KR20210134306A - 아크릴-함유 핵 수출 조절제들 및 이들의 용도들 - Google Patents

아크릴-함유 핵 수출 조절제들 및 이들의 용도들 Download PDF

Info

Publication number
KR20210134306A
KR20210134306A KR1020217021909A KR20217021909A KR20210134306A KR 20210134306 A KR20210134306 A KR 20210134306A KR 1020217021909 A KR1020217021909 A KR 1020217021909A KR 20217021909 A KR20217021909 A KR 20217021909A KR 20210134306 A KR20210134306 A KR 20210134306A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
acid
group
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020217021909A
Other languages
English (en)
Inventor
후씽 판
유리 시에
Original Assignee
위겐 바이오메더슨 테크널러지 (상하이) 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 위겐 바이오메더슨 테크널러지 (상하이) 컴퍼니 리미티드 filed Critical 위겐 바이오메더슨 테크널러지 (상하이) 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20210134306A publication Critical patent/KR20210134306A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/499—Spiro-condensed pyrazines or piperazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 아크릴로일 기를 포함하는 일련의 신규한 화합물들에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 식(1)에 나타낸 아크릴로일 기-함유 화합물들 및 이들의 제조 방법 및 CRM1 단백질과 연관되는 생리학적인 상태와 연관된 질환들을 치료하고, 조절하고 그리고/또는 방지하기 위한 약물들의 제조에서의 식(1)의 화합물들 및 그의 약제학적으로 수용가능한 염들의 응용에 관한 것이다.

Description

아크릴-함유 핵 수출 조절제들 및 이들의 용도들
본원은 그의 전체가 본 명세서에 참조로 포함되는, 2019년 2월 26일자 출원된, 중국 특허출원 제2019101440054호의 우선권을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 제약, 의료 화학 및 약리학에 속하고, 보다 구체적으로는, 아크릴-함유 CRM1 단백질 조절제들, 그의 제조방법들 및 그의 용도들에 관한 것이다.
적절한 세포 위치는 적절한 단백질 기능들을 위해 필수적이다. 그 중에서도, 핵들에로의 단백질들의 인입 및 인출은 세포들 내에서 항상성을 유지하는 데 중요하다. 세포기질(sytosol)과 핵 사이의 교통은 각각 핵으로 들어가거나 밖으로 나가는 화물들을 운반하는 임포틴들(importins)과 익스포틴들(exportins)을 포함하는 특정한 운반 단백질들에 의존한다. 또한 CRM1 또는 XPO1으로도 알려진 익스포틴 1은 200 개 이상의 단백질들의 핵 수출을 매개하며, 그 대부분은 종양 억제자들과 세포 주기의 조절자들 그리고 세포자멸사, 예를 들어, p53, p21, Rb1, APC, BCR-ABL, FOXO, 사이클린(cyclin) B1 및 서바이빈1이다. 정상 세포들에서는, 이들 단백질들의 조절된 핵 수출은 이들의 활성화 또는 비활성화를 조절한다. 반면에, 종양 세포들에서는, 이들 단백질들의 과도한 수출이 발암적 변형(oncogenic transformation)을 촉진한다(Current Medicinal Chemistry, 2008, 15(26): 2648-2655).
유방암(Cancer, 2008, 112(8): 1733-1743), 자궁경부암(International Journal of Cancer, 2009, 124(8): 1829-1840), 위암(Medical Oncology, 2013, 30(4): 726), 골육종(Oncology Reports, 2009, 21(1): 229-235), 교모세포종(Neurosurgery, 2009, 65(1): 153-160), 폐암(British Journal of Cancer (2014) 111, 281-291), 췌장암(Gastroenterology, 2013, 144(2): 447-456), 간암(Cancer Chemother Pharmacol, 2014, 74(3): 487-495), 신장암(Journal of Urology, 2013, 189(6): 2317-2326), 식도암(Oncology Report, 2014, 32(2): 730-738), 림프종(Blood, 2012, 120(23): 4621-4634), 다발성 골수종(Leukemia, 2014, 28(1): 155-165) 및 백혈병(Blood, 2013, 121(20): 4166-4174)을 포함하여 수많은 종양 유형들에서 CRM1가 과발현되고, CRM1의 높은 발현은 좋지 않은 예후와 상관된다. CRM1 과발현은 종양억제자들이 세포기질로 전달되고 분해되어 그에 따라 비활성화되는 결과를 가져오며, 이는 종양 세포들이 세포자멸사를 회피하는 메카니즘들 중의 하나로 간주된다(Biochemical Pharmacology, 2012,83(8):1021-1032; Seminars in Cancer Biology, 2014, 27:74-86). 게다가, KRAS에서의 돌연변이는 폐암 세포들이 KPT-185 및 KPT-330을 포함하여 CRM1 억제자들에 보다 더 취약하게 만드는 반면에, KRAS 돌연변이들을 수반하지 않는 폐암 세포들은 보다 더 저항성이다. 비교 유전자 집합 분석으로 NF-κB 활성화가 CRM1 억제에 대한 KRAS 돌연변이 폐암의 증가된 민감도의 바탕이 된다는 것이 밝혀졌다(Nature,2016, 538:114-117).
종양 억제자들에 더하여, CRM1은 IκB, NF-κB, Cox-2, RXRα, Commd1, HIF1, HMGB1, FOXO 및 FOXP을 포함하여 염증 및 면역에서 많은 핵심 단백질들의 핵 수출을 매개한다. IκB는 NF-κB의 억제자이다. 이는 핵 내에서 NF-κB에 결합하고 비활성화시키고 그에 의하여 염증 및 면역과 긴밀하게 연관되는 NF-κB 경로의 활성을 조절한다. CRM1은 IκB를 세포기질에로 수송하고, 여기에서 분해되고 그리고 NF-κB를 억제할 수 없게 된다(Journal of Biological Chemistry, 1999, 274(13):9108-9115; Shock, 2008, 29(2):160-166). NF-κB, HIF-1 및 RXRα 신호 전달 경로들에서의 CRM1-매개 핵 수출의 본질적인 역할은 핵 수출의 차단이 혈관염, 동맥염, 죽상동맥경화증, 건선, 관절염, 낭창 및 피부경화증을 포함하여 여러 조직들과 기관들을 괴롭히는 다양한 염증성 질환들의 치료에 도움이 될 수 있음을 암시한다.
