CN1542010A

CN1542010A - 吡咯并三嗪和嘧啶化合物

Info

Publication number: CN1542010A
Application number: CNA2003101225466A
Authority: CN
Inventors: L; L·何; P·吉利干; R·乔瓦特; A·G·阿尔瓦尼蒂斯
Original assignee: DuPont Merck Pharmaceutical Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1998-01-28
Filing date: 1999-01-28
Publication date: 2004-11-03
Also published as: HK1060348A1; PT1049699E; AU748818C; CA2314613A1; CN1137123C; EP1049699A1; CA2314613C; EP1344779B1; CA2614603C; AU2478799A; EP1049699B1; PL200939B1; CN1289335A; ES2218991T3; TW520372B; CA2614603A1; KR20010040426A; BR9908206A; KR100574313B1; JP2002501922A

Abstract

式(I)或式(II)的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂及其在治疗焦虑症、抑郁症和其它精神性、神经性疾病以及治疗免疫、心血管或与心脏有关的疾病和与神经病理紊乱和压力有关的结肠过敏反应中的用途。

Description

吡咯并三嗪和嘧啶化合物

本发明的领域

本发明涉及通过给予某些[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪类、[1，5-a]-1，2，3-***并-1，3，5-三嗪类、[1，5-a]-吡唑并-嘧啶类和[1，5-a]-1，2，3-***并-嘧啶类化合物治疗精神障碍和神经性疾病包括严重抑郁症、与焦虑相关疾病、创伤后精神压力疾病、核上麻痹和进食紊乱，以及治疗免疫、心血管或与心脏相关疾病、与精神病理紊乱和压力有关的结肠过敏反应。

本发明的背景

促肾上腺皮质激素释放因子(此后称CRF)，为具有41个氨基酸的肽，它是垂体前叶腺分泌的阿黑皮素原衍生的肽(POMC)的主要的生理调节剂[J.Rivier等，Proc.Nat.Acad.Sci.(USA)80：4851(1983)；W.Vale等，科学213：1394(1981)]。除其在垂体腺的内分泌作用外，CRF的免疫组织化学定位表明该激素在中枢神经***具有广泛的下丘脑外分布，并且在脑中产生与神经递质或神经调节剂作用一致的、广泛的自发、电生理和行为作用[W.Vale等，Rec.Prog.Horm.Res.39：245(1983)；G.F.Koob，Persp.Behav.Med.2：39(1985)；E.B.De Souza等，J.Neurosci.5：3189(1985)]。也有证据表明CRF在免疫***对生理、心理和免疫应激物应答的整合中起显著作用[J.E.Blalock，生理学述评69：1(1989)；J.E.Morley，Life Sci.41：527(1987)]。

临床数据为CRF在精神障碍和神经性疾病，包括抑郁症、与焦虑相关疾病和进食紊乱中具有作用提供了证据。也假定CRF在阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、Huntington氏病、进行性核上麻痹以及肌萎缩性侧索硬化的病因学和病理生理学中起作用，因为它们与中枢神经***中CRF神经元失调有关[见E.B.De Souza，Hosp.Practice 23：59(1988)]。

在情感性疾病或严重抑郁症中，不服药物的个体脑脊液(CSF)中CRF浓度显著增加[C.B.Nemeroff等，科学226：1342(1984)；C.M.Banki等，Am.J.Psychiatry 144：873(1987)；R.D.France等，Biol.Psychiatry 28：86(1988)；M.Arato等，Biol Psychiatry 25：355(1989)]。而且，***者前皮层中CRF受体密度显著降低，而CRF分泌过多[C.B.Nemeroff等，Arch.Gen.Psychiatry 45：577(1988)]。此外，在抑郁的病人中观察到对CRF钝化的促肾上腺皮质激素(ACTH)反应(静脉给药后)[P.W.Gold等，Am.J.Psychiatry 141：619(1984)；F.Holsboer等，Psychoneuroendocrinology 9：147(1984)；P.W.Gold等，New Eng.J.Med.314：1129(1986)]。在大鼠和非人灵长目中进行的临床前研究为CRF的过多分泌可能与人抑郁症中观察的症状有关的假设提供了另外的支持[R.M.Sapolsky，Arch.Gen.Psychiatry 46：1047(1989)]。初步证据表明三环类抗抑郁剂可以改变CRF水平并因此调节脑中CRF受体的数目[Grigoriadis等，Neuropsychopharmacology 2：53(1989)]。

也对CRF在与焦虑相关疾病的病因学中的作用提出了假定。CRF在动物中产生焦虑(anxiogenic)作用，并且在多种行为焦虑模型中证明了苯并二氮杂_/非-苯并二氮杂_抗焦虑药和CRF间的相互作用[D.R.Britton等，Life Sci.31：363(1982)；C.W.Berridge和A.J.DunnRegul.Peptides 16：83(1986)]。用假定的CRF受体拮抗剂a-螺旋羊CRF(9-41)在多种行为范例中进行的初步研究表明所述拮抗剂产生与苯并二氮杂_性质相似的“抗焦虑样”作用[C.W.Berridge和A.J.Dunn Horm.Behav.21：393(1987)，脑研究评论15：71(1990)]。神经化学、内分泌和受体结合研究均表明CRF和苯并二氮杂_抗焦虑药间的相互作用，为CRF与这些疾病的关系提供了另外的证据。利眠宁可以减弱CRF在大鼠的抵触试验[K.T.Britton等，精神药理学86：170(1985)；K.T.Britton等，精神药理学94：306(1988)]和在听觉惊跳试验[N.R.Swerdlow等，精神药理学88：147(1986)]中的“焦虑”作用。苯并二氮杂_受体拮抗剂(Ro15-1788)(单独在自发反应抵触试验中无行为活性)可以反转剂量-依赖方式的CRF作用，而苯并二氮杂_相反的激动剂(FG7142)可以增强CRF作用[K.T.Britton等，精神药理学94：306(1988)]。

标准抗焦虑药和抗抑郁药产生其治疗作用的机制和作用位点还有待阐明。然而，我们假定它们与在这些疾病中观察到的CRF过多分泌的抑制有关。我们的兴趣在于在多种行为范例中测定CRF受体拮抗剂(α-螺旋CRF9-41)的作用的初步研究表明CRF拮抗剂产生性质上类似于苯并二氮杂_的“抗焦虑样”作用[见G.F.Koob和K.T.Britton：促肾上腺皮质激素释放因子：神经肽的基础和临床研究，E.B.DeSouza和C.B.Nemeroff编辑，CRC Press第221页(1990)]。

数种出版物描述了促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂化合物以及它们在治疗精神障碍和神经性疾病中的用途。此类出版物的实例包括DuPont Merck的PCT申请US94/11050、Pfizer的WO 95/33750、Pfizer的WO 95/34563、Pfizer的WO 95/33727和Pfizer的EP0778277A1。

据知到目前为止，还没有将[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪类、[1，5-a]-1，2，3-***并-1，3，5-三嗪类、[1，5-a]-吡唑并-嘧啶类和[1，5-a]-1，2，3-***并-嘧啶类化合物作为促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂化合物而用于治疗精神障碍和神经性疾病的报道。然而，有报道将其中部分化合物用于其它用途。

例如，EP 0269859(Ostuka，1988)公开下式的吡唑并三嗪化合物：

其中R¹为OH或链烷酰基，R²为H、OH或SH，R³为不饱和的杂环基团、萘基或取代的苯基，并认为这些化合物具有黄嘌呤氧化酶抑制活性并用于治疗痛风。

EP 0594149(Ostuka，1994)公开下式的吡唑并三嗪和吡唑并嘧啶化合物：

其中A为CH或N，R⁰和R³为H或烷基，R¹和R²为H、烷基、烷氧基、烷硫基、硝基等，并认为这些化合物抑制雄激素，可以用于治疗良性***肥大和***癌。

US 3910907(ICI，1975)公开下式的吡唑并三嗪化合物：

其中R¹为CH₃、C₂H₅或C₆H₅，X为H、C₆H₅、m-CH₃C₆H₄、CN、COOEt、Cl、I或Br，Y为H、C₆H₅、o-CH₃C₆H₄或p-CH₃C₆H₄，Z为OH、H、CH₃、C₂H₅、C₆H₅、n-C₃H₇、i-C₃H₇、SH、SCH₃、NHC₄H₉或N(C₂H₅)₂，并认为这些化合物为c-AMP磷酸二酯酶抑制剂，用作支气管扩张剂。

US 3995039公开下式的吡唑并三嗪化合物：

其中R¹为H或烷基，R²为H或烷基，R³为H、烷基、链烷酰基、氨基甲酰基或低级烷基氨基甲酰基，R为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，并认为这些化合物可以用作支气管扩张剂。

US 5137887公开下式的吡唑并三嗪化合物：

其中R为低级烷氧基，并提出这些化合物为黄嘌呤氧化酶抑制剂，可以用于治疗痛风。

US 4892576公开下式的吡唑并三嗪化合物：

其中X为O或S，Ar为苯基、萘基、吡啶基或噻吩基，R₆-R₈为H、烷基等，R₉为H、烷基和苯基等。该专利指出这些化合物可以用作除草剂和植物生长调节剂。

US 5484760和WO 92/10098公开除了其它成分外，还含有下式的除草化合物的除草组合物：

其中A可以为N，B可以为CR₃，R₃可以为苯基或取代的苯基等，R为-N(R₄)SO₂R₅或-SO₂N(R₆)R₇，R₁和R₂可一起可以形成：

或

其中X、Y和Z为H、烷基、酰基等，D为O或S。

US 3910907和Senga等(医学化学杂志.，1982，25，243-249)公开下式的***并三嗪cAMP磷酸二酯酶抑制剂：

其中Z为H、OH、CH₃、C₂H₅、C₆H₅、n-C₃H₇、i-C₃H₇、SH、SCH₃、NH(n-C₄H₉)或N(C₂H₅)₂，R为H或CH₃，R₁为CH₃或C₂H₅。该参考文献列出8个cAMP磷酸二酯酶抑制剂具有可用性的治疗领域：哮喘、糖尿病、女性避孕、***、牛皮癣、血栓形成、焦虑症和高血压。

WO 95/35298(Otsuka，1995)公开吡唑并嘧啶化合物，并认为可以用作镇痛剂。这些化合物可以由下式代表：

其中Q为羰基或磺酰基，n为0或1，A为单键、亚烷基、亚链烯基，R¹为H、烷基等，R²为萘基、环烷基、杂芳基、取代的苯基或苯氧基，R³为H、烷基或苯基，R⁴为H、烷基、烷氧基羰基、苯基烷基，任选苯硫基取代的苯基或卤素，R⁵和R⁶为H或烷基。

EP 0591528(Otsuka，1991)公开下式代表的吡唑并嘧啶化合物的抗炎用途：

其中R₁、R₂、R₃和R₄为H、羧基、烷氧基羰基、任选取代的烷基、环烷基或苯基，R₅为SR₆或NR₇R₈，R₆为吡啶基或任选取代的苯基，R₇和R₈为H或任选取代的苯基。

Springer等(医学化学杂志.，1976，19卷，2期，291-296)和Springer的U.S.专利4021556和3920652公开下式的吡唑并嘧啶化合物：

其中R可以为苯基、取代的苯基或吡啶基，基于它们抑制黄嘌呤氧化酶所以可以用于治疗痛风。

Joshi等(J.Prakt.Chemie，321，2，1979，341-344)公开下式的化合物：

其中R¹为CF₃、C²F₅或C₆H₄F，R²为CH₃、C₂H₅、CF₃或C₆H₄F。

Maquestiau等(Bull.Soc.Belg.，101卷，2期，1992，第131-136页)公开下式的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物：

Ibrahim等(Arch.Pharm.(weinheim)320，487-491(1987))公开下式吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物：

其中R为NH₂或OH，Ar为4-苯基-3-氰基-2-氨基吡啶-2-基。

公开吡咯并嘧啶类化合物的其它参考文献包括：EP 0511528(Otsuka，1992)，US 4997940(Dow，1991)，EP 0374448(Nissan，1990)，US 4621556(ICN，1997)，EP 0531901(Fujisawa，1993)，US 4567263(BASF，1986)，EP 0662477(Isagro，1995)，DE 4243279(Bayer，1994)，US 5397774(Upjohn，1995)，EP 0521622(Upjohn，1993)，WO94/109017(Upjohn，1994)，J.Med.Chem.，24，610-613(1981)和J.Het.Chem.，22，601(1985)。

本发明的概述

根据本发明的一方面，本发明提供新的化合物、药用组合物和可以用于治疗情感障碍、焦虑症、抑郁症、过敏性肠综合征、创伤后精神压力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、阿尔茨海默氏疾病、胃肠疾病、神经性食欲缺乏或其它进食障碍、药物或酒精戒断症状、药物成瘾、炎症性疾病、生育障碍、紊乱、可以通过拮抗CRF起作用或有助于治疗的疾病，包括但不限于CRF诱导或促发的疾病、或下列炎症性疾病：例如类风湿性关节炎和骨关节炎、疼痛、哮喘、牛皮癣和***反应；一般性焦虑症；恐慌、恐怖症、强迫观念与行为障碍；创伤后精神压力性疾病；由精神压力诱发的睡眠障碍；疼痛感知例如fibromyalgia；情感障碍例如抑郁症，包括严重抑郁症、一次性发作抑郁症、复发性抑郁症、儿童药物滥用诱发的抑郁症和产后抑郁症；心理沮丧(dysthemia)；双向情感障碍；循环性情感气质；疲劳综合征；精神压力诱发的头痛；癌症，人免疫缺陷病毒(HIV)感染；神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和Huntington氏病；胃肠疾病例如溃疡、过敏性肠综合征、Crohn氏病、结肠痉挛、腹泻、术后肠梗阻(ilius)和与精神病理紊乱或精神压力相关的结肠过敏反应；进食性障碍例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛；出血应激反应；应激反应诱导的精神发作；甲状腺病综合征；不适当止泻(antidiarrhetic)激素(ADH)综合征；肥胖症；不育症；头部创伤；脊髓创伤；缺血神经元损害(如脑缺血例如大脑海马缺血)；兴奋毒性(excitotoxic)神经元损害；癫痫；心血管疾病和与心脏相关的疾病，包括高血压、心动过速和充血性心力衰竭；中风；免疫失调包括压力诱导的免疫失调(如压力诱发的发烧、猪压力综合征、牛装运发烧、马突发性纤维性颤动和鸡产卵诱导的失调，绵羊中的纯粹压力或狗中的与人-动物相互作用相关的压力)；肌肉痉挛；尿失禁；Alzheimer型的老年性痴呆；多梗塞性痴呆；肌萎缩性侧索硬化；化学品依赖和成瘾(如酒精、***、***、苯并二氮杂_或其它药物成瘾)；药物和酒精戒断综合症；骨质疏松症、哺乳动物心理性侏儒症和低血糖。

本发明提供新的与促肾上腺皮质激素释放因子受体结合，并因此改变CRF分泌的焦虑作用的化合物。本发明的化合物可以用于治疗哺乳动物精神障碍和神经性疾病、与焦虑相关的疾病、创伤后精神压力疾病、核上麻痹和进食障碍，以及治疗哺乳动物免疫、心血管或与心脏相关疾病以及与精神病理失调和压力相关的结肠过敏反应。

根据另一方面，本发明提供新的、以下描述的化合物，它们可以用作促肾上腺皮质激素释放因子的拮抗剂。本发明的化合物作为促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂显示活性，并似乎抑制CRF过量分泌。本发明也包括含有式(1)和式(2)化合物的药用组合物，以及用此类化合物抑制CRF过量分泌和/或治疗焦虑症的方法。

根据本发明的另一方面，本发明提供的化合物也可以用作测定潜在的药物与CRF受体结合的能力的标准和试剂(特别是标记的本发明化合物)。

本发明的详述

[1]本发明提供式(50)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐形式：

式(50)

它们选自：

其中R³为-NHCH(CH₂CH₂OMe)(CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为2-乙基哌啶-1-基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为环丁基氨基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4c为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂cPr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂cPr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Pr)CH₂cPr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Pr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Et，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4c为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Bu，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4c为H的式(50)化合物；

其中R3为N(Me)炔丙基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)炔丙基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH(CH₃)CH₃，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4c为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂CH＝CH₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Me，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Et，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Pr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂cPr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH₂CH₃，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(cPr)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为2-乙基哌啶-1-基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为环丁基氨基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂CH＝CH₂，R_4a为Me，R_4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Me，R^4b为_H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂cPr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂cPr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Pr)CH₂cPr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Pr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Et，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Bu，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)炔丙基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)炔丙基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH(CH₃)CH₃，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂CH＝CH₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Me，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Et，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Pr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂cPr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH₂CH₃，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(c-Pr)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为2-乙基哌啶-1-基，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为环丁基氨基，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂CH＝CH₂，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂CH＝CH₂，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂cPr，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂cPr，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Pr)CH₂cPr，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Pr，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Et，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Bu，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)炔丙基，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)炔丙基，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH(CH₃)CH₃，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂CH＝CH₂，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Me，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Et，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Pr，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂cPr，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH₂CH₃，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(cPr)₂，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(Et)₂，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)₂，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为2-乙基哌啶-1-基，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为环丁基氨基，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂CH＝CH₂，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂CH＝CH₂，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂cPr，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂cPr，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Pr)CH₂cPr，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Pr，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Et，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Bu，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)炔丙基，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)炔丙基，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH(CH₃)CH₃，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂CH＝CH₂，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Me，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Et，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Pr，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂cPr，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH₂CH₃，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(cPr)₂，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为2-乙基哌啶-1-基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为环丁基氨基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂cPr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂cPr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为N(Pr)CH₂cPr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Pr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Et，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Bu，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)炔丙基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)炔丙基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH(CH₃)CH₃，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂CH＝CH₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Me，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Et，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Pr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂cPr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH₂CH₃，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(cPr)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为2-乙基哌啶-1-基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为环丁基氨基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂cPr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂cPr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(Pr)CH₂cPr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Pr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Et，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Bu，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)炔丙基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)炔丙基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH(CH₃)CH₃，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂CH＝CH₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Me，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Et，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Pr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂cPr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH₂CH₃，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(cPr)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为2-乙基哌啶-1-基，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为环丁基氨基，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂cPr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂cPr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(Pr)CH₂cPr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Pr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Et，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Bu，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)炔丙基，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)炔丙基，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH(CH₃)CH₃，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂CH＝CH₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Me，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Et，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Pr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂cPr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH₂CH₃，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(cPr)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为2-乙基哌啶-1-基，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为环丁基氨基，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂cPr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂cPr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Pr)CH₂cPr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Pr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Et，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Bu，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)炔丙基，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)炔丙基，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH(CH₃)CH₃，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂CH＝CH₂，R^4a为Cl，R^4b为H， R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Me，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Et，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Pr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂cPr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH₂CH₃，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(cPr)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为2-乙基哌啶-1-基，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为环丁基氨基，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂cPr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂cPr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Pr)CH₂cPr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Pr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Et，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Bu，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)炔丙基，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH(CH₃)CH₃，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂CH＝CH₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Me，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Et，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Pr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂cPr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH₂CH₃，R^4a为Cl，R^4b为F，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(cPr)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H， R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为2-乙基哌啶-1-基，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为环丁基氨基，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂cPr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Pr)CH₂cPr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Pr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Et，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Bu，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)炔丙基，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH(CH₃)CH₃，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Me，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Et，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Pr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂cPr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH₂CH₃，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(cPr)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(Et)₂，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为2-乙基哌啶-1-基，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为环丁基氨基，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂cPr，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂cPr，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Pr)CH₂cPr，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Pr，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Et，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Bu，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)炔丙基，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH(CH₃)CH₃，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂CH＝CH₂，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Me，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Et，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Pr，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂cPr，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH₂CH₃，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(cPr)₂，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)₂，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为2-乙基哌啶-1-基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为环丁基氨基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂cPr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂cPr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Pr)CH₂cPr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Pr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Et，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Bu，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)炔丙基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂CH＝CH₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为F，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Me，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Et，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂cPr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH₂CH₃，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(cPr)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；和

