ES2292839T3 - Derivados de pirazolo-piridina como agentes contra el herpes. - Google Patents
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- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Abstract
Un compuesto de fórmula (I): en la que: p es 0, 1 ó 2; cada R1 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, Ay, Het, -OR7, -OAy, -C(O)Het, -CO2R9, -C(O)NR7R8, - C(O)NR7Ay, -C(O)NHR10Het, -S(O)nR9, -NR7R8, -NR7Ay, -NHHet, -NHR10Ay, -NHR10Het, -R10OR9, ciano, nitro y azido; cada R7 y R8 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -C(O)R9, -CO2R9, -C(O)NR9R11, -C(S)NR9R11, -C(NH)NR9R11, -SO2R10, -SO2NR9R11, -R10cicloalquilo, -R10OR9, -R10C(O)R9, -R10CO2R9, -R10C(O)NR9R11 -R10C(S)NR9R11, -R10C(NH)NR9R11, -R10SO2R10, -R10SO2NR9R11, -R10SO2NHCOR9, -R10NR9R11, -R10NHCOR9, - R10NHSO2R9 y -R10NHC(NH)NR9R11; cada R9 y R11 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, - R10cicloalquilo, -R10OH, -R10(OR10)w donde w es 1, y -R10NR10R10; cada R10 es igual o diferente yse selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de pirazolo-piridina
como agentes contra el herpes.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos, a formulaciones farmacéuticas que comprenden estos
compuestos y al uso de estos compuestos en terapia. Más
particularmente, la presente invención se refiere a compuestos para
la profilaxis y tratamiento de infecciones por el virus del
herpes.
De los virus de ADN, los del grupo del herpes
son los causantes de las enfermedades víricas más comunes en el ser
humano. El grupo incluye los virus herpes simplex de los tipos 1 y 2
(HSV), virus varicela zoster (VZV), citomegalovirus (CMV), virus de
Epstein-Barr (EBV), virus del herpes humano de tipo
6 (HHV-6), virus del herpes humano de tipo 7
(HHV-7) y virus del herpes humano de tipo 8
(HHV-8). HSV-1 y
HSV-2 son algunos de los agentes infecciosos más
comunes del ser humano. La mayoría de estos virus pueden persistir
en las células neurales del hospedador; una vez infectados, los
individuos tienen riesgo de padecer manifestaciones clínicas
recurrentes de infección que pueden ser molestas tanto física como
psicológicamente.
Los virus herpes simplex (HSV-1
y -2) son los agentes causantes del herpes labial y del herpes
genital. La infección por HSV a menudo se caracteriza por lesiones
extensas y debilitantes de la piel, boca y/o genitales. Las
infecciones primarias pueden ser subclínicas, aunque tienden a ser
más severas que las infecciones en individuos expuestos previamente
al virus. La infección ocular por HSV puede producir queratitis o
cataratas, poniendo en peligro de esta manera la vista del
hospedador. La infección en recién nacidos, en pacientes
inmunocomprometidos o la penetración de la infección en el sistema
nervioso central pueden resultar fatales. Considerando únicamente
los Estados Unidos, 40 millones de individuos están infectados con
HSV-2, un número que es de esperar que aumente
hasta 60 millones en el año 2007. Más del 80% de los individuos
infectados con HSV-2 no saben que son portadores y
que propagan el virus, y de los diagnosticados, menos del 20%
reciben terapias orales. El resultado neto es que se trata menos
del 5% de la población infectada. De forma similar, de los 530
millones de individuos de todo el mundo que son portadores del
virus HSV-1, el 81% de la población sintomática se
queda sin tratamiento. No existe cura para la infección por HSV y,
una vez que los individuos se han infectado, llevan el virus
durante toda la vida en un estado latente. Periódicamente se produce
una reactivación de la latencia y puede desencadenarse por estrés,
factores ambientales y/o supresión del sistema inmune del
hospedador. Actualmente, el uso de análogos de nucleósido tales
como valaciclovir (VALTREX®) y aciclovir (ZOVIRAX®) es la atención
médica para tratar los brotes de virus del herpes genital.
VZV es un virus del herpes que produce la
varicela y la culebrilla. La varicela es la enfermedad principal
producida en un hospedador sin inmunidad, y en niños pequeños
normalmente es una enfermedad leve caracterizada por una erupción
vesicular y fiebre. La culebrilla o zóster es la forma recurrente de
la enfermedad, que se produce en adultos que previamente se han
infectado con VZV. Las manifestaciones clínicas de la culebrilla se
caracterizan por neuralgia y una erupción vesicular en la piel que
tiene distribución unilateral y dermatómica. La extensión de la
inflamación puede producir parálisis o convulsiones. Puede
producirse coma si se ven afectadas las meninges. El VZV es muy
preocupante en pacientes que reciben fármacos inmunosupresores para
someterse a un trasplante o para el tratamiento de una neoplasia
maligna y es una complicación grave en pacientes con SIDA debido a
que tienen debilitado el sistema inmune.
De la misma manera que otros virus del herpes,
la infección por CMV conduce a una asociación que dura toda la vida
entre el virus y el hospedador. La infección congénita después de la
infección de la madre durante el embarazo puede producir efectos
clínicos tales como la muerte o enfermedad generalizada
(microcefalia, hepatoesplenomegalia, ictericia, retraso mental),
retinitis que conduce a ceguera o, en formas menos graves,
alteraciones en el desarrollo y susceptibilidad a infecciones de las
vías respiratorias y de los oídos. La infección por CMV en
pacientes que están inmunocomprometidos, por ejemplo, como resultado
de una malignidad, tratamiento con fármacos inmunosupresores
después de un trasplante o infección con el virus de la
inmunodeficiencia humana, puede producir retinitis, neumonitis,
trastornos gastrointestinales y enfermedades neurológicas. La
infección por CMV también está asociada con enfermedades
cardiovasculares y afecciones que incluyen reestenosis y
aterosclerosis.
La principal enfermedad producida por EBV es la
mononucleosis infecciosa aguda o crónica (fiebre glandular). Los
ejemplos de otras enfermedades producidas o asociadas con EBV
incluyen enfermedad linfoproliferativa que a menudo se produce en
personas con deficiencia inmune celular congénita o adquirida,
enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X que se produce
particularmente en chicos jóvenes, tumores de células B asociados a
EBV, enfermedad de Hodgkin, carcinoma nasofaríngeo, linfoma de
Burkitt, linfoma no Hodgkin, timomas y leucoplasia vellosa oral.
También se han encontrado infecciones por EBV en asociación con una
diversidad de tumores derivados de células epiteliales del tracto
respiratorio superior o inferior, incluyendo el pulmón. La infección
por EBV también se ha asociado con otras enfermedades y afecciones
que incluyen el síndrome de fatiga crónica y la esclerosis
múltiple.
Se ha demostrado que HHV-6 es un
agente causante de la roséola en niños y de rechazo renal y neumonía
intersticial en pacientes con trasplante de riñón y de médula ósea,
respectivamente, y puede estar asociado con otras enfermedades
tales como la esclerosis múltiple. También hay indicios de represión
de la cantidad de células madre en pacientes con trasplante de
médula ósea. HHV-7 carece de una etiología de
enfermedad determinada.
El virus de la hepatitis B (HBV) es un patógeno
viral de gran importancia en todo el mundo. El virus está asociado
etiológicamente con el carcinoma hepatocelular primario y se cree
que produce el 80% de los cánceres de hígado de todo el mundo. Los
efectos clínicos de la infección por HBV varían desde dolor de
cabeza, fiebre, malestar, náuseas, vómitos, anorexia y dolores
abdominales. La replicación del virus normalmente se controla por
la respuesta inmune, con un curso de recuperación que dura semanas o
meses en seres humanos, pero la infección puede ser más severa
produciendo la enfermedad hepática crónica persistente indicada
anteriormente.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.498.774 y la
Patente Europea Nº 0 404 190 para Mitsudera y col., se refieren a
compuestos heterocíclicos condensados de fórmula general (I):
en la que Q es un grupo
heterocíclico condensado que tiene un átomo de nitrógeno en la
cabeza del enlace que está sin sustituir o sustituido, X es un
átomo de hidrógeno o un grupo unido a través de C, O, S o N, e Y es
un grupo que atrae electrones: o su sal que es útil como uno
compuesto químico
agrícola.
El documento WO 99/59585 (The Procter &
Gamble Company) describe una composición farmacéutica que puede
usarse para tratar infecciones virales, particularmente VIH. La
composición comprende de aproximadamente 250 mg a aproximadamente
6000 mg de un derivado de bencimidazol de fórmula (I) o una sal de
adición orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable del
mismo
en la que X es hidrógeno, halógeno,
alquilo de menos de 7 átomos de carbono o alcoxi de menos de 7
átomos de carbono; n es un número entero positivo de menos de 4; Y
es hidrógeno, cloro, nitro, oxicloro, metilo o etilo; R es
hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; y
R_{2} es 4-tiazolilo. El compuesto preferido es
tiabendazol. Los compuestos descritos en ese documento son útiles
para la inhibición del VIH y el tratamiento de infección por VIH
cuando se usan solos o junto con otros agentes
anti-virales. Estas composiciones pueden evitar la
replicación del virus del VIH, evitar la creación de cepas de virus
que son resistentes al tratamiento con bencimidazoles, evitar o
retrasar la infección de células con el virus del VIH y retrasar la
reaparición de los virus en las células tratadas. Estas
composiciones también son eficaces contra la hepatitis y virus
tales como herpes, influenza y
rinovirus.
El documento WO 99/58523 (G.D. Searle & Co.)
describe compuestos de pirazol
1,5-diaril-sustituidos que
corresponden en estructura a la Fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos
en la que A es =N- o =CH-; y que,
entre otras cosas, inhiben la actividad de la quinasa p38 MAP. La
solicitud también describe procedimientos para la preparación de
los compuestos contemplados y para el uso de un compuesto
contemplado en el tratamiento de un mamífero que tiene una
enfermedad mediada por la quinasa p38 o por
TNF.
El documento WO 01/14375 (Astrazeneca AB)
describe un compuesto de fórmula (I) en la que el Anillo A es
imidazol[1,2-a]pirid-3-ilo
o
pirazolo[2,3-a]pirid-3-ilo;
R^{2} es como se ha definido en ese documento; m es
0-5; donde los valores de R^{2} pueden ser
iguales o diferentes; R^{1} es como se ha definido en ese
documento; n es de 0 a 2, donde los valores de R^{1} pueden ser
iguales o diferentes; el Anillo B es fenilo o fenilo condensado con
un anillo cicloalquilo C_{5-7}; R^{3} es como se
ha definido en ese documento; p es 0-4; donde los
valores de R^{3} pueden ser iguales o diferentes; R^{4} es como
se ha definido en ese documento; q es 0-2; donde
los valores de R^{4} pueden ser iguales o diferentes; y donde
p+q\leq5; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
hidrolizable in vivo del mismo.
También se describe el uso de compuestos de
fórmula (I) en la inhibición de las quinasas del ciclo celular
CDK2, CDK4 y CDK6. Las composiciones farmacéuticas, métodos y
procedimientos para preparación de compuestos de fórmula (I) se
detallan en el documento EP0379979 (Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd)
que describe un compuesto de pirazolopiridina de la fórmula:
en la que R^{1} es arilo y
R^{2} es un grupo heterocíclico insaturado que puede tener uno o
más sustituyentes adecuados, y una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, procedimientos para su preparación y composiciones
farmacéuticas que los contienen en mezcla con vehículos
farmacéuticamente aceptables. La solicitud también describe el uso
de tal pirazolopiridina o sales farmacéuticamente aceptables de la
misma en el tratamiento o prevención de melancolía, insuficiencia
cardíaca, hipertensión, insuficiencia renal, edema, obesidad, asma
bronquial, gota, hiperuricemica, síndrome de muerte súbita en
lactantes, inmunosupresión, diabetes, infarto de miocardio,
trombosis, obstrucción, arteriosclerosis obliterans, tromboflebitis,
infarto cerebral, ataque isquémico transitorio o angina de
pecho.
El documento FR2757059
(Rhone-Poulenc Rorer S.A.) describe derivados de
pirrol de fórmula general (I)
en la que Het representa un ciclo
condensado con pirrol de tal manera que forma un ciclo pirrotiazol,
tetrahidro-5,6,7,8-indolizina,
dihidropirrolotiazina o dihidropirrolizina; R_{1} es un radical
carboxamida, ciano, carboxi, acilo o imidazolilcarbonilo; R_{2}
es un átomo de hidrógeno o halógeno, o un radical ciano, alquilo,
alquileno, tri-halogenometilo; R_{3} es H o
halógeno, o un radical alquilo o hidroxi, y Het' es un radical
piridilo, N-óxido de piridilo o tiazolilo, los radicales
alquilo, lineales o ramificados, que contienen de 1 a 4 átomos de
carbono y los radicales alquileno, lineales o ramificados, que
contienen de 2 a 4 átomos de carbono, para preparar un medicamento
para el tratamiento o prevención de enfermedades en las que está
implicado un virus de la familia
herpes.
De acuerdo con un primer aspecto de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
- \quad
- p es 0, 1 ó 2;
- \quad
- cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, ciano, nitro y azido;
- \quad
- cada R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NH COR^{9}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9} y -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11};
- \quad
- cada R^{9} y R^{11} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w} donde w es 1, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
- \quad
- cada R^{10} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo;
donde, cuando p es 2 y dos grupos adyacentes
R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre
el grupo constituido por alquilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, o
-S(O)_{n}R^{9}, estos dos grupos adyacentes
R^{1} junto con los átomos de carbono a los que están unidos
pueden formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico de 5 ó
6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos;
Y es N o CH;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por Ay, Het, -OR^{7}, -OHet, -OR^{10}Het,
-S(O)_{n}R^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NHHet,
-NHR^{10}Het y -R^{10}NR^{7}R^{8};
n es 0, 1 ó 2;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y
cada uno de se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por H, halo, alquilo, Ay, -OR^{7}, -CO_{2}R^{7},
-NR^{7}R^{8}, -R^{10}OR^{7} y -R^{10}NR^{7}R^{8};
el Anillo A se selecciona entre el grupo
constituido por furano, piridina, pirimidina, tiazol, pirazina,
pirrol, imidazol, oxazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina y
quinoxolina;
q es 0, 1 y 2; y
cada R^{5} es igual o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo,
alquilo, alquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -NHR^{10}Ay, ciano, nitro y azido;
donde el término "alquilo" se refiere a una
cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que contiene de 1 a 8
átomos de carbono;
donde el término "cicloalquilo" se refiere
a un anillo carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de
carbono y ningún doble enlace carbono-carbono;
donde el término "alquenilo" se refiere a
cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas que contienen de 2
a 8 átomos de carbono y al menos uno y hasta tres dobles enlaces
carbono-carbono;
donde el término "cicloalquenilo" se
refiere a un anillo carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8
átomos de carbono y hasta 3 dobles enlaces
carbono-carbono;
donde el término "alquinilo" se refiere a
cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas que contienen de 2
a 8 átomos de carbono y al menos uno y hasta tres triple enlaces
carbono-carbono;
donde el término "halo" o "halógeno"
se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo;
Ay es arilo, donde el término "arilo" se
refiere a grupos carbocíclicos monocíclicos y grupos carbocíclicos
bicíclicos condensados que tienen de 5 a 12 átomos de carbono y que
tienen al menos un anillo aromático;
Het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5
ó 6 miembros, donde el término "heterocíclico" se refiere a
grupos saturados monocíclicos o no aromáticos insaturados y grupos
aromáticos bicíclicos condensados, que tienen el número
especificado de miembros y que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S y donde el término "heteroarilo"
se refiere a grupos monocíclicos aromáticos y grupos bicíclicos
aromáticos condensados que tienen el número especificado de
miembros y que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados
entre N, O y S;
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
De acuerdo con un segundo aspecto, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I). La composición farmacéutica puede
comprender adicionalmente un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable. La composición farmacéutica puede comprender
adicionalmente un agente antiviral. En una realización, la
composición farmacéutica comprende adicionalmente un agente
antiviral seleccionado entre el grupo constituido por aciclovir y
valaciclovir.
De acuerdo con un tercer aspecto, la presente
invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) en la que Y es N y R^{3} y R^{4} son H. El
procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IX):
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(X):
De acuerdo con un cuarto aspecto, la presente
invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) en la que Y es N; R^{3} se selecciona entre el
grupo constituido por H, alquilo, Ay, -OR^{7}, -CO_{2}R^{7},
-NR^{7}R^{8} (donde R^{7} y R^{8} no son H),
-R^{10}OR^{7}, y -R^{10}NR^{7}R^{8}; y R^{4} es H. El
procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(XVI):
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(X):
De acuerdo con un quinto aspecto, la presente
invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) en la que Y es N. El procedimiento comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (XX):
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(X):
seguido de aromatización
oxidativa.
De acuerdo con un sexto aspecto, la presente
invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I). El procedimiento comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (XXII):
en la que X^{1} es cloro, bromo o
yodo; con un compuesto de fórmula
(XXIV):
en la que M^{2} es
-B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2},
-B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{3},
Zn-haluro, ZnRa, o Mg-haluro donde
Ra es alquilo o cicloalquilo y haluro es
halo.
De acuerdo con un séptimo aspecto, la presente
invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto
de acuerdo con la fórmula (I). El procedimiento comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (XXIX):
con una sal de
1-aminopiridinio de fórmula
(XXX):
en la que Z- es un
contraión.
De acuerdo con un octavo aspecto, la presente
invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I). El procedimiento comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (XXXVI):
con un reactivo formador de anillos
adecuado.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto radiomarcado de fórmula (I) o una sal o
solvato del mismo. En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto tritiado de fórmula (I) o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en terapia.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en la profilaxis o
tratamiento de una infección por el virus del herpes.
La infección por el virus del herpes puede
seleccionarse entre el grupo constituido por el virus herpes simplex
1, virus herpes simplex 2, citomegalovirus. Virus Epstein Barr,
virus herpes zoster, virus herpes humano 6, virus herpes humano 7 y
virus herpes humano 8.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica para uso en la profilaxis
o tratamiento de una infección por el virus del herpes en un animal,
tal como un ser humano, que comprende un compuesto de fórmula
(I).
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en la profilaxis o
tratamiento de una afección o enfermedad asociada con una infección
por el virus del herpes en un animal, tal como un ser humano.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica para uso en la profilaxis
o tratamiento de una afección o enfermedad asociada con una
infección por el virus del herpes en un animal, que comprende un
compuesto de fórmula (I).
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de
una infección por el virus del herpes en un animal, tal como un ser
humano.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de
una afección o enfermedad asociada con una infección por el virus
del herpes en un animal, tal como un ser humano.
Como se usa en este documento, "un compuesto
de la invención" o "un compuesto de fórmula (I)" se refiere
a un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo. Análogamente, con respecto a intermedios
aislables tales como compuestos de fórmula (IX), (XVI), (XX),
(XXII), (XXIX) y (XXXVI), la expresión "un compuesto de fórmula
(número)" se refiere a un compuesto que tiene esa fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
Como se usan en este documento, los términos
"alquilo" y "alquileno" se refieren a cadenas de
hidrocarburos lineales o ramificadas que contienen de 1 a 8 átomos
de carbono. Los ejemplos de "alquilo" como se usa en este
documento incluyen, metilo, etilo, n-propilo,
n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo y
terc-butilo. Los ejemplos de "alquileno" como se usa en
este documento incluyen, metileno, etileno, propileno, butileno e
isobutileno. "Alquilo" y "alquileno" también incluyen
alquilo sustituido y alquileno sustituido. Los grupos alquilo o
alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por
mercapto, nitro, ciano y halo. Perhaloalquilo, tal como
trifluorometilo, es un grupo alquilo particular.
Como se usa en este documento, el término
"cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático
que tiene de 3 a 8 átomos de carbono (a menos que se indique otra
cosa) y ningún doble enlace carbono-carbono.
"Cicloalquilo" incluye a modo de ejemplo ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
"Cicloalquilo" también incluye cicloalquilo sustituido. El
cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido en cualquier
carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre
el grupo que consiste en mercapto, nitro, ciano, halo y
alquilo.
Como se usa en este documento, el término
"alquenilo" se refiere a cadenas de hidrocarburos lineales o
ramificadas que contienen de 2 a 8 átomos de carbono y al menos uno
y hasta tres dobles enlaces carbono-carbono. Los
ejemplos de "alquenilo" como se usa en este documento
incluyen, etenilo y propenilo. "Alquenilo" también incluye
alquenilo sustituido. Los grupos alquenilo pueden estar
opcionalmente sustituidos en cualquier carbono disponible con uno o
más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por
mercapto, nitro, ciano, halo y alquilo.
Como se usa en este documento, el término
"cicloalquenilo" se refiere a un anillo carbocíclico no
aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono (a menos que se
indique otra cosa) y hasta 3 dobles enlaces
carbono-carbono. "Cicloalquenilo" incluye a
modo de ejemplo ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
"Cicloalquenilo" también incluye cicloalquenilo sustituido. El
cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido en cualquier
carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados entre
el grupo constituido por mercapto, nitro, ciano, halo y
alquilo.
Como se usa en este documento, el término
"alquinilo" se refiere a cadenas de hidrocarburos lineales o
ramificadas que contienen de 2 a 8 átomos de carbono y al menos uno
y hasta tres triples enlaces carbono-carbono. Los
ejemplos de "alquinilo" como se usa en este documento incluyen
etinilo y propinilo. "Alquinilo" también incluye alquinilo
sustituido. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente
sustituidos en cualquier carbono disponible con uno o más
sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por mercapto,
nitro, ciano y halo.
El término "halo" o "halógeno" se
refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilo" se refiere a grupos
carbocíclicos monocíclicos y grupos carbocíclicos bicíclicos
condensados que tienen de 5 a 12 átomos de carbono y que tienen al
menos un anillo aromático. Los ejemplos de grupos arilo
particulares incluyen fenilo y naftilo. "Arilo" también incluye
arilo sustituido. Los anillos arilo pueden estar opcionalmente
sustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo
constituido por halo, alquilo (incluyendo perhaloalquilo, por
ejemplo, perfluoroalquilo), alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
alcoxi, amino, hidroxi, alquilhidroxi, alquilamina, carboxi,
carboxamida, sulfonamida, Het, amidina, ciano, nitro y azido. Los
grupos arilo preferidos de acuerdo con la invención incluyen fenilo
y fenilo sustituido.
