KR100574313B1 - 아졸로 트리아진 및 피리미딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (1) 또는 (2)의 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제 및 중증형 우울증, 불안 관련 장애, 외상후 스트레스 장애, 핵상 마비 및 섭식 장애를 비롯한 정신병적 장애 및 신경병의 치료는 물론, 면역, 심장혈관 또는 심장 관련 질병 및 정신병리학적 장애 및 스트레스 관련 결장 과민증의 치료시 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112000015707532-pct00093
<화학식 2>
Figure 112000015707532-pct00094
코르티코트로핀 방출 인자, 정신병적 장애, 신경병, 아졸로 트리아진

Description

아졸로 트리아진 및 피리미딘{Azolo Triazines and Pyrimidines}
본 발명은 특정 [1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진, [1,5-a]-1,2,3-트리아졸로-1,3,5-트리아진, [1,5-a]-피라졸로-피리미딘 및 [1.5-a]-1,2,3-트리아졸로-피리미딘의 투여에 의한 중증형 우울증, 불안 관련 장애, 외상후 스트레스 장애, 핵상 마비 및 섭식 장애를 비롯한 정신병적 장애 및 신경병의 치료는 물론, 정신병리학적 장애 및 스트레스 관련 면역학적, 심장혈관 또는 심장 관련 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
41개 아미노산 펩티드인 코르티코트로핀 방출 인자(Corticotropin releasing factor) (이하, CRF로 나타냄)는 뇌하수체전엽으로부터 프로오피오멜라노코르틴(proopiomelanocortin, POMC) 유래 펩티드 분비의 주요한 생리학적 조절 인자이다[J. Rivier et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80:4851] (1983); W. Vale et al., Science 213:1394 (1981)]. 뇌하수체에서의 내분비적 역할 외에, CRF가 면역조직화학적 국부화되면 이 호르몬이 중추신경계에서 광범위한 시상하부외 분포를 이루며 뇌에서의 신경전달물질 또는 신경 조절 인자 역할에 따른 광범위한 범위의 자율적, 전기생리학적 및 행동적 효과를 유도하는 것으로 입증되었다[W. Vale et al., Rec., Prog. Horm. Ees. 39:245(1983); G.F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B. De Souza et al., J. Neurosci. 5:3189 (1985)]. CRF는 생리학적, 심리학적, 면역학적 스트레스 요인에 대한 면역계의 반응을 구성하는데 있어 중요한 역할을 한다는 증거가 있다[J.E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J.E. Morley Life Sci. 41:527 (1987)].
임상 데이타도 CRF가 우울증, 불안 관련 장애 및 섭식 장애를 비롯한 정신병적 장애 및 신경병에 중요한 역학을 한다는 증거를 제공한다. CRF의 역할은 이들이 중추신경계에서의 CRF 뉴런의 기증부전과 관련된 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 진행성 핵상 마비 및 근위축성 측색경화증의 병인학 및 이상생리학에서도 가설이 이루어졌다([E.B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988) 참조].
감정 장애 또는 중증형 우울증에 있어서, CRF의 농도는 약물이 투여되지 않은 개인의 뇌수액(CSF)에서 현저히 증가한다[C.B. Nemeroff et al., Science 226:1342 (1984); C.M. Banki et al., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R.D. France et al., Bioㅣ. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato et al., Biol Psychiatry 25:355 (1989)]. 또한, CRF 수용체의 밀도는 CRF의 과다분비와 일치하는 것으로서 자살자의 전두 피질에서 현저히 감소한다[C.B. Nemeroff et al., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. 또한, 우울증 환자에서 CRF에 대한 둔한 아드레노코르티코트로핀(ACTH) 반응(정맥내 투여)이 관찰되었다[P.W. Gold et al., Am J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer et al., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P.W. Gold et al., New Eng. J. Med. 314:1129 (1986)]. 쥐 및 사람을 제외한 영장류에서의 사전임상 연구는 CRF의 과다분비가 사람 우울증에서 관 찰되는 증상에 관여할 수 있다는 것을 또다시 지지해준다[R.M. Sapolsky. Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]. 삼환식 항우울제가 CRF의 수준을 조절하여 뇌에서의 CRF 수용페의 수를 조절할 수 있다는 선행되는 증거가 있다[Grigoriadis et al., Neurosychopharmacology 2:53 (1989)].
불안 관련 장애의 병인학에서도 CRF에 대해 가정된 역할이 있었다. CRF는 동물에서 불안 원인성 효과를 일으키며, 벤조디아제핀/비벤조디아제핀간의 상호작용을 유도하며, CRF는 다양한 행동적 불안 모델에서 입증되었다[D.R. Britton et al., Life Sci. 31:363 (1982); C.W. Berridge and A.J. Dunn Regul. Peptides 16:83 (1986)]. 양의 a-나선형 CRF에 길항하는 추정의 CRF 수용체를 사용한 선행 연구는 여러 행동연구 사례에서 벤조디아제핀과 질적으로 유사한 "불안완화 유사" 효과를 유도하는 것으로 입증되었다[C.W. Berridge and A.J. Dunn Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)]. 신경화학물질, 내분비 물질 및수용체 결합 연구는 모두 CRF 및 벤조디아제핀 불안완화제사이의 상호작용을 입증하였는데, 이는 이들 장애에서의 CRF의 관련성에 대한 추가의 증거를 제공하는 것이다. 클로르디아제폭시드는 쥐에서의 충돌 시험[K.T. Britton et al., Psychopharmacology 86:170(1985); K.T. Britton et al., Psychopharmacology 94:306 (1988)] 및 창각자극 시험[N.R. Swerdlow et al., Psychopharmacology 88:147 (1986)] 둘다에서 CRF의 "불안원인" 효과를 감소시킨다. 자발적 충돌 시험에서 행동적 활성만 없는 벤조디아제핀 수용체 길항제(Ro15-1788)는 투여량 의존적 방식으로 CRF의 효과를 반전시킨 반면, 벤조디아제핀 역작용제(FG7142)는 CRF의 작 용을 향상시켰다[K.T. Britton et al., Psychopharmacology 94:306 (1988)].
표준 불안완화제 및 항우울제가 그들의 치료 효과를 유도하는 작용 매카니즘 및 부위는 여전히 설명되어야 할 상태로 남아있다. 그러나, 이들은 CRF로 인한 장애에서 관찰되는 CRF 과다분비의 억제에 관여한다는 가설이 있었다. 다양한 행동 사례에서 CRF 수용체 길항제(α-나선형 CRF9-41)의 효과를 조사한 선행 연구에 이어서, 특별한 관심사는 CRF 길항제가 벤조디아제핀과 유사한 "불안완화제 유사" 효과를 유도하는가의 여부이다([G.F. Koob and K.T. Britton, In: Corticotropin-Releasing Factor:Basic and Clinical Studies of a Neuropepetide, E.B. De Souza and C.B. Nemeroff eds., CRC Press p221 (1990)] 참조).
다수 논문에 코르티코트로핀 방출 인자 길항제 화합물 및 정신병적 장애 및 신경병을 치료하는데 있어서의 그들의 용도에 관해 기재되어 있다. 그러한 논문의 예로는 DuPont Merk PCR 출원 US94/11050호, Pfizer WO 95/33750호, Pfizer WO 95/33727호 및 Pfizer EP 0998 277 A1호가 있다.
[1,5-a]-피라졸-1,3,5-트리아진, [1,5-a]-1,2,3-트리아졸로-1,3,5-트리아진, [1,5-a]-피라졸로-피리미딘 및 [1.5-a]-1,2,3-트리아졸로-피리미딘은 종래에 정신병적 장애 및 신경병의 치료에 유용한 코르티코트로핀 방출 인자 길항제 화합물로 보고되지 않았었다. 그러나, 이들 화합물중 몇몇의 다른 용도에 대해서는 교시된 문헌이 있다.
예를 들어, EP 0 269 859호(Ostuka, 1988)에는 하기 화학식의 피라졸로트리 아진 화합물이 크산틴 옥사다제 억제 활성이 있으며 통풍 치료에 유용한 것으로 개시되어 있다.
Figure 112000015707532-pct00001
식중,
R1은 OH 또는 알카노일이고,
R2는 H, OH 또는 SH이고,
R3는 불포화 헤테로시클릭기, 나프틸 또는 치환된 페닐이다.
EP 0 549 149호(Ostuka, 1994)에는 하기 화학식의 피라졸로트리아진 및 피라졸로피리디딘 화합물이 안드로겐을 억제하는 화합물이며, 양성 전립선 비대증 및 전립선 암의 치료에 유용한 것으로 개시되어 있다.
Figure 112000015707532-pct00002
식중,
A는 CH 또는 N이고,
R0 및 R3는 H 또는 알킬이고,
R1 및 R2는 H, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 니트로 등이다.
US 3,910,907호(ICI, 1975)에는 하기 화학식의 피라졸로트리아진이 개시되어 있으며, 이는 c-AMP 포스포디에스터라제 억제제이며 기관지수축제로서 유용한 것으로 설명되어 있다.
Figure 112000015707532-pct00003
식중,
R1은 CH3, C2H5 또는 C6H5이고,
X는 H, C6H5, m-CH3C6H4, CN, COOEt, Cl, I 또는 Br이고,
Y는 H, C6H5, o-CH3C6H4 또는 p-CH3C 6H4이고,
Z는 OH, H, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H 7, i-C3H7, SH, SCH3, NHC4H9 또는 N(C 2H5)2이다.
US 3,995,039호에는 하기 화학식의 피라졸로트리아진이 기재되어 있으며, 이 화합물은 기관지 수축제로서 설명되어 있다.
Figure 112000015707532-pct00004
식중,
R1은 H 또는 알킬이고,
R2는 H 또는 알킬이고,
R3는 H, 알킬, 알카노일, 카르바모일 또는 저급 알킬카르바모일이고,
R은 피리딜, 피리미디닐 또는 피라지닐이다.
US 5,137,887호에는 하기 화학식의 피라졸로트리아진이 개시되어 있으며, 이 화합물은 크산틴 옥시다제 억제제로서 통풍 치료에 유용한 것으로 교시되어 있다.
Figure 112000015707532-pct00005
식중, R은 저급 알콕시이다.
US 4,892,576호에는 하기 화학식의 피라졸로트리아진이 개시되어 있다.
Figure 112000015707532-pct00006
식중,
X는 O 또는 S이고, Ar은 페닐, 나프틸, 피리딜 또는 티에닐기이고,
R6-R8는 H, 알킬 등이고,
R9는 H, 알킬, 페닐 등이다.
상기 특허에서는 이 화합물이 제초제 및 식물 성장 조절제로서 유용한 것으로 설명되어 있다.
US 5,484,760호 및 WO 92/10098호에는 기타 다른 것 들중에서 하기 화학식의 제초제 화합물을 포함하는 제초제 조성물이 개시되어 있다.
Figure 112000015707532-pct00007
식중,
A는 N일 수 있고,
B는 CR3일 수 있고,
R3는 페닐 또는 치환된 페닐 등일 수 있고,
R은 -N(R4)SO2R5 또는 -SO2N(R6)R7이고,
R1 및 R2는 함께 연결되어 하기 화학식의 화합물을 형성할 수 있다.
Figure 112000015707532-pct00008
식중,
X, Y 및 Z는 H, 알킬, 아실 등이고,
D는 O 또는 S이다.
US 3,910,907호 및 셍가(Senga) 등의 문헌[J. Med. Chem., 1982, 25, 243-249]에는 하기 화학식의 트리아졸로트리아진 cAMP 포스포디에스터라제 억제제가 개시되어 있다.
Figure 112000015707532-pct00009
식중,
Z는 H, OH, CH3, C2H5, n-C3H7, SH, iso-SCH3 , SH, SCH3, NH(n-C4H9) 또는 N(C2H5)2이고,
R은 H 또는 CH3이고,
R1은 CH3 또는 C2H5이다.
상기 참고 문헌에서는 cAMP 포스포디에스터라제의 억제제가 유용성을 갖는 8 종의 치료 분야, 즉 천식, 진성 당뇨병, 여성 임신 조절, 여성 불임, 건선, 혈전정, 불안 및 고혈압이 열거되어 있다.
WO 95/35298호(Otsuka)에는 피라졸로피리미딘이 개시되어 있으며, 이 화합물은 진통제로서 유용한 것으로 설명되어 있다. 이 화합물은 하기 화학식으로 표현된다.
Figure 112000015707532-pct00010
식중,
Q는 카르보닐 또는 술포닐이고,
n은 0 또는 1이고,
A는 단일 결합, 알킬렌 또는 알케닐렌이고,
R1은 H, 알킬 등이고,
R2는 나프틸, 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 페닐 또는 페녹시이고,
R3는 알킬 또는 페닐이고,
R4는 H, 알킬, 알콕시카르보닐, 페닐알킬, 임의로 페닐티오로 치환된 페닐 또는 할로겐이고,
R5 및 R6는 H 또는 알킬이다.
EP 0 591 528호(Otsuka, 1991)에는 하기 화학식의 피라졸로피리미딘의 소염제 용도가 개시되어 있다.
Figure 112000015707532-pct00011
식중,
R1, R2, R3, R4는 H, 카르보실, 알콕시카르보닐, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 페닐이고,
R5는 SR6 또는 NR7R8이고,
R6는 피리딜 또는 임의로 치환된 페닐이고,
R7 및 R8은 H 또는 임의로 치환된 페닐이다.
스프링거(Springer) 등의 문헌[J. Med. Chem., 1976, vol. 19, no. 2, 291-296] 및 스프링거의 미국 특허 제4021, 556호 및 동 제3,920,562호에는 하기 화학 식의 피라졸로피리미딘과, 통풍 치료에 있어서 크산틴 옥시다제를 억제하는 그의 능력을 기초로한 그의 용도가 개시되어 있다.
Figure 112000015707532-pct00012
식중, R은 페닐, 치환된 페닐 또는 피리딜일 수 있다.
죠시(Joshi) 등의 문헌[J. Prakt. Chemie, 321, 2, 1979, 341-344]에는 하기 화학식의 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112000015707532-pct00013
식중,
R1은 CF3, C2F5 또는 C6H4F이고,
R2는 CH3, C2H5, CF3 또는 C6H4 F이다.
맥퀘스터(Maqestiau) 등의 문헌 [Bull. Soc. Belg., vol. 101. no. 2, 1992, 131-136 페이지]에는 하기 화학식의 피라졸로[1,5-a]피리미딘이 개시되어 있다.
Figure 112000015707532-pct00014
이브라힘(Ibrahim) 등의 문헌[Arch. Pharm.(weinheim) 320, 487-491 (1987)]에는 하기 화학식의 피라졸로[1,5-a]피리미딘이 개시되어 있다.
Figure 112000015707532-pct00015
식중,
R은 NH2 또는 OH이고,
Ar은 4-페닐-시아노-2-아미노피리드-2-일이다.
아졸로피리미딘이 개시되어 있는 다른 참고 문헌으로는 EP 0 511 528호(Otsuka, 1992), US 4,997,940호(Dow, 1991), EP 0 374 448호(Nissan, 1990), US 4,621,556호(ICN, 1997), EP 0 531 901(Fujisawa, 1993), US 4,567,263(BASF, 1986), EP 0 662 477(Isagro, 1995), DE 4 243 279(Bayer, 1994), US 5,397,774(Upjohn, 1995), EP 0 521 622(Upjohn, 1993), WO 94/109017(Upjohn, 1994), J. Med. Chem., 24, 610-613(1981) 및 J. Het. Chem., 22, 601(1985)이 있 다.