其中R³为N(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物。

[2]本发明提供式(60)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐形式：

式(60)

它们选自：

其中R³为NHCH(Et)₂，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为2-乙基哌啶-1-乙基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为环丁基氨基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂CH＝CH₂，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂cPr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Pr)CH₂cPr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)Pr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)Et，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)Bu，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)炔丙基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Et)炔丙基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH(CH₃)CH₃，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂CH＝CH₂，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Me，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Et，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Pr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂cPr，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH₂CH₃，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为NHCH(cPr)₂，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)₂，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Et)₂，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为2-乙基哌啶-1-基，Ar为6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为2-乙基哌啶-1-基，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为环丁基氨基，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂CH＝CH₂，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂cPr，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Pr)CH₂cPr，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)Pr，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)Et，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)Bu，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)炔丙基，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Et)炔丙基，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH(CH₃)CH₃，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂CH＝CH₂，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Me，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Et，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Pr，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂cPr，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH₂CH₃，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为NHCH(cPr)₂，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)₂，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为NHCH(Et)₂，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Et)₂，Ar为6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为2-乙基哌啶-1-基，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为环丁基氨基，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂CH＝CH₂，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂cPr，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Pr)CH₂cPr，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)Pr，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)Et，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)Bu，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)炔丙基，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH(CH₃)CH₃，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂CH＝CH₂，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Me，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Et，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Pr，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂cPr，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH₂CH₃，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为NHCH(cPr)₂，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)₂，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Et)₂，Ar为4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为2-乙基哌啶-1-基，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为环丁基氨基，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂CH＝CH₂，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂cPr，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Pr)CH₂cPr，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)Pr，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)Et，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)Bu，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)炔丙基，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Et)炔丙基，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH(CH₃)CH₃，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH＝CH₂，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Me，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Et，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Pr，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂cPr，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH₂CH₃，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为NHCH(cPr)₂，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)₂，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为NHCH(Et)₂，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Et)₂，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为2-乙基哌啶-1-基，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为环丁基氨基，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂CH＝CH₂，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂cPr，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Pr)CH₂cPr，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)Pr，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)Et，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)Bu，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)炔丙基，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH(CH₃)CH₃，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂CH＝CH₂，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Me，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Et，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Pr，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂cPr，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH₂CH₃，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为NHCH(cPr)₂，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)₂，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为NHCH(Et)₂，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Et)₂，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物。

[3]本发明特别优选的化合物包括化合物和其异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物，以及其药学上可接受的盐形式，其中所述化合物选自：

4-((2-丁基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；

4-((2-丁基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；

4-((3-戊基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；

4-((3-戊基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；

4-(N-环丙基甲基-N-丙基氨基)-2，7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；

4-(N-环丙基甲基-N-丙基氨基)-2，7-二甲基-8-(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；

4-(N-烯丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；

4-(N-烯丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；

4-(二烯丙基氨基)-2，7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；

4-(二烯丙基氨基)-2，7-二甲基-8-(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；

4-(N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪；和

4-(N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基)-2，7-二甲基-8-(2，5-二甲基-4-甲氧基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪。

[4]本发明还提供式(70)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐形式：

式(70)

它们选自：

其中R为Cl，R³为-NHCH(n-Pr)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NHCH(CH₂OMe)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(c-Pr)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NHCH(CH₂OMe)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(n-Pr)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(n-Bu)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NHCH(n-Pr)(CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为(S)-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NH(Et)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NHCH(n-Pr)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NHCH(CH₂OMe)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为(S)-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(n-Pr)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为(S)-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(c-Pr)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(c-Pr)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NHCH(n-Pr)(CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NHCH(n-Pr)(CH₂OMe)，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NHCH(CH₂OMe)₂，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NHCH(CH₂OMe)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(Pr)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(Bu)(Et)，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NHCH(Et)CH₂OMe，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NEt₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(Pr)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NHCH(n-Pr)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NHCH(CH₂OMe)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(c-Pr)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NHCH(CH₂OMe)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(n-Pr)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(n-Bu)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NHCH(n-Pr)(CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NHCH(CH₂OMe)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为(S)-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NH(Et)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NHCH(n-Pr)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NHCH(CH₂OMe)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为(S)-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(n-Pr)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4c为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为(S)-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(c-Pr)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(c-Pr)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NHCH(n-Pr)(CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NHCH(n-Pr)(CH₂OMe)，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NHCH(CH₂OMe)₂，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NHCH(CH₂OMe)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(Pr)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(Bu)(Et)，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NHCH(Et)CH₂OMe，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NEt₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(Pr)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NHCH(n-Pr)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NHCH(CH₂OMe)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(c-Pr)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NHCH(CH₂OMe)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(n-Pr)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(n-Bu)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NHCH(n-Pr)(CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NHCH(CH₂OMe)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为(S)-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NH(Et)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NHCH(n-Pr)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NHCH(CH₂OMe)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为(S)-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(n-Pr)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为(S)-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NH(CH₂CH₂OMe)CH₂OMe，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(c-Pr)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(c-Pr)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NHCH(c-Pr)(CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NHCH(n-Pr)(CH₂OMe)，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4c为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NHCH(CH₂OMe)₂，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(CH₂CH₂OMe)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NHCH(CH₂OMe)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(Pr)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(Bu)(Et)，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NHCH(Et)CH₂OMe，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NEt₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(Pr)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(Pr)(CH₂CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(Et)(CH₂CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(Me)(CH₂CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NMeEt，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NMePr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NMeBu，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NH-2-丁基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为环丁基氨基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(Pr)(CH₂CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(Et)(CH₂CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-N(Me)(CH₂CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NMeEt，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NMePr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NMeBu，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NH-2-丁基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为环丁基氨基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(Pr)(CH₂CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(Et)(CH₂CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(Me)(CH₂CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NMeEt，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NMePr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NMeBu，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NH-2-丁基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为环丁基氨基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(Pr)(CH₂CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(Et)(CH₂CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-N(Me)(CH₂CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NMeEt，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NMePr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NMeBu，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NH-2-丁基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为环丁基氨基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(Pr)(CH₂CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(Et)(CH₂CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(Me)(CH₂CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NMeEt，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NMePr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NMeBu，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NH-2-丁基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为环丁基氨基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(Pr)(CH₂CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(Et)(CH₂CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(Me)(CH₂CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NMeEt，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NMePr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NMeBu，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NH-2-丁基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；和

其中R为Me，R³为环丁基氨基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物。

[5]本发明特别优选的化合物包括化合物及其异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐的形式，其中所述化合物选自：7-(二乙氨基)-2，5-二甲基-3-(2-甲基-4-甲氧基苯基-[1，5-a]-吡唑并嘧啶和7-(N-(3-氰基丙基)-N-丙基氨基)-2，5-二甲基-3-(2，4-二甲基苯基)-[1，5-a]-吡唑并嘧啶。

[6]本发明也提供包含治疗有效量的上述化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。

[7]本发明另外还提供治疗哺乳动物情感障碍、焦虑症、抑郁症、头痛、过敏性肠综合征、创伤后精神压力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、阿尔茨海默氏病、胃肠疾病、神经性食欲缺乏或其它进食障碍、药物成瘾、药物或酒精戒断症状、炎症性疾病、心血管或与心脏相关疾病、生育障碍、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神压力、肥胖症、不育症、头和脊髓创伤、癫痫、中风、溃疡、肌萎缩性侧索硬化、低血糖或可以通过拮抗CRF起作用或有助于治疗的疾病，包括但不限于由CRF诱导或促发的疾病，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的上述化合物。

许多本发明的化合物具有一个或多个不对称中心或平面。除特别指明外，本发明包括所有的手性(对映体和非对映体)和外消旋形式。化合物中也可以存在烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体，所有此类稳定的异构体都包括在本发明中。可以以旋光活性或外消旋形式分离所述化合物。本领域熟知如何制备旋光活性形式，例如通过外消旋形式的拆分或由旋光性原料进行合成。除特别指明特定立体化学或异构体形式外，包括结构的所有的手性(对映体和非对映体)和外消旋形式以及所有几何异构体形式。

术语“烷基”包括具有特定的碳原子数目的支链和直链烷基。普通使用的缩写为：Me为甲基，Et为乙基，Pr为丙基，Bu为丁基。前缀“n”表示直链烷基。前缀“c”表示环烷基。前缀“(S)”表示S对映体，前缀“(R)”表示R对映体。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链，在沿着该链上的任何稳定点可以存在一个或多个不饱和碳-碳键，例如乙烯基、丙烯基等。“炔基”包括直链或支链构型的烃链，在沿着该链上的任何稳定点可以存在一个或多个碳-碳三键，例如乙炔基、丙炔基等。“卤代烷基”旨在包括具有特定碳原子数目、被1个或多个卤原子取代的支链和直链烷基；“烷氧基”代表通过氧桥连接的特定碳原子数目的烷基；“环烷基”旨在包括饱和的环基团，包括一、二或多环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“卤代”或“卤原子”包括氟、氯、溴和碘。

在此所用术语“取代的”意思为指定原子上的一个或多个氢被选自指定组中的基团取代，其前提为不超过指定原子的常价，且该取代产生稳定的化合物。当取代基为酮(即＝O)时，那么在所述原子上有两个氢被取代。

只要取代基和/或变量的组合产生稳定化合物，则该组合被允许。“稳定化合物”或“稳定结构”的意思为足够稳健以经历从反应混合物中分离为有用程度的纯度并制成有效的治疗药物的化合物。

术语“适当的氨基酸保护基团”指在有机合成领域已知的用于保护胺或羧酸基团的任何基团。此类胺保护基团包括Greene和Wuts在“有机合成中的保护基团”(John Wiley & Sons，New York(1991))和“肽：分析、合成、生物学”(第3卷，Academic Press，New York(1981))中所描述的那些基团，在此引入其公开的内容作参考。可以使用本领域已知的任何胺保护基团。胺保护基团的实例包括(但不限于)：1)酰基类型例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对-甲苯磺酰基； 2)芳香氨基甲酸酯类型例如苄氧基羰基(Cbz)和取代的苄氧基羰基、1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；3)脂肪族氨基甲酸酯类型例如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙氧基羰基；4)环烷基氨基甲酸酯类型例如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；5)烷基类型例如三苯甲基和苄基；6)三烷基硅烷例如三甲基硅烷；以及7)含有羟硫基类型例如苯硫基羰基和二硫代琥珀酰基。

术语“药学上可接受的盐”包括式(1)和(2)化合物的酸或碱盐。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基例如胺的无机酸或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱金属或有机盐等。

可以通过使这些化合物游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水或在有机溶剂或在两者的混合物中反应制备本发明化合物的药学上可接受的盐，所述溶剂一般优选为非水介质像***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适当的盐见Remington氏药物科学(第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，第1418页)，在此引入其公开的内容作参考。

认为“前体药物”为任何共价相连的载体，当将其给予哺乳动物患者时，此类药物在体内可以释放式(I)或(II)活性母体药物。可以通过常规的方法或在体内裂解修饰基团成为母体化合物的方式修饰所述化合物中的官能团，而制备式(I)和(II)化合物的前体药物。前体药物包括这样的化合物，其中羟基、胺或巯基与当给哺乳动物患者药物时可以裂解分别形成游离的羟基、氨基或巯基的任何基团相连。前体药物的实例包括(但不限于)式(I)和(II)化合物的醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物等。

术语“治疗有效量的”本发明的化合物指有效拮抗CRF异常水平或治疗宿主情感障碍、焦虑症或抑郁症的量。

合成

根据流程1所示的方法，用式(7)中间体化合物可以制备部分式(1)化合物：

流程1

在碱或无碱存在下，在存在或不存在惰性溶剂下，于-80℃至250℃反应温度之间，用卤化剂或磺酰化剂处理式(7)化合物(其中Y为O)，得到式(8)产物(其中X为卤素、烷磺酰氧基、芳基磺酰氧基或卤代烷-磺酰氧基)。卤化剂包括(但不限于)SOCl₂、POCl₃、PCl₃、PCl₅、POBr₃、PBr₃或PBr₅。磺酰化剂包括(但不限于)烷磺酰卤或酸酐(例如甲磺酰氯或甲磺酸酐)、芳基磺酰卤或酸酐(例如对-甲苯磺酰氯或酸酐)或卤代烷基磺酰卤或酸酐(优选三氟甲磺酸酐)。碱包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。优选反应温度为-20℃至100℃。

在碱存在或不存在下，在惰性溶剂存在或不存在下，在-80℃至250℃反应温度之间，可以使式(8)化合物与式R³H(其中R³与上述定义相同，但是R³不为SH、COR⁷、CO₂R⁷、芳基或杂芳基)的化合物反应产生式(1)化合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。优选反应温度为0℃至140℃。

流程2描述将式(7)中间体化合物(其中Y为S)转化为部分式(1)化合物的方法：

流程2

在碱存在或不存在下，在惰性溶剂存在或不存在下，于-80℃至250℃反应温度之间，可以用烷基化剂R¹³X(其中R¹³与上述定义相同，但是R¹³不为芳基或杂芳基)处理式(7)化合物(其中Y为S)。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。优选反应温度为-80℃至100℃。

然后用上述流程1所述的将式(8)化合物转化为式(1)化合物的相同条件和试剂，使式(12)化合物(其中R³为SR¹³的式(1)化合物)与式R³H化合物反应得到式(1)化合物。或者，在惰性溶剂存在下，于-80℃至250℃温度之间，通过用氧化剂处理将式(12)化合物(其中R³为SR¹³的式(1)化合物)氧化为式(13)化合物(其中R³为S(O)_nR¹³，n为1、2的式(1)化合物)。氧化剂包括(但不限于)过氧化氢、烷基或芳基过酸(优选过乙酸或m-氯-过苯甲酸)、二环氧乙烷(dioxirane)、过硫酸氢钾制剂或高碘酸钠。惰性溶剂包括(但不限于)链烷酮(3-10个碳原子，优选丙酮)、水、烷基醇(1-6个碳原子)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)或它们的混合物。氧化剂和溶剂的选择是本领域技术人员熟知的(参见Uemura，S.，硫、硒、碲的氧化，有机合成大全，Trost，B.M.编辑(Elmsford，NY：Pergamon Press，1991)，7，762-769)。优选反应温度为-20℃至100℃。然后用上述流程(1)所示的将式(8)化合物转化为式(1)化合物所用的相同条件和试剂，使式(13)化合物(其中R³为S(O)_nR¹³，n为1、2的式(1)化合物)与式R³H化合物反应得到式(1)化合物。

根据流程3所示的方法，可以由式(7)化合物(其中Y为NH)制备式(1)化合物，其中R³可以为-NR⁸COR⁷、-N(COR⁷)₂、-NR⁸CONR⁶R⁷、-NR⁸CO₂R¹³、-NR⁶R⁷、-NR⁸SO₂R⁷：

流程3

在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于-80℃至250℃反应温度之间，使其中Y为NH的式(7)化合物与烷基化剂、磺酰化剂或酰化剂反应或顺序与它们的组合反应，可以得到式(1)化合物，其中R³可以为-NR⁸COR⁷、-N(COR⁷)₂、-NR⁸CONR⁶R⁷、-NR⁸CO₂R¹³、-NR⁶R⁷、-NR⁸SO₂R⁷。烷基化剂可以包括(但不限于)C₁-C₁₀烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C₁-C₁₀卤代烷基(1-10个卤原子)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C₂-C₈烷氧基烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C₃-C₆环烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C₄-C₁₂环烷基烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；芳基(C₁-C₄烷基)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；杂芳基(C₁-C₄烷基)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；或杂环基(C₁-C₄烷基)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯。酰化剂包括(但不限于)C₁-C₁₀链烷酰卤或酸酐、具有1-10个卤原子的C₁-C₁₀卤代链烷酰卤或酸酐、C₂-C₈烷氧基链烷酰卤或酸酐、C₃-C₆环烷酰卤或酸酐、C₄-C₁₂环烷基链烷酰卤或酸酐、芳酰卤或酸酐、芳基(C₁-C₄)链烷酰卤或酸酐、杂芳酰卤或酸酐、杂芳基(C₁-C₄)链烷酰卤或酸酐、杂环酰卤或酸酐或杂环基(C₁-C₄)链烷酰卤或酸酐。磺酰化剂包括(但不限于)C₁-C₁₀烷基磺酰卤或酸酐、具有1-10个卤原子的C₁-C₁₀卤代烷基磺酰卤或酸酐、C₂-C₈烷氧基烷基磺酰卤或酸酐、C₃-C₆环烷基磺酰卤或酸酐、C₄-C₁₂环烷基烷基磺酰卤或酸酐、芳基磺酰卤或酸酐、芳基(C₁-C₄烷基)-、杂芳基磺酰卤或酸酐、杂芳基(C₁-C₄烷基)磺酰卤或酸酐、杂环基磺酰卤或酸酐或杂环基(C₁-C₄烷基)磺酰卤或酸酐。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选二-异丙基乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为0℃至100℃。

流程4描述可以用来制备式(7)中间体化合物(其中Y为O、S和Z为CR²)的方法：

流程4

在碱存在下，在惰性溶剂中，于-78℃至200℃反应温度之间，使式ArCH₂CN化合物与式R²COR^b(其中R²与上述定义相同，R^b为卤原子、氰基、低级烷氧基(1-6个碳原子)或低级链烷酰氧基(1-6个碳原子))化合物反应得到式(3)化合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、水、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为0℃至100℃。

在惰性溶剂存在下，于0℃至200℃，优选70℃至150℃温度范围内，用肼-水合物处理式(3)化合物产生式(4)化合物。惰性溶剂包括(但不限于)水、烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。在或不在酸存在下，在惰性溶剂中，于0℃至200℃温度范围内，可以使式(4)化合物与式(5)化合物(其中R^c为烷基(1-6个碳原子))反应产生式(6)化合物。酸可以包括(但不限于)2-10个碳原子的链烷酸(优选乙酸)、卤代链烷酸(2-10个碳原子、1-10个卤原子，例如三氟乙酸)、芳基磺酸(优选对-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10个碳原子的烷基磺酸(优选甲磺酸)、盐酸、硫酸或磷酸。可以使用化学计算量或催化量的此类酸。惰性溶剂包括(但不限于)水、烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、1-6个碳原子和1-6个卤原子的卤代烃(优选二氯甲烷或氯仿)、1-10个碳原子的烷基醇(优选乙醇)、二烷基醚(4-12个碳原子，优选***或二异丙基醚)或环醚例如二氧六环或四氢呋喃。优选的温度范围为室温至100℃。

在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于-50℃至200℃反应温度之间，用化合物C＝Y(R^d)₂(其中Y为O或S，R^d为卤原子(优选氯)、烷氧基(1-4个碳原子)或烷硫基(1-4个碳原子))处理，可以将式(6)化合物转化为式(7)中间体化合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为0℃至150℃。

根据流程5所示方法，可以合成式(7)中间体化合物，其中Z为N：

流程5

在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于0℃至200℃温度范围内，使ArCH₂CN化合物与式R^qCH₂N₃化合物(其中R^q为任选被H、烷基(1-6个碳原子)或烷氧基(1-6个碳原子)取代的苯基)反应产生式(9)化合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为室温至100℃。在惰性溶剂中，于-100℃至100℃温度之间，可以用还原剂处理式(9)化合物得到式(10)产物。还原剂包括(但不限于)(a)氢气体与贵金属催化剂，例如披钯炭、PtO₂、披铂炭、披铑氧化铝或Raney镍的组合，(b)碱金属(优选钠)与液氨的组合或(c)硝酸高铈铵。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、水、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为-50℃至60℃。然后，使用流程4所示的将式(4)化合物转化为式(7)化合物(其中Z为CR²)所用试剂和反应条件，经式(11)中间体将式(9)化合物转化为式(7)化合物(其中Z为N)。