El término "heterocíclico" o
"heterociclo" se refiere a grupos no aromáticos, monocíclicos,
saturados o insaturados, y a grupos bicíclicos, no aromáticos,
condensados, que tienen el número especificado de miembros (por
ejemplo, carbono y heteroátomos N y/u O y/o S) y que contienen 1,
2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Los ejemplos de
grupos heterocíclicos particulares incluyen tetrahidrofurano,
dihidropirano, tetrahidropirano, pirano, oxetano, tietano,
1,4-dioxano, 1,3-dioxano,
1,3-di-oxalano, piperidina,
piperazina, tetrahidropirimidina, pirrolidina, morfolina,
tiomorfolina, tiazolidina, oxazolidina, tetrahidrotiopirano,
tetrahidrotiofeno. "Heterocíclico" también incluye
heterocíclico sustituido. El grupo heterocíclico puede estar
opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el
grupo constituido por halo, alquilo (incluyendo perhaloalquilo, por
ejemplo, perfluoroalquilo), alquenilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, perfluoroalquilo, alcoxi, amino, hidroxi,
alquilhidroxi, alquilamina, carboxi, carboxamida, sulfonamida, Het,
amidina, ciano, nitro y azido. Los grupos heterocíclicos preferidos
de acuerdo con la invención incluyen tetrahidrofurano sustituido y
sin sustituir, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y
piperazina, y las variantes sustituidas de las mismas.
El término "heteroarilo" se refiere a
grupos monocíclicos aromáticos y a grupos bicíclicos, condensados,
aromáticos, que tienen el número especificado de miembros (por
ejemplo, carbono y heteroátomos N y/u O y/o S) y que contienen 1,
2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Los ejemplos de
grupos heteroarilo particulares incluyen furano, tiofeno, pirrol,
imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol,
oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina,
pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno,
indol e indazol. "Heteroarilo" también incluye heteroarilo
sustituido. El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente
sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo
constituido por halo, alquilo (incluyendo perhaloalquilo, por
ejemplo, perfluoroalquilo), alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
perfluoroalquilo, alcoxi, amino, hidroxi, alquilhidroxi,
alquilamina, carboxi, carboxamida, sulfonamida. Het, amidina, ciano,
nitro y azido. Los grupos heteroarilo preferidos de acuerdo con la
invención incluyen piridina sustituida y sin sustituir, furano,
tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, tiazol y pirimidina, y
las variantes sustituidas de los mismos.
El término "miembros" (y variantes del
mismo, por ejemplo, "membrado") en el contexto de grupos
heterocíclico y heteroarilo se refiere al número total de átomos,
carbonos y heteroátomos N, O y/o S, que forman el anillo. Por lo
tanto, un ejemplo de un anillo heterocíclico de 6 miembros es
piperidina y un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros es
piridina.
Como se usa en este documento, el término
"opcionalmente" significa que el hecho o hechos descritos
posteriormente pueden suceder o no suceder, e incluye tanto los
hechos que ocurren como los hechos que no ocurren.
En una realización, los compuestos de fórmula
(I) se definen de manera que p es 0, 1 ó 2. Más particularmente, p
es 1 ó 2. En una realización de la presente invención, los
compuestos de fórmula (I) se definen de manera que p es 1. En una
realización de la presente invención, los compuestos de fórmula (I)
se definen de manera que p es 2.
R^{1} puede situarse en cualquiera de las
posiciones C-4, C-5,
C-6 y/o C-7 del anillo de
pirazolopiridina.
En una realización de la invención en la que p
es 1 o más, al menos un R^{1} se selecciona independientemente
entre un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (por ejemplo, al
menos un R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por Ay,
Het, -OAy, -C(O)Het, -C(O)NR^{7}Ay,
-C(O)NHR^{10}Het, -NR^{7}Ay, -NHHet, -NHR^{10}Ay
y -NHR^{10}Het, o cualquier subgrupo de los mismos). En otra
realización, los compuestos de fórmula (I) se definen de manera que
al menos un R^{1} se selecciona independientemente entre un resto
heterocíclico o heteroarilo (por ejemplo, al menos un R^{1} se
selecciona entre el grupo constituido por Het,
-C(O)Het, -C[O]NHR^{10}Het, -NHHet y
-NHR^{10}Het, o cualquier subgrupo de los mismos). En otra
realización más, los compuestos de fórmula (I) se definen de manera
que ningún R^{1} se selecciona independientemente entre un resto
arilo, heterocíclico o heteroarilo (por ejemplo, cada R^{1} es
igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8},
-S(O)_{n}R^{9}, -NR^{7}R^{8},
-R^{10}OR^{9}, ciano, nitro y azido; o cualquier subgrupo de los
mismos). En otra realización, ningún R^{1} se selecciona
independientemente entre un resto heteroarilo o heterocíclico pero
puede contener un resto arilo (por ejemplo, cada R^{1} es igual o
diferente y se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por halo, alquilo, Ay, -OR^{7}, -OAy,
-CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8},
-C(O)NR^{7}Ay, -S(O)_{n}R^{9},
-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHR^{10}Ay, ciano, nitro y azido,
o cualquier subgrupo de los mismos).
Una clase de compuestos de fórmula (I) incluye
los compuestos definidos en los que dos grupos adyacentes R^{1}
junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que
contiene 1 ó 2 heteroátomos. Por "dos grupos adyacentes
R^{1}" se entiende que dos grupos R^{1} se unen a átomos de
carbono adyacentes. Cuando dos grupos adyacentes R^{1} junto con
los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada
grupo R^{1} puede ser igual o diferente y se selecciona entre el
grupo constituido por alquilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, y
-S(O)nR^{9}. Por ejemplo, en una realización, dos
grupos adyacentes R^{1} son -OR^{7} y junto con los átomos de
carbono a los que están unidos, forman un grupo heterocíclico tal
como:
En otra realización, dos grupos adyacentes
R^{1} son alquilo y junto con los átomos de carbono a los que
están unidos, forman un grupo cicloalquilo tal como:
En otra realización, dos grupos adyacentes
R^{1} se definen como -OR^{7} y -NR^{7}R^{8} respectivamente
y junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un
grupo heterocíclico tal como:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, dos grupos adyacentes
R^{1} se definen como -S(O)nR^{9} y
-NR^{7}R^{8}, respectivamente, y junto con los átomos de
carbono a los que están unidos, forman un grupo heterocíclico tal
como:
De estos ejemplos, pueden determinarse
fácilmente realizaciones adicionales por los especialistas en la
técnica.
En una realización particular, dos grupos
adyacentes R^{1} junto con los átomos de carbono a los que están
unidos no forman un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico de 5
ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos.
Más particularmente, cada R^{1} es igual o
diferente y se selecciona independientemente entre el grupo que
consiste en halo, alquilo, Ay, Het, -OR^{7},
-C(O)Het, -C(O)NR^{7}R^{8},
-C(O)NHR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9},
-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet,
-NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}OR^{9} y ciano, o cualquier subgrupo de los mismos. En una realización particular en la que p es 1 o más, cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, Het, -OR^{7}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -S(O)nR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay y -NHHet, o cualquier subgrupo de los mismos. En una realización, R^{1} es -NR^{7}R^{8}.
-NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}OR^{9} y ciano, o cualquier subgrupo de los mismos. En una realización particular en la que p es 1 o más, cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, Het, -OR^{7}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -S(O)nR^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay y -NHHet, o cualquier subgrupo de los mismos. En una realización, R^{1} es -NR^{7}R^{8}.
Más específicamente, los compuestos particulares
de fórmula (I) se definen de manera que p es 1 ó 2 más y cada
R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente
entre el grupo constituido por halo, alquilo, -NH_{2},
-NH-alquilo, -NH-cicloalquilo,
-N(alquil)(alquilo), fenilo, Het, -O-alquilo,
-N(alquil)-O-alquilo, -NHAy,
-C(O)NH_{2}, -C(O)NH(alquil),
-C(O)N(alquil)(alquilo) y
-S-alquilo, o cualquier subgrupo de los mismos. Más
particularmente, R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por -NH-alquilo, -NH-cicloalquilo y
pirrolidona, o cualquier subgrupo de los mismos.
Los ejemplos específicos de algunos grupos
R^{1} particulares se seleccionan entre el grupo constituido por
Cl, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
trifluorometilo, -NH_{2}, -NH-metilo,
-N(CH_{3})_{2}, -NH-ciclopentilo,
-NH-ciclopropilo, -NH-isopropilo,
-NH-butilo, -NH-fenilo,
-N(CH_{2})_{2}OCH_{3}, pirrolidina, metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tiometoxi, tioetoxi,
tioisopropoxi, y pirrolidina, o cualquier subgrupo de los
mismos.
En una realización, cada uno de R^{7} y
R^{8} es igual o diferente y cada uno de ellos se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo,
cicloalquilo, -C(O)R^{9},
-R^{10}-cicloalquilo, -R^{10}OR^{9},
-R^{10}NR^{9}R^{11} y -R^{10}CO_{2}R^{9}, o cualquier
subgrupo de los mismos. Más particularmente, cada uno de R^{1} y
R^{8} es igual o diferente y cada uno de ellos se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo,
cicloalquilo, y -R^{10}-cicloalquilo, o cualquier
subgrupo de los mismos. En una realización, cada uno de R^{1} y
R^{8} es igual o diferente y cada uno de ellos se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo y
cicloalquilo.
El grupo
-R^{10}(OR^{10})_{w} en la definición de R^{9}
y R^{11} se refiere a una cadena de tipo PEG. En una realización,
cada uno de R^{9} y R^{11} es igual o diferente y cada uno de
ellos se selecciona independientemente entre el grupo constituido
por H, alquilo, cicloalquilo, y
-R^{10}-cicloalquilo, o cualquier subgrupo de los
mismos. Más particularmente, cada uno de R^{9} y R^{11} es igual
o diferente y cada uno de ellos se selecciona independientemente
entre el grupo constituido por H y alquilo.
En una realización, R^{10} es alquilo o
cicloalquilo. En una realización, R^{10} es alquilo. En otra
realización, los compuestos de fórmula (I) incluyen los compuestos
definidos en los que R^{2} no contiene un resto arilo,
heterocíclico o heteroarilo (o en una realización, R^{2} no
contiene un resto heterocíclico o heteroarilo pero puede contener
un resto arilo). Una realización particular incluye los compuestos
de fórmula (I) en la que R^{2} contiene un resto arilo,
heterocíclico o heteroarilo. Basándose en las directrices
proporcionadas anteriormente para R^{1}, un especialista en la
técnica puede determinar fácilmente la lista de grupos apropiados
que definen R^{2} que contiene o excluye restos arilo,
heterocíclico o heteroarilo.
En una realización particular, R^{2} se
selecciona entre el grupo constituido por Het -NR^{7}R^{8},
-NHHet y -NHR^{10}Het, o cualquier subgrupo de los mismos. En una
realización particular, los compuestos de fórmula (I) se definen de
manera que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por
-NR^{7}R^{8} y Het.
Más específicamente, en una realización, R^{2}
se selecciona entre el grupo constituido por -NH_{2},
-NH-alquilo,
-NH-cicloalquilo, -N(alquil)(alquilo), Het, -O-alquilo, -N(alquil)-O-alquilo, y -S-alquilo, o cualquier subgrupo de los mismos.
-NH-cicloalquilo, -N(alquil)(alquilo), Het, -O-alquilo, -N(alquil)-O-alquilo, y -S-alquilo, o cualquier subgrupo de los mismos.
Los ejemplos específicos de grupos R^{2}
particulares se seleccionan entre el grupo constituido por
-NH_{2}, ciclopentilamina, ciclopropilamina, n-butilamina,
pirrolidina, -NCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -S-metilo,
S-etilo, y O-butilo, o cualquier
subgrupo de los mismos.
En una clase de compuestos de fórmula (I), Y es
CH. En otra clase preferida de compuestos de fórmula (I), Y es
N.
En otra realización, los compuestos de fórmula
(I) incluyen los compuestos definidos en los que al menos uno de
R^{3} y R^{4} contiene un resto arilo. Otra realización incluye
los compuestos de fórmula (I) en la que ninguno de R^{3} y
R^{4} contiene un arilo. Basándose en las directrices
proporcionadas anteriormente para R^{1}, un especialista en la
técnica puede determinar fácilmente la lista de grupos apropiados
que definen R^{3} y R^{4} y que contiene o excluye restos
arilo.
Más particularmente, R^{3} se selecciona entre
el grupo constituido por H, halo, alquilo, -OR^{7}, y
-NR^{7}R^{8}, o cualquier subgrupo de los mismos. En una
realización particular. R^{3} es H o alquilo. En una realización
R^{3} es H. En una realización particular, cuando Y es CH, R^{3}
no es -NR^{7}Ay.
Más particularmente, R^{4} se selecciona entre
el grupo constituido por H, halo, alquilo, -OR^{7}, y
-NR^{7}R^{8}, o cualquier subgrupo de los mismos. En una
realización, R^{4} es H o alquilo. En una realización R^{4} es
H.
El Anillo A puede unirse al núcleo de
pirazolopiridina a través de cualquier átomo disponible incluyendo
cualquier heteroátomo disponible. En una realización, el Anillo A
contiene al menos un átomo de N y se une al núcleo de
pirazolopiridina a través de N.
En una realización, el Anillo A en la fórmula
(I) se selecciona entre el grupo constituido por furano, tiazol,
piridina y pirimidina.
q se selecciona entre el grupo constituido por
0, 1 y 2. En una realización, q es 0. En una realización, q es
1.
R^{5} puede estar en cualquier posición
adecuada del anillo heterocíclico o heteroarilo. R^{5} puede
unirse a un átomo de carbono o a un heteroátomo adecuado (es decir,
N). Un especialista en la técnica será capaz de determinar
fácilmente las posiciones adecuadas para la unión del sustituyente o
sustituyentes R^{5}.
Una clase de compuestos de fórmula (I) incluye
los compuestos definidos en los que al menos uno de R^{5}
contiene un resto arilo, heterocíclico o heteroarilo (en una
realización, un resto heterocíclico o heteroarilo). Otra clase de
compuestos de fórmula (I) incluye los compuestos definidos en los
que ningún R^{5} contiene un resto arilo, heterocíclico o
heteroarilo (en una realización, un resto heterocíclico o
heteroarilo). Basándose en las directrices proporcionadas
anteriormente para R^{1}, un especialista en la técnica puede
determinar fácilmente la lista de grupos apropiados que definen
R^{5} que contiene o excluye los restos arilo, heterocíclico o
heteroarilo.
Más particularmente, cada R^{5} es igual o
diferente y se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por halo, alquilo, alquenilo, Ay, Het, -OR^{7},
-NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, ciano, nitro, y azido, o cualquier
subgrupo de los mismos. En una realización particular, cada R^{5}
es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el
grupo constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8},
ciano, nitro, y azido, o cualquier subgrupo de los mismos. Algunas
realizaciones específicas de los compuestos de fórmula (I) se
definen de manera que R^{5} se selecciona entre el grupo
constituido por halo (por ejemplo, fluoro o cloro), alquilo (por
ejemplo, metilo), O-alquilo (por ejemplo,
O-metilo, O-isobutilo, y
O-alilo, ciano,
-NH-CH_{3}, -N(CH_{3})_{2},
nitro y azido, o cualquier subgrupo de los mismos.
Debe apreciarse que la presente invención
incluye todas las combinaciones y subgrupos de los grupos
particulares y mencionados específicamente definidos anteriormente
en este documento.
Los ejemplos específicos de compuestos de
fórmula (I) incluyen:
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-Ciclopentil-3-[2-(metilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-Ciclopentil-N-(4-{2-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-2-pirimidinil)amina;
N-(4-{7-Cloro-2-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-2-pirimidinil)-N-ciclopentilami-
na;
na;
N-Ciclopentil-2,3-bis[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-(2-Metoxietil)-2,3-bis{2-[(2-metoxietil)amino]pirimidin-4-ilpirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-Butil-2,3-bis[2-(butilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-Ciclopropil-2,3-bis[2-(ciclopropilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
7-Morfolin-4-il-2,3-bis(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina;
N-Isobutil-2,3-bis[2-(isobutilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-Bencil-2,3-bis[2-(bencilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-Isopropil-2,3-bis[2-(isopropilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
2-(2-Fluoro-4-piridinil)-3-[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridina;
4-[2-(2-Fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-isopropil-2-pirimidinamina;
N-Isopropil-4-{2-[2-(isopropilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-2-pirimidinamina;
3-[2-(Ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-N-isopropil-2-[2-(isopropilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-a]piridin-7-
amina;
amina;
N-Ciclopentil-2-[2-(ciclopentilamino)-4-piridinil]-3-[2-(isopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-7-
amina;
amina;
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-isopropil-2-[2-(isopropilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-a]piridin-7-
amina;
amina;
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[2-(isopropilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-a]piridin-7-
amina;
amina;
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-piridinil]-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-Ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
2-(5-Bromo-2-furil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
y
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-piridinil]-2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
y sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se apreciará por los especialistas en la técnica
que los compuestos de la presente invención también pueden
utilizarse en forma de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen sales convencionales formadas a
partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente
aceptables así como sales de amonio cuaternario. Los ejemplos más
específicos de sales de ácidos adecuadas incluyen clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico,
acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico,
maleico, tartárico, cítrico, palmoico, malónico, hidroximaleico,
fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, fumárico,
toluenosulfónico, metanosulfónico (mesilato),
naftaleno-2-sulfónico,
bencenosulfónico hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, esteroico y
tánico. En una realización, los compuestos de fórmula (1) están en
forma de la sal mesilato. Otros ácidos tales como oxálico, aunque
no son farmacéuticamente aceptables por sí mismos, pueden ser útiles
en la preparación de sales útiles como intermedios para la
obtención de los compuestos de la invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos más específicos de sales
básicas adecuadas incluyen sales de sodio, litio, potasio,
magnesio, aluminio, calcio, cinc, N,N'-dibenciletilendiamina,
cloro-procaína, colina, dietanolamina,
etilendiamina, N-metilglucamina y procaína.
El término "solvato", como se usa en este
documento, se refiere a un complejo de estequiometría variable
formado por un soluto (un compuesto de fórmula (I)) y un
disolvente. Los disolventes, a modo de ejemplo, incluyen agua,
metanol, etanol o ácido acético.
Los procedimientos para preparar sales
farmacéuticamente aceptables y solvatos de los compuestos de fórmula
(1) son convencionales en la técnica. Véase, por ejemplo, Burger's
Medicinal Chemistry And Drug Discovery 5ª Edición, Vol 1:
Principles And Practice.
Como será evidente para los especialistas en la
técnica, en los procedimientos que se describen a continuación para
la preparación de compuestos de fórmula (I), ciertos intermedios
pueden estar en forma de sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables del compuesto. Dichos términos que se aplican a cualquier
intermedio empleado en los procedimientos de preparación de
compuestos de fórmula (I) tienen los mismos significados que se han
indicado anteriormente con respecto a compuestos de fórmula (I). Los
procedimientos para preparar sales farmacéuticamente aceptables o
solvatos de tales intermedios son conocidos en la técnica y son
análogos a los procedimientos para preparar sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I).
Ciertos compuestos de fórmula (I) e intermedios
usados en los procedimientos de preparación de compuestos de
fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo,
pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden
mostrar isomería cis-trans). Los
estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y
mezclas de éstos se incluyen dentro del alcance de la presente
invención. La presente invención también incluye los isómeros
individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) en
forma de mezclas con isómeros de los mismos donde uno o más de los
centros quirales están invertidos. Análogamente, se entiende que
los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautoméricas
distintas de las mostradas en la fórmula y éstas también se
incluyen dentro del ámbito de la presente invención.
La presente invención proporciona adicionalmente
compuestos de fórmula (I) para uso en terapia médica, por ejemplo
en el tratamiento o profilaxis, incluyendo supresión de la
reaparición de los síntomas, de una enfermedad viral en un animal,
por ejemplo un mamífero tal como un ser humano. Los compuestos de
fórmula (I) son especialmente útiles para el tratamiento o
profilaxis de enfermedades virales tales como infecciones por el
virus del herpes. Las infecciones por el virus del herpes incluyen,
por ejemplo, virus herpes simplex 1 (HSV-1), virus
herpes simplex 2 (HSV-2), citomegalovirus (CMV))
(incluyendo CMV en pacientes con transplante de órganos que están
en tratamiento con inmunosupresores), virus Epstein Barr (EBV),
virus varicela zoster (VZV), virus herpes humano 6
(HHV-6), virus herpes humano 7
(HHV-7), y virus herpes humano 8
(HHV-8). Por lo tanto, los compuestos de la
invención también son útiles en el tratamiento o profilaxis de los
síntomas o efectos de infecciones por el virus del herpes.
Los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento o profilaxis de afecciones o enfermedades asociadas con
infecciones por el virus del herpes, particularmente afecciones o
enfermedades asociadas con infecciones por virus del herpes
latentes en un animal, por ejemplo, un mamífero tal como un ser
humano. Por afecciones o enfermedades asociadas con infecciones por
el virus del herpes se entiende una afección o enfermedad,
excluyendo la infección viral per se, que se produce como
resultado de la presencia de la infección viral, tal como síndrome
de fatiga crónica que está asociado con infección por EBV; y
esclerosis múltiple que se ha asociado con infecciones por el virus
del herpes tales como EBV y HHV-6. Otros ejemplos de
tales afecciones o enfermedades se describen en la sección de
antecedentes anterior.
Además de dichas afecciones y enfermedades, los
compuestos de la presente invención también pueden usarse para el
tratamiento o profilaxis de enfermedades cardiovasculares y
afecciones asociadas con infecciones por el virus del herpes, en
particular aterosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias y
reestenosis y específicamente reestenosis producida por
angioplastia (RFA). La reestenosis es el estrechamiento de los vasos
sanguíneos que puede producirse después de una lesión en las
paredes del vaso, por ejemplo una lesión provocada por angioplastia
con balón u otras técnicas quirúrgicas y/o diagnósticas, y se
caracteriza por la proliferación excesiva de células de músculo
liso en las paredes del vaso sanguíneo tratado. Se cree que en
muchos pacientes que padecen reestenosis producida por
angioplastia, la infección viral, particularmente por CMV y/o
HHV-6 participa en la proliferación de las células
del músculo liso en el vaso coronario. La reestenosis puede
producirse después de varias técnicas quirúrgicas y/o diagnósticas,
por ejemplo, cirugía de transplante, injerto venoso, injerto de
by-pass coronario y, más habitualmente, producida
por angioplastia.
Hay pruebas de trabajos realizados in
vitro e in vivo que indican que la reestenosis es un
procedimiento multifactorial. Diversas citoquinas y factores del
crecimiento, que actúan en común, estimulan la migración y
proliferación de células del músculo liso vascular (SMC) y la
producción de material de la matriz extracelular, que se acumulan
hasta ocluir el vaso sanguíneo. Además, los supresores del
crecimiento actúan inhibiendo la proliferación de SMC y la
producción de material de la matriz extracelular.
Además, los compuestos de fórmula (I) pueden ser
útiles en el tratamiento o profilaxis de virus de la hepatitis B y
la hepatitis C, virus del papiloma humano (HPV) y VIH.
Como se usa en este documento, el término
"profilaxis" se refiere a la prevención de la infección, la
prevención de la aparición de síntomas en un sujeto infectado, la
prevención de la reaparición de síntomas en un sujeto infectado, o
una disminución de la gravedad o frecuencia de los síntomas de la
infección viral, afección o enfermedad en el sujeto.