인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인플루엔자 바이러스(HIN1), B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 인간 파필로마 바이러스(HPV), 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 뎅기열 바이러스(Dungee), 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(SARS), 웨스트 나일 바이러스(WNE), 단순 포진 바이러스(HSV) 및 메르켈 세포 폴리오마 바이러스(MCV)와 같은 여러 바이러스들의 조립 및 성숙 또한 CRM1을 필요로 한다(Proceedings of the National Academy of Sciences, 2002, 99(22): 14440-14445; Journal of Virology, 2008, 82(21): 10946-10952; Journal of Biological Chemistry, 2009, 284(23): 15589-15597; Journal of Virology, 2009, 83(11): 5353-5362). 이들 바이러스들 중 다수는 암 발병과 관련이 있다. 예를 들어, HBV 또는 HCV의 만성 감염은 간세포암종으로 이어지고, HPV 감염은 자궁경부암의 원인이 된다. 따라서, CRM1의 억제가 바이러스 감염을 차단하고 바이러스들에 의한 악성 변형을 지연시킬 수 있다.
천연 생성물 렙토마이신 B(LMB)는 많은 연구들에서 CRM1 억제제로 널리 사용되어 왔다. 비록 LMB가 종양 세포들에 대한 강력한 활성을 나타내지만, 동물 연구들에서 잘 받아들여지지 않는다. 명백한 독성으로 인하여 LMB의 임상 1상이 조기에 종결되었다(Trends in Cell Biology, 2007, 17(4): 193-201). XPO1의 NES 영역의 소수성 포켓을 기반으로, Karyopharm에 의해 분자 도킹을 통해 일련의 화합물들이 설계되었으며, 이들의 항-종양 활성이 평가되었다. KPT-185, KPT-276, KPT-330(Selinexor) 및 KPT-251을 포함하여 더 나은 수용성 및 뚜렷한 배열을 갖는 여러 가지의 느리게 가역가능한 CRM1 억제제들이 나타났다(WO2012099807; WO2013019548; WO2013019561; WO2013170068). 이들의 화학식들을 하기에 나열하였다:
Figure pct00001
KPT-276 및 KPT-251에 비하여, KPT-330이 경구 생체이용률이 향상되었고, 개선된 약물동태학, 약력학 및 안전성 프로파일들(safety profiles)을 나타내었다. KPT-330은 현재 급성 골수성 백혈병(AML), 다발성 골수종(MM), 광범위B형대세포림프종(DLBCL), 다형성교모세포종(GBM), 산부인과암, 전립선암 및 두경부 편평세포 암종(HNSCC)의 치료를 위한 임상 개발 중에 있다. 그러나, KPT-330은 혈뇌 장벽을 넘을 수 있고 약물동태학적 및 안전성 책임과 관련이 있다. 본 발명은 더 나은 수용성, 약물동태학적 특성들 및 안전성 프로파일들을 갖는 신세대의 CRM1 억제제들을 제공한다.
본 발명은 일반식(1)의 화합물, 그의 광학 이성질체, 결정 형태, 약제학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00002
식(1)에서:
X가 -NH- 또는 하나의 결합이고;
X가 -NH-인 경우, R이 -NR1COR2이고, 여기에서 R1 및 R2가 그들에 연결된 아미드 기와 함께 4 내지 7원의(4-7 membered) 포화되거나 불포화되거나 또는 부분적으로 포화된 헤테로고리를 형성하고, 헤테로고리가 임의선택적으로 할로겐, CN, CF3, CH2CF3, CH2CN, OCF3, OCH2CF3, OH, R3, OR3 및 NR3R3'로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기들로 치환되고; 여기에서 R3 및 R3'가 독립적으로 H, 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬 및 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2가 그들에 연결된 아미드 기와 함께 5 내지 6원의 방향족 헤테로고리와 축합된 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리, 3 내지 6원의 비-방향족 헤테로고리와 축합된 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리, 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리와 3 내지 6원의 비-방향족 헤테로고리로 형성된 스피로 고리 또는 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리와 3 내지 6원의 비-방향족 헤테로고리로 형성된 가교된 고리를 형성하고; 축합된 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리, 축합된 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리, 스피로 고리 및 가교된 고리들이 임의선택적으로 할로겐, CN, CF3, OCF3, OCH2CF3, OH, R3 및 OR3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기들로 치환되고; 여기에서 R3이 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬 또는 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬이고;
X가 하나의 결합인 경우, R이 -NR4NR5COR6이고, 여기에서 R5가 H, 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬, 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 알콕시 치환된 C1 내지 C3 알킬, 시클로알킬 치환된 C1 내지 C3 알킬, 치환되거나 미치환된 5 내지 7원의 헤테로아릴 및 치환되거나 미치환된 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R4 및 R6이 그들에 연결된 하이드라지드 기와 함께 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리를 형성하고, 이는 임의선택적으로 할로겐, CN, OH, R3 또는 OR3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기들로 치환되고; 그리고 R3이 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬 또는 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬이거나; 또는
X가 하나의 결합인 경우, R이 하기 기이고:
Figure pct00003
여기에서, n이 1 또는 2이고；
Y가 하나의 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CO-, -SO2-, -SO-, -CON(R8)-, -SO2N(R8)- 및 -COCON(R8)-로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기에서 R8이 H, 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬 또는 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬이고;
R7이 H, 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬, 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알콕시, 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 치환되거나 미치환된 5 내지 7원의 헤테로아릴 및 치환되거나 미치환된 5 내지 7원의 비-방향족헤테로고리로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
바람직한 구현예에서, 일반식(1)의 화합물은 하기 식(1A)로 표현되거나 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염이다:
Figure pct00004
여기에서:
R1 및 R2가 그에 연결되는 아미드 기와 함께 4 내지 7원의 포화되거나 불포화되거나 또는 부분적으로 포화된 헤테로고리를 형성하고, 헤테로고리가 임의선택적으로 할로겐, CN, CF3, CH2CF3, CH2CN, OCF3, OCH2CF3, OH, R3, OR3 또는 NR3R3'로 치환되고; 여기에서 R3 및 R3'가 독립적으로 H, 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬 및 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬로 이루어지는군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2가 그들에 연결되는 아미드 기와 함께 5 내지 6원의 방향족 헤테로고리와 축합된 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리, 3 내지 6원의 비-방향족 헤테로고리와 축합된 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리, 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리와 3 내지 6원의 비-방향족 헤테로고리로 형성된 스피로 고리, 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리와 3 내지 6원의 비-방향족 헤테로고리로 형성된 가교된 고리를 형성하고, 그리고 축합된 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리, 축합된 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리, 스피로 고리 및 가교된 고리들이 임의선택적으로 할로겐, CN, CF3, OCF3, OCH2CF3, OH, R3 또는 OR3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기들로 치환되고; 여기에서 R3이 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬 또는 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬임.
