシ−１７−（メチルチオ）　−１７−（２−プロペ
ニルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン （１１β、１７β）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ
−１７−（メチルチオ）−１７−（プロペニルチオ）ア
ンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（２，６ｇ）を
テトラヒドロフラン（７２，０＋＋Ｊ）およびメタノー
ル（３６，０ｍ１）に、磁気攪拌しながら且つ窒素雰囲
気下で溶解する。１２％水酸化ナトリウム溶液（９，Ｏ
ｍＪ）を加え、室温で１．５時間後脚合物を２００ｍ１
の水ｔこ注いで冷却する。次に混合物をクロロホルム（
１８０ｍｌＸ３）で抽出スる。抽出物を水で洗い、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発して固体と
し、これを５０ｍ１の沸とう酢酸エチルに吸収し、再結
晶する。
１回の再結晶で１２４ｇの結晶固体を得る。母液より酢
酸エチルで物質の２回目の再結晶を行い、別途６０７〜
を得る。かかる結晶体を集めて１，８４７ｇの所望生成
物を得る（融点２８３〜２８５℃）。
分析（Ｃ２３ｉ（ａ　ｉ　Ｆ　Ｏ２Ｓ　２として）計算
値：Ｃ６５，３７、Ｈ７，３９、Ｆ４．５０、Ｓｌ　５
１７ 実測値：Ｃ６５，６５、Ｈ７，４０、Ｆ　４．５０、Ｓ
１５．１９ 実施例８ （１１β、１７α）−９−フルオロ−１７−Ｃ（２−フ
ルオロエチル）チオ）　−１１−ヒドロキシ−１７−（
メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
の製造ニー Ａ）（１１β、１７α）−１１−（アセチルオキシ−９
−フルオロ−１７−Ｃ（２−フルオロエチル）チオ）−
１７−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−
３−オン 乾燥ジメチルホルムアミド（３，Ｏｍｉ）中の２−ブロ
モフルオロエタン（０，６５９，５，１ｍモル）および
炭酸カリウム粉（０，７（１，５，１ｍモル）の混合物
を、１１β−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−１７
α−メルカプト−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ
−１，４−ジエン−３−オン（４２５ｍ９．１．０ｍモ
ル）で処理し、アルゴン下室温で４５分間攪拌する。混
合物をそれぞれ５０Ｉｌｌｌの酢酸エチルおよび水量に
分配し、有機相を水および飽和塩化すｌ−ＩＪウム溶液
で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。残
渣をシリカゲル（３５ｇ）にて酢酸エチル／ヘキサン（
１：２）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精
製して、標記化合物（４２０〜）を得る。生成物を酢酸
エチル／ヘキサンよＩり再結晶して純生成物（４，０４
７１１Ｑ　）を綿毛状結晶で得る（融点１８５〜１８６
°Ｃ）。
Ｂ）（１１β、１７α）−９−フルオロ−１７−〔（２
−フルオロエチル）チオ〕−１１−ヒドロキシ−１７−
（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オ
ン テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）／メタノール（５ｍｇ
）中の（］１β、１７α）−１１−（アセチルオキシ）
−９−フルオロ−１７−〔（２−フルオロエチル）チオ
〕−１７−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３−オンの溶液を、３Ｎ−水酸化すトリウム溶液（
０，５屑ｔ、１．５ｍモル）で処理し、アルゴン下室温
で３０分間攪拌する。混合物を酢酸エチルおよび５％重
硫酸カリウム間に分配し、有機相を飽和塩化すトリウム
で洗い、硫酸ナトリウム−１−で乾燥し、蒸発する。粗
生成物（３０６ｍＦ！　）を酢酸エチル／ヘキサンより
再結晶して、標記化合物（３００ｍｇ　）を白色粒状結
晶で得る（融点１９０〜１９１°Ｃ（分解））。
分析（０２２Ｈ３０”２°２１°２として）計算値：Ｃ
６１，６５、Ｈ７，０６、Ｓ　１４．、９５、ｐｓ、ｓ
６ 実測値：Ｃ６１６２、Ｉ（７，００，Ｓ　１４．．９９
、Ｆ８．８０ 実施例９ （１１β、１７α）−１７−（エチルチオ）〜９−フル
オロー１１−ヒドロキシ−１，７−Ｃ（２，２，２−ト
リフルオロエチル）チオ〕アンドロスタ−１゜４−ジエ
