JPS5976085A - 有機化合物に関する改良 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な複素環式化合物に関する。

本発明により、式■ Ｒ′ （式中、Ｒは水素又は炭素数２〜６のアルキルである） の新規な化合物およびその酸付加塩を提供する。

Ｒが炭素数２〜６個のアルキルである式■の好ましい化
合物は、Ｒが２〜４．特に２又は３個の炭素原子を含む
か、又はＲがその結合している窒素原子に対して特にα
位置で分岐している化合物である。

Ｒは特にイングロビルを意味スル。

更に、本発明に従って弐Ｉの化合物は式■Ｈ′ （式中、Ｒは上記定義のとおシである）の酸の反応性官
能誘導体を、弐■ の化合物と塩の形で縮合させること、及び所望の場合に
は得られる式ｌの化合物を公知の方法をもちいてその酸
付加塩に転化することよりなる方法により得られる。

式Ｉの化合物はペプチドエルゴットアルカロイドである
。本発明の反応はアミドの縮合反応である。本発明のプ
ロセスは、構造上類似のペプチドアルカロイドの公知の
製造方法と類似の方法で行われる。

反応は不活性有機溶媒又は溶媒混合物中で酸結合剤の存
在下でおこなわれる。縮合は一３０°と＋２０℃の間の
温度で有利に行われる。

式■の酸の反応性誘導体の１．２〜２．４モルは塩の形
で式■の化合物の各モルに対し都合良く使われる。

式■の酸の好適な反応性誘導体の１つの例は式■の酸と
塩素化剤及び１〜３個の炭素原子数の脂肪族カルボン酸
のＮ−ジ（低級）アルキル−置換酸アミドたとえばジメ
チルホルムアミド又はジメチルアセトアミドとの反応か
ら生ずる付加生成物である。

例えばチオニルクロライド、ホスゲン又はオキザリルク
ロライドが塩素化剤として使用できる。

反応に使用する好適な不活性溶媒の例には、クロロホル
ムやメチレンクロライドの如き塩素化脂肪族炭化水素、
ジメチルホルムアミドの如き脂肪族カルボン酸のＮ−ジ
（低級）アルキル−置換酸アミドあるいは他の有機溶媒
たとえばアセトニトリルがある。

第三級有機塩基例えばトリエチルアミン、好ましくはピ
リジンが縮合剤として有利に使用される。

上で述べた付加生成物のかわシに、その反応のため式■
の酸の他の反応性誘導体たとえばその酸クロライド塩酸
塩、その酸アジド又は式■の酸と硫酸又はトリフロロ酢
酸との混合無水物を使用することもできる。しかしなが
ら６−ツルー９，１０−ジヒドロリセルグ酸はツメチル
ホルムアミド／オキゾリル塩化物によシ好ましくは活性
化される。

式■の酸のこれら反応性誘導体の生成はその相当する酸
を使用して公知の方法と類似の方法によシ行うことがで
きる。

反応の完結と遊離は公知の方法に従って行なわれる。

酸付加塩は公知の方法によシ遊離塩基から生成（５） することができ、その逆も又可能である。

式ｎの化合物の中、６−ツルー９，１０−ソヒドロリセ
ルグ酸と６−ツルー６−エチル−９，１０−ジヒドロリ
セルグ酸は［Ｈｅ１ｖ、　ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ　５３　
、２１９７ｆ（１９７０））で知られている〇 式１１ａの新規な化合物は、 □′ （式中、Ｒ′は炭素数３〜６個のアルキルである）式■
の化合物を加水分解することにより得られる。

Ｈ′ （６） （式中、Ｒ′は上記定義のとおりであ、９　、Ｒ１は加
水分解によシ分離されうる基である）。

Ｒ１は例えばメチル又はエチルの如き低級アルキルを示
す。

式ｉａの化合物は薬理的に活性な６−ツルー６−Ｒ′−
エルゴリン（ここでＲ′は前述のとおシ）、たとえば６
−ツルー６−　Ｒ’　−９，１０−ジヒドロ−２′β−
メチル−５′α−ペンジルーエルゴペｆチン化合物（こ
こでＲ′は前記のとおシ）の製造のため価値ある中間体
である。

