ES2247478T3 - Azolo-pirimidinas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**, e isómeros geométricos del mismo, formas estereisoméricas del mismo, o mezclas de formas estereoisoméricas del mismo, y formas de sales farmacéuticamente aceptables del mismo seleccionados entre el grupo: un compuesto, en la que R es Cl, R3 es -NHCH(n-Pr)2, R4a es Me, R4b es H, R4c es Me, R4d es H y R4e es H.
Description
Azolo-pirimidinas.
Esta invención se refiere a compuestos adecuados
para un tratamiento de trastornos psiquiátricos y enfermedades
neurológicas incluyendo depresión mayor, trastornos relacionados con
la ansiedad, trastornos de estrés post-traumático,
parálisis supranuclear y trastornos de la alimentación así como
eltratamiento de enfermedades inmunológicas, cardiovasculares y
relacionadas con el corazón e hipersensibilidad colónica asociada
con molestias psicopatológicas y estrés, siendo estos compuestos
ciertas
[1,5-a]-pirazolo-pirimidinas.
El factor de liberación de corticotropina (en lo
sucesivo denominado CRF), un péptido de 41 aminoácidos, es el
principal regulador fisiológico de la secreción peptídica derivada
de proopiomelanocortina (POMC) de la glándula pituitaria anterior
[J. Rivier y col., Proc. Nat. Acad. Sci. (Estados Unidos)
80:4851 (1983); W. Vale y col., Science 213:1394
(1981)]. Además de este papel endocrino en la glándula
pituitaria, la localización inmunohistoquímica de CRF ha demostrado
que la hormona tiene una amplia distribución extrahipotalámica en el
sistema nervioso central y que produce una amplia gama de efectos
autonómicos, electrofisiológicos y del comportamiento coherentes con
el papel neurotransmisor y neuromodulador en el cerebro [W. Vale y
col., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G.F. Koob,
Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B. De Souza y col.,
J. Neurosci. 5:3189 (1985)]. También hay pruebas de
que CRF desempeña un papel significativo en la integración de la
respuesta del sistema inmune a los agentes de estrés fisiológicos,
psicológicos e inmunológicos [J.E. Blalock, Physiological
Reviews 69:1 (1989); J.E. Morley, Life Sci 41:527
(1987)].
Los datos clínicos proporcionan pruebas de que
CRF tiene un papel en trastornos psiquiátricos y en enfermedades
neurológicas incluyendo depresión, trastornos relacionados con la
ansiedad y trastornos de la alimentación. También se ha postulado un
papel para CRF en la etiología y patofisiología de la enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
parálisis supranuclear progresiva y esclerosis lateral amiotrófica
ya que se refieren a la disfunción de las neuronas de CRF en el
sistema nervioso central [para un análisis véase E.B. De Souza,
Hosp. Practice 23:59 (1988)].
En el trastorno afectivo, o depresión mayor, la
concentración de CRF aumenta significativamente en el líquido
cefalorraquídeo (CSF) de individuos sin medicación [C.B. Nemeroff y
col., Science 226:1342 (1984); C.M. Banki y col.,
Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R.D. France y col.,
Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato y col.,
Biol Psychiatry 25:355 (1989)]. Además, la densidad de
receptores de CRF disminuye significativamente en la corteza frontal
de victimas de suicidio, coherente con una hipersecreción de CRF
[C.B. Nemeroff y col., Arch. Gen Psychiatry 45:577
(1988)]. Además, hay una respuesta de adrenocorticotropina
despuntada (ACTH) a CRF (administrado i.v.) observada en pacientes
deprimidos (P.W. Gold y col., Am. J. Psychiatry 141:619
(1984); F. Holsboer y col, Psychoneuroendocrinology
9:147 (1984); P.W. Gold y col., New Eng. J. Med.
314:1129 (1986)]. Estudios preclínicos en ratas y en primates
no humanos proporcionan más respaldo a la hipótesis de que la
hipersecreción de CRF puede estar implicada en los síntomas
observados en la depresión humana [R.M: Sapolsky, Arch.
Gen. Psychiatry 46: 1047 (1989)]. Hay pruebas
preliminares de que los antidepresivos tricíclicos pueden alterar
los niveles de CRF y de esta forma modular el número de receptores
de CRF en el cerebro [Grigoriadis y col.,
Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].
También se ha postulado un papel para CRF en la
etiología de trastornos relacionados con la ansiedad. CRF produce
efectos ansiogénicos en animales e interacciones entre ansiolíticos
de benzodiazepina/no benzodiazepina y se ha demostrado CRF en una
amplia variedad de modelos de ansiedad del comportamiento [D.R.
Britton y col., Lifer Sci. 31:363 (1982); C.W.
Berridge y A.J. Dunn Regul. Peptides 16:83 (1986)].
Estudios preliminares que usan el supuesto antagonista del receptor
de CRF un CRF ovino a-helicoidal
(9-41) en diversos paradigmas del comportamiento
demuestran que el antagonista produce efectos de "tipo
ansiolíticos" que son cualitativamente similares a los de las
benzodiazepinas [C.W. Berridge y A.J. Dunn Horm. Behav.
21:939 (1987), Brain Research Reviews 15:71
(1990)]. Todos los estudios neuroquímicos, endocrinos y de
unión del receptor han demostrado interacciones entre CRF y
ansiolíticos de benzodiazepina proporcionando más pruebas de la
implicación de CRF en estos trastornos. El clorodiazepóxido atenúa
los efectos "ansiogénicos" de CRF tanto en el ensayo de
conflicto [K.T. Britton y col., Psychopharmacology 86:170
(1985); K.T. Britton y col., Psychopharmacology 94:306
(1988)] como en el ensayo de sobresalto acústico [N.R.
Swerdlow y col., Psychopharmacology 88:147 (1986)] en
ratas. El antagonista del receptor de benzodiazepina
(Ro15-1788), que estaba solo sin actividad del
comportamiento en el ensayo de conflicto operante, invirtió los
efectos de CRF de una manera dependiente de la dosis mientras que el
agonista inverso de benzodiazepina (FG7142) mejoró las acciones de
CRF [K.T. Britton y col., Psychopharmacology 94:306
(1988)].
Los mecanismos y sitios de acción a través de los
cuales los ansiolíticos y antidepresivos convencionales producen sus
efectos terapéuticos continúan aclarándose. Sin embargo se ha
planteado la hipótesis de que están implicados en la supresión de la
hipersecreción de CRF que se observa en estos trastornos. Es de
particular interés que estudios preliminares que examinan los
efectos de un antagonista del receptor de CRF
(CRF_{9-41} \alpha-helicoidal)
en diversos paradigmas del comportamiento hayan demostrado que el
antagonista de CRF produce efectos de "tipo ansiolítico"
cualitativamente similares a los de las benzodiazepinas [para un
análisis véase G.F. Koob y K.T. Britton, en:
Corticotropin-Releasing Factor: Basic and
Clinical Studies of a Neuropeptide, E.B. De Souza y C.B.
Nemeroff eds., CRC Press p221 (1990)].
Diversas publicaciones describen compuestos
antagonistas del factor de liberación de corticotropina y su uso
para tratar trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas.
Ejemplos de tales publicaciones incluyen la Solicitud PCT de DuPont
Merck US94/11050, Pfizer WO 95/33750, Pfizer WO 95/34563, Pfizer WO
95/33727 y Pfizer EP 0 778 277 A1.
En la medida en que se conocen, las
[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazinas,
[1,5-a]-1,2,3-triazolo-1,3,5-triazinas,
[1,5-a]-pirazolo-pirimidinas
y
[1,5-a]-1,2,3-triazol-pirimidinas
no se han presentado previamente como compuestos antagonistas del
factor de liberación de corticotropina útiles en el tratamiento de
trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas. Sin embargo,
existen publicaciones que muestran algunos de estos efectos para
otros usos.
Por ejemplo, el documento EP 0 269 859 (Ostuka,
1988) describe compuestos de pirazolotriazina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es OH o
alcanoílo, R^{2} es H, OH, o SH, y R^{3} es un grupo
heterocíclico insaturado, naftilo o fenilo sustituido, e indica que
los compuestos tienen actividad inhibidora de xantina oxidasa y son
útiles para el tratamiento de la
gota.
El documento EP 0 594 149 (Ostuka, 1994) describe
compuestos de pirazolotriazina y pirazolopirimidina de fórmula
en la que A es CH o N, R^{0} y
R^{3} son H o alquilo, y R^{1} y R^{2} son H, alquilo,
alcoxilo, alquiltio, nitro, etc., e indica que los compuestos
inhiben andrógenos y son útiles en el tratamiento de la hipertrofia
prostática benigna y del carcinoma
prostático.
El documento US 3.910.907 (ICI, 1975) describe
pirazolotriazinas de fórmula:
en la que R^{1} es CH_{3},
C_{2}H_{5} o C_{6}H_{5}, X es H, C_{6}H_{5},
m-CH_{3}C_{6}H_{4}, CN, COOEt, Cl, I o Br, Y
es H, C_{6}H_{5}, o-CH_{3}C_{6}H_{4}, o
p-CH_{3}C_{6}H_{4}, y Z es OH, H, CH_{3},
C_{2}H_{5}, C_{6}H_{5}, n-C_{3}H_{7},
i-C_{3}H_{7}, SH, SCH_{3}, NHC_{4}H_{9}, o
N(C_{2}H_{5})_{2}, e indica que los compuestos
son inhibidores de AMP-c fosfodiesterasa útiles como
broncodilatadores.
El documento US 3.995.039 describe
pirazolotriazinas de fórmula:
en la que R^{1} es H o alquilo,
R^{2} es H o alquilo, R^{3} es H, alquilo, alcanoílo, carbamoílo
o alquilcarbamoílo inferior y R es piridilo, pirimidinilo o
pirazinilo, e indica que los compuestos son útiles como
broncodilatadores.
El documento US 5.137.887 describe
pirazolotriazinas de fórmula
en la que R es alcoxi inferior, y
muestra que los compuestos son inhibidores de xantina oxidasa y son
útiles para el tratamiento de la
gota.
El documento US 4.892.576 describe
pirazolotriazinas de fórmula
en la que X es O o S, Ar es un
grupo fenilo, naftilo, piridilo o tienilo,
R_{6}-R_{8} son H, alquilo, etc., y R_{9} es
H, alquilo, fenilo, etc. La patente indica que los compuestos son
útiles como herbicidas y reguladores del crecimiento de las
plantas.
Los documentos US 5.484.760 y WO 92/10098
describen composiciones herbicidas que contienen, entre otras cosas,
un compuesto herbicida de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A puede ser N, B puede
ser CR_{3}, R_{3} puede ser fenilo o fenilo sustituido, etc., R
es -N(R_{4})SO_{2}R_{5} o
-SO_{2}N(R_{6})R_{7} y R_{1} y R_{2} pueden
tomarse conjuntamente para
formar
donde X, Y y Z son H, alquilo,
acilo, etc. y D es O o
S.
Los documentos US 3.910.907 y Senga y col., J.
Med. Chem., 1982, 25, 243-249, describen
triazolotriazinas inhibidoras de la AMPc fosfodiesterasa de
fórmula
en la que Z es H, OH, CH_{3},
C_{2}H_{5}, C_{6}H_{5}, n-C_{3}H_{7},
iso-C_{3}H_{7}, SH, SCH_{3},
NH(n-C_{4}H_{9}) o
n(C_{2}H_{5})_{2}, R es H o CH_{3}, y R_{1}
es CH_{3} o C_{2}H_{5}. La referencia cita ocho áreas
terapéuticas en las que los inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa
podrían tener utilidad: asma, diabetes mellitus, control de la
fertilidad femenina, infertilidad masculina, psoriasis, trombosis,
ansiedad e
hipertensión.
El documento WO95/35298 (Otsuka, 1995) describe
pirazolopirimidinas e indica que son útiles como analgésicos. Los
compuestos se representan por la fórmula
en la que Q es carbonilo o
sulfonilo, n es 0 ó 1, A es un enlace sencillo, alquileno o
alquenileno, R^{1} es H, alquilo, etc., R^{2} es naftilo,
cicloalquilo, heteroarilo, fenilo sustituido o fenoxi, R^{3} es H,
alquilo o fenilo, R^{4} es H, alquilo, alcoxicarbonilo,
fenilalquilo, fenilo opcionalmente sustituido con feniltio o
halógeno, R^{5} y R^{6} son H o
alquilo.
El documento EP 0 591 528 (Otsuka, 1991) describe
el uso antiinflamatorio de pirazolopirimidinas representadas por la
fórmula
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} son H, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilo opcionalmente
sustituido, cicloalquilo o fenilo, R_{5} es SR_{6} o
NR_{7}R_{8}, R_{6} es piridilo o fenilo opcionalmente
sustituido, y R_{7} y R_{8} son H o fenilo opcionalmente
sustituido.
Springer y col, J. Med. Chem., 1976, vol. 19, nº
2, 291-296 y Las patentes de Springer de estados
Unidos 4.021.556 y 3.920.652 describen pirazolopirimidinas de
fórmula
en la que R puede ser fenilo,
fenilo sustituido o piridilo, y su uso para tratar la gota,
basándose en su capacidad para inhibir xantina
oxidasa.
Joshi y col., J. Prakt. Chemie, 321, 2, 1979,
341-344, describe compuestos de fórmula
en la que R^{1} es CF_{3},
C_{2}F_{5} o C_{6}H_{4}F, y R^{2} es CH_{3},
C_{2}H_{5}, CF_{3} o
C_{6}H_{4}F.
Maquestiau y col., Bull. Soc. Belg., vol. 101, nº
2, 1992, páginas 131-136 describen una
pirazolo[1,5-a]pirimidina de
fórmula
Ibrahim y col., Arch. Pharm. (weinheim) 320,
487-491 (1987) describe
pirazolo[1,5-a]pirimidinas de
fórmula
en la que R es NH2 u OH y Ar es
4-fenil-3-ciano-2-aminopirid-2-ilo.
Otras referencias que describen azolopirimidinas
incluyen los documentos EP 0 511 528 (Otsuka, 1992), US 4.997.940
(Dow, 1991), EP 0 374 448 (Nissan, 1990), US 4.621.556 (ICN, 1997),
EP 0 531 901 (Fujisawa, 1993), US 4.567.263 (BASF, 1986), EP 0 662
477 (Isagro, 1995), DE 4 243 279 (Bayer, 1994), US 5.397.774
(Upjohn, 1995), EP 0 521 622 (Upjohn, 1993), WO 94/109017 (Upjohn,
1994), J. Med. Chem., 24, 610-613 (1981) y J. Het.