다른 바람직한 구현예에서, 일반식(1)의 화합물은 하기 식(1B)로 표현되거나 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염이다:
Figure pct00005
여기에서:
R5가 H, 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬, 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 알콕시 치환 C1 내지 C3 알킬, 시클로알킬 치환 C1 내지 C3 알킬, 치환되거나 미치환된 5 내지 7원의 헤테로아릴 및 치환되거나 미치환된 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R4 및 R6이 그들에 연결된 하이드라지드 기와 함께 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리를 형성하고, 헤테로고리가 임의선택적으로 할로겐, CN, OH, R3 및 OR3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기들로 치환되고; 여기에서 R3이 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬 또는 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬임.
다른 바람직한 구현예에서, 일반식(1)의 화합물이 하기 식(1C)로 표현되거나 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염이다:
Figure pct00006
여기에서:
n이 1 또는 2이고;
Y가 하나의 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CO-, -SO2-, -SO-, -CON(R8)-, -SO2N(R8)- 및 -COCON(R8)-로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기에서 R8이 H, 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬 또는 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬이고; 그리고
R7이 H, 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬, 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알콕시, 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 치환되거나 미치환된 5 내지 7원의 헤테로아릴 및 치환되거나 미치환된 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
다른 바람직한 구현예에서, 식(1)의 화합물이 하기 식(1AA)로 표현되거나 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염이다:
Figure pct00007
여기에서:
m이 0, 1, 2 또는 3이고；
Ra, Rb, Rc 및 Rd가 독립적으로 H, 할로겐, CN, CF3, OCF3, OCH2CF3, OH, NMe2, R3 및 OR3로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기에서 R3이 C1 내지 C3 알킬 기 또는 C3 내지 C6 시클로알킬 기이거나; 또는
Ra 및 Rb가 이들에 연결되는 탄소 원자와 함께 C3 내지 C6 시클로알킬 기 또는 3 내지 6원의 비-방향족 헤테로고리를 형성하거나; 또는
Rc 및 Rd가 이들에 연결되는 탄소 원자와 함께 C3 내지 C6 시클로알킬 기 또는 3 내지 6원의 비-방향족 헤테로고리를 형성하거나; 또는
Ra(또는 Rb) 및 Rc(또는 Rd)가 이들에 연결되는 C-C 결합과 함께 C3 내지 C6 시클로알킬 또는 3 내지 6원의 비-방향족 헤테로고리를 형성하고;
3 내지 6원의 비-방향족 헤테로고리가 임의선택적으로 할로겐, CN, OH, R3 및 OR3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기들로 치환되고; 여기에서 R3이 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬 또는 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬임.
다른 바람직한 구현예에서, 식(1)의 화합물이 하기 식(1AB)로 표현되거나 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염이다:
Figure pct00008
여기에서:
n이 1 또는 2이고;
Re 및 Rf가 독립적으로 H, OH, OCH2CF3, R3 및 OR3으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기에서 R3이 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬 또는 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬임.
다른 바람직한 구현예에서, 일반식(1A)의 화합물이 하기 식(1AC)로 표현되거나 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염이다:
Figure pct00009
여기에서:
M이 -O-, -S-, -NR3- 또는 -CONR3-이고, 여기에서 R3이 C1 내지 C3 알킬 또는 C3 내지 C6 시클로알킬이고;
Rg, Rh, Ri 및 Rj가 독립적으로 H, R3 및 OR3으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기에서 R3이 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬 또는 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬이거나; 또는
Rg 및 Rh가 함께 -CO-기를 표현하거나, 또는 Rg 및 Rh가 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 C3 내지 C6 시클로알킬을 형성하거나; 또는
Ri 및 Rj가 함께 -CO- 기를 표현하거나, 또는 Ri 및 Rj 가 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 C3 내지 C6 시클로알킬을 형성함.
