FR2842809A1 - NOUVELLES PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES SUBSTITUEES ET LEURS ANALOGUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION - Google Patents
NOUVELLES PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES SUBSTITUEES ET LEURS ANALOGUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION Download PDFInfo
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- JWBKFUKBVHLCIA-UHFFFAOYSA-N NC(NNc(cc1)ccc1C(O)=O)=O Chemical compound NC(NNc(cc1)ccc1C(O)=O)=O JWBKFUKBVHLCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
L'invention concerne de nouveaux dérivés de pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines ainsi que certains de leurs analogues structuraux et leurs applications dans le domaine thérapeutique tout particulièrement pour la prévention et le traitement de pathologies impliquant une dégénérescence des neurones centraux et/ou périphériques. Elle concerne également des procédés pour leur préparation et de nouveaux intermédiaires de synthèse. Les composés de l'invention répondent plus particulièrement aux formules générales (Ia) et (Ib):
Description
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L'invention a pour objet de nouveaux dérivés capables notamment d'augmenter la synthèse et/ou la libération de facteurs neurotrophiques donc aptes à être utilisés à titre de médicament humain ou vétérinaire, leurs procédés de préparation ainsi que les intermédiaires nécessaires à la synthèse.
Dans les conditions physiologiques, les neurites (dendrites et axones) permettent aux neurones d'effectuer un grand nombre de connections avec des neurones voisins. Ces neurones au travers des synapses, peuvent transmettre des messages par l'intermédiaire de messagers ou de neurotransmetteurs tels que les catécholamines, des aminoacides ou des peptides. Lorsque ces connections entre neurones se réduisent, suite à une mort cellulaire ou à une dégénérescence due à l'âge, à des maladies, des désordres ou des traumatismes, les capacités mentales du sujet peuvent gravement être altérées.
Le monoxyde de carbone qui est notamment produit par une enzyme, la hème oxygénase II, fonctionne comme un neurotransmetteur et est capable d'induire, après diffusion dans une cellule, la production d'un second messager cellulaire : le guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Cette induction de GMPc est réalisée par l'intermédiaire d'une guanylate cyclase dépendante du monoxyde de carbone.
Par ailleurs, le GMPc, tout comme l'AMPc, est dégradé par une famille d'enzymes, les phosphodiestérases (PDE), divisée en au moins 11 groupes. Les inhibiteurs de PDE, en ralentissant la dégradation du GMPc, augmentent ou maintiennent le taux de GMPc dans les cellules et en prolongent ses effets biologiques.
Il est établi que l'augmentation des taux intracellulaires de GMPc entraîne une modification de nombreuses activités cellulaires, et notamment de la synthèse et de la libération de plusieurs facteurs neurotrophiques endogènes (neurotrophine et pléiotrophine) ainsi que d'autres facteurs neuronaux qui peuvent induire, favoriser ou modifier une grande variété de fonctions cellulaires notamment la croissance et la communication cellulaire.
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Les facteurs neurotrophiques sont des molécules qui exercent une très grande variété d'effets biologiques et stimulent le développement et la différenciation des neurones, le maintien de l'intégrité cellulaire et qui sont nécessaires à la survie et au développement des neurones. Plus particulièrement, les facteurs neurotrophiques permettent de prévenir la mort neuronale et de stimuler la croissance des neurites ainsi que de diminuer les potentiels de membrane, rendant le neurone plus réceptif aux signaux cellulaires. Les facteurs de croissance peuvent également changer la potentialisation à long terme des neurones induisant une augmentation de la plasticité neuronale et permettant d'augmenter les facultés cognitives et mentales.
Dans certains états ou certaines maladies centrales ou périphériques, les fonctions neuronales sont altérées. Parmi ces états ou maladies résultant le plus souvent d'une mort neuronale excessive, on peut notamment citer à titre non limitatif : la vieillesse, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose amyotrophique latérale, les scléroses multiples, la maladie de Huntington, les accidents vasculaires cérébraux, les neuropathies périphériques, les rétinopathies (notamment la rétinite pigmentaire), les traumatismes (accidents au niveau de la colonne vertébrale, compression du nerf optique suite à un glaucome, ...) ou encore les troubles neuronaux causés par l'action de produits chimiques, ainsi que les troubles associés à ces états ou maladies qui peuvent être des troubles secondaires à la pathologie primaire. Dans de nombreux cas cités, c'est le plus souvent la mort progressive de motoneurones qui sera à l'origine des troubles observés et les traitements conventionnels font appel à l'administration d'agents anti-inflammatoires pour éviter la survenue de troubles secondaires.
L'un des moyens de prévenir de telles altérations et/ou de rétablir une fonction neuronale endommagée est de régénérer des neurites entre les différentes cellules nerveuses, par exemple, en augmentant les concentrations locales d'un ou de plusieurs facteurs de croissance. Les traitements faisant appel à de petites molécules capables d'augmenter la synthèse et/ou la sécrétion de facteurs de croissance et qui agissent préférentiellement par voie orale ou injectable seront préférés à ceux utilisant des facteurs de croissances naturels qui sont des molécules de grande taille, inactives par voie orale et incapables de pénétrer le système nerveux central. Ces
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petites molécules en induisant la sécrétion et/ou la synthèse de facteurs de croissance sont également capables de changer la potentialisation à long terme des neurones, induisant notamment au niveau de l'hippocampe, une augmentation de la plasticité neuronale, ce qui aura pour conséquence d'augmenter les facultés cognitives et mentales.
La demanderesse a maintenant mis en évidence que les composés selon l'invention sont capables d'augmenter la synthèse et/ou la libération d'un ou de plusieurs facteurs neurotrophiques endogènes.
L'invention a en conséquence pour objet des composés répondant la formule générale (I)
dans laquelle: A représente C ou N, B et D identiques ou différents sont choisis parmi N ou C, sous réserve que A et B ne représentent pas simultanément un atome d'azote, R1 représente - soit un atome d'hydrogène,'
- soit un groupe (C,-C12)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-C,8)aryle, (C6-CIS)arYI(CI-C4)alkyle, ou (CI-C2)alkyl(C6-C8)aryle, - soit un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant de 1 à 3 hétéroatomes, - soit un groupe NR'R" ou NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (CI-C6) alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-CI2)aryle, et les hétérocycles en (C5-C12), aromatiques ou non, comportant de 1 à 3 hétéroatomes; R2 et R3 identiques ou différents représentent chacun - soit un atome d'hydrogène,
dans laquelle: A représente C ou N, B et D identiques ou différents sont choisis parmi N ou C, sous réserve que A et B ne représentent pas simultanément un atome d'azote, R1 représente - soit un atome d'hydrogène,'
- soit un groupe (C,-C12)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-C,8)aryle, (C6-CIS)arYI(CI-C4)alkyle, ou (CI-C2)alkyl(C6-C8)aryle, - soit un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant de 1 à 3 hétéroatomes, - soit un groupe NR'R" ou NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (CI-C6) alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-CI2)aryle, et les hétérocycles en (C5-C12), aromatiques ou non, comportant de 1 à 3 hétéroatomes; R2 et R3 identiques ou différents représentent chacun - soit un atome d'hydrogène,
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soit un atome d'halogène,
- soit un groupe nitro, (C,-C6)alkyle, (CI-C6)alkylCOOH, (CI-C6)alkylCOONa, trifluoro(C 1 -C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, acyle, (C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcynyle, (C6-C18)aryle, (C6-CI8)arylCOOH, (C6-CI8)arylCOONa, (C6-C8)aryle(C~C4)alkyle, (CI-C6)alkyle(C6-C,8)aryle, (C5-C]8) hétéroaryle comportant de 1 à 3 hétéroatomes, CH(OH)(C6-Ci8)aryle, CO(C6-Cig)-aryle, (CH2)nCONH-(CH2)m-(C6-C1g)aryle, (CH2)"SOZNH-(CH2)m-(C6-Cg)aryle, (CH2)nCONH-CH(COOH)-(CH2)P-(C6-C8)aryle avec n = 1 à 4, m = 0 à 3 et p = 0 à 2, soit un groupe ORx, SRx ou NRxRy dans lequel (i) Rx et Ry, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les groupes
(C1-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-C18)aryle, (C6-Clg)aryle(CI-C4)alkyle, (C , -C 12)alkyle(C6-C , 8)aryle, (C3-C6)cycloalkyle(C6-C2)aryle, (Cs-C 12) hétéroaryle comportant 1 à 3 hétéroatomes, NR'R" et NHCOR'R", R' et
R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (C1-C6) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C12)aryle, et les hétérocycles en (C5-C12), aromatiques ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes ou (ii) Rx et Ryforment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompues par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, R5 représente - soit un atome d'hydrogène, - soit un groupe (C1-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle (C6-C]2)aryle, (C5-Ci2)hétéroaryle comportant 1 à 3 hétéroatomes, R6 et R7 forment ensemble avec les atomes qui les portent un cycle à 5 ou 6 chaînons qui peut contenir un autre hétéroatome choisi dans le groupe constitué par N, 0 et S, et dans laquelle si la liaison entre NI et C6 est une liaison simple, alors la liaison entre C6 et R8 est une double liaison et R8 = X, où X représente soit un atome d'oxygène ou de soufre, soit un groupe NRx dans lequel Rx est tel que défini ci-dessus,
- soit un groupe nitro, (C,-C6)alkyle, (CI-C6)alkylCOOH, (CI-C6)alkylCOONa, trifluoro(C 1 -C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, acyle, (C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcynyle, (C6-C18)aryle, (C6-CI8)arylCOOH, (C6-CI8)arylCOONa, (C6-C8)aryle(C~C4)alkyle, (CI-C6)alkyle(C6-C,8)aryle, (C5-C]8) hétéroaryle comportant de 1 à 3 hétéroatomes, CH(OH)(C6-Ci8)aryle, CO(C6-Cig)-aryle, (CH2)nCONH-(CH2)m-(C6-C1g)aryle, (CH2)"SOZNH-(CH2)m-(C6-Cg)aryle, (CH2)nCONH-CH(COOH)-(CH2)P-(C6-C8)aryle avec n = 1 à 4, m = 0 à 3 et p = 0 à 2, soit un groupe ORx, SRx ou NRxRy dans lequel (i) Rx et Ry, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les groupes
(C1-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-C18)aryle, (C6-Clg)aryle(CI-C4)alkyle, (C , -C 12)alkyle(C6-C , 8)aryle, (C3-C6)cycloalkyle(C6-C2)aryle, (Cs-C 12) hétéroaryle comportant 1 à 3 hétéroatomes, NR'R" et NHCOR'R", R' et
R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (C1-C6) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C12)aryle, et les hétérocycles en (C5-C12), aromatiques ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes ou (ii) Rx et Ryforment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompues par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, R5 représente - soit un atome d'hydrogène, - soit un groupe (C1-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle (C6-C]2)aryle, (C5-Ci2)hétéroaryle comportant 1 à 3 hétéroatomes, R6 et R7 forment ensemble avec les atomes qui les portent un cycle à 5 ou 6 chaînons qui peut contenir un autre hétéroatome choisi dans le groupe constitué par N, 0 et S, et dans laquelle si la liaison entre NI et C6 est une liaison simple, alors la liaison entre C6 et R8 est une double liaison et R8 = X, où X représente soit un atome d'oxygène ou de soufre, soit un groupe NRx dans lequel Rx est tel que défini ci-dessus,
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si la liaison entre Ni et C6 est une double liaison, alors la liaison entre C6 et Rg est une liaison simple et R8 = Y où Y représente soit un atome d'halogène, soit un groupe (CI-C6)alkyle, (C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcynyle, phényle, ORx, SRx ou NRxRy dans lequel Rx et Ry sont tels que définis ci-dessus et Ri n'est pas présent, si la liaison entre A et B est une liaison simple, alors la liaison entre A et R2 est une double liaison et R2=X où X est tel que défini ci-dessus, et si la liaison entre A et B est une double liaison, alors la liaison entre A et R2 est une liaison simple, R2 est tel que défini précédemment et R5 n'est pas présent, si la liaison entre C4 et D est une liaison simple, alors la liaison entre C4 et C7 est une double liaison, si la liaison entre C4 et D est une double liaison, alors la liaison entre C4 et C7 est une liaison simple, et D est un atome de carbone, ou bien D est un atome d'azote et R6 n'est pas présent, leurs formes tautomères, leurs prodrogues, leurs bioprécurseurs et leurs sels d'addition basiques ou acides pharmaceutiquement acceptables.
Avantageusement les composés répondent à la formule (I) dans laquelle A est un atome de carbone, et B et D des atomes d'azote, l'hétérocycle à 6 maillons ainsi formé étant une triazine ou dans laquelle A représente un atome d'azote et B et C des atomes de carbone, l'hétérocycle à 6 maillons ainsi formé étant une pyridazine.
Si A et D représentent des atomes de carbone et que B est un atome d'azote, alors l'hétérocycle à 6 maillons est une pyrimidine, par exemple un dérivé d'uracile ou de cytosine.