한 측면에 따라, 본 발명은 포유동물에서 감정 장애, 불안, 우울증, 과민성 장 증후군, 외상후 스트레스 장애, 핵상 마비, 면역 억제, 알츠하이머병, 위장 질환, 신경성 식욕부진 또는 다른 섭식 장애, 약물 또는 알콜 금단 증후군, 약물 중독, 염증성 질환, 임신 문제 질환과 같은 정신의학적 질환 및 신경학적 질환을 포함하는, CRF 관련 이상 증상의 치료, CRF에 의해 유발 또는 촉진되는 질환을 포함하나 이에 국한되지 않는, CRF의 길항에 의해 치료가 이루어지거나 촉진될 수 있는 질환, 또는 류마티스성 관절염 및 골관절염과 같은 염증성 질환, 동통, 천식, 건선 및 알레르기; 전신성 불안 질환; 공황, 공포, 강박 질환; 외상후 스트레스 질환; 스트레스로 인한 수면 장애; 근섬유염과 같은 동통 인지; 중증형 우울증, 단일 에피소드 우울증, 반복성 우울증, 아동 학대 유발 우울증, 분만후 우울증을 포함하는 우울증과 같은 감정 장애; 기분 변조; 양극성 질환; 감정순환 기질; 피로 증후군; 스트레스-유래의 두통; 암; 인간 면역부전 바이러스 (HIV) 감염; 알츠하이머병, 파킨슨씨병 및 헌팅턴 질환과 같은 신경변성 질환; 궤양, 과민성 장 증후군, 크론 질환, 경련성 결장, 설사 및 수술후 질환 및 정신병리학적 장애 또는 스트레스와 연관된 결장 과민증; 식욕 부진 및 신경성 대식과 같은 섭식 장애; 출혈성 스트레스; 스트레스 유래의 정신병적 에피소드; 갑상선기능정상 질환 증후군; 부적당한 항이뇨호르몬 (ADH)의 증후군; 비만; 불안; 두부 외상; 척수 손상; 허혈성 신경 손상 (예를 들어, 뇌 해마 허혈과 같은 뇌 허혈); 흥분독성 신경원 손상; 간질; 심혈관 및 고혈압, 빈맥 및 충혈성 심부전을 포함하는 심장 연관된 질환; 발작; 스트레스 유래의 면역 기능부전과 같은 면역 기능부전 (예를 들어, 스트레스 유래의 발열, 돼지의 스트레스 증후군, 소의 운송시 발열, 말의 발작성 세동, 및 닭의 출산에서 유래되는 기능부전, 양에서의 털 깍을 때의 스트레스 또는 개의 인간-동물 상호관계된 스트레스); 근육 경련; 요실금; 알츠하이머형의 노인성 치매; 다중경색 치매; 근위축성 외측 경화증; 화학 약품 의존성 및 중독 (예를 들어, 알콜, 코카인, 헤로인, 벤조디아제핀 또는 다른 약물에의 의존성); 약물 및 알콜 금단 증후군; 골다공증; 정신사회적 지체 및 저혈당증으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용될 수 있는 신규 화합물, 제약 조성물 및 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 코르티코트로핀 방출 인자 수용체에 결합하여 CRF 분비의 불안 원인 효과를 변형시키는 신규 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 포유동물에서의 정신병적 장애 및 신경병, 불안 관련 장애, 외상후 스트레스 장애, 핵상 마비 및 섭식 장애의 치료는 물론 정신병리학적 장애 및 스트레스 관련 면역학적, 심장혈관 또는 심장 관련 질환의 치료에 유용하다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은 코르티코트로핀 방출 인자의 길항제로서 유용한 하기의 신규 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 코르티코트로핀 방출 인자 길항제 활성을 나타내며 CRF 과다분비를 억제하는 것으로 여겨진다. 본 발명은 또한 화학식 (1) 및 (2)의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 CRF 과다분비를 억제하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법 및(또는) 불안원인 장애의 치료 방법을 제공한다.
[1] 본 발명의 또다른 측면에 따라, 화학식(50)으로 표시되는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 이성질체, 입체이성질체 형태 또는 입체이성질체 형태의 혼합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 형태를 제공한다.
Figure 112000015707532-pct00016
R3가 NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Pr)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Pr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Et이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Bu이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)프로파르길이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)프로파르길이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(CH3)CH2CH3이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(cPr)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Pr)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Pr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Et이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Bu이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)프로파르길이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)프로파르길이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(CH3)CH2CH3이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 -NHCH(cPr)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이 고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2CH=CH2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2cPr이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2cPr이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Pr)CH2cPr이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Pr이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Et이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Bu이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)프로파르길이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)프로파르길이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, R4a가 OMe이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(CH3)CH2CH3이고, R4a가 OMe이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(cPr)2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이 고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 OMe이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2CH=CH2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2cPr이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2cPr이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Pr)CH2cPr이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Pr이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Et이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Bu이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)프로파르길이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)프로파르길이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, R4a가 OMe이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(CH3)CH2CH3이고, R4a가 OMe이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(cPr)2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 OMe이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Pr)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Pr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Et이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Bu이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)프로파르길이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)프로파르길이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(CH3)CH2CH3이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(cPr)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Pr)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Pr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Et이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Bu이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)프로파르길이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)프로파르길이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d 가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(CH3)CH2CH3이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(cPr)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물
R3가 N(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe이고,
R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물
R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe이고,
R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe이고,
R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2CH=CH2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물
R3가 N(Pr)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이 고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Pr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Et이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Bu이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)프로파르길이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)프로파르길이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3이고, R4a가 Cl이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(CH3)CH2CH3이고, R4a가 Cl이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(cPr)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Cl이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
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R3가 N(Et)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
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R3가 N(Me)Et이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
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R3가 N(Me)프로파르길이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)프로파르길이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3이고, R4a가 Cl이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(CH3)CH2CH3이고, R4a가 Cl이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(cPr)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Cl이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e 가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2CH=CH2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 F이 고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Pr)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Pr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Et이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Bu이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)프로파르길이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NH(CH(CH3)CH2CH3이고, R4a가 Cl이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(cPr)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Cl이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2CH=CH2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Pr)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Pr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Et이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Bu이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)프로파르길이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(CH3)CH2CH3이고, R4a가 Cl이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(cPr)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Cl이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 OMe이 고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2CH=CH2이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2cPr이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2cPr이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Pr)CH2cPr이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Pr이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Et이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Bu이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)프로파르길이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, R4a가 Br이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NH(CH(CH3)CH2CH3이고, R4a가 Br이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(cPr)2이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Br이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe 이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)2이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Pr)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Pr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Et이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)Bu이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(Me)프로파르길이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NH(CH(CH3)CH2CH3이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(cPr)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물, 및
R3가 N(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물.
[2] 본 발명은 또한 화학식(60)으로 표시되는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 이성질체, 입체이성질체 형태 또는 입체이성질체 형 태의 혼합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 형태를 제공한다.
Figure 112000015707532-pct00017
R3가 NHCH(Et)2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 시클로부틸-아미노이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2cPr이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Pr)CH2cPr이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)Pr이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)Et이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)Bu이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)프로파르길이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Et)프로파르길이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 NH(CH(CH3)CH2CH3이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 NHCH(cPr)2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 NHCH(Et)2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Et)2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 시클로부틸아미노이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2cPr이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Pr)CH2cPr이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)Pr이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)Et이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)Bu이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)프로파르길이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화 학식(60)의 화합물,
R3가 NH(CH(CH3)CH2CH3이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 NHCH(cPr)2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 NHCH(Et)2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Et)2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 시클로부틸아미노이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2cPr이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Pr)CH2cPr이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)Pr이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)Et이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)Bu이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)프로파르길이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Et)프로파르길이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 NHCH(CH3)CH2CH3이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 NHCH(cPr)2이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합 물,
R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 NHCH(Et)2이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Et)2이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 시클로부틸아미노이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2cPr이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Pr)CH2cPr이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화 합물,
R3가 N(Me)Pr이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)Et이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)Bu이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)프로파르길이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 NH(CH(CH3)CH2CH3이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 NHCH(cPr)2이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 NHCH(Et)2이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Et)2이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 시클로부틸아미노이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2cPr이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Pr)CH2cPr이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)Pr이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)Et이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)Bu이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)프로파르길이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Et)프로파르길이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 NHCH(CH3)CH2CH3이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 NHCH(cPr)2이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합 물,
R3가 NHCH(Et)2이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Et)2이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 시클로부틸아미노이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Et)CH2cPr이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Pr)CH2cPr이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)Pr이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)Et이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)Bu이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(Me)프로파르길이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 NH(CH(CH3)CH2CH3이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화 합물,
R3가 NHCH(cPr)2이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
R3가 NHCH(Et)2이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물, 및
R3가 N(Et)2이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화합물.
[3] 본 발명의 특히 바람직한 화합물로는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 이성질체, 입체이성질체 형태 또는 입체이성질체 형태의 혼합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 형태를 제공한다.
4-((2-부틸)아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-4-메톡시페닐)-[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진,
4-((2-부틸)아미노)-2,7-디메틸-8-(2,5-디메틸-4-메톡시페닐)-[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진,
4-((3-펜틸)아미노)-2,7-디메틸-8-(2,5-디메틸-4-메톡시페닐)-[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진,
4-((3-펜틸)아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-4-메톡시페닐)-[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진,
4-(N-시클로프로필메틸-N-프로필아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-4-메톡시페닐)-[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진,
4-(N-시클로프로필메틸-N-프로필아미노)-2,7-디메틸-8-(2,5-디메틸-4-메톡시페닐)-[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진,
4-(N-알릴-N-(2-메톡시에틸)아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-4-메톡시페닐)-[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진,
4-(N-알릴-N-(2-메톡시에틸)아미노)-2,7-디메틸-8-(2,5-디메틸-4-메톡시페닐)-[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진,
4-(디알릴아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-4-메톡시페닐)-[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진,
4-(디알릴아미노)-2,7-디메틸-8-(2,5-디메틸-4-메톡시페닐)-[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진,
4-(N-에틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-4-메톡시페닐)-[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진, 및
4-(N-에틸-N-(2-메톡시에틸)아미노)-2,7-디메틸-8-(2,5-디메틸-4-메톡시페닐)-[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진.
[4] 본 발명은 추가로 화학식 (70)으로 표시되는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 이성질체, 입체이성질체 형태 또는 입체이성질체 형태의 혼합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 형태를 제공한다.
Figure 112000015707532-pct00018
R이 Cl이고, R3가 -NHCH(n-Pr)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 NHCH(CH2OMe)2이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(c-Pr)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이 고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NHCH(CH2OMe)2이고, R4a가 Cl이고, R4b 가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(n-Pr)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(n-Bu)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NHCH(n-Pr)(CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NHCH(CH2OMe)2이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 (S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NH(Et)이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NHCH(n-Pr)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Cle이 고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NHCH(CH2OMe)2이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 (S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(n-Pr)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 (S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(c-Pr)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(c-Pr)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Cl이고, R 4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NHCH(n-Pr)(CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NHCH(n-Pr)(CH2OMe)이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NHCH(CH2OMe)2이고, R4a가 Br이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NHCH(CH2OMe)2이고, R4a가 Cl이고, R4b 가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(Pr)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Cl이고, R4b 가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(Bu)(Et)이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c 가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NHCH(Et)CH2OMe이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NEt2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R 4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(Pr)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NHCH(n-Pr)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NHCH(CH2OMe)2이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 Me고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(c-Pr)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NHCH(CH2OMe)2이고, R4a가 Cl이고, R4b 가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(n-Pr)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(n-Bu)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NHCH(n-Pr)(CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NHCH(CH2OMe)2이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 (S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NH(Et)이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NHCH(n-Pr)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NHCH(CH2OMe)2이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 (S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(n-Pr)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 (S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(c-Pr)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(c-Pr)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Cl이고, R 4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NHCH(n-Pr)(CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NHCH(n-Pr)(CH2OMe)이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NHCH(CH2OMe)2이고, R4a가 Br이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d 가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NHCH(CH2OMe)2이고, R4a가 Cl이고, R4b 가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(Pr)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Cl이고, R4b 가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(Bu)(Et)이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c 가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NHCH(Et)CH2OMe이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NEt2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R 4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(Pr)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NHCH(n-Pr)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NHCH(CH2OMe)2이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(c-Pr)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(CH2CH2OMe)이고, R4a가 Cl이고, R4b 가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NHCH(CH2OMe)2이고, R4a가 Cl이고, R4b 가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NEt2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R 4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(n-Pr)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(n-Bu)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NHCH(n-Pr)(CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NHCH(CH2OMe)2이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이 고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 (S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NH(Et)이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NHCH(n-Pr)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NHCH(CH2OMe)2이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 (S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(n-Pr)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 (S)-NH(CH2CH2OMe)CH2OMe이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(c-Pr)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(c-Pr)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Cl이고, R 4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NHCH(n-Pr)(CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NHCH(n-Pr)(CH2OMe)이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NHCH(CH2OMe)2이고, R4a가 Br이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NHCH(CH2OMe)2이고, R4a가 Cl이고, R4b 가 H이고, R4c가 Cl이 고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(Pr)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Cl이고, R4b 가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(Bu)(Et)이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c 가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NHCH(Et)CH2OMe이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Cl이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NEt2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R 4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(Pr)(CH2CH2CN)이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(Pr)(CH2CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(Et)(CH2CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(Me)(CH2CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NMeEt이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d 가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NMePr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NMeBu이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NH-2-부틸이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R 4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(Pr)(CH2CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(Et)(CH2CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -N(Me)(CH2CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NMeEt이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NMePr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NMBu이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 -NH-2-부틸이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Cl이고, R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R 4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(Pr)(CH2CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(Et)(CH2CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(Me)(CH2CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NMeEt이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NMePr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NMBu이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NH-2-부틸이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R 4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(Pr)(CH2CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(Et)(CH2CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -N(Me)(CH2CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R4b 가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NMeEt이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NMePr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NMBu이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 -NH-2-부틸이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 F이고, R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R 4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(Pr)(CH2CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(Et)(CH2CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(Me)(CH2CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NMeEt이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NMePr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NMBu이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NH-2-부틸이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이 고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R 4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(Pr)(CH2CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(Et)(CH2CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -N(Me)(CH2CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R 4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NMeEt이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NMePr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NMBu이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d 가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물,
R이 Me이고, R3가 -NH-2-부틸이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c 가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물, 및
R이 Me이고, R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R 4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(70)의 화합물.
[5] 본 발명의 특히 바람직한 화합물로는 7-(디에틸아미노)-2,5-디메틸-3-(2-메틸-4-메톡시페닐-[1,5-a]-피라졸로피리미딘 및 7-(N-(3-시아노프로필)-N-프로필아미노)-2,5-디메틸-3-(2,4-디메틸페닐)-[1,5-a]-피라졸로피리미딘으로부터 선택되는 화합물, 그의 이성질체, 입체이성질체 또는 입체이성질체 형태의 혼합물, 또는 제약상 허용 가능한 염이 있다.