Chem., 22, 601 (1985).
El documento WO97/29109 (Janssen) describe
ciertas pirazolopirimidinas como antagonistas de receptor de
CRF.
De acuerdo con un aspecto, la presente invención
proporciona nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que
pueden usarse en el tratamiento del trastorno afectivo, ansiedad,
depresión, síndrome del intestino irritable, trastorno de estrés
post-traumático, parálisis supranuclear, supresión
inmune, enfermedad de Alzheimer, enfermedad gastrointestinal,
anorexia nerviosa u otros trastornos de la alimentación, síntomas de
abstinencia de drogas o alcohol, adicción a drogas, trastorno
inflamatorio, problemas de fertilidad, trastornos cuyo tratamiento
puede realizarse o facilitar antagonizando CRF, incluyendo pero sin
limitación trastornos inducidos o facilitados por CRF, o un
trastorno seleccionado entre trastornos inflamatorios tales como
artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y
alergias; trastornos de ansiedad generalizados; pánico, fobias,
trastorno obsesivo compulsivo; trastornos de estrés
post-traumático, trastornos del sueño inducidos por
estrés; percepción de dolor tal como fibromialgia; trastornos del
estado anímico, tales como depresión, incluyendo depresión mayor,
depresión de un único episodio, depresión recurrente, depresión
inducida por abuso infantil y depresión post-parto;
distemia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga,
dolor de cabeza inducido por estrés; cáncer, infecciones por el
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); enfermedades
neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson y enfermedad de Huntington; enfermedades
gastrointestinales tales como úlceras, síndrome del intestino
irritable, enfermedad de Crohn, colón espástico, diarrea e íleo
post-operatorio e hipersensibilidad colónica
asociada con molestias psicopatológicas o estrés; trastornos de la
alimentación tales como anorexia y bulimia nerviosa; estrés
hemorrágico; episodios psicóticos inducidos por estrés, síndrome de
enfermedad eutiroide; síndrome de hormona antidiurética inapropiada
(ADH); obesidad, infertilidad, traumatismos craneales, traumatismo
de la médula espinal; lesión neurológica isquémica (por ejemplo,
isquemia cerebral tal como isquemia cerebral del hipocampo); lesión
neuronal excitotóxica; epilepsia; enfermedades cardiovasculares y
relacionadas con el corazón incluyendo hipertensión, taquicardia e
insuficiencia cardiaca congestiva; apoplejía; disfunciones inmunes
incluyendo disfunciones inmunes inducidas por estrés (por ejemplo,
fiebres inducidas por estrés, síndrome de estrés porcino, fiebre del
transporte bovino, fibrilación paraxismal equina y disfunciones
inducidas por confinamiento en pollos, estrés por el esquilado en
ovejas o estrés relacionado con la interacción ser
humano-animal en perros); espasmos musculares;
incontinencia urinaria; demencia senil del tipo de la enfermedad de
Alzheimer; demencia multi-infarto; esclerosis
lateral amiotrófica, dependencias de adiciones químicas (por
ejemplo, dependencias al alcohol, la cocaína, la heroína, las
benzodiazepinas u otras drogas); síntomas de abstinencia de fármacos
y alcohol; osteoporosis; enanismo psicosocial e hipoglucemia en un
mamífero.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos que se unen a los receptores del factor de liberación de
corticotropina, alterando por lo tanto los efectos ansiogénicos de
la secreción de CRF. Los compuestos de la presente invención son
útiles para el tratamiento de trastorno psiquiátricos y enfermedades
neurológicas, enfermedades relacionadas con la ansiedad, trastorno
de estrés post-traumático, parálisis supranuclear y
trastornos de la alimentación así como tratamiento de enfermedades
inmunológicas, cardiovasculares o relacionadas con el corazón e
hipersensibilidad colónica asociada con molestia psicopatológica y
estrés en un mamífero.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona nuevos compuestos descritos más adelante que
son útiles como antagonistas del factor de liberación de
corticotropina. Los compuestos de la presente invención muestran
actividad como antagonistas del factor de liberación de
corticotropina y parecen suprimir la hipersecreción de CRF. La
presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que
contienen tales compuestos de fórmulas (1) y (2), y el uso de tales
compuestos para la fabricación de un medicamento adecuado para la
supresión de la hipersecreción de CRF, y/o para el tratamiento de
trastornos ansiogénicos.
De acuerdo con otro aspecto más de la invención,
los compuestos proporcionados por esta invención (y compuestos
especialmente marcados de esta invención) también son útiles como
patrones y reactivos en la determinación de la capacidad de un
agente farmacéutico potencial para unirse al receptor de CRF.
\newpage
[1] La presente invención proporciona compuestos
de fórmula (70)
e isómeros geométricos de los
mismos, formas estereisoméricas de los mismos, o mezclas de formas
estereoisoméricas de los mismos, y formas de sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos seleccionados entre el
grupo:
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)_{2}, R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(c-Pr)(CH_{2}XH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es
H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(n-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(n-BU)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)(CH_{2}OMe), R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b}
es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es (S)
-NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
\newpage
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe,
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NH(Et), R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c}
es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)_{2}, R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es (S)
-NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe,
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(n-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es
H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es (S)
-NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe,
R^{4a} es Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b} es
H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(c-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(c-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)(CH_{2}OMe), R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)(CH_{2}OMe), R^{4a}
es Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Br, R^{4b}
es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es OMe y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Br, R^{4b}
es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Br, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Br,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es
H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b} es
H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es OMe y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es OMe y R^{4e} es H;
\newpage
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}CN), R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Bu)(Et), R^{4a} es Cl, R^{4b} es H,
R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(Et)CH_{2}OMe, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es H, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b}
es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b}
es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NEt_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es
OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H; y
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}CN), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)_{2}, R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(c-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es
H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(n-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(n-Bu)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)(CH_{2}OMe), R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b}
es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es (S)
-NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe,
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NH(Et), R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c}
es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)_{2}, R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es (S)
-NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe,
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(n-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es
H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es (S)
-NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe,
R^{4a} es Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b} es
H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(c-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(c-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)(CH_{2}OMe), R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)(CH_{2}OMe), R^{4a}
es Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Br, R^{4b}
es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es OMe y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Br, R^{4b}
es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Br, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Br,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es
H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b} es
H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es OMe y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es OMe y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}CN), R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Bu)(Et), R^{4a} es Cl, R^{4b} es H,
R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(Et)CH_{2}OMe, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es H, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b}
es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b}
es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NEt_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es
OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H; y
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}CN), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)_{2}, R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(c-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es
H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(n-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(n-BU)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
\newpage
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)(CH_{2}OMe), R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b}
es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es (S)
-NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe,
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NH(Et), R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c}
es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)_{2}, R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es (S)
-NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe,
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(n-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es
H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es (S)
-NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe,
R^{4a} es Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b} es
H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(c-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(c-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)(CH_{2}OMe), R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)(CH_{2}OMe), R^{4a}
es Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Br, R^{4b}
es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es OMe y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Br, R^{4b}
es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Br, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
\newpage
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Br,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es
H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b} es
H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es OMe y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es OMe y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}CN), R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Bu)(Et), R^{4a} es Cl, R^{4b} es H,
R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(Et)CH_{2}OMe, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b}
es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b}
es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NEt_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es
OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H; y
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}CN), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Et)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Me)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NMeEt, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NMePr, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NMeBu, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NH-2-butilo, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es ciclobutilamino, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c}
es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Et)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Me)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NMeEt, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NMePr, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NMeBu, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NH-2-butilo, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es ciclobutilamino, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c}
es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Et)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Me)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NMeEt, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NMePr, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NMeBu, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NH-2-butilo, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es ciclobutilamino, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c}
es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Et)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Me)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NMeEt, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NMePr, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NMeBu, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NH-2-butilo, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es ciclobutilamino, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c}
es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Et)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Me)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NMeEt, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NMePr, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NMeBu, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NH-2-butilo, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es ciclobutilamino, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c}
es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Et)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Me)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NMeEt, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NMePr, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NMeBu, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NH-2-butilo, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
y
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es ciclobutilamino, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c}
es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H.
[2] Los compuestos específicamente preferidos de
la presente invención incluyen compuestos e isómeros geométricos de
los mismos, formas estereoisoméricas de los mismos, o mezclas de
formas estereoisoméricas de los mismos, y formas de sales
farmacéuticamente aceptables, donde dicho compuesto de selecciona
entre:
7-(dietilamino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoxifenil)-[1,5-a]-pirazolopirimidina
y
7-(N-(3-cianopropil)-N-propilamino)-2,5-dimetil-3-(2,4-dimetilfenil)-[1,5-a]-pirazolopirimidina.
[3] La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de los compuestos descritos anteriormente y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[4] La presente invención también proporciona el
uso de los anteriores compuestos en la fabricación de un medicamento
adecuado para el tratamiento de trastorno afectivo, ansiedad,
depresión, dolor de cabeza, síndrome del intestino irritable,
trastorno de estrés post-traumático, parálisis
supranuclear, supresión inmune, enfermedad de Alzheimer,
enfermedades gastrointestinales, anorexia nerviosa u otros
trastornos de la alimentación, adición a drogas, síntomas de
abstinencia de fármacos o alcohol, enfermedades inflamatorias,
enfermedades cardiovasculares o relacionadas con el corazón,
problemas de fertilidad, infecciones por el virus de la
inmunodeficiencia humana, estrés hemorrágico, obesidad,
infertilidad, traumatismos craneales y de la médula espinal,
epilepsia, apoplejía, úlceras, esclerosis lateral amiotrófica,
hipoglucemia o un trastorno cuyo tratamiento puede realizarse o
facilitarse antagonizando CRF, incluyendo pero sin limitación
trastornos inducidos o facilitados por CRF, en mamíferos que
comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente
eficaz de los compuestos descritos anteriormente.
Muchos compuestos de esta invención tienen uno o
más centros o planos asimétricos. A menos que se indique otra cosa,
todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y
racémicas están incluidas en la presente invención. En los
compuestos también están presentes muchos isómeros geométricos de
olefinas, dobles enlaces C=N y similares, y todos dichos isómeros
estables se contemplan en la presente invención. Los compuestos
pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. En la
técnica se sabe bien cómo preparar formas ópticamente activas, tales
como por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de
materiales de partida ópticamente activos. Se incluyen todas las
formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas y
todas las formas de isómeros geométricos de una estructura a menos
que se indique específicamente la forma estereoquímica o isomérica
específica.
El término "alquilo" incluye tanto alquilo
de cadena lineal como ramificada que tiene el número especificado de
átomos de carbono. Las abreviaturas usadas comúnmente tienen los
siguientes significados: Me es metilo, Et es etilo, Pr es propilo,
Bu es butilo. El prefijo "n" significa una cadena alquilo
lineal. El prefijo "c" significa un cicloalquilo. El prefijo
"(S)" se refiere al enantiómero S y el prefijo
"(R)" se refiere al enantiómero R.
"Alquenilo" incluye cadenas de hidrocarburos de configuración
lineal o ramificada y uno o más enlaces
carbono-carbono insaturados que pueden producirse en
cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etenilo,
propenilo y similares. "Alquinilo" incluye cadenas de
hidrocarburos de configuración lineal o ramificada y uno o más
triples enlaces carbono-carbono que pueden
producirse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales
como etinilo, propinilo y similares. "Haloalquilo" pretende
incluir alquilo de cadena tanto lineal como ramificada que tiene el
número especificado de átomos de carbono, sustituida con 1 o más
átomos de halógeno. "Alcoxi" represente un grupo alquilo de
número indicado de átomos de carbono unidos a través de un enlace
puente de oxígeno; "cicloalquilo" pretende incluir grupos de
anillos saturados, incluyendo sistemas de anillos mono-, bi-, o
poli-cíclicos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y similares. "halo" o "halógeno"
incluye fluoro, cloro, bromo y
yodo.
yodo.
El término "sustituido", como se usa en este
documento, significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado
están reemplazados con una selección del grupo indicado, con la
condición de que no se supere la valencia normal del átomo designado
y de que la sustitución dé como resultado un compuesto estable.
Cuando una sustitución es ceto (es decir, =O), entonces se
reemplazan 2 hidrógenos en el átomo.
Las combinaciones de sustituyentes y/o variables
son permisibles sólo si tales combinaciones dan como resultado
compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura
estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto
para superar el aislamiento en un grado útil de pureza a partir de
una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico
eficaz.
La expresión "grupo protector de aminoácidos
apropiado" se refiere a cualquier grupo conocido en la técnica de
síntesis orgánica para la protección de grupos amina o ácido
carboxílico. Tales grupos protectores de amina incluyen los
enumerados en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic
Synthesis" John Willey & Sons, Nueva York (1991) y ``The
Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Bol. 3, Academic Press,
Nueva York (1981), cuya descripción se incorpora por la presente
como referencia. Puede usarse cualquier grupo protector de amina
conocido en la técnica. Los ejemplos de grupos protectores de amina
incluyen, pero sin limitación, los siguientes: 1) tipos de acilo
tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo y
p-toluenosulfonilo; 2) tipos de carbamatos aromáticos tales
como benciloxicarbonilo (Cbz) y benciloxicarbonilos sustituidos,
1-(p-bifenil)-1-metiletoxicarbonilo
y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); 3) tipos de
carbamatos alifáticos tales como terc-butiloxicarbonilo
(Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo y
aliloxicarbonilo; 4) tipos de alquil carbamato cíclico tales como
ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo; 5) tipos de alquilo
tales como trifenilmetilo y bencilo; 6) trialquilsilano tal como
trimetilsilano; y 7) tipos que contienen tiol tales como
feniltiocarbonilo y ditiasuccinoílo.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" incluye sales de ácidos o bases de los compuestos de
fórmulas (1) y (2). Los ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales
u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u
orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y
similares.
Pueden prepararse sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la invención haciendo reaccionar las
formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad
estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un
disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se
prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo,
etanol, isopropanol o acetonitrilo. En Remington's Pharmaceutical
Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.
1418, cuya descripción se incorpora por la presente como referencia,
se encuentran listas de sales adecuadas.