De manière très avantageuse, les composés selon l'invention répondent plus particulièrement à la formule (la)
ou à la formule (Ib)
ou à la formule (Ib)
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dans lesquelles: R1, R2, R3, X et Y sont tels que définis précédemment, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C12)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle,
(C6-C]8)aryle, (C6-C,8)aryl(CI-C4)alkyle, (CI-C]2)alkyl(C6-C]8)aryle, un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, un groupe NR'R" ou NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi
l'atome d'hydrogène, un groupe (CI-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-C,2)aryle, et un hétérocycle en (C5-C12), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, lesdites formules (la) et (Ib) pouvant être entre elles des formes tautomères selon la définition de R1, de X et de Y.
Dans un mode particulièrement avantageux de réalisation de l'invention, R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C12) alkyle, R2 représente soit un atome d'hydrogène ou de soufre, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe trifluoro(C1-C6)alkyle, soit un groupe amino, soit un groupe SRx où Rx est tel que défini précédemment, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe nitro, (CI-C6)alkyle, trifluoro(CI-C6)alkyle, acyle, (C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcynyle, (C6-Ci8)aryle, (CH2)nCONH-(CH2)maryle, (CH2)nSO2NH-(CH2)maryle, (CH2)nCONH-CH(COOH)-(CH2)paryle avec n = 1 à 4, m = 0 à 3 et p = 0 à 2, NR'R" et NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (C]-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-C12)aryle, et les hétérocycles en (C5-C12), aromatiques ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et
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Y représente soit un atome d'halogène, soit un groupe (C1-C6)alkyle, (C2-C6)alcynyle, phényle, ORx, SRx ou NRxRy dans lequel Rx et Ry sont tels que définis ci-dessus.
De manière encore plus avantageuse, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou de soufre, un groupe méthyle, propyle, trifluorométhyle, amino ou thiométhyle, R3 représente un atome d'iode, un groupe amino, nitro, acylamino, benzyle, -CH2CH2COOH, CH2CH2COONa, C6H4COOH, C6H4COONa, C6H4COOC2H5, benzoate d'éthyle, benzoate de sodium CH2=CHCOOC2H5, propyn-1-yle, (CH2)2CONH-C6H4COONa, (CH2)CONH-(CH2)2-indole, (CH2)2CONHCH(COOH)(CH2)indole, (CH2)CONH-(CH2)2C6H40H ou (CH2)2CONH- CH2C6H40H, X représente un atome d'oxygène et Y représente un atome de brome ou de chlore ou un groupe OH, SH, N-méthyl-N-
phénylamino (NPhCH3), N méthyl-N (4-acylaminophényl)amino ou triazole.
phénylamino (NPhCH3), N méthyl-N (4-acylaminophényl)amino ou triazole.
Dans un mode particulièrement avantageux de réalisation de l'invention, celle-ci a pour objet les composés répondant aux formules (Ici) et (IC2)
dans lesquelles n = 1 à 4, et m = 0 à 2, ainsi que leurs prodrogues, leurs bioprécurseurs et leurs sels d'addition basique ou acide pharmaceutiquement acceptables.
dans lesquelles n = 1 à 4, et m = 0 à 2, ainsi que leurs prodrogues, leurs bioprécurseurs et leurs sels d'addition basique ou acide pharmaceutiquement acceptables.
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De manière encore plus avantageuse, dans les composés de formule (Ici) et Ic2), R2 représente un atome d'hydrogène, n= 2 et m = 0.
De manière très avantageuse, les composés sont choisis dans le groupe constitué par les composés suivants:
4-[(Hydroxy)[4-(N-méthyl-N-phénylamino)]pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8yl]méthyl]benzoate de méthyle (Ibl) 8-(1-Hydroxypropyl)-2-méthyl-4-(N méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5triazine (Ib2) 8-[(Hydroxy)(phényl)méthyll-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo [1,5a]-1,3,5-triazine (Ib3) 8-Benzyl-2-méthyl-4-(jV-méthyl-7-phénylamino)pyrazolo[l,5-<3]-l,3,5-triazine(Ib4) 3-[4-(N Méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle (Ib5) 3-[4-(N-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo [ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propionate d'éthyle (Ib6) Acide 3-[4-(A-méthyl-A-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl] propionique (Ib7) 4-[[l -Oxo-3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propyll amino]benzoate de méthyle (Ib8) 8-Benzoyl-2-méthyl-4-(N méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-I,3,5-triazine (Ib9) 2-Méthyl-4-(7V-méthyl-Ar-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine-6-carboxylate d'éthyle (IblO) 2-Méthyl-4-(N méthyl-N-phénylamino)-8-phénylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ibll) 2-Méthyl-4-(N-méthylamino)-8-(prop- 1 -ynyl)pyrazolo[ 1 ,5-a]-\ ,3 ,5-triazine (Ib 12) 2-Méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-8-(P-D-glycéro-pentofuran-3'-ulos-l'- yl) pyrazolo [l,5-a]-l,3,5-triazine (Ibl3) 2-Méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ibl4)
2-Méthyl-4-[4-(A,//-diméthylaminophényl)]pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine(Ibl5) 8-Benzyl-2-méthylpyrazolo[ 1,5-a]- 1,3,5-triazin-4-one (laI).
4-[(Hydroxy)[4-(N-méthyl-N-phénylamino)]pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8yl]méthyl]benzoate de méthyle (Ibl) 8-(1-Hydroxypropyl)-2-méthyl-4-(N méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5triazine (Ib2) 8-[(Hydroxy)(phényl)méthyll-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo [1,5a]-1,3,5-triazine (Ib3) 8-Benzyl-2-méthyl-4-(jV-méthyl-7-phénylamino)pyrazolo[l,5-<3]-l,3,5-triazine(Ib4) 3-[4-(N Méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle (Ib5) 3-[4-(N-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo [ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propionate d'éthyle (Ib6) Acide 3-[4-(A-méthyl-A-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl] propionique (Ib7) 4-[[l -Oxo-3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propyll amino]benzoate de méthyle (Ib8) 8-Benzoyl-2-méthyl-4-(N méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-I,3,5-triazine (Ib9) 2-Méthyl-4-(7V-méthyl-Ar-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine-6-carboxylate d'éthyle (IblO) 2-Méthyl-4-(N méthyl-N-phénylamino)-8-phénylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ibll) 2-Méthyl-4-(N-méthylamino)-8-(prop- 1 -ynyl)pyrazolo[ 1 ,5-a]-\ ,3 ,5-triazine (Ib 12) 2-Méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-8-(P-D-glycéro-pentofuran-3'-ulos-l'- yl) pyrazolo [l,5-a]-l,3,5-triazine (Ibl3) 2-Méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ibl4)
2-Méthyl-4-[4-(A,//-diméthylaminophényl)]pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine(Ibl5) 8-Benzyl-2-méthylpyrazolo[ 1,5-a]- 1,3,5-triazin-4-one (laI).
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Acide 3-(4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propionique (Ia2)
3-[4-Oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle Ia3 (Ia3) 4-[(Hydroxy)[4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]méthyl]benzoate de sodium (Ia4)
4-[[l-(Oxo)-3-(4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propyl]amino]benzoate de sodium (Ia5) 8-Benzoyl-2-méthylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one (Ia6) 4-[2-(4-Oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)éthylsulfonylamino]benzoate de sodium.
3-[4-Oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle Ia3 (Ia3) 4-[(Hydroxy)[4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]méthyl]benzoate de sodium (Ia4)
4-[[l-(Oxo)-3-(4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propyl]amino]benzoate de sodium (Ia5) 8-Benzoyl-2-méthylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one (Ia6) 4-[2-(4-Oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)éthylsulfonylamino]benzoate de sodium.
4-[ 1-Oxo-3-(2-amino-4-oxopyrazolo [ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propylamino]benzoate de sodium.
4-[l-Oxo-3-(2-rt-propyl-4-oxopyrazolo[l,5-aJ-l,3,5-triazin-8yl)propylamino]benzoate de sodium.
4-[ 1-Oxo-3-(2-trifluorométhyl-4-oxopyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propylamino] benzoate de sodium.
Ar-[2-(Indol-3-yl)éthyl]-3-(4-oxopyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl)propanamide.
N-[2-(Indol-3-yl)éthyl]-3-(2-amino-4-oxopyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8yl)propanamide.
N-fl-(Carboxyl)-2-(indol-3-yl)éthyl]-3-(4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8yl)propanamide.
N [2-(4-Hydroxyphényl)éthyl]-3-(4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8yl)propanamide. iV-[2-(4-Hydroxyphényl)éthyl]-3-(2-amino-4-oxopyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8yl)propanamide.
N [2-(4-Hydroxyphényl)éthyl]-3-(2-trifluorométhyl-4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5triazin-8-yl)propanamide.
N-[ 1-(Carboxyl)-2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-3-(4-oxopyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8- yl) propanamide.
Les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, notamment de sels d'addition basique ou acide, préférentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à
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titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthane ou éthanesulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert-butylamine, etc.
Selon l'invention, le terme "alkyle" désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant avantageusement de 1 à 6 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, nhexyle. Les groupes en C1-C4 sont préférés. Les groupes alkyles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-après, auquel cas on parle de groupe arylalkyle. Des exemples de groupes arylalkyles sont notamment benzyle et phénéthyle.
Le terme cycloalkyle désigne un système hydrocarboné cyclique, pouvant comprendre avantageusement de 3 à 6 atomes de carbone et être mono- ou polycyclique. On peut citer notamment les groupes cyclopropyle et cyclohexyle.
Les groupes alcényles sont des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés comportant une ou plusieurs double-liaisons. Ils comportent avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et, préférentiellement, une ou deux double-liaisons. Les groupes alcényles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-après, auquel cas on parle de groupe arylalcényle.
Les groupes alcynyles sont des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés comportant une ou plusieurs triple-liaisons. Ils comportent avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et, préférentiellement, une ou deux triples-liaisons. Les groupes alcynyles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-après, auquel cas on parle de groupe arylalcynyle.
Les groupes alcoxy correspondent aux groupes alkyles et cycloalkyles définis ci-dessus reliés au noyau par l'intermédiaire d'une liaison -0- (éther). On préfère tout particulièrement les groupes méthoxy ou éthoxy.
Les groupes acyles correspondent aux groupes alkyles, cycloalkyles et aryles définis ci-dessus reliés au noyau par l'intermédiaire d'une liaison-CO. Comme
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exemple de groupes acyles, on peut notamment citer les groupes acétyle, propionyle, cyclohexylcarbonyle et benzoyle.
Les groupes aryles sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tri-cycliques, préférentiellement des systèmes hydrocarbonés aromatiques monocycliques ou bi-cycliques ayant de 6 à 18 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 6 atomes de carbone. On peut citer par exemple les groupes phényle, naphtyle et bi-phényle.
Les groupes hétéroaryles désignent des systèmes hydrocarbonés aromatiques tels que définis ci-dessus comprenant un ou plusieurs hétéroatomes cycliques. Il s'agit préférentiellement de systèmes hydrocarbonés aromatiques cycliques comportant de 5 à 18 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes cycliques, notamment de 1 à 4 hétéroatomes cycliques choisis parmi N, 0 ou S.
Parmi les groupes hétéroaryles préférés, on peut citer notamment les groupes benzothiényle, benzofuryle, pyrrolidinyle, morpholino, thiazolyle, thiényle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, 2H-pyrrolyle, imidazolyle, benzymidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle et indolyle.
Les groupes aryles et hétéroaryles peuvent être substitués par un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle tels que définis ci-dessus. Dans le cas, d'un aryle ou d'un hétéroaryle substitué par un groupe alkyle on parle de groupe alkylaryle. Des exemples de groupe alkylaryle sont notamment tolyle, mésythyle et xylyle. Dans le cas d'un aryle ou d'un hétéroaryle substitué par un groupe alcényle on parle de groupe alcénylaryle. Des exemples de groupe alcénylaryle sont notamment le groupe cinnamyle. Dans le cas d'un aryle ou d'un hétéroaryle substitué par un groupe alkynyle on parle de groupe alcynylaryle.
Par halogène , on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Par hétéroatome on entend un atome choisi parmi 0, N et S.
Les composés selon l'invention sont capables notamment d'augmenter la synthèse et/ou la libération de facteurs neurotrophiques
Parmi les facteurs de croissance induits par l'administration de ces nouveaux dérivés, on peut notamment citer à titre non limitatif : le NGF (nerve growth factor), le NT-3, le BDNF (brain-derived neurotrophique factor), le facteur neurotrophique
Parmi les facteurs de croissance induits par l'administration de ces nouveaux dérivés, on peut notamment citer à titre non limitatif : le NGF (nerve growth factor), le NT-3, le BDNF (brain-derived neurotrophique factor), le facteur neurotrophique
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ciliaire (CNTF), le bFGF (basic fibroblast growth factor), la neurotrophin-3, la protéine S-100 béta (Rathbone, M.P. et al. Prog. Neurobiol. (1999), 59,663-690), ainsi que d'autres facteurs neurotrophiques impliqués dans la survie et dans la régénération de neurones sensitifs ou moteurs. Cette augmentation de la synthèse et/ou de la libération de facteur(s) neurotrophique (s) est la conséquence d'une modulation de la guanylate cyclase dépendante du monoxyde de carbone et/ou de l'inhibition d'une phosphodiestérase. Dans les deux cas, une augmentation des taux intracellulaires de GMPc sera observée.