Como se usa en este documento, el término
"tratamiento" se refiere a la eliminación parcial o total de
los síntomas o a la disminución de la gravedad de los síntomas de
la infección viral, afección o enfermedad en el sujeto, o a la
eliminación o disminución de la presencia viral en el sujeto.
Como se usa en este documento, el término
"cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un
compuesto de fórmula (I) que es suficiente, en el sujeto al que se
administra, para tratar o prevenir la patología, afección o
infección. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de una infección por
el virus del herpes es una cantidad suficiente para tratar la
infección por el virus del herpes en el sujeto.
La presente invención también proporciona el uso
del compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento
para el tratamiento o profilaxis de una infección viral en un animal
tal como un mamífero (por ejemplo, un ser humano), particularmente
una infección por el virus del herpes; el uso del compuesto de
fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento
de una afección o enfermedad asociada con una infección por el
virus del herpes; y el uso del compuesto de fórmula (I) en la
preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de
virus de la hepatitis B o la hepatitis C, virus del papiloma humano
o VIH. En particular, la presente invención también proporciona el
uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un
medicamento para el tratamiento o profilaxis de síndrome de fatiga
crónica o esclerosis múltiple. En una realización, la presente
invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la
preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de
enfermedades cardiovasculares, tales como reestenosis o
aterosclerosis.
Los compuestos de fórmula (I) se administran
convenientemente en forma de composiciones farmacéuticas. Tales
composiciones pueden presentarse convenientemente para usarse de
manera convencional en mezcla con uno o más vehículos o diluyentes
fisiológicamente aceptables.
Aunque es posible que los compuestos de la
presente invención puedan administrarse terapéuticamente en forma
de la sustancia química en bruto, es preferible presentar el
ingrediente activo como una composición farmacéutica. La
composición farmacéutica puede comprender adicionalmente uno o más
vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables junto con el
compuesto de fórmula (I). El (los) vehículo(s) o diluyentes
deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con
los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el
receptor de la misma.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona adicionalmente una composición o formulación
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). En una
realización, la formulación farmacéutica comprende adicionalmente
uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables y,
opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o
profilácticos.
Las formulaciones incluyen aquellas que son
adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo
subcutánea, por ejemplo, por inyección o por comprimido de
depósito, intradérmica, intratecal, intramuscular, por ejemplo, por
depósito e intravenosa), rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal
y sublingual) aunque la vía más adecuada puede depender, por
ejemplo, del estado, edad y trastorno del receptor así como de la
infección viral o enfermedad que se trate. Las formulaciones pueden
presentarse convenientemente en una forma de dosificación individual
y pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien
conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los procedimientos
incluyen la etapa de mezclar el (los) compuesto(s)
("ingrediente activo") con el vehículo que constituye uno o
más ingredientes adicionales. En general, las formulaciones se
preparan mezclado uniforme e íntimamente el ingrediente activo con
vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos
y después, si es necesario, moldeando el producto en la formulación
deseada. Las formulaciones adecuadas para la administración oral
pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas
(incluyendo cápsulas de gelatina blanda), obleas o comprimidos (por
ejemplo, comprimidos masticables, en particular para administración
pediátrica) que contienen cada uno una cantidad predeterminada del
ingrediente activo; como un polvo o gránulos; en forma de una
solución o una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no
acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en
aceite. El ingrediente activo también pueden presentarse en forma
de un bolo alimenticio, electuario o pasta.
Un comprimido puede prepararse por compresión o
moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Los
comprimidos preparados por compresión pueden prepararse por
compresión del ingrediente activo en una máquina adecuada en una
forma fluida tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado
con otros excipientes convencionales tales como agentes
aglutinantes, (por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina,
sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón o polivinilpirrolidona),
cargas (por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina,
almidón de maíz, fosfato de calcio o sorbitol), lubricantes (por
ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco,
polietilenglicol o sílice), disgregantes (por ejemplo, almidón de
patata o almidón glicolato sódico) o agentes humectantes, tales
como lauril sulfato sódico. Los comprimidos moldeados pueden
prepararse por moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del
compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte. Los
comprimidos pueden recubrirse o ranurarse opcionalmente y pueden
formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del
ingrediente activo contenido en él. Los comprimidos pueden
recubrirse de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la
técnica.
Como alternativa, los compuestos de la presente
invención pueden incorporarse en preparaciones líquidas orales
tales como suspensiones acuosas u oleosas, por ejemplo, soluciones,
emulsiones, jarabes o elixires. Además, las formulaciones que
contienen estos compuestos pueden estar presentes en forma de un
producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado
antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener
aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, tales como
jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar,
gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de
estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes
emulsionantes tales como lecitina, monooleato de sorbitán o goma
arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles) tales como aceite de almendra, aceite de coco
fraccionado, ésteres oleosos, propilenglicol o alcohol etílico; y
conservantes, tales como p-hidroxibenzoatos de metilo o
propilo o ácido sórbico. Tales preparaciones también pueden
formularse en forma de supositorios, por ejemplo, que contienen
bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u
otros glicéridos. Las preparaciones líquidas también pueden
formularse en forma de cápsulas de gelatina blanda para
administración oral, por ejemplo, que contienen excipientes de gel
blandos convencionales tales como polietilenglicol.
Las formulaciones para administración parenteral
incluyen soluciones para inyección estériles acuosas o no acuosas
que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y
solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre
del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas
que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
Las formulaciones pueden presentarse en
recipientes de una sola dosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y
viales sellados, y pueden almacenarse en condiciones de
liofilización (liofilizadas) que sólo requieren la adición de un
vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección,
inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para
inyección extemporánea pueden prepararse a partir de polvos
estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito previamente.
Las formulaciones para administración rectal pueden estar presentes
en forma de un supositorio con los vehículos habituales tales como
manteca de cacao, grasa dura o polietilenglicol.
Las formulaciones para administración tópica
(por ejemplo, dérmica) o intranasal incluyen pomadas, cremas,
lociones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles y aceites. Los
vehículos adecuados para dichas formulaciones incluyen gelatina de
petróleo, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de
los mismos.
Las formulaciones para administración tópica en
la boca, por ejemplo por vía bucal o sublingual, incluyen grageas
que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada tal
como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que
comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y
glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Los compuestos también pueden formularse en
forma de preparaciones de depósito. Tales formulaciones de acción
prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, por
vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Por
lo tanto, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con
materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en
forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de
intercambio iónico, o en forma de derivados solubles en pequeñas
cantidades, por ejemplo, en forma de una sal soluble en pequeñas
cantidades.
Además de los ingredientes mencionados
particularmente con anterioridad, las formulaciones pueden incluir
otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el
tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, las que son adecuadas
para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Se apreciará que la cantidad de un compuesto de
la invención requerida para uso en el tratamiento variará con la
naturaleza de la afección que se trate y con la edad y estado del
paciente y en último caso estará a criterio del médico o
veterinario. En general, sin embargo, las dosis empleadas para el
tratamiento de un ser humano adulto estarán típicamente en el
intervalo de 0,02-5000 mg al día, preferiblemente
100-1500 mg al día. La dosis deseada puede
presentarse convenientemente en una dosis individual o en forma de
dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo,
en forma de dos, tres, cuatro o más subdosis al día. Las
formulaciones de acuerdo con la invención pueden contener entre
0,1-99% del ingrediente activo, convenientemente el
30-95% para comprimidos y cápsulas y el
3-50% para preparaciones líquidas.
El compuesto de fórmula (I) para uso en la
presente invención puede usarse junto con otros agentes
terapéuticos, por ejemplo, inhibidores no nucleosídicos de la
transcriptasa inversa, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa
inversa, inhibidores de la proteasa y/u otros agentes antivirales.
Por lo tanto, la invención proporciona en un aspecto adicional el
uso de una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) con
un agente terapéutico adicional en el tratamiento de infecciones
virales. Los agentes antivirales particulares que pueden combinarse
con los compuestos de la presente invención incluyen aciclovir,
valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, docosanol, miribavir,
amprenavir, lamivudina, zidovudina y abacavir. Los agentes
antivirales preferidos para combinar con los compuestos de la
presente invención incluyen aciclovir, famciclovir y valaciclovir.
Por lo tanto, la presente invención proporciona en un aspecto
adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula
(I) y un agente antiviral seleccionado entre el grupo constituido
por aciclovir o valaciclovir; el uso de tal combinación en el
tratamiento de infecciones virales y la preparación de un
medicamento para el tratamiento de infecciones virales, y un
procedimiento para tratar infecciones virales que comprende
administrar un compuesto de fórmula (I) y un agente antiviral
seleccionado entre el grupo constituido por aciclovir y
valaciclovir.
Cuando los compuestos de fórmula (I) se usan
junto con otros agentes terapéuticos, los compuestos pueden
administrarse secuencial o simultáneamente por cualquier vía
conveniente.
Las combinaciones indicadas anteriormente pueden
presentarse convenientemente para uso en forma de una formulación
farmacéutica y, por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas que
comprenden una combinación como se ha definido anteriormente,
opcionalmente junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable, constituyen un aspecto adicional de la invención. Los
componentes individuales de tales combinaciones pueden administrarse
secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas
separadas o combinadas.
Cuando se combinan en la misma formulación, se
apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles
entre sí y con los otros componentes de la formulación y deben poder
formularse para la administración. Cuando se formulan por separado,
pueden proporcionarse en cualquier formulación conveniente, de una
manera conocida en la técnica para tales compuestos.
Cuando un compuesto de fórmula (I) se usa junto
con un segundo agente terapéutico activo contra la infección viral,
la dosis de cada compuesto puede diferir de la utilizada cuando el
compuesto se usa solo. Las dosis apropiadas se apreciarán
fácilmente por los especialistas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es N,
y R^{3} y R^{4} son H, pueden prepararse convenientemente por
los procedimientos indicados en el Esquema 1 que se muestra a
continuación.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
en el
que:
p' es 0, 1, 2 ó 3;
Rg es Ay o Het como se ha definido
anteriormente;
M^{3} es B(OH)_{2},
B(ORa)_{2}, B(Ra)_{2},
Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro,
Zn-Ra o Mg-haluro; y
Ra es alquilo o cicloalquilo; y todas las demás
variables se han definido anteriormente.
En general, el procedimiento para preparar los
compuestos de fórmula (I) en la que Y es N y R^{3} y R^{4} son
H, (todas las fórmulas y todas las demás variables se han definido
anteriormente en relación con el Esquema 1) comprende las etapas
de:
- (a)
- hacer reaccionar una picolina con un éster de fórmula (II) para preparar un compuesto de fórmula (III);
- (b)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con una fuente de hidroxilamina para preparar un compuesto de fórmula (IV);
- (c)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con un agente de acilación o sulfonilación para preparar un compuesto de fórmula (V);
- (d)
- redisponer el compuesto de fórmula M para preparar un compuesto de fórmula (VI);
- (e)
- acilar el compuesto de fórmula (VI) para preparar un compuesto de fórmula (VII);
- (f)
- cuando al menos un R^{1} es halógeno (es decir, un compuesto de fórmula (VII-A)):
- (1)
- reemplazar el halógeno del compuesto de fórmula (VII-A) por una amina para preparar un compuesto de fórmula (VII); o
- (2)
- acoplar el compuesto de fórmula (VII-A) con un compuesto de metal de fórmula Rg-M^{3} para preparar un compuesto de fórmula (VII);
- (g)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con una dimetilformamida dialquil acetal de fórmula (CH_{3})_{2}NCH(ORa)_{2} para preparar un compuesto de fórmula (IX); y
- (h)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (X) para preparar un compuesto de fórmula (I).
Más específicamente, los compuestos de fórmula
(I) en la que Y es N y R^{3} y R^{4} son H pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de
fórmula (X).
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que todas las variables son
como se han definido anteriormente en relación con el Esquema
1.
Este procedimiento puede realizarse fácilmente
mezclando un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula
(X) in un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una
base (particularmente cuando la amidina está en una forma de sal),
y calentando la reacción a 50-150ºC. Los disolventes
típicos incluyen alcoholes inferiores tales como metanol, etanol,
isopropanol y similares y N,N-dimetilformamida. La base es
típicamente un alcóxido sódico, carbonato potásico, o una base de
amina tal como trietilamina. En una realización, el disolvente es
N,N-dimetilformamida y la base es carbonato potásico, o una
base de amina tal como trietilamina.
Los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse
convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII)
con una dimetilformamida dialquil acetal, donde R_{a} es alquilo o
cicloalquilo.
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\vskip1.000000\baselineskip
donde todas las variables son como
se han definido anteriormente en relación con el Esquema
1.
Los compuestos de dimetilformamida dialquil
acetal típicos para uso en este procedimiento incluyen, pero sin
limitación, dimetilformamida dimetil acetal y dimetilformamida
di-terc-butil acetal. La reacción se realiza mezclando un
compuesto de fórmula (VII) con la dimetilformamida dialquil acetal,
opcionalmente con calentamiento.
Para un compuesto de fórmula
(VII-A) en la que al menos un R^{1} es halógeno,
un compuesto de la fórmula (VII) puede prepararse por dos
procedimientos generales. De acuerdo con un procedimiento, un
compuesto de fórmula (VII) se prepara a partir de un compuesto de
fórmula (VII-A) por reemplazo del halógeno con un
nucleófilo de amina.
donde todas las variables son como
se han definido anteriormente en relación con el Esquema
1.
Típicamente, el reemplazo se realiza mezclando
el compuesto de fórmula (VII-A) con un nucleófilo de
amina seleccionado entre el grupo constituido por -NHR^{10}Ay,
-NR^{7}Ay, Het, -NHHet, -NHR^{10}Het y -NR^{7}R^{8}; y
opcionalmente calentando la reacción.
La reacción también puede realizarse con una
adaptación de los procedimientos que se encuentran en la
bibliografía (Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L J. Org. Chem. 2000, 65,
1144) en los que un compuesto de fórmula (VII-A) se
trata con una amina, una fuente de paladio (0) o níquel (0) y una
base en un disolvente adecuado. Las fuentes adecuadas de paladio
(0) incluyen, pero sin limitación, acetato de paladio (II) y
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0). Las bases
típicas para uso en la reacción incluyen, por ejemplo,
terc-butóxido sódico y carbonato de cesio. Tolueno es un
ejemplo de un disolvente adecuado.
De acuerdo con el segundo procedimiento, un
compuesto de fórmula (VII-A) se convierte en un
compuesto de fórmula (VII) por acoplamiento con un compuesto de
metal de fórmula Rg-M^{3} en la que Rg es Ay o Het
y M^{3} es B(OH)_{2}, B(ORa)_{2},
B(Ra)_{2}, Sn(Ra)_{3},
Zn-haluro; Zn-Ra o
Mg-haluro, donde Ra es alquilo o cicloalquilo y
haluro es halo. Este procedimiento general puede realizarse
convenientemente en un disolvente inerte, en presencia de un
catalizador de paladio (0), opcionalmente con calentamiento. En una
realización, la reacción se realiza haciendo reaccionar cantidades
equimolares de un compuesto de fórmula (VII-A) con
el compuesto de metal de fórmula Rg-M^{3} u
opcionalmente añadiendo un exceso del compuesto de metal. El
catalizador de paladio está presente típicamente en
1-10% en moles en comparación con el compuesto de
fórmula (VII-A). Los catalizadores de paladio que
pueden usarse incluyen, pero sin limitación,
tetraquistrifenilfosfina paladio (0)
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II), y
dicloruro de
bis(difenilfosfinoferroceno)-paladio (II).
Los disolventes inertes para uso en la reacción incluyen, pero sin
limitación, N,N-dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano,
dioxano, y
1-metil-2-pirrolidinona.
Cuando el compuesto de metal de fórmula
Rg-M^{3} es un ácido o éster arilbórico o un
borinato de arilo, la reacción se realiza más convenientemente
mediante la adición de una base en una proporción equivalente a, o
mayor que, la del compuesto de metal.
Los compuestos de metal de fórmula
Rg-M^{3} pueden adquirirse de fuentes comerciales
o pueden prepararse como compuestos aislados discretos o generarse
in situ usando procedimientos conocidos por un
especialista en la técnica (Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999,
576, 147; Stille, J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508;
Snieckus, V. J. Org. Chem. 1995, 60, 292).
Los compuestos de la fórmula (VII) (incluyendo
compuestos de fórmula (VII-A) pueden prepararse
convenientemente a partir de compuestos de fórmula (VI) usando un
procedimiento de acilación.
donde todas las variables son como
se han definido anteriormente en relación con el Esquema
1.
Típicamente, la acilación se realiza tratando el
compuesto de fórmula (VI) con un agente de acilación, opcionalmente
en presencia de un ácido o catalizador de ácido de Lewis en un
disolvente inerte con calentamiento opcional. Los agentes de
acilación típicos se determinarán fácilmente por los especialistas
en la técnica. Un agente de acilación particular es anhídrido
acético. Los catalizadores de ácido de Lewis también son conocidos
por los especialistas en la técnica. Un catalizador de ácido de
Lewis particular para uso en esta reacción es dietileterato de
trifluoruro de boro. Un disolvente adecuado es tolueno.
Un compuesto de fórmula (VI) se prepara
convenientemente por redisposición de un compuesto de azirina de
fórmula (V).
en la que todas las variables son
como se han definido anteriormente en relación con el Esquema
1.
La redisposición de la azirina de fórmula (V)
puede realizarse por calentamiento de una solución de la azirina de
formula (V) en un disolvente adecuado a una temperatura de
aproximadamente 160-200ºC. Los disolventes inertes
adecuados incluyen, pero sin limitación,
1-metil-2-pirrolidinona,
y 1,2,4-triclorobenceno. Un procedimiento
particular para la redisposición de la aziridina de fórmula (V) para
obtener un compuesto de fórmula (VI) implica hacer reaccionar el
compuesto de fórmula (V) con cloruro ferroso (FeCl_{2}) o cloruro
férrico (FeCl_{3}). Esta reacción se realiza típicamente en un
disolvente inerte con calentamiento. Un disolvente particular para
esta reacción es 1,2-dimetoxietano y similares.
Típicamente, las azirinas de fórmula (V) se
preparan a partir de un compuesto de oxima correspondiente de
fórmula (IV) por tratamiento con agentes de acilación o
sulfonilación en presencia de una base.
donde todas las variables son como
se han definido anteriormente en relación con el Esquema
1.
Los agentes de acilación o sulfonilación típicos
incluyen, pero sin limitación, anhídrido acético, anhídrido
trifluoroacético, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de
toluenosulfonilo y similares. Las bases típicas incluyen, pero sin
limitación, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y
similares. La reacción puede realizarse en un disolvente inerte tal
como, por ejemplo, cloroformo, diclorometano, tolueno o
similares.
Los compuestos de oxima de fórmula (IV) se
preparan fácilmente por tratamiento de un compuesto de cetona de
fórmula (III) con una fuente de hidroxilamina, en un disolvente
adecuado, y opcionalmente con una base.
donde todas las variables son como
se han definido anteriormente en relación con el Esquema
1.
Típicamente, la hidroxilamina es clorhidrato de
hidroxilamina y la base es una solución acuosa de hidróxido sódico.
Los disolventes adecuados incluyen alcoholes inferiores tales como
metanol, etanol, o isopropanol.
Los compuestos de cetona de fórmula (III) pueden
prepararse por tratamiento de una picolina con un éster de fórmula
(II) en presencia de una base.
donde todas las variables son como
se han definido anteriormente en relación con el Esquema
1.
Un ejemplo de una base adecuada es
bis(trimetilsilil)amida de litio en un disolvente
inerte tal como tetrahidrofurano.
Las cetonas tales como las de fórmula (III)
pueden prepararse fácilmente usando procedimientos conocidos por un
especialista en la técnica y/o que se describen en la bibliografía
(Cassity, R.P.; Taylor, LT.; Wolfe, J.F. J. Org. Chem. 1978, 2286).
Los compuestos de fórmula (II) están disponibles en el mercado o
pueden prepararse por medios convencionales.
Además de los procedimientos anteriores para
preparar ciertos compuestos de fórmula (I), la presente invención
también proporciona ciertos compuestos intermedios para uso en la
preparación de tales compuestos de fórmula (I) de acuerdo con los
procedimientos anteriores. Tales intermedios se describen en el
Esquema 1 mostrado anteriormente.
En una realización más de la presente invención,
los compuestos de fórmula (I) en la que Y es N; R^{3} se
selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo, Ay, -OR^{7},
-CO_{2}R^{7}, -NR^{7}R^{8} (donde R^{7} y R^{8} no son
H), R^{10}OR^{7}, y -R^{10}NR^{7}R^{8} y R^{4} es H;
pueden prepararse convenientemente por un procedimiento que use
indica a continuación en el Esquema 2.
Esquema
2
en el
que:
M^{1} es Li, Mg-haluro o
cerio-haluro.
En general, el procedimiento para preparar
compuestos de fórmula (I) en la que Y es N; R^{3} se selecciona
entre el grupo constituido por H, alquilo, Ay, -OR^{7},
-CO_{2}R^{7}, -NR^{7}R^{8} (donde R^{7} y R^{8} no son
H), -R^{10}OR^{7}, y -R^{10}NR^{7}R^{8}; y R^{4} es H;
comprende las siguientes etapas:
- (a)
- formilar un compuesto de fórmula (VI) para preparar un compuesto de fórmula (XIII);
- (b)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XIV) para preparar un compuesto de fórmula (XV);
- (c)
- oxidar el compuesto de fórmula (XV) para preparar un compuesto de fórmula (XVI); y
- (d)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto de fórmula (X) para preparar un compuesto de fórmula (I).
Más específicamente, un compuesto de fórmula (I)
puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVI)
con un compuesto de fórmula (X).
\vskip1.000000\baselineskip
en la que todas las variables son
como se han definido anteriormente en relación con el Esquema
2.
Este procedimiento puede realizarse fácilmente
mezclando un compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto de fórmula
(X) en un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una
base. La reacción puede calentarse a 50-150ºC o
realizarse a temperatura ambiente. Los disolventes típicos incluyen,
pero sin limitación, alcoholes inferiores tales como metanol,
etanol, isopropanol y similares. Las bases típicas incluyen, por
ejemplo, alcóxido sódico, carbonato potásico, o una base de amina
tal como trietilamina. En otra realización, el disolvente es
N,N-dimetilformamida y la base es carbonato potásico, o una
base de amina tal como trietilamina.
Un compuesto de fórmula (XVI) pueden prepararse
convenientemente por oxidación de un compuesto de fórmula (XV).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde todas las variables son como
se han definido anteriormente en relación con el Esquema
2.
Los agentes oxidantes preferidos incluyen, pero
sin limitación, dióxido de manganeso y similares, en un disolvente
inerte. Los disolventes inertes adecuados incluyen, pero sin
limitación, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida,
éter y similares.
Un compuesto de fórmula (XV) pueden prepararse
convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII)
con un compuesto de fórmula (XIV).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que todas las variables son
como se han definido anteriormente en relación con el Esquema
2.
Los metales particulares (M') en los compuestos
de fórmula (XIV) incluyen, pero sin limitación, litio, haluros de
magnesio (II), haluros de cerio (III) y similares. Los compuestos de
fórmula (XIV) pueden adquirirse de fuentes comerciales o pueden
prepararse por procedimientos conocidos por un especialista en la
técnica.