如流程6所示，也可以由式(7)化合物(其中Y为O、S，Z与上述定义相同)制备式(1)化合物：

流程6

在脱水剂存在下，在惰性溶剂中，于0℃至250℃反应温度范围内，可以使式(7)化合物与式R³H化合物反应。脱水剂包括(但不限于)P₂O₅、分子筛或无机或有机酸。酸可以包括(但不限于)2-10个碳原子的链烷酸(优选乙酸)、芳基磺酸(优选对-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10个碳原子的烷基磺酸(优选甲磺酸)、盐酸、硫酸或磷酸。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烃(优选氯仿)。优选的反应温度为室温至150℃。

根据流程7所示的方法，也可以制备部分式(1)化合物(其中A为N)：

流程7

在或不在酸存在下，在惰性溶剂中，于0℃至250℃反应温度范围内，可以使式(14)中间体化合物(其中Z与上述定义相同)与式R³C(OR^e)₃(其中R^e可以为烷基(1-6个碳原子))化合物反应。酸可以包括(但不限于)2-10个碳原子的链烷酸(优选乙酸)、芳基磺酸(优选对-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10个碳原子的烷基磺酸(优选甲磺酸)、盐酸、硫酸或磷酸。可以使用化学计算量或催化量的此类酸。惰性溶剂包括(但不限于)低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烃(优选二氯甲烷)。优选的反应温度为50℃至150℃。

根据流程8所示的反应，也可以合成式(7)中间体化合物：

流程8

在或不在有机金属催化剂存在下，在碱存在或不存在下，于惰性溶剂中，在-100℃至200℃温度范围内，可以使式(15)化合物(其中Y为OH、SH、NR⁶R⁷；Z与上述定义相同，X为Br、Cl、I、O₃SCF₃或B(OR””)₂，且R””为H或烷基(1-6个碳原子))与式ArM(其中M为卤原子、碱金属、ZnCl、ZnBr、ZnI、MgBr、MgCl、MgI、CeCl₂、CeBr₂或卤化铜)化合物反应。本领域技术人员可以认识到试剂ArM可以就地产生。有机金属催化剂包括(但不限于)钯膦配合物(例如Pd(PPh₃)₄)、钯卤化物或链烷酸盐(例如PdCl₂(PPh₃)₂或Pd(OAc)₂)或镍配合物(例如NiCl₂(PPh₃)₂)。碱可以包括(但不限于)碱金属碳酸盐或三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)。惰性溶剂包括(但不限于)二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或水。优选反应温度为-80℃至100℃。M和X的选择对本领域技术人员是已知的(参见：Imamoto，T.，有机铈试剂，有机合成大全，Trost，B.M.编辑，(Elmsford，NY：Pergamon Press，1991)，1，231-250；Knochel，P.，有机锌、有机镉和有机汞试剂，有机合成大全，Trost，B.M.编辑，(Elmsford，NY：Pergamon Press，1991)，1，211-230；Knight，D.W.，sp²碳中心之间的偶合反应，有机合成大全，Trost，B.M.编辑，(Elmsford，NY：Pergamon Press，1991)，3，481-520)。

使用流程9所示的方法，也可以制备式(1)化合物：

流程9

在或不在有机金属催化剂存在下，在碱存在或不存在下，于惰性溶剂中，在-100℃至200℃温度范围内，可以使式(16)化合物(其中A、Z、R¹和R³与上述定义相同，X为Br、Cl、I、O₃SCF₃或B(OR””)₂，且R””为H或烷基(1-6个碳原子))与式ArM(其中M为卤原子、碱金属、ZnCl、ZnBr、ZnI、MgBr、MgCl、MgI、CeCl₂、CeBr₂或卤化铜)化合物反应。本领域技术人员可以认识到试剂ArM可以就地产生(见有机合成大全中的上述参考文献)。有机金属催化剂包括(但不限于)钯膦配合物(例如Pd(PPh₃)₄)、钯卤化物或链烷酸盐(例如PdCl₂(PPh₃)₂或Pd(OAc)₂)或镍配合物(例如NiCl₂(PPh₃)₂)。碱可以包括(但不限于)碱金属碳酸盐或三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)。惰性溶剂包括(但不限于)二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或水。优选反应温度为-80℃至100℃。

根据流程10所示，可以制备式(7)中间体化合物(其中Y为O、S、NH，Z为CR²，R¹、R²和Ar与上述定义相同)：

流程10

在或不在碱或酸存在下，在惰性溶剂中，于0℃至250℃温度范围内，可以使式(3)化合物与式H₂NNH(C＝Y)NH₂(其中Y为O、S或NH)化合物反应产生式(17)化合物。酸可以包括(但不限于)2-10个碳原子的链烷酸(优选乙酸)、芳基磺酸(优选对-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10个碳原子的烷基磺酸(优选甲磺酸)、盐酸、硫酸或磷酸。可以使用化学计算量或催化量的此类酸。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-6个碳原子)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。

优选反应温度为0℃至150℃。然后在或不在酸存在下，在惰性溶剂中，于0℃至250℃反应温度范围内，可以使式(17)化合物与式R³C(OR^e)₃(其中R^e可以为烷基(1-6个碳原子))化合物反应。酸可以包括(但不限于)2-10个碳原子的链烷酸(优选乙酸)、芳基磺酸(优选对-甲苯磺酸或苯磺酸)、1-10个碳原子的烷基磺酸(优选甲磺酸)、盐酸、硫酸或磷酸。可以使用化学计算量或催化量的此类酸。惰性溶剂包括(但不限于)低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10卤原子的卤代烃(优选二氯甲烷)。优选的反应温度为50℃至150℃。

流程11所示为：在惰性溶剂中，于-80℃至250℃温度范围内，通过用还原剂处理可以将一些式(1)化合物(其中R³为COR⁷、CO₂R⁷、NR⁸COR⁷和CONR⁶R⁷)转化为其它的式(1)化合物(其中R³为CH(OH)R⁷、CH₂OH、NR⁸CH₂R⁷和CH₂NR⁶R⁷)的方法：

流程11

还原剂包括(但不限于)碱金属或碱土金属氢硼化物(优选氢硼化锂或氢硼化钠)、硼烷、二烷基硼烷(例如二-异戊基硼烷)、碱金属铝氢化物(优选氢化铝锂)、碱金属(三烷氧基)铝氢化物或二烷基铝氢化物(例如二-异丁基铝氢化物)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-6个碳原子)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为-80℃至100℃。

在流程12中，所示为在惰性溶剂中，于-80℃至250℃温度范围内，通过用式R⁷M试剂处理可以将一些式(1)化合物(其中R³为COR⁷或CO₂R⁷)转化为其它的式(1)化合物(其中R³为C(OH)(R⁷)₂)的方法：

流程12

M为卤原子、碱金属、ZnCl、ZnBr、ZnI、MgBr、MgCl、MgI、CeCl₂、CeBr₂或卤化铜。惰性溶剂包括(但不限于)二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为-80℃至100℃。

如流程13所述，可以合成式(1)化合物，其中R³为-NR⁸COR⁷、-N(COR⁷)₂、-NR⁸CONR⁶R⁷、-NR⁸CO₂R¹³、-NR⁶R⁷、-NR⁸SO₂R⁷：

流程13

在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于-50℃至250℃温度范围内，使式(18)化合物(其中R和R¹与上述定义相同)与式(4)或式(10)化合物反应产生式(19)化合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选二-异丙基乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选的反应温度范围为0℃至100℃。

在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于-80℃至250℃反应温度之间，使式(19)化合物与烷基化剂、磺酰化剂或酰化剂反应或与它们的组合顺序反应，可以得到式(1)化合物，其中R³可以为-NR⁸COR⁷、-N(COR⁷)₂、-NR⁸CONR⁶R⁷、-NR⁸CO₂R¹³、-NR⁶R⁷、-NR⁸SO₂R⁷。烷基化剂可以包括(但不限于)C₁-C₁₀烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C₁-C₁₀卤代烷基(1-10个卤原子)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C₂-C₈烷氧基烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C₃-C₆环烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；C₄-C₁₂环烷基烷基-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；芳基(C₁-C₄烷基)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；杂芳基(C₁-C₄烷基)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯；或杂环基(C₁-C₄烷基)-卤化物、-甲苯磺酸酯、-甲磺酸酯或-三氟甲磺酸酯。酰化剂包括(但不限于)C₁-C₁₀链烷酰卤或酸酐、具有1-10个卤原子的C₁-C₁₀卤代链烷酰卤或酸酐、C₂-C₈烷氧基链烷酰卤或酸酐、C₃-C₆环烷酰卤或酸酐、C₄-C₁₂环烷基链烷酰卤或酸酐、芳酰卤或酸酐、芳基(C₁-C₄)链烷酰卤或酸酐、杂芳酰卤或酸酐、杂芳基(C₁-C₄)链烷酰卤或酸酐、杂环酰卤或酸酐或杂环基(C₁-C₄)链烷酰卤或酸酐。磺酰化剂包括(但不限于)C₁-C₁₀烷基磺酰卤或酸酐、具有1-10个卤原子的C₁-C₁₀卤代烷基磺酰卤或酸酐、C₂-C₈烷氧基烷基磺酰卤或酸酐、C₃-C₆环烷基磺酰卤或酸酐、C₄-C₁₂环烷基烷基磺酰卤或酸酐、芳基磺酰卤或酸酐、芳基(C₁-C₄烷基)-、杂芳基磺酰卤或酸酐、杂芳基(C₁-C₄烷基)磺酰卤或酸酐、杂环基磺酰卤或酸酐或杂环基(C₁-C₄烷基)磺酰卤或酸酐。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选二-异丙基乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为0℃至100℃。

根据流程14所示方法，可以合成式(1)化合物，其中A为CR，R与上述定义相同：

流程14

在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于0℃至250℃温度范围内，可以用式(20)化合物(其中R¹和R³与上述定义相同)处理式(4)或式(10)化合物，得到式(1)化合物(其中A为CR，R与上述定义相同)。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选二-异丙基乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为0℃至100℃。或者，通过中间体(22)和(23)可以合成式(1)化合物，其中A为CR，R与上述定义相同。

在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，于0℃至250℃温度范围内，可以用式(21)化合物(其中R¹与上述定义相同，R^e为烷基(1-6个碳原子))处理式(4)或式(10)化合物，得到式(1)化合物(其中A为CR，R与上述定义相同)。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选二-异丙基乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)或芳族烃(优选苯或甲苯)。优选反应温度为0℃至100℃。在或不在碱存在下，在或不在惰性溶剂存在下，于-80℃至250℃反应温度范围内，可以用卤化剂或磺酰化剂处理式(22)化合物，得到式(23)产物(其中X为卤原子、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或卤代烷基磺酰氧基)。卤化剂包括(但不限于)SOCl₂、POCl₃、PCl₃、PCl₅、POBr₃、PBr₃或PBr₅。磺酰化剂包括(但不限于)烷基磺酰卤或酸酐(例如甲磺酰氯或甲磺酸酐)、芳基磺酰卤或酸酐(例如对-甲苯磺酰氯或酸酐)或卤代烷基磺酰卤或酸酐(优选三氟甲磺酸酐)。碱包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。优选反应温度为-20℃至100℃。

在碱存在或不存在下，在惰性溶剂存在或不存在下，在-80℃至250℃反应温度之间，可以使式(23)化合物与式R³H(其中R³与上述定义相同，但是R³不为SH、COR⁷、CO₂R⁷、芳基或杂芳基)化合物反应产生式(1)化合物。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)烷基醇(1-8个碳原子，优选甲醇或乙醇)、低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。优选反应温度为0℃至140℃。

使用流程15所示方法，也可以制备部分式(1)化合物：

流程15

在或不在惰性溶剂存在下，可以使式(24)化合物(其中R_c为低级烷基，Ar与上述定义相同)与肼反应，得到式(25)中间体(其中Ar与上述定义相同)。所使用的反应条件与流程4所示的由式(3)化合物制备式(4)中间体的条件相似。在或不在酸存在下，在惰性溶剂中，可以使式(25)化合物(其中A为N)与式R¹C(＝NH)OR_e(其中R¹与上述定义相同，R_e为低级烷基)试剂反应，接着在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，与式YisC(R_d)₂(其中Y为O或S，R^d为卤原子(优选氯)、烷氧基(1-4个碳原子)或烷硫基(1-4个碳原子))化合物反应得到式(27)化合物(其中A为N，Y为O、S)。这些转化的条件与流程4中将式(4)化合物转化为式(7)化合物所使用的条件相同。

或者，用与流程14所使用的将式(21)化合物转化为式(22)化合物的相似的条件，使式(25)化合物(其中A为CR)与式R¹(C＝O)CHR(C＝Y)OR_c(其中R¹和R与上述定义相同，R_c为低级烷基)化合物反应，得到式(27)化合物(其中A为CR)。在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，可以用卤化剂或磺酰化剂处理式(27)中间体(其中Y为O)，接着在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，与R³H或R²H反应得到式(1)化合物(其中Z为CR²)。

本领域的技术人员可以认识到在流程15中可以以反应程序的不同顺序使用各种卤化剂、磺酰化剂、R³H或R²H的组合以提供式(I)化合物。例如，在某些情况下，可以需要使化合物与化学计算量的卤化剂或磺酰化剂反应、与R²H(或R³H)反应，然后再与卤化剂或磺酰化剂反应，并与R³H(或R²H)反应，得到式(1)化合物。这些转化使用的反应条件和试剂与流程14所使用的将式(22)中间体化合物转化为(23)再转化为(1)(其中A为CR)所使用的条件相似，或者与流程1将式(7)中间体化合物转化为(8)再转化为(1)(其中A为N)所使用的条件相似。

或者，可以在流程15中将式(27)化合物(其中Y为S)转化为式(1)化合物。在惰性溶剂中，可以用化合物R^fX(其中R^f为低级烷基，X为卤原子、烷基磺酰氧基或卤代烷基磺酰氧基)使式(27)中间体化合物烷基化，(然后任选在惰性溶剂中用氧化剂氧化)，接着在或不在碱存在下，在惰性溶剂中与R³H反应得到式(1)化合物。所使用的条件和试剂与流程2中将式(7)中间体化合物转化为(12)(或转化为13)再转化为式(1)化合物所使用的相似。

用流程15所示的另外的途径，可以由式(24)化合物制备式(1)化合物。通过在或不在酸存在下，在惰性溶剂中，使式(24)化合物经与式NH₂NH(C＝NH)NH₂化合物反应，接着使用流程10中将式(3)化合物转化为(17)再转化为(7)所使用的条件，与化合物R¹C(OR_c)₃(其中R_c为低级烷基，R¹与上述定义相同)反应，可以将其转化为式(27)化合物。

根据流程16所示的方法，可以制备部分式(2)化合物：

流程16

在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，可以用各种烷基化剂R¹⁴X(其中R¹⁴与上述定义相同，X为卤原子、烷基磺酰氧基或卤代烷基磺酰氧基)处理式(27b)化合物，得到式(28)的结构。然后在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，通过用卤化剂或磺酰化剂处理式(28)化合物(其中Y为O)，可将其转化为式(2)化合物，接着在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，与R³H反应得到式(2)化合物。这些转化所使用的反应条件与流程14中将中间体化合物(22)转化为(23)再转化为(1)(其中A为CR)所使用的条件相似，或者与流程1中将式(7)中间体化合物转化为(8)再转化为(1)(其中A为N)所使用的条件相似。或者，在惰性溶剂中，可以用化合物R^fX(其中R^f为低级烷基，X为卤原子、烷基磺酰氧基或卤代烷基磺酰氧基)使式(28)化合物(其中Y为S)烷基化，(然后任选在惰性溶剂中用氧化剂氧化)，接着在或不在碱存在下，在惰性溶剂中与R³H反应得到式(1)化合物。所使用的条件和试剂与流程2中将式(7)中间体化合物转化为(12)(或转化为13)再转化为式(1)化合物所使用的相似。

用流程16所示方法，可以将式(1)化合物(其中Z为COH)转化为式(2)化合物。在或不在碱存在下，在惰性溶剂中，用各种烷基化剂R¹⁴X(其中R¹⁴与上述定义相同，X为卤原子、烷基磺酰氧基或卤代烷基磺酰氧基)处理得到结构(2)。本领域技术人员可以认识到也可以使用流程16的方法制备式(1)化合物(其中Z为COR⁷)。

在流程16中，术语“碱”和“惰性溶剂”可以具有下述意义。碱可以包括(但不限于)碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳原子)(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物(优选二异丙基氨化锂)、碱金属双(三烷基硅烷基)氨化物(优选双(三甲基硅烷基)氨化钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙胺或三乙胺)或芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂包括(但不限于)低级烷基腈(1-6个碳原子，优选乙腈)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二氧六环)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或1-10个碳原子和1-10个卤原子的卤代烷(优选二氯甲烷)。优选反应温度为-20℃至100℃。

实施例

用下列一般方法记录下述化合物的分析数据。用IBM-BrukerFT-NMR(300MHz)记录质子NMR光谱；根据下述在含氘氯仿或含氘二甲基亚砜中，以从四甲基硅烷内标偏移的ppm(δ)记录化学位移。用Finnegan MAT 8230光谱仪(化学-离子化(CI)，用NH₃作载气，或如下述气相层析(GC))或用Hewlett Packard 5988A型光谱仪记录质谱(MS)或高分辨质谱(HRMS)。熔点在Buchi Model 510熔点装置上记录，且未校正。沸点为未校正。在处理中所有的pH测定均用试纸进行。

试剂由商业购得，需要时在使用前，根据D.Perrin和W.L.F.Armarego在实验化学品的纯化(第三版，New York：Pergamon Press，1988)中所述的一般方法纯化。层析在硅胶上进行，使用下述溶剂体系。对于混合溶剂体系而言，给出体积之比。除特别指明外，所有份数和百分比以重量计。

提供下列实施例以更详细地描述本发明。这些实施例(提出了实施本发明的最佳模式)用于说明本发明，而不用于限制本发明。

实施例1

2，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-[1，3，5]-三嗪-4(3H)-酮的制备

(式7，其中Y为O，R₁为CH₃，Z为C-CH₃，Ar为2，4-二甲基苯基)

A.1-氰基-1-(2，4-二甲基苯基)丙-2-酮

于室温下，将钠颗粒(9.8g，0.43mol)分次加至2，4-二甲基苯基乙腈(48g，0.33mol)的乙酸乙酯(150ml)溶液中。将该反应混合物加热至回流温度，并搅拌16小时。将产生的悬浮液冷却至室温并过滤。用大量的***洗涤收集的沉淀，然后空气干燥。将固体溶于水中，加入1N HCl溶液至pH＝5-6。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取该混合物，经硫酸镁干燥合并的有机层并过滤。真空去除溶剂得到白色固体(45.7g，74％产率)：NMR(CDCl₃，300MHz)；CI-MS：188(M+H)。

B.5-氨基-4-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑

于回流温度下，将1-氰基-1-(2，4-二甲基苯基)丙-2-酮(43.8g，0.23mol)、肼-水合物(22ml，0.46mol)、冰乙酸(45ml，0.78mol)和甲苯(500ml)的混合物在配有迪安-斯达克榻分水器装置中搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温，真空去除溶剂。将残留物溶于6N HCl中，用***将产生的溶液萃取三次。向水层加入浓氢氧化铵溶液至pH＝11。用乙酸乙酯将产生的不完全-溶液萃取三次。经硫酸镁干燥合并的有机层，并过滤。真空去除溶剂得到淡棕色粘的油状物(34.6g，75％产率)：NMR(CDCl₃，300MHz)：7.10(s，1H)，7.05(d，2H，J＝1)，2.37(s，3H)，2.10(s，3H)；CI-MS：202(M+H)。