Se consideran "profármacos" cualquier
vehículo unido covalentemente que libere el fármaco parental activo
de fórmula (I) o (II) in vivo cuando tal profármaco se
administra a un sujeto mamífero. Se preparan profármacos de los
compuestos de fórmula (I) y (II) mediante la modificación de grupos
funcionales presentes en los compuestos de tal forma que las
modificaciones se escinden, por manipulación rutinaria o in
vivo, en los compuestos parentales. Los profármacos incluyen
compuestos en los que grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo se unen a
cualquier grupo que, cuando se administra a un sujeto mamífero, se
escinde para formar un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre,
respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero sin
limitación, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos
funcionales alcohol y amina en los compuestos de fórmulas (I) y
(II); y similares.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" de un compuesto de esta invención se refiere a una
cantidad eficaz para antagonizar un nivel anormal de CRF o para
tratar los síntomas del trastorno afectivo, ansiedad o depresión en
un hospedador.
Algunos compuestos de Fórmula (1) pueden
prepararse a partir de compuestos intermedios de Fórmula (7), usando
los procedimientos indicados en el Esquema 1:
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula (7) (en la que Y es O)
pueden tratarse con un agente de halogenación o un agente de
sulfonilación en presencia o ausencia de una base en presencia o
ausencia de un disolvente inerte a temperaturas de reacción que
varían de -80ºC a 250ºC, dando productos de Fórmula (8) (en la que X
es halógeno, alcanosulfoniloxi, arilsulfoniloxi o
haloalcano-sulfoniloxilo. Los agentes de
halogenación incluyen, pero sin limitación, SOCl_{2}, POCl_{3},
PCl_{3}, PCl_{5}, POBr_{3}, PBr_{3} o PBr_{5}. Los agentes
de sulfonilación incluyen, pero sin limitación, haluros o anhídridos
de alcanosulfonilo (tales como cloruro de metanosulfonilo o
anhídrido de ácido metanosulfónico), haluros o anhídridos de
arilsulfonilo (tales como cloruro o anhídrido de
p-toluenosulfonilo) o haluros o anhídridos de
haloalquilsulfonilo (preferiblemente anhídrido
trifluorometanosulfónico). Las bases pueden incluir, pero sin
limitación, hidruros de metales alcalinos (preferiblemente hidruro
sódico), alcóxidos de metales alcalinos (de 1 a 6 átomos de carbono)
preferiblemente metóxido sódico o etóxido sódico), hidruros de
metales alcalinotérreos, dialquilamidas de metales alcalinos
(preferiblemente di-isopropilamida de litio),
bis(trialquilsilil)amidas de metales alcalinos
(preferiblemente bis(trimetilsilil)amida sódica),
trialquil aminas (preferiblemente
N,N-di-isopropil-N-etil amina o
trietilamina) o aminas aromáticas (preferiblemente piridina). Los
disolventes inertes pueden incluir, pero sin limitación,
alcanonitrilos inferiores (de 1 a 6 carbonos, preferiblemente
acetonitrilo), dialquiléteres (preferiblemente éter dietílico),
éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o
1,4-dioxano), N,N-dialquilformamidas
(preferiblemente dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas
(preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido), hidrocarburos
aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) o haloalcanos de 1 a
10 carbonos y de 1 a 10 halógenos (preferiblemente diclorometano).
Las temperaturas de reacción preferidas varían de -20ºC a 100ºC.
Los compuestos de Fórmula (8) pueden hacerse
reaccionar con compuestos de Fórmula R^{3}H (en la que R^{3} se
define como anteriormente con la excepción de R^{3} no es SH,
COR^{7}, CO_{2}R^{7}, arilo o heteroarilo) en presencia o
ausencia de una base en presencia o ausencia de un disolvente inerte
a temperaturas de reacción que varían de -80 a 250ºC, generando
compuestos de Fórmula (1). Las bases pueden incluir, pero sin
limitación, hidruros de metales alcalinos (preferiblemente hidruro
sódico), alcóxidos de metales alcalinos (de 1 a 6 carbonos)
(preferiblemente metóxido sódico o etóxido sódico), hidruros de
metales alcalinotérreos, dialquilamidas de metales alcalinos
(preferiblemente di-isopropilamida de litio),
carbonatos de metales alcalinos, bicarbonatos de metales alcalinos,
bis(trialquilsilil)amidas de metales alcalinos
(preferiblemente bis(trimetilsilil)amida sódica),
trialquil aminas (preferiblemente
N,N-di-isopropil-N-etil amina) o
aminas aromáticas (preferiblemente piridina). Los disolventes
inertes pueden incluir, pero sin limitación, alcoholes de alquilo
(de 1 a 8carbopnos, preferiblemente metanol o etanol),
alcanonitrilos inferiores (de 1 a 6 carbonos, preferiblemente
acetonitrilo), dialquiléteres (preferiblemente éter dietílico),
éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o
1,4-dioxano), N,N-dialquilformamidas
(preferiblemente dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas
(preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido), hidrocarburos
aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) o haloalcanos de 1 a
10 carbonos y de 1 a 10 halógenos (preferiblemente diclorometano).
Las temperaturas de reacción preferidas varían de 0ºC a 140ºC.
El Esquema 2 ilustra los procedimientos para
convertir los compuestos intermedios de Fórmula (7) (en la que Y es
S) en algunos compuestos de Fórmula (1).
Esquema
2
Los compuestos de Fórmula (7) (en la que Y es S)
pueden tratarse con un agente de alquilación R^{13}X (en el que
R^{13} es como se ha definido anteriormente, con la excepción de
que R^{13} no es arilo o heteroarilo) en presencia o ausencia de
una base, en presencia o ausencia de un disolvente inerte a
temperaturas de reacción que varían de -80 a 250ºC. Las bases pueden
incluir, pero sin limitación, hidruros de metales alcalinos
(preferiblemente hidruro sódico), alcóxidos de metales alcalinos (de
1 a 6 carbonos) (preferiblemente metóxido sódico o etóxido sódico),
hidruros de metales alcalinotérreos, dialquilamidas de metales
alcalinos (preferiblemente di-isopropilamida de
litio), carbonatos de metales alcalinos, hidróxidos de metales
alcalinos, bis(trialquilsilil)amidas de metales
alcalinos (preferiblemente bis(trimetilsilil)amida
sódica), trialquil aminas (preferiblemente
N,N-di-isopropil-N-etil amina o
trietil-amina) o aminas aromáticas (preferiblemente
piridina). Los disolventes inertes pueden incluir, pero sin
limitación, alcoholes de alquilo (de 1 a 8 carbonos, preferiblemente
metanol o etanol), alcanonitrilos inferiores (de 1 a 6 carbonos,
preferiblemente acetonitrilo), dialquiléteres (preferiblemente éter
dietílico), éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o
1,4-dioxano), N,N-dialquilformamidas
(preferiblemente dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas
(preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido), hidrocarburos
aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) o haloalcanos de 1 a
10 carbonos y de 1 a 10 halógenos (preferiblemente diclorometano).
Las temperaturas de reacción preferidas varían de -80ºC a 100ºC.
Después, los compuestos de Fórmula (12) (Fórmula
(1) en la que R^{3} es SR^{13}) pueden hacerse reaccionar con
compuestos de Fórmula R^{3}H, dando compuestos de Fórmula (1),
usando las mismas condiciones y reactivos que los usados para la
conversión de compuestos de Fórmula (8) en compuestos de Fórmula (1)
como se ha indicado anteriormente para el Esquema 1. Como
alternativa, los compuestos de Fórmula (12) (Fórmula (1) en la que
R^{3} es SR^{13})pueden oxidarse para dar compuestos de
Fórmula (13) (Fórmula (1) en la que R^{3} es
S(O)_{n}R^{13}, n es 1 ó 2) por tratamiento con un
agente de oxidación, en presencia de un disolvente inerte y a
temperaturas que varían de -80 a 250ºC. Los agentes de oxidación
incluyen, pero sin limitación, peróxido de hidrógeno, perácidos de
alcano o de arilo (preferiblemente ácido peracético o ácido
m-cloro-perbenzoico), dioxirano, oxone, o
peryodato sódico. Los disolventes inertes pueden incluir, pero sin
limitación, alcanonas (de 3 a 10 carbonos, preferiblemente acetona),
agua, alcoholes de alquilo (de 1 a 6 carbonos), hidrocarburos
aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) o haloalcanos de 1 a
10 carbonos y de 1 a 10 halógenos (preferiblemente diclorometano) o
combinaciones de los mismos. La elección del oxidante y del
disolvente es conocida para los especialistas en la técnica (cf.,
Uemura, S., Oxidation of Sulfur, Selenium and Tellerium, en
Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B.M. ed., (Elmsford,
NY, Pergamon Press, 1991), 7, 762-769). Las
temperaturas de reacción preferidas varían de -20ºC a 100ºC. Los
compuestos de Fórmula (13) (Fórmula (1) en la que R^{3} es
S(O)_{n}R^{13}, n es 1, 2) después pueden hacerse
reaccionar con compuestos de Fórmula R^{3}H, dando compuestos de
Fórmula (1), usando las mismas condiciones y reactivos que se usaron
para la conversión de compuestos de Fórmula (8) en compuestos de
Fórmula (1) como se ha indicado anteriormente para el esquema
(1).
Los compuestos de Fórmula (1), en la que R^{3}
puede ser NR^{8}COR^{7}, -N(COR^{7})_{2},
-NR^{8}CONR^{6}R^{7}, -NR^{8}CO_{2}R^{13},
-NR^{6}R^{7}, -NR^{8}SO_{2}R^{7}, pueden prepararse a
partir de compuestos de Fórmula (7), en la que Y es NH, por los
procedimientos representados en el Esquema 3.
Esquema
3
La reacción de los compuestos de Fórmula (7), en
la que Y es NH, con agentes de alquilación, agentes de sulfonilación
o agentes de acilación o reacciones secuenciales con combinaciones
de los mismos, en presencia o ausencia de una base en un disolvente
inerte a temperaturas de reacción que varían de -80ºC a 250ºC puede
producir compuestos de Fórmula (1), en la que R^{3} puede ser
-NR^{8}COR^{7}, -N(COR^{7})_{2},
NR^{8}CONR^{6}R^{7}, -NR^{8}CO_{2}R^{13},
-NR^{6}R^{7}, -NR^{8}SO_{2}R^{7}. Los agentes de
alquilación pueden incluir, pero sin limitación, haluros, tosilatos,
mesilatos o triflatos de alquilo C_{1}-C_{10};
haluros, tosilatos, mesilatos o triflatos de haloalquilo
C_{1}-C_{10} (1 a 10 halógenos); haluros,
tosilatos, mesilatos o triflatos de alcoxialquilo
C_{2}-C_{8}; haluros, tosilatos, mesilatos o
triflatos de cicloalquilo C_{3}-C_{6}; haluros,
tosilatos, mesilatos o triflatos de cicloalquilalquilo
C_{4}-C_{12}; haluros, tosilatos, mesilatos o
triflatos de aril(alquilo C_{1}-C_{4});
haluros, tosilatos, mesilatos o triflatos de
heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4}); o
haluros, tosilatos, mesilatos o triflatos de
heterociclil(alquilo C_{1}-C_{4}). Los
agentes de acilación pueden incluir, pero sin limitación, haluros o
anhídridos de alcanoílo C_{1}-C_{10}, haluros o
anhídridos de haloalcanoílo C_{1}-C_{10} con
1-10 halógenos, haluros o anhídridos de
alcanoalcanoílo C_{2}-C_{8}, haluros o
anhídridos de cicloalcanoílo C_{3}-C_{6},
haluros o anhídridos de cicloalquilalcanoílo
C_{4}-C_{12}, haluros o anhídridos de aroílo,
haluros o anhídridos de arilalcanoílo
(C_{1}-C_{4}), haluros y anhídridos de
heteroaroílo, haluros o anhídridos de heteroilalcanoílo
(C_{1}-C_{4}), haluros o anhídridos de ácido
heterociclilcarboxílico o haluros o anhídridos de
heterociclilalcanoílo (C_{1}-C_{4}). Los agentes
de sulfonilación incluyen, pero sin limitación, haluros o anhídridos
de alquilsulfonilo C_{1}-C_{10}, haluros o
anhídridos de haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{10}
con 1 a 10 halógenos, haluros o anhídridos de alcoxialquilsulfonilo
C_{2}-C_{8}, haluros o anhídridos de
cicloalquilsulfonilo C_{3}-C_{6}, haluros o
anhídridos de cicloalquilsulfonilo C_{4}-C_{12},
haluros o anhídridos de arilsulfonilo, aril(alquil
C_{1}-C_{4})-, haluros o anhídridos de
heteroarilsulfonilo, haluros o anhídridos de
heteroaril(alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, haluros o
anhídridos de heterociclilsulfonilo o haluros o anhídridos de
heterociclil(alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo. Las bases pueden
incluir, pero sin limitación, hidruros de metales alcalinos
(preferiblemente hidruro sódico), alcóxidos de metales alcalinos (de
1 a 6 carbonos) (preferiblemente metóxido sódico o etóxido sódico),
hidruros de metales alcalinotérreos, dialquilamidas de metales
alcalinos (preferiblemente di-isopropilamida de
litio), carbonatos de metales alcalinos,
bis(trialquilsilil)amidas de metales alcalinos
(preferiblemente bis(trimetilsilil)amida sódica),
trialquil aminas (preferiblemente di-isopropiletil
amina) o aminas aromáticas (preferiblemente piridina). Los
disolventes inertes pueden incluir, pero sin limitación, alcoholes
de alquilo (de 1 a 8 carbonos, preferiblemente metanol o etanol),
alcanonitrilos inferiores (de 1 a 6 carbonos, preferiblemente
acetonitrilo), dialquiléteres (preferiblemente éter dietílico),
éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o
dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente
dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) o
hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno). Las
temperaturas de reacción preferidas varían de 0ºC a 100ºC.
El Esquema 4 representa procedimientos que pueden
emplearse para preparar compuestos intermedios de Fórmula (7), en la
que Y es O, S y Z es CR^{2}.