Les composés selon l'invention peuvent agir sur l'une ou l'autre enzyme (guanylate cyclase ou phosphodiestérase) ou combiner une action simultanée sur ces deux cibles. Dans ce dernier cas, une action synergique sera obtenue et se traduira par une forte augmentation intracellulaire de GMPc. Pour certains états ou certaines pathologies, un inhibiteur mixte de phosphodiesterase, c'est-à-dire un inhibiteur agissant à la fois sur au moins deux familles différentes de phosphodiestérase sera préféré. Par exemple, un inhibiteur de phosphodiestérase de type 4 (PDE4) permettra de traiter la composante inflammatoire relative aux états ou pathologies ciblés. Cet effet anti-inflammatoire est notamment la conséquence d'une forte diminution dose dépendante de la production de facteur nécrosant des tumeurs de type alpha (TNF-a) par les cellules pro-inflammatoires. Par ailleurs, un inhibiteur de PDE4 permettra également de traiter la dépression, la démence ou encore l'anxiété. Les nouveaux inhibiteurs de PDE4 sont avantageusement dépourvus d'effet émétique.
Certains composés de l'invention sont avantageusement doués d'effets antiinflammatoires, de propriétés immunomodulatrices, neurologiques, antimicrobiens, antiviraux ou encore d'effets cardiovasculaires. Ces propriétés associées à l'activité principale peuvent être dues à un pharmacophore différent de celui permettant d'engendrer la propriété principale. L'association de ces deux propriétés au sein d'une même molécule est particulièrement avantageuse pour le traitement des maladies d'Alzheimer et de Parkinson, du Sida, du diabète, ainsi que des troubles de la mémoire, notamment ceux liés à la sénescence. Dans certains cas, une propriété inhibitrice de PDE, des kinases dépendantes des cyclines, de la
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monoaminooxygénase ou du transporteur 'multidrogue' permettra d'obtenir ces propriétés associées.
Les composés selon l'invention sont en outre avantageusement doués d'un excellent tropisme central et avantageusement dénué d'effet hyperalgique et proinflammatoire.
L'invention concerne également les procédés de préparation des composés de formule (I).
Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du commerce, en mettant en #uvre une combinaison de réactions chimiques connues de l'homme du métier.
A cet égard, selon un premier procédé, les composés de formule générale (Ib) selon l'invention dans lesquels Y est différent de chlore et de brome peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (Ib) dans laquelle Y est un atome de chlore ou de brome en mettant en #uvre les méthodes suivantes : 1. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe NRxRy, par réaction avec une amine de formule HNRxRy, dans un solvant organique à température ambiante. Comme solvant, on peut citer en particulier le dichlorométhane ou le diméthylformamide.
2. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe (C1-C6) alkyle, par réaction avec un composé de formule YLi, dans un solvant anhydre à une température comprise entre-80 et -20 C, de préférence aux alentours de -78 C.
Comme solvant, on peut citer les éthers, notamment le tétrahydrofurane.
3. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe (C1-C6) alcyn-1-yle, par réaction avec un composé de formule YH , dans lequel Y est un acétylénique vrai, en présence d'iodure de cuivre, de chlorure de palladium, de triphényl phosphine et d'une base, par exemple la triéthylamine. Comme solvant, on peut utiliser notamment l'acétonitrile; la réaction est effectuée de préférence à température ambiante 4. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe (C6-C12)aryle, par réaction avec un composé aromatique, par exemple la N,N-diméthylaniline à une température comprise entre 80 et 130 C, de préférence aux environs de 120 C et en
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tube scellé. Comme solvant, on préfère utiliser un solvant aprotique polaire, par exemple le chloroforme.
5. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe ORx, par réaction avec un alcool de formule HORx à température ambiante. Si Rx est égal à OH, l'alcool sera remplacé dans cette réaction par de l'eau ou un hydroxyde, par exemple l'hydroxyde de sodium.
6. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe SRx, par réaction avec un thiol de formule RxSH. Comme solvant on peut citer notamment le tétrahydrofurane.
7. les composés où Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe SH peuvent être obtenus directement en traitant les composés où Y est un groupe OH par le réactif de Lawesson.
Les composés de formule générale (Ib) selon l'invention dans lesquels Y est différent de chlore peuvent également être obtenus à partir d'un composé de formule (Ib) dans laquelle Y est un groupement NRxRy particulier par exemple, un groupement N-méthyl-N-phénylamino, N-méthyl-N-(4-nitrophényl)amino, N-méthyl-
N (4-acylaminophényl)amino ou triazole en mettant en #uvre les méthodes suivantes : 1. Lorsque Y dans la formule du produit final est un groupe NRxRy, par réaction avec une amine de formule HNRxRy, dans un solvant protique à une température comprise entre 10 C et 130 C, de préférence autour de 90 C dans un tube scellé. Comme solvant, on peut citer en particulier le méthanol ou l'éthanol.
N (4-acylaminophényl)amino ou triazole en mettant en #uvre les méthodes suivantes : 1. Lorsque Y dans la formule du produit final est un groupe NRxRy, par réaction avec une amine de formule HNRxRy, dans un solvant protique à une température comprise entre 10 C et 130 C, de préférence autour de 90 C dans un tube scellé. Comme solvant, on peut citer en particulier le méthanol ou l'éthanol.
2. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupement hydroxyle (OH), par réaction avec un hydroxyde, par exemple l'hydroxyde de sodium, dans un solvant protique à une température comprise entre -10 et 100 C, de préférence aux alentours de 25 C. Comme solvant, on peut citer les alcools, ou les mélanges alcooleau notamment l'éthanol ou le mélange éthanol-eau.
Les composés de formule générale (I) selon l'invention dans lequel Ri représente un groupe (Ci -Ci 2) alkyle peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (I) où R1 est égal à H, par une réaction d'alkylation utilisant une base, et un agent alkylant. Comme base on peut notamment citer le carbonate de potassium et
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l'hydrure de sodium. Les agents alkylants préférés sont les halogénures ou les époxydes. La présence d'un catalyseur de transfert de phase permet, selon les cas, d'améliorer les rendements de réaction.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle X = S selon l'invention peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (I) dans laquelle X = 0 par une réaction utilisant le réactif de Lawesson dans un solvant organique, par exemple le toluène.
Les composés de formule générale (la) et (Ib) selon l'invention dans lesquelles R1=H peuvent être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes: a) réaction d'un composé de formule générale (V)
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment; avec un composé comprenant un groupe de formule R2C(GP)=NH, dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et GP représente un groupement partant, par exemple un atome d'halogène, un groupement (C1-C4)alcoxy ou un groupement thio(C]-C4)alcoxy, pour obtenir un composé de formule (VI)
dans laquelle R2, R3, et R4 sont tels que définis précédemment ; b) réaction du composé de formule (VI) avec un diélectrophile, par exemple le carbonate de diéthyle ou un orthoester, pour obtenir un composé de formule (la) ou (Ib) dans lesquelles R2, R3, R4, X et Y sont tels que définis précédemment et R1 est égal à H.
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment; avec un composé comprenant un groupe de formule R2C(GP)=NH, dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et GP représente un groupement partant, par exemple un atome d'halogène, un groupement (C1-C4)alcoxy ou un groupement thio(C]-C4)alcoxy, pour obtenir un composé de formule (VI)
dans laquelle R2, R3, et R4 sont tels que définis précédemment ; b) réaction du composé de formule (VI) avec un diélectrophile, par exemple le carbonate de diéthyle ou un orthoester, pour obtenir un composé de formule (la) ou (Ib) dans lesquelles R2, R3, R4, X et Y sont tels que définis précédemment et R1 est égal à H.
Le composé comprenant un groupe de formule R2C(GP)=NH de l'étape a) est de préférence un imidate de formule R2(OMe)=NH.HCI, dans lequel R2 est tel que
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défini précédemment. La réaction est avantageusement effectuée en présence d'une base, par exemple l'acétate de sodium, dans un solvant inerte à température ambiante. On peut citer comme solvant l'acétonitrile. En fin de réaction, le produit est obtenu dans ce cas sous forme d'acétate.
L'étape b) est effectuée avantageusement en présence d'une base, par exemple l'éthanolate de sodium, à une température comprise entre 20 et 150 C de préférence aux alentours de 100 C, lorsque le diélectrophile utilisé est le carbonate d'éthyle, pendant une durée comprise entre 3 et 48 heures, de préférence autour de 24 heures. Dans ce cas, un composé de formule générale (VII) est obtenu, dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment.
Selon une autre variante de l'invention, les composés de formule générale (Ib) selon l'invention peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (VII), dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-avant, en mettant en #uvre les méthodes suivantes :
1. lorsque Y dans la formule du produit final est un groupe NRxRy, par réaction avec de l'oxychlorure de phosphore (POC13) et une amine tertiaire, par exemple la N,N-diméthylaniline dans un solvant aprotique à une température comprise entre 60 C et 140 C pour obtenir un composé de formule (VIII)
dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment. Ce composé (VIII) peut être isolé ou directement converti en un composé de formule générale (Ib) dans
1. lorsque Y dans la formule du produit final est un groupe NRxRy, par réaction avec de l'oxychlorure de phosphore (POC13) et une amine tertiaire, par exemple la N,N-diméthylaniline dans un solvant aprotique à une température comprise entre 60 C et 140 C pour obtenir un composé de formule (VIII)
dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment. Ce composé (VIII) peut être isolé ou directement converti en un composé de formule générale (Ib) dans
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laquelle Y est un groupe NRxRy, par réaction avec une amine de formule HNRxRy, à température ambiante.
2. lorsque Y dans la formule du produit final est un groupe NPhCH3, par
réaction avec de l'oxychlorure de phosphore (POCI3) et de la iV,jV-diméthylaniline dans un solvant aprotique à une température comprise entre 60 C et 140 C pour obtenir un composé de formule (IX)
dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment.
réaction avec de l'oxychlorure de phosphore (POCI3) et de la iV,jV-diméthylaniline dans un solvant aprotique à une température comprise entre 60 C et 140 C pour obtenir un composé de formule (IX)
dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment.
3. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe SH, par réaction avec le réactif de Lawesson dans un solvant aprotique.
Selon une autre variante de l'invention, les composés de formule générale (Ib) selon l'invention peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (IX) en mettant en #uvre les méthodes suivantes :
1. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe NRxRy, par réaction avec une amine de formule HNRxRy, dans un solvant protique, à une température comprise entre 20 C et 130 C, de préférence autour de 100 C. Comme solvant on peut citer l'éthanol.
1. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe NRxRy, par réaction avec une amine de formule HNRxRy, dans un solvant protique, à une température comprise entre 20 C et 130 C, de préférence autour de 100 C. Comme solvant on peut citer l'éthanol.
2. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe OH, par réaction avec un hydroxyde, par exemple l'hydroxyde de sodium, dans un solvant protique, à une température comprise entre 20 C et 130 C, de préférence autour de 100 C.
Comme solvant on peut citer l'éthanol.
3. lorsque R3 dans la formule du produit final (Ib) est un groupe acyle, par réaction d'un chlorure d'acide, de préférence en présence d'un acide de Lewis, à une température comprise entre 20 C et 80 C, de préférence autour de 60 C avec un composé de formule (IX) dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène. Cette réaction
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est avantageusement conduite en l'absence de solvant. Parmi les acides de Lewis on peut notamment citer le chlorure d'étain (IV).
4. lorsque R3 dans la formule du produit final (Ib) est un groupe nitro, par réaction de l'acide nitrique, de préférence dans un milieu protique. Dans ce cas un produit de formule générale (X) est obtenu de manière majoritaire
dans laquelle R2 et R4 sont tels que définis précédemment.
dans laquelle R2 et R4 sont tels que définis précédemment.
Selon une autre variante de l'invention, les composés de formule générale (Ib) selon l'invention peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (X) par un procédé comprenant les étapes suivantes: 1. l'hydrogénation catalytique, par exemple en présence de palladium sur charbon.
Un composé de formule générale (XI) est alors obtenu
dans laquelle R2 et R4 sont tels que définis précédemment.
dans laquelle R2 et R4 sont tels que définis précédemment.
2. l'acylation d'un composé de structure générale (XI) en utilisant un agent acylant, de formule générale Acyl-GP où GP a les mêmes significations que précédemment. Comme agent acylant on peut citer les chlorures d'acide. Cette réaction est avantageusement conduite dans un solvant organique en présence d'une base.
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Comme base on peut citer la triéthylamine et comme solvant le dichlorométhane. Un composé de formule générale (XII) est alors obtenu
dans laquelle R2 et R4 sont tels que définis précédemment.
dans laquelle R2 et R4 sont tels que définis précédemment.