다른 바람직한 구현예에서, 식(1B)의 화합물이 하기 식(1BA)로 표현되거나 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염이다:
Figure pct00010
여기에서:
n이 1 또는 2이고;
Q가 -CH2- 또는 -CO-이고;
R9가 H, C1 내지 C3 알킬, 중수소화 C1 내지 C3 알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 아미노 치환 C1 내지 C3 알킬-아미노, 알콕시 치환 C1 내지 C3 알킬, 시클로알킬 치환 C1 내지 C3 알킬, 5 내지 7원의 헤테로아릴 및 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
다른 바람직한 구현예에서, 일반식(1)의 화합물이 표 1에 나열된 화합물들로부터 선택된다.
[표 1]
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
다른 구현예에서, 본 발명은 약제학적으로 수용가능한 부형제 또는 담체 및 활성 성분으로서 본 발명의 식(1)의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 수용가능한 무기 또는 유기 염을 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 XPO1 단백질과 연관되는 질환들을 치료하기 위한 항-종양 약물들의 제조에서 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 수용가능한 무기 또는 유기 염들의 용도를 제공한다.
앞서의 본 발명의 종합적인 설명 및 하기의 상세한 설명 둘 모두가 예시적이고 설명하기 위한 것이며, 특허청구된 바와 같은 본 발명의 추가의 설명을 제공하기 위한 것으로 의도된다는 것은 이해되어야 한다.
본 발명의 기술적인 구현예에서 기술적인 개요를 보다 더 명백하게 나타내기 위하여, 구현예들의 기술적인 설명에 필요한 도면들이 하기에 간략하게 도입되었다. 하기 상세한 설명의 도면들이 단지 본 발명의 일부 구현예들이라는 것은 명백하다.
도 1은 BxPC-3 이종이식물들에서의 비히클 대조, KPT-330, 화합물 38, 화합물 79 및 화합물 62들의 종양 성장 억제 효과의 그래프이다.
도 2는 마우스들에서의 BxPC-3 이종이식물들에서의 비히클 대조, KPT-330, 화합물 38, 화합물 79 및 화합물 62들의 체중 변화들의 그래프이다.
일반식(1)의 화합물들의 제조 방법들이 하기에 구체적으로 기술되어 있으나, 이들 특정한 방법들이 본 발명의 어떠한 한계들을 구성하는 것은 아니다.
상기 기술된 식(1)의 화합물은 표준 합성 기술들, 공지된 기술들 또는 본 명세서의 방법들의 조합을 사용하여 합성될 수 있다. 게다가, 본 명세서에서 언급된 용매들, 온도들 및 다른 반응 조건들은 변할 수 있다. 식(1)의 화합물들의 합성을 위한 출발 물질들은 합성되거나 또는 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wis.) 또는 Sigma Chemical Co.(St. Louis, Mo.)와 같으나 이들로 제한되지 않는 상용적인 공급원들로부터 수득될 수 있다. 본 명세서에서 기술된 화합물들 및 치환체들을 갖는 연관된 다른 화합물들이 공지된 기술들 및 March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed. (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)에서 볼 수 있는 것들을 포함하여 출발 물질들을 사용하여 합성될 수 있다. 본 명세서에 제공된 분자식들 내에 서로 다른 기들을 도입하기 위하여 적절한 시약들 및 조건들을 사용함으로써 화합물들의 제조를 위한 보편적인 방법들이 변경될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 명세서에서 기술된 화합물들이 공지된 방법들에 따라 수득된다. 그러나, 반응물들, 용매들, 염기들, 사용되는 화합물들의 양들, 반응 온도들, 반응들을 위하여 소요되는 시간 등과 같은 공정의 조건들이 하기 설명으로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물들은 또한 임의선택적으로 본 상세한 설명에서 기술된 여러 합성 방법들 또는 공지된 방법들과의 조합으로 편리하게 제조될 수 있으며, 이러한 조합들은 당해 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 쉽게 실행될 수 있다. 다른 양태에 따르면, 본 발명은 또한 하기의 방법 A, 방법 B 또는 방법 C에 의해 제조되는 일반식(1)에 나타난 화합물들의 제조 방법들을 제공한다:
방법 A는 하기 단계를 포함한다: 출발 물질 I-1 및 I-2들이 축합제 및 염기의 존재 중에서 축합 반응을 수행하여 식(1A)의 화합물을 수득한다.
Figure pct00023
상기 반응에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 동일한 정의들을 갖는다.
방법 B는 하기 단계를 포함한다: 출발 물질 I-1 및 II-1들이 축합제 및 염기의 존재 중에서 축합 반응을 수행하여 식(1B)의 화합물을 수득한다.
Figure pct00024
상기 반응에서, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 동일한 정의들을 갖는다.
방법 C는 하기 단계를 포함한다: 출발 물질 I-1 및 III-1들이 축합제 및 염기의 존재 중에서 축합 반응을 수행하여 식(1C)의 화합물을 수득한다.
Figure pct00025
상기 반응에서, n, Y 및 R7은 상기 정의된 바와 동일한 정의들을 갖는다.
추가의 화합물들의 형태들
일부 구현예들에서, 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 피크르산, 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 에탄술폰산 및 벤젠술폰산과 같은 유기산; 아스파르트산 및 글루탐산과 같은 산성 아미노산을 포함하나, 이들로 제한되지 않는 약제학적으로 수용가능한 무기산, 유기산 또는 산성 아미노산을 화합물의 유리 염기와 반응시키는 것에 의하여 식(1)의 화합물들이 약제학적으로 수용가능한 산부가염(약제학적으로 수용가능한 염)으로서 제조된다.
본 명세서에서의 용어 "약제학적으로 수용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 본 발명의 화합물들의 생물학적 활성들 또는 특성들을 비활성화하지 않는, 예를 들어, 개체에의 물질의 투여가 원치않는 생물학적 영향 또는 포함된 성분들 중의 임의의 성분들과 해로운 상호작용들을 야기하지 않는 담체 또는 희석제와 같은 상대적으로 무-독성의 물질을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 수용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 투여된 개체에게 유의미한 자극을 야기하지 않고 화합물의 생물학적 활성들 및 특성들을 제거하지 않는 화합물의 형태를 의미한다. 특정한 양태들에서, 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 황산, 인산 또는 질산과 같은 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 피크르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 파라-톨루엔술폰산과 같은 유기산 및 아스파르트산 또는 글루탐산과 같은 산성 아미노산과 같은 산을 식(1)의 화합물과 반응시키는 것에 의하여 약제학적으로 수용가능한 염들이 수득된다.