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula ArCH_{2}CN se hacen
reaccionar con compuestos de la fórmula R^{2}COR^{b}, en la que
R^{2} es como se ha definido anteriormente y R^{b} es halógeno,
ciano, alcoxi inferior (de 1 a 6 carbonos) o alcanoiloxi inferior
(de 1 a 6 carbonos), en presencia de una base, en un disolvente
inerte y a temperaturas de reacción que varían de -78ºC a 200ºC,
proporcionando compuestos de Fórmula (3). Las bases pueden incluir,
pero sin limitación, hidruros de metales alcalinos (preferiblemente
hidruro sódico), alcóxidos de metales alcalinos (de 1 a 6 carbonos)
(preferiblemente metóxido sódico o etóxido sódico), hidruros de
metales alcalinotérreos, dialquilamidas de metales alcalinos
(preferiblemente di-isopropilamida de litio),
carbonatos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos,
bis(trimetilsilil)amidas de metales alcalinos
(preferiblemente bis(trimetilsilil)amida sódica),
trialquil aminas (preferiblemente
N,N-di-isopropil-N-etil amina) o
aminas aromáticas (preferiblemente piridina). Los disolventes
inertes pueden incluir, pero sin limitación, alcoholes de alquilo
(de 1 a 8 carbonos, preferiblemente metanol o etanol),
alcanonitrilos inferiores (de 1 a 6 carbonos, preferiblemente
acetonitrilo), agua, dialquiléteres (preferiblemente éter
dietílico), éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o
1,4-dioxano), N,N-dialquilformamidas
(preferiblemente dimetilformamida), N,N-dialquilformamidas
(preferiblemente dimetilformamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) o
hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno). Las
temperaturas de reacción preferidas varían de 0ºC a 100ºC.
Los compuestos de Fórmula (3) pueden tratarse con
hidrazina hidrato en presencia de un disolvente inerte a
temperaturas que varían de 0ºC a 200ºC, preferiblemente de 70ºC a
150ºC, para producir compuestos de Fórmula (4). Los disolventes
inertes pueden incluir, pero sin limitación, agua, alcoholes de
alquilo (de 1 a 8 carbonos, preferiblemente metanol o etanol),
alcanonitrilos inferiores (de 1 a 6 carbonos, preferiblemente
acetonitrilo), éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o
1,4-dioxano), N,N-dialquilformamidas
(preferiblemente dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas
(preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) o
hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno). Los
compuestos de Fórmula (4) pueden hacerse reaccionar con compuestos
de Fórmula (5) (en la que R^{C} es alquilo (de 1 a 6 carbonos)) en
presencia o ausencia de un ácido, en presencia de un disolvente
inerte a temperaturas que varía de 0ºC a 200ºC, produciendo
compuestos de Fórmula (6). Los ácidos pueden incluir, pero sin
limitación, ácidos alcanoicos de 2 a 10 carbonos (preferiblemente
ácido acético), ácidos haloalcanoicos (2 - 10 carbonos,
1-10 halógenos, tal como ácido trifluoroacético),
ácidos arilsulfónicos (preferiblemente ácido
p-toluenosulfónico o ácido bencenosulfónico), ácidos
alcanosulfónicos de 1 a 10 carbonos (preferiblemente ácido
metanosulfónico), ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido
fosfórico. Pueden usarse cantidades estequiométricas o catalíticas
de tales ácidos. Los disolventes inertes pueden incluir, pero sin
limitación, agua, alcanonitrilos (de 1 a 6 carbonos, preferiblemente
acetonitrilo), halocarbonos de 1 a 6 carbonos y 1 a 6 halógenos
(preferiblemente diclorometano o cloroformo), alcoholes de alquilo
de 1 a 10 carbonos (preferiblemente etanol), dialquiléteres (de 4 a
12 carbonos, preferiblemente éter dietílico o
di-isopropil éter) o éteres cíclicos tales como
dioxano o tetrahidrofurano. Las temperaturas preferidas varían de la
temperatura ambiente a 100ºC.
Los compuestos de Fórmula (6) pueden convertirse
en compuestos intermedios de Fórmula (7) por tratamiento con
compuestos C=Y(R^{d})_{2} (en los que Y es O o S y
R^{d} es halógeno (preferiblemente cloro), alcoxi (de 1 a 4
carbonos) o alquiltio (de 1 a 4 carbonos)) en presencia o ausencia
de una base, en un disolvente inerte y a temperaturas de reacción
que varían de -50ºC a 200ºC. Las bases pueden incluir, pero sin
limitación, hidruros de metales alcalinos (preferiblemente hidruro
sódico), alcóxidos de metales alcalinos (de 1 a 6 carbonos)
(preferiblemente metóxido sódico o etóxido sódico), carbonatos de
metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos, trialquil aminas
(preferiblemente
N,N-di-isopropil-N-etil amina o
trietilamina) o aminas aromáticas (preferiblemente piridina). Los
disolventes inertes pueden incluir, pero sin limitación, alcoholes
de alquilo (de 1 a 8 carbonos, preferiblemente metanol o etanol),
alcanonitrilos inferiores (de 1 a 6 carbonos, preferiblemente
acetonitrilo), éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o
1,4-dioxano), N,N-dialquilformamidas
(preferiblemente dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas
(preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) o
hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno). Las
temperaturas preferidas son de 0ºC a 150ºC.
Los compuestos intermedios de Fórmula (7), en la
que Z es N, pueden sintetizarse de acuerdo con los procedimientos
indicados en el Esquema 5.
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de ArCH_{2}CN se hacen
reaccionar con compuestos de Fórmula R^{q}CH_{2}N_{3} (en la
que R^{q} es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con H,
alquilo (de 1 a 6 carbonos) o alcoxi (de 1 a 6 carbonos) en
presencia o ausencia de una base, en un disolvente inerte y a
temperaturas que varían de 0ºC a 200ºC, generando compuestos de
Fórmula (9). Las bases pueden incluir, pero sin limitación, hidruros
de metales alcalinos (preferiblemente hidruro sódico), alcóxidos de
metales alcalinos (de 1 a 6 carbonos) (preferiblemente metóxido
sódico, etóxido sódico o t-butóxido potásico), hidruros de
metales alcalinotérreos, dialquilamidas de metales alcalinos
(preferiblemente di-isopropilamida de litio),
carbonatos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos,
bis(trialquilsilil)amidas de metales alcalinos
(preferiblemente bis(trimetilsilil)amida sódica),
trialquil aminas (preferiblemente
N,N-di-isopropil-N-etil amina o
trietilamina) o aminas aromáticas (preferiblemente piridina). Los
disolventes inertes pueden incluir, pero sin limitación, alcoholes
de alquilo (de 1 a 8 carbonos, preferiblemente metanol o etanol),
alcanonitrilos inferiores (de 1 a 6 carbonos, preferiblemente
acetonitrilo), dialquiléteres (preferiblemente éter dietílico),
éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o
1,4-dioxano), N,N-dialquilformamidas
(preferiblemente dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas
(preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) o
hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno). Las
temperaturas de reacción preferidas varían de la temperatura
ambiente a 100ºC. Los compuestos de Fórmula (9) pueden tratarse con
un agente reductor, en un disolvente inerte y a una temperatura de
-100ºC a 100ºC, proporcionando los productos de Fórmula (10). Los
agentes reductores incluyen, pero sin limitación, (a) gas hidrógeno
en combinación con catalizadores de metales nobles tales como Pd
sobre carbono, PtO_{2}, Pt sobre carbono, Pt sobre alúmina o
níquel Raney, (b) metales alcalinos (preferiblemente sodio) en
combinación con amoniaco líquido o (c) nitrato cérico amónico. Los
disolventes inertes pueden incluir, pero sin limitación, alcoholes
de alquilo (de 1 a 8 carbonos, preferiblemente metanol o etanol),
alcanonitrilos inferiores (de 1 a 6 carbonos, preferiblemente
acetonitrilo), agua, dialquiléteres (preferiblemente éter
dietílico), éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o
1,4-dioxano), N,N-dialquilformamidas
(preferiblemente dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas
(preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) o
hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno). Las
temperaturas de reacción preferidas son de -50ºC a 60ºC. Después,
los compuestos de Fórmula (9) se convierten en compuestos de Fórmula
(7) (en la que Z es N) mediante intermedios de Fórmula (11) usando
los reactivos y condiciones de reacción indicados en el Esquema 4
para la conversión de compuestos de Fórmula (4) en compuestos de
Fórmula (7) (en la que Z es CR^{2}).
Los compuestos de Fórmula (1) también pueden
prepararse a partir de compuestos de Fórmula (7) (en la que Y es O,
S y Z es como se ha definido anteriormente) como se indica en el
Esquema 6.
Esquema
6
Los compuestos de Fórmula (7) pueden hacerse
reaccionar con compuestos de Fórmula R^{3}H en presencia de un
agente de deshidratación, en un disolvente inerte y a temperaturas
de reacción que varían de 0ºC a 250ºC. Los agentes de deshidratación
incluyen, pero sin limitación, P_{2}O_{5}, tamices moleculares o
ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ácidos pueden incluir, pero sin
limitación, ácidos alcanoicos de 2 a 10 carbonos (preferiblemente
ácido acético), ácidos arilsulfónicos (preferiblemente ácido
p-toluenosulfónico o ácido bencenosulfónico), ácidos
alcanosulfónicos de 1 a 10 carbonos (preferiblemente ácido
metanosulfónico), ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido
fosfórico. Los disolventes inertes pueden incluir, pero sin
limitación, alcoholes de alquilo (de 1 a 8 carbonos, preferiblemente
metanol o etanol), alcanonitrilos inferiores (de 1 a 6 carbonos,
preferiblemente acetonitrilo), dialquiléteres (preferiblemente glima
o diglima), éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o
1,4-dioxano), N,N-dialquilformamidas
(preferiblemente dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas
(preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido), hidrocarburos
aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) o halocarbonos de 1 a
10 carbonos y de 1 a 10 halógenos (preferiblemente cloroformo). Las
temperaturas de reacción preferidas varían de temperatura ambiente a
150ºC.
Algunos compuestos de Fórmula (1) (en la que A es
N) también pueden prepararse mediante los procedimientos mostrados
en el Esquema 7:
\newpage
Esquema
7
Los compuestos intermedios de Fórmula (14), en la
que Z es como se ha definido anteriormente, pueden hacerse
reaccionar con compuestos de Fórmula
R^{3}C(OR^{e})3, en la que R^{e} puede ser
alquilo (de 1 a 6 carbonos) en presencia o ausencia de un ácido en
un disolvente inerte a temperaturas que varían de 0ºC a 250ºC. Los
ácidos pueden incluir, pero sin limitación, ácidos alcanoicos de 2 a
10 carbonos (preferiblemente ácido acético), ácidos arilsulfónicos
(preferiblemente ácido p-toluenosulfónico o ácido
bencenosulfónico), ácidos alcanosulfónicos de 1 a 10 carbonos
(preferiblemente ácido metanosulfónico), ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico o ácido fosfórico. Pueden usarse cantidades
estequiométricas o catalíticas de tales ácidos. Los disolventes
inertes pueden incluir, pero sin limitación, alcanonitrilos
inferiores (de 1 a 6 carbonos, preferiblemente acetonitrilo),
dialquiléteres (preferiblemente éter dietílico), éteres cíclicos
(preferiblemente tetrahidrofurano o 1,4-dioxano),
N,N-dialquilformamidas (preferiblemente dimetilformamida),
N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida),
amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido), hidrocarburos
aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) o haloalcanos de 1 a
10 carbonos y de 1 a 10 halógenos (preferiblemente diclorometano).
Las temperaturas de reacción preferidas varían de 50ºC a 150ºC.
Los compuestos intermedios de Fórmula (7) también
pueden sintetizarse por las reacciones mostradas en el Esquema
8.
Esquema
8
Los compuestos de Fórmula (15) (en la que Y es
OH, SH, NR^{6}R^{7}, Z es como se ha definido anteriormente, X
es Br, Cl, I, O_{3}SCF_{3} o B(OR"")_{2} y
R"" es H o alquilo (de 1 a 6 carbonos)) pueden hacerse
reaccionar con un compuesto de Fórmula ArM (en la que M es halógeno,
metal alcalino, ZnCl, ZnBr, ZnI, MgBr, MgCl, MgI, CeCl_{2},
CeBr_{2} o haluros de cobre) en presencia o ausencia de un
catalizador organometálico en presencia o ausencia de una base, en
disolventes inertes y a temperaturas que varían de -100ºC a 200ºC.
Los especialistas en la técnica reconocerán que los reactivos ArM
pueden generarse in situ. Los catalizadores organometálicos
incluyen, pero sin limitación, complejos de
paladio-fosfina (tales como
Pd(PPh_{3})_{4}), haluros o alcanoatos de paladio
(tales como PdCl(PPh_{3})_{2} o
Pd(OAc)_{2}) o complejos de níquel (tales como
NiCl_{2}(PPh_{3})_{2}). Las bases pueden
incluir, pero sin limitación, carbonatos de metales alcalinos o
trialquilaminas (preferiblemente
N,N-di-isopropil-N-etil amina o
trietilamina). Los disolventes inertes pueden incluir, pero sin
limitación, dialquiléteres (preferiblemente éter dietílico), éteres
cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o
1,4-dioxano), N,N-dialquilformamidas
(preferiblemente dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas
(preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido), hidrocarburos
aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) o agua. Las
temperaturas de reacción preferidas varían de -80ºC a 100ºC. Las
elecciones de M y X son conocidas para los especialistas en la
técnica (cf. Imamoto, T., Organocerium reagents in Comprehensive
Organic Synthesis, Trost, B.M. ed., (Elmsford, NY. Pergamon
Press, 1991), 1, 231-250; Knochel, P., Organozinc,
Organocadmium and Organomercury Reagents in Comprehensive Organic
Synthesis, Trost, B.M. ed., (Elmsford, NY: Pergamon Press,
1991), 1, 211-230; Knight, D.W., Coupling Reactions
between sp^{2} Carbon Centers, en Comprehensive Organic
Synthesis, Trost, B.M. ed., (Elmsford, NY. Pergamon Press,
1991), 3, 481-520).
Los compuestos de Fórmula (1) también pueden
prepararse usando los procedimientos mostrados en el Esquema 9.