3. le composé de formule générale (XII) est transformé en composés de formule générale (Ib) selon l'invention par action d'un nucléophile de formule générale YH ou Y-, dans laquelle Y est tel que défini précédemment. Y peut par exemple être une amine de type HNRxRy ou l'anion hydroxyde.
Selon une autre variante de l'invention, les composés de formule générale (Ib) selon l'invention peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (XIII)
dans laquelle Rx, Ry, R2 et R4 sont tels que définis précédemment et Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome d'iode, en mettant en #uvre les méthodes suivantes : 1. une réaction de couplage au palladium en présence d'un acide boronique ou d'un alcène ou d'un alcyne ou de tout autre réactif classiquement utilisé dans ce type de réaction de couplage, à une température comprise entre 10 et 130 C.
dans laquelle Rx, Ry, R2 et R4 sont tels que définis précédemment et Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome d'iode, en mettant en #uvre les méthodes suivantes : 1. une réaction de couplage au palladium en présence d'un acide boronique ou d'un alcène ou d'un alcyne ou de tout autre réactif classiquement utilisé dans ce type de réaction de couplage, à une température comprise entre 10 et 130 C.
2. par action d'une base forte, par exemple le n-butyllithium à une température comprise entre -20 C et -80 C, de préférence à -78 C. Un carbanion est alors obtenu en position 8 de la pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine. Ce carbanion peut ensuite
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être couplé avec différents agents électrophiles. Comme agents électrophiles les aldéhydes seront préférés.
Selon une autre variante de l'invention, les composés de formule générale (la) ou (Ib) où R3 est un groupement acyle peuvent être obtenus selon l'invention à partir d'un composé de formule (la) ou (Ib) dans lesquelles R3 est un atome d'hydrogène, par réaction d'un chlorure d'acide, de préférence en présence d'un acide de Lewis, à une température comprise entre 20 C et 80 C, de préférence autour de 60 C avec un composé de formule (IX) dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène. Cette réaction est avantageusement conduite en l'absence de solvant. Parmi les acides de Lewis on peut notamment citer le chlorure d'étain (IV).
Les composés de formule générale (VII) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale (XIV)
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment, avec un composé comprenant un agent électrophile, par exemple un orthoester, à une température comprise entre 10 et 140 C, de préférence autour de 100 C.
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment, avec un composé comprenant un agent électrophile, par exemple un orthoester, à une température comprise entre 10 et 140 C, de préférence autour de 100 C.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) et un véhicule ou un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter ou à prévenir une maladie humaine ou animale pour laquelle une augmentation de la synthèse et/ou la libération de facteurs neurotrophiques est recherchée.
L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation des composés de formule (I) pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter ou à prévenir des pathologies impliquant une dégénérescence neuronale.
Ainsi les compositions pharmaceutiques contenant les composés selon l'invention, notamment les pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines substituées peuvent être
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utilisées dans le traitement de troubles neurodégénératifs ou neurologiques des systèmes central et périphérique, y compris les troubles cognitifs liés à l'âge, tels que la sénilité et la maladie d'Alzheimer, les lésions des nerfs, les neuropathies périphériques, y compris les neuropathies associées à l'administration de médicaments (oncolytiques...), le syndrome de Down, les accidents vasculaires cérébraux et les affections avec spasmes telles que l'épilepsie. Les composés selon l'invention sont particulièrement intéressants dans le traitement de pathologies ou d'états dans lesquels les fonctions neuronales centrales ou périphériques, sont altérées, et plus particulièrement dans des états ou maladies résultant d'une mort neuronale excessive comme les troubles neurodégénératifs ou neurologiques des systèmes centraux et périphériques de nature chronique ou aiguë. On peut notamment citer à titre non limitatif les troubles cognitifs et mentaux liés à l'âge (notamment la sénilité), la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose amyotrophique latérale, le syndrome de Down, les scléroses multiples, la maladie de Huntington's, les accidents vasculaires cérébraux, les neuropathies périphériques (y compris les neuropathies associées à la prise de médicaments ou au diabète), les rétinopathies (notamment la rétinite pigmentaire), les traumatismes (accidents au niveau de la colonne vertébrale, compression du nerf optique suite à un glaucome et de manière générale toute lésion de nerfs centraux ou périphériques...), ou encore les troubles neuronaux causés par l'action de produits chimiques, ainsi que les troubles associés à ces états ou maladies qui peuvent être des troubles secondaires à la pathologie primaire. Dans de nombreux cas cités, c'est le plus souvent la mort progressive de motoneurones et/ou neurones sensitifs qui seront à l'origine des troubles observés.
Ce traitement peut également être administré à titre préventif, à des patients risquant de développer ces mêmes maladies.
Certains composés de l'invention présentent des effets anti-inflammatoires, des propriétés immunomodulatrices, neurologiques, antimicrobiennes, antivirales ou encore des effets cardiovasculaires. L'association de ces deux propriétés au sein d'une même molécule est particulièrement avantageuse pour le traitement des
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maladies d'Alzheimer et de Parkinson, du Sida, ainsi que des troubles de la mémoire, notamment ceux liés à la sénescence.
Les composés de l'invention sont également particulièrement intéressants pour le traitement de pathologies du système nerveux central, telles que plus spécifiquement la dépression, la schizophrénie, le désordre bipolaire, les désordres de défaut d'attention, les affections avec spasmes telle que l'épilepsie la fibromyalgie, la démence des corps de Lewy ( Lewy body dementia ).
Au sens de l'invention, le terme traitement désigne aussi bien un traitement préventif que curatif, qui peut être utilisé seul ou en combinaison avec d'autres agents ou traitements. En outre, il peut s'agir d'un traitement de troubles chroniques ou aigus.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être administrés par voie injectable ou orale, comme par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc., les voies intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée et orale étant préférées. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et sont connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc.
Les composés peuvent également être administrés sous forme de gels, huiles, comprimés, collyres, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
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Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie concernée, du mode d'administration, etc.
Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre
0,1 g et 100 mg/kg de poids corporel, plus généralement de 0,01 à 10 mg/kg, typiquement entre 0,1 et 10 mg/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées, le cas échéant. D'autre part, pour des traitements chroniques, des systèmes retard ou prolongés peuvent être avantageux.
0,1 g et 100 mg/kg de poids corporel, plus généralement de 0,01 à 10 mg/kg, typiquement entre 0,1 et 10 mg/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées, le cas échéant. D'autre part, pour des traitements chroniques, des systèmes retard ou prolongés peuvent être avantageux.
L'invention est illustrée par les exemples et la figure qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
Les exemples 1 à 3 concernent la synthèse chimique et l'exemple 4 illustre l'activité pharmacologique des composés de l'invention.
La figure 1 représente l'effet de la molécule Ia5 sur les neurones en culture.
Les neurones sont mis en culture dans le milieu Neurobasal à partir du cortex cérébral de rat f#tal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4 et sont photographiés sans coloration 17 jours après la mise en culture. La culture A est une culture témoin sans composé. La molécule Ia5 a été ajoutée à la culture B au 8ème jour après la mise en culture à la concentration de 50 M.
EXEMPLE 1 : DES COMPOSES DE FORMULE VI-XIII
Les produits de départ sont disponibles dans le commerce ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier.
Les produits de départ sont disponibles dans le commerce ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier.
Acétate de N-(pyrazol-3-yl)acétamidine.NaCI (Via). Ajouter sous argon à une solution de 500 mg de 3-aminopyrazole et de 692 mg de chlorhydrate d'iminoacétate de méthyle dans 10 mL de CH3CN, 516 mg d'AcONa. Laisser sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. Filtrer et laver 2 fois avec 2 mL de CH3CN et 2 fois avec 5 mL d'Et20. On obtient 1,34 g d'une poudre blanche, Rdt : 92%.Pf :
159 C. 'H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : 1,89 (s, 3H, CH3), 1,98 (s, 3H, CH3), 5,86 (s, 1 H pyrazole), 7,54 (s, 1 H pyrazole).
159 C. 'H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : 1,89 (s, 3H, CH3), 1,98 (s, 3H, CH3), 5,86 (s, 1 H pyrazole), 7,54 (s, 1 H pyrazole).
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Acétate de N (pyrazol-3-yl)trifluoroacétamidine (VIb). Ajouter sous argon à une solution de 1,18 g de 3-aminopyrazole dans 15 mL de CH3CN, 3,4 g de S-pchlorophényltrifluorothioacétimidate. Après 5 minutes, ajouter 812 uL d'AcOH au goutte à goutte. Après 8 heures, évaporer à sec. Ajouter 5 mL d'Et20 et 30 mL d'hexane. Laisser sous agitation vigoureuse pendant 30 minutes. Filtrer. Laver 2 fois avec 5 mL d'hexane, puis 2 fois avec 5 mL d'H20. M : 178,12. Rdt = 93%. Pf : 132 C. 'H-RMN (200MHz, CDC13): 6,38 (d, J= 2,4, 1H pyrazole), 7,51 (d, J= 2,4, IH pyrazole).
Pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one (Vlla). Chauffer à reflux pendant 36 heures une solution de 1,0 g de 5-amino-2-pyrazolecarboxamide et de 3,0 mL d'orthoformiate de triméthyle dans 50 mL de CH3CN. Laisser revenir à température ambiante.
Laisser cristalliser pendant 2 jours. Filtrer les cristaux. Recristalliser dans CH3CN.
On obtient le produit titre sous forme de cristaux incolores.
2-Méthylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one (VIIb). Ajouter 125 mg de Na à 10 mL d'EtOH anhydre. Lorsque le Na est entièrement consommé, ajouter sous atmosphère inerte à cette solution, 200 mg d'acétate de 7V-(pyrazol-3- yl)acétamidine.NaCl (VIa) et 605 uL de carbonate de diéthyle. Chauffer à reflux pendant 5 heures. Evaporer à sec. Reprendre dans 10 mL d'eau glacée. Ajouter une solution d'HCl 0,1N jusqu'à pH = 7 (contrôle au papier pH). Evaporer à sec.
Reprendre dans 7 mL d'eau glacée. Laisser cristalliser pendant 2 heures. Filtrer. Recristalliser dans EtOH/Et2O. On obtient 110 mg du produit titre sous forme de cristaux incolores. M : 150,14. Rdt : 89%. Pf : 268 C. 'H-RMN (300MHz, CDCl3) : 2,32 (s, 3H, CH3), 6,38 (d, J= 1,8, H8 pyrazole), 8,01 (d, J= 1,8, H7 pyrazole), 12,48 (s large, 1H échangeable, NH).
2-Thioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one (VIIc). Ajouter par petites fractions 676 mg de Na dans 20 mL d'EtOH absolu. Lorsque le Na est entièrement consommé, ajouter 900 mg de N éthoxycarbonyl-N'-(pyrazol-3- yl)thiourée. Laisser sous agitation à température ambiante pendant 20 minutes. Evaporer à sec. Ajouter 10 mL d'H20 glacée et laisser sous agitation vigoureuse
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pendant 20 minutes à 0 C. Filtrer. Laver 2 fois avec 5 mL d'EtOH puis 2 fois avec 10 mL d'Et20. On obtient 671 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 95%. Pf : 295 C. 'H-RMN (200MHz, DMSO-d6 + 1 gtte de D20) : 5,51 (d, J = 1,5, H8 pyrazole), 7,48 (d, J= 1,5, H7 pyrazole).
2-Thiométhylpyrazolo[1,5-al-1,3,5-triazin-4-one (VIId). Ajouter au goutte à goutte 222 uL de Mel à une solution de 600 mg de 2-thioxo-1,2,3,4- tétrahydropyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one (VIIc) dans 20 mL d'EtOH, 3 mL d'H20 et 3 mL de lessive de soude. Laisser sous agitation à température ambiante pendant 20 minutes. Filtrer les cristaux blancs du produit titre (sel de Na). Reprendre les cristaux dans 10 mL d'H20 et ajuster le pH à 8 (contrôle au papier pH). Filtrer et laver 2 fois avec 2 mL d'H20. On obtient 429 mg du produit titre sous forme d'une poudre blanche. M : 182,21. Rdt : 66%. Pf : 257 C. 'H-RMN (200MHz, 1 goutte de DMSO-d6 + CDC13): 2,25 (s, 3H, CH3), 5,92 (d, J= 2,0, 1 H, H8 pyrazole), 7,53 (d, J =2,0,1H, H7 pyrazole).
4-(Ar-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine (IXa). Chauffer à reflux un mélange de 1,0 g de pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one (Vlla) dans 3 mL de diméthylaniline et 8 mL de POCI3 pendant 2 heures. Evaporer le POCI3. Sécher à la pompe (lheure). Ajouter 50 mL de CH2CI2 et au goutte à goutte 3 mL de méthylaniline et 6 mL de triéthylamine. Après 1 heure à température ambiante, évaporer à sec et ajouter 30 mL d'eau glacée. Extraire 2 fois avec 30 ml d'Et20, sécher les fractions organiques sur Na2S04 et évaporer à sec. Purifier par chromatographie sur silice (AcOEtl/Hexane2 puis AcOEtl/Hexanel). Recristalliser dans l'hexane. Rdt : 88%. 'H-RMN (300MHz, CDC13) : 4,10 (s, 3H, CH3), 6,64 (d, 1H, 1H pyrazole), 7,44-7,72 (m, 5H, 5H Ar), 8,03 (d, 1H, 1H pyrazole), 8,48 (s, 1H, 2-H).