약제학적으로 수용가능한 염들이 용매부가 형태들 또는 결정 형태들, 구체적으로 용매화물들 또는 다형체들을 포함한다는 것은 이해되어야 한다. 용매화물들은 화학양론적 또는 비-화학양론적 용매화물들을 포함하고 물 및 에탄올과 같은 약제학적으로 수용가능한 용매들로의 결정화 동안 선택적으로 형성된다. 수화물들은 용매가 물인 경우에 형성되고, 알코올레이트들은 용매가 알코올인 경우에 형성된다. 식(1)의 화합물의 용매화물들은 본 명세서에서 기술되는 방법에 따라 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 예를 들어, 식(1)의 화합물의 수화물은 물/유기 용매의 혼합된 용매로부터의 재결정에 의해 편리하게 제조되고, 사용되는 유기 용매에는 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 에탄올 또는 메탄올을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아니다. 게다가, 본 명세서에서 언급되는 화합물들은 비-용매화되거나 용매화된 형태들로 존재할 수 있다. 요약하면, 본 명세서에서 제공되는 화합물들 및 방법들에 대하여는, 용매화된 형태들이 비-용매화된 형태들과 동등한 것으로 고려된다.
다른 특정한 구현예들에서, 식(1)의 화합물들은 비정질 형태, 분말화된 형태 및 나노-입자 크기의 형태들을 포함하나 이들로 제한되지 않는 서로 다른 형태들로 제조된다. 게다가, 식(1)의 화합물들은 결정 형태 및 다형성 형태들을 포함한다. 다형성 형태들은 화합물들의 동일한 원소 조성의 서로 다른 격자 배열들을 포함한다. 다형체들은 대개는 서로 다른 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형태, 광학적 특성들과 전기적 특성들, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정 용매, 결정 속도 및 저장 온도와 같은 서로 다른 요인들로 인해 특정한 결정이 지배적으로 형성될 수 있다.
다른 양태에서, 식(1)의 화합물들은 하나 이상의 입체중심들을 가지고, 따라서 라세미체, 라세미 혼합물, 하나의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 화합물 및 하나의 부분입체 이성질체의 형태들로 나타난다. 존재할 수 있는 비대칭 중심들은 분자 상의 여러 치환체들의 특성들에 의존적이다. 이러한 비대칭 중심 각각은 독립적으로 2개의 광학 이성질체들을 생성할 것이고, 모든 가능한 광학 이성질체들 및 부분입체 이성질체 혼합물들 및 순수하거나 부분적으로 순수한 화합물들이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명은 이들 화합물들의 이러한 이성질 형태들 모두를 포함하기 위한 것이다.
용어
달리 언급되지 않는 한, 상세한 설명들 및 특허청구범위들을 포함하여 본원에서 사용되는 용어들은 하기와 같이 정의된다. 상세한 설명들과 첨부된 특허청구범위들에서, 문맥에서 달리 명확하게 표시되지 않는 한, 단수 형태들 "한(a)" 및 "하나의(an)"는 복수의 의미들을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 달리 언급되지 않는 한, 질량 분광분석법, 핵 자기 공명 분광분석법, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학과 같은 통상적인 방법들이 사용되었다. 본원에서, "또는(or)" 또는 "및(and)"은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는(and/or)"을 의미한다.
"식(1)의 화합물(compound of formula (1))"은 식(1)의 구조의 화합물을 의미한다.
"알킬(alkyl)"은 1 내지 6개의 탄소 원자들을 갖는 직쇄 및 분지쇄 기들, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 노말-부틸, 이소부틸 또는 3차-부틸과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자들을 포함하는 저급 알킬 기들을 포함하여 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬"은 미치환된 알킬 및 치환된 알킬, 특히 하나 이상의 할로겐들로 치환된 알킬을 포함한다. 바람직한 알킬 기들은 CH3, CH3CH2, CF3, CHF2, CF3CH2, iPr, nPr, iBu, cPr, nBu 또는 tBu로부터 선택된다.
"시클로알킬(cycloalkyl)"은 3 내지 6개의 탄소 원자들을 갖는 비-방향족 단환 또는 다환의 지방족 탄화수소 기를 의미하고, 여기에서 하나 이상의 고리들이 하나 이상의 이중 결합들을 포함할 수 있으나, 고리들 중의 어느 것도 완전히 공액화된 π 전자 시스템을 갖지 않는다. 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥산, 시클로헥사디엔 등일 수 있다.
"알콕시(alkoxy)"는 에테르 산소 원자를 통하여 분자의 잔여부에 결합된 알킬 기를 의미한다. 전형적인 알콕시 기들은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2차-부톡시 및 3차-부톡시와 같은 1 내지 6개의 탄소 원자들을 갖는 알콕시 기이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "알콕시"에는 미치환된 알콕시 및 하나 이상의 할로겐들로 치환된 알콕시가 포함된다. 바람직한 알콕시 기들은 OCH3, OCF3, CHF2O, CF3CH2O, iPrO, nPrO, iBuO, cPrO, nBuO 또는 tBuO로부터 선택된다.