Esquema
9
Los compuestos de Fórmula (16), en la que A, Z,
R^{1} y R^{3} son como se han definido anteriormente y X es Br,
Cl, I, O_{3}SCF_{3} o B(OR'''')_{2} y R^{''''} es H
o alquilo (de 1 a 6 carbonos)) pueden hacerse reaccionar con un
compuesto de Fórmula ArM (en la que M es halógeno, metal alcalino,
ZnCl, ZnBr, ZnI, MgBr, MgCl, MgI, CeCl_{2}, CeBr_{2} o haluros
de cobre) en presencia o ausencia de un catalizador organometálico,
en presencia o ausencia de una base, en un disolvente inerte y a
temperaturas que varían de -100ºC a 200ºC. Los especialistas en la
técnica reconocerán que los reactivos ArM pueden generarse in
situ (véanse las referencias anteriores en Comprehensive
Organic Synthesis). Los catalizadores organometálicos incluyen,
pero sin limitación, complejos de paladio y fosfina (tales como
Pd(PPh_{3})_{4}), haluros o alcanoatos de paladio
(tales como PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} o
Pd(OAc)_{2}) o complejos de níquel (tales como
NiCl_{2}(PPh_{3})_{2}). Las bases pueden
incluir, pero sin limitación, carbonatos de metales alcalinos o
trialquilaminas (preferiblemente
N,N-di-isopropil-N-etil amina o
trietilamina). Los disolventes inertes pueden incluir, pero sin
limitación, dialquiléteres (preferiblemente éter dietílico), éteres
cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o
1,4-dioxano), N,N-dialquilformamidas
(preferiblemente dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas
(preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido), hidrocarburos
aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) o agua. Las
temperaturas de reacción preferidas varían de -80ºC a 100ºC.
Los compuestos intermedios de Fórmula (7) (en la
que Y es O, S, NH, Z es CR^{2} y R^{1}, R^{2} y Ar son como se
han definido anteriormente) pueden prepararse como se ilustra en el
Esquema 10.
Esquema
10
Los compuestos de Fórmula (3) pueden hacerse
reaccionare con compuestos de Fórmula
H_{2}NNH(C=Y)NH_{2}, en la que Y es O, S o NH, en
presencia o ausencia de una base o un ácido, en un disolvente inerte
y a temperaturas que varían de 0ºC a 250ºC, produciendo compuestos
de Fórmula (17). Los ácidos pueden incluir, pero sin limitación,
ácidos alcanoicos de 2 a 10 carbonos (preferiblemente ácido
acético), ácidos arilsulfónicos (preferiblemente ácido
p-toluenosulfónico o ácido bencenosulfónico), ácidos
alcanosulfónicos de 1 a 10 carbonos (preferiblemente ácido
metanosulfónico), ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido
fosfórico. Pueden usarse cantidades estequiométricas o catalíticas
de tales ácidos. Las bases pueden incluir, pero sin limitación,
hidruros de metales alcalinos (preferiblemente hidruro sódico),
alcóxidos de metales alcalinos (de 1 a 6 carbonos) (preferiblemente
metóxido sódico o etóxido sódico), hidruros de metales
alcalinotérreos, dialquilamidas de metales alcalinos
(preferiblemente di-isopropilamida de litio),
bis(trialquilsilil)amidas de metales alcalinos
(preferiblemente bis(trimetilsilil)amida sódica),
trialquil aminas (preferiblemente
N,N-di-isopropil-N-etil amina o
trietilamina) o aminas aromáticas (preferiblemente piridina). Los
disolventes inertes pueden incluir, pero sin limitación, alcoholes
de alquilo (de 1 a 6 carbonos), alcanonitrilos inferiores (de 1 a 6
carbonos, preferiblemente acetonitrilo), dialquiléteres
(preferiblemente éter dietílico), éteres cíclicos (preferiblemente
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano),
N,N-dialquilformamidas (preferiblemente dimetilformamida),
N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente
dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquiolsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido),
hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) o
haloalcanos de 1 a 10 carbonos y de 1 a 10 halógenos
(preferiblemente diclorometano).
Las temperaturas de reacción preferidas varían de
0ºC a 150ºC. Los compuestos de Fórmula (17) después pueden hacerse
reaccionar con compuestos de Fórmula
R^{3}C(OR^{e})3, en la que R^{e} puede ser
alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) en presencia o ausencia de un
ácido en un disolvente inerte a temperaturas que varían de 0ºC a
250ºC. Los ácidos pueden incluir, pero sin limitación, ácidos
alcanoicos de 2 a 10 carbonos (preferiblemente ácido acético),
ácidos arilsulfónicos (preferiblemente ácido
p-toluenosulfónico o ácido bencenosulfónico), ácidos
alcanosulfónicos de 1 a 10 carbonos (preferiblemente ácido
metanosulfónico), ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido
fosfórico. Pueden emplearse cantidades estequiométricas o
catalíticas de tales ácidos. Los disolventes inertes pueden incluir,
pero sin limitación, alcanonitrilos inferiores (de 1 a 6 carbonos,
preferiblemente acetonitrilo), dialquiléteres (preferiblemente éter
dietílico), éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o
1,4-dioxano), N,N-dialquilformamidas
(preferiblemente dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas
(preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido), hidrocarburos
aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) o haloalcanos de 1 a
10 carbonos y de 1 a 10 halógenos (preferiblemente diclorometano).
Las temperaturas de reacción preferidas varían de 50ºC a 150ºC.
En el Esquema 11 se muestran los procedimientos
que pueden usarse para convertir compuestos de Fórmula (1), en la
que R^{3} es COR^{7}, CO_{2}R^{7}, NR^{8}COR^{7} y
CONR^{6}R^{7}, en otros compuestos de Fórmula (1), en la que
R^{3} es CH(OH)R^{7}, CH_{2}OH,
NR^{8}CH_{2}R^{7} y CH_{2}NR^{6}R^{7}, por tratamiento
con un agente reductor en un disolvente inerte y a temperaturas que
varían de -80ºC a 250ºC.
Esquema
11
\vskip1.000000\baselineskip
Los agentes reductores incluyen, pero sin
limitación, borohidruros de metales alcalinos o de metales
alcalinotérreos (preferiblemente borohidruro sódico o de litio),
borano, dialquilboranos (tales como
di-isoamilborano), hidruros de aluminio de metales
alcalinos (preferiblemente hidruro de litio y aluminio), hidruros de
(trialcoxi)aluminio de metales alcalinos o hidruros de
dialquilaluminio (tales como hidruro de
di-isobutilaluminio). Los disolventes inertes pueden
incluir, pero sin limitación, alcoholes de alquilo (de 1 a 6
carbonos), dialquiléteres (preferiblemente éter dietílico), éteres
cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o
1,4-dioxano), hidrocarburos aromáticos
(preferiblemente benceno o tolueno). Las temperaturas de reacción
preferidas varían de -80ºC a 100ºC.
En el Esquema 12 se muestran los procedimientos
que pueden usarse para convertir los compuestos de Fórmula (1), en
la que R^{3} es COR^{7} o CO_{2}R^{7}, en otros compuestos
de Fórmula (1), en la que R^{3} es
C(OH)(R^{7})_{2} por tratamiento con un reactivo
de Fórmula R^{7}M en un disolvente inerte a temperaturas que
varían de -80ºC a 250ºC.
Esquema
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
M es halógeno, metal alcalino, ZnCl, ZnBr, ZnI,
MgBr, MgCl, Mgl, CeCl_{2}, CeBr_{2} o haluros de cobre. Los
disolventes inertes pueden incluir, pero sin limitación,
dialquiléteres (preferiblemente éter dietílico), éteres cíclicos
(preferiblemente tetrahidrofurano) o hidrocarburos aromáticos
(preferiblemente benceno o tolueno). Las temperaturas de reacción
preferidas varían de -80ºC a 106ºC.
Los compuestos de Fórmula (1), en la que R^{3}
puede ser -NR^{8}COR^{7}, -N(COR^{7})_{2};
-NR^{8}CONR^{6}R^{7}, -NR^{8}CO_{2}R^{13},
-NR^{6}R^{7}, -NR^{8}SO_{2}R^{7}, pueden sintetizarse como
se representa en el Esquema 13.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
13
La reacción de los compuestos de Fórmula (18), en
la que R y R^{1} se han definido anteriormente, con compuestos de
Fórmula (4) o (10) en presencia o ausencia de una base en un
disolvente inerte puede producir compuestos de Fórmula (19) a
temperaturas que varían de -50ºC a 250ºC. Las bases pueden incluir,
pero sin limitación, hidruros de metales alcalinos (preferiblemente
hidruro sódico), alcóxidos de metales alcalinos (de 1 a 6 carbonos)
(preferiblemente metóxido sódico o etóxido sódico), hidruros de
metales alcalinotérreos, dialquilaminas de metales alcalinotérreos
(preferiblemente di-isopropilamida de litio),
carbonatos de metales alcalinos,
bis(trialquilsilil)amidas de metales alcalinos
(preferiblemente bis(trimetilsilil)amida sódica),
trialquilaminas (preferiblemente
di-isopropiletilamina) o aminas aromáticas
(preferiblemente piridina). Los disolventes inertes pueden incluir,
pero sin limitación, alcoholes de alquilo (de 1 a 8 carbonos,
preferiblemente metanol o etanol), alcanonitrilos inferiores (de 1 a
6 carbonos, preferiblemente acetonitrilo), dialquiléteres
(preferiblemente éter dietílico), éteres cíclicos (preferiblemente
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano),
N,N-dialquilformamidas (preferiblemente dimetilformamida),
N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida),
amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) o
hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno). Las
temperaturas de reacción preferidas varían de 0ºC a 100ºC.
Después, los compuestos de Fórmula (19) pueden
hacerse reaccionar con agentes de alquilación, agentes de
sulfonilación o agentes acetilantes o reacciones secuenciales con
combinaciones de los mismos, en presencia o ausencia de una base en
un disolvente inerte a temperaturas de reacción que varían de -80ºC
a 250ºC, lo que puede proporcionar compuestos de Fórmula (1), en la
que R^{3} puede ser -NR^{8}COR^{7},
-N(COR^{7})_{2}, -NR^{8}CONR^{6}R^{7},
-NR^{8}CO_{2}R^{13},-NR^{6}R^{7},
-NR^{8}SO_{2}R^{7}. Los agentes de alquilación pueden incluir,
pero sin limitación, haluros, tosilatos, mesilatos o triflatos de
alquilo C_{1}-C_{10}; haluros, tosilatos,
mesilatos o triflatos de haloalquilo
C_{1}-C_{10} (1-10 halógenos);
haluros, tosilatos, mesilatos o triflatos de alcoxialquilo
C_{2}-C_{8}; haluros, tosilatos, mesilatos o
triflatos de cicloalquilo C_{3}-C_{6}; haluros,
tosilatos, mesilatos o triflatos de cicloalquilalquilo
C_{4}-C_{12}; haluros, tosilatos, mesilatos o
triflatos de aril(alquilo C_{1}-C_{4});
haluros, tosilatos, mesilatos o triflatos de
heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4}); o
haluros, tosilatos, mesilatos o triflatos de
heterociclil(alquilo C_{1}-C_{4}). Los
agentes de acilación pueden incluir, pero sin limitación, haluros o
anhídridos de alcanoílo C_{1}-C_{10}, haluros o
anhídridos de haloalcanoílo C_{1}-C_{10} con
1-10 halógenos, haluros o anhídridos de
alcoxialcanoílo C_{2}-C_{8}, haluros o
anhídridos de cicloalcanoílo C_{3}-C_{6},
haluros o anhídridos de cicloalquilalcanoílo
C_{4}-C_{12}, haluros o anhídridos de de aroílo,
haluros o anhídridos de aril-alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), haluros o anhídridos de
heteroaroílo, haluros o anhídridos de
heteroaril-alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), haluros o anhídridos de ácido
heterociclilcarboxílico o haluros o anhídridos de
heterociclil-alcanoílo
(C_{1}-C_{4}). Los agentes de sulfonilación
incluyen, pero sin limitación, haluros o anhídridos de
alquilsulfonilo C_{1}-C_{10}, haluros o
anhídridos de haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{10}
con 1-10 halógenos, haluros o anhídridos de
alcoxialquilsulfonilo C_{2}-C_{8}, haluros o
anhídridos de cicloalquilsulfonilo C_{3}-C_{6},
haluros o anhídridos de cicloalquilalquilsulfonilo
C_{4}-C_{12}, haluros o anhídridos de
arilsulfonilo, haluros o anhídridos de aril(alquilo
C_{1}-C_{4}), haluros o anhídridos de
heteroarilsulfonilo, haluros o anhídridos de
heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4}), haluros
o anhídridos de heterociclilsulfonilo o haluros o anhídridos de
heterociclil(alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo. Las bases pueden
incluir, pero sin limitación, hidruros de metales alcalinos
(preferiblemente hidruro sódico), alcóxidos de metales alcalinos (de
1 a 6 carbonos) (preferiblemente metóxido sódico o etóxido sódico),
hidruros de metales alcalinotérreos, dialquilaminas de metales
alcalinotérreos (preferiblemente di-isopropilamida
de litio), carbonatos de metales alcalinos,
bis(trialquilsilil)amidas de metales alcalinos
(preferiblemente bis(trimetilsilil)amida sódica),
trialquilaminas (preferiblemente
di-isopropiletilamina) o aminas aromáticas
(preferiblemente piridina). Los disolventes inertes pueden incluir,
pero sin limitación, alcoholes de alquilo (de 1 a 8 carbonos,
preferiblemente metanol o etanol), alcanonitrilos inferiores (de 1 a
6 carbonos, preferiblemente acetonitrilo), dialquiléteres
(preferiblemente éter dietílico), éteres cíclicos (preferiblemente
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano),
N,N-dialquilformamidas (preferiblemente dimetilformamida),
N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida),
amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) o
hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno). Las
temperaturas de reacción preferidas varían de 0ºC a 100ºC.
Los compuestos de Fórmula (1), en la que A es CR
y R se ha definido anteriormente, pueden sintetizarse mediante los
procedimientos representados en el Esquema 14.