ン−３−オンの製造ニー Ａ）１１β−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−１７
−Ｃ（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ〕アンド
ロスタ−１，，４，１６−ドリエンー３−オン ジメチルホルムアミド（５，ＯｍＪ）中の炭酸カリウム
粉（７００ＴＬ９　）の攪拌懸濁液に、１１β−（アセ
チルオキシ）−９−フルオロ−１７α−メルカプｌ　−
１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン
−３−オン（４２７ｍｙ、１．０ｍモル、実施例ＩＡ参
照）を加えると、溶液は直ちに黄色に変わる。次いで沃
化トリフルオロエチル（０゜３０ｍ１．３０・ｍモル、
０．６３Ｌ）を加えて、黄色を消す。室温で１５分後、
反応混合物を水および酢酸エチル間（こ分配し、有機層
を分離し、塩水で洗い、減圧蒸発して結晶固体とする。
酢酸エチル／ヘキサンより再結晶を１回行い、３２６〜
の所望生成物を白色結晶固体で得る（融点１９４〜１９
６°Ｃ）。
分析（ＣＨＦＯ８として） ２３　２５　４　３ 計算値：Ｃ６０，３８、）−１ｓ、　５１、Ｓ７．０１
、Ｆｌ６．６１ 実測値：　Ｃ６０，１８、Ｈ５，８３、Ｓ７．２６、Ｆ
ｌ、　　６．５　０ Ｔ３）（１１β、１７α）−１１（アセチルオキシ）−
１７−（エチルチオ）−９−フルオロ−１７−ＣＣ２，
２，２−トリフルオロエチル）チオ〕アンドロスター１
，４−ジエン−３−オン 乾燥ジクロロメタン（１０，０ｍ／）中の１１β−（ア
セチルオキシ）−９−フルオロ−１７−４（２，２，２
−トリフルオロエチル）チオ〕アンドロスタ−１□４．
１６−１−リエンー３−オン（３００■、０６６ｍモル
）の磁気攪拌溶液にアルゴン下、エチルメルカプタン（
０，１６’６９．０．２屑ｔ、２．６４ｍモル）を加え
る。反応混合物を一７８°Ｃ（ドライアイス／アセトン
）に冷却し、ポロントリフルオライドエテレーｌ’　（
０，３２５ｍ１１２．６４　ｍモル）で処理する。−７
８℃で２４０時間後、混合物を一２７℃に加温し、この
温度で４８．０時間維持する。反応混合物を５．０　ｍ
ｌの水酸化ナトリウム／メタノール溶液（３０ｍｌのメ
タノール中の水酸化すｌ−ＩＪウム２ｇ）の処理で冷却
し、酢酸エチルおよび水量に分配する。分離した有機層
を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸
発して透明油状物（３４３１ｆ）とする。酢酸エチル／
ヘキサンより１回再結晶を行い、所望化合物を長白色結
晶Ｃ２８２ｎη）で得る（融点１８８〜１９０°Ｃ）。
分析（０２５１４３２Ｆ４°３５２として）計算値：Ｃ
５７，６７、■■６．２　ｏ、５１２．３２、Ｆ　１４
．６９ 実測値：Ｃ５７，７９、Ｈ６，１７，５１２，２５、Ｆ
　；１．４．、４６ Ｃ）（１１β、１７α）−１７−（エチルチオ）−９−
フルオロ−１１−ヒドロキシ−１，７−Ｃ（２゜２．２
−トリフルオロエチル）チオ〕アンドロスター１，４−
ジエン−３−オン ５、０　ｍｌのテトラヒドロフランおよび５．　Ｏｍｅ
のメタノール中の（１１β、１７α）−１１−（アセチ
ルオキシ）−１７−（エチルチオ）−９−フルオロ−１
７−Ｃ（２，２，２〜トリフルオロエチル）チオ〕アン
ドロスター１．４−ジエン−３−オン（２５１〜、０．
４８２ｍモル）の攪拌溶液にアルゴン下、０．２５ｍ１
の１２％水酸化ナトリウム溶液を加える。室温で２時間
後、反応混合物をリドマスに対し数ｍｌの氷酢酸で中和
し、次いで酢酸エチルおよび水量に分配する。有機層を
塩水で洗い、無水硫酸ナトＩＪウム上で乾燥し、減圧蒸
発して白色泡状物（２３３ｍｇ）を得る。酢酸エチル／
ヘキサンより１層再結晶を行い、２０６〜の標記化合物
を白色粒状結晶で得る（融点２３０〜２３２°Ｃ）。
分析（Ｃ２３Ｉ−１３０Ｆ４０２Ｓ２として）計算値：
Ｃ５７，７２、Ｈ６３４、Ｈ１５，８８、Ｓ１３．４０ 実測値：　Ｃ５８，０３、）（６，２３、Ｈ１５，５９
、Ｓ１３．３９ 実施例１０ （１１β、１７α）−１７−（エチルチオ）−９−フル
オロ−１７−（（２−フルオロエチル）チオ）−１１−
ヒドロキシアンドロスタ−］、］４−ジエンー３−オの
製造ニー Ａ）１１β−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−１７
−チオアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン 乾燥テＩ・ラヒドロフラン（２４ｍｌ中の１１β−（ア
セチルオキシ）−９−フルオロ−１７α−メルカプト−