"아릴(aryl)"은 벤질 및 나프틸과 같이 적어도 하나의 방향족 고리 구조를 갖는 기, 즉, 공액화된 π 전자 시스템을 갖는 탄소고리 아릴을 의미한다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"은 하나 이상의 헤테로원자들(O, S 또는 N)을 포함하는 방향족 기를 의미한다. 헤테로아릴은 단환 또는 다환식이고, 예를 들어, 단환의 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 탄소고리의 방향족 기들 또는 다른 단환의 헤테로고리 기들과 축합된다. 헤테로아릴의 예들에는 피리딜, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸리닐, 옥사졸리닐, 이소티아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조피리딜 및 피롤로피리미딜이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"알케닐(alkenyl)"은 2 내지 12개의 탄소 원자들을 갖고 그리고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합이 포함된, 포화된 선형 또는 분지된 비-환식 알킬 기를 의미한다.
"할로겐(halogen)"(또는 "할로(halo)"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"옥소(oxo)"는 "=O"를 의미한다.
"중수소화(deuteration)"(또는 "중수소화(deuterated)")는 치환체들 상의 H 원자들 전부 또는 일부가 D로 치환된 것을 의미한다.
용어 "결합(bond)" 또는 "단일 결합(single bond)"은 2개의 원자들 또는 2개의 단편들(결합들에 의해 연결된 원자들이 큰 구조의 일부로 고려되는 경우) 사이의 화학적 결합을 의미한다. 반면에, 본 명세서에 기술된 기가 하나의 결합인 경우, 기준 기가 존재하지 않으며, 잔여의 확실한 기들 사이에 결합이 형성되도록 한다.
용어 "고리(ring)"는 임의의 고리 구조들을 포함한다. 용어 "원(member)"은 고리를 구성하는 골격 원자들의 수를 표시하는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 시클로헥실, 피리딜, 피라닐 및 티오피라닐은 6원의 고리들인 반면, 시클로펜틸, 피롤릴, 퓨라닐 및 티에닐은 5원의 고리들이다.
용어 "단편(fragment)"은 분자의 특정한 부분 또는 관능 기를 의미한다. 화학 단편들은 대체로 분자들 내에 포함되거나 부착된 화학적 독립체들로 고려된다.
특정한 약제학적 및 의학적 용어들
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "수용가능한"은 처방 성분 또는 활성 성분이 개체의 건강에 대해 과도하게 해로운 영향들을 갖지 않는다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료(treatment)", "치료의 경로(course of treatment)" 또는 "요법(therapy)"에는 질환들의 증후군들 또는 상태들을 완화하거나, 억제하거나 개선하는 것; 합병증들의 발병을 억제하는 것; 잠재적인 대사 증후군을 개선하거나 방지하는 것; 질환들 또는 상태들의 발전을 제어하는 것과 같이 질환들 또는 증후군들의 발생을 억제하는 것; 질환들 또는 증후군들을 완화하는 것; 질환 또는 증후군들을 감소시키는 것; 질환들 또는 증후군들에 의해 야기된 합병증들을 완화하는 것; 또는 질환들 또는 증후군들에 의해 야기된 증후군들을 억제하거나 치료하는 것을 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 투여 후 특정한 질환, 증후군 또는 상태를 개선시킬 수 있는 특정한 화합물 또는 약제학적 조성물은 특히 중증도를 감소시키거나, 발병을 지연시키거나, 질환의 진전을 늦추거나 또는 질환의 지속기간을 단축시킨다. 고정 투여이든 또는 임시 투여이든, 연속 투여이든 또는 간헐 투여이든 간에 연관 투여에 기여될 수 있다.
용어 "활성 성분(active ingredient)"은 일반식(1)로 표현되는 화합물들 및 일반식(1)의 화합물들의 약제학적으로 수용가능한 무기 또는 유기염들을 의미한다. 본 발명의 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심들을 포함할 수 있고, 따라서 라세미체들, 라세미 혼합물들, 단일의 거울상 이성질체들, 부분입체 이성질체들 또는 단일의 부분입체 이성질체의 형태로 나타날 수 있다. 존재할 수 있는 비대칭 중심들은 분자 상의 여러 치환체들의 특성들에 의존적이다. 이러한 비대칭 중심 각각은 독립적으로 2개의 광학 이성질체들을 생성할 것이고, 모든 가능한 광학 이성질체들 및 부분입체 이성질체 혼합물들 및 순수하거나 부분적으로 순수한 화합물들이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명은 이들 화합물들의 이러한 이성질 형태들 모두를 포함하기 위한 것이다.
일반식(1)에 나타낸 화합물들은 시스 아크릴아미드이고, 편의를 위하여, 본원에서 일반식(1)의 화합물들은 단순히 아크릴아미드라 칭한다.
게다가, 필요에 따라, 약제학적으로 수용가능한 염들을 생성하도록 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 극성 양성자성 용매들 중에서 약제학적으로 수용가능한 산들과 반응시키는 것에 의하여 본 발명의 화합물들이 제조될 수 있다. 약제학적으로 수용가능한 무기 또는 유기산들은 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 피크르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 아스파르트산 또는 글루탐산 등으로부터 선택될 수 있다.
"화합물(compound)", "조성물(composition)", "약제(agent)" 또는 "의약품(medicine or medicament)"와 같은 단어들은 본 명세서에서 상호호환적으로 사용될 수 있으며, 개체(인간 또는 동물)에 적용되는 경우에 전부가 국소 및/또는 전신 작용을 통한 소정의 약제학적 및/또는 생리학적인 반응을 유도할 수 있는 화합물 또는 조성물을 의미한다.
본 명세서에서의 단어 "투여된, 투여하는 또는 투여(administered, administering or administration)"는 화합물들 또는 조성물들의 직접 투여 또는 개체의 신체 내에서 상당한 양의 활성 화합물들을 형성할 수 있는 활성 화합물들의 전구 약물들, 유도체들 또는 유사체들의 투여를 의미한다.