Esquema
14
\newpage
Los compuestos de Fórmula (4) o (10) pueden
tratarse con compuestos de Fórmula (20), en la que R^{1} y R^{3}
se han definido anteriormente en presencia o ausencia de una base en
un disolvente inerte a temperaturas que varían de 0ºC a 250ºC dando
compuestos de Fórmula (1), en la que A es CR y R se ha definido
anteriormente. Las bases pueden incluir, pero sin limitación,
hidruros de metales alcalinos (preferiblemente hidruro sódico),
alcóxidos de metales alcalinos (de 1 a 6 carbonos) (preferiblemente
metóxido sódico o etóxido sódico), hidruros de metales
alcalinotérreos, dialquilamidas de metales alcalinotérreos
(preferiblemente di-isopropilamida de litio),
carbonatos de metales alcalinos,
bis(trialquilsilil)amidas de metales alcalinos
(preferiblemente bis(trimetilsilil)amida sódica),
trialquilaminas (preferiblemente
di-isopropiletilamina) o aminas aromáticas
(preferiblemente piridina). Los disolventes inertes pueden incluir,
pero sin limitación, alcoholes de alquilo (de 1 a 8 carbonos,
preferiblemente metanol o etanol), alcanonitrilos inferiores (de 1 a
6 carbonos, preferiblemente acetonitrilo), dialquiléteres
(preferiblemente éter dietílico), éteres cíclicos (preferiblemente
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano),
N,N-dialquilformamidas (preferiblemente dimetilformamida),
N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida),
amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) o
hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno). Las
temperaturas de reacción preferidas varían de 0ºC a 100ºC. Como
alternativa, los compuestos de Fórmula
(1) en la que A es CR y R se ha definido anteriormente, pueden sintetizarse a través de los intermedios (22) y (23).
(1) en la que A es CR y R se ha definido anteriormente, pueden sintetizarse a través de los intermedios (22) y (23).
Los compuestos de Fórmula (4) o (10) pueden
tratarse con compuestos de Fórmula (21), en la que R^{1} se ha
definido anteriormente y R^{e} es alquilo (1-6
carbonos), en presencia o ausencia de una base en un disolvente
inerte a temperaturas que varían de 0ºC a 250ºC dando compuestos de
Fórmula (1), en la que A es CR y R se ha definido anteriormente. Las
bases pueden incluir, pero sin limitación, hidruros de metales
alcalinos (preferiblemente hidruro sódico), alcóxidos de metales
alcalinos (de 1 a 6 carbonos) (preferiblemente metóxido sódico o
etóxido sódico), hidruros de metales alcalinotérreos, dialquilamidas
de metales alcalinos (preferiblemente
di-isopropilamida de litio), carbonatos de metales
alcalinos, bis(trialquilsilil)amidas de metales
alcalinos (preferiblemente bis(trimetilsilil)amida
sódica), trialquilaminas (preferiblemente
di-isopropiletilamina) o aminas aromáticas
(preferiblemente piridina). Los disolventes inertes pueden incluir,
pero sin limitación, alcoholes de alquilo (de 1 a 8 carbonos,
preferiblemente metanol o etanol), alcanonitrilos inferiores (de 1 a
6 carbonos, preferiblemente acetonitrilo), dialquiléteres
(preferiblemente éter dietílico), éteres cíclicos (preferiblemente
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano),
N,N-dialquilformamidas (preferiblemente dimetilformamida),
N,N-dialquilacetamidas (preferiblemente dimetilacetamida),
amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido) o
hidrocarburos aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno). Las
temperaturas de reacción preferidas varían de 0ºC a 100ºC. Los
compuestos de Fórmula (22) pueden tratarse con un agente de
halogenación o agente de sulfonilación en presencia o ausencia de
una base en presencia o ausencia de un disolvente inerte a
temperaturas de reacción que varían de -80ºC a 250ºC dando productos
de Fórmula (23) (en la que X es halógeno, alcanosulfoniloxi,
arilsulfoniloxi o haloalcano-sulfoniloxi). Los
agentes de halogenación incluyen, pero sin limitación, SOCl_{2},
POCl_{3}, PCl_{3}, PCl_{5}, POBr_{3}, PBr_{3} o
PBr_{5}.
Los agentes de sulfonilación incluyen, pero sin
limitación, haluros o anhídridos de alcanosulfonilo (tales como
cloruro de metanosulfonilo o anhídrido de ácido metanosulfónico),
haluros o anhídridos de arilsulfonilo (tales como cloruro o
anhídrido de p-toluenosulfonilo) o haluros o anhídridos de
haloalquilsulfonilo (preferiblemente anhídrido
trifluorometanosulfónico). Las bases pueden incluir, pero sin
limitación, hidruros de metales alcalinos (preferiblemente hidruro
sódico), alcóxidos de metales alcalinos (de 1 a 6 carbonos)
(preferiblemente metóxido sódico o etóxido sódico), hidruros de
metales alcalinotérreos, dialquilamidas de metales alcalinos
(preferiblemente di-isopropilamida de litio),
bis(trialquilsilil)amidas de metales alcalinos
(preferiblemente bis(trimetilsilil)amida sódica),
trialquilaminas (preferiblemente
N,N-di-isopropil-N-etil amina o
trietilamina) o aminas aromáticas (preferiblemente piridina). Los
disolventes inertes pueden incluir, pero sin limitación,
alcanonitrilos inferiores (de 1 a 6 carbonos, preferiblemente
acetonitrilo), dialquiléteres (preferiblemente éter dietílico),
éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o
1,4-dioxano), N,N-dialquilformamidas
(preferiblemente dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas
(preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido), hidrocarburos
aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) o haloalcanos de 1 a
10 carbonos y de 1 a 10 halógenos (preferiblemente diclorometano).
Las temperaturas de reacción preferidas varían de -20ºC a 100ºC.
Los compuestos de Fórmula (23) pueden hacerse
reaccionar con compuestos de Fórmula R^{3}H (en la que R^{3} se
define como antes con la excepción de que R^{3} no es SH,
COR^{7}, CO_{2}R^{7}, arilo o heteroarilo) en presencia o
ausencia de una base en presencia o ausencia de un disolvente inerte
a temperaturas de reacción que varían de -80ºC a 250ºC para generar
compuestos de Fórmula (1). Las bases pueden incluir, pero sin
limitación, hidruros de metales alcalinos (preferiblemente hidruro
sódico), alcóxidos de metales alcalinos (de 1 a 6 carbonos)
(preferiblemente metóxido sódico o etóxido sódico), hidruros de
metales alcalinotérreos, dialquilamidas de metales alcalinos
(preferiblemente di-isopropilamida de litio),
carbonatos de metales alcalinos, bicarbonatos de metales alcalinos,
bis(trialquilsilil)amidas de metales alcalinos
(preferiblemente bis(trimetilsilil)amida sódica),
trialquilaminas (preferiblemente
N,N-di-isopropil-N-etil amina) o
aminas aromáticas (preferiblemente piridina). Los disolventes
inertes pueden incluir, pero sin limitación, alcoholes de alquilo
(de 1 a 8 carbonos, preferiblemente metanol o etanol),
alcanonitrilos inferiores (de 1 a 6 carbonos, preferiblemente
acetonitrilo), dialquiléteres (preferiblemente éter dietílico),
éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o
1,4-dioxano), N,N-dialquilformamidas
(preferiblemente dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas
(preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido), hidrocarburos
aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) o haloalcanos de 1 a
10 carbonos y de 1 a 10 halógenos (preferiblemente diclorometano).
Las temperaturas de reacción preferidas varían de 0ºC a 140ºC.
Algunos compuestos de Fórmula (1) también pueden
prepararse usando los procedimientos mostrados en el Esquema 15.
Esquema
15
Un compuesto de Fórmula (24) (R_{C} es un grupo
alquilo inferior y Ar se ha definido anteriormente) puede hacerse
reaccionar con hidrazina en presencia o ausencia de un disolvente
inerte proporcionando un intermedio de Fórmula (25), en la que Ar es
como se ha definido anteriormente. Las condiciones empleadas son
similares a las usadas para la preparación del intermedio de Fórmula
(4) a partir del compuesto de Fórmula (3) en el Esquema 4. Los
compuestos de Fórmula (25), en la que A es N, pueden prepararse con
reactivos de fórmula R^{1}C(=NH)OR_{e}, en la que R^{1}
se ha definido anteriormente y R_{e} es un grupo alquilo inferior)
en presencia o ausencia de un ácido en un disolvente inerte, seguido
de reacción con un compuesto de fórmula Y es
C(R_{d})_{2} (en la que Y es O o S y R^{d} es
halógeno (preferiblemente cloro), alcoxi (de 1 a 4 carbonos) o
alquiltio (de 1 a 4 carbonos)) en presencia o ausencia de una base
en un disolvente inerte para dar compuestos de Fórmula (27) (en la
que A es N e Y es O, S). Las condiciones para estas transformaciones
son las mismas que las empleadas para las conversiones del compuesto
de Fórmula (4) en el compuesto de Fórmula (7) en el Esquema 4.
Como alternativa, los compuestos de Fórmula (25),
en la que A es CR, pueden hacerse reaccionar con compuestos de
formula R^{1}(C=O)CHR(C=Y)OR_{C} (en
la que R^{1} y R son como se han definido anteriormente y R_{C}
es un grupo alquilo inferior) dando un compuesto de Formula (27) (en
la que A es CR) usando condiciones similares a las empleadas para la
conversión de compuestos de Fórmula (21) en compuestos de Fórmula
(22) en el Esquema 14. Los intermedios de Fórmula (27) (en la que Y
es O) pueden tratarse con agentes de halogenación o agentes de
sulfonilación en presencia o ausencia de una base en un disolvente
inerte, seguido de reacción con R^{3}H o R^{2}H en presencia o
ausencia de una base en un disolvente inerte dando compuestos de
Fórmula (1) (en la que Z es CR^{2}).
Se reconocerá por parte de los especialistas en
la técnica que pueden usarse diversas combinaciones de agentes de
halogenación, agentes de sulfonilación, R^{3}H o R^{2}H en
diferentes órdenes de las secuencias de reacción en el Esquema 15
para proporcionar compuestos de Fórmula (1). Por ejemplo, en algunos
casos, puede desearse hacer reaccionar los compuestos con cantidades
estequiométricas de agentes de halogenación o agentes de
sulfonilación, hacerlos reaccionar con R^{2}H (o R^{3}H) y
después repetir la reacción con agentes de halogenación o agentes de
sulfonilación y hacerlos reaccionar con R^{3}H (o R^{2}H) para
dar compuestos de Fórmula (1). Las condiciones de reacción y los
reactivos usados para estas conversiones son similares a los
empleados para la conversión de los compuestos intermedios de
Fórmulas (22) a (23) en (1) en el Esquema 14 (donde A es CR) o la
conversión de los compuestos intermedios de Fórmulas (7) a (8) en
(l) en el Esquema l (donde A es N).
Como alternativa, los compuestos de Fórmula (27)
(en la que Y es S) pueden convertirse en compuestos de Fórmula (1)
en el Esquema 15. Los compuestos intermedios de Fórmula (27) pueden
alquilarse con un compuesto R^{f}X (en el que R^{f} es alquilo
inferior y X es halógeno, alcanosulfoniloxi o haloalcanosulfoniloxi)
en un disolvente inerte, (después pueden oxidarse opcionalmente con
un agente de oxidación en un disolvente inerte) y después pueden
hacerse reaccionar con R^{3}H en presencia o ausencia de una base
en un disolvente inerte para dar un compuesto de Fórmula (1). Las
condiciones y reactivos empleados son similares a los usados en la
conversión de los compuestos intermedios de Fórmulas (7) a (12) (o a
(13)) en compuestos de Fórmula (1) en el Esquema 2.
Los compuestos de Fórmula (1) pueden prepararse a
partir de compuestos de Fórmula (24), usando una vía alternativa
representada en el Esquema 15. Los compuestos de Fórmula (24) pueden
convertirse en compuestos de Fórmula (27) por reacción con
compuestos de fórmula NH_{2}NH(C=NH)NH_{2} en
presencia o ausencia de un ácido en un disolvente inerte, seguido de
reacción con compuestos R^{1}C(OR_{C})_{3}
(donde R_{C} es alquilo inferior y R^{1} es como se ha definido
anteriormente), usando las condiciones empleadas para la conversión
de compuestos de Fórmulas (3) a (17) en (7) en el Esquema 10.
Algunos compuestos de Fórmula (2) pueden
prepararse mediante los procedimientos ilustrados en el Esquema
16.
Esquema
16
Los compuestos de Fórmula (27b) pueden tratarse
con diversos agentes de alquilación R^{14}X (donde R^{14} se ha
definido anteriormente y X es halógeno, alcanosulfoniloxi o
haloalcanosulfoniloxi) en presencia o ausencia de una base en un
disolvente inerte para proporcionar estructuras de Fórmula (28).
Después, los compuestos de Fórmula (28) (Y es O) pueden convertirse
en compuestos de Fórmula (2) mediante el tratamiento con agentes de
halogenación o agentes de sulfonilación en presencia o ausencia de
una base en un disolvente inerte, seguido de reacción con R^{3}H
en presencia o ausencia de una base en un disolvente inerte para dar
compuestos de Fórmula (2). Las condiciones de reacción usadas para
estas conversiones son similares a las empleadas para la conversión
de los compuestos intermedios (22) a (23) en (1) en el Esquema 14
(donde A es CR) o para la conversión de los compuestos intermedios
de Fórmulas (7) a (8) en (1) en el Esquema 1 (donde A es N). Como
alternativa, los compuestos de Fórmula (28) (Y es S) pueden
alquilarse con un compuesto R^{f}X (donde R^{f} es alquilo
inferior y X es halógeno, alcanosulfoniloxi o haloalcanosulfoniloxi)
en un disolvente inerte, (después oxidado opcionalmente con un
agente de oxidación oxidante en un disolvente inerte) y después
puede hacerse reaccionar con R^{3}H en presencia o ausencia de una
base en un disolvente inerte para dar un compuesto de Fórmula (1).
Las condiciones y reactivos empleados son similares a los usados en
la conversión de los compuestos intermedios de Fórmulas (7) a (12)
(o a (13)) en compuestos de Fórmula (1) en el Esquema 2.
Los compuestos de Fórmula (1), en la que Z es
COH, pueden convertirse en compuestos de Fórmula (2) ilustrada en el
Esquema 16. Tratar con diversos agentes de alquilación R^{14}X
(donde R^{14} se ha definido anteriormente y X es halógeno,
alcanosulfoniloxi o haloalcanosulfoniloxi) en presencia o ausencia
de una base en un disolvente inerte para proporcionar las
estructuras (2). Se reconocerá por parte de un especialista en la
técnica que también pueden usarse los procedimientos usados en el
Esquema 16 para preparar compuestos de Fórmula (1) en la que
Z es COR^{7}.