[6] 본 발명은 또한 치료 유효량의 상기 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
[7] 본 발명은 추가로 치료 유효량의 상기 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 감정 장애, 불안, 우울증, 두통, 과민성 장 증후군, 외상후 스트레스 질환, 핵상 마비, 면역 억제, 알츠하이머병, 위장 질환, 신경성 식욕부진 또는 다른 섭식 장애, 약물 또는 알콜 금단 증후군, 약물 중독, 염증성 질환, 심장혈관 또는 심장 관련 질환, 임신 문제, 사람 면역 결핍 바이러스 감염증, 출혈성 스트레스, 비만, 불임, 두부 및 척수 외상, 간질, 졸중, 궤양, 근위 축성 측색 경화증, 저혈당증 또는 CRF의 길항에 의해 치료가 이루어지거나 촉진될 수 있는 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 많은 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 평면을 갖는다. 달리 지시히지 않는 한, 모든 키랄(거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체) 및 라세미 형태가 본 발명에 포함된다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 다수의 기하 이성질체가 본 명세서에 기재된 화합물에 포함될 수 있고, 그러한 모든 안정한 이성질체는 본 발명에 속하는 것으로 여겨진다. 화합물은 광학적 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리할 수 있다. 라세미형을 분할하거나, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터 합성하는 등의 광학적 활성 형태를 제조하는 방법이 당업계에 잘 공지되어 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체형을 특별히 언급하지 않는 한, 그 구조의 모든 키랄, 부분입체 이성질체, 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 포함된다.
"알킬"이라 함은 특정 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 알킬 둘 다를 포함한다. 통상 사용된 약어의 의미는 다음과 같다: Me는 메틸이고, Et는 에틸이고, Pr은 프로필이고, Bu는 부틸이다. 접두사 "n"은 직쇄 알킬을 의미한다. 접두사 "c"는 시클로알킬을 의미한다. 접두사 "(S)"는 S 거울상 이성질체를 의미하고, 접두사 "R"은 R 거울상 이성질체를 의미한다. "알케닐"이라 함은 선형 또는 분지 배열의 탄화수소쇄로서, 그 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에 존재할 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 의미하며, 예로 들 수 있는 것은 에테닐, 프로페닐 등이다. "알키닐"은 선형 또는 분지 배열의 탄화수소쇄로서, 그 쇄를 따라 임 의의 안정한 지점에 존재할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 의미하며, 예로 들 수 있는 것은 에티닐, 프로피닐 등이다. "할로알킬"은 특정한 수의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 할로겐으로 치환된 분지쇄 및 직쇄의 포화 지방족 탄화수소를 포함하는 것을 의미한다. "알콕시"는 특정한 수의 탄소 원자의 알킬기가 산소 다리를 통해 결합된 것을 나타낸다. "시클로알킬"은 단일-, 이중- 또는 다중 시클릭 고리계를 포함한 포화 고리기를 포함하는 것으로 해석되며, 예로 들 수 있는 것은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이다. "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 명세서에 사용된 "치환된"이라 함은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지정된 기로부터 선택된 것으로 치환되지만, 지정된 원자의 정상적인 원자가를 넘지않고, 치환 결과 안정한 화합물이 생성된다는 것을 의미한다. 치환체가 케토(즉, =O)인 경우에는 원자 상의 수소 2 개가 치환된 것이다.
치환체 및(또는) 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 낳는 경우에만 허용된다. "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"라 함은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로까지 단리되고 효능있는 치료제로 제형화시키는 데 견딜 정도로 충분히 견고한 화합물을 가리킨다.
"적합한 아미노산 보호기"라 함은 아민 또는 카르복실산기의 보호를 위해 유기 합성 업계에 공지된 모든 기를 의미한다. 그러한 아민 보호기로는 참고로 포함된 문헌[Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Sunthesis" John Wiley & Sons, New York (1991) 및 "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)]에 열거된 것들이 있다. 당업계에 공지된 모든 아민 보호기가 사용될 수 있다. 아민 보호기의 예로는 비제한적으로, 1) 아실 유형, 예를 들어 포르밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴 및 p-톨루엔술포닐, 2) 방향족 카르바메이트 유형, 예를 들어 벤질옥시카르보닐(Cbz) 및 치환된 벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐)-1-메틸에톡시카르보닐 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc), 3) 지방족 카르바메이트 유형, 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐(Boc), 에톡시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐 및 알리옥시카르보닐, 4)시클릭 알킬 카르바메이트 유형, 예를 들어 시클로펜틸옥시카르보닐 및 아다만틸옥시카르보닐, 5) 알킬 유형, 예를 들어 트리페닐메틸 및 벤질, 6) 트리알킬실란, 예를 들어 트리메틸실란, 및 7) 티올 함유 유형, 예를 들어 페닐티오카르보닐 및 디티아숙시노일이 있다.
"제약학적으로 허용 가능한 염"이라 함은 화학식 (1) 및 (2)의 화합물의 산 또는 염기염을 포함한다. 제약상 허용 가능한 염의 예로는 비제한적으로, 아민 등의 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산염; 카르복실산 등의 산성 잔기의 알칼리 또는 유기산염이 있다.
본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염은 이들 화합물의 유리산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물(일반적으로는, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등의 비수성 매질이 바람직함)에서 화학량론적 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염의 예는 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418]에서 찾아 볼 수 있다.
"프로드러그"는 이를 포유동물 환자에게 투여하는 경우 생체 내에서 화학식 (1) 또는 (2)의 활성 모약물을 방출하는 공유결합된 담체라면 어떠한 것이든지 포함한다. 화학식 (1) 및 (2)의 화합물의 프로드러그는 그 화합물 중에 존재하는 관능기를 변형체가 통상의 조작에 의해 또는 생체 내에서 모화합물로 절단되는 식으로 변형시켜 제조할 수 있다. 프로드러그는 포유동물 환자에게 투여되는 경우 절단되어 유리 히드록실, 유리 아미노 또는 술프히드릴기 각각을 형성하는 임의의 기에 히드록시, 아미노 또는 술프히드릴 기가 결합되어 있는 화학식 (1)의 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예로는 비제한적으로, 화학식 (1) 및 (2)의 화합물에서의 알콜 및 아민 관능기의 아세트산염, 포름산염 및 벤조산염 유도체 등이 있다.
본 발명의 화합물의 "치료 유효량"이라 함은 비정상적 수준의 CRF를 길항시키는데 유효한 양 또는 숙주에서의 감정 장애, 불안 또는 우울증의 증상을 치료하는데 유효한 양을 의미한다.
합성
화학식 (1)의 몇몇 화합물은 하기 반응식 1에 요약된 공정을 이용하여 화학식 (7)의 중간체 화합물로부터 제조할 수 있다 (R1=CH3, Z=C-CH3).
Figure 112000015707532-pct00019
화학식 (7)의 화합물(여기서, Y는 O임)은 -80 ℃ 내지 250 ℃ 범위의 실온에서 불활성 용매의 부재 또는 존재하의 염기의 존재 또는 부재하에서 할로겐화제 또는 술포닐화제로 처리하여 화학식 (8)의 생성물(여기서, X는 할로겐, 알칼술포닐옥시, 아릴술포닐옥시 또는 할로알칸-술포닐옥시)을 생성시킬 수 있다. 할로겐화제로는 비제한적으로, SOCl2, POCl3, PCl3, PCl5, PBr3 또는 PBr5가 있다. 술포닐화제로는 비제한적으로, 알칸술포닐 할라이드 또는 무수물(예를 들어, 메탄술포닐 클로라이드 또는 메탄술폰산 무수물), 아릴술포닐 할라이드 또는 무수물(예를 들어, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 무수물) 또는 할로알킬술포닐 할라이드 또는 무수물(바람직하기로는, 트리플루오로메슬폰산 무수물)이 있다. 염기로는 비제한적으로, 알칼리 금속 수소화물(바람직하기로는, 수소화나트륨), 알칼리 금속 알콕 시화물(탄소수 1 내지 6) (바람직하기로는, 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨), 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 디알킬아미드(바람직하기로는, 리튬 디-이소프로필아미드), 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드(바람직하기로는, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민(바람직하기로는, N,N-디-이소프로필-N-에틸 아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민(바람직하기로는, 피리딘)이 있을 수 있다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하기로는 아세토니트릴), 디알킬 에테르(바람직하기로는, 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하기로는, 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하기로는, 디메틸아세트아미드), 시클릭 아미드(바람직하기로는, N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭시드(바람직하기로는, 디메틸술폭시드), 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔) 또는 탄소수 1 내지 10 및 할로겐수 1 내지 10의 할로알칸(바람직하기로는, 디클로로메탄)이 있을 수 있다. 바람직한 반응 온도는 -20 ℃ 내지 100 ℃ 범위이다.
화학식 (8)의 화합물은 화학식 R3H(여기서, R3는 상기 정의된 바와 같지만, SH, COR7, CO2R7, 아릴 또는 헤테로아릴은 아님)의 화합물과 -80 내지 250 ℃ 범위의 반응 온도에서 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 염기의 존재 또는 부재하에서 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 염기로는 비제한적으로, 알칼리 금속 수소화물(바람직하기로는, 수소화나트륨), 알칼리 금속 알콕시화물(탄소수 1 내지 6) (바람직하기로는, 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨), 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 디알킬아미드(바람직하기로는, 리튬 디-이소프로필아미드), 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드(바람직하기로는, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민(바람직하기로는, N,N-디-이소프로필-N-에틸 아민) 또는 방향족 아민(바람직하기로는, 피리딘)이 있을 수 있다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 알킬 알콜(탄소수 1 내지 8, 바람직하기로는 메탄올 또는 에탄올), 저급 알칸니트릴(1 내지 6 개의 탄소, 바람직하기로는 아세토니트릴), 디알킬 에테르(바람직하기로는, 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하기로는, 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하기로는, 디메틸아세트아미드), 시클릭 아미드(바람직하기로는, N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭시드(바람직하기로는, 디메틸술폭시드), 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔) 또는 탄소수 1 내지 10 및 할로겐수 1 내지 10의 할로알칸(바람직하기로는, 디클로로메탄)이 있을 수 있다. 바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 140 ℃ 범위이다.
반응식 2는 화학식 (7)의 중간체 화합물(여기서, Y는 O임)을 몇몇 화학식 (1)의 화합물로 전환시키는 공정을 설명하는 것이다 (R1=CH3, Z=C-CH3).
Figure 112000015707532-pct00020
화학식 (7)의 화합물(여기서, Y는 S임)은 -80 ℃ 내지 250 ℃ 범위의 반응 온도에서 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 염기의 존재 또는 부재하에 알킬화제 R13X(여기서, R13은 상기 정의된 바와 같지만, 아릴 또는 헤테로아릴은 아님)로 처리할 수 있다. 염기로는 비제한적으로, 알칼리 금속 수소화물(바람직하기로는, 수소화나트륨), 알칼리 금속 알콕시화물(탄소수 1 내지 6) (바람직하기로는, 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨), 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 디알킬아미드(바람직하기로는, 리튬 디-이소프로필아미드), 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드(바람직하기로는, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민(바람직하기로는, N,N-디-이소프로 필-N-에틸 아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민(바람직하기로는, 피리딘)이 있을 수 있다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 알킬 알콜(탄소수 1 내지 8, 바람직하기로는, 메탄올 또는 에탄올), 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하기로는 아세토니트릴), 디알킬 에테르(바람직하기로는, 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하기로는, 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하기로는, 디메틸아세트아미드), 시클릭 아미드(바람직하기로는, N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭시드(바람직하기로는, 디메틸술폭시드), 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔) 또는 탄소수 1 내지 10 및 할로겐수 1 내지 10의 할로알칸(바람직하기로는, 디클로로메탄)이 있을 수 있다. 바람직한 반응 온도는 -80 ℃ 내지 100 ℃ 범위이다.
이어서, 화학식 (12)의 화합물(R3가 SR13인 화학식 (1))은 상기 반응식 (1)에 요약된 바와 같이, 화학식 (8)의 화합물을 화학식 (1)의 화합물로 전환시키는데 사용된 동일한 조건 및 시약을 사용하여 화학식 R3H와 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 이와 달리, 화학식 (12)의 화합물(R3가 SR13인 화학식 (1))은 -80 ℃ 내지 250 ℃ 범위의 온도에서 불활성 용매의 존재하에 산화제로 처리하여 화학식 (13)의 화합물(R3가 S(O)nR13이고, n이 1 또는 2임)로 산화시킬 수 있다. 산화제로는 비제한적으로, 과산화수소, 알칸 또는 아릴 과산(바람직하기로는, 과산 또는 m-클로로-과벤조산), 디옥시란, 옥손 또는 과요오드산 나트륨이 있다. 불호라성 용매로는 비제한적으로, 알칸(탄소수 3 내지 10, 바람직하기로는, 아세톤), 물, 알킬 알콜(탄소수 1 내지 6), 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔) 또는 탄소수 1 내지 10 및 할로겐수 1 내지 10의 할로알칸(바람직하기로는, 디클로로메탄) 또는 그의 배합물이 있다. 산화제 및 용매의 선택은 당업자에게 공지되어 있다(문헌[Uemura, S., Oxidation of Sulfur, Selenium ann Tellurium, in Comprehensive Organic Sunthesis, Trost, B.M. ed., (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 7, 762-769]참조). 바람직한 반응 온도는 -20 ℃ 내지 100 ℃ 범위이다. 이어서, 화학식 (13)의 화합물(R3이 S(O)nR13이고, n이 1 또는 2임)은 상기 반응식 (1)에 요약된 바와 같이, 화학식 (8)의 화합물을 화학식 (1)의 화합물로 전환시키는데 사용된 동일한 조건 및 시약을 사용하여 화학식 R3H와 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 생성시킬 수 있다.
화학식 (1)(여기서, R3는 NR8COR7, -N(COR7)2, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7, -NR8SO2R7일 수 있음)의 화합물은 반응식 (3)에 설명된 공정에 의해 화학식 (7)(여기서, Y는 NH임)의 화합물로부터 제조할 수 있다 (R1=CH3, Z=C-CH3).