１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン
−３−オン（２，０ｇ、　４．７２　ｍモル、実施例Ｉ
Ａ参照）およびトリエチルアミン（２，０９，１４，５
ｍモル）の溶液を、アルゴン下で２２時間還流する。混
合物を蒸発乾固して、１゜８７ｇの粗標記化合物を得る
。酢酸エチル／ヘキサンより晶出して、純生成物を得る
（融点１５１〜１５３℃）。
Ｂ）１１β−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−１７
−〔（２−フルオロエチル）チオ〕アンドロスタ−１，
４，１６−）リエンー３−オン乾燥テトラヒドロフラン
（１０ｍ＃）およびジメチルホルムアミド（５ｍ／）の
混合物中の１１β−（アセチルオキシ）−９−フルオロ
−１７−チオアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
（１，８７ｇ、４．７ｍモル）の溶液を、トリエチルア
ミン（２、０ｍｌ　）　オよび２−ブロモフルオロエタ
ン（２，Ｏｍｅ、２４ｍモル）で処理し、アルゴン下室
温で６時間攪拌する。混合物を酢酸エチル１５％重硫酸
カリウム間に分配し、有機相を水および飽和塩化すＩ−
ＩＪウムで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する
。残渣をシリカゲルのパッドにて酢酸エチル／ジクロロ
メタン（１：９）で溶離しながら濾過する。溶出液を蒸
発し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して、標
記化合物（１，６０ｇ）を綿毛状白色結晶で得る（融点
１９８〜１９９℃）。
分析（Ｃ２３１（２８ＳＯ３Ｆ２（ＭＷ４２．２．５４
　）として） 計算値：Ｃ６５，３８、Ｈ６，６８、Ｓ７．５９、Ｈ８
，９９ 実測値：Ｃ６５，３５、Ｈ６７０，５７５９、Ｈ８，９
９ Ｃ）（１１β、１７α）−１１−（アセチルオキソ：１
１７−（エチルチオ）−９−フルオロ−１７−Ｃ（２−
−フルオロエチル）チオ〕アンドロスター１，４−ジエ
ン−３−オン 乾燥ジクロロメタン（１５，０＋＋Ｊ）中の１１β−（
アセチルオキシ）−９−フルオロ−１，７−Ｃ（２−フ
ルオロエチル）チオ〕アンドロスタ−１，４゜１６−ド
リエンー３−オフ（３５０Ｔｎ！、　０．８３ｍモル）
オよびエタンチオール（１，！Ｍ１１２０ｍモル）の溶
液をアルコン下−７８°Ｃ（ドライアイス／アセトン浴
）にて、ボロントリフルオライドエテレート（０，４ｍ
１．、３．２５　ｍモル）で処理し、−７８℃〜−７０
℃で１８時間保持する。次いで反応系をメタノール性水
酸化ナトリウム（１，０ｇの水酸化すトリウムを１．５
．０　ｍｌのメタノール（こ溶解して調製した１、５＋
＋＋ｌの溶液）の−７８℃における処理で冷却し、直ち
にジクロロメタンおよび５％重硫酸カリウム間に分配す
る。有機相を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発する。残渣を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して、
標記化合物（３４ｏｒ１ｇ）を白色針状結晶で得る（融
点１５２〜１５３℃）。
分析（Ｃ２，■（３４Ｓ２０３Ｆ（ＭＷ４８４．６７）
として） 計算値：Ｃ６１，９５、Ｈ７，０７、Ｓ１３．２３．１
”　７．８４ 実測値：　Ｃ６２，１０、Ｈ７，０７、Ｓ１３．１５、
Ｆ７．８１ １））（ｌｌβ、１７α）−１７−（エチルチオ）−９
−フルオロ−１７−Ｃ（２−フルオロエチル）チオ〕−
１，１−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３
−オン テトラヒドロフラン（８，０ｍ１）およびメタノール（
４，、Ｏ＋＋＋ｌ）中の（１１β、１７α）−１１−（
アセチルオキシ）−１７−（エチルチオ）−９−フルオ
ロ−１７−Ｃ（２−フルオロエチル）チオジアンドロス
ター１．４−ジエン−３−オン（３０（１＆、０．６２
ｍモル）の溶液をアルゴン下、３Ｎ−水酸化ナトリウム
溶液（０，３ｍｌ、０．９ｍモル）で処理し、室温で１
時間攪拌する。混合物を酢酸エチルおよび５％重硫酸カ
リウム間に分配し、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗い
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して粗生成物を白色
固体で得る（２６３　ｍｇ）。酢酸エチル／ヘキサンよ
り再結晶して、純生成物（２５１，５ｍ９　）を白色板
状晶で得る（融点２０２〜２０３℃（分解））。
分析（Ｃ２３Ｈ３゜Ｓ２０゜Ｆ２（ＭＷ４４２．６３　