2-Méthyl-4-(7V-méthyl-Ar-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine (IXb). En remplaçant dans l'exemple IXa la pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one (VIIa) par la 2-
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méthylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one (VIIb), on obtient de la même manière le produit titre (Rdt : 92%). Pf : 116 C.
2-Méthyl-4-[ALméthyl-AL(4-nitrophényl)amino]-8-nitropyrazolo[l,5-a]-l,3>5triazine (Xa). Ajouter 2,3 g de 2-méthyl-4-(N méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazine (IXb) à 18 mL d'HN03 fumant à 0 C. Le milieu réactionnel se colore en rouge foncé. Après 10 minutes à 0 C, ajouter 300 mL d'un mélange H20/glace. Un précipité vert se forme. Filtrer et laver 2 fois avec 20 mL d'H20, 2 fois avec 6 mL de MeOH et 2 fois avec 10 mL d'Et20. Purifier par chromatographie (CH2CI2 50/Et20 50). Triturer dans 15 mL d'Et20. Filtrer et laver avec 2 fois 5 mL d'Et20. On obtient 2,7 g du produit titre sous forme d'une poudre crème (Rdt : 85%).
Pf : 256 C. 1H-RMN (300MHz, CDC13) : 2,74 (s, 3H, CH3), 3,83 (s, 3H, NCH3), 7,85 (système AB, ## = 0,94, JAB = 8,7, 4H, N02Ph), 8,28 (s, H7pyrazole).
8-Amino-4-[N-(4-aminophényl)-N méthylamino]-2-méthylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5triazine (XIa). Hydrogéner à pression atmosphérique une solution/suspension de 60 mg de 2-méthyl-4-[7V-méthyl-iV-(4-nitrophényl)amino]-8-nitropyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine (Xa), 60 mg de Palladium sur charbon dans 30 mL de MeOH pendant 2 heures. Filtrer sur célite. Laver 2 fois avec 10 mL de MeOH. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (CH2CI2 50/EtOH 10/AcOEt 40) puis (CH2CI2 40/EtOH 20/AcOEt 40). On obtient une huile jaune, qui cristallise lorsqu'on la triture dans un minimum d'Et20 (Rdt : 68%). Pf : 166 C. 'H-RMN (200MHz, CDCl3) : 2,54 (s, 3H, CH3), 3,66 (s, 3H, NCH3), 6,83 (système AB, ## = 0,29, J= 8,6,4H, NH2Ph), 7,50 (s, H7 pyrazole).
8-Acétamido-4-[A-(4-acétamidophényl)-Ar-méthylamino]-2-niéthylpyrazolo[l,5- a]-1,3,5-triazine (XIIa). Ajouter goutte à goutte à 0 C, 47 L de chlorure d'acétyle à une solution de 80 mg de 8-amino-4-[N-(4-aminophényl)-N-méthylamino]-2- méthylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (XIa) dans 7 mL de CH2CI2 anhydre. Ajouter goutte à goutte 96 L de triéthylamine. Laisser revenir à température ambiante.
Evaporer à sec. Ajouter 15 mL d'H20 et extraire 3 fois avec 10 mL de CH2CI2.
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Sécher sur Na2S04. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (CH2CI2 50/ AcOEt 40/EtOH 10) puis (CH2CI2 40/AcOEt 40/EtOH 20). Evaporer à sec. Triturer dans 10 mL d'Et20. On obtient 88 mg du produit titre sous forme d'une poudre blanche (Rdt : 84%). Pf : 158 C. 'H-RMN (200MHz, CDCl3): 2,21 (s, 6H, 2 x CH3CO), 2,56 (s, 3H, CH3), 3,74 (s, 3H, NCH3), 7,53 (système AB, ## = 0,41, JAB = 8,8,4H, CONHPh), 7,60 (s large, 2H, 2 NH échangeables), 8,35 (s, H7 pyrazole).
8-Iodo-4-(N méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (XIIIa).
Ajouter 140 mg de NIS à une solution de 100 mg de 4-(N-méthyl-N- phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (IXa) dans 10 mL de CHCl3. Chauffer à reflux 30 minutes. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt/Hexane, 1 :3). Recristalliser dans EtOH. On obtient le produit titre sous forme de cristaux incolores. Rdt : 91%. Pf: 193 C. 1H-RMN (300MHz, CDCl3): 3,82 (s, 3H, NCH3), 7,19-7,44 (m, 5H, Ph), 7,77 (s, 1H, H7 pyrazole), 8,3 (s, 1H, H2 pyrazole).
8-lodo-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazololl,5-al-1,3,5-triazine (XIIIb). En remplaçant dans l'exemple XIIIa la 4-(N-méthyl-Nphénylamino)pyrazolo[1,5-a)-1,3,5-triazine (IXa) par la 2-méthyl-4-(N-méthyl-N- phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (IXb) on obtient de la même manière le produit titre (Rdt : 78%).
EXEMPLE 2 : DES COMPOSES DE FORMULE Ib
4-[(Hydroxy)[4-(7V-méthyI-Ar-phénylamino)]pyrazolo[l,5-a]-l,3î5-triazin-8yl]méthyl]benzoate de méthyle (Ibl) Ajouter à -78 C et sous argon à une solution de 160 mg de 8-iodo-4-(N-méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (XIIIa) dans 25ml de THF anhydre, 220 L de n-BuLi à 15% dans l'hexane. Après 5 minutes à -78 C ajouter 115 mg de 4-formylbenzoate de méthyle. Laisser revenir à température ambiante. Evaporer à sec. Ajouter 30ml d'H20 et extraire 3 fois avec 30 mL de CH2C12. Sécher sur Na2S04 et filtrer. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt 1/Hexanel). Recristalliser dans Et20/Hexane). On obtient le
4-[(Hydroxy)[4-(7V-méthyI-Ar-phénylamino)]pyrazolo[l,5-a]-l,3î5-triazin-8yl]méthyl]benzoate de méthyle (Ibl) Ajouter à -78 C et sous argon à une solution de 160 mg de 8-iodo-4-(N-méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (XIIIa) dans 25ml de THF anhydre, 220 L de n-BuLi à 15% dans l'hexane. Après 5 minutes à -78 C ajouter 115 mg de 4-formylbenzoate de méthyle. Laisser revenir à température ambiante. Evaporer à sec. Ajouter 30ml d'H20 et extraire 3 fois avec 30 mL de CH2C12. Sécher sur Na2S04 et filtrer. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt 1/Hexanel). Recristalliser dans Et20/Hexane). On obtient le
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produit titre sous forme de cristaux incolores (Rdt = 93%). Pf : 68 C. 'H-RMN (300MHz, CDC13) : 3,80 (s, 3H, CH3), 3,91 (s, 3H, CH3), 6,22 (s, 1H, CH), 7,17-7,55 (m, 8H, 8 ArH), 8,01 (d, J = 8,2, 2H, 2 CH), 8,21 (s, 1H, 1 ArH).
8-(l-Hydroxypropyl)-2-méthyl-4-(iV-méthyl-A'-phénylamino)pyrazolo[l,5-fl]- 1,3,5-triazine (Ib2). En remplaçant dans l'exemple Ibl la 8-iodo-4-(N-méthyl-N- phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (XIIIa) par la 8-iodo-2-méthyl-4-(N-
méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (XIIIb) et le 4-formylbenzoate de méthyle par le propionaldéhyde, on obtient de la même manière le produit titre (Rdt : 86%). Rdt : 39%.Pf : 116 C. 'H-RMN (200MHz, CDC13) : 0,96 (t, J = 7,5, 3H, CH3), 1,82-1,94 (m, 2H, CH2), 2,53 (s, 3H, CH3), 3,08 (d, J = 3,3, 1H échangeable, OH), 3,72 (s, 3H, NCH3), 4,89-4,95 (m, 1H, CHOH), 7,16-7,20 (m, 2H Ar), 7,27-7,42 (m, 3H Ar), 7,65 (s, H7pyrazole).
méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (XIIIb) et le 4-formylbenzoate de méthyle par le propionaldéhyde, on obtient de la même manière le produit titre (Rdt : 86%). Rdt : 39%.Pf : 116 C. 'H-RMN (200MHz, CDC13) : 0,96 (t, J = 7,5, 3H, CH3), 1,82-1,94 (m, 2H, CH2), 2,53 (s, 3H, CH3), 3,08 (d, J = 3,3, 1H échangeable, OH), 3,72 (s, 3H, NCH3), 4,89-4,95 (m, 1H, CHOH), 7,16-7,20 (m, 2H Ar), 7,27-7,42 (m, 3H Ar), 7,65 (s, H7pyrazole).
8-[(Hydroxy)(phényl)méthyll-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib3). En remplaçant dans l'exemple Ib2 le propionaldéhyde par le benzaldéhyde, on obtient de la même manière le produit titre (Rdt : 87%). Pf: 182 C.
8-Benzyl-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazoloil,5-al-1,3,5-triazine (Ib4). Ajouter à une suspension de 260 mg de Nal anhydre dans 5 mL de CH3CN anhydre et sous argon, 220uL de TMSCI. Ajouter sous agitation vigoureuse à ce premier mélange, une solution de 100 mg de 8-[(hydroxy)(phényl)méthyl]-2-méthyl- 4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib3) dans 5 mL de CH3CN anhydre. Laisser sous agitation à température ambiante pendant 5 minutes.
Ajouter 20 mL d'H20 et extraire 3 fois avec 20 mL d'Et20. Laver les phases éthérées avec 20 mL de NaHS03 à 10% puis avec 20 mL d'H20. Sécher les phases organiques sur Na2S04. Filtrer. Evaporer à sec. On obtient 79 mg de produit titre (Rdt : 83%).
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3-[4-(Ar-Méthyl-A-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3>5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle (Ib5) Chauffer à 55 C pendant 3 heures et sous atmosphère inerte un mélange de 1,0 g de
8-iodo-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo [ 1,5 -a] - 1,3,5 -tri azine (XIIIa), 2,5 mL d'acrylate de méthyle, 450 mg de PdCl2(dppf) et de 2,0 g d'iodure de tétrabutylammonium dans un mélange de DMF :H20 : TEA (25 : 5 : 5). Evaporer à sec. Reprendre le résidu dans 200 mL d'AcOEt et laver deux fois avec 100 mL d'H20. Sécher les fractions organiques sur Na2SO4. Evaporer à sec. Purifier le résidu par chromatographie sur silice (AcOEt/Hexane, 1 :3). Recristalliser dans Et20/hexane. On obtient 790 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores.
Pf : 139 C. 'H-RMN (300 MHz, CDC13): 1,32 (t, J= 7,1 Hz, 3H, CH3), 3,82 (s, 3H, NCH3), 4,24 (m, J = 7,1 Hz, 2H, CH2), 6,63 (d, J= 15,9 Hz, 1 H, CH), 7,20-7,46 (m, 5H, 5 ArH), 7,78 (d, J= 15,9 Hz, 1H, CH), 7,90 (s, 1H, CH), 8. 31 (s, 1H, CH). 13CRMN (300 MHz, CDC13): 16,0, 44,1, 61,7, 107,3, 118,3,127,8, 129,2, 130,8, 134,6, 145,8, 151,0, 151,6, 155,6, 169,0.
3-[4-(N Méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propionate d'éthyle (Ib6).
Hydrogéner à température ambiante et à pression atmosphérique pendant 6 heures
une suspension de 1,2 g de 3-[4-(N-méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin-8-yl]acrylate d'éthyle (Ib5) et de 500 mg de Pd/C (10%) dans 80 mL de méthanol. Filtrer sur papier filtre. Recristalliser dans Et20/Hexane. On obtient 1,1 g du produit titre sous forme de cristaux incolores. Pf = 74 C. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 2,66 (t, J = 7,4 Hz, 2H, CH2), 2,99 (t, J= 7,4 Hz, 2H, CH2), 3,80 (s, 3H, NCH3), 4,11(m, J= 7,2 Hz, 2H, CH2), 7,17-7,41 (m, 5H, 5 ArH), 7,68 (s, 1H, CH), 8,19 (s, 1H, CH). 13C-RMN (300 MHz, CDC13): 15,8,19,8, 36,2,43,8, 61,9, 109,1, 127,7, 128,8, 130,6, 146,2,149,6, 151,6, 153,2, 174,4.
une suspension de 1,2 g de 3-[4-(N-méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazin-8-yl]acrylate d'éthyle (Ib5) et de 500 mg de Pd/C (10%) dans 80 mL de méthanol. Filtrer sur papier filtre. Recristalliser dans Et20/Hexane. On obtient 1,1 g du produit titre sous forme de cristaux incolores. Pf = 74 C. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3), 2,66 (t, J = 7,4 Hz, 2H, CH2), 2,99 (t, J= 7,4 Hz, 2H, CH2), 3,80 (s, 3H, NCH3), 4,11(m, J= 7,2 Hz, 2H, CH2), 7,17-7,41 (m, 5H, 5 ArH), 7,68 (s, 1H, CH), 8,19 (s, 1H, CH). 13C-RMN (300 MHz, CDC13): 15,8,19,8, 36,2,43,8, 61,9, 109,1, 127,7, 128,8, 130,6, 146,2,149,6, 151,6, 153,2, 174,4.