Figure 112000015707532-pct00021
-80 ℃ 내지 250 ℃의 반응 온도에서 불활성 용매에서 염기의 존재 또는 부재하에서 화학식 (7)의 화합물(여기서, Y는 NH임)과 알킬화제, 술포닐화제 또는 아실화제의 반응 또는 이들이 조합된 연속 반응에 의해 화학식 (1)의 화합물(여기서, R3는 -NR8COR7, -N(COR7)2, -NR8CONR 6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7, -NR8SO2R7일 수 있음)을 얻을 수 있다. 알킬화제로는 비제한적으로, C1-C10 알킬-할라이드, -토실레이트, -메실레이트 또는 트리플레이트; C1-C10 할로알킬(할로겐수 1 내지 10)-할라이드, -토실레이트, -메실레이트 또는 -트리플레이트; C2-C8 알콕시알킬-할라이드, -토실레이트, -메실레이트 또는 -트리플레이트; C1-C10 할로알킬(할로겐수 1 내지 10)-할라이드, -토실레이트, -메실레이트 또는 -트리플레이트; C3-C6 시클로알킬-할라이드, -토실레이트, -메실레이트 또는 -트리플레이트; C4-C12 시클로알킬-할라이드, -토실레 이트, -메실레이트 또는 -트리플레이트; 아릴(C1-C4 알킬)-할라이드, -토실레이트, -메실레이트 또는 -트리플레이트; 헤테로아릴(C1-C4 알킬)-할라이드, -토실레이트, -메실레이트 또는 -트리플레이트, 또는 헤테로시클릭(C1-C4 알킬)-할라이드, -토실레이트, -메실레이트 또는 -트리플레이트가 있을 수 있다. 아실화제로는 비제한적으로, C1-C10 알카노일 할라이드 또는 무수물, 할로겐수 1 내지 10의 C1-C 10 할로알카노일 할라이드 또는 무수물, C2-C8 알콕시알카노일 할라이드 또는 무수물, C3 -C6 시클로알카노일 할라이드 또는 무수물, C4-C12 시클로알킬알카노일 할라이드 또는 무수물, 아로일 할라이드 또는 무수물, 아릴(C1-C4)알칸노일 할라이드 또는 무수물, 헤테로아릴 할라이드 또는 무수물, 헤테로아릴(C1-C4)알카노일 할라이드 또는 무수물, 헤테로시클릴카르복실산 할라이드 또는 무수물, 또는 헤테로시클릴(C1-C4) 알카노일 할라이드 또는 무수물이 있다. 술포닐화제로는 비제한적으로, C1-C10 알킬술포닐 할라이드 또는 무수물, 할로겐수 1 내지 10의 C1-C10 할로알킬술포닐 할라이드 또는 무수물, C2-C8 알콕시알킬술포닐 할라이드 또는 무수물, C3-C6 시클로알킬술포닐 할라이드 또는 무수물, C4-C12 시클로알킬알킬술포닐 할라이드 또는 무수물, 아릴술포닐 할라이드 또는 무수물, 아릴(C1-C4 알킬)-, 헤테로아릴술포닐 할라이드 또는 무수물, 헤테로아릴(C1-C4 알킬)-, 헤테로아릴술포닐 할라이드 또는 무수물, 헤테로아릴(C1-C4 알킬)술포닐 할라이드 또는 무수물, 헤테로시클릴술포닐 할라이드 또는 무수물, 또는 헤테로시클릴(C1-C4 알킬)술포닐 할라이드 또는 무수물이 있을 수 있다. 염기로는 비제한적으로, 알칼리 금속 수소화물(바람직하기로는, 수소화나트륨), 알칼리 금속 알콕시화물(탄소수 1 내지 6) (바람직하기로는, 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨), 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 디알킬아미드(바람직하기로는, 리튬 디-이소프로필아미드), 알알칼리 금속 탄산염, 칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드(바람직하기로는, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민(바람직하기로는, N,N-디-이소프로필-N-에틸 아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민(바람직하기로는, 피리딘)이 있을 수 있다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 알킬 알콜(탄소수 1 내지 8, 바람직하기로는 메탄올 또는 에탄올), 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하기로는 아세토니트릴), 디알킬 에테르(바람직하기로는, 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하기로는, 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하기로는, 디메틸아세트아미드), 시클릭 아미드(바람직하기로는, N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭시드(바람직하기로는, 디메틸술폭시드), 또는 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔)가 있을 수 있다. 바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 범위이다.
반응식 4는 화학식 7의 중간체 화합물(여기서, Y는 O 또는 S이고, Z는 CR2임)을 제조하는데 사용될 수 있는 공정을 설명한다 (R1=CH3, Z=C-CH3).
Figure 112000015707532-pct00022
화학식 ArCH2CN의 화합물은 화학식 R2CORb(여기서, R2는 상기 정의된 바와 같고, Rb는 할로겐, 시아노, 저급 알콕시(탄소수 1 내지 6) 또는 저급 알카노일알콕시(탄소수 1 내지 6)임)의 화합물과 -78 ℃ 내지 200 ℃의 온도에서 염기의 존재하에서 반응시켜 화학식 (3)의 화합물을 얻는다. 염기로는 비제한적으로, 알칼리 금속 수소화물(바람직하기로는, 수소화나트륨), 알칼리 금속 알콕시화물(탄소수 1 내지 6) (바람직하기로는, 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨), 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 디알킬아미드(바람직하기로는, 리튬 디-이소프로필아미드), 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 비스(트리 알킬실릴)아미드(바람직하기로는, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민(바람직하기로는, N,N-디-이소프로필-N-에틸 아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민(바람직하기로는, 피리딘)이 있을 수 있다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 알킬 알콜(탄소수 1 내지 8, 바람직하기로는 메탄올 또는 에탄올), 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하기로는 아세토니트릴), 디알킬 에테르(바람직하기로는, 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하기로는, 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하기로는, 디메틸아세트아미드), 시클릭 아미드(바람직하기로는, N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭시드(바람직하기로는, 디메틸술폭시드) 또는 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔)가 있을 수 있다. 바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 범위이다.
화학식 (3)의 화합물은 히드라진 수화물을 사용하여 0 내지 200 ℃, 바람직하기로는 70 내지 150 ℃ 온도 범위에서 불활성 용매 존재하에서 처리하여 화학식 (4)의 화합물을 생성시킨다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 물, 알킬 알콜(탄소수 1 내지 8, 바람직하기로는 메탄올 또는 에탄올), 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하기로는 아세토니트릴), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하기로는, 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하기로는, 디메틸아세트아미드), 시클릭 아미드(바람직하기로는, N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭시드(바람직하기로는, 디메틸술폭시드) 또는 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔)가 있을 수 있다. 화학식 (4)의 화합물은 화학식 (5)의 화합물(여기서, Rc는 알킬(탄소수 1 내지 6)임)과 0 내지 200 ℃의 온도 범위에서 불활성 용매 존재하의 산 존재하에 반응시켜 화학식 (6)의 화합물을 생성시킨다. 산으로는 비제한적으로, 탄소수 2 내지 10의 알칸산(바람직하기로는, 아세트산, 할로알칸산(탄소수 12 내지 10, 할로겐수 1 내지 10, 예를 들어, 트리플루오로아세트산), 아릴술폰산(바람직하기로는, p-톨루엔술폰산 또는 벤젠술폰산), 탄소수 1 내지 10의 알칸술폰산(바람직하기로는, 메탄술폰산), 염산, 황산 또는 인산이 있을 수 있다. 그러한 산은 화학량론 또는 촉매적량으로 사용될 수 있다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 물, 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하기로는 아세토니트릴), 탄소수 1 내지 6 및 할로겐수 1 내지 6의 할로알칸(바람직하기로는, 디클로로메탄 또는 클로로포름), 탄소수 1 내지 10의 알킬 알콜(바람직하기로는, 에탄올), 디알킬 아테르(탄소수 4 내지 12, 바람직하기로는 디에틸 에테르 또는 디-이소프로필에테르) 또는 시클릭 에테르(예를 들어, 디옥산 또는 테트라히드로푸란)가 있을 수 있다. 바람직한 반응 온도는 주위 온도 내지 100 ℃ 범위이다.
화학식 (6)의 화합물은 C=Y(Rd)2의 화합물(여기서, Y는 O 또는 S이고, Rd는 할로겐, 바람직하기로는 염소임), 알콕시(탄소수 1 내지 4) 또는 알킬티오(탄소수 1 내지 4)로 -50 ℃ 내지 200 ℃의 반응 온도에서 불활성 용매중 염기의 존재 또는 부재하에서 처리하여 화학식 (7)의 중간체 화합물로 전환시킬 수 있다. 염기로는 비제한적으로, 알칼리 금속 수소화물(바람직하기로는, 수소화나트륨), 알칼리 금속 알콕시화물(탄소수 1 내지 6) (바람직하기로는, 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨), 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 트리알킬 아민(바람직하기로는, N,N-디-이소프로필-N-에틸 아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민(바람직하기로는, 피리딘)이 있을 수 있다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 알킬 알콜(탄소수 1 내지 8, 바람직하기로는 메탄올 또는 에탄올), 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하기로는 아세토니트릴), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하기로는, 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하기로는, 디메틸아세트아미드), 시클릭 아미드(바람직하기로는, N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭시드(바람직하기로는, 디메틸술폭시드) 또는 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔)가 있을 수 있다. 바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 150 ℃ 범위이다.
화학식 (7)의 중간체 화합물(여기서, Z는 N임)은 반응식 5에 요약된 방법에 따라 합성할 수 있다 (R1=CH3).
Figure 112000015707532-pct00023
식 ArCH2CN의 화합물은 화학식 RqCH2N3(여기서, Rq는 H에 의해 임의로 치환된 페닐기, 알킬(탄소수 1 내지 6) 또는 알콕시(탄소수 1 내지 6)임)의 화합물과 0 ℃ 내지 200 ℃의 온도에서 염기의 존재 또는 부재하에서 반응시켜 화학식 (9)의 화합물을 생성시킨다. 염기로는 비제한적으로, 알칼리 금속 수소화물(바람직하기로는, 수소화나트륨), 알칼리 금속 알콕시화물(탄소수 1 내지 6) (바람직하기로는, 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨 또는 t-부톡시화 칼륨), 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 디알킬아미드(바람직하기로는, 리튬 디-이소프로필아미드), 알칼리 금 속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드(바람직하기로는, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민(바람직하기로는, N,N-디-이소프로필-N-에틸 아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민(바람직하기로는, 피리딘)이 있을 수 있다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 알킬 알콜(탄소수 1 내지 8, 바람직하기로는 메탄올 또는 에탄올), 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하기로는 아세토니트릴), 디알킬 에테르(바람직하기로는, 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하기로는, 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하기로는, 디메틸아세트아미드), 시클릭 아미드(바람직하기로는, N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭시드(바람직하기로는, 디메틸술폭시드) 또는 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔)가 있을 수 있다. 바람직한 반응 온도는 주위 온도 내지 100 ℃ 범위이다. 화학식 (9)의 화합물은 -100 ℃ 내지 100 ℃에서 불활성 용매에서 환원제로 처리하여 화학식 (10)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 환원제로는 비제한적으로, (a) 귀금속 촉매(예를 들어, 탄소상 팔라듐, 산화백금, 탄소상 백금, 알루미늄상 로듐 또는 라니 니켈)와 배합된 산소 가스, (b) 액체상 암모니아와 배합된 알칼리 금속(바람직하기로는, 나트륨) 또는 (c) 세륨 질산 암모늄이 있을 수 있다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 알킬 알콜(탄소수 1 내지 8, 바람직하기로는 메탄올 또는 에탄올), 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하기로는 아세토니트릴), 물, 디알킬 에테르(바람직하기로는, 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포 름아미드(바람직하기로는, 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하기로는, 디메틸아세트아미드), 시클릭 아미드(바람직하기로는, N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭시드(바람직하기로는, 디메틸술폭시드) 또는 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔)가 있을 수 있다. 이어서, 화학식 (9)의 화합물은 화학식 (4)의 화합물에서 화학식 (7)의 화합물(여기서, Z는 CR2임)로의 전환을 위해 반응식 4에 요약된 시약 및 반응 조건을 사용하여 화학식 (11)의 중간체 화합물을 거쳐 화학식 (7)의 화합물(여기서, Z는 N임)로 전환된다.
화학식 (1)의 화합물은 또한 반응식 6에 요약된 바와 같은 화학식 (7)의 화합물(여기서, Y는 O 또는 S이고, Z는 상기 정의된 바와 같음)로부터 제조할 수 있다 (R1=CH3).
Figure 112000015707532-pct00024
화학식 (7)의 화합물은 0 ℃ 내지 250 ℃ 범위의 반응 온도에서 불활성 용매중 탄수제 존재하에 화학식 R3H의 화합물과 반응시킬 수 있다. 탈수제로는 비제한적으로, P2O5, 분자체 또는 무기산 또는 유기산이 있을 수 있다. 산으로는 비제한 적으로, 탄소수 2 내지 10의 알칸산(바람직하기로는, 아세트산), 아릴술폰산(바람직하기로는, p-술폰산 또는 벤젠술폰산), 탄소수 1 내지 10의 알칸술폰산(바람직하기로는, 메탄술폰산), 염산, 황산 또는 인산이 있을 수 있다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 알킬 알콜(탄소수 1 내지 8, 바람직하기로는 메탄올 또는 에탄올), 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하기로는 아세토니트릴), 디알킬 에테르(바람직하기로는, 글림 또는 디글림), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하기로는, 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하기로는, 디메틸아세트아미드), 시클릭 아미드(바람직하기로는, N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭시드(바람직하기로는, 디메틸술폭시드), 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔) 또는 탄소수 1 내지 10 및 할로겐수 1 내지 10의 할로카르본(바람직하기로는, 클로로포름)이 있을 수 있다.
몇몇 화학식 (1)의 화합물(여기서, A는 N임)은 또한 반응식 7에 나타난 방법으로 제조할 수 있다 (R1=CH3, Z=C-CH3).
Figure 112000015707532-pct00025
화학식 (14)의 화합물(여기서, Z는 상기 정의된 바와 같음)은 0 ℃ 내지 250 ℃ 범위의 온도에서 불활성 용매중 산의 존재 또는 부재하에서 화학식 R3C(ORe)3 의 화합물(여기서, Re는 탄소수 1 내지 6의 알킬임)과 반응시킬 수 있다. 산으로는 비제한적으로, 탄소수 2 내지 10의 알칸산(바람직하기로는, 아세트산), 아릴술폰산(바람직하기로는, p-술폰산 또는 벤젠술폰산), 탄소수 1 내지 10의 알칸술폰산(바람직하기로는, 메탄술폰산), 염산, 황산 또는 인산이 있을 수 있다. 그러한 산은 화학량론 또는 촉매적 양으로 사용할 수 있다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하기로는 아세토니트릴), 디알킬 에테르(바람직하기로는, 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하기로는, 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하기로는, 디메틸아세트아미드), 시클릭 아미드(바람직하기로는, N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭시드(바람직하기로는, 디메틸술폭시드), 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔) 또는 탄소수 1 내지 10 및 할로겐수 1 내지 10의 할로알칸(바람직하기로는, 디클로로메탄)이 있을 수 있다. 바람직한 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 범위이다.
화학식 (7)의 중간체 화합물은 또한 반응식 8에 나타난 반응으로 합성할 수 있다 (R1=CH3).