C.5-乙脒基-4-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑，乙酸盐

将Ethyl acetamidate盐酸盐(60g，0.48mol)快速加至碳酸钾(69.5g，0.50mol)、二氯甲烷(120ml)和水(350ml)迅速搅拌的混合物中。分离各层，用二氯甲烷(2×120ml)萃取水层。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤。经一次蒸馏去除溶剂，将残留物即澄清的淡黄色液体(35.0g)不经纯化使用。

将冰乙酸(9.7ml，0.17mol)加至搅拌的5-氨基-4-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑(34g，0.17mol)、ethyl acetamidate(22g，0.25mol)和乙腈(500ml)的混合物中。于室温下，将产生的反应混合物搅拌3天，然后将其真空浓缩至约原体积的三分之一。过滤产生的悬浮液，用大量的***洗涤收集的固体。真空干燥白色固体(31.4g，61％产率)；NMR(DMSO-d₆，300MHz)：7.00(s，1H)，6.90(dd，2H，J＝7，1)，2.28(s，3H)，2.08(s，3H)，2.00(s，3H)，1.90(s，3H)，1.81(s，3H)；CI-MS：243(M+H)。

D.2，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-[1，3，5]-三嗪-4(3H)-酮

在剧烈搅拌下，将钠颗粒(23g，1mol)分次加至乙醇(500ml)中。在所有的钠反应后，加入5-乙脒基-4-(2，4-二甲基苯基)-3-甲基吡唑乙酸盐(31.2g，0.1mol)和碳酸二乙酯(97ml，0.8mol)。将产生的反应混合物加热至回流温度，搅拌18小时。将该混合物冷却到室温，真空去除溶剂。将残留物溶于水中，缓慢加入1N HCl溶液至pH＝5-6。用乙酸乙酯将水层萃取三次，经硫酸镁干燥合并的有机层并过滤。真空去除溶剂得到淡褐色固体(26g，98％产率)；NMR(CDCl₃，300MHz)：7.15(s，1H)，7.09(s，2H)，2.45(s，3H)，2.39(s，3H)，2.30(s，3H)；CI-MS：269(M+H)。

实施例2

5-甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)[1，5-a]-[1，2，3]-***并-[1，3，5]-三嗪-7(6H)-酮的制备

(式7，其中Y为O，R₁为CH₃，Z为N，Ar为2，4，6-三甲基苯基)

A.1-苯基甲基-4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-氨基***

于室温下，将2，4，6-三甲基苄基氰(1.0g，6.3mmol)、苄基叠氮(0.92g，6.9mmol)和叔丁醇钾(0.78g，6.9mmol)的四氢呋喃(10ml)中的混合物搅拌2.5天。用水稀释产生的悬浮液，用乙酸乙酯萃取三次。经硫酸镁干燥合并的有机层，并过滤。真空去除溶剂，得到棕色油状物。用***研磨并过滤，得到黄色固体(1.12g，61％产率)：NMR(CDCl₃，300MHz)：7.60-7.30(m，5H)，7.30-7.20(m，2H)，5.50(s，2H)，3.18(br s，2H)，2.30(s，3H)，2.10(s，6H)；CI-MS：293(M+H)。

B.4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-氨基***

在搅拌下，将钠(500mg，22mmol)加至液氨(30ml)和1-苯基甲基-4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-氨基***(1.1g，3.8mmol)的混合物中。搅拌该反应混合物至深绿色不褪去。加入氯化铵溶液(ml)，搅拌该混合物同时用16小时将其加热至室温。用1M HCl溶液处理残留物并过滤。用浓氢氧化铵溶液碱化水层(pH＝9)，然后用乙酸乙酯萃取三次。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤。真空去除溶剂得到黄色固体(520mg)，经薄层层析(乙酸乙酯)证明为均一的：

NMR(CDCl₃，300MHz)：6.97(s，2H)，3.68-3.50(br，s，2H)，2.32(s，3H)，2.10(s，6H)；CI-MS：203(M+H)。

C.4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-乙脒基***乙酸盐

于室温下，将4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-氨基***(400mg，1.98mmol)、ethyl acetamidate(261mg，3mmol)和冰乙酸(0.1ml，1.98mmol)的乙腈(6ml)中的混合物搅拌4小时。过滤产生的悬浮液，用大量的***洗涤收集的固体。真空干燥得到白色固体(490mg，82％产率)：NMR(DMSO-d₆，300MHz)：7.90-7.70(br s，0.5H)，7.50-7.20(br.s，0.5H)，6.90(s，2H)，6.90(s，2H)，3.50-3.10(br s，3H)，2.30-2.20(br s，3H)，2.05(d，1H，J＝7)，1.96(s，6H)，1.87(s，6H)；CI-MS：244(M+H)。

D.5-甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)[1，5-a]-[1，2，3]-***并-[1，3，5]-三嗪-7(4H)-酮

于室温、搅拌下，将钠(368mg，16.2mmol)加至乙醇(10ml)中。在所述钠反应后，加入4-(2，4，6-三甲基苯基)-5-乙脒基***乙酸盐(490mg，1.6mmol)和碳酸二乙酯(1.6ml，13mmol)。将该反应混合物于回流温度下搅拌5小时，然后冷却至室温。用水稀释该反应混合物，加入1N HCl溶液至pH＝5-6。用乙酸乙酯将水层萃取三次，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤。真空去除溶剂得到黄色残留物。用***研磨并过滤得到黄色固体(300mg，69％产率)：NMR(CDCl₃，300MHz)：6.98(s，2H)，2.55(s，3H)，2.35(s，3H)，2.10(s，6H)；CI-MS：270(M+H)。

实施例3

4-(二(羰基甲氧基)甲基)-2，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪的制备

(式1，其中R³为CH(CHCO₂CH₃)₂，R₁为CH₃，Z为C-CH₃，Ar为2，4-二甲基苯基)

A.4-氯-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并三嗪

于回流温度下，将2，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪-4-酮(实施例1，1.38g，4.5mmol)、N，N-二甲基苯胺(1ml，8mmol)和三氯氧化磷(10ml)的混合物搅拌48小时。真空去除过量的三氯氧化磷。将残留物倾至冰水中，简短搅拌，用乙酸乙酯快速萃取三次。用冰水洗涤合并的有机层，然后用硫酸镁干燥并过滤。真空去除溶剂得到棕色油状物。快速柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)得到一个组分(R_f＝0.5)。真空去除溶剂得到黄色油状物(1.0g，68％产率)：NMR(CDCl₃，300MHz)：7.55(d，1H，J＝1)，7.38(dd，1H，J＝7,1)，7.30(d，1H，J＝7)，2.68(s，3H)，2.45(s，3H)；CI-MS：327(M+H)。

B.4-(二(羰基甲氧基)甲基)-2，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪

用己烷将氢化钠(60％油液，80mg，2mmol)洗涤两次，每次洗涤后倾出己烷，溶于无水四氢呋喃(THF，1ml)中。用5分钟滴加丙二酸二乙酯(0.32g，2mmol)的THF(2ml)溶液，此时开始剧烈产生气体。加入4-氯-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并三嗪(0.5g，1.75mmol)的THF(2ml)溶液，然后将该反应混合物于氮气环境下搅拌48小时。将产生的悬浮液倾至水中，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水将合并的有机层洗涤一次，经硫酸镁干燥并过滤。真空去除溶剂，得到棕色油状物。经柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)，真空去除溶剂后得到淡黄色固体(R_f＝0.2，250mg，35％产率)：mp 50-52℃；NMR(CDCl₃，300MHz)：12.35(br.s，1H)，7.15-7.00(m，3H)，4.40(q，2H，J＝7)，4.30(q，2H，J＝7)，2.4，2.35，2.3，2.2，2.1(5s，12H)，1.4(t，3H，J＝7)，1.35-1.25(m，3H)；CI-HRMS：计算值：411.2032，实测值：411.2023。

实施例6

4-(1，3-二甲氧基-2-丙氨基)-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪的制备

(式1，其中R³为NHCH(CH₂OCH₃)₂，R₁为CH₃，Z为C-CH₃，Ar为2，4-二氯苯基)

A.4-氯-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并三嗪

于回流温度下，将2，7-二甲基-8-(2，4-二甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪-4-酮(实施例1，1.38g，4.5mmol)、N，N-二甲基苯胺(1ml，8mmol)和三氯氧化磷(10ml)的混合物搅拌48小时。真空去除过量的三氯氧化磷。将残留物倾至冰水中，简短搅拌，用乙酸乙酯快速萃取三次。用冰水洗涤合并的有机层，然后用硫酸镁干燥并过滤。真空去除溶剂得到棕色油状物。快速柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)得到一个组分(R_f＝0.5)。真空去除溶剂得到黄色油状物(1.0g，68％产率)；NMR(CDCl₃，300MHz)：7.55(d，1H，J＝1)，7.38(dd，1H，J＝7,1)，7.30(d，1H，J＝7)，2.68(s，3H)，2.45(s，3H)；CI-MS：327(M+H)。

B.4-(1，3-二甲氧基-2-丙氨基)-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪

于室温下，将4-氯-2，7-二甲基-8-(2，4-二氯苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪(部分A，570mg，1.74mmol)、1，3-二甲氧基丙基-2-氨基丙烷(25mg，2.08mmol)和乙醇(10ml)的混合物搅拌18小时。将该反应混合物倾至水中(25ml)，用乙酸乙酯萃取三次。经硫酸镁干燥合并的有机层并过滤。真空去除溶剂。经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得到一个组分。真空去除溶剂后得到固体(250mg，35％产率)：mp 118-120℃；NMR(CDCl₃，300MHz)：7.50(s，1H)，7.28(dd，2H，J＝8,1)，6.75(d，1H，J＝8)，4.70-4.58(m，1H)，3.70-3.55(m，4H)，3.43(s，6H)，2.50(s，3H)，2.35(s，3H)；CI-HRMS：计算值：409.1072，实测值409.1085。C₁₈H₂₁Cl₂N₅O₂分析计算值：C，52.69，H，5.17，N，17.07，Cl，17.28；实测值：C，52.82，H，5.06，N，16.77，Cl，17.50。

用上述方法和有机合成领域技术人员已知的修改，可以制备下列表1-4中另外的实施例化合物。

根据实施例1、2、3或6所述方法，可以制备表1所述的实施例化合物。通常使用下列缩写：Ph为苯基，Pr为丙基，Me为甲基，Et为乙基，Bu为丁基，Ex为实施例。

表1

Ex. Z R³ Ar mp(℃)

6a C-Me NH(CH₂OMe)₂ 2，4-Cl₂-ph 118-120

391^bz C-Me NCH(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Me-4，6-(MeO)₂ph 油状物

395^bu C-Me NEt₂ 2-Me-4，6-(MeO)₂ph 114

396^bv C-Me NH-3-戊基 2-Me-4，6-(MeO)₂ph 145-146

表1附注：

a)分析计算值：C，52.69，H，5.17，N，17.07，Cl，17.28；实测值：C，52.82，H，5.06，N，16.77，Cl，17.50。

bu)分析计算值：C，65.90，H，7.72，N，18.27；实测值：C，65.77，H，7.62，N，18.26。

bv)分析计算值：C，65.02，H，7.38，N，18.96；实测值：C，65.01，H，7.43，N，18.68。

bz)CI-HRMS：计算值：430.2454；实测值：430.2468(M+H)。

实施例431

2，4，7-二甲基-8-(4-甲氧基-2-甲基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪的制备

(式1，其中R³为CH₃，R¹为CH₃，Z为C-CH₃，Ar为2，4-二甲基苯基)

将5-乙脒基-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基吡唑乙酸盐(602mg，2mmol)与饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)混合。用乙酸乙酯将该水溶性混合物萃取三次。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。残留物溶于甲苯(10ml)中，向该悬浮液中加入原乙酸三甲酯(0.36g，3mmol)。于氮气环境下，将该反应混合物加热至回流温度，并搅拌16小时。冷却至室温后，真空浓缩该反应混合物，得到油状固体。柱层析(氯仿∶甲醇＝9∶1)，真空去除溶剂后得到黄色粘的油状物(R_f＝0.6，210mg，37％产率)：NMR(CDCl₃，300MHz)：7.15(d，1H，J＝8)，6.9(d，1H，J＝1)，6.85(dd，1H，J＝8,1)，3.85(s，3H)，2.95(s，3H)，2.65(s，3H)，2.4(s，3H)，2.15(s，3H)；CI-HRMS：计算值：283.1559，实测值：283.1554(M+H)。

实施例432

7-羟基-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶

(式1，其中A为CH，R¹为Me，R³为OH，Z为C-Me，Ar为2-氯-4-甲基苯基)

在搅拌下，将5-氨基-4-(2-氯-4-甲基苯基)-3-甲基吡唑(1.86g，8.4mmol)溶于冰乙酸(30ml)中。然后向产生的溶液中滴加乙酰乙酸乙酯(1.18ml，9.2mmol)。然后将该反应混合物加热至回流温度，搅拌16小时，冷却至室温。加入***(100ml)，过滤收集产生的沉淀。真空干燥得到白色固体(1.0g，42％产率)：NMR(CDCl₃，300MHz)：8.70(br.s1H)，7.29(s，1H)，7.21-7.09(m，2H)，5.62(s，1H)，2.35(s，6H)，2.29(s，3H)；CI-MS：288(M+H)。

实施例433

7-氯-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶

(式1，其中A为CH，R¹为Me，R³为Cl，Z为C-Me，Ar为2-氯-4-甲基苯基)

于回流温度下，将7-羟基-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.0g，3.5mmol)、三氯氧化磷(2.7g，1.64ml，17.4mmol)、N，N-二乙基苯胺(0.63g，0.7ml，4.2mmol)和甲苯(20ml)混合物搅拌3小时，然后冷却至室温。真空去除挥发物。残留物经快速层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)得到7-氯-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(900mg，84％产率)，为黄色油状物：NMR(CDCl₃，300MHz)：7.35(s，1H)，7.28-7.26(m，1H)，71.6(d，1H，J＝7)，6.80(s，1H)，2.55(s，3H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)；CI-MS：306(M+H)。

实施例434

7-(戊基-3-氨基)-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶

(式1，其中A为CH，R¹为Me，R³为戊基-3-氨基，Z为C-Me，Ar为2-氯-4-甲基苯基)

于150℃，将3-戊胺(394mg，6.5mmol)和7-氯-5-甲基-3-(2-氯-4-甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(200mg，0.65mmol)的二甲基亚砜(DMSO，10ml)溶液搅拌2小时，然后冷却至室温。接着将该反应混合物倾至水(100ml)中，并混合。用二氯甲烷萃取三次，用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空去除溶剂，得到黄色固体。经快速层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)得到白色固体(140mg，60％产率)：

mp 139-141℃；NMR(CDCl₃，300Hz)：7.32(s，1H)，7.27(d，1H，J＝8)，7.12(d，1H，J＝7)，6.02(d，1H，J＝9)，5.78(s，1H)，3.50-3.39(m，1H)，2.45(s，3H)，2.36(s，6H)，1.82-1.60(m，4H)，1.01(t，6H，J＝8)；C₂₀H₂₅ClN₄的分析计算值：C，67.31，H，7.06，N，15.70，Cl，9.93；实测值：C，67.32，H，6.95，N，15.50，Cl，9.93。

根据实施例1、2、3或6中所述方法可以制备表7中所述的实施例的化合物。常用的缩写为：Ph为苯基，Pr为丙基，Me为甲基，Et为乙基，Bu为丁基，Ex为实施例。

表7

实施例 Z R³ Ar mp(℃)

1200^a C-Me 2-乙基哌啶基 2-Me-4-OMePh 58-59.5

1201^b C-Me 环丁基氨基 2-Me-4-OMePh 94.5-96

1202^c C-Me N(Me)CH₂CH＝CH₂ 2-Me-4-OMePh 油状物

1203^d C-Me N(CH₂CH＝CH₂)₂ 2-Me-4-OMePh 油状物

1204 C-Me N(Et)CH₂c-Pr 2-Me-4-OMePh

1205^e C-Me NHCH₂-2-四氢呋喃基 2-Me-4-OMePh 非晶形

1206^ay C-Me N(Pr)CH₂c-Pr 2-Me-4-OMePh 油状物

1207^az C-Me N(Me)Pr 2-Me-4-OMePh 油状物

1208^f C-Me N(Me)Et 2-Me-4-OMePh 油状物

1209^g C-Me N(Me)Bu 2-Me-4-OMePh 油状物

1210^h C-Me N(Me)炔丙基 2-Me-4-OMePh 油状物

1211ⁱ C-Me NH(CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃) 2-Me-4-OMePh 油状物

1212^j C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH＝CH₂2-Me-4-OMePh 油状物

1213^k C-Me N(CH₂CH₂OMe)Me 2-Me-4-OMePh 油状物

1214 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Et 2-Me-4-OMePh

1215 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Pr 2-Me-4-OMePh

1216 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂c-Pr 2-Me-4-OMePh

1217^m C-Me NH(CH(CH₃)CH₂CH₃) 2-Me-4-OMePh 油状物

1218 C-Me NHCH(c-Pr)₂ 2-Me-4-OMePh

1219ⁿ C-Me NH-2-己基 2-Me-4-OMePh 油状物

1220^o C-Me NH-2-丙基 2-Me-4-OMePh 油状物

1221^p C-Me NHCH₂-2-四氢呋喃基 2-Me-4-OMePh 非晶形

1222^q C-Me NEt(环己基) 2-Me-4-OMePh 油状物

1223 C-Me 2-乙基哌啶基 2，5-Me₂-4-OMePh

1224 C-Me 环丁基氨基 2，5-Me₂-4-OMePh

1225 C-Me N(Me)CH₂CH＝CH₂ 2，5-Me₂-4-OMePh

1226 C-Me N(Et)CH₂c-Pr 2，5-Me₂-4-OMePh

1227 C-Me N(Pr)CH₂c-Pr 2，5-Me₂-4-OMePh

1228 C-Me N(Me)Pr 2，5-Me₂-4-OMePh

1229 C-Me N(Me)Et 2，5-Me₂-4-OMePh

1230 C-Me N(Me)Bu 2，5-Me₂-4-OMePh

1231 C-Me N(Me)炔丙基 2，5-Me₂-4-OMePh

1232 C-Me NH(CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃) 2，5-Me₂-4-OMePh

1233 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH＝CH₂ 2，5-Me₂-4-OMePh

1234 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Me 2，5-Me₂-4-OMePh

1235 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Et 2，5-Me₂-4-OMePh

1236 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Pr 2，5-Me₂-4-OMePh

1237 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂c-Pr 2，5-Me₂-4-OMePh

1238 C-Me NH(CH(CH₃)CH₂CH₃) 2，5-Me₂-4-OMePh

1239 C-Me NHCH(c-Pr)₂ 2，5-Me₂-4-OMePh

1240 C-Me 2-乙基哌啶基 2，4-(OMe)₂Ph

1241 C-Me 环丁基氨基 2，4-(OMe)₃Ph

1245 C-Me N(Me)CH₂CH＝CH₂ 2，4-(OMe)₂Ph

1255^r C-Me N(CH₂CH＝CH₂)₂ 2，4-(OMe)₂Ph 64.8-65.6

1256 C-Me N(Et)CH₂c-Pr 2，4-(OMe)₂Ph

1257 C-Me N(Pr)CH₂c-Pr 2，4-(OMe)₂Ph

1258 C-Me N(Me)Pr 2，4-(OMe)₂Ph

1259 C-Me N(Me)Et 2，4-(OMe)₂Ph

1260 C-Me N(Me)Bu 2，4-(OMe)₂Ph

1261 C-Me N(Me)炔丙基 2，4-(OMe)₂Ph

1262 C-Me NH(CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃) 2，4-(OMe)₂Ph

1263 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH＝CH₂ 2，4-(OMe)₂Ph

1264 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Me 2，4-(OMe)₂Ph

1265 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Et 2，4-(OMe)₂Ph

1266 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Pr 2，4-(OMe)₂Ph

1267 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂c-Pr 2，4-(OMe)₂Ph

1268^s C-Me NH(CH(CH₃)CH₂CH₃) 2，4-(OMe)₂Ph 137.8-138.3

1269 C-Me NHCH(c-Pr)₂ 2，4-(OMe)₂Ph

1270^t C-Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 2，4-(OMe)₂Ph 油状物

1271^u C-Me NHCH(Et)₂ 2，4-(OMe)₂Ph 128-129.4

1272 C-Me N(Et)₂ 2，4-(OMe)₂Ph

1273^v C-Me N(Pr)₂ 2，4-(OMe)₂Ph

1274 C-Me 2-乙基哌啶基 2，4-(OMe)₂-5-MePh

1275 C-Me 环丁基氨基 2，4-(OMe)₂-5-MePh

1276 C-Me N(Me)CH₂CH＝CH₂ 2，4-(OMe)₂-5-MePh

1277 C-Me N(Et)CH₂c-Pr 2，4-(OMe)₂-5-MePh

1278 C-Me N(Pr)CH₂c-Pr 2，4-(OMe)₂-5-MePh

1279 C-Me N(Me)Pr 2，4-(OMe)₂-5-MePh

1280 C-Me N(Me)Et 2，4-(OMe)₂-5-MePh

1281 C-Me N(Me)Bu 2，4-(OMe)₂-5-MePh

1282 C-Me N(Me)炔丙基 2，4-(OMe)₂-5-MePh

1283 C-Me NH(CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃) 2，4-(OMe)₂-5-MePh

1284 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH＝CH₂ 2，4-(OMe)₂-5-MePh