Un compuesto de fórmula (XIII) pueden prepararse
convenientemente a partir de un compuesto de fórmula (VI) por un
procedimiento de formilación.
donde todas las variables son como
se han definido anteriormente en relación con el Esquema
2.
Típicamente, la formilación se realiza por la
reacción de Vilsmeier-Haack. Los reactivos de
Vilsmeier-Haack pueden adquirirse de fuentes
comerciales o pueden prepararse in situ. Las condiciones
típicas incluyen, pero sin limitación, tratamiento de los
compuestos de fórmula (VI) con una solución premezclada de
oxicloruro de fósforo en N,N-dimetilformamida, opcionalmente
con calentamiento de la reacción a 50-150ºC.
Los compuestos de fórmula (VI) se preparan por
el procedimiento descrito en el Esquema 1 anterior.
Además de los procedimientos anteriores para
preparar ciertos compuestos de fórmula (I), la presente invención
también proporciona ciertos compuestos intermedios para uso en la
preparación de tales compuestos de fórmula (I) de acuerdo con el
procedimiento anterior. Tales intermedios se describen en el Esquema
2 anterior.
Un compuesto de fórmula (I) en la que Y es N
pueden prepararse convenientemente por un procedimiento indicado en
el siguiente Esquema 3.
Esquema
3
en el
que
M^{1} es Li, Mg-haluro o
cerio-haluro, donde haluro es halo.
En general, el procedimiento para preparar
compuestos de fórmula (I) en la que Y es N comprende las siguientes
etapas:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XVIII) para preparar un compuesto de fórmula (XIX);
- (b)
- oxidar el compuesto de fórmula (XIX) para preparar un compuesto de fórmula (XX); y
- (c)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (X) seguido de aromatización oxidativa para preparar un compuesto de fórmula (I).
Más específicamente, un compuesto de fórmula (I)
puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XX)
con un compuesto de fórmula (X) seguido de aromatización
oxidativa.
donde todas las variables son como
se han definido anteriormente en relación con el Esquema
3.
La condensación se realiza convenientemente por
tratamiento del compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de
fórmula (X) en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de
una base. La reacción puede calentarse a 50-150ºC o
realizarse a temperatura ambiente. Los disolventes inertes adecuados
incluyen alcoholes inferiores tales como, por ejemplo, metanol,
etanol, isopropanol y similares. La base es típicamente alcóxido
sódico, carbonato potásico, o una base de amina tal como
trietilamina. En otra realización, el disolvente es
N,N-dimetilformamida y la base es carbonato potásico, o una
base de amina tal como trietilamina. La reacción produce un
intermedio de dihidropirimidina.
Convenientemente, en el mismo recipiente de
reacción, el intermedio de dihidropirimidina puede oxidarse para
dar un compuesto de fórmula (I) mediante la adición de un agente
oxidante. La reacción puede calentarse a 50-150ºC o
realizarse a temperatura ambiente. Típicamente, el agente oxidante
es oxígeno (O_{2}), paladio sobre carbono,
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona,
o similar.
Un compuesto de fórmula (XX) pueden prepararse
convenientemente por oxidación de un compuesto de fórmula (XIX).
\vskip1.000000\baselineskip
en la que todas las variables son
como se han definido anteriormente en relación con el Esquema
3.
Los agentes oxidantes adecuados para la
oxidación de compuestos de fórmula (XIX) incluyen, pero sin
limitación, dióxido de manganeso y similares. La oxidación se
realiza típicamente en un disolvente inerte tal como, por ejemplo,
diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, éter y
similares.
Un compuesto de fórmula (XIX) pueden prepararse
convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII)
con un compuesto de fórmula (XVIII).
\vskip1.000000\baselineskip
en la que M^{1} es un metal tal
como, por ejemplo, litio, haluros de magnesio (II), haluros de cerio
(III) y similares y todas las demás variables son como se han
definido anteriormente en relación con el Esquema
3.
Los compuestos de fórmula (XVIII) pueden
adquirirse de fuentes comerciales o pueden prepararse por
procedimientos conocidos por un especialista en la técnica Los
compuestos de fórmula (XIII) pueden prepararse usando los
procedimientos descritos en relación con los Esquemas 1 y 2
anteriores.
Además de los procedimientos anteriores para
preparar ciertos compuestos de fórmula (I), la presente invención
también proporciona ciertos compuestos intermedios para uso en la
preparación de tales compuestos de fórmula (I) de acuerdo con el
procedimiento anterior. Tales intermedios se describen en el Esquema
3 anterior.
Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es CH
o N, pueden prepararse convenientemente por un procedimiento
indicado en el Esquema 4 que se muestra a continuación.
Esquema
4
en el
que:
X^{1} es cloro, bromo, o yodo; y
M^{2} es -B(OH)_{2},
-B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2},
-Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro, ZnRa, o
Mg-haluro donde Ra es alquilo o cicloalquilo y
haluro es halo.
En general, el procedimiento para preparar
compuestos de fórmula (I) (todas las fórmulas y variables se han
definido anteriormente en relación con el Esquema 4), comprende las
siguientes etapas:
- a)
- halogenar un compuesto de fórmula (VI) para preparar un compuesto de fórmula (XXII); y
- b)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXII) con un compuesto de fórmula (XXIV) para preparar un compuesto de fórmula (I).
Más específicamente, un compuesto de fórmula (I)
en la que Y es N o CH puede prepararse haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (XXII) con un compuesto de fórmula (XXIV).
en la que todas las variables son
como se han definido anteriormente en relación con el Esquema
4.
La reacción puede realizarse en un disolvente
inerte, en presencia de un catalizador de paladio (0) o níquel (0).
La reacción puede calentarse opcionalmente a aproximadamente
50-150ºC. Típicamente, la reacción se realiza
haciendo reaccionar cantidades equimolares de un compuesto de
fórmula (XXII) con un compuesto de heteroaril-metal
de fórmula (XXIV), pero la reacción también puede realizarse en
presencia de un exceso de compuesto de la fórmula (XXIV). El
catalizador de paladio o níquel está presente típicamente en
1-10% en moles en comparación con el compuesto de
fórmula (XXII). Los ejemplos de catalizadores de paladio adecuados
incluyen, pero sin limitación,
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II),
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), y dicloruro
de bis(difenilfosfinoferroceno)paladio (II). Los
disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación,
N,N-dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, y
1-metil-2-pirrolidinona.
Cuando el compuesto de heteroaril-metal de fórmula
(XXIV) es un ácido o éster arilbórico o un borinato de arilo, la
reacción se realiza más convenientemente añadiendo una base en una
proporción equivalente a, o mayor que, la del compuesto de fórmula
(XXIV). Los compuestos de heteroaril-metal de
fórmula (XXIV) pueden obtenerse de fuentes comerciales o pueden
prepararse en forma de compuestos aislados discretos o generarse
in situ usando procedimientos conocidos por un especialista
en la técnica. (Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147;
Stille, J. Angew. Chem. Int: Ed. Engl. 1986, 25, 508; Snieckus, V.
J. Org. Chem. 1995, 60, 292).
Un compuesto de fórmula (XXII) puede prepararse
a partir de un compuesto de fórmula (VI) por un procedimiento de
halogenación.
donde todas las variables son como
se han definido anteriormente en relación con el Esquema
4.
Típicamente, la reacción de halogenación se
realiza sometiendo el compuesto de fórmula (VI) a un agente de
halogenación en un disolvente adecuado. Los agentes de halogenación
adecuados incluyen, pero sin limitación, yodo,
N-bromosuccinimida, tribromuros de trialquilamonio, bromo,
N-clorasuccinimida, N-yodosuccinimida, yodo,
monocloruro de yodo y similares. Los disolventes adecuados incluyen,
por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano,
dioxano,
1-metil-2-pirrolidinona,
tetracloruro de carbono, tolueno, diclorometano, éter dietílico y
similares.
Además de los procedimientos anteriores para
preparar ciertos compuestos de fórmula (I), la presente invención
también proporciona ciertos compuestos intermedios para uso en la
preparación de tales compuestos de fórmula (I) de acuerdo con los
procedimientos anteriores. Tales intermedios se han descrito en el
Esquema 4 anterior.
En otra realización, un compuesto de fórmula (I)
pueden prepararse convenientemente por un procedimiento indicado en
el siguiente Esquema 5
Esquema
5
en el
que:
Z- es un contraión.
En general, un compuesto de fórmula (1) puede
prepararse por un procedimiento que comprende las etapas de:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXV) con un alquino de fórmula (XXVI) seguido de destilación para dar un compuesto de fórmula (XXVII);
- (b)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXVII) con un compuesto de fórmula (XXVIII) para preparar un compuesto de fórmula (XXIX);
- (c)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXIX) con una sal de 1-aminopiridinio de fórmula (XXX) para preparar un compuesto de fórmula (I).
El orden de las etapas anteriores no es crucial
para el procedimiento y por lo tanto estas etapas pueden realizarse
en cualquier orden adecuado de acuerdo con la especialidad en la
técnica. Más específicamente, un compuesto de fórmula (I) puede
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIX) con
una sal de 1-aminopiridinio de fórmula (XXX) para
preparar un compuesto de fórmula (I).
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que todas las variables son
como se han definido anteriormente en relación con el Esquema
5.
Las reacciones de cicloadición de este tipo son
comúnmente conocidas como reacciones de cicloadición dipolar [3+2].
Convenientemente, la reacción puede realizarse mezclando los
reactivos (es decir, compuestos de fórmula (XXVII) y (XXVIII)), en
cantidades equimolares, en un disolvente inerte y añadiendo una base
adecuada. Después, la mezcla se agita a 20-100ºC
hasta que se determina que la reacción se ha completado por la
desaparición de uno de los reactivos. Los disolventes adecuados
incluyen, pero sin limitación, acetonitrilo, dioxano,
tetrahidrofurano, dimetilformamida y similares. Las bases adecuadas
incluyen aminas no nucleófilas tales como
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y
similares. Los compuestos de fórmula (XXX) son derivados de
piridina aminados y están disponibles en el mercado o pueden
prepararse convenientemente haciendo reaccionar una piridina
adecuada con un reactivo de aminación tal como
O-(mesitilsulfonil)hidroxilamina,
O-(difenilfosfinil)hidroxilamina, ácido
hidroxilamina-O-sulfónico y similares.
Los compuestos de alquinilo de fórmula (XXIX)
son compuestos conocidos o pueden prepararse por procedimientos
descritos en la bibliografía o conocidos por los especialistas en la
técnica de síntesis orgánica.
Además de los procedimientos anteriores para
preparar ciertos compuestos de fórmula (1), la presente invención
también proporciona ciertos compuestos intermedios para uso en la
preparación de tales compuestos de fórmula (I) de acuerdo con el
procedimiento anterior. Tales intermedios se han descrito en el
Esquema 5 anterior.
En una realización más, un compuesto de fórmula
(I) pueden prepararse convenientemente por un procedimiento
indicado en el siguiente Esquema 6
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\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
6
en el
que:
Z- es un contraión.
En general, un compuesto de fórmula (I) puede
prepararse por un procedimiento que comprende las etapas de:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXXI) con un alquino de fórmula (XXXII) para preparar un compuesto de fórmula (XXXIII);
- (b)
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXXIII) con una sal de 1-aminopiridinio de fórmula (XXX) para preparar un compuesto de fórmula (XXXIV);
- (c)
- oxidar el compuesto de fórmula (XXXIV) para preparar un compuesto de fórmula (XXXV);
- (d)
- bromar el compuesto de fórmula (XXXV) para preparar un compuesto de fórmula (XXXVI); y
- (e)
- tratar el compuesto de fórmula (XXXVI) con un reactivo formador de anillos para preparar un compuesto de fórmula (1).
Más específicamente, un compuesto de fórmula (I)
puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula
(XXXVI) con un reactivo formador de anillos adecuado donde todas las
variables son como se han definido en relación con el Esquema
6.
Las reacciones de un componente
alfa-halocarbonilo con un reactivo formador de
anillos son conocidas por los especialistas en la técnica de la
síntesis heterocíclica (Heterociclic Chemistry 4ª Ed., J. A. Joule y
K. Mills, Blackwell Science 2000 etc.). Los ejemplos de tales
reacciones incluyen, pero sin limitación, reacción del componente
alfa-halocarbonilo con tioformamida o tioamidas
superiores para dar tiazoles, amidinas para dar imidazoles, amidas
para dar oxazoles, etc. Los ejemplos de agentes formadores de
anillos adecuados incluyen, pero sin limitación, tiourea, acetamida
y benzamidina.
Un compuesto de fórmula (XXXVI) puede prepararse
por bromación de un compuesto de fórmula (XXXV).
en la que todas las variables son
como se han definido anteriormente en relación con el Esquema
6.
La bromación puede realizarse usando uno
cualquiera de los procedimiento de bromación conocidos por los
especialistas en la técnica de la síntesis orgánica. El tratamiento
de compuesto de fórmula (XXXV) con bromo en ácido acético es un
ejemplo de un procedimiento de bromación particular.
Un compuesto de fórmula (XXXV) puede prepararse
por oxidación de un compuesto de fórmula (XXXIV).
en la que todas las variables son
como se han definido anteriormente en relación con el Esquema
6.
Los agentes oxidantes adecuados incluyen, pero
sin limitación, dióxido de manganeso y similares, en un disolvente
inerte. Los disolventes inertes adecuados incluyen, pero sin
limitación, diclorometano, cloroformo, N,N-dimetilformamida,
éter y similares.
Un compuesto de fórmula (XXXIV) puede prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXXIII) con una sal de
1-aminopiridinio de fórmula (XXX).
en la que todas las variables son
como se han definido anteriormente en relación con el Esquema
6.
Las reacciones de cicloadición de este tipo se
conocen comúnmente como reacciones de cicloadición dipolar [3+2].
Convenientemente, la reacción puede realizarse mezclando los
reactivos (XXXIII) y (XXX), en cantidades equimolares, en un
disolvente inerte y añadiendo una base adecuada. Después, la mezcla
se agita a 20-100ºC hasta que se determina que la
reacción se ha completado por la desaparición de uno de los
reactivos. Los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación,
acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida y
similares. Las bases adecuadas incluyen aminas no nucleófilas tales
como
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y
similares.
Los compuestos acetilénicos de fórmula (XXXIII)
son compuestos conocidos o pueden prepararse por procedimientos
descritos en la bibliografía o son conocidos por los especialistas
en la técnica de la síntesis orgánica.
Además de los procedimientos anteriores para
preparar ciertos compuestos de fórmula (I), la presente invención
también proporciona ciertos compuestos intermedios para uso en la
preparación de tales compuestos de fórmula (I) de acuerdo con el
procedimiento anterior. Tales intermedios se han descrito en el
Esquema 6 anterior.
Cualquiera de los procedimientos descritos
anteriormente puede comprender opcionalmente la etapa adicional de
convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
Los procedimientos para dicha conversión son conocidos en la
técnica.
Como será evidente para los especialistas en la
técnica, los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en otros
compuestos de fórmula (I) usando técnicas bien conocidas en la
técnica. Por ejemplo, un procedimiento de convertir un compuesto de
fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) comprende a) oxidar el
compuesto de fórmula (I-A) para preparar un
compuesto de fórmula (I-B) y después b) hacer
reaccionar opcionalmente un compuesto de fórmula
(I-B) con un nucleófilo de oxígeno o amina de
fórmula R^{2}, en la que R^{2} es -NR^{7}R^{8}, -OR^{7},
Het unido a través de N, -NHHet, NHR^{10}Het, OHet y -OR^{10}Het
para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} es
-NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Het unido a través de N, -NHHet,
NHR^{10}Het, OHet y -OR^{10}Het.
donde n' es 1 ó
2;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Het unido a través de N, -NHHet,
-NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het; y
todas las demás variables son como se han
definido de acuerdo con cualquier procedimiento descrito
anteriormente.
Más específicamente, un compuesto de fórmula (I)
en la que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por
-NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Het unido a través de N, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-B) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} es -S(O)_{n'}R^{9} donde n' es 1 ó 2) con un nucleófilo de oxígeno o amina de fórmula R^{2}, en la que R^{2} es -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Het unido a través de N, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet y -OR^{10}Het. La reacción puede realizarse pura o en un disolvente adecuado y puede calentarse a 50-150ºC. Típicamente, el disolvente es un alcohol inferior tal como metanol, etanol, isopropanol y similares o un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano y similares. Opcionalmente, puede usarse una base para facilitar la reacción. Típicamente, la base puede ser carbonato potásico, o una base de amina tal como trietilamina.
-NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Het unido a través de N, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet, y -OR^{10}Het, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-B) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} es -S(O)_{n'}R^{9} donde n' es 1 ó 2) con un nucleófilo de oxígeno o amina de fórmula R^{2}, en la que R^{2} es -NR^{7}R^{8}, -OR^{7}, Het unido a través de N, -NHHet, -NHR^{10}Het, -OHet y -OR^{10}Het. La reacción puede realizarse pura o en un disolvente adecuado y puede calentarse a 50-150ºC. Típicamente, el disolvente es un alcohol inferior tal como metanol, etanol, isopropanol y similares o un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano y similares. Opcionalmente, puede usarse una base para facilitar la reacción. Típicamente, la base puede ser carbonato potásico, o una base de amina tal como trietilamina.
Un compuesto de fórmula (I-B)
pueden prepararse convenientemente haciendo reaccionar un compuesto
de fórmula (I-A) (es decir, un compuesto de fórmula
(I) en la que R^{2} es -S(O)_{n}R^{9} donde n es
0) con un agente oxidante en un disolvente inerte, opcionalmente en
presencia de una base. Típicamente, el agente oxidante es un
perácido tal como ácido 3-cloroperbenzoico o
similar, opcionalmente con una base tal como bicarbonato sódico. El
control cuidadoso de la estequiometría entre el agente oxidante y el
sustrato permite controlar la distribución del producto entre
sulfóxido
(n = 1) y sulfona (n = 2). Los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, diclorometano, cloroformo y similares. Si el compuesto de fórmula (I-A) contiene nitrógenos oxidables, puede preferirse realizar la oxidación en condiciones ácidas. Pueden añadirse ácido acético y similares para hacer que la solución sea ácida.
(n = 1) y sulfona (n = 2). Los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, diclorometano, cloroformo y similares. Si el compuesto de fórmula (I-A) contiene nitrógenos oxidables, puede preferirse realizar la oxidación en condiciones ácidas. Pueden añadirse ácido acético y similares para hacer que la solución sea ácida.
Un compuesto de fórmula (I-A)
puede prepararse por los procedimientos descritos anteriormente
donde R^{2}=SR^{8} a partir de la reacción de un compuesto
seleccionado entre el grupo constituido por un compuesto de fórmula
(XVI), un compuesto de fórmula (IX) y un compuesto de fórmula (XX)
con un compuesto de fórmula (X-A) (es decir, el
compuesto de fórmula (X) en la que R^{2} es -SR^{9}). El
compuesto requerido de fórmula (X-A) puede
obtenerse de fuentes comerciales o puede prepararse por
procedimientos conocidos por un especialista en la técnica.
Otro procedimiento particularmente útil para
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula
(I) comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(I-C) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en la
que R^{2} es fluoro) con un nucleófilo de amina (incluyendo aminas
sin sustituir y sustituidas, heterociclos y heteroarilos,
particularmente los que se unen a través de N), y opcionalmente
calentando la mezcla a 50-150ºC para preparar un
compuesto de fórmula (I-D) (es decir, un compuesto
de fórmula (I) en la que R^{2} se selecciona entre el grupo
constituido por Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet, y
-NHR^{10}Het).
donde R^{2} se selecciona entre
el grupo constituido por Het, -NR^{7}R^{8}, -NHHet y
-NHR^{10}Het, y todas las demás variables son como se han
definido en cualquier procedimiento descrito
anteriormente.
Este procedimiento puede realizarse mezclando un
compuesto de fórmula (I-C) en una amina pura, o en
un disolvente adecuado con un exceso de una amina para producir un
compuesto de fórmula (I-D). Típicamente, el
disolvente es un alcohol inferior tal como metanol, etanol,
isopropanol y similares. Otros disolventes adecuados pueden incluir
N,N-dimetilformamida,
1-metil-2-pirrolidina
y similares.
Como un ejemplo adicional, un compuesto de
fórmula (I-E) puede convertirse en un compuesto de
fórmula (I-F) usando cualquiera de dos
procedimientos.
donde M^{3} es
B(OH)_{2}, B(ORa)_{2},
B(Ra)_{2}, Sn(Ra)_{3},
Zn-haluro; Zn-Ra o
Mg-haluro, Rg es Ay o Het, y todas las demás
variables son como se han definido en cualquier procedimiento
descrito
anteriormente.
Tal procedimiento puede realizarse usando la
reacción y las condiciones descritas anteriormente en relación con
el Esquema 1 para la conversión de un compuesto de fórmula
(VII-A) en un compuesto de fórmula (VII). Por lo
tanto, la presente invención proporciona un procedimiento para
convertir un compuesto de fórmula (I-E) en un
compuesto de fórmula (I-F) que comprende: (1)
reemplazar un halógeno del compuesto de fórmula
(I-E) por una amina; o (2) acoplar el compuesto de
fórmula (I-E) con un compuesto de metal de la
fórmula Rg-M^{3} en la que M^{3} es
B(OH)_{2},
B(ORa)_{2}, B(Ra)_{2}, Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro; Zn-Ra o Mg-haluro.
B(ORa)_{2}, B(Ra)_{2}, Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro; Zn-Ra o Mg-haluro.
Como un ejemplo adicional, un compuesto de
fórmula (I-G) (es decir, un compuesto de fórmula (I)
en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es
-O-metilo) puede convertirse en un compuesto de
fórmula (I-H) (es decir, un compuesto de fórmula
(I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{6} es -OH) usando
técnicas de desmetilación convencionales. Por ejemplo, la
conversión anterior se representa esquemáticamente como se indica a
continuación:
donde q' es 0 ó 1; Me es metilo y
todas las demás variables se definen de acuerdo con cualquier
procedimiento descrito
anteriormente.
La reacción de desmetilación puede realizarse
por tratamiento de un compuesto de fórmula (I-G) en
un disolvente adecuado con un ácido de Lewis a una temperatura de
-78ºC a la temperatura ambiente, para producir un compuesto de
fórmula (I-H). Típicamente, el disolvente es un
disolvente inerte tal como diclorometano, cloroformo, acetonitrilo,
tolueno o similar. El ácido Lewis puede ser tribromuro de boro,
yoduro de trimetilsililo o similar.