Figure 112000015707532-pct00026
화학식 (15)의 화합물(여기서, Y는 OH, SH 또는 NR6R7이고, Z는 상기에 정의된 바와 같고, X는 Br, Cl, O, O3SCF3 또는 B(OR"")2이고, R""는 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬임)은 -100 ℃ 내지 200 ℃의 온도 범위에서 불활성 용매중 염기의 존재 또는 부재하에서 화학식 ArM(여기서, M은 할로겐, 알칼리 금속, ZnCl, ZnBr, MgCl, MgI, CeCl2, CeBr2 또는 할로겐화 구리임)의 화합물과 반응시킬 수 있다. 당업자는 시약 ArM이 그 자리에서 생성될 수 있음을 인식할 것이다. 유기 금속 촉매로는 비제한적으로, 팔라듐 포스핀 착물(예를 들어, Pd(PPh3)4), 할로겐화 팔라듐 또는 알칸산 팔라듐(예를 들어, PdCl2(PPh3)2 또는 Pd(OAc)2) 또는 니켈 착물(예를 들어, NiCl2(PPh3)2)이 있다. 염기로는 비제한적으로, 알칼리 금속 탄산염 또는 트리알킬 아민(바람직하기로는, N,N-디-이소프로필-N-에틸 아민 또는 트리에틸아민)이 있다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 디알킬 에테르(바람직하기로는, 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하기로는, 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하기로는, 디메틸아세트아미드), 시클릭 아미드(바람직하기로는, N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭시드(바람직하기로는, 디메틸술폭시드), 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔) 또는 물이 있을 수 있다. 바람직한 반응 온도는 -80 ℃ 내지 100 ℃ 범위이다. M 및 X의 선택은 당업자에 공지되어 있다(문헌[Imamoto, T., Organocerium Reagents in Comprehensive Organic Sunthesis, Trost, B.M. ed., (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 1, 231-250; Knochel, P., Organozinc, Organocadmium and Organomercury Reagents in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B.M. ed., (E;msford, NY: Pergamon Press, 1991), 1, 211-230; Knight, D.W., Coupling Reactions between sp2 Carbon Ceenters, in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B.M. ed., (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991)3, 481-529] 참조).
화학식 (1)의 화합물은 또한 반응식 9에 나타난 방법을 이용하여 제조할 수 있다 (R1=CH3, Z=C-CH3).
Figure 112000015707532-pct00027
화학식 (16)의 화합물(여기서, A, Z, R1 및 R3는 상기 정의된 바와 같고, X는 X는 Br, Cl, O, O3SCF3 또는 B(OR"")2이고, R""는 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬임)은 -100 ℃ 내지 200 ℃의 온도 범위에서 불활성 용매중 염기의 존재 또는 부재하에서 화학식 ArM(여기서, M은 할로겐, 알칼리 금속, ZnCl, ZnBr, MgCl, MgI, CeCl2, CeBr2 또는 할로겐화 구리임)의 화합물과 반응시킬 수 있다. 당업자는 시약 ArM이 그 자리에서 생성될 수 있음을 인식할 것이다. 유기 금속 촉매로는 비제한적으로, 팔라듐 포스핀 착물(예를 들어, Pd(PPh3)4), 할로겐화 팔라듐 또는 알칸산 팔라듐(예를 들어, PdCl2(PPh3)2 또는 Pd(OAc)2) 또는 니켈 착물(예를 들어, NiCl2(PPh3)2)이 있다. 염기로는 비제한적으로, 알칼리 금속 탄산염 또는 트리알킬 아민(바람직하기로는, N,N-디-이소프로필-N-에틸 아민 또는 트리에틸아민)이 있다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 디알킬 에테르(바람직하기로는, 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하기로는, 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하기로는, 디메틸아세트아미드), 시클릭 아미드(바람직하기로는, N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭시드(바람직하기로는, 디메틸술폭시드), 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔) 또는 물이 있을 수 있다. 바람직한 반응 온도는 -80 ℃ 내지 100 ℃ 범위이다.
Figure 112000015707532-pct00028
화학식 (3)의 화합물은 0 ℃ 내지 250 ℃의 온도에서 불활성 용매중 염기 또는 산의 존재 또는 부재하에 화학식 H2NH(C=Y)NH2(여기서, Y는 O, S 또는 NH임)의 화합물과 반응시켜 화학식 (17)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 산으로는 비제한적으로, 탄소수 2 내지 10의 알칸산(바람직하기로는, 아세트산), 아릴술폰산(바람직하기로는, p-술폰산 또는 벤젠술폰산), 탄소수 1 내지 10의 알칸술폰산(바람직하기로는, 메탄술폰산), 염산, 황산 또는 인산이 있을 수 있다. 그러한 산은 화학량론 또는 촉매적 양으로 사용할 수 있다. 염기로는 비제한적으로, 알칼리 금속 수소화물(수소화나트륨), 알칼리 금속 알콕시화물(탄소수 1 내지 6) (바람직하기로는, 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨), 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 디알킬아미드(바람직하기로는, 리튬 디-이소프로필아미드), 알칼리 금속 비스(트리알킬실 릴)아미드(바람직하기로는, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민(바람직하기로는, N,N-디-이소프로필-N-에틸 아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민(바람직하기로는, 피리딘)이 있을 수 있다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 알킬 알콜(탄소수 1 내지 8, 바람직하기로는 메탄올 또는 에탄올), 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하기로는 아세토니트릴), 디알킬 에테르(바람직하기로는, 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하기로는, 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하기로는, 디메틸아세트아미드), 시클릭 아미드(바람직하기로는, N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭시드(바람직하기로는, 디메틸술폭시드), 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔) 또는 탄소수 1 내지 10 및 할로겐수 1 내지 10의 할로알칸(바람직하기로는, 디클로로메탄)이 있을 수 있다.
바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 150 ℃ 범위이다. 화학식 (17)의 화합물은 0 ℃ 내지 250 ℃ 범위의 온도에서 불활성 용매중 산의 존재 또는 부재하에서 화학식 R3C(ORe)3의 화합물(여기서, Re는 탄소수 1 내지 6의 알킬임)과 반응시킬 수 있다. 산으로는 비제한적으로, 탄소수 2 내지 10의 알칸산(바람직하기로는, 아세트산), 아릴술폰산(바람직하기로는, p-술폰산 또는 벤젠술폰산), 탄소수 1 내지 10의 알칸술폰산(바람직하기로는, 메탄술폰산), 염산, 황산 또는 인산이 있을 수 있다. 그러한 산은 화학량론 또는 촉매적 양으로 사용할 수 있다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하기로는 아세토니트릴), 디알 킬 에테르(바람직하기로는, 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하기로는, 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하기로는, 디메틸아세트아미드), 시클릭 아미드(바람직하기로는, N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭시드(바람직하기로는, 디메틸술폭시드), 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔) 또는 탄소수 1 내지 10 및 할로겐수 1 내지 10의 할로알칸(바람직하기로는, 디클로로메탄)가 있을 수 있다. 바람직한 반응 온도는 50 ℃ 내지 150 ℃ 범위이다.
반응식 11에서, 화학식 (1)의 화합물(여기서, R3는 COR7, NR8COR7 및 CONR6R7임)은 -80 ℃ 내지 250 ℃의 온도 범위에서 불활성 용매중 환원제로 처리하여 화학식 (1)의 다른 화합물(여기서, R3는 CH(OH)R7, CH2OH, NR8CH2R7 및 CH2NR6R7임)로 전환시킬 수 있다 (R1=CH3, Z=C-CH3).
Figure 112000015707532-pct00029
환원제로는 비제한적으로, 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 수소화물(바람직하기로는, 수소화붕소 리튬 또는 나트륨), 보란, 디알킬보란(예를 들어, 디-이소아 민보란), 알칼리 금속 알루미늄 수소화물(바람직하기로는, 수소화 리튬 알루미늄), 알칼리 금속(트리알콕시)알루미늄 수소화물, 또는 디알킬 알루미늄 수소화물(예를 들어, 디-이소부틸알루미늄 수소화물)이 있다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 알킬 알콜(탄소수 1 내지 6), 디알킬 에테르(바람직하기로는, 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔)가 있을 수 있다. 바람직한 반응 온도는 50 ℃ 내지 100 ℃ 범위이다.
반응식 12에서, 화학식 (1)의 화합물(여기서, R3는 COR7 또는 CH2R7임)은 -80 ℃ 내지 250 ℃의 온도 범위에서 불활성 용매중 환원제로 처리하여 화학식 (1)의 다른 화합물(여기서, R3는 C(OH)(R7)2임)로 전환시킬 수 있다 (R1=CH3, Z=C-CH3).
Figure 112000015707532-pct00030
식중, M은 할로겐, 알칼리 금속, ZnCl, ZnBr, ZnI, MgBr, MgCl, MgI, CeCl2, CeBr2 또는 할로겐화 구리임. 불활성 용매로는 비제한적으로, 디알킬 에테르(바람 직하기로는, 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란) 또는 방향족 에테르(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔)이 있을 수 있다. 바람직한 반응 온도는 -80 내지 100 ℃ 범위이다.
화학식 (1)의 화합물(여기서, R3는 -NR8COR7, -N(COR7)2, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7, -NR8SO2R7일 수 있음)은 반응식 13에 도해된 바와 같이 합성할 수 있다 (R1=CH3).
Figure 112000015707532-pct00031
화학식 (18)의 화합물(여기서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같음)과 화학식 (4) 또는 (10)의 화합물을 -50 ℃ 내지 250 ℃ 범위의 온도에서 불활성 용매중에서 반응시키면 화학식 (13)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 염기로는 비제한적으로, 알칼리 금속 수소화물(수소화나트륨), 알칼리 금속 알콕시화물(탄소수 1 내지 6) (바람직하기로는, 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨), 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 디알킬아미드(바람직하기로는, 리튬 디-이소프로필아미드), 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드(바람직하기로는, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민(바람직하기로는, N,N-디-이소프로필-N-에틸 아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민(바람직하기로는, 피리딘)이 있을 수 있다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 알킬 알콜(탄소수 1 내지 8, 바람직하기로는 메탄올 또는 에탄올), 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하기로는 아세토니트릴), 디알킬 에테르(바람직하기로는, 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하기로는, 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하기로는, 디메틸아세트아미드), 시클릭 아미드(바람직하기로는, N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭시드(바람직하기로는, 디메틸술폭시드) 또는 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔)가 있을 수 있다. 바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 범위이다.
이어서, 화학식 (19)의 화합물은 -80 ℃ 내지 250 ℃의 반응 온도에서 불활성 용매중 염기의 존재 또는 부재하에서 화학식 (7)의 화합물(여기서, Y는 NH임)과 알킬화제, 술포닐화제 또는 아실화제의 반응 또는 이들이 조합된 연속 반응에 의해 화학식 (1)의 화합물(여기서, R3는 -NR8COR7, -N(COR7)2 , -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7, -NR8SO2R7일 수 있음)을 얻을 수 있다. 알킬화제로는 비제한적으로, C1-C10 알킬-할라이드, -토실레이트, -메실레이트 또는 트리플레이트; C1-C10 할로알킬(할로 겐수 1 내지 10)-할라이드, -토실레이트, -메실레이트 또는 -트리플레이트; C2-C8 알콕시알킬-할라이드, -토실레이트, -메실레이트 또는 -트리플레이트; C3-C6 시클로알킬-할라이드, -토실레이트, -메실레이트 또는 -트리플레이트; C4-C12 시클로알킬-할라이드, -토실레이트, -메실레이트 또는 -트리플레이트; 아릴(C1-C4 알킬)-할라이드, -토실레이트, -메실레이트 또는 -트리플레이트, 헤테로아릴(C1-C4 알킬)-할라이드, -토실레이트, -메실레이트 또는 -트리플레이트; 또는 헤테로시클릭(C1-C4 알킬)-할라이드, -토실레이트, -메실레이트 또는 -트리플레이트가 있을 수 있다. 아실화제로는 비제한적으로, C1-C10 알카노일 할라이드 또는 무수물, 할로겐수 1 내지 10의 C1-C10 할로알카노일 할라이드 또는 무수물, C2-C8 알콕시알카노일 할라이드 또는 무수물, C3-C6 시클로알카노일 할라이드 또는 무수물, C4-C12 시클로알킬알카노일 할라이드 또는 무수물, 아로일 할라이드 또는 무수물, 아릴(C1-C4)알칸노일 할라이드 또는 무수물, 헤테로아릴 할라이드 또는 무수물, 헤테로아릴(C1-C4)알카노일 할라이드 또는 무수물, 헤테로시클릴카르복실산 할라이드 또는 무수물, 또는 헤테로시클릴(C1-C4) 알카노일 할라이드 또는 무수물이 있다. 술포닐화제로는 비제한적으로, C1-C10 알킬술포닐 할라이드 또는 무수물, 할로겐수 1 내지 10의 C1-C 10 할로알킬술포닐 할라이드 또는 무수물, C2-C8 알콕시알킬술포닐 할라이드 또는 무수물, C3-C6 시클로알킬술포닐 할라이드 또는 무수물, C4-C12 시클로알킬알킬술포닐 할라이드 또는 무수물, 아릴술포닐 할라이드 또는 무수물, 아릴(C1-C4 알킬)-, 헤테로아릴술포닐 할라이드 또는 무수물, 헤테로아릴(C1-C4 알킬)-, 헤테로아릴술포닐 할라이드 또는 무수물, 헤테로아릴(C1-C4 알킬)술포닐 할라이드 또는 무수물, 헤테로시클릴술포닐 할라이드 또는 무수물, 또는 헤테로시클릴(C1-C4 알킬)술포닐 할라이드 또는 무수물이 있을 수 있다. 염기로는 비제한적으로, 알칼리 금속 수소화물(바람직하기로는, 수소화나트륨), 알칼리 금속 알콕시화물(탄소수 1 내지 6) (바람직하기로는, 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨), 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 디알킬아미드(바람직하기로는, 리튬 디-이소프로필아미드), 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드(바람직하기로는, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민(바람직하기로는, N,N-디-이소프로필-N-에틸 아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민(바람직하기로는, 피리딘)이 있을 수 있다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 알킬 알콜(탄소수 1 내지 8, 바람직하기로는 메탄올 또는 에탄올), 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하기로는 아세토니트릴), 디알킬 에테르(바람직하기로는, 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하기로는, 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하기로는, 디메틸아세트아미드), 시클릭 아미드(바람직하기로는, N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭시드(바람직하기로는, 디 메틸술폭시드) 또는 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔)가 있을 수 있다. 바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 범위이다.
화학식 (1)의 화합물(여기서, A는 CR이고, R은 상기 정의된 바와 같음)은 반응식 14에 도해된 방법으로 합성할 수 있다 (R1=CH3, Z=C-CH3).
Figure 112000015707532-pct00032
화학식 (4) 또는 (10)의 화합물은 0 ℃ 내지 250 ℃ 범위의 온도에서 불활성 용매중 염기의 존재 또는 부재하에서 화학식 (20)의 화합물(여기서, R1 및 R3는 상 기 정의된 바와 같음)로 처리하여 화학식 (1)의 화합물(여기서, A는 CR이고, R은 상기 정의된 바와 같음)을 생성시킬 수 있다. 염기로는 비제한적으로, 알칼리 금속 수소화물(바람직하기로는, 수소화나트륨), 알칼리 금속 알콕시화물(탄소수 1 내지 6) (바람직하기로는, 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨), 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 디알킬아미드(바람직하기로는, 리튬 디-이소프로필아미드), 알칼릭 금속 탄산염, 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드(바람직하기로는, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민(바람직하기로는, 디-이소프로필에틸 아민) 또는 방향족 아민(바람직하기로는, 피리딘)이 있을 수 있다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 알킬 알콜(탄소수 1 내지 8, 바람직하기로는 메탄올 또는 에탄올), 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하기로는 아세토니트릴), 디알킬 에테르(바람직하기로는, 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하기로는, 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하기로는, 디메틸아세트아미드), 시클릭 아미드(바람직하기로는, N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭시드(바람직하기로는, 디메틸술폭시드) 또는 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔)가 있을 수 있다. 바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 범위이다. 이와 달리, 화학식 (1)의 화합물(여기서, A는 CR이고, R은 상기 정의된 바와 같음)은 중간체 (22) 및 (23)을 거쳐 합성할 수 있다.