1285 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Me 2，4-(OMe)₂-5-MePh

1286 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Et 2，4-(OMe)₂-5-MePh

1287 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Pr 2，4-(OMe)₂-5-MePh

1288 C-Me N(CH₃CH₂OMe)CH₂c-Pr 2，4-(OMe)₂-5-MePh

1289 C-Me NH(CH(CH₃)CH₂CH₃) 2，4-(OMe)₂-5-MePh

1290 C-Me NHCH(c-Pr)₂ 2，4-(OMe)₂-5-MePh

1291 C-Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 2，4-(OMe)₂-5-MePh

1292 C-Me NHCH(Et)₂ 2，4-(OMe)₂-5-MePh

1293 C-Me N-(Et)₂ 2，4-(OMe)₂-5-MePh

1294 C-Me 2-乙基哌啶基 2，4-(OMe)₂-5-ClPh

1295 C-Me 环丁基氨基 2，4-(OMe)₂-5-ClPh

1296 C-Me N(Me)CH₂CH＝CH₂ 2，4-(OMe)₂-5-ClPh

1297 C-Me N(Et)CH₂c-Pr 2，4-(OMe)₂-5-ClPh

1298 C-Me N(Pr)CH₂c-Pr 2，4-(OMe)₂-5-ClPh

1299 C-Me N(Me)Pr 2，4-(OMe)₂-5-ClPh

1300 C-Me N(Me)Et 2，4-(OMe)₂-5-ClPh

1301 C-Me N(Me)Bu 2，4-(OMe)₂-5-ClPh

1302 C-Me N(Me)炔丙基 2，4-(OMe)₂-5-ClPh

1303 C-Me NH(CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃) 2，4-(OMe)₂-5-ClPh

1304 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH＝CH₂ 2，4-(OMe)₂-5-ClPh

1305 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Me 2，4-(OMe)₂-5-ClPh

1306 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Et 2，4-(OMe)₂-5-ClPh

1307 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Pr 2，4-(OMe)₂-5-ClPh

1308 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂c-Pr 2，4-(OMe)₂-5-ClPh

1309 C-Me NH(CH(CH₃)CH₂CH₃) 2，4-(OMe)₂-5-ClPh

1310 C-Me NHCH(c-Pr)₂ 2，4-(OMe)₂-5-ClPh

1311 C-Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 2，4-(OMe)₂-5-ClPh

1312 C-Me NHCH(Et)₂ 2，4-(OMe)₂-5-ClPh

1313 C-Me N-(Et)₂ 2，4-(OMe)₂-5-ClPh

1314^y C-Me 2-乙基哌啶基 2-Me-4，6-(OMe)₂Ph 145-149

1315^z C-Me 环丁基氨基 2-Me-4，6-(OMe)₂Ph 131-133

131^aa C-Me N(Me)CH₂CH＝CH₂ 2-Me-4，6-(OMe)₂Ph 油状物

1317 C-Me N(Et)CH₂c-Pr 2-Me-4，6-(OMe)₂Ph

1318^ab C-Me N(Pr)CH₂c-Pr 2-Me-4，6-(OMe)₂Ph 油状物

1319^ac C-Me N(Me)Pr 2-Me-4，6-(OMe)₂Ph 油状物

1320^ad C-Me N(Me)Et 2-Me-4，6-(OMe)₂Ph 油状物

1321^ae C-Me N(Me)Bu 2-Me-4，6-(OMe)₂Ph 油状物

1322 C-Me N(Me)炔丙基 2-Me-4，6-(OMe)₂Ph

1323 C-Me NH(CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃) 2-Me-4，6-(OMe)₂Ph

1324 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH＝CH₂ 2-Me-4，6-(OMe)₂Ph

1325 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Me 2-Me-4，6-(OMe)₂Ph

1326^af C-Me N(CH₂CH₂OMe)Et 2-Me-4，6-(OMe)₂Ph 油状物

1327 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Pr 2-Me-4，6-(OMe)₂Ph

1328^ag C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂c-Pr 2-Me-4，6-(OMe)₂Ph 油状物

1329^ax C-Me NH(CH(CH₃)CH₂CH₃) 2-Me-4，6-(OMe)₂Ph 107-110

1330 C-Me NHCH(c-Pr)₂ 2-Me-4，6-(OMe)₂Ph

1331^w C-Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Me-4，6-(OMe)₂Ph

1332 C-Me NHCH(Et)₂ 2-Me-4，6-(OMe)₂Ph

1333 C-Me N(Et)₂ 2-Me-4，6-(OMe)₂Ph

1334^x C-Me NEt(Bu) 2-Me-4，6-(OMe)₂Ph 油状物

1335 C-Me 2-乙基哌啶基 2-Cl-4，6-(OMe)₂Ph

1336 C-Me 环丁基氨基 2-Cl-4，6-(OMe)₂Ph

1337 C-Me N(Me)CH₂CH＝CH₂ 2-Cl-4，6-(OMe)₂Ph

1338 C-Me N(Et)CH₂c-Pr 2-Cl-4，6-(OMe)₂Ph

1339 C-Me N(Pr)CH₂c-Pr 2-Cl-4，6-(OMe)₂Ph

1340 C-Me N(Me)Pr 2-Cl-4，6-(OMe)₂Ph

1341 C-Me N(Me)Et 2-Cl-4，6-(OMe)₂Ph

1342 C-Me N(Me)Bu 2-Cl-4，6-(OMe)₂Ph

1343 C-Me N(Me)炔丙基 2-Cl-4，6-(OMe)₂Ph

1344 C-Me NH(CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃) 2-Cl-4，6-(OMe)₂Ph

1345 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH＝CH₂ 2-Cl-4，6-(OMe)₂Ph

1346 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Me 2-Cl-4，6-(OMe)₂Ph

1347 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Et 2-Cl-4，6-(OMe)₂Ph

1348 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Pr 2-Cl-4，6-(OMe)₂Ph

1349 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂c-Pr 2-Cl-4，6-(OMe)₂Ph

1350 C-Me NH(CH(CH₃)CH₂CH₃) 2-Cl-4，6-(OMe)₂Ph

1351 C-Me NHCH(c-Pr)₂ 2-Cl-4，6-(OMe)₂Ph

1352 C-Me NHCH(Et)₂ 2-Cl-4，6-(OMe)₂Ph

1353 C-Me N(Et)₂ 2-Cl-4，6-(OMe)₂Ph

1354 C-Me 2-乙基哌啶基 2-Cl-4-OMe-Ph

1355 C-Me 环丁基氨基 2-Cl-4-OMe-Ph

1356 C-Me N(Me)CH₂CH＝CH₂ 2-Cl-4-OMe-Ph

1357 C-Me N(Et)CH₂c-Pr 2-Cl-4-OMe-Ph

1358 C-Me N(Pr)CH₂c-Pr 2-Cl-4-OMe-Ph

1359 C-Me N(Me)Pr 2-Cl-4-OMe-Ph

1360 C-Me N(Me)Et 2-Cl-4-OMe-Ph

1361 C-Me N(Me)Bu 2-Cl-4-OMe-Ph

1362 C-Me N(Me)炔丙基 2-Cl-4-OMe-Ph

1363 C-Me NH(CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃) 2-Cl-4-OMe-Ph

1364 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH＝CH₂ 2-Cl-4-OMe-Ph

1365 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Me 2-Cl-4-OMe-Ph

1366 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Et 2-Cl-4-OMe-Ph

1367 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Pr 2-Cl-4-OMe-Ph

1368 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂c-Pr 2-Cl-4-OMe-Ph

1369 C-Me NH(CH(CH₃)CH₂CH₃) 2-Cl-4-OMe-Ph

1370 C-Me NHCH(c-Pr)₂ 2-Cl-4-OMe-Ph

1371 C-Me 2-乙基哌啶基 2-Me-4，5-(OMe)₂Ph

1372 C-Me 环丁基氨基 2-Me-4，5-(OMe)₂Ph

1373 C-Me N(Me)CH₂CH＝CH₂ 2-Me-4，5-(OMe)₂Ph

1374 C-Me N(Et)CH₂c-Pr 2-Me-4，5-(OMe)₂Ph

1375 C-Me N(Pr)CH₂c-Pr 2-Me-4，5-(OMe)₂Ph

1376 C-Me N(Me)Pr 2-Me-4，5-(OMe)₂Ph

1377 C-Me N(Me)Et 2-Me-4，5-(OMe)₂Ph

1378 C-Me N(Me)Bu 2-Me-4，5-(OMe)₂Ph

1379 C-Me N(Me)炔丙基 2-Me-4，5-(OMe)₂Ph

1380 C-Me NH(CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃) 2-Me-4，5-(OMe)₂Ph

1381 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH＝CH₂ 2-Me-4，5-(OMe)₂Ph

1382 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Me 2-Me-4，5-(OMe)₂Ph

1383 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Et 2-Me-4，5-(OMe)₂Ph

1384 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Pr 2-Me-4，5-(OMe)₂Ph

1385 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂c-Pr 2-Me-4，5-(OMe)₂Ph

1386 C-Me NH(CH(CH₃)CH₂CH₃) 2-Me-4，5-(OMe)₂Ph

1387 C-Me NHCH(c-Pr)₂ 2-Me-4，5-(OMe)₂Ph

1388 C-Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Me-4，5-(OMe)₂Ph

1389 C-Me NHCH(Et)₂ 2-Me-4，5-(OMe)₂Ph

1390 C-Me N(Et)₂ 2-Me-4，5-(OMe)₂Ph

1391 C-Me NEt(Bu) 2-Me-4，5-(OMe)₂Ph

1392 C-Me 2-乙基哌啶基 2-Cl-4，5-(OMe)₂Ph

1393^ab C-Me 环丁基氨基 2-Cl-4，5-(OMe)₂Ph 121-122

1394^ai C-Me N(Me)CH₂CH＝CH₂ 2-Cl-4，5-(OMe)₂Ph 122-126

1395 C-Me N(Et)CH₂c-Pr 2-Cl-4，5-(OMe)₂Ph

1396^aj C-Me N(Pr)CH₂c-Pr 2-Cl-4，5-(OMe)₂Ph 油状物

1397^ak C-Me N(Me)Pr 2-Cl-4，5-(OMe)₂Ph 115-117

1398^al C-Me N(Me)Et 2-Cl-4，5-(OMe)₂Ph 115-119

1399^am C-Me N(Me)Bu 2-Cl-4，5-(OMe)₂Ph 油状物

1400 C-Me N(Me)炔丙基 2-Cl-4，5-(OMe)₂Ph

1401 C-Me NH(CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃) 2-Cl-4，5-(OMe)₂Ph

1402 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH＝CH₂ 2-Cl-4，5-(OMe)₂Ph

1403 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Me 2-Cl-4，5-(OMe)₂Ph

1404^an C-Me N(CH₂CH₂OMe)Et 2-Cl-4，5-(OMe)₂Ph 油状物

1405 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Pr 2-Cl-4，5-(OMe)₂Ph

1406^ao C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂c-Pr 2-Cl-4，5-(OMe)₂Ph 油状物

1407 C-Me NH(CH(CH₃)CH₂CH₃) 2-Cl-4，5-(OMe)₂Ph

1408 C-Me NHCH(c-Pr)₂ 2-Cl-4，5-(OMe)₂Ph

1409^ap C-Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Cl-4，5-(OMe)₂Ph 油状物

1410^aq C-Me NHCH(Et)₂ 2-Cl-4，5-(OMe)₂Ph 104-106

1411^ar C-Me N(Et)₂ 2-Cl-4，5-(OMe)₂Ph 油状物

1412^as C-Me NEt(Bu) 2-Cl-4，5-(OMe)₂Ph 油状物

1413 C-Me 2-乙基哌啶基 2-Cl-4-OMe-5-MePh

1414 C-Me 环丁基氨基 2-Cl-4-OMe-5-MePh

1415 C-Me N(Me)CH₂CH＝CH₂ 2-Cl-4-OMe-5-MePh

1416 C-Me N(Et)CH₂c-Pr 2-Cl-4-OMe-5-MePh

1417 C-Me N(Pr)CH₂c-Pr 2-Cl-4-OMe-5-MePh

1418 C-Me N(Me)Pr 2-Cl-4-OMe-5-MePh

1419 C-Me N(Me)Et 2-Cl-4-OMe-5-MePh

1420 C-Me N(Me)Bu 2-Cl-4-OMe-5-MePh

1421 C-Me N(Me)炔丙基 2-Cl-4-OMe-5-MePh

1422 C-Me NH(CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃) 2-Cl-4-OMe-5-MePh

1423 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH＝CH₂ 2-Cl-4-OMe-5-MePh

1424 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Me 2-Cl-4-OMe-5-MePh

1425 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Et 2-Cl-4-OMe-5-MePh

1426 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Pr 2-Cl-4-OMe-5-MePh

1427 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂c-Pr 2-Cl-4-OMe-5-MePh

1428 C-Me NH(CH(CH₃)CH₂CH₃) 2-Cl-4-OMe-5-MePh

1429 C-Me NHCH(c-Pr)₂ 2-Cl-4-OMe-5-MePh

1430 C-Me NHCH(Et)₂ 2-Cl-4-OMe-5-MePh

1431 C-Me N(Et)₂ 2-Cl-4-OMe-5-MePh

1432 C-Me NEt(Bu) 2-Cl-4-OMe-5-MePh

1433 C-Me 2-乙基哌啶基 2-Cl-6-OMe-4-MePh

1434 C-Me 环丁基氨基 2-Cl-6-OMe-4-MePh

1435 C-Me N(Me)CH₂CH＝CH₂ 2-Cl-6-OMe-4-MePh

1436 C-Me N(Et)CH₂c-Pr 2-Cl-6-OMe-4-MePh

1437 C-Me N(Pr)CH₂c-Pr 2-Cl-6-OMe-4-MePh

1438 C-Me N(Me)Pr 2-Cl-6-OMe-4-MePh

1439 C-Me N(Me)Et 2-Cl-6-OMe-4-MePh

1440 C-Me N(Me)Bu 2-Cl-6-OMe-4-MePh

1441 C-Me N(Me)炔丙基 2-Cl-6-OMe-4-MePh

1442 C-Me NH(CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃) 2-Cl-6-OMe-4-MePh

1443 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH＝CH₂ 2-Cl-6-OMe-4-MePh

1444 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Me 2-Cl-6-OMe-4-MePh

1445 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Et 2-Cl-6-OMe-4-MePh

1446 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Pr 2-Cl-6-OMe-4-MePh

1447 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂c-Pr 2-Cl-6-OMe-4-MePh

1448 C-Me NH(CH(CH₃)CH₂CH₃) 2-Cl-6-OMe-4-MePh

1449 C-Me NHCH(c-Pr)₂ 2-Cl-6-OMe-4-MePh

1450 C-Me NHCH(Et)₂ 2-Cl-6-OMe-4-MePh

1451 C-Me N(Et)₂ 2-Cl-6-OMe-4-MePh

1452 C-Me NEt(Bu) 2-Cl-6-OMe-4-MePh

1453 C-Me 2-乙基哌啶基 2，6-Me₂-4-OMePh

1454 C-Me 环丁基氨基 2，6-Me₂-4-OMePh

1455 C-Me N(Me)CH₂CH＝CH₂ 2，6-Me₂-4-OMePh

1456 C-Me N(Et)CH₂c-Pr 2，6-Me₂-4-OMePh

1457 C-Me N(Pr)CH₂c-Pr 2，6-Me₂-4-OMePh

1458 C-Me N(Me)Pr 2，6-Me₂-4-OMePh

1459 C-Me N(Me)Et 2，6-Me₂-4-OMePh

1460 C-Me N(Me)Bu 2，6-Me₂-4-OMePh

1461 C-Me N(Me)炔丙基 2，6-Me₂-4-OMePh

1462 C-Me NH(CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃) 2，6-Me₂-4-OMePh

1463 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH＝CH₂ 2，6-Me₂-4-OMePh

1464 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Me 2，6-Me₂-4-OMePh

1465 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Et 2，6-Me₂-4-OMePh

1466 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Pr 2，6-Me₂-4-OMePh

1467 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂c-Pr 2，6-Me₂-4-OMePh

1468 C-Me NH(CH(CH₃)CH₂CH₃) 2，6-Me₂-4-OMePh

1469 C-Me NHCH(c-Pr)₂ 2，6-Me₂-4-OMePh

1470 C-Me NHCH(Et)₂ 2，6-Me₂-4-OMePh

1471 C-Me N(Et)₂ 2，6-Me₂-4-OMePh

1472 C-Me NEt(Bu) 2，6-Me₂-4-OMePh

1473 C-Me 2-乙基哌啶基 2-Cl-4-OMe-5-FPh

1474 C-Me 环丁基氨基 2-Cl-4-OMe-5-FPh

1475^be C-Me N(Me)CH₂CH＝CH₂ 2-Cl-4-OMe-5-FPh 油状物

1476 C-Me N(Et)CH₂c-Pr 2-Cl-4-OMe-5-FPh

1478 C-Me N(Pr)CH₂c-Pr 2-Cl-4-OMe-5-FPh

1479^bb C-Me N(Me)Pr 2-Cl-4-OMe-5-FPh 油状物

1480^bc C-Me N(Me)Et 2-Cl-4-OMe-5-FPh 油状物

1481 C-Me N(Me)Bu 2-Cl-4-OMe-5-FPh

1482 C-Me N(Me)炔丙基 2-Cl-4-OMe-5-FPh

1483 C-Me NH(CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃) 2-Cl-4-OMe-5-FPh

1484 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH＝CH₂ 2-Cl-4-OMe-5-FPh

1485 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Me 2-Cl-4-OMe-5-FPh

1486 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Et 2-Cl-4-OMe-5-FPh

1487 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Pr 2-Cl-4-OMe-5-FPh

1488 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂c-Pr 2-Cl-4-OMe-5-FPh

1489^bd C-Me NH(CH(CH₃)CH₂CH₃) 2-Cl-4-OMe-5-FPh 固体

1490 C-Me NHCH(c-Pr)₂ 2-Cl-4-OMe-5-FPh

1491^be C-Me NHCH(Et)₂ 2-Cl-4-OMe-5-FPh 油状物

1492^bf C-Me N(Et)₂ 2-Cl-4-OMe-5-FPh 96-98

1493^bg C-Me NEt(Bu) 2-Cl-4-OMe-5-FPh 油状物

1494 C-Me 2-乙基哌啶基 2-Cl-4-OMe-6-MePh

1495 C-Me 环丁基氨基 2-Cl-4-OMe-6-MePh

1496 C-Me N(Me)CH₂CH＝CH₂ 2-Cl-4-OMe-6-MePh

1497 C-Me N(Et)CH₂c-Pr 2-Cl-4-OMe-6-MePh

1498 C-Me N(Pr)CH₂c-Pr 2-Cl-4-OMe-6-MePh

1499 C-Me N(Me)Pr 2-Cl-4-OMe-6-MePh

1500 C-Me N(Me)Et 2-Cl-4-OMe-6-MePh

1501 C-Me N(Me)Bu 2-Cl-4-OMe-6-MePh

1502 C-Me N(Me)炔丙基 2-Cl-4-OMe-6-MePh

1503 C-Me NH(CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃) 2-Cl-4-OMe-6-MePh

1504 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH＝CH₂ 2-Cl-4-OMe-6-MePh