Acide 3-[4-(ALméthyl-Ar-phényIamino)pyrazolo[l,5-fl]-l,3,5-triazin-8-yl] propionique (Ib7).
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Laisser sous agitation à température ambiante pendant 24 heures, une solution
équimolaire de 3-[4-(iV-méthyl-7/-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8- yl]propionate d'éthyle Ib6 et de NaOH dans un mélange H20/EtOH, 1 :9. Filtrer le précipité et reprendre dans un minimum d'eau, puis ramener le pH à 3-4 à l'aide d'HCl IN. Filtrer le précipité. On obtient le produit titre sous forme de cristaux incolores. 'H-RMN (300 MHz, CDC13): 2,73 (t, J = 7,1,2H, CH2), 3,01 (t, J = 7,1, 2H, CH2), 3,80 (s, 3H, CH3), 7,18-7,41 (m, 5H, 5 ArH), 7,69 (s, 1H, 1 ArH), 8,20 (s, 1 H, 1 ArH).
équimolaire de 3-[4-(iV-méthyl-7/-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8- yl]propionate d'éthyle Ib6 et de NaOH dans un mélange H20/EtOH, 1 :9. Filtrer le précipité et reprendre dans un minimum d'eau, puis ramener le pH à 3-4 à l'aide d'HCl IN. Filtrer le précipité. On obtient le produit titre sous forme de cristaux incolores. 'H-RMN (300 MHz, CDC13): 2,73 (t, J = 7,1,2H, CH2), 3,01 (t, J = 7,1, 2H, CH2), 3,80 (s, 3H, CH3), 7,18-7,41 (m, 5H, 5 ArH), 7,69 (s, 1H, 1 ArH), 8,20 (s, 1 H, 1 ArH).
4-[[l-Oxo-3-[4-(iV-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-fl]-l,3,5-triazin-8- yl]propyl] amino]benzoate de méthyle (Ib8). Laisser sous agitation à température ambiante pendant une heure une solution de 380 mg de O-Benzotriazol-1-yl-
N,N,N',N'-tétraméthyluronium (HBTU), 400 L de N-méthylmorpholine, et de 297 mg d'acide 3-[4-(N méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8- yl]propionique (Ib7) dans 4 mL de DMF anhydre. Ajouter 152 mg de 4aminobenzoate de méthyle, et laisser sous agitation pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 100 mL d'AcOEt, et laver deux fois avec 20 mL d'eau. Sécher les fractions organiques (Na2SO4). Evaporer à sec. Purifier par chromatographie sur silice (AcOEt/Hexane, 1 :1 puis AcOEt). Recristalliser dans EtOH/Et20. On obtient le produit titre sous forme d'une poudre blanche (Rdt = 78 %). 'H-RMN (300 MHz, CDC13): 2,83 (t, J = 7,0,2H, CH2), 3,12 (t, J = 7,0,2H, CH2), 3,83 (s, 3H, CH3), 3,91 (s, 3H, CH3), 7,18-7,21 (m, 2H, 2 ArH), 7,37-7,46 (m, 3H, 3 ArH), 7,59 (d, J= 8,5,2H, 2 CH), 7,71 (s, 1H, 1 ArH), 7,99 (d, J= 8,5,2H, 2 CH), 8,17 (si, 1H, NH), 8,23 (s, 1H, 1 ArH).
N,N,N',N'-tétraméthyluronium (HBTU), 400 L de N-méthylmorpholine, et de 297 mg d'acide 3-[4-(N méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8- yl]propionique (Ib7) dans 4 mL de DMF anhydre. Ajouter 152 mg de 4aminobenzoate de méthyle, et laisser sous agitation pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 100 mL d'AcOEt, et laver deux fois avec 20 mL d'eau. Sécher les fractions organiques (Na2SO4). Evaporer à sec. Purifier par chromatographie sur silice (AcOEt/Hexane, 1 :1 puis AcOEt). Recristalliser dans EtOH/Et20. On obtient le produit titre sous forme d'une poudre blanche (Rdt = 78 %). 'H-RMN (300 MHz, CDC13): 2,83 (t, J = 7,0,2H, CH2), 3,12 (t, J = 7,0,2H, CH2), 3,83 (s, 3H, CH3), 3,91 (s, 3H, CH3), 7,18-7,21 (m, 2H, 2 ArH), 7,37-7,46 (m, 3H, 3 ArH), 7,59 (d, J= 8,5,2H, 2 CH), 7,71 (s, 1H, 1 ArH), 7,99 (d, J= 8,5,2H, 2 CH), 8,17 (si, 1H, NH), 8,23 (s, 1H, 1 ArH).
8-Benzoyl-2-méthyl-4-(iV-méthyl-ALphénylainino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine (Ib9). Ajouter sous argon 580 l de chlorure de benzoyle à 227 mg de 2-méthyl-4- (7V-méthyl-7Y-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine (IXb). Ajouter au goutte à goutte 588 )iL de SnCLt. Chauffer à 60 C pendant 12 heures. Le milieu réactionnel se colore en noir. Verser dans 40 mL d'H20 et extraire 3 fois avec 40 mL d'AcOEt. Sécher sur Na2SO4 et filtrer. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie
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(AcOEtl/Hexane2). On obtient 292 mg d'une huile qui cristallise lentement. Rdt : 85%. Pf : 121 C. 'H-RMN (200MHz, CDC13) : 2,68 (s, 3H, CH3), 3,79 (s, 3H, NCH3), 7,20-7,60 (m, 8H Ar), 7,84-7,90 (m, 2H Ar), 8,05 (s, H7 pyrazole).
2-Méthyl-4-(ALméthyI-A'-phénylainino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine-6- carboxylate d'éthyle (IblO). Remplacer dans l'exemple Ib9 le chlorure de benzoyle par le chlorure d'oxalyle puis évaporer à sec en fin de réaction. Ajouter 20 mL d'EtOH absolu et chauffer à reflux pendant 4 heures. Evaporer à sec. Ajouter 40 mL d'un mélange H20/glace. Extraire 3 fois avec 30 mL d'AcOEt. Sécher sur Na2S04.
2-Méthyl-4-(ALméthyI-A'-phénylainino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine-6- carboxylate d'éthyle (IblO). Remplacer dans l'exemple Ib9 le chlorure de benzoyle par le chlorure d'oxalyle puis évaporer à sec en fin de réaction. Ajouter 20 mL d'EtOH absolu et chauffer à reflux pendant 4 heures. Evaporer à sec. Ajouter 40 mL d'un mélange H20/glace. Extraire 3 fois avec 30 mL d'AcOEt. Sécher sur Na2S04.
Purifier partiellement par chromatographie (AcOEtl/Hexl). Recristalliser dans EtOH. Pf : 202 C. SM (FAB, M + H+) : 312. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : 1,36 (t, J= 7,1,3H, CH2CH3), 2,66 (s, 3H, CH3), 3,74 (s, 3H, NCH3), 4,36 (q, J= 7,1,2H, CH2CH3), 7,14-7,18 (m, 2H Ar), 7,35-7,41 (m, 3H Ar), 8,06 (s, H7 pyrazole).
N,N-Diéthyl-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazololl,5-al-l,3,5- triazine-6-carboxamide (III). Remplacer dans l'exemple Ib9 le chlorure de benzoyle par le chlorure d'oxalyle puis évaporer à sec en fin de réaction. Ajouter 30 mL de CH2CI2 anhydre et 5 mL de diéthylamine. Laisser sous agitation à température ambiante pendant 30 minutes. Evaporer à sec. Ajouter 40 mL d'un mélange H20/glace. Extraire 3 fois avec 30 mL d'AcOEt. Sécher sur Na2S04. Purifier par chromatographie (AcOEtl/Hexl) puis AcOEt. On obtient le produit titre sous forme d'une poudre blanche (Rdt : 34%).
N,N-Diéthyl-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazololl,5-al-l,3,5- triazine-6-carboxamide (III). Remplacer dans l'exemple Ib9 le chlorure de benzoyle par le chlorure d'oxalyle puis évaporer à sec en fin de réaction. Ajouter 30 mL de CH2CI2 anhydre et 5 mL de diéthylamine. Laisser sous agitation à température ambiante pendant 30 minutes. Evaporer à sec. Ajouter 40 mL d'un mélange H20/glace. Extraire 3 fois avec 30 mL d'AcOEt. Sécher sur Na2S04. Purifier par chromatographie (AcOEtl/Hexl) puis AcOEt. On obtient le produit titre sous forme d'une poudre blanche (Rdt : 34%).
2-Méthyl-4-(A'-méthyl-N-phénylamino)-8-phénylpyrazolo[l,5-fl]-l,5-triazine (Ibll). Dissoudre 157 mg de 8-iodo-2-méthyl-4-(N-méthyl-N- phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (XlIIb) dans 10 mL de toluène dégazé.
Ajouter 50 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium(O), 430 L de Na2C03 2M dans H20 et 58 mg d'acide benzèneboronique en solution dans 500 uL d'EtOH. Chauffer à 90 C pendant 16 heures sous argon. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt 50/Hexane 50). On obtient 93 mg du produit titre sous forme d'une poudre crème. Rdt : 69%.Pf : 195 C. 'H-RMN (200MHz, CDC13) : 2,67
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(s, 3H, CH3), 3,78 (s, 3H, NCH3), 7,20-7,50 (m, 8H Ar), 7,95-8,00 (m, 2H Ar), 8,05 (s, H7 pyrazole).
2-Méthyl-4-(N méthylamino)-8-(prop-1-ynyl)pyrazolo[1,5-a)-1,3,5-triazine (Ibl2) Condenser 2 mL de méthylacétylène dans un tube scellé à -78 C. Ajouter 180 mg de
8-iodo-2-méthyl-4-méthylaminopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (XlIIb), 12 mg de Cul, 7 mg de PdCl2, 23 mg de PPh3,2 mL de TEA et 4 mL de CH3CN. Ramener à température ambiante. Après 24 heures à température ambiante, évaporer à sec.
2-Méthyl-4-(N méthylamino)-8-(prop-1-ynyl)pyrazolo[1,5-a)-1,3,5-triazine (Ibl2) Condenser 2 mL de méthylacétylène dans un tube scellé à -78 C. Ajouter 180 mg de
8-iodo-2-méthyl-4-méthylaminopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (XlIIb), 12 mg de Cul, 7 mg de PdCl2, 23 mg de PPh3,2 mL de TEA et 4 mL de CH3CN. Ramener à température ambiante. Après 24 heures à température ambiante, évaporer à sec.
Purifier par chromatographie (AcOEt 50/Hex 50), puis AcOEt. Recristalliser dans EtOH/hexane. On obtient le produit titre sous forme de cristaux incolores (Rdt : 51%). 'H-RMN (200MHz, CDCh) : 2,05 (s, 3H, C=CCH3), 2,75 (s, 3H, CH3), 3,20 (d, J= 4,2,3H, NCH3), 7,91 (s, H7 pyrazole), 9,50 (s large, 1H échangeable, NH).
2-Méthyl-4-(N méthyl-N phénylamino)-8-(-D-glycéro-pentofuran-3'-ulos-l'- yl)pyrazolo [1,5-[alpha]]-1,3,5-triazine (Ibl3). Laisser sous atmosphère inerte et sous agitation pendant 15minutes un mélange de 31mg de bis(dibenzylidènacétone)Pd(0) et de 33mg de triphénylarsine dans 5ml de CH3CN anhydre. Transférer ce complexe à l'aide d'une seringue dans une solution de 247 mg de 8-iodo-2-méthyl-4-(N-
méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine, 80 mg de 1,4-anhydro-2déoxy-D-érythro-pent-1-énitol et 189 ilL de tri-n-butylamine dans 15 mL de CH3CN anhydre. Chauffer à 60 C pendant 18 heures. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt 50/Hex 50) puis AcOEt. Recristalliser dans AcOEt/Hex.
2-Méthyl-4-(N méthyl-N phénylamino)-8-(-D-glycéro-pentofuran-3'-ulos-l'- yl)pyrazolo [1,5-[alpha]]-1,3,5-triazine (Ibl3). Laisser sous atmosphère inerte et sous agitation pendant 15minutes un mélange de 31mg de bis(dibenzylidènacétone)Pd(0) et de 33mg de triphénylarsine dans 5ml de CH3CN anhydre. Transférer ce complexe à l'aide d'une seringue dans une solution de 247 mg de 8-iodo-2-méthyl-4-(N-
méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine, 80 mg de 1,4-anhydro-2déoxy-D-érythro-pent-1-énitol et 189 ilL de tri-n-butylamine dans 15 mL de CH3CN anhydre. Chauffer à 60 C pendant 18 heures. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt 50/Hex 50) puis AcOEt. Recristalliser dans AcOEt/Hex.