화학식 (4) 또는 (6)의 화합물은 0 ℃ 내지 205 ℃ 범위의 온도에서 불활성 용매중 염기의 존재 또는 부재하에 화학식 (21)의 화합물(R1은 상기 정의된 바와 같고, Re는 탄소수 1 내지 6의 알킬임)로 처리하여 화학식 (1)의 화합물(여기서, A는 CR이고, R은 상기 정의된 바와 같음)을 생성시킬 수 있다. 염기로는 비제한적으로, 알칼리 금속 수소화물(바람직하기로는, 수소화나트륨), 알칼리 금속 알콕시화물(탄소수 1 내지 6) (바람직하기로는, 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨), 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 디알킬아미드(바람직하기로는, 리튬 디-이소프로필아미드), 알칼릭 금속 탄산염, 알칼리 금속 비스, 트리알킬 아민(바람직하기로는, 디-이소프로필에틸 아민) 또는 방향족 아민(바람직하기로는, 피리딘)이 있을 수 있다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 알킬 알콜(탄소수 1 내지 8, 바람직하기로는 메탄올 또는 에탄올), 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하기로는 아세토니트릴), 디알킬 에테르(바람직하기로는, 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하기로는, 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하기로는, 디메틸아세트아미드), 시클릭 아미드(바람직하기로는, N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭시드(바람직하기로는, 디메틸술폭시드) 또는 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔)가 있을 수 있다. 바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃ 범위이다. 화학식 (22)의 화합물은 -80 ℃ 내지 250 ℃ 범위의 반응 온도에서 불활성 용매중 할로겐화제 또는 술포닐화제로 처리하여 화학식 (23)의 화합물(여기서, X는 할로겐, 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시 또는 할로알칸-술포닐옥시)을 생 성시킬 수 있다. 할로겐화제로는 비제한적으로, SOCl2, POCl3, PCl3, PCl 5, POBr3, PBr3 또는 PBr5가 있다. 술포닐화제로는 비제한적으로, 알칸술포닐 할라이드 또는 무수물(예를 들어, 메탄술포닐 할라이드 또는 메탄술폰산 무수물), 아릴술포닐 할라이드 또는 무수물(예를 들어, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 무수물) 또는 할로알킬술포닐 할라이드 또는 무수물(바람직하기로는, 트리플루오롬탄술폰산 무수물). 염기로는 비제한적으로, 알칼리 금속 수소화물(바람직하기로는, 수소화나트륨), 알칼리 금속 알콕시화물(탄소수 1 내지 6) (바람직하기로는, 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨), 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 디알킬아미드(바람직하기로는, 리튬 디-이소프로필아미드), 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드(바람직하기로는, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민(바람직하기로는, N,N-디-이소프로필-N-에틸 아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민(바람직하기로는, 피리딘)이 있을 수 있다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하기로는 아세토니트릴), 디알킬 에테르(바람직하기로는, 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하기로는, 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하기로는, 디메틸아세트아미드), 시클릭 아미드(바람직하기로는, N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭시드(바람직하기로는, 디메틸술폭시드), 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔) 또는 탄소수 1 내지 10 및 할로겐수 1 내지 10의 할로알칸이 있을 수 있다. 바람직한 반응 온도는 -20 ℃ 내지 100 ℃ 범위이다.
화학식 (23)의 화합물은 -80 ℃ 내지 250 ℃의 범위의 반응 온도에서 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 염기의 존재 또는 부재하에서 화학식 R3H(여기서, R3는 상기 정의된 바와 같지만, SH, COR7, CO2R7, 아릴 또는 헤테로아릴은 아님)의 화합물과 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 염기로는 비제한적으로, 알칼리 금속 수소화물(바람직하기로는, 수소화나트륨), 알칼리 금속 알콕시화물(탄소수 1 내지 6) (바람직하기로는, 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨), 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 디알킬아미드(바람직하기로는, 리튬 디-이소프로필아미드), 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드(바람직하기로는, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민(바람직하기로는, N,N-디-이소프로필-N-에틸 아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민(바람직하기로는, 피리딘)이 있을 수 있다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 알킬 알콜(탄소수 1 내지 8, 바람직하기로는 메탄올 또는 에탄올), 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하기로는 아세토니트릴), 디알킬 에테르(바람직하기로는, 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하기로는, 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하기로는, 디메틸아세트아미드), 시클릭 아미드(바람직하기로는, N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭시드(바람직하기로는, 디메틸술폭시드), 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔) 또는 탄소수 1 내지 10 및 할로겐수 1 내지 10의 할로알칸(바람직하기로는, 디클로로메탄)이 있다. 바람직한 반응 온도는 0 ℃ 내지 140 ℃ 범위이다.
몇몇 화학식 (1)의 화합물은 반응식 15에 나타난 방법을 이용하여 제조할 수도 있다 (R1=CH3, Z=C-CH3).
Figure 112000015707532-pct00033
화학식 (24)의 화합물(Rc는 저급 알킬기이고, Ar은 상기 정의된 바와 같음)은 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 히드라진과 반응시켜 화학식 (25)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 이용된 조건은 반응식 4에서 화학식 (3)의 화합물로부터 화 학식 (4)의 중간체를 제조하는데 사용된 것과 동일하다. 화학식 (25)의 화합물(여기서, A는 N임)은 불활성 용매중 산의 존재 또는 부재하에 화학식 R1C(=NH)ORe의 시약(여기서, R1은 상기 정의된 바와 같고, Re는 저급 알킬기임)과 반응시킨 후, 불활성 용매중 염기의 존재 또는 부재하에 화학식 YisC(Rd)2의 화합물(여기서, Y는 O 또는 S이고, Rd는 할로겐, 바람직하기로는 염소임), 알콕시(탄소수 1 내지 4) 또는 알킬티오(탄소수 1 내지 4)와 반응시켜 화학식 (27)의 화합물(여기서, A는 N이고, Y는 O 또는 S임)을 생성시킬 수 있다. 이 전환 조건은 반응식 4에서 화학식 (4)의 화합물이 화학식 (4)의 전환에 이용된 것과 동일하다.
이와 달리, 화학식 (25)의 화합물(여기서, A는 CR임)은 반응식 14에서의 화학식 (21)의 화합물을 화학식 (22)의 화합물로의 전환에 이용된 것과 동일한 조건을 이용하여 화학식 R1(C=O)CHR(C=Y)ORc의 화합물(여기서, R1 및 R은 상기 정의된 바와 같고, Rc는 저깁 알킬기임)과 반응시켜 화학식 (27)의 화합물(여기서, A는 CR임)을 생성시킬 수 있다. 화학식 (27)의 중간체(여기서, Y는 O임)는 불활성 용매중 염기의 존재 또는 부재하에 할로겐화 또는 술포닐화제와 반응시킨 후, 불황성 용매중 염기의 존재 또는 부재하에 R3H 또는 R2H와 반응시켜 화학식 (1)의 화합물(여기서, Z는 CR2임)을 생성시킬 수 있다.
당업자들은 할로겐화제, 술포닐화제, R3H 또는 R2H의 다양한 배합물이 반응식 15에서 서로 다른 반응 순서로 사용되어 화학식 (1)의 화합물을 생성시킬 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 어떤 경우, 화합물을 화학량론적 양의 할로겐화제 또는 술포닐화제, R2H(또는 R3H)와 반응시킨 후, 할로겐화제 또는 술포닐화제 , R2H(또는 R3H)와 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 이 전호나에 사용되는 반응 조건 및 시약은 반응식 14(A가 CR인 경우)에서 화학식 (22)에서 화학식 (23) 내지 (1)의 중간체 화합물 또는 화학식 (7)의 중간체 화합물에서 화학식 (8) 내지 (1)의 화합물로 전환시키는데 사용된 것과 동일하다.
이와 달리, 화학식 (27)의 화합물(여기서, Y는 S임)은 반응식 15에서의 화학식 (1)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (27)의 중간체 화합물은 불활성 용매에서 화합물 RfX(여기서, Rf는 저급 알킬이고, X는 할로겐, 알칸술포닐옥시 또는 할로알칸술포닐옥시임)로 알킬화하고(이어서, 임의로는 불활성 용매중 산화제로 산화시킬 수 있음), 이어서 불활성 용매중 염기의 존재 또는 부재하에 R3H와 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 이용된 조건 및 시약은 반응식 2에서의 화학식 (7)의 중간체 화합물에서 (12)의 화합물(또는 (13)의 화합물)로의 전환에 사용된 것과 유사하다.
화학식 (1)의 화합물은 화학식 (24)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 (24)의 화합물은 불활성 용매중 산의 존재 또는 부재하에서 화학식 NH2NH(C=NH)NH2 화합물과의 반응시킨 후 화학식 (27)의 화합물로 전환시킨 후, 반응식 10에서의 화학식 (3)의 화합물에서 화학식 (17), (7)로의 전환에 이용된 조건을 이용하여 화합물 R1C(OPc)3과 반응과 반응시켜 화학식 (270의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 (2)의 화합물은 반응식 16에 예시된 방법에 따라 제조할 수 있다 (R1=CH3, Z=C-CH3).
Figure 112000015707532-pct00034
화학식 (27b)의 화합물은 -80 ℃ 내지 250 ℃ 범위의 반응 온도에서 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 염기의 존재 또는 부재하에서 알킬화제 R14X(여기서, R14는 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐, 알칸술포닐옥시 또는 할로알칸술포닐옥시 임)로 처리할 수 있다. 이어서, 화학식 (28)의 화합물(여기서, Y는 O임)은 불활성 용매중 염기의 존재 또는 부재하에 할로겐화제 또는 술포닐화제로 처리하여 화학식 (2)의 화합물로 전환시킨 후, 불활성 용매중 염기의 존재 또는 부재하에 R3H로 처리하여 화학식 (2)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 이 전환 반응에 이용된 반응 조건은 반응식 14(여기서, A가 CR인 경우)에서의 중간체 화합물 (22)에서 화학식 (23), (1)로의 전환, 또는 반응식 1(여기서, A는 N임)에서의 화학식 (7)의 중간체 화합물에서 화학식 (8), (1)의 화합물로의 전환에 사용된 것과 유사한다. 이와 달리, 화학식 (28)의 화합물(여기서, Y는 O임)은 불활성 용매에서 화합물 RfX(여기서, Rf는 저급 알킬이고, X는 할로겐, 알칸술포닐옥시 또는 할로알칸술포닐옥시임)로 알킬화(이어서, 임의로는 불활성 용매에서 산화제로 산화시킬 수 있음)한 후, 불활성 용매중 염기의 존재 또는 부재하에 R3H로 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 이용된 조건 및 시약은 반응식 2에서의 화학식 (7)의 중간체 화합물에서 화학식 (12)의 화합물(또는 화학식 (13)의 화합물)로의 전환에 이용된 것과 유사하다.
화학식 (1)의 화합물(여기서, Z는 COH임)은 반응식 16에 예시된 바와 같이, 화학식 (2)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 여러 알킬화제 R14X(여기서, R14는 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐, 알칸술포닐옥시 또는 할롱라칸술포닐옥시임)로 불활성 용매중 염기의 존재 또는 부재하에 처리하여 구조식(2)의 화합물을 생성시킨 다. 당업자들은 반응식 16에 이용된 방법이 화학식 (1)의 화합물(여기서, Z는 COR7임)을 제조하는데에도 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
반응식 16에서, "염기" 및 "불활성 용매"라 함은 다음을 의미할 수 있다. 염기로는 비제한적으로, 알칼리 금속 수소화물(바람직하기로는, 수소화나트륨), 알칼리 금속 알콕시화물(탄소수 1 내지 6) (바람직하기로는, 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨), 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 디알킬아미드(바람직하기로는, 리튬 디-이소프로필아미드), 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드(바람직하기로는, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민(바람직하기로는, N,N-디-이소프로필-N-에틸 아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민(바람직하기로는, 피리딘)이 있을 수 있다. 불활성 용매로는 비제한적으로, 저급 알칸니트릴(탄소수 1 내지 6, 바람직하기로는 아세토니트릴), 디알킬 에테르(바람직하기로는, 디에틸 에테르), 시클릭 에테르(바람직하기로는, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하기로는, 디메틸포름아미드), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하기로는, 디메틸아세트아미드), 시클릭 아미드(바람직하기로는, N-메틸피롤리딘-2-온), 디알킬술폭시드(바람직하기로는, 디메틸술폭시드), 방향족 탄화수소(바람직하기로는, 벤젠 또는 톨루엔) 또는 탄소수 1 내지 10 및 할로겐수 1 내지 10의 할로알칸(바람직하기로는, 디클로로메탄)이 있다. 바람직한 반응 온도는 -20 ℃ 내지 100 ℃ 범위이다.
분석 데이타는 다음 일반 공정을 수행하여 하기 화합물에 대해 기록하였다. 양성자 NMR 스팩트럼은 아이비엠 브룩커(IBM-Brucker) FT-NMR(300 MHz)로, 화학적 변이는 하기와 같이 특정화된 듀터로클로로포름 또는 듀터로디메틸술폭시드중의 내부 테트라메틸실란 표준물질로부터 ppm(δ)으로 기록하였다. 질량 스팩트럼(MS) 또는 고분해능 질량 스팩트럼(HRMS)은 피네강(Finnegan) MAT 8230 분광광도계(하기에 특정화된 바와 같이, 담체 가스로서 NH3를 사용하는 화학-이온화(CI) 또는 가스 크로마토그래피(GC)) 또는 휴렛 팩커드 5988A 모델 분광광도계를 사용하여 기록하였다. 융점은 부치(Buchi) 모델 510 융점 장치에서 기록하고 보정하였다. 비점은 보정하지 않았다. 마무리 중에 모든 pH 측정은 지시용 페이퍼로 하였다.
시약은 상업 공급처로부터 구입하고, 필요하다면 문헌[D. Perrin and W.L.F. Armarego, Purification of Laboratory Chemicals, 3rd ed., (NewYork: Pergamon Press, 1988)]에 요약된 일반적 공정에 따라 사용하기 전에 정제하였다. 크로마토그래피는
다음 실시예는 본 발명을 더 상세히 기재하고자 제공하는 것이다. 본 발명을 수행하는 것을 예상되는 최상의 방식으로 제시된 실시예는 예시만을 위한 것이며 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
<실시예 1>
2,7-디메틸-8-(2,4-디메틸페닐)[1,5-a]-피라졸로-[1,3,5]-트리아진-4(3H)-온의 제조(Y가 O이고, R1이 CH3이고, Z가 C-CH3이고, Ar가 2,4-디메틸페닐인 화학식 7)
A. 1-시아노-1-(2,4-디메틸페닐)프로판-2-온
나트륨 펠렛(9.8 g, 0.43 mol)을 주위 온도에서 에틸 아세테이트(150 mL)중 2,4-디메틸페닐아세토니트릴(48 g, 0.33 mol)의 용액에 일부분씩 가하였다. 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 실온까지 냉각시키고, 여과하였다. 모은 침전물을 다량의 에테르로 세척하고, 이어서 공기중에서 건조시켰다. 고상물을 물에 용해시키고, pH가 5 내지 6이 될 때까지 1 N HCl을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 200 mL로 3 회 추출하고, 합해진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 백색 고상물을 얻었다(45.7 g, 74% 수율):NMR (CDCl3, 300 MHz): CI-MS: 188 (M + H)
B. 5-아미노-4-(2,4-디메틸페닐)-3-메틸피라졸
1-시아노-1-(2,4-디메틸페닐)프로판-2-온, 히드라진-수화물(22 mL, 0.46 mol), 빙초산(45 mL, 0.78 mol) 및 톨루엔(500 mL)의 혼합물을 환류 온도에서 18 시간 동안 딘-스타르크(Dean-Stark) 트랩이 장착된 장치에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 6N HCl에 용해시키고, 생성된 용액을 에테르로 3회 추출하였다. 진한 수산화암모늄을 수층에 pH가 11이 될 때까지 가하였다. 생성된 반용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합해진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 엷은 갈색 점성 오일을 얻었다(34.6 g, 75% 수율).