1505 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Me 2-Cl-4-OMe-6-MePh

1506 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Et 2-Cl-4-OMe-6-MePh

1507 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Pr 2-Cl-4-OMe-6-MePh

1508 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂c-Pr 2-Cl-4-OMe-6-MePh

1509 C-Me NH(CH(CH₃)CH₂CH₃) 2-Cl-4-OMe-6-MePh

1510 C-Me NHCH(c-Pr)₂ 2-Cl-4-OMe-6-MePh

1511 C-Me NHCH(Et)₂ 2-Cl-4-OMe-6-MePh

1512 C-Me N(Et)₂ 2-Cl-4-OMe-6-MePh

1513 C-Me NEt(Bu) 2-Cl-4-OMe-6-MePh

1514 C-Me 2-乙基哌啶基 6-Me₂N-4-Me-吡啶-3-基

1515 C-Me 环丁基氨基 6-Me₂N-4-Me-吡啶-3-基

1516 C-Me N(Me)CH₂CH＝CH₃ 6-Me₂N-4-Me-吡啶-3-基

1517 C-Me N(Et)CH₂c-Pr 6-Me₂N-4-Me-吡啶-3-基

1518 C-Me N(Pr)CH₂c-Pr 6-Me₂N-4-Me-吡啶-3-基

1519 C-Me N(Me)Pr 6-Me₂N-4-Me-吡啶-3-基

1520 C-Me N(Me)Et 6-Me₂N-4-Me-吡啶-3-基

1521 C-Me N(Me)Bu 6-Me₂N-4-Me-吡啶-3-基

1522 C-Me N(Me)炔丙基 6-Me₂N-4-Me-吡啶-3-基

1523 C-Me NH(CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃) 6-Me₂N-4-Me-吡啶-3-基

1524 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH＝CH₂ 6-Me₂N-4-Me-吡啶-3-基

1525 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Me 6-Me₂N-4-Me-吡啶-3-基

1526^at C-Me N(CH₂CH₂OMe)Et 6-Me₂N-4-Me-吡啶-3-基油状物

1527 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Pr 6-Me₂N-4-Me-吡啶-3-基

1528 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂c-Pr 6-Me₂N-4-Me-吡啶-3-基

1529 C-Me NH(CH(CH₃)CH₂CH₃) 6-Me₂N-4-Me-吡啶-3-基

1530 C-Me NHCH(c-Pr)₂ 6-Me₂N-4-Me-吡啶-3-基

1531^au C-Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 6-Me₂N-4-Me-吡啶-3-基 103-104

1532^av C-Me NHCH(Et)₂ 6-Me₂N-4-Me-吡啶-3-基 153-154

1533^aw C-Me N(Et)₂ 6-Me₂N-4-Me-吡啶-3-基 117-118

1534 C-Me 2-乙基哌啶基 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基

1535 C-Me 环丁基氨基 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基

1536 C-Me N(Me)CH₂CH＝CH₂ 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基

1537 C-Me N(Et)CH₂c-Pr 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基

1538 C-Me N(Pr)CH₂c-Pr 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基

1539 C-Me N(Me)Pr 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基

1540 C-Me N(Me)Et 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基

1541 C-Me N(Me)Bu 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基

1542 C-Me N(Me)炔丙基 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基

1543 C-Me NH(CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃) 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基

1544 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH＝CH₂ 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基

1545 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Me 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基

1546 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Et 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基

1547 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Pr 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基

1548 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂c-Pr 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基

1549 C-Me NH(CH(CH₃)CH₂CH₃) 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基

1550 C-Me NHCH(c-Pr)₂ 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基

1551 C-Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基

1552 C-Me NHCH(Et)₂ 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基

1553 C-Me N(Et)₂ 6-MeO-4-Me-吡啶-3-基

1554 C-Me 2-乙基哌啶基 4，6-Me₂-吡啶-3-基

1555 C-Me 环丁基氨基 4，6-Me₂-吡啶-3-基

1556 C-Me N(Me)CH₂CH＝CH₂ 4，6-Me₂-吡啶-3-基

1557 C-Me N(Et)CH₂c-Pr 4，6-Me₂-吡啶-3-基

1558 C-Me N(Pr)CH₂c-Pr 4，6-Me₂-吡啶-3-基

1559 C-Me N(Me)Pr 4，6-Me₂-吡啶-3-基

1560 C-Me N(Me)Et 4，6-Me₂-吡啶-3-基

1561 C-Me N(Me)Bu 4，6-Me₂-吡啶-3-基

1562 C-Me N(Me)炔丙基 4，6-Me₂-吡啶-3-基

1563 C-Me NH(CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃) 4，6-Me₂-吡啶-3-基

1564 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH＝CH₂ 4，6-Me₂-吡啶-3-基

1565 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Me 4，6-Me₂-吡啶-3-基

1566 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Et 4，6-Me₂-吡啶-3-基

1567 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Pr 4，6-Me₂-吡啶-3-基

1568 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂c-Pr 4，6-Me₂-吡啶-3-基

1569 C-Me NH(CH(CH₃)CH₂CH₃) 4，6-Me₂-吡啶-3-基

1570 C-Me NHCH(c-Pr)₂ 4，6-Me₂-吡啶-3-基

1571 C-Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 4，6-Me₂-吡啶-3-基

1572 C-Me NHCH(Et)₂ 4，6-Me₂-吡啶-3-基

1573 C-Me N(Et)₂ 4，6-Me₂-吡啶-3-基

1574 C-Me 2-乙基哌啶基 2，6-Me₂-吡啶-3-基

1575 C-Me 环丁基氨基 2，6-Me₂-吡啶-3-基

1576 C-Me N(Me)CH₂CH＝CH₂ 2，6-Me₂-吡啶-3-基

1577 C-Me N(Et)CH₂c-Pr 2，6-Me₂-吡啶-3-基

1578 C-Me N(Pr)CH₂c-Pr 2，6-Me₂-吡啶-3-基

1579 C-Me N(Me)Pr 2，6-Me₂-吡啶-3-基

1580 C-Me N(Me)Et 2，6-Me₂-吡啶-3-基

1581 C-Me N(Me)Bu 2，6-Me₂-吡啶-3-基

1582 C-Me N(Me)炔丙基 2，6-Me₂-吡啶-3-基

1583 C-Me NH(CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃) 2，6-Me₂-吡啶-3-基

1584 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH＝CH₂ 2，6-Me₂-吡啶-3-基

1585 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Me 2，6-Me₂-吡啶-3-基

1586 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Et 2，6-Me₂-吡啶-3-基

1587 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Pr 2，6-Me₂-吡啶-3-基

1588 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂c-Pr 2，6-Me₂-吡啶-3-基

1589 C-Me NH(CH(CH₃)CH₂CH₃) 2，6-Me₂-吡啶-3-基

1590 C-Me NHCH(c-Pr)₂ 2，6-Me₂-吡啶-3-基

1591 C-Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 2，6-Me₂-吡啶-3-基

1592 C-Me NHCH(Et)₂ 2，6-Me₂-吡啶-3-基

1593 C-Me N(Et)₂ 2，6-Me₂-吡啶-3-基

1594 C-Me 2-乙基哌啶基 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基

1595 C-Me 环丁基氨基 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基

1596 C-Me N(Me)CH₂CH＝CH₂ 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基

1597 C-Me N(Et)CH₂c-Pr 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基

1598 C-Me N(Pr)CH₂c-Pr 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基

1599 C-Me N(Me)Pr 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基

1600 C-Me N(Me)Et 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基

1601 C-Me N(Me)Bu 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基

1602 C-Me N(Me)炔丙基 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基

1603 C-Me NH(CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃) 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基

1604 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH＝CH₂ 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基

1605 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Me 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基

1606 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Et 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基

1607 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Pr 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基

1608 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂c-Pr 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基

1609 C-Me NH(CH(CH₃)CH₂CH₃) 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基

1610 C-Me NHCH(c-Pr)₂ 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基

1611 C-Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基

1612 C-Me NHCH(Et)₂ 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基

1613 C-Me N(Et)₂ 4-MeO-6-Me-吡啶-3-基

1614 C-Me 2-乙基哌啶基 2-Br-4，5-(OMe)₂Ph

1615 C-Me 环丁基氨基 2-Br-4，5-(OMe)₂Ph

1616 C-Me N(Me)CH₂CH＝CH₂ 2-Br-4，5-(OMe)₂Ph

1617 C-Me N(Et)CH₂c-Pr 2-Br-4，5-(OMe)₂Ph

1618 C-Me N(Pr)CH₂c-Pr 2-Br-4，5-(OMe)₂Ph

1619 C-Me N(Me)Pr 2-Br-4，5-(OMe)₂Ph

1620 C-Me N(Me)Et 2-Br-4，5-(OMe)₂Ph

1621 C-Me N(Me)Bu 2-Br-4，5-(OMe)₂Ph

1622 C-Me N(Me)炔丙基 2-Br-4，5-(OMe)₂Ph

1623 C-Me NH(CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃) 2-Br-4，5-(OMe)₂Ph

1624 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂CH＝CH₂ 2-Br-4，5-(OMe)₂Ph

1625 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Me 2-Br-4，5-(OMe)₂Ph

1626 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Et 2-Br-4，5-(OMe)₂Ph

1627 C-Me N(CH₂CH₂OMe)Pr 2-Br-4，5-(OMe)₂Ph

1628 C-Me N(CH₂CH₂OMe)CH₂c-Pr 2-Br-4，5-(OMe)₂ph

1629 C-Me NH(CH(CH₃)CH₂CH₃) 2-Br-4，5-(OMe)₂Ph

1630 C-Me NHCH(c-Pr)₂ 2-Br-4，5-(OMe)₂Ph

1631 C-Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Br-4，5-(OMe)₂Ph

1632 C-Me NHCH(Et)₂ 2-Br-4，5-(OMe)₂Ph

1633 C-Me N(Et)₂ 2-Br-4，5-(OMe)₂Ph

1634 C-Me NEt(Bu) 2-Br-4，5-(OMe)₂Ph

表7的附注：

a)CI-MS：330(M+H)⁺；

b)CI-MS：338(M+H)⁺；

c)CI-MS：338(M+H)⁺；

d)CI-MS：400(M+H)⁺；

f)CI-MS：326(M+H)⁺；

g)CI-MS：354(M+H)⁺；

h)CI-MS：336(M+H)⁺；

i)CI-MS：354(M+H)⁺；

j)CI-MS：378(M+H)⁺；

k)CI-HRMS：计算值356.2087(M+H)⁺，实测值：356.2071；

m)CI-MS：340(M+H)⁺；

n)CI-MS：368(M+H)⁺；

o)CI-MS：326(M+H)⁺；

p)CI-MS：368(M+H)⁺；

q)CI-MS：394(M+H)⁺；

r)CI-HRMS：计算值380.2087(M+H)⁺，实测值：380.2078；

s)CI-HRMS：计算值356.2008(M+H)⁺，实测值：356.1997；

t)CI-HRMS：计算值416.2220(M+H)⁺，实测值：416.2005；

u)CI-HRMS：计算值370.2243(M+H)⁺，实测值：370.2246；

v)CI-HRMS：计算值380.2400(M+H)⁺，实测值：384.2382；

w)CI-HRMS：计算值429.2376(M+H)⁺，实测值：429.2358；

x)CI-HRMS：计算值397.2478(M+H)⁺，实测值：397.2484；

y)CI-HRMS：计算值410.5438(M+H)⁺，实测值：410.2558；

z)CI-HRMS：计算值368.4625(M+H)⁺，实测值：368.2100；

aa)CI-HRMS：计算值368.2090(M+H)⁺，实测值：368.4625；

ab)CI-MS 410(M+H)⁺；

ac)CI-HRMS：计算值370.4785(M+H)⁺，实测值：370.2246；

ad)CI-HRMS：计算值356.4514(M+H)⁺，实测值：356.2086；

ae)CI-MS 384(M+H)⁺；

af)CI-MS 400(M+H)⁺；

ag)CI-MS 426(M+H)⁺；

ah)CI-HRMS：计算值388.1553(M+H)⁺，实测值：388.1554；

ai)CI-HRMS：计算值388.1540(M+H)⁺，实测值：358.1546；

aj)CI-HRMS：计算值430.2005(M+H)⁺，实测值：430.2006；

ak)CI-HRMS：计算值390.1683(M+H)⁺，实测值：390.1682；

al)CI-HRMS：计算值376.1554(M+H)⁺，实测值：376.1548；

am)CI-HRMS：计算值404.1853(M+H)⁺，实测值：404.1850；

an)CI-HRMS：计算值420.1810(M+H)⁺，实测值：420.1809；

ao)CI-HRMS：计算值446.1946(M+H)⁺，实测值：446.1949；

ap)CI-HRMS：计算值450.1917(M+H)⁺，实测值：450.1913；

aq)CI-HRMS：计算值404.1839(M+H)⁺，实测值：404.1846；

ar)CI-HRMS：计算值390.1678(M+H)⁺，实测值：390.1680；

as)CI-HRMS：计算值418.2010(M+H)⁺，实测值：418.2012；

at)CI-HRMS：计算值384.2512(M+H)⁺，实测值：384.2506；

au)CI-HRMS：计算值414.2617(M+H)⁺，实测值：414.2600；

av)CI-HRMS：计算值367.2484(M+H)⁺，实测值：367.2477；

aw)CI-HRMS：计算值354.2406(M+H)⁺，实测值：354.2388；

ax)CI-MS 370(M+H)⁺；

ay)CI-MS 380(M+H)⁺；

az)CI-MS 340(M+H)⁺；

ba)CI-HRMS：计算值376.1340(M+H)⁺，实测值：376.1347；

bb)CI-HRMS：计算值378.1497(M+H)⁺，实测值：378.1495；

bc)CI-HRMS：计算值364.1340(M+H)⁺，实测值：364.1333；

bd)CI-HRMS：计算值378.1593(M+H)⁺，实测值：378.1498；

be)CI-HRMS：计算值392.1653(M+H)⁺，实测值：392.1649；

bf)CL-HRMS：计算值378.1497(M+H)⁺，实测值：378.1489；

bg)CL-HRMS：计算值406.1810(M+H)⁺，实测值：406.1819；

根据实施例1A、1B、432、433、434所述方法，可以制备表8中所述实施例的化合物。常用的缩写为：Ph为苯基，Pr为丙基，Me为甲基，Et为乙基，Bu为丁基，cPr为环丙基，Ex为实施例，EtOAc为乙酸乙酯。

表8

实施例 R R ³ Ar mp(℃)

2000 Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 2，4-Cl₂-Ph

2001 Me N(Bu)Et 2，4-Cl₂-Ph

2002 Me NHCH(Et)CH₂OMe 2，4-Cl₂-Ph

2003 Me N(Pr)CH₂CH₂CN 2，4-Cl₂-Ph

2004 Me NH-3-戊基 2，4-Cl₂-Ph

2005 Me NHCH(CH₂OMe)₂ 2，4-Cl₂-Ph

2006 Me NHCH(Et)₂ 2，4-Me₂-Ph

2007 Me NHCH(CH₂OMe)₂ 2，4-Me₂-Ph

2008 Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 2，4-Me₂-Ph

2009 Me N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2，4-Me₂-Ph

2010 Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Cl，4-MePh

2011 Me NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Cl，4-MePh

2012 Me NHCH(Et)₂ 2-Cl，4-MePh

2013 Me NEt₂ 2，4-Me₂-Ph

2014 Me N(Pr)CH₂CH₂CN 2，4-Me₂-Ph

2015 Me N(Bu)CH₂CH₂CN 2，4-Me₂-Ph

2016 Me NHCH(Et)CH₂OMe 2，4-Me₂-Ph

2017 Me NHCH(Et)₂ 2-Me，4-MeOPh

2018 Me NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Me，4-MeOPh

2019 Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Me，4-MeOPh 115-116^a

2020 Me (S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)- 2-Me，4-MeOPh

2021 (CH₂OMe)

2022 Me (S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)- 2，4-Me₂-Ph

2023 (CH₂OMe)

2024 Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Me，4-ClPh

2025 Me NHEt 2，4-Me₂-Ph

2026 Me NHCH(Et)₂ 2-Me，4-ClPh

2027 Me NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Me，4-ClPh

2028 Me N(Ac)Et 2，4-Me₂-Ph

2029 Me (S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)- 2-Me，4-ClPh

2030 (CH₂OMe)

2031 Me N(Pr)CH₂CH₂CN 2-Me，4-MeOPh

2032 Me NEt₂ 2-Me，4-MeOPh

2033 Me (S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)- 2-Cl，4-MePh

2034 (CH₂OMe)

2035 Me NEt₂ 2-Cl，4-MePh

2036 Me N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Me，4-MeOPh

2037 Me N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Cl，4-MePh

2038 Me NHCH(Et)CH₂OMe 2-Me，4-MeOPh

2039 Me NHCH(Et)CH₂OMe 2-Cl，4-MePh

2040 Me NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Cl-4-MeOPh

2041 Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Cl-4-MeOPh

2042 Me NHCH(Et)CH₂OMe 2-Cl-4-MeOPh

2043 Me N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Cl-4-MeOPh

2044 Me NEt₂ 2-Cl-4-MeOPh

2045 Me NH-3-戊基 2-Cl-4-MeOPh

2046 Me NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Cl-4-MeOPh

2047 Me NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Cl-4-MeOPh

2048 Me NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Br-4-MeOPh

2049 Me NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Br-4-MeOPh

2050 Me NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Me-4-MeOPh

2051 Me NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Me-4-MeOPh

2052 Me NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2053 Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2054 Me NHCH(Et)CH₂OMe 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2055 Me N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2056 Me NEt₂ 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2057 Me NH-3-戊基 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2058 Me NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2059 Me NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2060 Me NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2061 Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2062 Me NHCH(Et)CH₂OMe 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2063 Me N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2064 Me NEt₂ 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2065 Me NH-3-戊基 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2066 Me NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2067 Me NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2068 Me NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2069 Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2070 Me NHCH(Et)CH₂OMe 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2071 Me N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2072 Me NEt₂ 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2073 Me NH-3-戊基 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2074 Me NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2075 Me NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2076 Me NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2077 Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2078 Me NHCH(Et)CH₂OMe 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2079 Me N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2080 Me NEt₂ 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2081 Me NH-3-戊基 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2082 Me NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2083 Me NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2084 Me N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Br-4，6-(MeO)₂Ph