용어들 "개체(subject)" 또는 "환자(patient)"는 본 명세서에서 화합물들 및/또는 방법들로의 치료에 적합한 동물(인간을 포함하여)을 의미하도록 상호호환적으로 사용된다. 본 명세서에서의 용어 "개체" 또는 "환자"는 달리 특정되지 않는 한 자웅 성별들 둘 모두를 포함한다. 따라서, "개체" 또는 "환자"는 화합물들로의 치료로 이로울 수 있는 포유류, 개, 고양이, 말, 양, 돼지, 소 등과 같은 인간, 비인간 영장류를 포함하나 이들로 제한되지않는 임의의 포유동물을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 본 발명의 화합물들 및/또는 방법들로의 치료에 적절한 동물들은 바람직하게는 인간들이다. 대체로, 용어 "환자" 및 용어 "개체"는 본 명세서에서 상호호환적으로 사용될 수 있다.
비록 본 발명의 넓은 범위를 한정하는 데 사용된 수치 범위들 및 매개변수들이 대략적인 값들이기는 하나, 특정한 구현예들에서의 연관 값들은 본 명세서에서 가능한 한 정확하게 제시되었다. 그러나, 임의의 수치 값들은 필연적으로 개별적인 시험 방법들에 의해 야기되는 표준편차를 포함한다. 본 명세서에서, "약(about)"은 대개는 실제의 값이 특정한 값 또는 범위의 ±10%, ±5%, ±1% 또는 ±0.5%의 범위 이내임을 의미한다. 달리, 단어 "약"은 실제의 값이 당해 기술분야에서 통상의 기술자의 고려에 따라 평균 값의 허용가능한 표준오차 범위 이내에 들어간다는 것을 의미한다. 실험적인 예들을 제외하고 또는 달리 특정되지 않은 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 범위들, 수량들, 값들 및 백분율들(예를 들어, 재료들의 양, 시간의 길이, 작동 조건들, 수량들의 비율들 및 다른 유사한 것들을 설명하는 데)이 "약"에 의해 수정되는 것으로 이해된다. 따라서, 달리 언급되지 않는 한, 본 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위들에서 기술되는 수치 매개변수들은 대략적인 값들이고, 필요에 따라 변경될 수 있다. 적어도 이들 수치 매개변수들은 표시된 유효 자릿수들 및 일반 자리올림(general carry method)을 적용하는 것에 의하여 수득되는 수치 값들로 이해되어야 한다.
본 상세한 설명에서 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 과학적 용어들과 기술적 용어들의 의미들은 당해 기술분야에서 통상의 기술자들에 의해 이해되고 사용되는 의미들과 동일하다. 게다가, 본 상세한 설명에서 사용되는 단수 명사는 문맥과 충돌함이 없이 명사의 복수 형태를 포함하고; 사용되는 복수 명사들 또한 명사의 단수 형태도 포함한다.
치료 용도
본 명세서에서 기술되는 화합물들 또는 조성물들은 대체로 CRM1을 억제하도록 사용될 수 있고, 따라서 CRM1 단백질과 연관된 하나 이상의 질환들을 치료하도록 사용될 수 있다. 따라서, 특정한 구현예들에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, CRM1-매개 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "CRM1 매개(CRM1 mediated)" 질환은 CRM1 단백질이 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 다른 해로운 상태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 다른 구현예는 CRM1 단백질이 역할을 하는 것으로 알려진 하나 이상의 질환들의 중증도를 치료하거나 감소시키는 것에 관한 것이다. 특정한 구현예들에서, 본 발명은 환자에게 본 발명의 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 P53, P21, Rb1, APC, c-ABL, FOXO, IκB, NF-κB, COX-2 또는 HDAC의 발현 또는 활성과 연관되는 질환들을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 증식성 질환들(예를 들어, 암), 염증성 장애들, 자가면역 질환들, 바이러스 감염들 또는 신경퇴화 장애들로부터 선택되는 질환 또는 상태의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법에 관한 것이며, 여기에서 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 보다 더 구체적인 구현예에서, 본 발명은 암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 암들에는 혈액학상의 악성종양들(백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군 또는 골수증식성 증후군을 포함하여 골수종) 및 고형암들(전립선암, 유방암, 폐암, 결장암, 췌장암, 신장암, 난소암, 연조직암 및 골육종 또는 간질종양들과 같은 암들)이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
투여의 경로
본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 수용가능한 염들은 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염들과 약제학적으로 수용가능한 부형제들 또는 담체들을 안전하고 유효한 양의 범위로 포함하는 여러 제제들로 만들어질 수 있다. 이들 중에서도, "안전하고 유효한 양(safe and effective amount)"은 화합물의 양이 심각한 부작용들을 야기함이 없이 상태를 명백하게 개선할 수 있는 것을 의미한다. 화합물의 안전하고 유효한 투여량은 개체의 연령, 병, 치료의 과정 및 다른 특정한 상태들에 따라 결정된다.
"약제학적으로 수용가능한 부형제 또는 담체(pharmaceutically acceptable excipient or carrier)"는 사람이 사용하기에 적절하고 충분한 순도와 낮은 독성을 갖는 하나 이상의 호환성이 있는 고체 또는 액체 충전제들 또는 겔 물질들을 의미한다. 본 명세서의 "호환성(compatibility)"은 화합물의 효능을 유의미하게 감소시킴이 없이 조성물 내의 각 성분이 본 발명의 화합물들 및 이들 성분들 간에 혼합될 수 있는 것을 의미한다. 약제학적으로 수용가능한 부형제들 또는 담체들의 예들에는 셀룰로오스 및 그의 유도체들(소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소듐 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 등과 같은), 젤라틴, 활석, 고체 활제들(스테아린산 및 마그네슘 스테아레이트와 같은), 황산칼슘, 식물성 오일들(대두유, 참기름, 땅콩유, 올리브유 등과 같은), 폴리올들(프로필렌 글리콜, 글리세롤, 만니톨, 소르비톨 등과 같은), 에멀젼화제들(Tween과 같은), 적심제(소듐 도데실 술페이트와 같은), 착색제, 방향제, 안정화제, 항산화제, 방부제, 무-발열원수(pyrogen-free water) 등이 포함된다.