式■の化合物の加水分解はリセルグ酸エステルの加水分
解の公知の方法と類似の方法で行なうことができる。

加水分解は、アルカリ性の状態の下で例えば、式■の化
合物の溶液を水混和性有機溶媒又は苛性ソーダ溶液の如
きアルカリ金属水酸化物との溶媒混合物中で処理するこ
とにより、有利に行なわれる。

適当な溶媒はたとえば、ジオキサン又はテトラハイドロ
フランの如きエーテル、又はメタノールの如きアルコー
ルである。そして適当な溶媒混合物は例えばメタノール
／メチレン塩化物がある。

反応はおだやかな条件下で行なわれる。反応が室温で行
なわれるとき、それは約２４時間つづく。

式■の化合物は式Ｖ ／ ■ （式中Ｒ１は前述のとおシ）の化合物のアルキル化によ
り得られる。アルキル化はたとえばＨｅ１ｖ。

ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ　５３　、２１９７ｆ　（１９７
０）にのべる如き公知方法と類似せる方法で行々ってよ
い。この文献はまた６−ノルーリセルグ酸エステルの製
造のため好ましい脱メチル化方法を述べている。式■の
化合物は弐■ Ｈ′ （式中Ｒ１は前記のとおシ）の化合物の脱メチル化によ
シ類似方法で得られる。

出発原料の製造が特に述べられていない限シ、これは公
知の方法で又は公知方法と類似する方法で製造されうる
。

式Ｉの化合物は及びそれらの生理学上許容しうる酸との
塩は興味ある性質を示し医薬として使用される。

たとえば、これらは血圧増進によって生ずる、背髄猫に
おける長期間の昇圧作用を示す。この活性のためそれら
の化合物は起立時障害の治療用の静脈強直剤として使用
され、更にジヒドロエルがタミンと同様の用途に使用さ
れる。その−日の服用量はほぼ１．５ないし１５ｍ９で
ある。必要であれ（９） ば、この量は２ないし４回に分けて又は遅延形として投
与されうる。

６−ノル〜６−イソプロビル−９，１０−ジヒドロ−２
′β−メチル−５′α−ベンジル−エルゴペグチンがと
くにこの用途に効果的であることが見出された。その相
当する６−ツルー６−エチル及び６−ツルー６−プロピ
ル化合物も良い効果を示す。

式■の化合物又はそれらの生理学上許容しうる酸付加塩
は薬剤としてそれら自身であるいは薬理上不活性な補薬
との適当な調合剤の形で使用されうる。これらの調合剤
たとえば錠剤の製造は公知方法と類似の方法で行われる
。

更に、６−ツルー９，１０−ジヒドロ−２′β−メチル
−５′α−ペンジルーエルゴヘソテンＨ９，１０−ジヒ
ドロ−２′β−メチル−５′α−ペンゾルーエルペｆｆ
ン誘導体たとえば、ジヒドロエルゴタミンの如き６−ツ
ルー６−アルキル−９，１０−ジヒドロ−２′β−メチ
ル−５′α−ペンノルーエルゴペグチン化合物の製造の
ため価値ある出発原料である。このジヒドロエルゴタミ
ンはたとえば式■の化合物（１０） のアルキル化のため述べた如き、相当する６−ノル化合
物のアルキル化によシ得られる。