）として） 計算値：Ｃ：６２．４１、Ｈ２ＰＯ，５１４−，４９、
８５８ 実測値：Ｃ６２，６４、Ｈ２ＰＯ、Ｓ］、４．４２、Ｆ
８．５７ 実施例１１ （１１β、１７β）−９−フルオロ−１７−Ｃ（２−フ
ルオロエチル）チオ）−１１−ヒドロキシ−１７−ブロ
ビルチオアンドロスター１，４−ジエン−３−オンの製
造ニー 乾燥ジクロロメタン（１５，０ｆｆｌｌ）中の１１β−
（アセチルオキシ）−９−フルオロ−１’７−Ｃ（２−
フルオロエチル）チオ〕アンドロスタ−１，４゜１６−
ドリエンー３−オン（４００π＆、０．９５ｍモル、実
施例１０Ｂ参照）およびプロパンチオール（１，５ｍ１
）の溶液をアルゴン下−７８°Ｃ（ドライアイス／アセ
トン浴）にて、ボロントリフルオライドエテレート（０
，４５ｍｌ、　３．６　ｍモル）で処理し、−７８°Ｃ
〜−７０℃で１８時間保持する。
次いで反応系をメタノール外水酸化ナトＩＪウム（ｉ、
ｏｇの水酸化ナトリウムを１５．０ｍ／のメタノールに
溶解して調製した１、、　５　ｍｌの溶液）の−７８°
Ｃでの処理で冷却し、直ちにジクロロメタンおよび５％
重硫酸カリウム間に分配する。有機相を水洗し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、蒸発する。残渣をテトラヒドロフ
ラン（１０，ＯｍＪ）およびメタノール（５，ＯｍＪ）
に吸収し、３Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（０，５ｍ／！
、　　１．５　ｍモル）で処理し、アルコ゛ン下室温で
１時間攪拌する。混合物を酢酸エチルおよび５％重硫酸
カリウム間に分配し、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。粗生成物を
酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して、標記化合物（３
８７〜）を白色板状晶で得る（融点２１５〜２１７℃（
分解））。
特許出願人　　イー・アール・スクイフ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 ６ 〔式中、ｋｌとＲ２の一方はアルキル、アリール、アリ
    ールアルキルまたはシクロアルキルで、他方はアルケニ
    ル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、モ
    ノ、ジもしくはトリフルオロアルキル、シアノアルキル
    、アルカノイルアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ−Ｎ
    ＹＩＹ２（ｎは１．２．３または４、Ｙ□およびＹ２は
    同一もしくは異なってそれぞれ水素またはアルキル）、
    Ｒ３は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ
    、オキソ、メチレン、アルキルチオ、アリールチオ、ア
    ルカノイノベアルカノイルオキシまたは弗素、 Ｒ４はカルボニル、β−ヒドロキシメチレンまたはβ−
    アセチルオキシメチレン、 Ｒ５は水素またはハロゲン、および に６は水素、メチル、ヒドロキシ、アルカノイル、アル
    カノイルオキシまたはノＸロゲンである〕で示されるス
    テロイド、またはその１，２−デヒドロもしくは６，７
    −デヒドロ誘導体。 ２、に１がアルキル、アリール、アリールアルキルまた
    はシクロアルキルである前記第１項記載のステロイド。 ３、Ｒ２がアルキル、アリール、アリールアルキルまた
    はシクロアルキルである前記第１項記載のステロイド。 ４、に１がメチルまたはエチルである前記第１項記載の
    ステロイド。 ５、に２がメチルまたはエチルである前記第１項記載の
    ステロイド。 ６、に１がモノ、ジもしくはトリフルオロアルキルであ
    る前記第１項記載のステロイド。 ７に２がモノ、ジもしくはトリフルオロアルキルである
    前記第１項記載のステロイド。 ８、Ｒ４がβ−ヒドロキシメチレンである前記第１項記
    載のステロイド。 ９、に５か弗素である前記第１項記載のステロイド。 １０、Ｒ６が水素である前記第１項記載のステロイ　ド
    。 １１、Ｒがβ−ヒドロキシメチレン　Ｒ５カ弗素および
    Ｒ６が水素である前記第１項記載のステロイド。 １２、（１１β、１７β）−９−フルオロ−１１−ヒド
    ロキシ−１７−（メチルチオ）　−１７−Ｃ（２゜２．
    ２−トリフルオロエチル）チオ〕アンドロスター１，４
    −ジエン−３−オンである前記第１項記載のステロイド
    。 １３、（１１β、１７α）−１７−Ｃ（２−アミノ−２