Como un ejemplo adicional de procedimientos para
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula
(I), un compuesto de fórmula [I-K] (es decir, un
compuesto de fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un
R^{5} es halo) puede convertirse en un compuesto de fórmula
(I-L) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en la
que q es 1 o más y al menos un R^{5} es Ay, Het o un sustituyente
unido a nitrógeno). Por ejemplo, la conversión de un compuesto de
fórmula [I-K] en un compuesto de fórmula
[I-L] se muestra esquemáticamente a
continuación.
donde:
q' es 0 ó 1;
R^{5'} se selecciona entre el grupo
constituido por Ay, -NHR^{10}Ay, -NR^{7}Ay, Het y
-NR^{7}R^{8};
M^{4} se selecciona entre el grupo constituido
por -B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2},
-B(Ra)_{2}, y -Sn(Ra)_{2} donde Ra
es alquilo o cicloalquilo;
y
todas las demás variables son como se han
definido de acuerdo con cualquier procedimiento descrito
anteriormente.
La conversión de compuestos de fórmula
(I-K) en compuestos de fórmula (I-L)
se realiza por calentamiento con un compuesto de fórmula
H-R^{5'} o acoplamiento del compuesto de fórmula
(I-K) con un compuesto de fórmula
R^{5'}-M^{4}, en la que M^{4} es
-B(OH)_{2}, -B(ORa)_{2},
-B(Ra)_{2}, -Sn(Ra)_{2} donde Ra es
alquilo o cicloalquilo. La reacción puede realizarse en un
disolvente inerte, en presencia de una fuente de paladio (0). La
reacción puede calentarse opcionalmente a 50-150ºC.
Preferiblemente, la reacción se realiza haciendo reaccionar
cantidades equimolares de un compuesto de fórmula
(I-K) con un compuesto de fórmula
R^{5'}-M^{4}. La reacción también puede
realizarse en presencia de un exceso de
R^{5'}-M^{4}. El catalizador de paladio (0)
está presente preferiblemente en un 1-25% en moles
en comparación con el compuesto de fórmula (I-K).
Los ejemplos de catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero
sin limitación, tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II)
y dicloruro de bis(difenilfosfinoferroceno)paladio
(II). Los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación,
N,N-dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano y
1-metil-2-pirrolidinona.
Cuando el compuesto de fórmula R^{5'}-M^{4} es
un ácido o éster bórico o un borniato, la reacción se realiza más
convenientemente añadiendo una base en una proporción equivalente
a, o mayor que, la del compuesto de fórmula
R^{5'}-M^{4}. Un compuesto de fórmula
R^{5'}-M^{4} puede obtenerse a partir de
fuentes comerciales o puede prepararse como un compuesto aislado
discreto o generarse in situ usando procedimientos conocidos
por un especialista en la técnica. (Suzuki, A. J. Organomet. Chem.
1999, 576,147; Stille, J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508;
Snieckus, V. J. Org. Chem. 1995, 60, 292).
En otro ejemplo más, un compuesto de fórmula
(I-K) (es decir, un compuesto de fórmula (I) en la
que q es 1 o más y al menos un R^{5} es halo) se convierte en un
compuesto de fórmula (I-N) (es decir, un compuesto
de fórmula (I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es
-NH_{2}). Opcionalmente, un compuesto de fórmula
(I-N) puede convertirse después en un compuesto de
fórmula (I-O) (es decir, un compuesto de fórmula
(I) en la que q es 1 o más y al menos un R^{5} es -NR^{7}R^{8}
donde R^{7} y R^{8} no son los dos H). Por ejemplo, las
conversiones anteriores se representan esquemáticamente como se
indica a continuación:
donde q' es 0 ó 1,
I-O, y todas las demás variables se definen de
acuerdo con cualquier procedimiento descrito
anteriormente.
El procedimiento de conversión de un compuesto
de fórmula (I-K) en un compuesto de fórmula
(I-N) se realiza haciendo reaccionar un compuesto
de fórmula (I-K) con una imina en presencia de una
fuente de paladio (0), una base y un ligando adecuado, seguido de
hidrólisis para dar un compuesto de fórmula (I-N).
Véase J. Wolfe, et al, Tetrahedron Letters
38:6367-6370 (1997). Típicamente, la imina es
benzofenonaimina, la fuente de paladio (0) es
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), la base es
terc-butóxido sódico y el ligando es
racémico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo.
Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilformamida y
similares.
Puede usarse una reacción de un compuesto de
fórmula (I-N) con un compuesto de fórmula
R^{7}-halógeno en un disolvente adecuado en
presencia de una base, opcionalmente con calentamiento, para
preparar compuestos de fórmula (I-O). Típicamente,
la base es trietilamina o piridina y el disolvente es
N,N-dimetilformamida y similares. Pueden usarse otras
transformaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica
para el uso con anilinas para convertir un compuesto de fórmula
(I-N) en un compuesto de fórmula
(I-O).
Pueden obtenerse compuestos adicionales de
fórmula (I-0) por aminación reductora de compuestos
de fórmula (I-N) con cetonas o aldehídos. Véase, A.
Abdel-Magid, y col., J. Org. Chem.
61:3849-3862 (1996). Típicamente, un compuesto de
fórmula (I-N) se trata con un aldehído o una cetona
en presencia de un ácido, tal como ácido acético, y un agente
reductor, tal como triacetoxiborohidruro sódico y similares, en un
disolvente inerte tal como dicloroetano y similares.
Los procedimientos de reacción anteriores
también pueden usarse para convertir un compuesto de fórmula (I) en
la que al menos un R^{1} es halo en un compuesto de fórmula (1) en
la que al menos un R^{1} es -NH_{2}. En otra realización, los
procedimientos anteriores se emplean para realizar la misma
conversión cuando R^{3} o R^{4} es halo, para preparar un
compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} o R^{4} es -NH_{2} o
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} o R^{4} es
-NR^{7}R^{8} (donde R^{7} y R^{8} no son los dos H).
Como se ha descrito anteriormente, otro
procedimiento para convertir un compuesto de fórmula
(I-K) directamente en un compuesto de fórmula
(1-0) implica calentar un compuesto de fórmula
(I-K) con una amina para desplazar térmicamente el
halógeno.
En una realización en la que un compuesto de
fórmula (I) se define de manera que R^{1} no está en la posición
C-7, el compuesto de fórmula (I-P)
puede convertirse en un compuesto de fórmula (I-Q).
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I-P) puede
convertirse en un compuesto de fórmula (I-Q) por un
protocolo de desprotonación/inactivación del electrófilo. Por
ejemplo, la reacción de un compuesto de fórmula
(I-P) con una base, tal como n-butillitio,
seguido de reacción con un agente electrófilo da compuestos de
fórmula (I-Q).
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en la que p' es 0 ó 1 y E se
selecciona entre halo, alquilo, -C(O)Het,
-CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8},
-C(O)NR^{7}Ay y -S(O)_{n}
R^{9}, y todas las demás variables son como se han definido con respecto a cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente.
R^{9}, y todas las demás variables son como se han definido con respecto a cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente.
Los electrófilos que pueden usarse en este
procedimiento incluyen, pero sin limitación: halógenos (E = yodo,
bromo, cloro), haluros de alquilo (E = metilo, bencilo, etc.);
disulfuro de dialquilo (E = SMe, SEt, S-isopropilo,
etc.); dióxido de carbono (E = CO_{2}H); cloruro de
dimetilcarbamoílo (E = C(O)NMe_{2}).
Típicamente, un compuesto de fórmula
(I-P) en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano a -78ºC se trata con una base no nucleófila. Esta
reacción se interrumpe posteriormente mediante la adición de un
electrófilo. Las bases no nucleófilas adecuadas incluyen, pero sin
limitación, n-butillitio, diisopropilamida de litio,
tetrametilpiperidida de litio y similares.
Además, los compuestos de fórmula (I) en la que
R^{1} no está en la posición C-7 pueden
convertirse en otros compuestos de fórmula (I), por un protocolo de
desprotonación/interrupción con electrófilo/desplazamiento
nucleófilo. Por ejemplo, la reacción de un compuesto de fórmula
(I-P) con una base, tal como n-butillitio,
seguido de interrupción con un agente de halogenación electrófilo da
un compuesto de fórmula (I-Q) en la que E es
halógeno, como se ha indicado en el esquema anterior. El tratamiento
de compuesto de fórmula (I-Q), en la que E es
halógeno con un nucleófilo (Z^{1}) en un disolvente adecuado
opcionalmente con calentamiento y opcionalmente en presencia de una
base da un compuesto de fórmula (I-R).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que p' es 0 ó 1, Z^{1} se
selecciona entre el grupo constituido por -NHR^{10}Ay,
-NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy,
-NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}R^{9} (donde n es 0),
ciano y todas las demás variables son como se han definido de
acuerdo con cualquier procedimiento descrito
anteriormente.
Los disolventes para uso en esta reacción
incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano, éter dietílico y
1-metil-2-pirrolidinona.
La base puede ser hidruro sódico, terc-butóxido sódico,
carbonato potásico o similares.
Como otro ejemplo, un procedimiento para
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula
(I) comprende a) oxidar el compuesto de fórmula
(I-S), en la que R^{1} es -SR^{15} y R^{15} es
alquilo, cicloalquilo o Ay y está en la posición
C-7, para preparar un compuesto de fórmula
(I-T) y después b) hacer reaccionar opcionalmente
un compuesto de fórmula (IT) con un nucleófilo Z' seleccionado entre
el grupo constituido por -NHR^{10}Ay, -NR^{7}Ay, Het,
-NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy, -NR^{7}R^{8},
-S(O)_{n}R^{9} (donde n es 0) y ciano, para
preparar un compuesto de fórmula (I-U).
en la que p' es 0 ó 1, Z^{1} se
selecciona entre el grupo constituido por -NHR^{10}Ay,
-NR^{7}Ay, Het, -NHR^{10}Het, -OR^{7}, -OAy,
-NR^{7}R^{8}, -S(O)_{n}R^{9} (donde n es 0) y
ciano; R^{15} es alquilo, cicloalquilo o Ay; y todas las demás
variables son como se han definido de acuerdo con cualquier
procedimiento descrito
anteriormente.
Basándose en esta descripción y en los ejemplos
contenidos en este documento, un especialista en la técnica puede
convertir fácilmente un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo en otro compuesto
de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del
mismo.
La presente invención también proporciona
compuestos radiomarcados de fórmula (I) y compuestos biotinilados
de fórmula (1). Los compuestos radiomarcados compuestos de fórmula
(I) y los compuestos biotinilados de fórmula (I) pueden prepararse
usando técnicas convencionales. Por ejemplo, los compuestos
radiomarcados de fórmula (I) puede prepararse haciendo reaccionar
el compuesto de fórmula (I) con gas tritio en presencia de un
catalizador apropiado para producir compuestos radiomarcados de
fórmula (I). En una realización preferida, los compuestos de
fórmula (I) está tritiados.
Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) y
los compuestos biotinilados de fórmula (I) son útiles en ensayos
para la identificación de compuestos para el tratamiento o
profilaxis de infecciones virales tales como infecciones por el
virus del herpes. Por consiguiente, la presente invención
proporciona un procedimiento de ensayo para identificar compuestos
que tienen actividad para el tratamiento o profilaxis de infecciones
virales tales como infecciones por el virus del herpes,
comprendiendo el procedimiento la etapa de unir específicamente el
compuesto radiomarcado de fórmula (I) o los compuestos biotinilados
de fórmula (I) con la proteína diana. Más específicamente, los
procedimientos de ensayo adecuados incluyen ensayos de unión
competitiva. Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) pueden
emplearse en ensayos de acuerdo con los procedimientos
convencionales de la técnica.
Los reactivos están disponibles en el mercado o
se preparan de acuerdo con procedimientos de la bibliografía. Los
números de los ejemplos se refieren a los compuestos indicados en
las tablas anteriores. Los espectros de ^{1}H y ^{13}C RMN se
obtuvieron en espectrofotómetros Varian Unity Plus RMN a 300 ó 400
MHz, y a 75 ó 100 MHz, respectivamente. Las ^{19}F RMN se
registraron a 282 MHz. Los espectros de masas se obtuvieron en
espectrómetros de masas Micromass Platform o ZMD de Micromass Ltd.
Altrincham, UK, usando Ionización Química Atmosférica (IQPA) o
Ionización por Electronebulización (IEN). Se usó cromatografía
analítica de capa fina para verificar la pureza de algunos
intermedios que no podían aislarse o que eran demasiado inestables
para someterse a una caracterización completa, y para seguir el
progreso de las reacciones. A menos que se indique otra cosa, esto
se realizó usando gel de sílice (Merck Silica Gel 60 F254). A menos
que se indique otra cosa, la cromatografía en columna para la
purificación de algunos compuestos usó Gel de Sílice 60 Merck (malla
230-400), y el sistema de disolventes establecido a
presión. Todos los compuestos se caracterizaron en forma de su base
libre, a menos que se indique otra cosa. En algunas ocasiones,
cuando se indica, se formaron las sales clorhidrato
correspondientes para generar sólidos.
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A una solución enfriada (0ºC) de
6-cloro-2-picolina
(14,5 ml, 132,3 mmol) y isonicotinato de etilo (20,0 g, 132,3 mmol)
en tetrahidrofurano (300 ml) se le añadió gota a gota
bis(trimetilsilil)amida de litio (280 ml, 1,0 M en
tetrahidrofurano, 278 mmol) mediante un embudo equilibrador de
presión durante 1 hora. Después de que se completara la adición, el
baño de refrigeración se retiró y la solución resultante se calentó
a 45ºC durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente, se añadió metanol y la solución se concentró para dar
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(4-piridinil)etanona
en forma de un jarabe, que se usó sin purificación adicional. Este
jarabe (11,7 g, 50 mmol) se disolvió en metanol (200 ml). A esta
solución se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (17,5 g, 250
mmol) seguido de la adición de una solución de hidróxido sódico (10
g, 250 mmol en 30 ml de agua). La suspensión resultante se calentó
a reflujo durante 2 horas y después se dejó enfriar a temperatura
ambiente. La mezcla se concentró y a la suspensión resultante se le
añadió agua. Se formó un precipitado blanco, que se recogió por
filtración, se lavó con agua y se secó para dar
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(4-piridinil)etanona
oxima (10,5 g, 85%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 9,6 (s ancho, 1H), 8,65 (d, 2H), 7,70 (d,
2H), 7,58 (t, 1H), 7,22 (m, 2H), 4,40 (s, 2H); EM m/z
248 (M+1).
A una solución de
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(4-piridinil)etanona
oxima (6,0 g, 24 mmol) en 1,2-dimetoxietano (40 ml)
a 0ºC se le añadió anhídrido trifluoroacético (3,4 ml, 24 mmol),
manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC durante la adición.
Después de que se completara la adición, la reacción se calentó a
temperatura ambiente. Después, la solución se enfrió a 4ºC y se
añadió una solución de trietilamina (6,7 ml, 48 mmol) en
1,2-dimetoxietano (15 ml) durante un periodo de 0,5
horas. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó
durante 1,5 horas. A esta mezcla se le añadió cloruro de hierro (II)
(50 mg) y la reacción se calentó a 75ºC durante 15 horas. La mezcla
de reacción se vertió en agua (300 ml). La suspensión resultante se
extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se secó
(sulfato de magnesio), se filtró y se concentró, dando un residuo
sólido. Este residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice (1:1 de acetato de etilo-hexano), dando
7-cloro-2-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina
(2,8 g, 50%) en forma de un sólido castaño. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO): \delta 8,62 (m, 2H), 7,93 (m, 2H),
7,76 (dd, 1 H), 7,42 (m, 2H), 7,24 (m, 1 H); EM m/z
230 (M+1).
A una solución de
7-cloro-2-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina
(2,0 g, 8,7 mmol) en acetonitrilo (50 ml) a temperatura ambiente se
le añadió anhídrido acético (2,0 ml, 21 mmol). Se añadió gota a gota
dietileterato de trifluoruro de boro (5,3 ml, 42 mmol) y la
solución resultante se calentó a 80ºC durante 12 horas. La mezcla
de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó mediante
la adición gota a gota de bicarbonato sódico saturado. La mezcla de
reacción se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó
con salmuera, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice (5:95 de metanol-diclorometano), dando
1-[7-cloro-2-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]etanona
(1,53 g, 65%) en forma de una espuma roja. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,82 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 7,62 (m, 2H),
7,54 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 2,26 (s, 3H); EM m/z 272
(M+1).
A una solución de
1-[7-cloro-2-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]etanona
(0,68 g, 2,5 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron sucesivamente
rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(100 mg, 0,15 mmol), carbonato de cesio (1,2 g, 3,8 mmol),
ciclopentilamina (1,5 ml, 12,5 mmol) y acetato de paladio (II) (25
mg, 0,1 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90ºC durante 24
horas, momento en el que se determinó que la reacción se había
completado por cromatografía de capa fina. La solución se enfrió a
temperatura ambiente y a la mezcla de reacción se le añadieron
acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se
extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se
concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía
ultrarrápida (1:1 de hexanos-acetato de etilo),
dando
1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]etanona
(0,64 g, 80%) en forma de una espuma amarilla. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,80 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,60 (d, 2H),
7,50 (t, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,06 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 2,26 (s, 3H),
1,6-2,2 (m, 8H); EM m/z 321 (M+1).
Este compuesto se preparó por modificación de un
procedimiento de Bannard, R. A. B.; Casselman, A. A.; Cockburn,
W.F.; y Brown, G. M. Can. J. Chem. 1958, 36,
1541-1549). A una solución de sulfato de
2-metil-2-tiopseudourea
(13,9 g, 50,0 mmol) en agua (40 ml) se le añadió ciclopentilamina
(14,8 ml, 150 mmol). La mezcla resultante se calentó a 55ºC durante
20 minutos y después a la temperatura de reflujo durante 2,5 horas.
La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y
se destiló azeotrópicamente con metanol. Se añadió agua (\sim100
ml) y se añadió resina Amberlite IRA 400 (Cl^{-}). La mezcla se
agitó durante 1 hora y después la resina se retiró por filtración.
La solución se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con
metanol. El residuo se recristalizó en
metanol-acetona para producir clorhidrato de
N-ciclopentilguanidina (7,0 g, 86%) en forma de un sólido
blanco fino. ^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 3,62 (m, 1 H), 1,75
(m, 2 H), 1,52-1,32 (m, 6 H); ^{13}C RMN
(D_{2}O) \delta 156,23, 53,11, 32,15, 23,13; EM m/z 128
(M+1).
Una solución de
1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]etanona
(0,3 g, 0,94 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal
(10 ml) se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla se dejó
enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de
etilo se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró. El
residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (7:3
de acetato de etilo-acetona), dando
1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
(0,23 g, 65%) en forma de un jarabe de color que se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución de
1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
(0,10 g, 0,27 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió
clorhidrato de ciclopentilguanidina (0,06 g, 0,38 mmol) seguido de
terc-butóxido potásico (0,085 g, 0,76 mmol). La mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de la
refrigeración a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó
con salmuera, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se
concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por
cromatografía ultrarrápida (1:9 de
metanol-diclorometano), dando el compuesto del
título (89 mg, 75%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,64 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,58 (m, 3H),
7,28 (t, 1 H), 6,32 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 5,03 (d,
1H), 4,22 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 1,2-2,2 (m, 16H);
EM m/z 440 (M+1).
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A una solución de
1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
(del ejemplo 1, 0,13 g, 0,35 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se
le añadió clorhidrato de ciclopentilguanidina (0,06 g, 0,38 mmol)
seguido de terc-butóxido potásico (0,085 g, 0,76 mmol). La
mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de
la refrigeración a temperatura ambiente, se añadió agua. La mezcla
se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó
con salmuera, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se
concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por
cromatografía ultrarrápida (1:20 de metanol-acetato
de etilo), dando el compuesto del título (100 mg, 75%) en forma de
un sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,72 (d,
2H), 8,13 (d, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,35 (t, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,10
(d, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,05 (d, 3H),
1,2-2,2 (m, 8H); EM m/z 386 (M+1).
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De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, a partir de
6-cloro-2-picolina
(9,3 g, 73 mmol) y nicotinato de metilo (10,0 g, 73 mmol), se
obtuvo
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(3-piridinil)etanona
en forma de un jarabe. Este jarabe (10 g, 70 mmol) se trató con
clorhidrato de hidroxilamina (24,3 g, 350 mmol) seguido de la
adición de una solución de hidróxido sódico (14 g, 350 mmol en 30
ml de agua) como se ha descrito en el ejemplo 1, dando
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(3-piridinil)etanona
oxima (14,4 g, 80%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,84 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,00 (m, 1H),
7,50 (t, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H), 4,26 (s, 2H); EM
m/z 248 (M+1).
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De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, a partir de
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(3-piridinil)etanona
oxima (9,6 g, 39 mmol) se obtuvo
7-cloro-2-(3-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina
(2,8 g, 50%) en forma de un sólido castaño. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 9,20 (d, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,44 (dt, 1H),
7,56 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,96 (d, 1
H); EM m/z 230 (M+1).
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De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, a partir de
7-cloro-2-(3-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina
(1,5 g, 6,5 mmol) se obtuvo
1-[7-cloro-2-(3-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]etanona
(1,4 g, 60%) en forma de una espuma. ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,90 (s ancho, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,00 (dt,
1H), 7,50 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 2,21 (s, 3H); EM m/z
272 (M+1).
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De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, a partir de
1-[7-cloro-2-(3-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]etanona
(0,95 g, 3,5 mmol) se obtuvo
1-[7-(ciclopentilamino)-2-(3-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]etanona
(0,78 g, 70%) en forma de una espuma amarilla. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,88 (s, 1H), 8,73 (m. 1H), 8,01 (d, 1H),
7,61 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 6,17 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 4,00 (m,
1H), 2,23 (s, 3H),1,6-2,2 (m, 8H); EM
m/z 321 (M+1).
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De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, a partir de
1-[7-(ciclopentilamino)-2-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]etanona
(0,56 g, 1,8 mmol) se obtuvo
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilmetil)-4-pirimidinil]-2-(3-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina
(192 mg, 250/0 en 2 etapas) en forma de un sólido blanco. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,90 (s, 1H), 8,63 (m, 1 H), 8,05 (d,
1H), 7,95 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 6,30 (d, 1H), 6,0 (m,
1H), 5,35 (d, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,98 (m, 1H),
1,5-2,2 (m, 16H); EM m/z 440
(M+1).