Figure 112000015707532-pct00035
C. 5-아세트아미디노-4-(2,4-디메틸페닐)-3-메틸피라졸, 아세트산염
에틸 아세트아미데이트 염산염(60 g, 0.48 mol)을 탄산칼륨(69.5 g, 0.50 mol), 디클로로메탄(120 mL) 및 물(350 mL)의 신속하게 교반된 혼합물에 재빨리 가하였다. 층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄 120 mL로 2회 추출하였다. 합해진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 단순 여과하여 제거하고, 잔사인 투명한 엷은 황색 액상(35.0 g) 잔사를 더 정제함 없이 사용하였다.
빙초산(9.7 mL, 0.17 mol)을 5-아미노-4-(2,4-디메틸페닐)-3-메틸피라졸(0.34 g, 0.17 mol), 에틸 아세트아미데이트(22 g, 0.25 mol) 및 아세토니트릴(500 mL)의 교반된 혼합물에 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 끝나갈 무렵 진공에서 최초 부피의 약 1/3로 농축하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 모은 고상물을 다량의 에테르로 세척하였다. 백색 고상물을 진공에서 건조시켰다(31.4 g, 61% 수율):
Figure 112000015707532-pct00036
D. 2,7-디메틸-8-(2,4-디메틸페닐)[1,5-a]-피라졸-[1,3,5]-트리아진-4(3H)-온
나트륨 펠렛(23 g, 1 mol)을 세게 교반하면서 에탄올(500 mL)에 일부분씩 가 하였다. 모든 나트륨을 반응시킨 후, 5-아세트아미노-4-(2,4-디메틸페닐)-3-메틸피라졸, 아세트산염(31.2 g, 0.1 mol) 및 디에틸 탄산염(97 mL, 0.8 mol)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고, pH가 5 내지 6이 될 때까지 1 N HCl 용액을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합해진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 엷은 갈색 고상물을 얻었다(26 g, 98% 수율).
Figure 112000015707532-pct00037
<실시예 2>
5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸페닐)[1,5-a]-[1,2,3]-트리아졸로-[1,3,5]-트리아진-7(6H)온의 제조(Y가 O이고, R1이 CH3이고, Z가 N이고, Ar이 2,4,6-트리메틸페닐임)
A. 1-페닐메틸-4-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-아미노트리아졸
테트라히드로푸란(10 mL)중 2,4,6-트리메틸벤질 시아나이드(1.0 g, 6.3 mmol), 벤질 아지드(0,92 g, 6.9 mmol) 및 t-부톡시화 칼륨의 혼합물을 주위 온도에서 2.5 일 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합해진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 갈색 오일을 얻었다. 에테르로 분쇄하고, 여과하여 황색 고 상물을 얻었다(1.12 g, 61% 수율)
Figure 112000015707532-pct00038
B. 4-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-아미노트리아졸
나트륨(500 ㎎, 22 mmol)을 액상 암모니아(30 mL) 및 1-페닐메틸-4-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-아미노트리아졸(1.1 g, 3.8 mmol)의 혼합물에 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 암녹색이 유지될 때까지 교반하였다. 염화암모늄 용액을 가하고, 혼합물을 주위 온도까지 가온시키면서 16 시간에 걸쳐 교반하였다. 잔사를 1 M HCl 용액으로 처리하고, 여과하였다. 수층을 진한 수산화암모늄 용액(pH는 9)으로 염기성화한 후 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합해진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 황색 고상물(520 ㎎)을 얻고, 박층 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 균질하게 하였다.
Figure 112000015707532-pct00039
C. 4-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-아세트아미디노트리아졸, 아세트산염
아세토니트릴(6 mL)중 4-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-아미노트리아졸(400 ㎎, 1.98 mmol), 에틸 아세트아미데이트(261 ㎎, 3 mmol) 및 빙초산(0.1 mL, 1.98 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 모은 고상물을 다량의 에테르로 세척하였다. 진공에서 건조시켜 백색 고상 물을 얻었다(490 ㎎, 82% 수율).
Figure 112000015707532-pct00040
D. 5-메틸-3-(2,4,6-트리메틸페닐)[1,5-a]-[1,2,3]-트리아졸로-[1,3,5]-트리아진-7(4H)-온
나트륨(368 ㎎, 16.2 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 교반하면서 가하였다. 나트륨을 반응시킨 후, 4-(2,4,6-트리메틸페닐)-5-아세트아미노-트리아졸, 아세트산염(490 ㎎, 1.6 mmol) 및 디에틸 탄산염을 가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, pH가 5 내지 6이 될 때까지 1 N HCl 용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합해진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 황색 잔사를 얻었다. 에테르로 분쇄하고, 여과하여 황색 고상물을 얻었다(300 ㎎, 69% 수율).
Figure 112000015707532-pct00041
<실시예 3>
4-(디(카르보메톡시)메틸)-2,7-디메틸-8-(2,5-디메틸페닐)[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진의 제조(R3가 CH(CHCO2CH3)2이고, R1이 CH3이고, Z가 C-CH3이고, Ar이 2,4-디메틸페닐인 화학식 1)
A. 4-클로로-2,7-디메틸-8-(2,4-디클로로페닐)[1,5-a]피라졸로트리아진
2,7-디메틸-8-92,4-디메틸페닐)[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진-4-온(실시예 1, 1.38 g, 4.5 mmol), N,N-디메틸아닐린(1 mL, 8 mmol) 및 옥시산화인(10 mL)의 혼합물을 환류 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 과량의 옥시염화인을 진공에서 제거하였다. 잔사를 빙수에 붓고, 짧게 교반하고, 에틸 아세테이트로 3회 신속하게 추출하였다. 합해진 유기층을 빙수로 세척한 후, 이어서 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 갈색 오일을 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 이세테이트:헥산, 1:4)하여 한 분획(Rf는 0.5)을 얻었다. 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일을 얻었다(1.0 g, 68% 수율).
Figure 112000015707532-pct00042
B. 4-(디(카르보메톡시)메틸)-2,7-디메틸-8-(2,4-디메틸페닐)[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진
수소화나트륨(오일중 60%, 80 ㎎, 2 mmol)을 헥산으로 2회 세척하고, 세척 후에 따라 버리고, 무수 테트라히드로푸란(THF, 1 mL)에 용해시켰다. THF(2 mL)중 디에틸 말로네이트(0.32 g, 2 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하고, 이 시간 동안 격렬한 가스 방출이 있었다. THF(2 mL)중 4-클로로-2,7-디메틸-8-(2,4-디클로로페닐)[1,5-a]-피라졸로트리아진(0.5 g, 1.75 mmol)을 가하고, 이어서 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 48 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수로 1회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 갈색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 1:9)하고, 진공에서 용매를 제거한 후 엷은 황색 고상물(Rf는 0.2, 250 ㎎, 35% 수율)을 얻었다. 융점은 50 내지 52 ℃.
Figure 112000015707532-pct00043
<실시예 6 >
4-(1,3-디메톡시-2-프로필아미노)-2,7-디메틸-8-(2,4-디클로로페닐)[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진의 제조(R3가 NHCH(CH2OCH3)2이고, R1이 CH3이고, Z가 C-CH3이고, Ar이 2,4-디메틸페닐인 화학식 1)
A. 4-클로로-2,7-디메틸-8-(2,4-디클로로페닐)[1,5-a]-피라졸로트리아진
2,7-디메틸-8-(2,4-디메틸페닐)[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진-4-온(실시예 1, 1.38 g, 4.5 mmol), N,N-디메틸아닐린(1 mL, 8 mmol) 및 옥시염화인(10 mL)의 혼합물을 과량의 옥시염화인을 진공에서 제거하였다. 잔사를 빙수에 붓고, 짧게 교반하고, 에틸 아세테이트로 3회 신속하게 추출하였다. 합해진 유기층을 빙수로 세척한 후, 이어서 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 갈색 오일을 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 이세테이트:헥산, 1:4)하여 한 분획(Rf는 0.5)을 얻었다. 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일을 얻었다(1.0 g, 68% 수율).
Figure 112000015707532-pct00044
B. 4-(1,3-디메톡시-2-프로필아미노)-2,7-디메틸-8-(2,4-디클로로페닐)[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진
4-클로로-2,7-디메틸-8-(2,4-디클로로페닐)[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진(파트 A, 570 ㎎, 1.74 mmol), 1,3-디메톡시프로필-2-아미노프로판(25 ㎎, 2.08 mmol) 및 에탄올(10 mL)의 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합해진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 컬럼 트로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 15:1)하여 한 분획을 얻었다. 진공에서 용매를 제거하여 고상물(250 ㎎, 35% 수율)을 얻었다. 융점은 118 내지 120 ℃.
Figure 112000015707532-pct00045
상기 공정 및 유기 합성 업자들에게 공지된 변형법을 이용하여 표 1 내지 4의 추가의 예를 수행하여 제조할 수 있다.
Figure 112000015707532-pct00046
<실시예 431>
2,4,7-디메틸-8-(4-메톡시-2-메틸페닐)[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진의 제조(R3가 CH3이고, R1이 CH3이고, Z가 C-CH3이고, Ar이 2,4-디메틸페닐인 화학식 1)
5-아세트아미디노-4-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3-메틸피라졸, 아세트산염(602 ㎎, 2 mmol)을 포화 NaHCO3 용액(10 mL)과 혼합하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합해진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔가를 톨루엔(10 mL)에 용해시키고, 트리메틸 오르토아세테이트(0.36 g, 3 mmol)를 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 가열 환류시키고, 16 시간 동안 환류시켰다. 주위 온도까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축사켜 유성 고상물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(CHCl3:MeOH, 9:1)하고, 진공에서 용매를 제거한 후, 황색 점성 오일을 얻었다(Rf는 0.6, 210 ㎎, 37% 수율).
Figure 112000015707532-pct00047
<실시예 432>
7-히드록시-5-메틸-3-(2-클로로-4-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조(A가 CH이고, R1이 Me이고, R3가 OH이고, Z가 C-Me이고, Ar이 2-클로로-4-메틸페닐인 화학식 1)
5-아미노-4-(2-클로로-4-메틸페닐)-3-메틸피라졸(1.86 g, 8.4 mmol)을 빙초산(30 mL)에 교반하면서 용해하였다. 이어서, 에틸 아세테이트(1.18 mL, 9.2 mmol)을 생성된 용액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 16 시간 동안 환류하고, 이어서 실온까지 냉각하였다. 에테르(10 mL)를 가하고, 생성된 침전물을 여과하여 모았다. 진공에서 건조시켜 백색 고상물을 얻었다(1.0 g, 42% 수율).
Figure 112000015707532-pct00048
<실시예 433>
7-클로로-5-메틸-3-(2-클로로-4-메틸페닐)피라졸[1,5-a]피리미딘(A가 CH이고, R1이 Me이고, R3가 Cl이고, Z가 C-Me이고, Ar이 2-클로로-4-메틸페닐인 화학식 1)
7-히드록시-5-메틸-3-(2-클로로-4-메틸페닐)-피라졸[1,5-a]피리미딘(1.0 g, 3.5 mmol), 옥시염화인(2.7 g, 1.64 mL, 17.4 mmol), N,N-디에틸아닐린(0.63 g, 0.7 mL, 4.2 mmol) 및 톨루엔(20 mL)의 혼합물을 환류 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 주위 온도까지 냉각하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:헥산, 1:2)하여 7-클로로-5-메틸-3-(2-클로로-4-메틸페닐)-피라졸[1,5-a]피리미딘(900 ㎎, 84% 수율) 황색 오일로서 얻었다.
Figure 112000015707532-pct00049
<실시예 434>
7-(페닐-3-아미노)-5-메틸-3-(2-클로로-4-메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조(A가 CH이고, R1이 Me이고, R3가 펜틸-3-아미노이고, Z가 C-Me이고, Ar이 2-클로로-4-메틸페닐인 화학식 1)
디메틸술폭시드(DMSO, 10 mL)중 3-펜틸아민(394 ㎎, 6.5 mmol) 및 7-클로로-5-메틸-3-(2-클로로-4-메틸페닐)피라졸[1,5-a]피리미딘(200 ㎎, 0.65 mmol)의 용액을 150 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 주위 온도까지 냉각하였다. 이이서, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 혼합하였다. 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합해진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하여 황색 고체를 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:헥산, 1:4)하여 백색 고상물을 얻었다(140 ㎎, 60% 수율). 융점은 139 내지 141 ℃.
Figure 112000015707532-pct00050
표 7에 설명된 실시예는 실시예 1, 2, 3 또는 6에 요약된 방법으로 제조할 수 있다. 사용된 통상의 약어는 다음과 같다. Ph는 페닐, Pr은 프로필, Me는 메틸, Et는 에틸, Bu는 부틸, Ex는 실시예이다.
Figure 112000015707532-pct00051
Figure 112000015707532-pct00052
Figure 112000015707532-pct00053
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표 8에 설명된 실시예는 실시예 1A, 1B, 432, 433, 434또는 6에 요약된 방법으로 제조할 수 있다. 사용된 통상의 약어는 다음과 같다. Ph는 페닐, Pr은 프로필, Me는 메틸, Et는 에틸, Bu는 부틸, Ex는 실시예이다.
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유용성
생물학적 활성 평가에 대한 CRF-R1 수용체 결합 분석
다음은 표준 결합 분석에 사용하기 위한 클로닝된 사람 CRF-R1 수용체를 함유하는 세포막의 단리는 물론 그 분석 자체를 설명하는 것이다.
mRNA를 사람 해마로부터 단리하였다. mRNA를 올리고 (dt) 12-18을 사용하여 역전사시키고, 코딩 영역을 개시 코돈에서 정지 코돈까지 PCR로 증폭시켰다. 생성된 PCR 단편을 pGEMV의 EcoRV 부위로 클로닝시키고, 삽입물은 XhoI + XbaI으로 회 수하고, 벡터 pm3ar(CMV 프로모터, SV40 't' 스플라이스(splice) 및 전기 폴리 A 시그널, 엡스타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스의 복제 기점 및 히그로마이신으로 서녑℃가능한 마커를 함유)의 XhoI + XbaI 부위로 클로닝하였다. 생성된 발현 벡터(phchCRFR)를 293EBNA 세포로 형질전환시키고, 에피솜을 유지하는 세포를 400 μM의 히그로마이신 존재하에 선별하였다. 400 μM의 히그로마이신에서 4 주 동안 살아남는 세포를 선별하여 풀을 만들고, 현탁액에서 성장시켜 하기 결합 분석을 위한 막을 제조하는데 사용하였다. 이어서, 약 1 x 108개의 현탁화된 세포의 각 분액을 원심분리하여 펠렛을 형성시키고, 동결시켰다.