    −オキソエチル）チオ〕−９−フルオロー１１−ヒドロ
    キシ−１７−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジ
    エン−３−オンである前記第１項記載のステロイド。 １４、（１１β、１７α）−１７ＩＣ（シアンメチル）
    チオ〕−９−フルオロー１１−ヒドロキシ−１７−（メ
    チルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンで
    ある前記第１項記載のステロイド。 １５、（１１β、１７β）−９−フルオロ−１１−ヒド
    ロキシ−１７−（メチルチオ）−１７−（２−プロピニ
    ルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンであ
    る前記第１項記載のステロイド。 １．６．　（１，１β、１７β）−９−フルオロ−１１
    −ヒドロキシ−１，７−（メチルチオ）−１７−（２−
    フチニルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オ
    ンである前記第１項記載のステロイド。 １．７．（１１β、１７β）−１，７−（エチルチオ）
    −９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１，７−（２−プ
    ロペニルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オ
    ンである前記第１項記載のステロイド。 １８、（１１β、１７β）−９−フルオロ−１１−ヒド
    ロキシ−１７−（メチルチオ）−１７−（２−プロペニ
    ルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンであ
    る前記第１項記載のステロイド。 １９、（１１β、１７α：１１７−（エチルチオ）−９
    −フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−Ｃ（２゜２．２
    −トリフルオロエチル）チオシアンドロスター１．４−
    ジエン−３−オンである前記第１項記載のステロイド。 ２０、（１１β、１７α）−１７−（エチルチオ）−９
    −フルオロ−１，７−Ｃ（２−フルオロエチル）チオ）
    −１１−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３
    −オンである前記第１項記載のステロイ　ド。 ２１、（１１β、１７β）−９−フルオロ−１７−〔（
    ２−フルオロエチル）チオ〕−１１−ヒドロキシー１７
    −ブロビルチオアンドロスター１，４−ジエン−３−オ
    ンである前記第１項記載のステロイド。 ２２、式、 ６ 〔式中、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリー
    ルオキシ、オキソ、メチレン、アルキルチオ、アリール
    チオ、アルカノイル、アルカノイルオキシまたは弗素、 Ｒ４はカルボニル、β−ヒドロキシメチレンまたはβ−
    アセチルオキシメチレン、 Ｒ５は水素またはハロゲン、および Ｒ６は水素、メチノベ　とドロキシ、アルカノイ／Ｌｚ
    、アルカノイルオキシまたは）１０ゲンである〕で示さ
    れるステロイド、またはその１，２−デヒドロもしくは
    ６．７−デヒドロ誘導体。 ２３、式、 Ｒ６ で示されるステロイドまたはその１，２−デヒドロもし
    くは６，７−デヒドロ誘導体を有機溶媒中、第三級アミ
    ン塩基または炭酸アルカリ金属塩で処理することを特徴
    とする式、 ６ で示されるステロイドまたはその１，２−デヒドロもし
    くは６，７−デヒドロ誘導体の製造法。 〔式中、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリー
    ルオキシ、オキソ、メチレン、アルキルチオ、アリール
    チオ、アルカノイル、アルカノイルオキソまたは弗素、 Ｒ４はカルボニル、β−ヒドロキシメチレンまたはβ−
    アセチルオキシメチレン、 Ｒ５は水素または）１０ゲン、 Ｒ６は水素、メチノベヒドロキシ、アルカノイル、アル
    カ／イルオキシまたはハロゲン、およびＲ７はアルキル
    、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルで
    ある〕
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