Se disolvió
4-yodo-2-(metilsulfanil)pirimidina
(2,0 g, 8,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml). A esta
solución se le añadieron trietilamina (1,4 ml, 10,1 mmol), yoduro de
cobre (I) (80 mg, 0,4 mmol) y
diclorobis(trifenilfosfi-
na) paladio (II) (140 mg, 0,24 mmol). A la solución resultante se le añadió gota a gota (trimetilsilil)acetileno (1,4 ml, 10,1 mmol). Después de que se completara la adición de (trimetilsilil)acetileno, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió hexano y la mezcla se filtró para retirar los precipitados. La solución se concentró, dando un jarabe, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de acetato de etilo: hexano), dando 1,76 g (99%) de 2-(metilsulfanil)-4-[(trimetilsilil)etinil]pirimidina. Se disolvió 2-(metilsulfanil)-4-[(tri-metilsilil)etinil]pirimidina (1,76 g, 8,0 mmol) en metanol (60 ml). A esta solución se le añadió fluoruro potásico (467 mg, 8,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La solución se concentró y se añadieron acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, dando 1,0 g (83%) de 4-etinil-2-(metilsulfanil)pirimidina en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,51 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 3,34 (s, 1H), 2,56 (s, 3H); EM m/z 151 (M+1).
na) paladio (II) (140 mg, 0,24 mmol). A la solución resultante se le añadió gota a gota (trimetilsilil)acetileno (1,4 ml, 10,1 mmol). Después de que se completara la adición de (trimetilsilil)acetileno, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió hexano y la mezcla se filtró para retirar los precipitados. La solución se concentró, dando un jarabe, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de acetato de etilo: hexano), dando 1,76 g (99%) de 2-(metilsulfanil)-4-[(trimetilsilil)etinil]pirimidina. Se disolvió 2-(metilsulfanil)-4-[(tri-metilsilil)etinil]pirimidina (1,76 g, 8,0 mmol) en metanol (60 ml). A esta solución se le añadió fluoruro potásico (467 mg, 8,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La solución se concentró y se añadieron acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, dando 1,0 g (83%) de 4-etinil-2-(metilsulfanil)pirimidina en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,51 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 3,34 (s, 1H), 2,56 (s, 3H); EM m/z 151 (M+1).
Se disolvió
4-Yodo-2-(metilsulfanil)pirimidina
(1,76 g, 7,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml). A esta
solución se le añadieron trietilamina (1,2 ml, 8,5 mmol), yoduro de
cobre (I) (70 mg, 0,4 mmol) y
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (150 mg, 0,21
mmol). Se añadió gota a gota una solución de
4-etinil-2-(metilsulfanil)pirimidina
(1,0 g, 7,1 mmol) en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de
reacción se le añadieron acetato de etilo y agua. Las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de acetato
de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La
purificación por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de acetato
de etilo:hexano) dio 1,35 g (69%) de
2-(metilsulfanil)-4-{[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]etinil}pirimidina
en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
8,57 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 2,59 (s, 6H); EM m/z 275
(M+1).
Se disolvió
2-(metilsulfanil)-4-{[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]etinil}pirimidina
(0,1 g, 0,37 mmol) en acetonitrilo (5 ml). A esta solución se le
añadieron yoduro de 1-aminopiridinio (81 mg, 0,37
mmol) y
1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(0,056 ml, 0,37 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. La suspensión rojiza resultante se
concentró al vacío. Al residuo se le añadieron acetato de
etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo
con más cantidad de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se
combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice
(1:1 de acetato de etilo: hexano) dio 95 mg (71%) de
2,3-bis[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridina
en forma de un sólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,64 (d,
1H), 8,53 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,37
(t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,37 (s, 3H); EM
m/z 367 (M+1).
Se disolvió
2,3-bis[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridina
(0,35 g, 0,96 mmol) en diclorometano (20 ml) y la solución
resultante se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. A esta solución se
le añadió gota a gota ácido 3-cloroperoxibenzoico
(824 mg, 57-86%) en diclorometano. Esta mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos. Se añadió más cantidad
de diclorometano y la mezcla de reacción se extrajo con carbonato
potásico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró, dando una espuma. Esta espuma
se disolvió en ciclopentilamina y se calentó a 60ºC durante 2 horas.
La mezcla resultante se concentró, dando un sólido que se
recristalizó en acetonitrilo, dando 210 mg (50%) de
N-ciclopentil-N-(4-{2-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-2-pirimidinil)amina
en forma de un sólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,52 (d,
1H), 8,34 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 6,90
(m, 2H), 6,62 (d, 1H), 5,23 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,20 (s ancho,
1H), 1,8-2,1 (m, 4H), 1,4-1,8 (m,
12H); EM m/z 441 (M+1).
Se disolvió
N-ciclopentil-N-(4-{2-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-2-pirimidinil)
amina (140 mg, 0,32 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml). La solución resultante se enfrió a -78ºC y después se añadió gota a gota n-butillitio (0,99 ml, 1,6 mmol, 1,6 M en hexano). La solución oscura resultante se agitó a -78ºC durante 20 minutos y después se añadió tetracloruro de carbono (2 ml). La reacción se agitó durante 20 minutos más y después se interrumpió mediante la adición de agua y se dejó calentar a temperatura ambiente. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de acetato de etilo:hexano) dio 80 mg (53%) de N-(4-{7-cloro-2-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-2-pirimidinil)-N-ciclopentilamina en forma de una espuma. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,37 (d, 1H), 8,27 (d, 1 H), 8,16 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,15 (d, 1 H), 4,32 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 1,4-2,1 (m, 16H); EM m/z 475 (M+1).
amina (140 mg, 0,32 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml). La solución resultante se enfrió a -78ºC y después se añadió gota a gota n-butillitio (0,99 ml, 1,6 mmol, 1,6 M en hexano). La solución oscura resultante se agitó a -78ºC durante 20 minutos y después se añadió tetracloruro de carbono (2 ml). La reacción se agitó durante 20 minutos más y después se interrumpió mediante la adición de agua y se dejó calentar a temperatura ambiente. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de acetato de etilo:hexano) dio 80 mg (53%) de N-(4-{7-cloro-2-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-2-pirimidinil)-N-ciclopentilamina en forma de una espuma. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,37 (d, 1H), 8,27 (d, 1 H), 8,16 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,15 (d, 1 H), 4,32 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 1,4-2,1 (m, 16H); EM m/z 475 (M+1).
a) Se disolvió
N-(4-{7-cloro-2-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-2-pirimidinil)-N-ciclopentil-amina
(60 mg, 0,13 mmol) en ciclopentilamina (4 ml). A esta solución se
le añadieron sucesivamente
rac-2,2'bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(31 mg, 0,05 mmol), carbonato de cesio (61 mg, 0,18 mmol) y acetato
de paladio (II) (6 mg, 0,03 mmol). La mezcla resultante se agitó a
90ºC durante 24 horas, momento en el que se determinó que la
reacción se había completado por cromatografía de capa fina. La
solución se enfrió a temperatura ambiente y a la mezcla de reacción
se le añadieron acetato de etilo y agua. Las fases se separaron, y
la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron
y se concentraron. El residuo resultante se purificó por
cromatografía ultrarrápida (1:1 de hexanos:acetato de etilo), dando
20 mg (30%) de
N-ciclopentil-2,3-bis[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina
en forma de una espuma. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,38 (d,
1H), 8,02 (s ancho, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,33 (t, 1 H), 6,93 (s, 1H),
6,59 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,32 (m,
1H), 4,23 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 1,4-2,2 (m, 24H);
EM m/z 524
(M+1).
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A una solución a -78ºC de
2,3-bis[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina
(0,72 g, 2,0 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añadió gota a
gota una solución 2 M de diisopropilamida de litio en
heptano/tetrahidrofura-
no/etilbenceno (2,9 ml, 5,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y después se añadió tetracloruro de carbono (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se inactivó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (3 x 25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:9 de acetona:diclorometano), dando 260 mg (32%) de 7-cloro-2,3-bis[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina. Se disolvió 7-cloro-2,3-bis[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina (0,098 g, 0,24 mmol) en diclorometano (3 ml) y se enfrió a 0ºC. A la solución se le añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,13 g, 0,73 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se concentró a presión reducida. A 7-cloro-2,3-bis[2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il] pirazolo[1,5-a]piridina (0,027 g, 0,062 mmol) se le añadió 2-metoxietilamina (2 ml) y la reacción se calentó a 100ºC en un tubo cerrado herméticamente durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró por evaporación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1:1 de acetona:diclorometano, dando 15 mg (49%) de N-(2-metoxietil)-2,3-bis{2-[(2-metoxietil)amino]pirimidin-4-il}pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}). \delta 8,41 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,33 (t, 1H), 6,09 (d, 1H), 5,57 (m, 1 H), 5,42 (t, 1H), 3,37-3, 80 (m, 21 H); EM m/z 494 (M+1).
no/etilbenceno (2,9 ml, 5,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y después se añadió tetracloruro de carbono (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se inactivó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (3 x 25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:9 de acetona:diclorometano), dando 260 mg (32%) de 7-cloro-2,3-bis[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina. Se disolvió 7-cloro-2,3-bis[2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina (0,098 g, 0,24 mmol) en diclorometano (3 ml) y se enfrió a 0ºC. A la solución se le añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,13 g, 0,73 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se concentró a presión reducida. A 7-cloro-2,3-bis[2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il] pirazolo[1,5-a]piridina (0,027 g, 0,062 mmol) se le añadió 2-metoxietilamina (2 ml) y la reacción se calentó a 100ºC en un tubo cerrado herméticamente durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró por evaporación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1:1 de acetona:diclorometano, dando 15 mg (49%) de N-(2-metoxietil)-2,3-bis{2-[(2-metoxietil)amino]pirimidin-4-il}pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}). \delta 8,41 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,33 (t, 1H), 6,09 (d, 1H), 5,57 (m, 1 H), 5,42 (t, 1H), 3,37-3, 80 (m, 21 H); EM m/z 494 (M+1).
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Se preparó
N-butil-2,3-bis[2-(butilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina
por tratamiento de
7-cloro-2,3-bis[2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina
con n-butilamina como se ha descrito en el Ejemplo 7.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,35 (d, 1H), 8,09 (d,
1H), 7,62 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,40
(d, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,08 (m, 1H),
3,34-3,46 (m, 6H), 1,75 (m, 2H),
1,35-1,66 (m, 10H), 0,90-1,00 (m,
9H); EM m/z 488 (M+1).
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Se preparó
N-ciclopropil-2,3-bis[2-(ciclopropilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina
por tratamiento de
7-cloro-2,3-bis[2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina
con ciclopropilamina como se ha descrito en el Ejemplo 7. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,47 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,86 (d,1H),
7,37 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,36 (s,
1H), 5,53 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 2,62-2,90 (m, 3H),
0,77-0,96 (m, 8H), 0,56-0,70 (m,
4H); EM m/z 440 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
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Se preparó
7-morfolin-4-il-2,3-bis(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina
por tratamiento de
7-cloro-2,3-bis[2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina
con morfolina como se ha descrito en el Ejemplo 7. ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}): \delta 8,43 (d, 1H), 8,21 (d.1H), 7,83 (d, 1H),
7,28 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,34 (d, 1 H), 4,01 (t,
4H), 3,80 (m, 8H), 3,67 (m, 8H), 3,49 (m, 4H); EM m/z
530 (M+1).
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Se preparó
N-isobutil-2,3-bis[2-(isobutilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina
piridina por trata-
miento de 7-cloro-2,3-bis[2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina con isobutilamina como se ha descrito en el Ejemplo 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,35 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,59 (d, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 6,94 (s a, 1 H), 6,57 (m, 1H), 6,16 (t, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,26 (s a, 1H), 5,17 (s a, 1H), 3,25 (t, 3H). 3,18 (t, 3H), 2,00-2,15 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 2H), 0,90-1,10 (m, 18H); EM m/z 488 (M+1).
miento de 7-cloro-2,3-bis[2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina con isobutilamina como se ha descrito en el Ejemplo 7. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,35 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,59 (d, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 6,94 (s a, 1 H), 6,57 (m, 1H), 6,16 (t, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,26 (s a, 1H), 5,17 (s a, 1H), 3,25 (t, 3H). 3,18 (t, 3H), 2,00-2,15 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 2H), 0,90-1,10 (m, 18H); EM m/z 488 (M+1).
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Se preparó
N-bencil-2,3-bis[2-(bencilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina
por tratamiento de
7-cloro-2,3-bis[2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina
con bencilamina como se ha descrito en el Ejemplo 7. ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,37 (d, 1H), 8,02 (d, 1H),
7,16-7,40 (m, 16H), 7,12 (t, 1H), 7,02 (s a, 1H),
6,63 (d, 1H), 6,48 (t, 1H), 5,96 (d, 1H), 5,58 (s a, 1H), 5,46 (1H),
4,65 (d, 2H), 4,38-4,62 (m, 4H); EM m/z 590
(M+1).
Se preparó
N-isopropil-2,3-bis[2-(isopropilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina
por tratamiento de
7-cloro-2,3-bis[2-(metilsulfinil)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridina
con isopropilamina como se ha descrito en el Ejemplo 7. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,39 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,52 (m, 1H),
7,36 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,99 (d, 1
H), 5,08 (m, 1 H), 4,99 (m, 1H), 4,05-4,25 (m, 2H),
3,80-3,99 (m, 1H), 1,42 (d, 6H), 1,30 (d, 6H), 1,24
(m, 6H); EM m/z 446 (M+1).
Se disolvió
4-yodo-2-fluoropiridina
(1,09 g, 4,9 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml). A esta
solución se le añadieron trietilamina (0,9 ml, 6,5 mmol), yoduro de
cobre (I) (80 mg, 0,4 mmol) y
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (60 mg, 0,32
mmol). A la solución resultante se le añadió gota a gota
4-etinil-2-(metilsulfanil)pirimidina
(ejemplo 4, 0,75 g, 4,9 mmol) en tetrahidrofurano. Después de que
se completara la adición, la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla se concentró, dando a jarabe,
que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de
acetato de etilo:hexano), dando, después de la retirada de los
disolventes, 0,84 g (70%) de
4-[(2-fluoro-4-piridinil)etinil]-2-(metilsulfanil)pirimidina
en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
8,61 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 2,64 (s,
3H); ^{19}F RMN (CDCl_{3}): d -66,82; EM m/z 246
(M+1).
Se disolvió
4-[(2-fluoro-4-piridinil)etinil]-2-(metilsulfanil)pirimidina
(740 mg, 3,0 mmol) en acetonitrilo (10 ml). A esta solución se le
añadieron yoduro de 1-aminopiridinio (670 mg, 3,0
mmol) y
1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(0,460 ml, 3,0 mmol) a 0ºC y la mezcla resultante se dejó calentar
a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2
días. La suspensión rojiza resultante se concentró al vacío.
Al residuo se le añadieron acetato de etilo y agua. Las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de acetato de
etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La
purificación por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de acetato
de etilo:hexano) dio 550 mg (55%) de
2-(2-fluoro-4-piridinil)-3-[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridina
en forma de un sólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,62 (d,
1H), 8,41 (d, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 7,47 (m, 2H),
7,25 (m, 1 H), 7,06 (dt, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 2,53 (s, 3H); ^{19}F
RMN \delta (CDCl_{3}): -67,12; ^{13}C RMN (CDCl_{3}):
\delta 173,16, 164,23 (d, J_{CF} 239,7 Hz), 159,67, 156,97,
150,17 (d, J_{CF} 3,1 Hz), 148,29 (d, J_{CF} 15,3 Hz), 146,73,
(d, J_{CF} 8,3 Hz), 141,07, 129,08, 127,10, 122,05 (d, J_{CF}
3,8 Hz), 119,80, 114,82, 114,56, 110,07 (d, J_{CF} 38,1 Hz),
107,96; EM 338 m/z (M+1).
Se disolvió
2-(2-fluoro-4-piridinil)-3-[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridina
(0,18 g, 0,53 mmol) en diclorometano (10 ml) y la solución
resultante se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. A esta solución se
le añadió gota a gota ácido 3-cloroperoxibenzoico
(230 mg, 57-86%) en diclorometano. Esta mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos. Se añadió más cantidad
de diclorometano y la mezcla de reacción se extrajo con carbonato
potásico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró, dando una espuma. Esta espuma
se disolvió en isopropilamina y se calentó a 50ºC durante 2 horas.
La mezcla resultante se concentró, dando un sólido que se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de acetato de
etilo:hexano), dando 90 mg (48%) del compuesto del título en forma
de un sólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,56 (d, 1H), 8,31
(m, 2H), 8,19 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,33 (s ancho,
1H), 7,02 (t, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 1,31
(d, 5H); ^{19}F RMN (CDCl_{3}): \delta -67,68; EM m/z 349
(M+1).
Se disolvió
4-[2-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-isopropil-2-pirimidinamina
(80 mg, 0,23
mmol) en isopropilamina (10 ml) en un recipiente a presión y la solución resultante calentó a 120ºC durante 4 días. La mezcla resultante se concentró, dando un sólido que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de acetato de etilo: hexano), dando 50 mg (56%) del compuesto del título en forma de un sólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,53 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,1,5 (dos d, 2H), 7,35 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 1,33 (d, 6H), 1,25 (d, 6H); EM m/z 388 (M+1).
mmol) en isopropilamina (10 ml) en un recipiente a presión y la solución resultante calentó a 120ºC durante 4 días. La mezcla resultante se concentró, dando un sólido que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de acetato de etilo: hexano), dando 50 mg (56%) del compuesto del título en forma de un sólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,53 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,1,5 (dos d, 2H), 7,35 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 1,33 (d, 6H), 1,25 (d, 6H); EM m/z 388 (M+1).
A una solución enfriada (0ºC) de
2-(2-fluoro-4-piridinil)-3-[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridina
(1,81 g, 5,36 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (1,39 g, 70%, 5,63 mmol). La
mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó
durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de
diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico. La capa orgánica se concentró al vacío, dando
1,84 g de
2-(2-fluoro-4-piridinil)-3-[2-(metilsulfinil)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridina
con una pureza del 90% en forma de un sólido de color gris verdoso.
Este material se usó a continuación sin purificación adicional.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,92 (d, 1H), 8,75 (d,
1H), 8,54 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,63-7,59 (m, 2H),
7,48 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 2,87 (s, 3H); ^{19}F RMN
(DMSO-d_{6}) \delta -68,05; EM m/z 354
(M+1).
Una solución de
2-(2-fluoro-4-piridinil)-3-[2-(metilsulfinil)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridina
(430 mg, 90%, \sim1,1 mmol) en ciclopropilamina (4 ml, 57,7 mmol)
se calentó a 45ºC en un tubo de vidrio cerrado herméticamente
durante 6 horas. El exceso de ciclopropilamina se retiró al vacío
para proporcionar
N-ciclopropil-4-[2-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
bruta (370 mg, 97%). Una pequeña porción del material bruto se
cromatografió (de 19:1 de diclorometano:acetona a 9:1 de
diclorometano:acetona), proporcionando el material en forma de un
sólido amarillo claro. R_{f} 0,26 (9:1 de diclorometano:acetona);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,52 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,29
(d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,32 (s, 1H),
6,98 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,69 (a, 1H), 2,81 (m, 1H), 0,83 (m,
2H), 0,61 (m, 2H); EM m/ z 347 (M+1).
Una solución de
N-ciclopropil-4-[2-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
(206 mg, 0,595 mmol) en isopropilamina (3 ml, 35,2 mmol) se calentó
a 150ºC en una bomba de acero durante 16 horas. El exceso de
isopropilamina se retiró en una atmósfera de nitrógeno. El material
bruto se trituró con éter, proporcionando
N-ciclo-propil-4-{2-[2-(isopropilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-2-pirimidinamina
(185 mg, 80%) en forma de un sólido castaño. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,60 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,14 (m, 2H),
7,32 (t, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (d,
1H), 5,62 (a, 1H), 4,60 (d, 1H), 3,87 (m, 1 H), 2,85 (m, 1H), 1,29
(d, 3H), 1,22 (d, 3H), 0,86 (m, 2H), 0,63 (m, 2H); EM m/z 386
(M+1).
A una solución enfriada (-78ºC) de
N-ciclopropil-4-{2-[2-(isopropilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-2-pirimidinamina
(178 mg, 0,462 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadiógota a
gota n-butillitio (866 \mul, 1,6 M en hexanos, 1,39 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos y después
se añadió gota a gota tetracloruro de carbono (179 \mul, 1,85
mmol). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se
agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua y
se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y
salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración
y la concentración proporcionaron la
4-{7-cloro-2-[2-(isopropilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-N-ciclopropil-2-pirimidinamina
bruta. Este material se recogió en isopropilamina (3 ml, 35,2 mmol)
y se calentó en una bomba de acero a 120ºC durante 16 horas. La
mezcla de reacción se enfrió y el exceso de isopropilamina se retiró
en una atmósfera de nitrógeno. La HPLC preparativa proporcionó la
3-[2-(ciclo-propilamino)-4-pirimidinil]-N-isopropil-2-[2-(isopropilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina
(10 mg, 5%) en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,10-8,07 (m, 2H), 7,87 (d,
1H), 7,35 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,06
(d, 1H), 5,94 (d, 1H), 5,68 (a, 1H), 4,16 (a, 1H),
3,93-3,79 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 1,40 (d, 6H), 1,25
(d, 6H), 0,87 (m, 2H), 0,64 (m, 2H); EM m/z 443
(M+1).
A una solución enfriada (0ºC) de
2-(2-fluoro-4-piridinil)-3-[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridina
(200 mg, 0,59 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió ácido
m-cloroperoxibenzoico (154 mg, 70%, 0,62 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16
horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó
con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa
orgánica se concentró al vacío, proporcionando una espuma verde,
que se disolvió en isopropilamina y se calentó en un tubo de vidrio
a presión cerrado herméticamente a 45ºC durante 16 horas. La mezcla
de reacción se enfrió y el exceso de isopropilamina se retiró en
una atmósfera de nitrógeno, proporcionando la
4-[2-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-isopropil-2-pirimidinamina
bruta (204 mg, 99%). R_{f} 0,25 (9:1 de diclorometano:acetona);
EM m/z 349 (M+1).
Una solución de
4-[2-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-isopropil-2-pirimidinamina
bruta (204 mg, 0,586 mmol) en ciclopentilamina (2 ml, 20,3 mmol) se
calentó a 135ºC en un tubo de vidrio cerrado herméticamente durante
16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el exceso de
ciclopentilamina se retiró al vacío. El residuo resultante
se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico . La capa orgánica se lavó con salmuera y se
secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración,
seguido de cromatografía ultrarrápida (de 1:1 de hexanos:acetato de
etilo a acetato de etilo al 100%) proporcionaron la
N-ciclopentil-N-(4-{3-[2-(isopropilamino)-4-pirimidinil]
pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-2-piridinil)amina
(155 mg, 64%). R_{f} 0,16 (1:2 hexanos:acetato de etilo); ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,49 (d, 1H), 8,39 (d, 1H),
8,13-8,08 (m, 2H), 7,29 (t, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,80
(d, 1 H), 6,63 (s, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,23 (a, 1H), 4,86 (d, 1H),
4,21 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,70-1,42
(m, 6H), 1,27 (d, 6H); EM m/z 414 (M+1).
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 17, a partir de
N-ciclopentil-N-(4-{3-[2-(isopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il}-2-piridinil)amina
(155 mg, 0,375 mmol), n-butillitio (700 \mul, 1,6 M en
hexanos, 1,12 mmol) y tetracloruro de carbono (145 \mul, 1,50
mmol), se formó
4-{7-cloro-2-[2-(ciclopentilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-N-isopropil-2-pirimidinamina.