2085 Me NEt₂ 2-Br-4，6-(MeO)₂Ph

2086 Me NH-3-戊基 2-Br-4，6-(MeO)₂Ph

2087 Me NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Br-4，6-(MeO)₂Ph

2088 Me NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Br-4，6-(MeO)₂Ph

2089 Me NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Me-4-MeOPh

2090 Me NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Me-4-MeOPh

2091 Me NHCH(CH₂OMe)₂ 2-MeO-4-MePh

2092 Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-MeO-4-MePh

2093 Me NHCH(Et)CH₂OMe 2-MeO-4-MePh

2094 Me N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-MeO-4-MePh

2095 Me NEt₂ 2-MeO-4-MePh

2096 Me NH-3-戊基 2-MeO-4-MePh

2097 Me NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-MeO-4-MePh

2098 Me NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-MeO-4-MePh

2099 Me NHCH(CH₂OMe)₂ 2-MeO-4-MePh

2100 Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-MeO-4-MePh

2101 Me NHCH(Et)CH₂OMe 2-MeO-4-MePh

2102 Me N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-MeO-4-MePh

2103 Me NEt₂ 2-MeO-4-MePh

2104 Me NH-3-戊基 2-MeO-4-MePh

2105 Me NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-MeO-4-MePh

2106 Me NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-MeO-4-MePh

2107 Me NHCH(CH₂OMe)₂ 2-MeO-4-ClPh

2108 Me N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-MeO-4-ClPh

2109 Me NHCH(Et)CH₂OMe 2-MeO-4-ClPh

2110 Me N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-MeO-4-ClPh

2111 Me NEt₂ 2-MeO-4-ClPh

2112 Me NH-3-戊基 2-MeO-4-ClPh

2113 Me NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-MeO-4-ClPh

2114 Me NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-MeO-4-ClPh

2115 Cl N(CH₂CH₂OMe)₂ 2，4-Cl₂-Ph

2116 Cl N(Bu)Et 2，4-Cl₂-Ph

2117 Cl NHCH(Et)CH₂OMe 2，4-Cl₂-Ph

2118 Cl N(Pr)CH₂CH₂CN 2，4-Cl₂-Ph

2119 Cl NH-3-戊基 2，4-Cl₂-Ph

2120 Cl NHCH(CH₂OMe)₂ 2，4-Cl₂-Ph

2121 Cl NHCH(Et)₂ 2，4-Me₂-Ph

2122 Cl NHCH(CH₂OMe)₂ 2，4-Me₂-Ph

2123 Cl N(CH₂CH₂OMe)₂ 2，4-Me₂-Ph

2124 Cl N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2，4-Me₂-Ph

2125 Cl N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Cl，4-MePh

2126 Cl NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Cl，4-MePh

2127 Cl NHCH(Et)₂ 2-Cl，4-MePh

2128 Cl NEt₂ 2，4-Me₂-Ph

2129 Cl N(Pr)CH₂CH₂CN 2，4-Me₂-Ph

2130 Cl N(Bu)CH₂CH₂CN 2，4-Me₂-Ph

2131 Cl NHCH(Et)CH₂OMe 2，4-Me₂-Ph

2132 Cl NHCH(Et)₂ 2-Me，4-MeOPh

2133 Cl NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Me，4-MeOPh 74-76^b

2134 Cl N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Me，4-MeOPh

2135 Cl (S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)- 2-Me，4-MeOPh

2136 (CH₂OMe)

2137 Cl (S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)- 2，4-Me₂-Ph

2138 (CH₂OMe)

2139 Cl N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Me，4-ClPh

2140 Cl NHEt 2，4-Me₂-Ph

2141 Cl NHCH(Et)₂ 2-Me，4-ClPh

2142 Cl NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Me，4-ClPh

2143 Cl N(Ac)Et 2，4-Me₂-Ph

2144 Cl (S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)- 2-Me，4-ClPh

2145 (CH₂OMe)

2146 Cl N(Pr)CH₂CH₂CN 2-Me，4-MeOPh

2147 Cl NEt₂ 2-Me，4-MeOPh

2148 Cl (S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)- 2-Cl，4-MePh

2149 (CH₂OMe)

2150 Cl NEt₂ 2-Cl，4-MePh

2151 Cl N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Me，4-MeOPh

2152 Cl N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Cl，4-MePh

2153 Cl NHCH(Et)CH₂OMe 2-Me，4-MeOPh

2154 Cl NHCH(Et)CH₂OMe 2-Cl，4-MePh

2155 Cl NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Cl-4-MeOPh

2156 Cl N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Cl-4-MeOPh

2157 Cl NHCH(Et)CH₂OMe 2-Cl-4-MeOPh

2158 Cl N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Cl-4-MeOPh

2159 Cl NEt₂ 2-Cl-4-MeOPh

2160 Cl NH-3-戊基 2-Cl-4-MeOPh

2161 Cl NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Cl-4-MeOPh

2162 Cl NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Cl-4-MeOPh

2163 Cl NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Br-4-MeOPh

2164 Cl NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Br-4-MeOPh

2165 Cl NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Me-4-MeOPh

2166 Cl NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Me-4-MeOPh

2167 Cl NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2168 Cl N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2169 Cl NHCH(Et)CH₂OMe 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2170 Cl N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2171 Cl NEt₂ 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2172 Cl NH-3-戊基 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2173 Cl NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2174 Cl NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2175 Cl NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2176 Cl N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2177 Cl NHCH(Et)CH₂OMe 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2178 Cl N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2179 Cl NEt₂ 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2180 Cl NH-3-戊基 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2181 Cl NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2182 Cl NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2183 Cl NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2184 Cl N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2185 Cl NHCH(Et)CH₂OMe 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2186 Cl N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2187 Cl NEt₂ 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2188 Cl NH-3-戊基 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2189 Cl NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2190 Cl NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2191 Cl NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2192 Cl N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2193 Cl NHCH(Et)CH₂OMe 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2194 Cl N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2195 Cl NEt₂ 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2196 Cl NH-3-戊基 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2197 Cl NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2198 Cl NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2199 Cl N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Br-4，6-(MeO)₂Ph

2200 Cl NEt₂ 2-Br-4，6-(MeO)₂Ph

2201 Cl NH-3-戊基 2-Br-4，6-(MeO)₂Ph

2202 Cl NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Br-4，6-(MeO)₂Ph

2203 Cl NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Br-4，6-(MeO)₂Ph

2204 Cl NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Me-4-MeOPh

2205 Cl NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Me-4-MeOPh

2206 Cl NHCH(CH₂OMe)₂ 2-MeO-4-MePh

2207 Cl N(CH₂CH₂OMe)2 2-MeO-4-MePh

2208 Cl NHCH(Et)CH₂OMe 2-MeO-4-MePh

2209 Cl N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-MeO-4-MePh

2210 Cl NEt₂ 2-MeO-4-MePh

2211 Cl NH-3-戊基 2-MeO-4-MePh

2212 Cl NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-MeO-4-MePh

2213 Cl NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-MeO-4-MePh

2214 Cl NHCH(CH₂OMe)₂ 2-MeO-4-MePh

2215 Cl N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-MeO-4-MePh

2216 Cl NHCH(Et)CH₂OMe 2-MeO-4-MePh

2217 Cl N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-MeO-4-MePh

2218 Cl NEt₂ 2-MeO-4-MePh

2219 Cl NH-3-戊基 2-MeO-4-MePh

2220 Cl NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-MeO-4-MePh

2221 Cl NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-MeO-4-MePh

2222 Cl NHCH(CH₂OMe)₂ 2-MeO-4-ClPh

2223 Cl N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-MeO-4-ClPh

2224 Cl NHCH(Et)CH₂OMe 2-MeO-4-ClPh

2225 Cl N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-MeO-4-ClPh

2226 Cl NEt₂ 2-MeO-4-ClPh

2227 Cl NH-3-戊基 2-MeO-4-ClPh

2228 Cl NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-MeO-4-ClPh

2229 Cl NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-MeO-4-ClPh

2230 F N(CH₂CH₂OMe)₂ 2，4-Cl₂-Ph

2231 F N(Bu)Et 2，4-Cl₂-Ph

2232 F NHCH(Et)CH₂OMe 2，4-Cl₂-Ph

2233 F N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2，4-Cl₂-Ph

2234 F NH-3-戊基 2，4-Cl₂-Ph

2235 F NHCH(CH₂OMe)₂ 2，4-Cl₂-Ph

2236 F NHCH(Et)₂ 2，4-Me₂-Ph

2237 F NHCH(CH₂OMe)₂ 2，4-Me₂-Ph

2238 F N(CH₂CH₂OMe)₂ 2，4-Me₂-Ph

2239 F N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2，4-Me₂-Ph

2240 F N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Cl，4-MePh

2241 F NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Cl，4-MePh

2242 F NHCH(Et)₂ 2-Cl，4-MePh

2243 F NEt₂ 2，4-Me₂-Ph

2244 F N(Pr)CH₂CH₂CN 2，4-Me₂-Ph

2245 F N(Bu)CH₂CH₂CN 2，4-Me₂-Ph

2246 F NHCH(Et)CH₂OMe 2，4-Me₂-Ph

2247 F NHCH(Et)₂ 2-Me-4-MeOPh

2248 F NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Me-4-MeOPh

2249 F N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Me-4-MeOPh

2250 F (S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)- 2-Me-4-MeOPh

2251 (CH₂OMe)

2252 F (S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)- 2，4-Me₂-Ph

2253 (CH₂OMe)

2254 F N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Me-4-ClPh

2255 F NHEt 2，4-Me₂-Ph

2256 F NHCH(Et)₂ 2-Me-4-ClPh

2257 F NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Me-4-ClPh

2258 F N(Ac)Et 2，4-Me₂-Ph

2259 F (S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)- 2-Me-4-ClPh

2260 (CH₂OMe)

2261 F N(Pr)CH₂CH₂CN 2-Me，4-MeOPh

2262 F NEt₂ 2-Me，4-MeOPh

2263 F (S)-NHCH(CH₂CH₂OMe)- 2-Cl，4-MePh

2264 (CH₂OMe)

2265 F NEt₂ 2-Cl，4-MePh

2266 F N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Me，4-MeOPh

2267 F N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Cl，4-MePh

2268 F NHCH(Et)CH₂OMe 2-Me，4-MeOPh

2269 F NHCH(Et)CH₂OMe 2-Cl，4-MePh

2270 F NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Cl-4-MeOPh

2271 F N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Cl-4-MeOPh

2272 F NHCH(Et)CH₂OMe 2-Cl-4-MeOPh

2273 F N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Cl-4-MeOPh

2274 F NEt₂ 2-Cl-4-MeOPh

2275 F NH-3-戊基 2-Cl-4-MeOPh

2276 F NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Cl-4-MeOPh

2277 F NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Cl-4-MeOPh

2278 F NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Br-4-MeOPh

2279 F NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Br-4-MeOPh

2280 F NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Me-4-MeOPh

2281 F NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Me-4-MeOPh

2282 F NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2283 F N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2284 F NHCH(Et)CH₂OMe 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2285 F N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2286 F NEt₂ 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2287 F NH-3-戊基 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2288 F NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2289 F NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Cl-4，5-(MeO)₂Ph

2290 F NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2291 F N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2292 F NHCH(Et)CH₂OMe 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2293 F N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2294 F NEt₂ 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2295 F NH-3-戊基 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2296 F NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2297 F NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Br-4，5-(MeO)₂Ph

2298 F NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2299 F N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2300 F NHCH(Et)CH₂OMe 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2301 F N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2302 F NEt₂ 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2303 F NH-3-戊基 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2304 F NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2305 F NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Cl-4，6-(MeO)₂Ph

2306 F NHCH(CH₂OMe)₂ 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2307 F N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2308 F NHCH(Et)CH₂OMe 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2309 F N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2310 F NEt₂ 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2311 F NH-3-戊基 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2312 F NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2313 F NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Me-4，6-(MeO)₂Ph