Para el esquema 16, los términos "base" y
"disolvente inerte" pueden tener los significados que se dan a
continuación. Las bases pueden incluir, pero sin limitación,
hidruros de metales alcalinos (preferiblemente hidruro sódico),
alcóxidos de metales alcalinos (de 1 a 6 carbonos) (preferiblemente
metóxido sódico o etóxido sódico), hidruros de metales
alcalinotérreos, dialquilamidas de metales alcalinos
(preferiblemente di-isopropilamida de litio),
bis(trialquilsilil)amidas de metales alcalinos
(preferiblemente bis(trimetilsilil)amida sódica),
trialquilaminas (preferiblemente
N,N-di-isopropil-N-etilamina o
trietilamina) o aminas aromáticas (preferiblemente piridina). Los
disolventes inertes pueden incluir, pero sin limitación,
alcanonitrilos inferiores (de 1 a 6 carbonos, preferiblemente
acetonitrilo), dialquiléteres (preferiblemente éter dietílico),
éteres cíclicos (preferiblemente tetrahidrofurano o
1,4-dioxano), N,N-dialquilformamidas
(preferiblemente dimetilformamida), N,N-dialquilacetamidas
(preferiblemente dimetilacetamida), amidas cíclicas (preferiblemente
N-metilpirrolidin-2-ona),
dialquilsulfóxidos (preferiblemente dimetilsulfóxido), hidrocarburos
aromáticos (preferiblemente benceno o tolueno) o haloalcanos de 1 a
10 carbonos y de 1 a 10 halógenos (preferiblemente diclorometano).
Las temperaturas de reacción preferidas varían de -20ºC a 100ºC.
Los datos analíticos se registraron para los
compuestos descritos a continuación usando los siguientes
procedimientos generales. Los espectros de RMN de protones se
registraron en un IBM-Bruker FT-NMR
(300 MHz); los desplazamientos químicos se registraron en ppm
(\delta) a partir de un patrón de tetrametilsilano interno en
deuterocloroformo o deuterodimetilsulfóxido como se especifica a
continuación. Los espectros de masas (EM) o espectros de masas de
alta resolución (EMAR) se registraron en un espectrómetro Finnegan
MAT 8230 (usando ionización química (IQ) con NH_{3} como gas
vehículo o cromatografía de gas (CG) como se especifica a
continuación) o un espectrómetro Hewlett Packard modelo 5988A. Los
puntos de fusión se registraron en un aparato de punto de fusión
Buchi Modelo 510 y están sin corregir. Los puntos de ebullición
están sin corregir. Todas las determinaciones del pH durante el
tratamiento se realizaron con papel indicador.
Los reactivos se adquirieron de fuentes
comerciales y, cuando fue necesario, se purificaron antes de su uso
de acuerdo con los procedimientos generales indicados por D. Perrin
y W. L. F. Armarego, Purification of Laboratory Chemicals, 3ª
ed., (Nueva York: Pergamon Press, 1988).
La cromatografía se realizó sobre gel de sílice
usando los sistemas disolventes indicados a continuación. Para los
sistemas de disolventes mezclados, se dan las relaciones en volumen.
Por otra parte, las partes y los porcentajes están en peso.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
describir la invención con más detalle. Estos ejemplos, que
establecen el mejor modo contemplado actualmente para realizar la
invención, pretenden ilustrar y no limitar la invención.
(Formula 7, en la que Y es O,
R_{1} es CH_{3}, Z es C-CH_{3}, Ar es
2,4-dimetilfenilo)
Se añadieron en porciones gránulos de sodio (9,8
g, 0,43 mol) a una solución de
2,4-dimetilfenilacetonitrilo (48 g, 0,33 mol) en
acetato de etilo (150 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se calentó a temperatura de reflujo y se agitó durante 16
horas. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente y
se filtró. El precipitado recogido se lavó con cantidades copiosas
de éter y después se secó al aire. El sólido se disolvió en agua y
se añadió una solución 1 N de HCl hasta pH = 5-6. La
mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml); las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El
disolvente se retiró al vacío, proporcionando un sólido blanco (45,7
g, rendimiento del 74%): RMN. (CDCl_{3}, 300 MHz);
IQ-EM: 188 (M + H).
Una mezcla de
1-ciano-1-(2,4-dimetilfenil)propan-2-ona
(43,8 g, 0,23 mol), hidrazina hidrato (22 ml, 0,46 mol), ácido
acético glacial (45 ml, 0,78 mol) y tolueno (500 ml) se agitó a
temperatura de reflujo durante 18 horas en un aparato equipado con
un purgador Dean-Stark. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío. El
residuo se disolvió en HCl 6 N y la solución resultante se extrajo
tres veces con éter. A la fase acuosa se le añadió una solución
concentrada de hidróxido amónico hasta pH = 11. La
semi-solución resultante se extrajo tres veces con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4} y se filtraron. El disolvente se retiró al vacío dando un
aceite viscoso pardo pálido (34,6 g, rendimiento del 75%): RMN
(CDCl_{3}, 300 MHz): 7,10 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J = 1), 2,37 (s,
3H), 2,10 (s, 3H); IQ-EM 202 (M + H).
Se añadió rápidamente clorhidrato de acetamidato
de etilo (60 g, 0,48 mol) a una mezcla agitada rápidamente de
carbonato potásico (69,5 g, 0,50 mol), diclorometano (120 ml) y agua
(350 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con
diclorometano (2 x 120 ml). Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El disolvente se retiró por
destilación simple y el residuo del recipiente, un líquido amarillo
pálido transparente (35,0 g), se usó sin purificación adicional.
Se añadió ácido acético glacial (9,7 ml, 0,17
mol) a una mezcla agitada de
5-amino-4-(2,4-dimetilfenil)-3-metilpirazol
(34 g, 0,17 mol), acetamidato de etilo (22 g, 0,25 mol) y
acetonitrilo (500 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 3 días; después de esto, se concentró
al vacío a aproximadamente un tercio de su volumen original. La
suspensión resultante se filtró y el sólido recogido se lavó con
cantidades copiosas de éter. El sólido blanco se secó al vacío (31,4
g, rendimiento del 61%): RMN (DMSO-d_{6}, 300
MHz): 7,00 (s, 1H), 6,90 (dd, 2H, J = 7, 1), 2,28 (s, 3H), 2,08 (s,
3H), 2,00 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,81 (s, 3H);
IQ-EM: 243 (M + H).
Se añadieron en porciones gránulos de sodio (23
g, 1 mol) a etanol (500 ml) con agitación vigorosa. Después de que
reaccionara todo el sodio, se añadieron
5-acetamidino-4-(2,4-dimetilfenil)-3-metilpirazol,
sal del ácido acético (31,2 g, 0,1 mol) y carbonato de dietilo (97
ml, 0,8 mol). La mezcla de reacción resultante se calentó a la
temperatura de reflujo y se agitó durante 18 horas. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío. El
residuo se disolvió en agua y se añadió lentamente una solución 1 N
de HCl hasta pH = 5-6. La fase acuosa se extrajo
tres veces con acetato de etilo; las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El disolvente se retiró al
vacío, dando un sólido castaño pálido (26 g, rendimiento del 98%) :
RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 7,15 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 2,45 (s, 3H),
2,39 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); IQ-EM: 269 (M + H).
(Formula 1 en la que A es CH, R1 es
Me, R3 es OH, Z es C-Me, Ar es
2-cloro-4-metilfenilo)
Se disolvió
5-amino-4-(2-cloro-4-metilfenil)-3-metilpirazol
(1,86 g, 8,4 mmol) en ácido acético glacial (30 ml) con agitación.
Después, a la solución resultante se le añadió gota a gota
acetoacetato de etilo (1,18 ml, 9,2 mmol). Después, la mezcla de
reacción se calentó a la temperatura de reflujo y se agitó durante
16 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió éter
(100 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración. El
secado al vacío produjo un sólido blanco (1,0 g, rendimiento del
42%): RMN (CDCl_{3}, 300 Hz): 8,70 (s a, 1H), 7,29 (s, 1H),
7,21-7,09 (m, 2H), 5,62 (s, 1H), 2,35 (S. 6H), 2,29
(s, 3H) ; IQ-EM: 288 (M+H).
(Formula 1 en la que A es CH, R1 es
Me, R3 es Cl, Z es C-Me, Ar es
2-cloro-4-metilfenilo)
Una mezcla de
7-hidroxi-5-metil-3-(2-cloro-4-metilfenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
(1,0 g, 3,5 mmol), oxicloruro de fósforo (2,7 g, 1,64 ml, 17,4
mmol), N,N-dietilanilina (0,63 g, 0,7 ml, 4,2 mmol) y tolueno
(20 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas y
después se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se retiraron
al vacío. La cromatografía ultrarrápida (EtOAc:hexano: 1:2) en el
residuo dio
7-cloro-5-metil-3-(2-cloro-4-metilfenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina
(900 mg, rendimiento del 84%) en forma de un aceite amarillo: RMN
(CDCl_{3}, 300 Hz): 7,35 (s, 1H), 7,28-7,26 (m,
1H), 71,6 (d, 1H, J = 7), 6,80 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,45 (s, 3H),
2,40 (s, 3H); IQ-EM: 306 (M+H).
(Formula 1 en la que A es CH, R1 es
Me, R3 es pentil-3-amino, Z es
C-Me, Ar es
2-cloro-4-metilfenilo)
Una solución de 3-pentilamina
(394 mg, 6,5 mmol) y
7-cloro-5-metil-3-(2-cloro-4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
(200 mg, 0,65 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO, 10 ml) se agitó a
150ºC durante 2 horas; después, se enfrió a temperatura ambiente.
Después, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se
mezcló. Tres extracciones con diclorometano, lavando las fases
orgánicas combinadas con salmuera, secando sobre MgSO_{4}, la
filtración y la retirada del disolvente al vacío produjeron un
sólido amarillo. La cromatografía ultrarrápida (EtOAc:hexanos: 1:4)
proporcionó un sólido blanco (140 mg, rendimiento del 60%) : p.f.
139-141ºC; RMN (CDCl_{3}, 300 Hz): 7,32 (s, 1H),
7,27 (d, 1H, J = 8), 7,12 (d, 1H, J = 7), 6,02 (d, 1H, J = 9), 5,78
(s, 1H), 3,50-3,39 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (s,
6H), 1,82-1,60 (m, 4H), 1,01 (t, 6H, J = 8);
Análisis calc. para C_{20}H_{25}ClN_{4}: C, 67,31, H, 7,06, N,
15,70, Cl: 9,93; Encontrado: C, 67,32, H, 6,95, N,
1S-50, Cl, 9,93.
Los ejemplos indicados en la TABLA 8 pueden
prepararse mediante los procedimientos indicados en los Ejemplos 1A,
1B, 2, 3 y 4. Son abreviaturas usadas comúnmente: Ph es fenilo, Pr
es propilo, Me es metilo, Et es etilo, Bu es butilo, cPr es
ciclopropilo, Ej. es ejemplo, EtOAc es acetato de etilo.
\newpage
Lo indicado a continuación es una descripción del
aislamiento de membranas celulares que contienen receptores
CRF-R1 humanos clonados para uso en el ensayo de
unión convencional así como una descripción del propio ensayo.
El ARN mensajero se aisló del hipocampo humano.
El ARNm se transcribió de forma inversa usando oligo (dt)
12-18 y la región codificante se simplificó por PCR
desde el codón de iniciado hasta el codón stop. El fragmento de PCR
resultante de clonó en el sitio EcoRV de pGEMV, de donde el inserto
se recuperó usando XhoI + XbaI y se clonó en los sitios XhoI + XbaI
del vector pm3ar (que contiene un promotor CMV, el sitio de corte y
empalme "t" de SV40 y las señales poli A, un origen viral
Epstein-Barr de replicación y un marcador
seleccionable de higromicina). El vector de expresión resultante,
denominado phchCRFR se transfectó en células 293EBNA y las células
que retenían la episoma se seleccionaron en presencia de higromicina
400 \muM. Las células que sobrevivieron a 4 semanas de selección
en higromicina se combinaron, se adaptaron para cultivarse en
suspensión y se usaron para generar membranas para el ensayo de
unión descrito más adelante. Después las alícuotas individuales que
contenían aproximadamente 1 x 10^{8} de las células suspendidas se
centrifugaron para formar un sedimento y se congelaron.
Para el ensayo de unión, un sedimento congelado
descrito anteriormente que contiene células 293EBNA transfectadas
con receptores hCRFR1 se homogeneiza en 10 ml de tampón tisular
enfriado con hielo (tampón HEPES 50 mM, pH 7,0 que contiene
MgCl_{2} 10 mM; EGTA 2 mM, 1 \mug/l de aprotinina, 1 \mug/ml
de leupeptina y 1 \mug/ml de pepstatina). El homogeneizado se
centrifuga a 40.000 x g durante 12 minutos y el sedimento resultante
se vuelve a homogeneizar en 10 ml de tampón tisular. Después de otra
centrifugación a 40.000 x g durante 12 minutos, el sedimento se
resuspende a una concentración de proteína de 360 \mug/ml a usar
en el ensayo.
Los ensayos de unión de realizan en placas de 96
pocillos; teniendo cada pocillo una capacidad de 300 \mul. A cada
pocillo se le añaden 50 \mul de diluciones de fármaco de ensayo
(concentración final de una gama de fármacos de 10^{-10}-
10^{-5} M), 100 \mul de
^{125}I-ovino-CRF
(^{125}I-o-CRF) (150 pM de
concentración final) y 150 \mul del homogeneizado celular descrito
anteriormente. Después las placas se dejan incubar a temperatura
ambiente durante 2 horas antes de filtrar el material incubado sobre
filtros GF/F (prehumedecidos con polietilenimina al 0,3%) usando un
recolector celular apropiado. Los filtros se aclaran dos veces con
tampón de ensayo enfriado con hielo antes de retirar los filtros
individuales y de evaluarlos con respecto a la radiactividad en un
contador gamma.
Las curvas de la inhibición de
^{125}I-o-CRF que se unen a
membranas celulares en diversas diluciones del fármaco de ensayo se
analizan mediante el programa de ajuste de curva iterativo LIGAND
[P.J. Munson y D. Rodbard, Anal. Biochem. 107:220
(1980) que proporciona valores de Ki para la inhibición que
después se usan para evaluar la actividad biológica.