La cromatografía ultrarrápida (de 1:1 de hexanos:acetato de etilo a
1:2 de hexanos:acetato de etilo) proporcionó la muestra (65 mg,
39%). R_{f} 0,20 (1:1 de hexanos:acetato de etilo); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,40 (d, 1 H), 8,14-8,11 (m,
2H), 7,27 (m, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 6,66 (s, 1 H),
6,46 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,98 (m,
1H), 1,98 (m, 2H), 1,74-1,44 (m, 6H), 1,30 (d, 6H);
EM m/z 448 (M+1).
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 17, a partir de
4-{7-cloro-2-[2-(ciclopentilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-N-isopropil-2-pirimidinamina
(30 mg, 0,067 mmol) y ciclopentilamina (1 ml, 10 mmol), se formó
N-ciclopentil-2-[2-(ciclopentilamino)-4-piridinil]-3-[2-(isopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina
(2 mg, 6%) en forma de un sólido amarillo. R_{f} 0,22 (1:1 de
hexanos:acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
8,09-8,05 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 6,86
(d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 6,01 (d, 1H),
5,85 (a, 1H), 5,20 (a, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,93 (m,
1H), 2,15 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,84-1,51 (m, 12
H), 1,29 (d, 6H); EM m/z 497 (M+1).
De una manera similar a la descrita en el
ejemplo 17, a partir de
2-(2-fluoro-4-piridinil)-3-[2-(metilsulfinil)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridina
(410 mg, 1,16 mmol) y ciclopentilamina (4 ml, 40,5 mmol), se formó
la
N-ciclopentil-4-[2-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
bruta (385 mg), de la que se disolvieron 260 mg (0,694 mmol) en
isopropilamina (3 ml, 35,2 mmol) y se calentaron a 150ºC en una
bomba de acero durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y
el exceso de isopropilamina se retiró en una atmósfera de
nitrógeno, proporcionando
N-ciclopentil-4-{2-[2-(isopropilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-2-pirimidinamina
(170 mg, 52% en un procedimiento de 2 etapas) en forma de un sólido
beige. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,50 (d, 1H), 8,41 (d,
1H), 8,13-8,08 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 6,92 (t, 1H),
6,80 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 4,63 (d,
1H), 4,34 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 2H),
1,79-1,51 (m, 6H), 1,22 (d, 6H); EM
m/z 414 (M+1).
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 17, a partir de
N-ciclopentil-4-{2-[2-(isopropilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-2-pirimidinamina
(166 mg, aa 0,401 mmol), n-butillitio (753 \mul, 1,6 M en
hexanos, 1,20 mmol) y tetracloruro de carbono (155 \mul, 1,60
mmol), se formó
4-{7-cloro-2-[2-(isopropilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(140 mg, 78%). R_{f} 0,21 (1:1 de hexanos:acetato de etilo);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,36 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,07
(d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,81 (s, 1H),
6,52 (d, 1H), 5,25-5,21 (a, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,89
(m, 1H), 2,18-2,04 (m, 2H),
1,80-1,50 (m, 6H), 1,22 (d, 6H).
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 17, a partir de
4-{7-cloro-2-[2-(isopropilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(35 mg, 0,0781 mmol) e isopropilamina (2 ml, 23,5 mmol), se formó
3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-isopropil-2-[2-(isopropilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina
(5 mg, 14%) en forma de un sólido amarillo. R_{f} 0,22 (1:1 de
hexanos:acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,48
(s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,36 (t, 1H),
6,84 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,92 (d,
1H), 4,61 (a, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,04
(m, 2H), 1,76-1,55 (m, 6H), 1,39 (d, 6H), 1,25 (d,
6H); EM m/z 471 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 17, a partir de
4-{7-cloro-2-[2-(isopropilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(35 mg, 0,0781 mmol) y ciclopentilamina (2 ml), se formó
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[2-(isopropilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina
(15 mg, 38%). R_{f} 0,20 (39:1 de diclorometano:metanol); ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,13 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,72 (d, 1H),
7,30 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,03, (d,
1H), 5,99 (d, 1H), 5,13 (d, 1 H), 4,51 (d, 1 H), 4,32 (m, 1 H),
3,99 (m, 1 H), 3,85 (m, 1H), 2,15-1,91 (m, 4H),
1,81-1,50 (m, 12H), 1,21 (d, 6H); EM m/z 497
(M+1).
El compuesto del título se preparó a partir de
2-furonato de etilo (6,3 g, 45 mmol) y
6-cloropicolina (5,7 g, 45 mmol) en forma de una
mezcla de tautómeros de cetona y enol de una manera similar a la que
se ha descrito en el Ejemplo 1. El producto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (3:1 de hexano:acetato de etilo),
dando
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(2-furil)etanona
(4,7 g, 47%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,02 (s, 1 H), 7,82 (t, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,39 (d, 2H),
6,73 (m, 1 H), 4,35 (s, 2H); EM m/z 222 (M+1).
El compuesto del título se preparó a partir de
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(2-furil)etanona
(4,5 g, 20 mmol) de una manera similar a la que se ha descrito en
el ejemplo 1. El producto se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice (4:1 de hexano:acetato de etilo), dando
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(2-furil)etanona
oxima (2,7 g, 56%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 11,4 (s, 1H),
7,76-7,70 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,75
(m, 1H), 6,52 (m, 1H), 4,1 (s, 2H); EM m/z 237
(M+1).
El compuesto del título se preparó a partir de
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(2-furil)etanona
oxima (2,7 g, 11 mmol) de una manera similar a la que se ha
descrito en el ejemplo 1. El producto se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice (6:1 de hexano:acetato de etilo), dando 1 g
(40%) de
7-cloro-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridina
en forma de un sólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,55 (s
ancho, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,08 (dd, 1 H), 6,95 (d, 1H), 6,90 (d,
1H), 6,86 (s, 1H), 6,51 (dd, 1 H); EM m/z 219
(M+1).
Se disolvió
7-cloro-2-(2-furil)-pirazolo[1,5-a]piridina
(0,23 g, 1,05 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y se enfrió a 0ºC.
Se añadió N-bromosuccinimida (0,19 g, 1,05 mmol). La reacción
se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se vertió en
volúmenes iguales (10 ml) de cloruro de amonio acuoso saturado y
éter. La fase de éter se recogió y el disolvente se retiró al
vacío, dando el producto bruto. El producto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (6:1 de hexano:acetato de etilo),
dando 0,3 g (96%) de
3-bromo-7-cloro-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridina
en forma de un sólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,63 (d,
1H), 7,51 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,58
(dd, 1 H); EM m/z 298 (M+1).
Se disolvió
3-bromo-7-cloro-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridina
(0,3 g, 1 mmol) en tolueno (10 ml). Se añadieron
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(0,048 g, 0,06 mmol), acetato de paladio (II) (0,01 g, 0,04 mmol) y
carbonato de cesio (0,82 g, 2,6 mmol). Se añadió ciclopropilamina
(0,5 ml) y la reacción se calentó en un baño de aceite a 85ºC
durante 4 horas. Se añadieron de nuevo
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(0,048 g, 0,06 mmol), y acetato de paladio (II) (0,01 g, 0,04 mmol)
y la reacción se calentó en un baño de aceite a 105ºC durante 4
horas. La mezcla de reacción se vertió en volúmenes iguales (10 ml)
de cloruro de amonio acuoso saturado y éter. La fase de éter se
recogió y el disolvente se retiró al vacío, dando el producto
bruto. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(6:1 de hexano:acetato de etilo), dando 0,25 g (72%) de
N-[3-bromo-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-il]-N-ciclopentilamina
en forma de un sólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,6 (s
ancho, 1H), 7,24 (1H), 7,10 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,57 (m, 1H),
5,94 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 2H);
1,88-1,77 (m, 4H), 1,77-1,64 (m,
2H); EM m/z 345, 348 (M+1).
A una solución agitada de n-butillitio
(3,2 ml, 2,5 M, 8,0 mmol) en éter dietílico seco (20 ml) a -78ºC se
le añadió una solución de
2-fluoro-4-yodopiridina
(1,5 g, 6,7 mmol) en éter seco (10 ml) y la mezcla de reacción se
agitó a -78ºC durante 10 minutos. Se añadió borato de tributilo (2,4
ml, 2,01 g, 8,7 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (5 ml), seguido
de una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (10 ml) para
disolver los sólidos. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se
acidificó a pH 3 usando ácido clorhídrico 6 N y el sólido blanco
resultante se recogió por filtración y se secó al vacío, dando el
compuesto del título, 0,74 g (78%). 1H RMN (DMSO-d6) \delta
8,65 (s ancho, 2H), 8,21 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,37 (d, 1H).
Se disolvió
N-[3-bromo-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-il]-N-ciclopentilamina
(0,2 g, 0,6 mmol) en N,N-dime-
tilformamida (8 ml). A esta solución se le añadieron ácido 2-fluoro-4-piridinilbórico (0,09 g, 0,64 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) (0,020 g, 0,03 mmol) y carbonato sódico acuoso saturado (580 \mul). La solución resultante se calentó en un baño de aceite a 75ºC durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró, dando un sólido. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (7:1 de hexano:acetato de etilo), dando 50 mg (24%) de N-ciclopentil-3-(2-fluoro-4-piridinil)-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina en forma de un sólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,1 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,24 (1H), 7,03 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,5 (m, 1H), 6,01 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 2H); 1,88-1,77 (m, 4H), 1,77-1,64 (m, 2H); EM m/z 363 (M+1).
tilformamida (8 ml). A esta solución se le añadieron ácido 2-fluoro-4-piridinilbórico (0,09 g, 0,64 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) (0,020 g, 0,03 mmol) y carbonato sódico acuoso saturado (580 \mul). La solución resultante se calentó en un baño de aceite a 75ºC durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró, dando un sólido. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (7:1 de hexano:acetato de etilo), dando 50 mg (24%) de N-ciclopentil-3-(2-fluoro-4-piridinil)-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina en forma de un sólido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,1 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,24 (1H), 7,03 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,5 (m, 1H), 6,01 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 2H); 1,88-1,77 (m, 4H), 1,77-1,64 (m, 2H); EM m/z 363 (M+1).
Se disolvió
N-ciclopentil-3-(2-fluoro-4-piridinil)-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina
(0,05 g, 0,02 mmol) en ciclopentilamina (1 ml y se calentó) en un
baño de aceite a 135ºC durante 4 días. La amina se retiró al
vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice (7:1 de hexano:acetato de etilo), dando 25 mg (42%) de
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-piridinil]-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,1 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,17
(t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,69 (m, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,45 (m, 1H),
6,00 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 4,6 (d a, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,92 (m,
1H), 2,19-2,09 (m, 2H), 2,03-1,95
(m, 2H), 1,88-1,43 (m, 8H),
1,32-1,22 (m,2H);MS m/z 428 (M+1).
A una solución enfriada (0ºC) de
6-cloro-2-picolina
(25,8 ml, 236 mmol) y
3-metil-2-furoato de
metilo (33,08 g, 236 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml) se le
añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio
(472 ml, 1,0 M en tetrahidrofurano, 472 mmol) mediante un embudo
equilibrador de presión durante 1 hora. Después de que se
completara la adición, el baño de refrigeración se retiró y la
solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15
horas. La solución se concentró. Se añadió metanol para interrumpir
la reacción, dando como resultado la precipitación de un sólido
amarillo. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con
una pequeña cantidad de metanol frío. Se obtuvo
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(3-metil-2-furil)etanona
(52,2 g, 94%) en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,61 (t, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (m, 2H),
6,40 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,37 (s, 3H). EM m/z 236
(M+1).
A una solución de
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(3-metil-2-furil)etanona
(52,2 g, 221 mmol) en metanol (500 ml) se le añadió clorhidrato de
hidroxilamina (76,96 g, 1,11 mol) seguido de una solución acuosa de
hidróxido sódico (44,3 g, 1,11 mol). La suspensión resultante se
calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió a temperatura
ambiente. La mezcla se concentró y al residuo se le añadió agua
mientras se agitaba. Después de agitar durante 20 minutos,
precipitó un sólido blanco. Este sólido se recogió por filtración y
se lavó con agua, dando
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(3-metil-2-furil)etanona
oxima (29,0 g, 52%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,54 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,15 (d, 1H),
7,10 (d, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,22 (s, 3H). EM
m/z 273 (M+1).
A una solución de
2-(6-cloro-2-piridinil)-1-(3-metil-2-furil)etanona
oxima (24,5 g, 97,7 mmol) en 1,2-dimetoxietano (200
ml) a 0ºC se le añadió anhídrido trifluoroacético (14,5 ml, 103
mmol), mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10ºC.
Después de que se completara la adición, la reacción se calentó a
15ºC. Después, la solución se enfrió a 0-5ºC y se
añadió una solución de trietilamina (28,6 ml, 205 mmol) en
1,2-dimetoxietano (30 ml) durante 0,5 horas. La
mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se
agitó durante 2 horas. A esta mezcla se le añadió cloruro de hierro
(II) (0,62 g, 4,9 mmol) y la reacción se calentó a 75ºC durante 15
horas. La reacción se concentró y después se añadieron acetato de
etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó
(sulfato de magnesio), se filtró y se concentró. La purificación por
cromatografía sobre gel de sílice (9:1 de hexanos:acetato de etilo)
dio
7-cloro-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridina
(14,6 g, 64%) en forma de un aceite amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,52 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,10 (t, 1H),
6,92 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 2,49 (s, 3H). EM
m/z 233 (M+1).
Un matraz seco cargado con
N,N-dimetilformamida seca (100 ml) se trató con oxicloruro de
fósforo (8,8 ml, 94 mmol). La solución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió
7-cloro-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridina
(14,6 g, 63 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2,5
horas. Se añadieron agua y diclorometano para interrumpir la
reacción. La fase acuosa y la fase orgánica se separaron. La fase
acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se
combinaron y se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y el filtrado se concentró. La
cristalización en una pequeña cantidad de metanol dio
7-cloro-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbaldehído
(12,4 g, 76%) en forma de un compuesto cristalino de color
melocotón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,58 (s, 1H), 8,43
(d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,48 (t, 1H); 7,21 (d, 1H), 6,51 (d, 1 H),
2,56 (s, 3H). EM m/z 261 (M+1).
A una solución de
7-cloro-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbaldehído
(11,56 g, 44,3 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) a -78ºC se le
añadió bromuro de etinilmagnesio (133 ml, 0,5 M en tetrahidrofurano,
66,5 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se
agitó durante 1 hora. A la reacción se le añadió agua y la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de
etilo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró,
dando un residuo sólido,
1-[7-cloro-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ol
(12,29 g, 97%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,97 (d, 1H),
7,48 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,42 (d, 1 H), 6,18 (m,
1H), 2,78 (m, 1H), 2,6 (d, 1H), 2,46 (s, 3H). EM m/z
287 (M+1).
Se disolvió
1-[7-cloro-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ol
(12,29 g, 42,9 mmol) en diclorometano (200 ml) y se añadió dióxido
de manganeso (112 g, 1,29 mol). Esta suspensión se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. El dióxido de manganeso se
retiró por filtración y el filtrado se concentró, dando un sólido.
Este sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida
(diclorometano), dando
1-[7-cloro-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
(7,53 g, 62%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,37 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,19 (d, 1H),
6,41 (d, 1H), 3,12 (s, 1H), 2,20 (s, 3H). EM m/z 285
(M+1).
Se añadió una solución de etilato sódico (al 21%
T, 0,5 ml, 1,43 mmol) a etanol seguido de clorhidrato de
ciclopentilguanidina (323 mg, 1,98 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución resultante
se le añadió
1-[7-Cloro-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
(313 mg, 1,10 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15
horas. La mezcla de reacción se concentró. Al residuo se le
añadieron acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase
orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró.
El residuo se recristalizó en acetato de etilo. Se obtuvo
4-[7-cloro-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(280 mg, 65%) en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,50 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,49 (d, 1H),
7,27 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 5,10 (d,
1H), 4,35 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,08 (m, 2H),
1,78-1,53 (m, 6H). EM m/z 394
(M+1).
A una solución de
4-[7-cloro-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(150 mg, 0,38 mmol) en ciclopentilamina (10 ml) se le añadieron
racémico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(76 mg, 0,12 mmol), carbonato de cesio (247 mg, 0,76 mmol) y
acetato de paladio (II) (17 mg, 0,076 mmol). La mezcla resultante
se agitó a 100ºC durante 3 horas. Se añadió agua y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por
cromatografía ultrarrápida (3:7 de acetato de etilo:hexano), dando
147 mg (87%) de
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina
en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
8,07 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 6,42 (d,
1H), 6,25 (d, 1H), 6,04 (d, 1 H), 6,00 (d, 1 H), 5,06 (d, 1 H), 4,36
(m, 1 H), 3,98 (m, 1 H), 2,08 (m, 4H), 2,05 (s, 3H),
1,81-1,52 (m, 12 H). EM m/z 443 (M+1).
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De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 22, a partir de
1-[7-cloro-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
(500 mg, 1,76 mmol), se obtuvo
4-[7-cloro-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina
(182 mg, 28%) en forma de un sólido amarillo pálido. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,66 (d ancho, 1H), 8,18 (d, 1 H), 7,48 (d,
1H), 7,22 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,41 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 2,81
(m, 1H), 2,12 (s, 3H), 0,80 (m, 2H), 0,59 (m, 2H). EM m/ z
366 (M+1).
De una manera similar a la que se ha descrito en
el Ejemplo 22, a partir de
4-[7-cloro-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina
(80 mg, 0,22 mmol), se obtuvo
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopropila-
mino)-4-pirimidinil]-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina (20 mg, 21%) en forma de una espuma amarilla. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,12 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,81-1,66 (m, 6H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H). EM m/z 415 (M+1).
mino)-4-pirimidinil]-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina (20 mg, 21%) en forma de una espuma amarilla. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,12 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,81-1,66 (m, 6H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H). EM m/z 415 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
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De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 22, a partir de
4-[7-cloro-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-pirimidinamina
(92 mg, 0,25 mmol), se obtuvo
N-ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina
(75 mg, 77%) en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,17 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,54 (d, 1H),
7,38 (t, 1H), 6,46-6,36 (m, 4H), 5,44 (s, 1H), 2,89
(m, 1H), 2,70 (m, 1 H), 2,09 (s, 3H), 0,91 (m, 4H), 0,77 (m, 2H),
0,66 (m, 2H). EM m/z 387 (M+1).
Un matraz seco cargado con
N,N-dimetilformamida seca (100 ml) se trató con oxicloruro de
fósforo (6,0 ml, 64,5 mmol). La solución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución anterior se le
añadió
7-cloro-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridina
(9,4 g, 43 mmol, ejemplo 21) y se agitó durante 2,5 horas. Se
añadieron agua y diclorometano para interrumpir la reacción. La fase
acuosa y la fase orgánica se separaron. La fase acuosa se extrajo
con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y se
lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron. La cristalización en una pequeña
cantidad de metanol dio
7-cloro-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbaldehído
(8,4 g, 79%) en forma de un compuesto cristalino amarillo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 10,57 (s, 1H), 8,41 (d, 1 H),
7,71 (d, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 6,66 (m,
1 H). EM m/z 247 (M+1).
A una solución de
7-cloro-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbaldehído
(3,36 g, 13,6 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a -78ºC se le
añadió bromuro de etinilmagnesio (32,7 ml, 0,5 M en
tetrahidrofurano, 16,3 mmol). La mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. A la reacción se le
añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo.
La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró, dando un residuo sólido,
1-[7-cloro-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ol
(3,63 g, 98%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (d, 1H),
7,59 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,55 (m,
1H), 6,16 (m, 1 H), 2,76 (m, 1 H), 2,63 (s, 1 H). EM
m/z 273 (M+1).
Se disolvió
1-[7-cloro-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ol
(3,63 g, 13,3 mmol) en diclorometano (200 ml) y se añadió dióxido
de manganeso (34,7 g, 399 mmol). Esta suspensión se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. El dióxido de manganeso se
retiró por filtración y el filtrado se concentró, dando un sólido,
1-[7-cloro-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
(1,99 g, 55%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,54 (d, 1H),
7,65 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,58 (m, 1
H), 3,35 (s, 1 H). EM m/z 271 (M+1).
Se añadieron clorhidrato de ciclopentilguanidina
(1,53 g, 9,38 mmol) y carbonato potásico (0,78 g, 5,63 mmol) a 80
ml de etanol. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante
1 hora. A la solución resultante se le añadió
1-[7-cloro-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
(1,27 g, 4,69 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 24
horas. La mezcla de reacción se concentró y se añadieron acetato de
etilo y agua. Las fases se separaron, la fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por
cromatografía ultrarrápida (3:7 de acetato de etilohexanos) dio
4-[7-cloro-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(520 mg, 30%) en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,28 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,58 (d, 1H),
7,23 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,53 (m,
1H), 5,16 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,07 (m, 2H),
1,77-1,52 (m, 6H), MS m/z 380
(M+1).
Se disolvió
4-[7-cloro-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(200 mg, 0,53 mmol) en 5 ml de ciclopentilamina. La solución se
calentó a 100ºC durante una noche y después se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió acetato de etilo para diluir la mezcla de
reacción y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó
sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración seguido
de purificación por cromatografía ultrarrápida (1:4 acetato de
etilo:hexanos) dieron
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina
(206 mg, 91%) en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,20 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,62 (d, 1H),
7,32 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,59 (m, 2H), 6,05 (m, 2H), 5,11 (d,
1H), 4,43 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 2,14 (m, 4H),
1,87-1,56 (m, 12H). EM m/z 429 (M+1).
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Se pusieron
4-[7-cloro-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(100 mg, 0,26 mmol) y ciclopropilamina (5 ml) en una bomba de
acero. Después de calentar a 100ºC durante 3 días, la reacción se
dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó
con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y después se secó
sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración seguido
de purificación con cromatografía ultrarrápida (3:7 de acetato de
etilo: hexanos) dieron
3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina
(34 mg, 32%) en forma de una espuma amarilla. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,15 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (d, 1H),
7,30 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,36 (d,
1H), 6,32 (s, 1 H), 5,14 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,08
(m, 2H), 1,76-1,52 (m, 6H), 0,86 (m, 2H), 0,75 (m,
2H). EM m/z 401 (M+1).
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A una solución de
7-cloro-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbaldehído
(2,0 g, 8,06 mmol) en diclorometano se le añadió
N-bromosuccinimida (2,01 g, 11,28 mmol). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se
diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera y se secó
sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración seguido
de recristalización con acetato de etilo dieron
2-(5-bromo-2-furil)-7-cloropirazolo[1,5-a]piridina-3-carbaldehído
(2,1 g, 80%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 10,50 (s, 1H), 8,37 (dd, 1H), 7,47 (t, 1H),
7,20-7,18 (m, 2H), 6,54 (d, 1 H). EM
m/z 325 (M+1).
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 25, a partir de
2-(5-bromo-2-furil)-7-cloropirazolo[1,5-a]piridina-3-carbaldehído
(2,54 g, 7,8 mmol), se obtuvo
1-[2-(5-bromo-2-furil)-7-cloropirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ol.