On obtient 180 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores (Rdt : 75%). Pf : 70 C. 'H-RMN (200MHz, CDC13): 2,55 (s, 3H, CH3), 2,85 (m, JAB = 17,8, JAX=
10,6, JBx = 6,6, 2H, H 2' ),3,74 (s, 3H, NCH3), 3,86-4,11 (m, 3H, H 4' + H 5' ),5,39 (m, JAX= 10,6, JBx = 6,6, 1H, H1'), 6,06 (m, JAx = 10,3, JBx = 2,7, 1H échangeable, OH), 7,14-7,17 (m, 2H Ar), 7,31-7,45 (m, 3H Ar), 7,66 (s, 1H, H7 pyrazole).
10,6, JBx = 6,6, 2H, H 2' ),3,74 (s, 3H, NCH3), 3,86-4,11 (m, 3H, H 4' + H 5' ),5,39 (m, JAX= 10,6, JBx = 6,6, 1H, H1'), 6,06 (m, JAx = 10,3, JBx = 2,7, 1H échangeable, OH), 7,14-7,17 (m, 2H Ar), 7,31-7,45 (m, 3H Ar), 7,66 (s, 1H, H7 pyrazole).
2-Méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-al-1,3,5-triazine (Ibl4). Chauffer en tube scellé une solution de 80 mg de 2-méthyl-4-(N méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazine (IXb) dans 10 mL d'EtOH et 2 mL de NH2CH3 2M dans du THF à
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100 C pendant 12 heures. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 40/EtOH 10/CH2Cl2 50). Recristalliser dans EtOH/Et20. On obtient 32 mg d'une poudre blanche finement cristalline (Rdt : 58%). Pf : 165 C. 'H-RMN (200MHz, CDC13) : 5,44 (s, 3H, CH3), 5,70 (d, J=1,9, 3H, NHCH3), 6,89 (d, J=0,9, H8 pyrazole), 6,98 (s large, 1H échangeable, NH-CH3), 7,52 (d, J= 0,9, H7 pyrazole).
2-Méthyl-4-[4-(N,N-diméthylaminophényl)lpyrazololl,5-al-1,3,5-triazine (Ibl5). Chauffer en tube scellé à 125 C un mélange de Ig de 2-méthylpyrazolo[1,5-al-1,3,5- triazin-4-one (VIIb) dans 3 mL de diméthylaniline et 8 mL de POC13 pendant 3,5 heures. Evaporer le POCI3. Ajouter 30 mL d'eau glacée et alcaliniser jusqu'à pH = 9 (contrôle au papier pH) avec de la lessive de soude. Extraire 2 fois avec 30 mL de CH2C12, sécher les fractions organiques sur Na2S04 et évaporer à sec. Purifier par chromatographie sur silice (AcOEtl/Hexanel). On obtient 354 mg de produit titre, qui est trituré dans l'hexane puis recristallisé dans Et20/Hexane (Rdt : 21%). 1HRMN (300MHz, CDC13): 2,75 (s, 3H, CH3), 3,16 (s, 6H, N(CH3)2), 6,52 (d, J= 2,2, 1H, H8 pyrazole), 7,87 (système AB, ## = 1,4, JAB = 9,5,4H Ar), 8,20 (d, J= 2,2, H7 pyrazole). Dans cette même réaction, on obtient 557 mg de 2-méthyl-4-(N-méthyl-N-
phénylamino)pyrazolo[1,5-al-1,3,5-triazine IXb (Rdt : 35%). EXEMPLE 3: SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE la 8-Benzyl-2-méthylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one (Ial). Laisser sous agitation à température ambiante pendant 12 heures, une solution de 300 mg de 8-benzyl-2- méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib4), 100 mg de NaOH dans 10 mL d'un mélange H20/EtOH (2 :8). Evaporer à sec. Ajouter 3 mL d'H20, neutraliser à l'aide d'HCl IN (pH = 6-7). Filtrer et laver avec un minimum d'H20. On obtient le produit titre sous forme de cristaux incolores (Rdt : 68%). Pf : 225 C. 'H-RMN (200MHz, DMSO-d6) : 2,35 (s, 3H, CH3), 3,90 (s, 2H, CH2), 7,14- 7,34 (m, 5H, Ph), 7,91 (s, H7 pyrazole), 12,39 (s large, 1H échangeable, NH).
phénylamino)pyrazolo[1,5-al-1,3,5-triazine IXb (Rdt : 35%). EXEMPLE 3: SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE la 8-Benzyl-2-méthylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one (Ial). Laisser sous agitation à température ambiante pendant 12 heures, une solution de 300 mg de 8-benzyl-2- méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib4), 100 mg de NaOH dans 10 mL d'un mélange H20/EtOH (2 :8). Evaporer à sec. Ajouter 3 mL d'H20, neutraliser à l'aide d'HCl IN (pH = 6-7). Filtrer et laver avec un minimum d'H20. On obtient le produit titre sous forme de cristaux incolores (Rdt : 68%). Pf : 225 C. 'H-RMN (200MHz, DMSO-d6) : 2,35 (s, 3H, CH3), 3,90 (s, 2H, CH2), 7,14- 7,34 (m, 5H, Ph), 7,91 (s, H7 pyrazole), 12,39 (s large, 1H échangeable, NH).
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Acide 3-(4-oxopyrazololl,5-al-1,3,5-triazin-8-yl)propionique Ia2. Chauffer à reflux pendant 15 minutes une solution de 700 mg de 3-[4-(N-méthyl-N- phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl]propionate d'éthyle (Ib6), 300 mg de soude dans un mélange de 700 L d'H20 et de 6 mL d'éthanol. Refroidire le milieu réactionnel à 0 C. Filtrer les cristaux obtenus. Dissoudre dans 7 mL d'H20 et acidifier à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Laisser sous agitation à 0 C pendant 5 minutes. Filtrer les cristaux formés. Laver deux fois avec 1 mL d'H20, une fois avec 1 mL d'EtOH et deux fois avec 10 mL d'Et20. Recristalliser dans EtOH/Et20. On obtient 480 mg du produit titre sous forme de cristaux incolores. Pf = 277 C. 'H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 2,6 (t, J= 7,5 Hz, 2H, CH2), 2,80 (t, J= 7,5 Hz, 2H, CH2), 7,97 (s, 2H, 2 CH), 12,1 (si, 1H, OH), 12,4 (si, 1H, OH).
3-14-Oxopyrazolo[1,5-al-1,3,5-triazin-8-yllacrylate d'éthyle Ia3. Chauffer à 50 C pendant 10 minutes une solution de 3-[4-(jV-méthyl-A-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle (Ib5, 200 mg) et de 60 mg de NaOH dans un mélange H20/EtOH, 1 : 9. Evaporer à sec. Ajouter 15 mL d'H20 et ramener le pH à 7-8 à l'aide d'une solution d'HCl 0,1 N. Extraire 3 fois avec 30 mL d'AcOEt. Purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 4, CH2CI2 4, EtOH 1). Recristalliser dans EtOH/Et20. On obtient le produit titre sous forme de cristaux incolores (Rdt : 67%). Pf : 253 C. 'H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 1,23 (t, J= 7,1, 3H, CH3), 4,15 (q, J = 7,1,2H, CH2), 6,65 (d, J = 16,1, 1 H, CH), 7,60 (d, J = 16,1, 1 H, CH), 8,17 (s, 1H, CH), 8. 49 (s, 1H, CH).
4-[(Hydroxy)[4-oxopyrazolo[l,5-a]-l,355-triazin-8-yl]méthyI]benzoate de sodium Ia4. En remplaçant dans l'exemple Ia2 l'acide 3-(4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin- 8-yl)propionique par le 4-[(hydroxy)[4-(N-méthyl-N-phénylamino)lpyrazolo[1,5-al- l,3,5-triazin-8-yl]méthyl] benzoate de méthyle (Ibl) on obtient, après salification de la fonction acide carboxylique par la soude, le produit titre (Rdt : 82%). Pf > 300 C.
'H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : 5,42 (sI, 1H, NH), 5,84 (s, 1H, CH), 7,27-7,47 (m, 3H, 3 ArH), 7,71-7,79 (m, 3H, 3 CH).
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4-[[l-(Oxo)-3-(4-oxopyrazolo[l,5-fl]-l,3?5-triazin-8-yl)propyl]amino]benzoate de sodium Ia5. En remplaçant dans l'exemple Ia2 l'acide 3-(4-oxopyrazolo[l,5-a]-
1,3,5-triazin-8-yl)propionique par le 4-[[l -oxo-3-[4-(N-méthyl-Nphénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propyl]amino]benzoate de méthyle (IIi) on obtient de la même manière le produit titre (Rdt = 82%). 'H-RMN (300MHz, D20) : 2,98 (t, J = 7,2,2H, CH2), 3,30 (t, J = 7,2,2H, CH2), 7,60 (d, J = 8,50,2H, 2 ArH), 8,08 (d, J = 8,50, 2H, 2 ArH), 8,13 (s, 1H, 1 ArH), 8,17 (s, 1 H, 1 ArH). MS : 328 (M+H)+.
8-Benzoyl-2-méthylpyrazololl,5-al-1,3,5-triazin-4-one Ia6. En remplaçant dans l'exemple Ia2 l'acide 3-(4-oxopyrazalo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propionique par la 8-benzoyl-2-méthyl-4-(N-méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib9) on obtient de la même manière le produit titre (Rdt = 92%).
EXEMPLE 4 : PHARMACOLOGIQUE : DE LA SYNTHESE DE FACTEURS NEUROTROPHIQUES
Des composés selon l'invention ont été évalués pour leurs propriétés neurotrophiques. L'idée est donc d'observer le comportement d'une culture cellulaire de neurones en absence et présence de telles molécules. La molécule nommée Ia5 utilisée au cours de cet exemple est une molécule de structure générale Ici, où n = 2 et m = 0 sou forme de sel de sodium.
Des composés selon l'invention ont été évalués pour leurs propriétés neurotrophiques. L'idée est donc d'observer le comportement d'une culture cellulaire de neurones en absence et présence de telles molécules. La molécule nommée Ia5 utilisée au cours de cet exemple est une molécule de structure générale Ici, où n = 2 et m = 0 sou forme de sel de sodium.
Préparation des Neurones.
Des rats de souche Sprague Dawley sont élevés dans le Laboratoire jusqu'à l'âge adulte, soit trois mois après leur naissance. Ils sont nourris ad libitum dans des salles à une température de 22 2 C et où le cycle de lumière est de 12 heures d'éclairage (journée) et 12 heures d'obscurité.
Les animaux adultes sont mis en accouplement et les rates sont séparées le lendemain. Au bout de 16 jours, les rates gestantes subissent une césarienne et les f#tus sont mis dans une boîte de Petri de 100 mm de diamètre. Ils sont transférés dans la hotte à flux laminaire, en milieu stérile. Les foetus sont isolés par unités et
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sont disséqués sous une loupe binoculaire en milieu stérile. Le cortex cérébral est isolé et mis dans un tube contenant du milieu Neurobasal sans antibiotique. Le tissu est dissocié par aspirations-refoulement en cellules unitaires dans un volume de 2 ml.
La suspension cellulaire est ensuite délicatement déposée sur 2 ml de sérum de veau foetal inactivé. Le tube est centrifugé à basse gravité (800 g) pendant 5 min à température ambiante. Le culot cellulaire est récupéré et les cellules sont remises en suspension dans du milieu Neurobasal complet. Les cellules sont comptées à l'hématimètre de Mallassez en présence de bleu trypan pour déterminer la viabilité cellulaire. La mise en culture a lieu par addition de 800. 000 cellules à des boîtes de Petri de 60 mm de diamètre contenant le milieu Neurobasal complet préalablement préchauffé et équilibré dans un incubateur à C02. Ces boîtes on été préalablement recouvertes d'une couche de polylysine la veille de la manipulation. La température de l'incubateur est réglée à 37 C, le taux de C02 à 5 % et l'humidité est saturante.
Les boîtes de Pétri contenant les cellules sont ensuite mises dans l'incubateur.
Environ deux heures après la mise en culture, les cellules qui étaient réfringentes aussitôt après l'ensemencement deviennent noires, signe d'une adhésion au fond de la boîte de Petri. Vingt quatre après la mise en culture, les neurites commencent à pousser. La croissance se poursuit pendant une dizaine de jours, puis, des signes de sénescence commencent à apparaître. Ces cultures constituent des cultures de neurones primaires.
Traitements des Neurones.
Les cultures de neurones telles que préparées ci-dessus servent de témoins. 5 boîtes seront utilisées afin d'avoir une approche statistique.
Dans les autres boîtes, la molécule à tester est ajoutée à différentes concentration : 0,1 umol/1, 1 mol/1 et 10 mol/l. Dans chaque cas, la manipulation est répétée 5 fois.