결합 분석을 위해, hCRFR1 수용체로 형질감염된 293EBNA 세포를 함유하는 동결된 펠렛을 빙냉 조직 완충액(50 mM 헤페스 완충액, pH 7.0, 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 1 ㎍/ℓ 아프로티닌, 1 ㎍/㎖ 류펩틴 및 1 ㎍/㎖ 펩스테틴 함유) 10 mL에 균질화하였다. 균질물을 40,000 x g로 12 분 동안 원신분리하고, 펠렛을 분석에 사용하기 위해 360 1 ㎍/㎖의 단백질 농도까지 원심분리하였다.
결합 분석을 96웰 플레이트에서 수행하였다. 각 웰의 용량은 300 ㎕이었다. 각 웰에 시험 약물 희석액 50 ㎕(약물 최종 농도, 10-10 내지 10-5 M), 125I-양-CRF(125I-o-CRF)(최종 농도 150 pM) 및 상기의 세포 균질물 150 ㎕를 가하였다. 이어서, 플레이트를 실온에서 2 시간 동안 배양한 후, 적합한 세포 수집기를 이용하여 GF/F 필터(0.3% 폴리에틸렌이민으로 예비함침시킴)로 여과하였다. 필터를 빙냉 분석 완충액으로 2 회 헹군 후, 각 필터를 제거하고, 감마 카운터상에서 방사능을 측정하였다.
여러 다양한 희석액의 시험 약물의 세포막에 대한 125I-o-CRF의 결합 억제 곡선을 반복 곡선 피팅 프로그램 리간드(iterative curve fitting program LIGAND)로 분석하였다[R.J. Munson and D. Rodbard, Anal. Biochem. 107:220 (1980)]. 이는 이어서 생물학적 활성을 평가하는데 사용되는 억제에 대한 Ki 값을 제공한다.
화합물은 Ki 값이 CRF의 억제에 대해 약 10000 nM 미만의 Ki 값을 갖는다면 활성적인 것으로 여겨진다.
CRF로 자극된 아데닐레이트 시클라제 활성의 억제
CRF로 자극된 아데닐레이트 시클라제 활성의 억제는 문헌[G. Battaglia et al. Synapse 1:572 (1987)]에 기재된 바와 같이 수행하였다. 간단히 말해, 분석을 100 mM 트리스-HCl(37 ℃에서 pH 7.4), 10 mM MgCl2, 0.4 mM EGTA, 0.1% BSA, 1 mM 이소부틸메틸크산틴(IBMX), 250 단위/㎖ 포스포크레아틴 키나제, 5 mM 크레아틴 포스페이트, 100 mM 구아노신 5'-트리포스페이트, 100 mM oCRF, 길항제 펩티드(10-9 내지 10-6 M 범위 농도) 및 0.8 ㎎ 본래의 습식 중량 조직(약 40 내지 60 ㎎ 펩티드)를 함유하는 완충액 200 mL에서 37 ℃에서 10 분 동안 수행하였다. 1 mM ATP/[32P]ATP(약 2 내지 4 mCi/튜브)를 가하여 반응을 개시하고, 50 mM 트리스-HCl, 45 mM ATP 및 2% 도데실 황산나트륨을 가하여 종결시켰다. cAMP의 회수를 모니터 하기 위해, [3H]cAMP(약 40,000 dpm) 1 ㎕를 각 튜브에 가한 후 분리하였다. [3H]ATP로부터 [3H]cAMP의 분리는 도웩스(Dowex) 및 알루미나 컬럼상에서 연속 융출하여 수행하였다.
생체내 생물학적 활성
본 발명의 화합물의 생체내 홀성은 당업계에서 이용될 수 있고 허용되는 생물학적 분석중 어느 하나로 분석할 수 있다. 이 시험의 예로는 전기자극(Acoustic Startle Assay) 분석, 스테어 클라이밍(Stair Climbing Test) 시험 및 장기간 투여(Chronic Administration Assay) 분석이 있다. 본 발명의 화합물을 시험하는데 유용한 상기 시험 및 기타 다른 것들은 문헌[C.W. Berridge and A.J. Dunn Brain Research Review 15:71 (1990)]에 요약되어 있다.
본 발명의 화합물은 임의 종의 설치류 또는 작은 포유동물에서 시험할 수 있다.
본 발명의 화합물은 우울증, 감정 장애 및(또는) 불안을 앓고 있는 완자에서 비정상적 수준의 코르티코트로핀 방출 인자와 관련된 불균형을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 화합물은 포유동물의 신체의 약물의 작용부위와 활성제를 접촉시킴으로서 이러한 이상 증상의 치료에 투여될 수 있다. 이 화합물은 개별적인 치료제로서 또는 치료제와 조합되는 약제와 함께 사용가능한 임의의 종래의 방법으로 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있으나, 통상적으로 투여 선택 경로 및 표준 제약학적 진료를 기준으로 선택된 제약학적 담체와 함께 투여될 것이다.
투여량은 용도, 및 특정 약물의 약동학적 특성과 같은 공지된 요인, 및 그의 방식 및 투여 경로; 수용체의 나이, 체중 및 건강; 증상의 특성 및 정도; 병용 치료법의 종류; 치료 빈도; 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. 상기 질환 또는 상태에 사용하기 위해서, 본 발명의 화합물은 매일 체중 1 ㎏ 당 활성 성분의 투여량 0.002 내지 200 ㎎으로 경구 투여할 수 있다. 통상적으로, 체중 1 ㎏ 당 개별 투여량 0.01 내지 10 ㎎을 매일 1 내지 4 회 투여하거나, 연속적인 서방제형을 사용하는 것이 원하는 약리학적 효과를 얻기에 효과적이다.
투여에 적당한 투여 형태 (조성물)은 단위당 활성 성분을 약 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 함유한다. 이러한 제약학적 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총량을 기준으로 약 0.5 내지 95 중량%로 존재할 것이다.
활성 성분은 캡슐제, 정제 및 분말과 같은 고체 투여 형태; 또는 엘릭시르, 시럽 및(또는) 현탁제와 같은 액체 투여 형태로 경구 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 살균 액체 투여 제형으로 비경구적으로 투여할 수 있다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분, 및 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 셀룰로스 유도체와 같은 적당한 담체를 함유하도록 사용할 수 있다. 유사한 희석제는 압출 정제를 제조하는데 사용할 수 있다. 정제 및 캡슐제는 모두 연속적인 서방품으로 제조되어, 장시간 동안 연속적인 서방제로 제공될 수 있다. 압축 정제는 당의가 입혀진 또는 필름-코팅하여 임의의 불쾌한 맛을 숨기거나, 활성 성분을 대기로부터 보호하는데 사용되거나, 위장관 내에서 정제를 선택적으로 붕해시키는데 사용될 수 있다.
경구 투여용 액상 투여 형태는 안료 또는 풍미제를 함유하여 환자의 수용도를 높일 수 있다.
통상적으로, 물, 제약학적 허용가능한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스), 및 연관된 당 용액 및 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜은 비경구 용액으로 적당한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적당한 안정화제, 및 필요하다면, 버터 물질을 함유한다. 단독으로 또는 조합된 산화방지제, 예를 들어 중아황산 나트륨, 황산 나트륨, 또는 아스코르브산은 적당한 안정화제이다. 또한, 시트르산 및 그의 염, 및 EDTA도 사용한다. 또한, 비경구 용액은 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤, 및 클로로부탄올과 같은 방부제를 함유할 수 있다.
적당한 제약학적 담체는 당 업계의 표준 문헌인 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Science", A. Osol]에 기재되어 있다.
캡슐
표준의 2쪽 경질 젤라틴 캡슐 각각을 분말성 활성 성분, 락토스 150 ㎎ 및 스테아르산 마그네슘 6 ㎎을 충전시켜 다수의 단위 캡슐을 제조하였다.
연질 젤라틴 캡슐
대두유, 목화씨유 또는 올리브유 등의 가소화유중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 능동적 대체에 의해 젤라틴으로 펌핑 주입시켜 활성 성분 100 ㎎을 함유하는 연질 켈라틴 캡슐을 제조하였다. 캡슐을 세척하고 건조시켰다.
정제
투여 단위가 활성 성분 100 ㎎, 콜로이드성 산화규소 0.2 ㎎, 스테아르산 마그네슘 5 ㎎, 미결정질 셀룰로스 275 ㎎, 전분 11 ㎎ 및 락토스 98.9 ㎎을 함유하도록 다수의 정제를 통상적인 방법으로 제조하였다. 기호 또는 지연 흡수를 증가시키기 위해 적합한 코팅물로 도포할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 신경학적 기능, 기능부전 및 질병의 생화학적 연구에서 시약 또는 표준물질로 사용할 수 있다.
본 발명은 특정 실시양태의 측면에서 기재되고 에시되었지만, 다른 실시양태도 당업자들에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 기재된 특정 실시양태에 제한되지 않고, 첨부된 특허청구범위에 의해 설명된 완전한 범위가 본 발명의 정신을 벗어남 없이 변형 또는 변화될 있다.

Claims (7)

  1. 화학식(50)으로 표시되는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 형태.
    <화학식 50>
    Figure 112005076396493-pct00090
    R3가 NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe)이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 Me이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Pr)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Pr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Et이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Bu이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)프로파르길이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)프로파르길이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(CH3)CH2CH3이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(cPr)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Pr)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Pr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Et이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Bu이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)프로파르길이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)프로파르길이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(CH3)CH2CH3이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 -NHCH(cPr)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 -NHCH(Et)2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2CH=CH2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2cPr이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2cPr이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Pr)CH2cPr이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Pr이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Et이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Bu이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)프로파르길이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)프로파르길이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(CH3)CH2CH3이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(cPr)2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2CH=CH2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2cPr이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2cPr이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Pr)CH2cPr이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Pr이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Et이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Bu이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)프로파르길이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)프로파르길이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(CH3)CH2CH3이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(cPr)2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)2이고, R4a가 OMe이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 Me이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Pr)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Pr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Et이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Bu이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)프로파르길이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)프로파르길이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(CH3)CH2CH3이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(cPr)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 Me인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Pr)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Pr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Et이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Bu이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)프로파르길이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)프로파르길이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
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    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
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    R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(CH3)CH2CH3이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(cPr)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물
    R3가 N(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe이고,
    R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물
    R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe이고,
    R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe이고,
    R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2CH=CH2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물
    R3가 N(Pr)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Pr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 OMe인 화학식(50)의 화합물,
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    R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
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    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(CH3)CH2CH3이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(cPr)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2CH=CH2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Pr)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Pr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Et이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Bu이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)프로파르길이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NH(CH(CH3)CH2CH3이고, R4a가 Cl이고, R4b가 F이고, R4c가 OMe이고, R4d가 H이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(cPr)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2CH=CH2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Pr)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Pr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Et이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Bu이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)프로파르길이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(CH3)CH2CH3이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(cPr)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)2이고, R4a가 Cl이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2CH=CH2이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2cPr이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2cPr이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Pr)CH2cPr이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Pr이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Et이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Bu이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)프로파르길이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NH(CH(CH3)CH2CH3이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(cPr)2이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 시클로부틸아미노이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Pr)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Pr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Et이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)Bu이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(Me)프로파르길이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 F이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, R4a가 Br이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NH(CH(CH3)CH2CH3이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(cPr)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물,
    R3가 NHCH(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물, 및
    R3가 N(Et)2이고, R4a가 Me이고, R4b가 H이고, R4c가 OMe이고, R4d가 OMe이고, R4e가 H인 화학식(50)의 화합물.
  2. 화학식(60)으로 표시되는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 형태.
    <화학식 60>
    Figure 112005076396493-pct00091
    R3가 NHCH(Et)2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 시클로부틸-아미노이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2cPr이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Pr)CH2cPr이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)Pr이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)Et이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)Bu이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)프로파르길이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Et)프로파르길이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 NH(CH(CH3)CH2CH3이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 NHCH(cPr)2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 NHCH(Et)2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Et)2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 시클로부틸아미노이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2cPr이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Pr)CH2cPr이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)Pr이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)Et이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)Bu이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)프로파르길이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 NH(CH(CH3)CH2CH3이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 NHCH(cPr)2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 NHCH(Et)2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Et)2이고, Ar이 6-디메틸아미노-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 시클로부틸아미노이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2cPr이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Pr)CH2cPr이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)Pr이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)Et이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)Bu이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)프로파르길이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Et)프로파르길이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 NHCH(CH3)CH2CH3이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 NHCH(cPr)2이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 NHCH(Et)2이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Et)2이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 시클로부틸아미노이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2cPr이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Pr)CH2cPr이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)Pr이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)Et이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)Bu이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)프로파르길이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 NH(CH(CH3)CH2CH3이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 NHCH(cPr)2이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 NHCH(Et)2이고, Ar이 6-메톡시-4-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Et)2이고, Ar이 4-메톡시-6-메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 시클로부틸아미노이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2cPr이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Pr)CH2cPr이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)Pr이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)Et이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)Bu이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)프로파르길이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Et)프로파르길이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 NHCH(CH3)CH(CH3)CH3이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 NHCH(CH3)CH2CH3이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 NHCH(cPr)2이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)2이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 NHCH(Et)2이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Et)2이고, Ar이 4,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 2-에틸피페리드-1-일이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 시클로부틸아미노이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)CH2CH=CH2이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Et)CH2cPr이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Pr)CH2cPr이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)Pr이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)Et이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)Bu이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(Me)프로파르길이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 NH(CH(CH3)CH(CH3)CH3이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Me이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Et이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)Pr이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 N(CH2CH2OMe)CH2cPr이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물,
    R3가 NH(CH(CH3)CH2CH3이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물, 및
    R3가 NHCH(cPr)2이고, Ar이 2,6-디메틸피리드-3-일인 화학식(60)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 염 형태:
    4-((2-부틸)아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-4-메톡시페닐)-[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진,
    4-((2-부틸)아미노)-2,7-디메틸-8-(2,5-디메틸-4-메톡시페닐)-[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진,
    4-((3-펜틸)아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-4-메톡시페닐)-[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진,
    4-(N-시클로프로필메틸-N-프로필아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-4-메톡시페닐)-[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진,
    4-(N-시클로프로필메틸-N-프로필아미노)-2,7-디메틸-8-(2,5-디메틸-4-메톡시페닐)-[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진,
    4-(N-알릴-N-(2-메톡시에틸)아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-4-메톡시페닐)-[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진,
    4-(N-알릴-N-(2-메톡시에틸)아미노)-2,7-디메틸-8-(2,5-디메틸-4-메톡시페닐)-[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진,
    4-(디알릴아미노)-2,7-디메틸-8-(2-메틸-4-메톡시페닐)-[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진, 및
    4-(디알릴아미노)-2,7-디메틸-8-(2,5-디메틸-4-메톡시페닐)-[1,5-a]-피라졸로-1,3,5-트리아진.
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