A la solución de
1-[2-(5-bromo-2-furil)-7-cloropirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ol
en diclorometano se le añadió dióxido de manganeso como se ha
descrito en el ejemplo 25. Se obtuvo
1-[2-(5-bromo-2-furil)-7-cloropirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
(0,86 g, dos etapas 32%) en forma de un sólido amarillo. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,53 (d, 1 H), 7,52-7,48
(m, 2H), 7,22 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 3,36 (s, 1H), MS m/z 349
(M+1).
De una manera similar a la descrita en el
ejemplo 25, a partir de
1-[2-(5-bromo-2-furil)-7-cloropirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-propin-1-ona
(0,85 g, 2,43 mmol), se obtuvo
4-[2-(5-bromo-2-furil)-7-cloropirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(0,81 g, 73%) en forma de un sólido amarillo pálido. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,24 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,05 (dd, 1H),
6,88 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,46 (d, 1 H), 5,15 (d, 1H), 4,35 (m,
1H), 2,07 (m, 2H), 1,77-1,52 (m, 6H). EM
m/z 458 (M+1).
De una manera similar a la descrita en el
ejemplo 25, a partir de
4-[2-(5-bromo-2-furil)-7-cloropirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-pirimidinamina
(200 mg, 0,56 mmol), se obtuvo
2-(5-bromo-2-furil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina
(190 mg, 86%) en forma de una espuma amarilla. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,16 (d, 1H), 7,56 (d, 1 H), 7,28 (t, 1H),
6,83 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 6,01 (d,
1H), 5,20 (a, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,00 (m, 1H),
2,18-2,04 (m, 4H), 1,84-1,55 (m,
12H). EM m/z 507 (M+1).
Una solución de
2-fluoro-4-yodopiridina
(3,0 g, 13 mmol),
3-butin-2-ol (2,1
ml, 26 mmol), diclorobis(trifenilfosfi-
na)paladio (II) (0,9 g, 1,3 mmol), yoduro de cobre (I) (0,5 g, 2,6 mmol), trietilamina (5,4 ml, 39 mmol) y N,N-dimetil-
formamida anhidra (20 ml) se calentó a 75ºC durante 4 horas. Cuando se determinó que se había completado, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La mezcla bruta se purificó usando cromatografía ultrarrápida (4:1 de hexanos: acetato de etilo), proporcionando 4-(2-fluoro-4-piridinil)-3-butin-2-ol (1,4 g, 66%) en forma de un aceite naranja. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,21 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,62 (d, 1H), 4,61 (m, 1H), 1,36 (d, 3H).
na)paladio (II) (0,9 g, 1,3 mmol), yoduro de cobre (I) (0,5 g, 2,6 mmol), trietilamina (5,4 ml, 39 mmol) y N,N-dimetil-
formamida anhidra (20 ml) se calentó a 75ºC durante 4 horas. Cuando se determinó que se había completado, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La mezcla bruta se purificó usando cromatografía ultrarrápida (4:1 de hexanos: acetato de etilo), proporcionando 4-(2-fluoro-4-piridinil)-3-butin-2-ol (1,4 g, 66%) en forma de un aceite naranja. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,21 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,62 (d, 1H), 4,61 (m, 1H), 1,36 (d, 3H).
Una solución de
4-(2-fluoro-4-piridinil)-3-butin-2-ol
(1,4 g, 8,5 mmol), yoduro de aminopiridinio (2,2 g, 9,8 mmol),
1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(1,9 ml, 12,7 mmol) y acetonitrilo (20 ml) se dejó en agitación
durante 12-16 horas a temperatura ambiente. Cuando
se determinó que se había completado, la mezcla se repartió entre
acetato de etilo y agua y los extractos orgánicos se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
suspendieron en gel de sílice. El material bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida (1:1 de hexanos: acetato de etilo),
proporcionando
1-[3-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]etanol
(1,0 g, 46%) en forma de un sólido beige. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,79 (d, 1H), 8,30 (d, 1H),
7,87 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (m, 1 H), 7,04 (m, 1
H), 5,57 (m, 1 H), 5,03 (m, 1 H), 1,56 (d, 3H).
Una solución de
1-[3-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]etanol
(0,1 g, 0,4 mmol), óxido de manganeso (IV) (0,17 g, 1,95 mmol) y
cloruro de metileno (10 ml) se dejó en agitación a temperatura
ambiente durante 72 horas. Cuando se determinó que se había
completado, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y el
filtrado se concentró, proporcionando
1-[3-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]etanona
(97 mg, 98%) en forma de un sólido amarillo pálido. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,92 (d, 1 H), 8,30 (d, 1
H), 7,82 (d, 1 H), 7,46 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 2,71
(s, 3H).
A una solución de
1-[3-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]etanona
(580 mg, 2,27 mmol) en ácido acético (20 ml) se le añadió bromo
(0,12 ml, 2,27 mmol). Después de calentar a 80ºC durante 30 minutos,
la solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió acetato de
etilo para diluir la mezcla de reacción. La mezcla se lavó con agua
(x 3) y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración
y la concentración, seguido de recristalización en acetato de
etilo, dieron
2-bromo-1-[3-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]etanona
(478 mg, 64%) en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,51 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,65 (d, 1H),
7,33 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 4,76 (s, 2H). EM
m/z 334 (M+1).
A una solución de
2-bromo-1-[3-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]etanona
(250 mg, 0,75 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se le
añadió tioacetamida (67 mg, 0,90 mmol). Después de calentar a 60ºC
durante 3 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se
usó una solución de hidróxido de amonio para ajustar el pH a 9. La
solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se
secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración
dieron
3-(2-fluoro-4-piridinil)-2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina
(220 mg, 95%) en forma de un sólido amarillo pálido. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 8,56 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,61 (d, 1H),
7,30 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,89 (m, 1H), 2,76 (s.
3H). EM m/z 311 (M+1).
Una solución de
3-(2-fluoro-4-piridinil)-2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina
(220 mg, 0,71 mmol) y carbonato potásico (98 mg, 0,71 mmol) en
ciclopentilamina (5 ml) se calentó a 100ºC durante 12 días. Después
de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con acetato
de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera y después
se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración,
seguido de cromatografía ultrarrápida (1:9 metanol/cloroformo),
dieron
N-ciclopentil-4-[2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-piridinamina
(265 mg, 100%) en forma de un aceite. ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,49 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,49 (d, 1H), 7,08 (t, 1H),
6,74 (t, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,44 (d, 1H), 3,79 (m,
1H), 2,73 (s, 3H), 1,92-1,42 (m, 8H). EM
m/z 376 (M+1).
Una solución de
N-ciclopentil-4-[2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-piridinamina
(138 mg, 0,37 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se enfrió a
-78ºC.Se añadió gota a gota n-butillitio (1,6 M en hexanos,
0,75 ml, 1,22 mmol). Después de agitar a -78ºC durante 20 minutos, a
la solución se le añadió tetracloruro de carbono (1 ml). La
reacción se agitó durante 20 minutos más a -78ºC y después se
interrumpió con agua. La mezcla de reacción se calentó a
temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua y salmuera
y se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y la
concentración, seguido de cromatografía ultrarrápida (1:19 de
metanol/diclorometano), dieron
4-[7-cloro-2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-piridinamina
en forma de un aceite pardo.
A
4-[7-cloro-2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopentil-2-piridinamina
de la reacción anterior se le añadió ciclopentilamina y la mezcla
resultante calentó a 80ºC durante 3 días. La solución resultante se
enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se
lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La
filtración y la concentración seguido de cromatografía ultrarrápida
(1:19 metanol/diclorometano), dieron
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-piridinil]-2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina
(20 mg, 12% en dos etapas) en forma de una espuma parda. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,09 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,34 (s,
1H), 7,15 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,60
(d, 1H), 4,80 (a, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,76 (s, 3H),
1,98-1,45 (m, 16 H). EM m/z 459
(M+1).
En el siguiente ejemplo, "MEM" significa
Medio Esencial Mínimo; "FBS" significa suero bovino fetal;
"NP40" e "Igepal" son detergentes; "MOI" significa
multiplicidad de infección; "NaOH" significa hidróxido sódico;
"MgCl_{2}" significa cloruro de magnesio; "dATP"
significa desoxiadenosina 5' trifosfato; "dUTP" significa
desoxiuridina 5' trifosfato; "dCTP" significa desoxicitidina 5'
trifosfato; "dGTP" significa desoxiguanosina 5' trifosfato;
"GuSCN" significa tiocianato de guanidinio; "EDTA"
significa ácido etilendiaminatetraacético; "TE" significa
Tris-EDTA; "SCC" significa cloruro
sódico/citrato sódico; "APE" significa una solución de acetato
amónico, fosfato amónico y EDTA; "PBS" significa solución
salina tamponada con fosfato; y "HRP" significa peroxidasa de
rábano picante.
Se mantuvieron células Vero 76 en MEM con sales
de Earle, L-glutamina, FBS al 8% (Hyclone,
A-1111-L) y 100 unidades/ml de
Penicilina-100 \mug/ml de estreptomicina. Para las
condiciones de ensayo, FBS se redujo al 2%. Las células se
sembraron en placas de cultivo tisular de 96 pocillos a una densidad
de 5 x 10^{4} células/pocillo después de incubarse durante 45 min
a 37ºC en presencia de HSV-1 o HSV-2
(MOI =0,001). Se añadieron compuestos de ensayo a los pocillos y
las placas se incubaron a 37ºC durante 40-48 horas.
Se prepararon lisados celulares como se indica a continuación: se
retiró el medio y se reemplazó con 150 \mul/pocillo de NaOH 0,2 N
con Igepal CA 630 o NP-40 al 1%. Las placas se
incubaron durante un periodo de hasta 14 días a temperatura ambiente
en una cámara humidificada para prevenir la evaporación.
Para la sonda de detección, se utilizó un
fragmento de PCR de 710 pb, marcado con digoxigenina, purificado en
gel, de la secuencia de UL-15 de HSV. Las
condiciones de PCR incluían cebadores 0,5 \muM, dTTP 180 \muM,
dUTP-digoxigenina 20 \muM (Boehringer Mannheim
1558706), una concentración 200 \muM de cada uno de dATP, dCTP y
dGTP, 1X Tampón II de PCR (Perkin Elmer), MgCl_{2} 2,5 mM, 0,025
unidades/\mul de polimerasa AmpliTaq Gold (Perkin Elmer) y 5 ng
de ADN de SHV purificado en gel por cada 100 \mul. Las condiciones
de expansión fueron 10 min a 95ºC, seguido de 30 ciclos de 95ºC
durante 1 min, 55ºC durante 30 segundos y 72ºC durante 2 minutos.
La amplificación se completó con una incubación de 10 minutos a
72ºC. Se seleccionaron cebadores para amplificar una sonda de 728
pb que incluía una sección de la fase de lectura abierta de UL15 de
HSV1 (nucleótidos 249-977). Se purificaron
transcritos monocatenarios con kits Wizard de M13 de Promega. El
producto final se mezcló en una relación 1:1 con una mezcla de
GuSCN 6 M, EDTA 100 mM y 200 \mug/ml de ADN de esperma de arenque
y se almacenó a 4ºC.
El plásmido de ADN de captura (región UL13 de
HSV en pUC) se linealizó por medio del corte con Xba I, se
desnaturalizó durante 15 min a 95ºC y se diluyó inmediatamente en
solución de recubrimiento de ADN Reacti-Bind
(Pierce, 17250, diluida 1:1 con tampón TE, pH 8) a 1 ng/\mul. Se
añadieron 75 \mul/pocillo a placas blancas de 96 pocillos Corning
(nº 3922 o 9690) y las placas se incubaron a temperatura ambiente
durante al menos 4 h antes de lavarse dos veces con 300
\mul/pocillo de 0,2X SSC/Tween-20 al 0,05%
(SSC/tampón T). Después, las placas se incubaron durante una noche
a temperatura ambiente con 150 \mul/pocillo de NaOH 0,2 N, IGEPAL
al 1% y 10 \mug/ml de ADN de esperma de arenque.
Se combinaron veintisiete (27) \mul de lisado
celular con 45 \mul de solución de hibridación (concentración
final: GuSCN 3 M, EDTA 50 mM, 100 \mug/ml de ADN de esperma de
salmón, 5X solución de Denhardt, 0,25X APE y 5 ng de la sonda de
detección marcada con digoxigenina). APE es
NH_{4}-acetato 1,5 M, fosfato amónico monobásico
0,15 M y EDTA 5 mM ajustado a pH 6,0. Se añadió aceite mineral (50
\mul) para prevenir la evaporación. Las placas de hibridación se
incubaron a 95ºC durante 10 minutos para desnaturalizar el ADN y
después se incubaron a 42ºC durante una noche. Los pocillos se
lavaron 6 veces con 300 \mul/pocillo de SSC/tampón T y después se
incubaron con 75 \mul/pocillo de anticuerpo
anti-digoxigenina conjugado con HRP (Boehringer
Mannheim 1207733, 1:5000 en TE) durante 30 minutos a temperatura
ambiente. Los pocillos se lavaron 6 veces con 300 \mul/pocillo
con PBS/Tween-20 al 0,05% antes de añadir 75
\mul/pocillo de sustrato de LBA SuperSignal (Pierce). Las placas
se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos y se midió la
quimioluminiscencia en un lector Wallac Victor.
Se obtuvieron los siguientes resultados para
HSV-1.
Los resultados demuestran que los compuestos de
la presente invención son útiles para el tratamiento y profilaxis
de infecciones por el virus del herpes.
Claims (26)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
- \quad
- p es 0, 1 ó 2;
- \quad
- cada R^{1} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo, alquilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -C(O)Het, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay, -C(O)NHR^{10}Het, -S(O)_{n}R^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay, -NHHet, -NHR^{10}Ay, -NHR^{10}Het, -R^{10}OR^{9}, ciano, nitro y azido;
- \quad
- cada R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, -C(O)R^{9}, -CO_{2}R^{9}, -C(O)NR^{9}R^{11}, -C(S)NR^{9}R^{11}, -C(NH)NR^{9}R^{11}, -SO_{2}R^{10}, -SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OR^{9}, -R^{10}C(O)R^{9}, -R^{10}CO_{2}R^{9}, -R^{10}C(O)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(S)NR^{9}R^{11}, -R^{10}C(NH)NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}R^{10}, -R^{10}SO_{2}NR^{9}R^{11}, -R^{10}SO_{2}NHCOR^{9}, -R^{10}NR^{9}R^{11}, -R^{10}NH COR^{9}, -R^{10}NHSO_{2}R^{9} y -R^{10}NHC(NH)NR^{9}R^{11};
- \quad
- cada R^{9} y R^{11} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, -R^{10}cicloalquilo, -R^{10}OH, -R^{10}(OR^{10})_{w} donde w es 1, y -R^{10}NR^{10}R^{10};
- \quad
- cada R^{10} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo;
donde, cuando p es 2 y dos grupos adyacentes
R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre
el grupo constituido por alquilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, o
-S(O)_{n}R^{9}, estos dos grupos adyacentes
R^{1} junto con los átomos de carbono a los que están unidos
pueden formar un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico de 5 ó
6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos;
Y es N o CH; cicloalquelino
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por Ay, Het, -OR^{7}, -OHet, -OR^{10}Het,
-S(O)_{n}R^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NHHet,
-NHR^{10}Het y -R^{10}NR^{7}R^{8};
n es 0, 1 ó 2;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y
cada uno de se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por H, halo, alquilo, Ay, -OR^{7}, -CO_{2}R^{7},
-NR^{7}R^{8}, -R^{10}OR^{7} y -R^{10}NR^{7}R^{8};
el Anillo A se selecciona entre el grupo
constituido por furano, piridina, pirimidina, tiazol, pirazina,
pirrol, imidazol, oxazol, bencimidazol, quinolina, isoquinolina y
quinoxolina;
q es 0, 1 y 2; y
cada R^{5} es igual o diferente y se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por halo,
alquilo, alquenilo, Ay, Het, -OR^{7}, -OAy, -CO_{2}R^{9},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -C(O)NR^{7}Ay,
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8},
-NR^{7}Ay, -NHR^{10}Ay, ciano, nitro y azido;
donde el término "alquilo" se refiere a una
cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que contiene de 1 a 8
átomos de carbono;
donde el término "cicloalquilo" se refiere
a un anillo carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de
carbono y ningún doble enlace carbono-carbono;
donde el término "alquenilo" se refiere a
cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas que contienen de 2
a 8 átomos de carbono y al menos uno y hasta tres dobles enlaces
carbono-carbono;
donde el término "cicloalquenilo" se
refiere a un anillo carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8
átomos de carbono y hasta 3 dobles enlaces
carbono-carbono;
donde el término "alquinilo" se refiere a
cadenas de hidrocarburos lineales o ramificadas que contienen de 2
a 8 átomos de carbono y al menos uno y hasta tres triple enlaces
carbono-carbono;
donde el término "halo" o "halógeno"
se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo;
Ay es arilo, donde el término "arilo" se
refiere a grupos carbocíclicos monocíclicos y grupos carbocíclicos
bicíclicos condensados que tienen de 5 a 12 átomos de carbono y que
tienen al menos un anillo aromático;
Het es un grupo heterocíclico o heteroarilo de 5
ó 6 miembros, donde el término "heterocíclico" se refiere a
grupos saturados monocíclicos o no aromáticos insaturados y grupos
aromáticos bicíclicos condensados, que tienen el número
especificado de miembros y que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S y donde el término "heteroarilo"
se refiere a grupos monocíclicos aromáticos y grupos bicíclicos
aromáticos condensados que tienen el número especificado de
miembros y que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados
entre N, O y S;
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que p es 1.
3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, en el que cada R^{1} es
igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por halo, alquilo, Het, -OR^{7},
-C(O)NR^{7}R^{8},
-S(O)_{n}R^{9}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{7}Ay y
-NHHet.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que R^{2} se
selecciona entre el grupo constituido por -NR^{7}R^{8} y
Het.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que cada uno de R^{3}
y R^{4} es H.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que el Anillo A se
selecciona entre el grupo constituido por furano, tiazol, piridina
y pirimidina.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que q es 1.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que cada R^{5} es
igual o diferente y se selecciona independientemente entre el grupo
constituido por halo, alquilo, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, ciano,
nitro y azido.
9. Un compuesto seleccionado entre el grupo que
consiste en:
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-Ciclopentil-3-[2-(metilamino)-4-pirimidinil]-2-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-Ciclopentil-N-(4-{2-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-2-pirimidinil)amina;
N-(4-{7-Cloro-2-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-2-pirimidinil)-N-ciclopentilami-
na;
na;
N-Ciclopentil-2,3-bis[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-(2-Metoxietil)-2,3-bis{2-[(2-metoxietil)amino]pirimidin-4-il}pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-Butil-2,3-bis[2-(butilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-Ciclopropil-2,3-bis[2-(ciclopropilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
7-Morfolin-4-il-2,3-bis(2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridina;
N-Isobutil-2,3-bis[2-(isobutilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-Bencil-2,3-bis[2-(bencilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-Isopropil-2,3-bis[2-(isopropilamino)pirimidin-4-il]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
2-(2-Fluoro-4-piridinil)-3-[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridina;
4-[2-(2-Fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-a]Piridin-3-il]-N-isopropil-2-pirimidinamina;
N-Isopropil-4-{2-[2-(isopropilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-2-pirimidinamina;
3-[2-(Ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-N-isopropil-2-[2-(isopropilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-a]piridin-7-
amina;
amina;
N-Ciclopentil-2-[2-(ciclopentilamino)-4-piridinil]-3-[2-(isopropilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-7-
amina;
amina;
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-isopropil-2-[2-(isopropilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-a]piridin-7-
amina;
amina;
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-[2-(isopropilamino)-4-piridinil]pirazolo[1,5-a]piridin-7-
amina;
amina;
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-piridinil]-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-Ciclopropil-3-[2-(ciclopropilamino)-4-pirimidinil]-2-(3-metil-2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
3-[2-(Ciclopentilamino)-4-pirimidinil]-N-ciclopropil-2-(2-furil)pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
2-(5-Bromo-2-furil)-N-ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-4-pirimidinil]pirazolo[1,5-a]piridin-7-amina;
y
N-Ciclopentil-3-[2-(ciclopentilamino)-
4- piridinil]- 2-(2- metil- 1,3- tiazol- 4-
il)pirazolo[1,5-a]piridin-
7-amina;
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-9.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 10 que comprende adicionalmente un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 10 que comprende adicionalmente un agente
antiviral seleccionado entre el grupo constituido por aciclovir y
valaciclovir.
13. Un procedimiento para preparar el compuesto
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-9, en el que Y es N y R^{3} y R^{4} son H;
comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (IX):
con un compuesto de fórmula
(X):
14. Un procedimiento para preparar el compuesto
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-9, en el que Y es N; R^{3} se selecciona entre
el grupo constituido por H, alquilo, Ay, -OR^{7},
-CO_{2}R^{7}, -NR^{7}R^{8} (donde R^{7} y R^{8} no son
H), -R^{10}OR^{7} y -R^{10}NR^{7}R^{8}; y R^{4} es H,
comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (XVI):
con un compuesto de fórmula
(X):
15. Un procedimiento para preparar el compuesto
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-9, en el que Y es N, comprendiendo dicho
procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XX):
con un compuesto de fórmula
(X):
seguido de aromatización
oxidativa.
16. Un procedimiento para preparar el compuesto
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-9, comprendiendo dicho procedimiento hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (XXII):
en la que X^{1} es cloro, bromo o
yodo; con un compuesto de fórmula
(XXIV):
en la que M^{2} se selecciona
entre el grupo constituido por -B(OH)_{2},
-B(ORa)_{2}, -B(Ra)_{2},
-Sn(Ra)_{3}, Zn-haluro, ZnRa, y
Mg-haluro, donde Ra es alquilo o cicloalquilo y
haluro es
halo.
17. Un procedimiento para preparar el compuesto
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-9, comprendiendo dicho procedimiento hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (XXIX):
con una sal de
1-aminopiridinio de fórmula
(XXX):
en la que Z- es un
contraión.
18. Un procedimiento para preparar el compuesto
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-9, comprendiendo dicho procedimiento hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (XXXVI):
con un reactivo formador de anillos
adecuado.
19. El procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 13-18 que comprende
adicionalmente la etapa de convertir un compuesto de fórmula (I) en
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. El procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 13-19 que comprende
adicionalmente la etapa de convertir un compuesto de fórmula (I) o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en otro
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-9 para uso en terapia.
22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-9, para uso en la profilaxis
o tratamiento de una infección por el virus del herpes en un
animal.
23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-9, para uso en la profilaxis
o tratamiento de una afección o enfermedad asociada con una
infección por el virus del herpes en un animal.
24. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para la
preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de
una infección por el virus del herpes en un animal.
25. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para la
preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de
una afección o enfermedad asociada con una infección por el virus
del herpes en un animal.
26. Una formulación farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-9 para uso en la preparación de un medicamento
para la profilaxis o tratamiento de una infección por el virus del
herpes en un animal.
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