Un compuesto se considera activo si tiene un
valor de Ki inferior a aproximadamente 10000 nM para la inhibición
de CRF.
La inhibición de la actividad de adenilato
ciclasa estimulada con CRF puede realizarse como se describe por
parte de G. Battaglia y col., Synapse 1:572 (1987). En
resumen, los ensayos se realizan a 37ºC durante 10 minutos en 200 ml
de tampón que contiene Tris-HCl 100 mM (pH 7,4 a
37ºC), MgCl_{2} 10 mM, EGTA 0,4 mM, BSA al 0,1%,
isobutilmetilxantina (IBMX) 1 mM, 250 unidades/ml de fosfocreatina
quinasa, fosfato de creatina 5 mM, 5'-trifosfato de
guanosina 100 mM, oCRF 100 nM, péptidos antagonistas (intervalo de
concentración de 10^{-9} a 10^{-6m}) y 0,8 mg de tejido original
en peso húmedo (aproximadamente 40-60 mg de
proteína). Las reacciones se inician mediante la adición de ATP 1
mM/^{32}P]ATP (aproximadamente 2-4
mCi/tubo) y se termina mediante la adición de 100 ml de
Tris-HCl 50 mM, ATP 45 mM y dodecil sulfato sódico
al 2%. Para controlar la recuperación de AMPc, se añade 1 \mul de
[^{3}H]AMPc (aproximadamente 40.000 dpm) a cada tubo antes
de la separación. La separación de [^{32}p]AMPc de
[^{32}p]ATP se realiza mediante elución secuencial sobre
columnas Dowex y de alúmina.
La actividad in vivo de los compuestos de
la presente invención puede evaluarse usando uno cualquiera de los
ensayos biológicos disponibles y aceptados en la técnica. Las
ilustraciones de estos ensayos incluyen el ensayo de sobresalto
acústico, el ensayo de subir por una escalera y el ensayo de
administración crónica. En C.W. Berridge y A.J. Dunn Brain
Research Reviews 15:71 (1990) se han resumido estos y
otros modelos útiles para el tratamiento de compuestos de la
presente invención.
Los compuestos pueden ensayarse en cualquier
especie de roedor o de mamífero pequeño.
Los compuestos de esta invención tienen utilidad
en el tratamiento de desequilibrios asociados con niveles anormales
del factor de liberación de corticotropina en pacientes que padecen
depresión, trastornos afectivos y/o ansiedad.
\newpage
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse para tratar estas anormalidades mediante medios que
producen el contacto del agente activo con el sitio de acción del
agente en el cuerpo de un mamífero. Los compuestos pueden
administrarse mediante cualquier medio convencional disponible para
su uso junto con agentes farmacéuticos como un agente terapéutico
individual o en combinación de agentes terapéuticos. Pueden
administrarse solos, pero generalmente se administrarán con un
vehículo farmacéutico seleccionado en función de la vía de
administración elegida y de la práctica farmacéutica
convencional.
La dosificación administrada variará dependiendo
del uso y de factores conocidos tales como el carácter
farmacodinámico del agente particular, y su modo y vía de
administración; la edad del receptor, el peso y la salud; la
naturaleza y alcance de los síntomas; el tipo del tratamiento
concurrente; la frecuencia de tratamiento; y el efecto deseado. Para
su uso en el tratamiento de dichas enfermedades o afecciones, los
compuestos de esta invención pueden administrarse por vía oral
diariamente en una dosificación del ingrediente activo de 0,002 a
200 mg/kg de peso corporal. Normalmente, una dosis de 0,01 a 10
mg/kg en dosis divididas de una a cuatro veces al día, o en
formulación liberada sostenida será eficaz a la hora de obtener el
efecto farmacológico deseado.
Las formas de dosificación (composiciones)
adecuadas para la administración contienen de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 100 mg de ingrediente activo por unidad. En estas
composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo normalmente
estará presente en una cantidad de aproximadamente del 0,5 al 95% en
peso en función del peso total de la composición.
El ingrediente activo puede administrarse por vía
oral en formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas,
comprimidos y polvos; o en formas líquidas tales como elixires,
jarabes y/o suspensiones. Los compuestos de esta invención también
pueden administrarse por vía parenteral en formulaciones de dosis
líquida estéril.
Las cápsulas de gelatina pueden usarse para
contener el ingrediente activo y un vehículo adecuado tal como, pero
sin limitación, lactosa, almidón, estearato de magnesio, ácido
estérico o derivados de celulosa. Pueden usarse diluyentes similares
para fabricar comprimidos que están comprimidos. Tanto los
comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse en forma de
productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación
continua de la medicación durante un período de tiempo. Los
comprimidos que están comprimidos pueden estar recubiertos con
azúcar o con una película para enmascarar cualquier sabor
desagradable, o pueden usarse para proteger los ingredientes activos
de la atmósfera o para permitir la desintegración selectiva del
comprimido en el tracto gastrointestinal.
Las formas de dosis líquida para administración
oral puede contener agentes colorantes o aromatizantes para aumentar
la aceptación del paciente.
En general, el agua, aceites farmacéuticamente
aceptables, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones
de azúcares relacionadas y glicoles, tales como propilenglicol o
polietilenglicol, son vehículos adecuados para soluciones
parenterales. Las soluciones para administración parenteral
contienen preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente
activo, agentes estabilizantes adecuados, y si es necesario
sustancias tamponantes. Los agentes antioxidantes tales como
bisulfito sódico, sulfito sódico o ácido ascórbico, solos o en
combinación, son agentes estabilizantes adecuados. También se usa
ácido cítrico y sus sales, y EDTA. Además, las soluciones
parenterales pueden contener conservantes tales como cloruro de
benzalconio, metil- o propil-parabeno, y
clorobutanol.
Los vehículos farmacéuticos adecuados se
describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences", A. Osol,
una referencia convencional en el campo.
Las formas de dosificación farmacéutica útiles
para la administración de los compuestos de esta invención pueden
ilustrarse como se muestra a continuación.
Una gran número de unidades de cápsulas se
prepara cargando cápsulas de gelatina duras convencionales de dos
piezas cada una con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de
lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.
Una mezcla de ingrediente activo en un aceite
digerible tal como semilla de soja, aceite de semillas de algodón, o
aceite de oliva se prepara o se inyecta mediante una bomba de
desplazamiento positivo para formar las cápsulas de gelatina blandas
que contienen 100 mg de ingrediente activo. Las cápsulas se lavaron
y se secaron.
Se preparó un gran número de comprimidos mediante
procedimientos convencionales para que la unidad de dosificación
fuera de 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silicio
coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa
microcristalina, 11 mg de almidón y 98,8 mg de lactosa. Los
recubrimientos apropiados pueden aplicarse para aumentar la
apetibilidad o la absorción retrasada.
Los compuestos de esta invención también pueden
usarse como reactivos o patrones en el estudio bioquímico de la
función, disfunción y enfermedad neurológica.
Aunque la presente invención se ha descrito e
ilustrado en términos de ciertas realizaciones preferidas, otras
realizaciones serán evidentes para los especialistas en la técnica.
Por lo tanto, la invención no limita las realizaciones particulares
descritas e ilustradas, aunque pueden modificar o variar sin
alejarse de la invención, cuyo alcance completo se describe mediante
las reivindicaciones adjuntas.
Claims (5)
1. Un compuesto de fórmula (70)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
e isómeros geométricos del mismo,
formas estereisoméricas del mismo, o mezclas de formas
estereoisoméricas del mismo, y formas de sales farmacéuticamente
aceptables del mismo seleccionados entre el
grupo:
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)_{2}, R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(c-Pr)(CH_{2}XH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es
H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(n-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(n-BU)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)(CH_{2}OMe), R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b}
es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es (S)
-NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe,
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NH(Et), R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c}
es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)_{2}, R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es (S)
-NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe,
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(n-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es
H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es (S)
-NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe,
R^{4a} es Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b} es
H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(c-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(c-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)(CH_{2}OMe), R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)(CH_{2}OMe), R^{4a}
es Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Br, R^{4b}
es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es OMe y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Br, R^{4b}
es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Br, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Br,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es
H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b} es
H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es OMe y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es OMe y R^{4e} es H;
\newpage
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}CN), R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Bu)(Et), R^{4a} es Cl, R^{4b} es H,
R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(Et)CH_{2}OMe, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es H, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b}
es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b}
es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NEt_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es
OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H; y
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}CN), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)_{2}, R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(c-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es
H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(n-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(n-Bu)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)(CH_{2}OMe), R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b}
es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es (S)
-NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe,
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NH(Et), R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c}
es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)_{2}, R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es (S)
-NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe,
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(n-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es
H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es (S)
-NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe,
R^{4a} es Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b} es
H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(c-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(c-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)(CH_{2}OMe), R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)(CH_{2}OMe), R^{4a}
es Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Br, R^{4b}
es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es OMe y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Br, R^{4b}
es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Br, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Br,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es
H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b} es
H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es OMe y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es OMe y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}CN), R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Bu)(Et), R^{4a} es Cl, R^{4b} es H,
R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(Et)CH_{2}OMe, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es H, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b}
es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b}
es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NEt_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es
OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H; y
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}CN), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)_{2}, R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(c-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es
H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(n-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(n-BU)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)(CH_{2}OMe), R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b}
es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es (S)
-NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe,
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NH(Et), R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c}
es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)_{2}, R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es (S)
-NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe, R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe,
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(n-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es
H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es (S)
-NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NH(CH_{2}CH_{2}OMe)CH_{2}OMe,
R^{4a} es Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b} es
H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(c-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(c-Pr)(CH_{2}CH_{2}CN),
R^{4a} es Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y
R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)(CH_{2}OMe), R^{4a}
es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(n-Pr)(CH_{2}OMe), R^{4a}
es Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Br, R^{4b}
es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es OMe y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Br, R^{4b}
es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Br, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
\newpage
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Br,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es
H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b} es
H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es OMe y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es OMe y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(CH_{2}CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es
Cl, R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(CH_{2}OMe)_{2}, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}CN), R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Bu)(Et), R^{4a} es Cl, R^{4b} es H,
R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(Et)CH_{2}OMe, R^{4a} es Cl,
R^{4b} es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b}
es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Cl, R^{4b}
es H, R^{4c} es Me, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NHCH(Et)_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b}
es H, R^{4c} es Cl, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NEt_{2}, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es
OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H; y
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}CN), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Et)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Me)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NMeEt, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NMePr, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NMeBu, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NH-2-butilo, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es ciclobutilamino, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c}
es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Et)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -N(Me)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NMeEt, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NMePr, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NMeBu, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es -NH-2-butilo, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Cl,
R^{3} es ciclobutilamino, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c}
es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Et)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Me)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NMeEt, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NMePr, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NMeBu, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NH-2-butilo, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es ciclobutilamino, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c}
es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Et)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -N(Me)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NMeEt, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NMePr, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NMeBu, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es -NH-2-butilo, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es F,
R^{3} es ciclobutilamino, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c}
es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Et)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Me)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NMeEt, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NMePr, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NMeBu, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NH-2-butilo, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es
H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es ciclobutilamino, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c}
es OMe, R^{4d} es H y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Pr)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Et)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -N(Me)(CH_{2}CH_{2}OMe), R^{4a} es Me,
R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NMeEt, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NMePr, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NMeBu, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe,
R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es -NH-2-butilo, R^{4a} es
Me, R^{4b} es H, R^{4c} es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H;
y
un compuesto de fórmula (70) en la que R es Me,
R^{3} es ciclobutilamino, R^{4a} es Me, R^{4b} es H, R^{4c}
es OMe, R^{4d} es Me y R^{4e} es H.
2. Un compuesto e isómeros geométricos del mismo,
formas estereoisoméricas del mismo o mezclas de formas
estereoisoméricas del mismo, y formas de sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, en el que dicho compuesto es
7-(N-(3-cianopropil)-N-propilamino)-2,5-dimetil-3-(2,4-dimetilfenil)-[1,5-a]-pirazolopirimidina.
3. Un compuesto e isómeros geométricos del mismo,
formas estereoisoméricas del mismo, o mezclas de formas
estereoisoméricas del mismo, y formas de sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, en el que dicho compuesto es
7-(dietilamino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4-metoxifenil)-[1,5-a]-pirazolpirimidina.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de las reivindicaciones 1, 2 ó 3.
5. Uso, en la fabricación de un medicamento para
tratar un trastorno afectivo, ansiedad, depresión, dolor de cabeza,
síndrome del intestino irritable, trastorno de estrés
post-traumático, parálisis supranuclear, supresión
inmune, enfermedad de Alzheimer, enfermedades gastrointestinales,
anorexia nerviosa u otros trastornos de la alimentación, adición a
drogas, síntomas de abstinencias de fármacos o alcohol, enfermedades
inflamatorias, enfermedades cardiovasculares o relacionadas con el
corazón, problemas de fertilidad, infecciones por el virus de la
inmunodeficiencia humana, estrés hemorrágico, obesidad,
infertilidad, traumatismos craneales y de la médula espinal,
epilepsia, apoplejía, úlceras, esclerosis lateral amiotrófica,
hipoglucemia, o un trastorno cuyo tratamiento puede realizarse o
facilitarse antagonizando CRF, incluyendo pero sin limitación
trastornos inducidos o facilitados por CRF, de un compuesto de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3.
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US20070129382A1 (en) * | 2004-02-13 | 2007-06-07 | Dimitri Grigoriadis | Crf receptor antagonists, their preparations, their pharmaceutical composition, and their uses |
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PE20070855A1 (es) * | 2005-12-02 | 2007-10-14 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas |
US7851468B2 (en) * | 2006-05-15 | 2010-12-14 | Cephalon, Inc. | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines |
US10166271B2 (en) | 2006-06-21 | 2019-01-01 | The Regents Of The University Of California | Methods for promoting hair growth |
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CA2989722C (en) * | 2015-06-24 | 2023-09-19 | Jacob Westman | Pyrazolo[1,5-a]triazin-4-amine derivatives useful in therapy |
KR102644781B1 (ko) * | 2017-08-14 | 2024-03-06 | 스프루스 바이오사이언시스 인코포레이티드 | 코티코트로핀 방출 인자 수용체 길항제 |
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TW530047B (en) * | 1994-06-08 | 2003-05-01 | Pfizer | Corticotropin releasing factor antagonists |
KR100256707B1 (ko) * | 1995-05-12 | 2000-05-15 | 해피 페너 | 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드 |
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