式■の化合物の名前は式■の基本構造より誘導される。

／ この構造を簡単にエルク０ペグチンとよぶ。

次の非制限的実施例で温度はすべて摂氏で示される。

ルゴベゾチン（式■の化合物） ７−ｋ）ニトリル２０ｃｃ中にとがしたオキザリルクロ
ライド８．６ｃｃ（１００ミリモル）を−１０なイｌ、
−１５°で１ｏ分以内にジメチルホルムアミド３００　
ｃｃ及びアセトニトリル１５０　ｃｃの溶液に滴下し、
更に１０分攪拌する。６−ツルー６−イソプロビル−９
，１０−ジヒドロリセルグ酸無水物３０．９（１００ミ
リモル）を次に一２０°でそそぎ、−１０°で３０分攪
拌する。−２０°に冷却後、ピリジン２００　ｃｃ及び
（２Ｒ、５Ｓ　、　１０ａｓ、、　１０ｂｓ）−２−ア
ミノ−２−メチル−５−ベンゾルー３．６−シオキソー
１０ｂ−ヒドロキシ−オクタヒドロ−８■−オキサゾロ
−（３，２−ａ：）ピロロ［２，１−ｃ〕ピラジン塩酸
塩２９．４１（８０ミリモル）を加え、Ｏｏで２時間攪
拌する。緩衝溶液ｐＨ＝４を１００ｃｃ加え反応混合物
をメチレンクロライドと２Ｎ苛性ソーダ溶液との間に分
割することによって反応を仕上げる。有機相を水で２回
洗い硫酸ナトリウム上で乾燥し回転蒸発器で蒸発乾固さ
せる。高真空中で乾燥後、生成する粗製塩をエタノール
約１５０ＣＣ中にとかし、溶液を精製する。得られる純
粋な結晶性の標題化合物はＭ、Ｐ、２２５°（分解）、
〔α〕二〇＝−４０．５°（ｃ＝メチレンクロライド中
で０．９３０）。

メタンスルホネートの製造 純粋な６−ツルー６−イツデロビルー９．１０−　ジヒ
ドロ−２′β−メチル−５′α−ペンジルーエルゴヘフ
チン１７１９をアセトンＩＪにとがし、メタンスルホン
酸２．６７　ｊ’を加える。もとの容積の約りまで濃縮
すると結晶化がおこる。

濾過してアセトンで洗滌するとＭ、Ｐ、　２０６−２０
８゜（分解）、〔α〕二’＝−２３．５°（Ｃ−メタノ
ール中０．５）を有する純粋なメタンスルホネートを生
成する。

式Ｉの次の化合物が式■と弐■の相当する出発原料を塩
の形で使用することにょシ実施例■と類似の方法で得ら
れる。

（１３） ｔ＜　Ａ’＋ 一ゾヒドロリセルグ酸（式１１ａの化合物）６−ツルー
６−イツグロビルー９，１０−ジヒドロリセルク酸メチ
ルエステル３４．６　ｇ（０，１１１モル）をメタノー
ル６　Ｑ　Ｑ　ｃｃ及びメチレンクロライド１００ｃｃ
にとかし、２Ｎ苛性ソーダ溶液１００ｃｃを加える。−
夜中室温で攪拌後、有機溶媒を回転蒸発器上で除去し残
渣を水１！でうすめる。溶液のＰＨを氷酢酸で５に調整
し、ゼリー状環として酸が得られる。８０６に加熱する
と透明な液となシこれよシ冷却して酸が得られる。高真
空で１３００で乾燥すると標題の無水化合物が得られる
、Ｍ、Ｐ、２９０゜２０ニー （分解）、〔α）Ｄ　　　１０１°（Ｃ＝０．６メタノ
ール中）。

上記表で示された式■化合物が相当するエステルの加水
分解によシ実施例６と類似の方法で得られる。

化合物） ６−ツルー９，１０−ジヒドロリセルグ酸メチルエ（１
５） （１４ノ ステル４０１１（０，１４８モル）ヲジメテルホルムア
ミド４００　ｃｃにとかし、６１１の無水の炭酸カリト
１３９ｃｃ（１，４８モル）のイソプロピルブロマイド
を加え４８時間攪拌し乍ら８０°に加熱する。

反応の仕上げ及び精製後、標題化合物がエタノールよシ
無色の結晶状「で晶出する、Ｍ、Ｐ、　１９４’　。

〔α〕且’＝−８０，２°（Ｃ＝０．５８２メタノール
中）。

（１６＋）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式■ （式中、Ｒ′は炭素数３〜６個のアルキルであシ、Ｒ７
   は加水分解によジ分離されうる基である）の化合物の製
   造方法において、式Ｖ （式中Ｒ１は前述のとおり）の化合物をアルキル化する
   ことを特徴とする、式■化合物の製造方法。