2314 F N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-Br-4，6-(MeO)₂Ph

2315 F NEt₂ 2-Br-4，6-(MeO)₂Ph

2316 F NH-3-戊基 2-Br-4，6-(MeO)₂Ph

2317 F NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Br-4，6-(MeO)₂Ph

2318 F NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Br-4，6-(MeO)₂Ph

2319 F NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-Me-4-MeOPh

2320 F NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-Me-4-MeOPh

2321 F NHCH(CH₂OMe)₂ 2-MeO-4-MePh

2322 F N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-MeO-4-MePh

2323 F NHCH(Et)CH₂OMe 2-MeO-4-MePh

2324 F N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-MeO-4-MePh

2325 F NEt₂ 2-MeO-4-MePh

2326 F NH-3-戊基 2-MeO-4-MePh

2327 F NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-MeO-4-MePh

2328 F NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-MeO-4-MePh

2329 F NHCH(CH₂OMe)₂ 2-MeO-4-MePh

2330 F N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-MeO-4-MePh

2331 F NHCH(Et)CH₂OMe 2-MeO-4-MePh

2332 F N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-MeO-4-MePh

2333 F NEt₂ 2-MeO-4-MePh

2334 F NH-3-戊基 2-MeO-4-MePh

2335 F NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-MeO-4-MePh

2336 F NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-MeO-4-MePh

2337 F NHCH(CH₂OMe)₂ 2-MeO-4-ClPh

2338 F N(CH₂CH₂OMe)₂ 2-MeO-4-ClPh

2339 F NHCH(Et)CH₂OMe 2-MeO-4-ClPh

2340 F N(c-Pr)CH₂CH₂CN 2-MeO-4-ClPh

2341 F NEt₂ 2-MeO-4-ClPh

2342 F NH-3-戊基 2-MeO-4-ClPh

2343 F NHCH(Et)CH₂CH₂OMe 2-MeO-4-ClPh

2344 F NHCH(Me)CH₂CH₂OMe 2-MeO-4-ClPh

2345 Me NMe(CH₂CH₂OMe) 2，4-Cl₂-Ph

2346 Me NEt(CH₂CH₂OMe) 2，4-Cl₂-Ph

2347 Me NPr(CH₂CH₂OMe) 2，4-Cl₂-Ph

2348 Me NH-2-丁基 2，4-Cl₂-Ph

2349 Me 环丁基氨基 2，4-Cl₂-Ph

2350 Me 2-乙基哌啶基 2，4-Cl₂-Ph

2351 Me NMe(炔丙基) 2，4-Cl₂-Ph

2352 Me NEt(炔丙基) 2，4-Cl₂-Ph

2353 Me NEtMe 2，4-Cl₂-Ph

2354 Me NEtPr 2，4-Cl₂-Ph

2355 Me NMeBu 2，4-Cl₂-Ph

2356 Me NMe(CH₂cPr) 2，4-Cl₂-Ph

2357 Me NEt(CH₂cPr) 2，4-Cl₂-Ph

2358 Me NPr(CH₂cPr) 2，4-Cl₂-Ph

2359 Me NMe(CH₂CH₂OMe) 2-Me-4-MeOPh

2360 Me NEt(CH₂CH₂OMe) 2-Me-4-MeOPh

2361 Me NPr(CH₂CH₂OMe) 2-Me-4-MeOPh

2362 Me NH-2-丁基 2-Me-4-MeOPh

2363 Me 环丁基氨基 2-Me-4-MeOPh

2364 Me 2-乙基哌啶基 2-Me-4-MeOPh

2365 Me NMe(炔丙基) 2-Me-4-MeOPh

2366 Me NEt(炔丙基) 2-Me-4-MeOPh

2367 Me NEtMe 2-Me-4-MeOPh

2368 Me NEtPr 2-Me-4-MeOPh

2360 Me NMeBu 2-Me-4-MeOPh

2370 Me NMe(CH₂cPr) 2-Me-4-MeOPh

2371 Me NEt(CH₂cPr) 2-Me-4-MeOPh

2372 Me NPr(CH₂cPr) 2-Me-4-MeOPh

2373 Me NMe(CH₂CH₂OMe) 2，4-Me₂-Ph

2374 Me NEt(CH₂CH₂OMe) 2，4-Me₂-Ph

2375 Me NPr(CH₂CH₂OMe) 2，4-Me₂-Ph

2376 Me NH-2-丁基 2，4-Me₂-Ph

2377 Me 环丁基氨基 2，4-Me₂-Ph

2378 Me 2-乙基哌啶基 2，4-Me₂-Ph

2379 Me NMe(炔丙基) 2，4-Me₂-Ph

2380 Me NEt(炔丙基) 2，4-Me₂-Ph

2381 Me NEtMe 2，4-Me₂-Ph

2382 Me NEtPr 2，4-Me₂-Ph

2383 Me NMeBu 2，4-Me₂-Ph

2384 Me NMe(CH₂cPr) 2，4-Me₂-Ph

2385 Me NEt(CH₂cPr) 2，4-Me₂-Ph

2386 Me NPr(CH₂cPr) 2，4-Me₂-Ph

2387 Me NMe(CH₂CH₂OMe) 2-Cl-4-MeOPh

2388 Me NEt(CH₂CH₂OMe) 2-Cl-4-MeOPh

2389 Me NPr(CH₂CH₂OMe) 2-Cl-4-MeOPh

2390 Me NH-2-丁基 2-Cl-4-MeOPh

2391 Me 环丁基氨基 2-Cl-4-MeOPh

2392 Me 2-乙基哌啶基 2-Cl-4-MeOPh

2393 Me NMe(炔丙基) 2-Cl-4-MeOPh

2394 Me NEt(炔丙基) 2-Cl-4-MeOPh

2395 Me NEtMe 2-Cl-4-MeOPh

2396 Me NEtPr 2-Cl-4-MeOPh

2397 Me NMeBu 2-Cl-4-MeOPh

2398 Me NMe(CH₂cPr) 2-Cl-4-MeOPh

2399 Me NEt(CH₂cPr) 2-Cl-4-MeOPh

2400 Me NPr(CH₂cPr) 2-Cl-4-MeOPh

2401 Me NMe(CH₂CH₂OMe) 2，5-Me₂-4-MeOPh

2402 Me NEt(CH₂CH₂OMe) 2，5-Me₂-4-MeOPh

2403 Me NPr(CH₂CH₂OMe) 2，5-Me₂-4-MeOPh

2404 Me NH-2-丁基 2，5-Me₂-4-MeOPh

2405 Me 环丁基氨基 2，5-Me₂-4-MeOPh

2406 Me 2-乙基哌啶基 2，5-Me₂-4-MeOPh

2407 Me NMe(炔丙基) 2，5-Me₂-4-MeOPh

2408 Me NEt(炔丙基) 2，5-Me₂-4-MeOPh

2409 Me NEtMe 2，5-Me₂-4-MeOPh

2410 Me NEtPr 2，5-Me₂-4-MeOPh

2411 Me NMeBu 2，5-Me₂-4-MeOPh

2412 Me NMe(CH₂cPr) 2，5-Me₂-4-MeOPh

2413 Me NEt(CH₂cPr) 2，5-Me₂-4-MeOPh

2414 Me NPr(CH₂cPr) 2，5-Me₂-4-MeOPh

2415 Cl NMe(CH₂CH₂OMe) 2，4-Cl₂-Ph

2416 Cl NEt(CH₂CH₂OMe) 2，4-Cl₂-Ph

2417 Cl NPr(CH₂CH₂OMe) 2，4-Cl₂-Ph

2418 Cl NH-2-丁基 2，4-Cl₂-Ph

2419 Cl 环丁基氨基 2，4-Cl₂-Ph

2420 Cl 2-乙基哌啶基 2，4-Cl₂-Ph

c2421 Cl NMe(炔丙基) 2，4-Cl₂-Ph

2422 Cl NEt(炔丙基) 2，4-Cl₂-Ph

2423 Cl NEtMe 2，4-Cl₂-Ph

2424 Cl NEtPr 2，4-Cl₂-Ph

2425 Cl NMeBu 2，4-Cl₂-Ph

2426 Cl NMe(CH₂cPr) 2，4-Cl₂-Ph

2427 Cl NEt(CH₂cPr) 2，4-Cl₂-Ph

2428 Cl NPr(CH₂cPr) 2，4-Cl₂-Ph

2429 Cl NMe(CH₂CH₂OMe) 2-Me-4-MeOPh

2430 Cl NEt(CH₂CH₂OMe) 2-Me-4-MeOPh

2431 Cl NPr(CH₂CH₂OMe) 2-Me-4-MeOPh

2432 Cl NH-2-丁基 2-Me-4-MeOPh

2433 Cl 环丁基氨基 2-Me-4-MeOPh

2434 Cl 2-乙基哌啶基 2-Me-4-MeOPh

2435 Cl NMe(炔丙基) 2-Me-4-MeOPh

2436 Cl NEt(炔丙基) 2-Me-4-MeOPh

2437 Cl NEtMe 2-Me-4-MeOPh

2438 Cl NEtPr 2-Me-4-MeOPh

2439 Cl NMeBu 2-Me-4-MeOPh

2440 Cl NMe(CH₂cPr) 2-Me-4-MeOPh

2441 Cl NEt(CH₂cPr) 2-Me-4-MeOPh

2442 Cl NPr(CH₂cPr) 2-Me-4-MeOPh

2443 Cl NMe(CH₂CH₂OMe) 2，4-Me₂-Ph

2444 Cl NEt(CH₂CH₂OMe) 2，4-Me₂-Ph

2445 Cl NPr(CH₂CH₂OMe) 2，4-Me₂-Ph

2446 Cl NH-2-丁基 2，4-Me₂-Ph

2447 Cl 环丁基氨基 2，4-Me₂-Ph

2448 Cl 2-乙基哌啶基 2，4-Me₂-Ph

2449 Cl NMe(炔丙基) 2，4-Me₂-Ph

2450 Cl NEt(炔丙基) 2，4-Me₂-Ph

2451 Cl NEtMe 2，4-Me₂-Ph

2452 Cl NEtPr 2，4-Me₂-Ph

2453 Cl NMeBu 2，4-Me₂-Ph

2454 Cl NMe(CH₂cPr) 2，4-Me₂-Ph

2455 Cl NEt(CH₂cPr) 2，4-Me₂-Ph

2456 Cl NPr(CH₂cPr) 2，4-Me₂-Ph

2457 Cl NMe(CH₂CH₂OMe) 2-Cl-4-MeOPh

2458 Cl NEt(CH₂CH₂OMe) 2-Cl-4-MeOPh

2459 Cl NPr(CH₂CH₂OMe) 2-Cl-4-MeOPh

2460 Cl NH-2-丁基 2-Cl-4-MeOPh

2461 Cl 环丁基氨基 2-Cl-4-MeOPh

2462 Cl 2-乙基哌啶基 2-Cl-4-MeOPh

2463 Cl NMe(炔丙基) 2-Cl-4-MeOPh

2464 Cl NEt(炔丙基) 2-Cl-4-MeOPh

2465 Cl NEtMe 2-Cl-4-MeOPh

2466 Cl NEtPr 2-Cl-4-MeOPh

2467 Cl NMeBu 2-Cl-4-MeOPh

2468 Cl NMe(CH₂cPr) 2-Cl-4-MeOPh

2469 Cl NEt(CH₂cPr) 2-Cl-4-MeOPh

2470 Cl NPr(CH₂cPr) 2-Cl-4-MeOPh

2471 Cl NMe(CH₂CH₂OMe) 2，5-Me₂-4-MeOPh

2472 Cl NEt(CH₂CH₂OMe) 2，5-Me₂-4-MeOPh

2473 Cl NPr(CH₂CH₂OMe) 2，5-Me₂-4-MeOPh

2474 Cl NH-2-丁基 2，5-Me₂-4-MeOPh

2475 Cl 环丁基氨基 2，5-Me₂-4-MeOPh

2476 Cl 2-乙基哌啶基 2，5-Me₂-4-MeOPh

2477 Cl NMe(炔丙基) 2，5-Me₂-4-MeOPh

2478 Cl NEt(炔丙基) 2，5-Me₂-4-MeOPh

2479 Cl NEtMe 2，5-Me₂-4-MeOPh

2480 Cl NEtPr 2，5-Me₂-4-MeOPh

2481 Cl NMeBu 2，5-Me₂-4-MeOPh

2482 Cl NMe(CH₂cPr) 2，5-Me₂-4-MeOPh

2483 Cl NEt(CH₂cPr) 2，5-Me₂-4-MeOPh

2484 Cl NPr(CH₂cPr) 2，5-Me₂-4-MeOPh

2485 F NMe(CH₂CH₂OMe) 2，4-Cl₂-Ph

2486 F NEt(CH₂CH₂OMe) 2，4-Cl₂-Ph

2487 F NPr(CH₂CH₂OMe) 2，4-Cl₂-Ph

2488 F NH-2-丁基 2，4-Cl₂-Ph

2489 F 环丁基氨基 2，4-Cl₂-Ph

2490 F 2-乙基哌啶基 2，4-Cl₂-Ph

2491 F NMe(炔丙基) 2，4-Cl₂-Ph

2492 F NEt(炔丙基) 2，4-Cl₂-Ph

2493 F NEtMe 2，4-Cl₂-Ph

2494 F NEtPr 2，4-Cl₂-Ph

2495 F NMeBu 2，4-Cl₂-Ph

2496 F NMe(CH₂cPr) 2，4-Cl₂-Ph

2497 F NEt(CH₂cPr) 2，4-Cl₂-Ph

2498 F NPr(CH₂cPr) 2，4-Cl₂-Ph

2499 F NMe(CH₂CH₂OMe) 2-Me-4-MeOPh

2500 F NEt(CH₂CH₂OMe) 2-Me-4-MeOPh

2501 F NPr(CH₂CH₂OMe) 2-Me-4-MeOPh

2502 F NH-2-丁基 2-Me-4-MeOPh

2503 F 环丁基氨基 2-Me-4-MeOPh

2504 F 2-乙基哌啶基 2-Me-4-MeOPh

2505 F NMe(炔丙基) 2-Me-4-MeOPh

2506 F NEt(炔丙基) 2-Me-4-MeOPh

2507 F NEtMe 2-Me-4-MeOPh

2508 F NEtPr 2-Me-4-MeOPh

2509 F NMeBu 2-Me-4-MeOPh

2510 F NMe(CH₂cPr) 2-Me-4-MeOPh

2511 F NEt(CH₂cPr) 2-Me-4-MeOPh

2512 F NPr(CH₂cPr) 2-Me-4-MeOPh

2513 F NMe(CH₂CH₂OMe) 2，4-Me₂-Ph

2514 F NEt(CH₂CH₂OMe) 2，4-Me₂-Ph

2515 F NPr(CH₂CH₂OMe) 2，4-Me₂-Ph

2516 F NH-2-丁基 2，4-Me₂-Ph

2517 F 环丁基氨基 2，4-Me₂-Ph

2518 F 2-乙基哌啶基 2，4-Me₂-Ph

2519 F NMe(炔丙基) 2，4-Me₂-Ph

2520 F NEt(炔丙基) 2，4-Me₂-Ph

2521 F NEtMe 2，4-Me₂-Ph

2522 F NEtPr 2，4-Me₂-Ph

2523 F NMeBu 2，4-Me₂-Ph

2524 F NMe(CH₂cPr) 2，4-Me₂-Ph

2525 F NEt(CH₂cPr) 2，4-Me₂-Ph

2526 F NPr(CH₂cPr) 2，4-Me₂-Ph

2527 F NMe(CH₂CH₂OMe) 2-Cl-4-MeOPh

2528 F NEt(CH₂CH₂OMe) 2-Cl-4-MeOPh

2529 F NPr(CH₂CH₂OMe) 2-Cl-4-MeOPh

2530 F NH-2-丁基 2-Cl-4-MeOPh

2531 F 环丁基氨基 2-Cl-4-MeOPh

2532 F 2-乙基哌啶基 2-Cl-4-MeOPh

2533 F NMe(炔丙基) 2-Cl-4-MeOPh

2534 F NEt(炔丙基) 2-Cl-4-MeOPh

2535 F NEtMe 2-Cl-4-MeOPh

2536 F NEtPr 2-Cl-4-MeOPh

2537 F NMeBu 2-Cl-4-MeOPh

2538 F NMe(CH₂cPr) 2-Cl-4-MeOPh

2539 F NEt(CH₂cPr) 2-Cl-4-MeOPh

2540 F NPr(CH₂cPr) 2-Cl-4-MeOPh

2541 F NMe(CH₂CH₂OMe) 2，5-Me₂-4-MeOPh

2542 F NEt(CH₂CH₂OMe) 2，5-Me₂-4-MeOPh

2543 F NPr(CH₂CH₂OMe) 2，5-Me₂-4-MeOPh

2544 F NH-2-丁基 2，5-Me₂-4-MeOPh

2545 F 环丁基氨基 2，5-Me₂-4-MeOPh

2546 F 2-乙基哌啶基 2，5-Me₂-4-MeOPh

2547 F NMe(炔丙基) 2，5-Me₂-4-MeOPh

2548 F NEt(炔丙基) 2，5-Me₂-4-MeOPh

2549 F NEtMe 2，5-Me₂-4-MeOPh

2550 F NEtPr 2，5-Me₂-4-MeOPh

2551 F NMeBu 2，5-Me₂-4-MeOPh

2552 F NMe(CH₂cPr) 2，5-Me₂-4-MeOPh

2553 F NEt(CH₂cPr) 2，5-Me₂-4-MeOPh

2554 F NPr(CH₂cPr) 2，5-Me₂-4-MeOPh

a)CI-HRMS：计算值367.2498；实测值：367.2468(M+H)⁺；

b)CI-HRMS：计算值387.1952；实测值：387.1939(M+H)⁺；

可利用性

用于评价生物活性的CRF-R1受体结合测定

下列为用于标准结合测定的含有克隆的人CRF-R1受体的细胞膜分离的描述和测定本身的描述。

由人海马分离信使RNA。用低聚(dt)12-18进行所述mRNA的反转录，用PCR由起始密码子至终止密码子对编码区进行扩增。将产生的PCR片段克隆于pGEMV的EcoRV位点，并由此用XhoI+XbaI对***片段进行回收，并克隆于载体pm3ar(含有CMV启动子、SV40‘t’剪接和早期聚A信号、复制的埃-巴二氏病毒起始点以及潮霉素选择标记)的XhoI+XbaI位点中。产生的称为phchCRFR的表达载体在293EBNA细胞中转染，并在400μM潮霉素存在下对保留所述附加体的细胞进行选择。合并在潮霉素下选择存活4周的细胞、适应在悬浮液中生长并用于产生下述结合测定的膜。然后将含有约1×10⁸个悬浮细胞的各等份离心，形成沉积物并冷冻。

结合测定时，将上述含有用hCRFR1受体转染的293EBNA细胞的冷冻沉积物在10ml冰冷的组织缓冲液(50mM HEPES缓冲液，pH7.0，含有10mM MgCl₂，2mM EGTA，1μg/L抑酶肽，1μg/ml亮抑酶肽和1μg/ml胃酶抑制剂)中匀化。将匀化物以40000×g离心12分钟，将产生的沉积物在10ml组织缓冲液中再匀化。再以40000×g离心12分钟后，将沉积物再以蛋白浓度360μg/ml悬浮用于测定。

在96孔板上进行结合测定；每孔容量为300μl。向每孔中加入50μl受试药物稀释液(药物终浓度为10^-10至10^-5M)、100μl ¹²⁵I-羊-CRF(¹²⁵I-o-CRF)(终浓度为150pM)和150μl上述细胞匀化物。然后将培养板子室温下孵育2小时，接着用适当的细胞捕获仪经GF/F滤膜(预先用0.3％聚乙烯亚胺浸湿)过滤孵育物。用冰冷的测定缓冲液将滤膜洗涤两次，取出单独的滤膜，在γ计数器上对它们进行放射活性测定。

通过迭代曲线拟合程序LIGAND[P.J.Munson和D.Rodbard，Anal.Biochem.107：220(1980)]分析受试药物在各种稀释度下对¹²⁵I-o-CRF与细胞膜结合抑制的曲线，该曲线可以提供抑制的K_i值，然后将该值用于评价生物活性。

如果在CRF抑制中化合物的K_i值低于约10000nM，那么认为该化合物是有活性的。

CRF-刺激的腺苷酸环化酶活性的抑制

可以根据G.Battaglia等(Synapse 1：572(1987))所述方法，进行CRF-刺激的腺苷酸环化酶活性的抑制测定。简言之，在37℃，于200ml含有100mM Tris-HCl(pH 7.4，37℃)、10mM MgCl₂、0.4mMEGTA、0.1％BSA、1mM异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)、250单位/ml磷酸肌酸激酶、5mM磷酸肌酸、100mM鸟苷5’-三磷酸、100nMoCRF、拮抗剂肽(浓度范围为10^-9至10^-6M)和0.8mg最初湿重组织(约40-60mg蛋白)的缓冲液中进行测定10分钟。通过加入1mMATP/[³²P]ATP(约2-4mCi/管)开始反应，加入100ml 50mMTris-HCl、45mM ATP和2％十二烷基硫酸钠终止反应。为监测cAMP的回收率，在分离前向每管中加入1μl[³H]cAMP(约40000dpm)。通过顺序用Dowex和氧化铝柱洗脱来分离[³²P]cAMP与[³²P]ATP。

体内生物活性

用任何一种本领域现有并可接受的生物测定方法均可以评价本发明化合物的体内活性。这些试验的说明性实例包括听觉惊跳试验、爬梯试验和慢性给药测定。用于测定本发明化合物的这些和其它一些模型见C.W.Berridge和A.J.Dunn的脑研究述评(15：71(1990))。

可以用任何种属的啮齿动物或小哺乳动物试验这些化合物。

本发明的化合物在患抑郁症、情感障碍和/或焦虑症的病人中，治疗与促肾上腺皮质激素释放因子异常水平相关的失调时具有可利用性。

可以给予本发明的化合物，通过使活性物质与哺乳动物体内的该物质的作用位点相接触而治疗这些异常。可以使用任何常规的用于给药的方法给予所述化合物，或者作为单独的治疗药物，或者以治疗药物组合物的方式。可以将它们单独给药，但是通常与根据给药途径和标准制剂实践选择的药用载体一起给药。

给药的剂量根据用途以及已知的因素例如特定药物的药效学特征、给药的方式和途径、患者的年龄、体重和健康状况、症状的性质和严重程度、同时治疗的种类、治疗的频率以及所需的效果等变化。在用于治疗所述疾病或紊乱时，本发明的化合物可以以0.002-200mg/kg体重活性成分的剂量每日口服给药。通常以0.01-10mg/kg的分剂量每日给药1-4次，或者以缓释制剂有效地获得所需的药理效果。

适于给药的剂型(组合物)每单位含有约1mg-约100mg活性成分。在这些药用组合物中，所述活性成分一般以组合物总重量的约0.5-95％(重量)存在。

可以以固体剂型，例如胶囊剂、片剂和粉末剂，或者以液体剂型例如酏剂、糖浆剂和/或悬浮剂口服给予所述活性成分。也可以以无菌液体剂型胃肠外给予本发明的化合物。

可以使用含有活性成分和适当的载体的明胶胶囊剂，所述载体例如(但不限于)乳糖、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸或纤维素衍生物。类似的稀释剂可以用于制备压制片剂。片剂和胶囊剂均可以制成缓释产物，以提供一段时间内药物的连续释放。压制片剂可以是包糖衣片或包薄膜衣片，以掩盖不良味道，或用于保护所述活性成分不受环境破坏，或使片剂在胃肠道选择性崩解。

口服给药的液体剂型可以含有着色剂或矫味剂，以增加病人的接受性。

一般而言，水、药学上可接受的油、盐水、葡聚糖(葡萄糖)水溶液以及相关的糖溶液和二元醇，如丙二醇或聚乙二醇是胃肠外溶液的适合的载体。胃肠外给药的溶液优选含有活性成分的水溶性盐、适当的稳定剂和(如果需要)缓冲物质。抗氧剂，如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸(单独或组合)是适合的稳定剂。也可以使用柠檬酸和其盐以及EDTA。此外，胃肠外溶液可以含有防腐剂，例如洁尔灭、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯以及氯代丁醇。

适当的药用载体见述于“Remington氏药物科学”(A.Osol，本领域的标准参考书)。

如下说明本发明化合物给药的有用的药用剂型：

胶囊剂

将100mg粉末状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁装填于标准的两节硬明胶胶囊中，可以制备许多单元胶囊。

软明胶胶囊剂

制备活性成分在可消化油例如豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并通过正位移的方式注入，泵入明胶中形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。洗涤并干燥胶囊。

片剂

用常规方法制备许多片剂，使剂量单位含有100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以进行适当的包衣以增加适口性或延缓吸收。

本发明的化合物也可以在神经功能、失调和疾病的生化研究中用作试剂或标准品。

尽管用部分优选的实施方案描述并示范了本发明，但是对本领域的技术人员而言其它的实施方案是显而易见的。因此，本发明不限于所述和示范的特定的实施方案，而是在不偏离本发明的宗旨下能够对其进行修改或改变，本发明的完整的范围在所附的权利要求书中描述。

Claims

1.式(50)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐形式：

式(50)

它们选自：

其中R³为N(Me)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Et，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Bu，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)炔丙基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(CH₃)CH(CH₃)CH₃，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Bu，R^4a为OMe，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为^H的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)CH₂cPr，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4c为Me的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Me，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4c为Me的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Et，R^4a为Me，R^4b为_H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)Pr，R^4a为Me，R^4b为^H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为Me的式(50)化合物；

其中R³为NHCH(Et)₂，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为环丁基氨基，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂cPr，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R⁴为H，R^4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为N(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R4e为OMe的式(50)化合物；

其中R³为环丁基氨基，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)-CH₂CH＝CH₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R₃为N(Et)CH₂CH＝CH₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

其中R³为N(Me)Pr，R^4a为^Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为OMe，R^4e为H的式(50)化合物；

2.式(60)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐形式：

式(60)

它们选自：

其中R³为N(Me)Pr，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)Et，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)Bu，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Et)₂，Ar为4，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)Pr，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)Et，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Me)Bu，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(CH₂CH₂OMe)2，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物；

其中R³为N(Et)₂，Ar为2，6-二甲基吡啶-3-基的式(60)化合物。

3.化合物和其异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物，及其药学上可接受的盐形式，其中所述化合物选自：

4.式(70)化合物和其异构体、立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐形式：

式(70)

它们选自：

其中R为Cl，R³为-N(n-Pr)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为^H的式(70)化合物；

其中R为Cl，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Cl，R^4d为H，和R^4e为^H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为^Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(n-Pr)(CH₂CH₂CN)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Br，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R^4e为H的式(70)化合物；

其中R为F，R³为-NHCH(Et)₂，R^4a为Cl，R^4b为H，R^4c为Me，R^4d为H，和R^4c为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-N(Me)(CH₂CH₂OMe)，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为H，和R4e为H的式(70)化合物；

其中R为Me，R³为-NH-2-丁基，R^4a为Me，R^4b为H，R^4c为OMe，R^4d为Me，和R^4e为H的式(70)化合物；

5.化合物及其异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐的形式，其中所述化合物选自：7-(二乙氨基)-2，5-二甲基-3-(2-甲基-4-甲氧基苯基-[1，5-a]-吡唑并嘧啶和7-(N-(3-氰基丙基)-N-丙基氨基)-2，5-二甲基-3-(2，4-二甲基苯基)-[1，5-a]-吡唑并嘧啶。

6.包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1、2、3、4和5的化合物的药用组合物。

7.治疗哺乳动物情感障碍、焦虑症、抑郁症、头痛、过敏性肠综合征、创伤后精神压力性疾病、核上麻痹、免疫抑制、阿尔茨海默氏疾病、胃肠疾病、神经性食欲缺乏或其它进食障碍、药物成瘾、药物或酒精戒断症状、炎症性疾病、心血管或与心脏相关疾病、生育障碍、人免疫缺陷病毒感染、出血性精神压力、肥胖症、不育症、头和脊髓创伤、癫痫、中风、溃疡、肌萎缩性侧索硬化、低血糖或可以通过拮抗CRF起作用或有助于治疗的疾病，包括但不限于由CRF诱导或促发的疾病，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1、2、3、4和5的化合物。