Les neurones sont examinés au microscope inversé à contraste de phase (Zeiss Axiovert 135) tous les jours après ensemencement.
Les neurones sont photographiés à divers grossissements à l'aide d'un appareil photographique et comparés entre séries.
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Résultats
La présence de molécule sur les neurones se traduit par un développement des neurites plus important que dans les cellules servant de contrôle. On observe un épaississement et un allongement des neurites en B par rapport au témoin A (figure 1).
La présence de molécule sur les neurones se traduit par un développement des neurites plus important que dans les cellules servant de contrôle. On observe un épaississement et un allongement des neurites en B par rapport au témoin A (figure 1).
On note également que le fait de rajouter du surnageant de culture d'astrocytes contribue à augmenter la densité des neurites en présence de la molécule, comparativement au témoin.
Claims (12)
- (C6-C,8)aryle(C)-C4)alkyle, (CI-C6)alkyle(C6-CI8)aryle, (C5-C]8) hétéroaryle comportant de 1 à 3 hétéroatomes, CH(OH)(C6-C]8)aryle, CO(C6-Cis)-aryle, (CH2)nCONH-(CH2)m-(C6-C18)aryle, (CH2)nSO2NH-(CH2)m-(C6-C,g)aryle,
- soit un groupe nitro, (C-C6)alkyle, (Cl-C6)alkylCOOH, (CrC6)alkylCOONa, trifluoro(C1-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, acyle, (C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcynyle, (C6-C,8)aryle, (C6-C18)arylCOOH, (C6-CI8)arylCOONa,
- soit un groupe (C)-C]2)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-CIS)aryle, (c6-C]8)aryl(CI-C4)alkyle, ou (C1-CZ)alkyl(C6-C8)aryle, - soit un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant de 1 à 3 hétéroatomes, - soit un groupe NR'R" ou NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (C1-C6) alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-Ci2)aryle, et les hétérocycles en (C5-C12), aromatiques ou non, comportant de 1 à 3 hétéroatomes; R2 et R3 identiques ou différents représentent chacun - soit un atome d'hydrogène, - soit un atome d'halogène,
dans laquelle: A représente C ou N, B et D identiques ou différents sont choisis parmi N ou C, sous réserve que A et B ne représentent pas simultanément un atome d'azote, R1 représente - soit un atome d'hydrogène,
REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale (I)<Desc/Clms Page number 39>R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (C1-C6) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C12)aryle, et les hétérocycles en (C5-C12), aromatiques ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes ou (ii) Rx et Ry forment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompues par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, R5 représente - soit un atome d'hydrogène, - soit un groupe (C1-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle (C6-C12)aryle, (C5-C12)hétéroaryle comportant 1 à 3 hétéroatomes, R6 et R7 forment ensemble avec les atomes qui les portent un cycle à 5 ou 6 chaînons qui peut contenir un autre hétéroatome choisi dans le groupe constitué par N, 0 et S, et dans laquelle si la liaison entre Ni et C6 est une liaison simple, alors la liaison entre C6 et Rg est une double liaison et R8 = X, où X représente soit un atome d'oxygène ou de soufre, soit un groupe NRx dans lequel Rx est tel que défini ci-dessus, si la liaison entre N1 et C6 est une double liaison, alors la liaison entre C6 et R8 est une liaison simple et R8 = Y où Y représente soit un atome d'halogène, soit un groupe (C1-C6)alkyle, (C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcynyle, phényle, ORx, SRx ou NRxRy dans lequel Rx et Ry sont tels que définis ci-dessus et R1 n'est pas présent, si la liaison entre A et B est une liaison simple, alors la liaison entre A et R2 est une double liaison et R2=X où X est tel que défini ci-dessus, et(CI-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-Ci8)aryle, (C6-CI8)aryle(CI-C4)alkyle, (C-C2)alkyle(C6-C8)aryle, (C3-C6)cycloalkyle(C6-C12)aryle, (C5-C12)hétéroaryle comportant 1 à 3 hétéroatomes, NR'R" et NHCOR'R",
(CH2),CONH-CH(COOH)-(CH2)p-(C6-Cig)aryle avec n = 1 à 4, m = 0 à 3 et p = 0 à 2, - soit un groupe ORx, SRx ou NRxRy dans lequel (i) Rx et Ry, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les groupes
<Desc/Clms Page number 40>si la liaison entre A et B est une double liaison, alors la liaison entre A et R2 est une liaison simple, R2 est tel que défini précédemment, et R5 n'est pas présent, si la liaison entre C4 et D est une liaison simple, alors la liaison entre C4 et C7 est une double liaison, si la liaison entre C4 et D est une double liaison, alors la liaison entre C4 et C7 est une liaison simple, et D est un atome de carbone, ou bien D est un atome d'azote et R6 n'est pas présent, X, Y, R2 et R3 ayant la même signification que précédemment, leurs formes tautomères, leurs prodrogues, leurs bioprécurseurs et leurs sels d'addition basique ou acides pharmaceutiquement acceptables. - 2. Composés selon la revendication 1, répondant à la formule (I) caractérisés en ce que A est un atome de carbone, et B et D des atomes d'azote, l'hétérocycle à 6 maillons ainsi formé étant une triazine ou A représente un atome d'azote et B et C des atomes de carbone, l'hétérocycle à 6 maillons ainsi formé étant une pyridazine.
- 3. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, répondant à la formule (la)
ou à la formule (Ib)
caractérisés en ce que RI, R2, R3, X et Y sont tels que définis dans la revendication 1 et<Desc/Clms Page number 41>l'atome d'hydrogène, un groupe (C-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-C,2)aryle, et un hétérocycle en (C5-C12), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, lesdites formules (la) et (Ib) pouvant être entre elles des formes tautomères selon la définition de RI, de X et de Y.
(C6-C,8)aryle, (C6-Clg)aryl(CI-C4)alkyle, (ci-C]2)alkyl(C6-C,8)aryle, un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, un groupe NR'R" ou NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C12)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, - 4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que : R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C12) alkyle, R2 représente soit un atome d'hydrogène ou de soufre, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe trifluoro(C1-C6)alkyle, soit un groupe amino, soit un groupe SRx où Rx est tel que défini précédemment, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe
nitro, (CrC6)alkyIe, trifluoro(CI-C6)alkyle, acyle, (C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcynyle, (C6-C18)aryle, (CH2)nCONH-( CH2)mary le, ( CHZ ) SOZNH- ( CH2 ) r"aryle, (CH2)nCONH-CH(COOH)-(CH2)paryle avec n = 1 à 4, m = 0 à 3 et p = 0 à 2, NR'R" et NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (C1-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-C12)aryle, et les hétérocycles en (C5-C12), aromatiques ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et Y représente soit un atome d'halogène, soit un groupe (C1-C6)alkyle, (C2-C6) alcynyle, phényle, ORx, SRx ou NRxRy dans lequel Rx et Ry sont tels que définis ci-dessus. - 5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que : R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle,<Desc/Clms Page number 42>R2 représente un atome d'hydrogène ou de soufre, un groupe méthyle, propyle, trifluorométhyle, amino ou thiométhyle, R3 représente un atome d'iode, un groupe amino, nitro, acylamino, benzyle, -CH2CH2COOH, CH2CH2COONa, C6H4COOH, C6H4COONa, C6H4COOC2H5, benzoate d'éthyle, benzoate de sodium CH2=CHCOOC2Hs, propyn-1-yle, (CH2)2CONH-C6H4COONa, (CH2)CONH-(CH2)2-indole, (CH2) 2CONHCH(COOH)(CH2)indole, (CH2)CONH-(CH2)2C6H40H ou (CH2)2CONH- CH2C6H40H, X représente un atome d' oxygène et Y représente un atome de brome ou de chlore ou un groupe OH, SH, N-méthyl-Nphénylamino (NPhCH3), N-méthyl-N-(4-acylaminophényl)amino ou triazole.
- 6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules aux formules (Ici) et (Ic2)
dans lesquelles n = 1 à 4, et m = 0 à 2, de préférence R2 représente un atome d'hydrogène, n = 2 et m =0, ainsi que leur prodrogues, leurs bioprécurseurs et leurs sels d'addition basique ou acide pharmaceutiquement acceptables. - 7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe constitué par les composés suivants:
4-[(Hydroxy)[4-(N-méthyl-N-phénylamino)lpyrazolo[1,5-al- 1,3,5-triazin-8- yl]méthyl]benzoate de méthyle (Ibl)<Desc/Clms Page number 43>8-(1-Hydroxypropyl)-2-méthyl-4-(N méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5triazine (Ib2) 8-[(Hydroxy)(phényl)méthyll-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo [1,5a]-1,3,5-triazine (Ib3) 8-Benzyl-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-al-1,3,5-triazine (lb4) 3-[4-(N Méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle (Ib5) 3-[4-(Ar-Méthyl-A'r-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl]propionate d'éthyle (Ib6) Acide 3-[4-(N méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl] propionique (Ib7) 4-[[l-Oxo-3-[4-(7V-méthyl-A-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl]propyl] amino]benzoate de méthyle (Ib8) 8-Benzoyl-2-méthyl-4-(N méthyl-N-phénylamino}pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib9) 2-Méthyl-4-(iV-méthyl-A-phénylamino)pyrazolo[ 1 ,5-a]-\ ,3,5-triazine-6-carboxylate d'éthyle (IblO) 2-Méthyl-4-(N méthyl-N-phénylamino)-8-phénylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ibll) 2-Méthyl-4-(N méthylamino)-8-(prop-1-ynyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ibl2) 2-Méthyl-4-(N méthyl-N phénylamino)-8-((3-D-glycéro-pentofuran-3'-ulos-l'yl)pyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazine (Ibl3) 2-Méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ibl4) 2-Méthyl-4-[4-(A,A-diméthylaminophényl)]pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine(Ibl5) 8-Benzyl-2-méthylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one (Ial).
3-[4-Oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle Ia3 (Ia3) 4-[(Hydroxy)[4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]méthyl]benzoate de sodium (Ia4) 4-[[1-(Oxo)-3-(4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propyl]amino]benzoate de sodium (Ia5)
Acide 3-(4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propionique (Ia2)<Desc/Clms Page number 44>4-[2-(4-Oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)éthylsulfonyIamino]benzoate de sodium.
8-Benzoyl-2-méthylpyrazolo[l ,5-a]-l ,3,5-triazin-4-one (Ia6)4-[l-Oxo-3-(2-amino-4-oxopyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl)propylamino]benzoate de sodium.4-[l-Oxo-3-(2-tt-propyl-4-oxopyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8yl)propylamino]benzoate de sodium.4-[l-0xo-3-(2-trifluorométhyl-4-oxopyrazolo[l,5-o]-l,3,5-triazin-8-yl)propylamino] benzoate de sodium.N [2-(Indol-3-yl)éthyl]-3-(4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propanamide.N [2-(Indol-3-yl)éthyl]-3-(2-amino-4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8yl)propanamide.N-[I-(Carboxyl)-2-(indol-3-yl)éthyl]-3-(4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8yl)propanamide.N-[2-(4-Hydroxyphényl)éthyl]-3-(4-oxopyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8yl)propanamide.N-[2-(4-Hydroxyphényl)éthyll-3-(2-amino-4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8yl)propanamide.N-[2-(4-Hydroxyphényl)éthyl]-3-(2-trifluorométhyl-4-oxopyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5triazin-8-yl)propanamide.N [1-(Carboxyl)-2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-3-(4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8- yl) propanamide. - 8. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 en tant que médicament destiné à traiter ou prévenir des pathologies impliquant une dégénérescence neuronale.
- 9. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconques des revendications 1 à 8, associée à un véhicule ou à un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.<Desc/Clms Page number 45>
- 10. Procédé de préparation d'un composé de formules (la) ou (Ib) selon la revendication 3, dans lesquels R1=H, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) réaction d'un composé de formule générale (V)
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 3, avec un composé un groupe de formule R2C (GP)=NH laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 3 et GP représente un groupe partant, pour obtenir un composé de formule (VI)
b) réaction du composé de formule (VI) avec un diélectrophile pour obtenir un composé de formule (la) ou (Ib).que l'on peut éventuellement faire réagir avec de l'oxychlorure de phosphore et une amine tertiaire pour obtenir un composé de formule (VIII)
- 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que lors de l'étape a), on fait réagir le composé de formule (V) avec un imidate de formule R2(OMe)=NH.HCI et lors de l'étape b), on fait réagir le composé obtenu en a) avec un carbonate d'éthyle pour obtenir un composé de formule (VII)<Desc/Clms Page number 46>que l'on peut, si on le souhaite, faire réagir avec une amine de formule HNRxRy pour obtenir un composé de formule (Ib) dans lequel Y=NRxRy.
- 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que lorsque Y représente un groupe N-méthyl-N-phénylamino, alors on traite le composé (Ib) par un hydroxyde pour obtenir un composé de formule (Ib) dans lequel Y=OH ou par une amine de formule HNRxRy pour obtenir un composé (Ib) dans lequel Y=NRxRy.
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