본 발명의 화합물들은 경구로, 직장으로, 비경구적으로(정맥 내로, 근육 내로 또는 피하로) 또는 국소적으로 투여될 수있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태에는 캡슐들, 정제들, 알약들, 분말 및 과립이 포함된다. 이들 고체 투여 형태들에서, 활성 화합물이 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 적어도 하나의 통상의 비활성 부형제(또는 담체)와, 또는 하기들과 혼합된다: (a) 전분, 락토오스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 상용화제; (b) 하이드록시메틸 셀룰로오스, 알긴산염들, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 슈크로스 및 아카시아와 같은 결합제들; (c) 글리세롤과 같은 보습제; (d) 한천, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 규산염들 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; (e) 파라핀과 같은 완용제들(slow solvents); (f) 4차 아민 화합물과 같은 흡수 촉진제; (g) 세틸 알코올 및 글리세릴 모노스테아레이트와 같은 적심제들; (h) 카올린과 같은 흡착제; 및 (i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트와 같은 활제, 또는 이들의 혼합물. 캡슐, 정제 및 알약에서, 투여량 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립과 같은 고체 투여 형태들은 코팅 및 케이싱과 같은 쉘 물질들 및 당해 기술분야에서 공지된 다른 물질들을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 포함할 수 있고 이러한 조성물 중의 활성 화합물 또는 화합물이 소화기관의 일부에서 지연 방식으로 방출되도록 할 수 있다. 사용될 수 있는 포매 성분들의 예들은 중합체성 재료들 및 왁스들이다. 필요한 경우, 활성 화합물은 또한 상기 부형제들 중의 하나 이상을 수반하는 마이크로캡슐들을 형성할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태들에는 약제학적으로 수용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크가 포함된다. 활성 화합물에 더하여, 액체 투여 형태는 물 또는 다른 용매들과 같이 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 가용화제 및 에멀젼화제, 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 디메틸포름아미드 및 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥배유, 올리브유, 캐스터 오일, 참기름 또는 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
이들 비활성 희석제들에 더하여, 조성물은 또한 적심제, 에멀젼화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 향료와 같은 보조제들을 포함할 수 있다.
활성 화합물들에 더하여, 현탁액은 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메톡사이드, 한천 또는 이들의 혼합물 등과 같은 현탁제들을 포함할 수 있다.
비경구 주사를 위한 조성물은 생리학적으로 수용가능한 멸균의 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 및 멸균의 주사가능한 용액 또는 분산액 내로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적절한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제에는 물, 에탄올, 폴리올 및 이들의 적절한 혼합물들이 포함된다.
국소 적용을 위한 본 발명의 화합물들의 투여 형태들에는 연고, 분말, 패치, 스프레이 및 흡입제가 포함된다. 활성 성분은 멸균 조건들 하에서 생리학적으로 수용가능한 담체 및 임의의 방부제, 완충제 또는 요구될 수 있는 추진제와 혼합된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 약제학적으로 수용가능한 화합물들과의 조합으로 투여될 수 있다.
약제학적 조성물이 사용되는 경우, 본 발명의 화합물의 안전하고 유효한 양이 치료를 필요로 하는 포유동물(예를 들어, 인간)에 적용되며, 여기에서 투여할 때의 투여량은 약제학적으로 수용가능한 유효한 투여량이고, 60 ㎏의 체중의 인간의 경우, 1일 투여량은 대체로 1 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 10 내지 500 ㎎이다. 물론, 특정한 투여량이 또한 숙련된 임상의의 기술에 속하는 투여의 경로, 환자 건강 등과 같은 인자들을 고려하여야 한다.
본 발명에서 언급된 상기 특징들 또는 구현예들에서 언급된 특징들은 무작위로 결합될 수 있다. 본 상세한 설명에서 기술된 특성들 모두는 임의의 조성물 형태에서 사용될 수 있고 본 상세한 설명에서 기술된 여러 특성들은 동일하거나, 동등하거나 또는 유사한 목적들을 제공하는 대안의 특성들로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 특정되지 않는 한, 기술된 특성들은 단순히 동등하거나 유사한 특성들의 일반적인 예들에 불과하다.
상기 화합물들, 방법들 및 약제학적 조성물들의 여러 구체적인 양태들, 특징들 및 이점들이 하기와 같이 상세하게 규정될 것이다. 하기 상세한 설명 및 실시예들이 단지 참조를 위하여 특정한 구현예들을 기술한다는 것은 이해되어야 한다. 본 발명의 상세한 설명을 읽고난 후 당해 기술분야에서 통상의 기술자에게는 여러 변경들 또는 변형들이 발생할 수 있으며, 이러한 등가물들은 본원의 범주 내에 속하는 것이다.
모든 실시예에서, Varian Mercury 400 NMR 분광분석기로 양성자 핵자기 공명(1H-NMR)이 기록되었고 그 화학적 이동이 δ(ppm)으로 표현되었으며; 분리를 위한 실리카 겔은 특별한 설명 없이 200 내지 300 메쉬(mesh)이며, 용리액들의 비율은 용적비이다.
본 발명의 약어들은 하기와 같다: CDCl3은 중수소화 메탄올을 나타내고; DABCO는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄을 나타내고; DCM은 디클로로메탄을 나타내고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민을 나타내고; DMF는 디메틸포름아미드를 나타내고; DMSO는 디메틸 술폭사이드를 나타내고; EA는 에틸 아세테이트를 나타내고; h는 시간을 나타내고; LiOH는 수산화리튬을 나타내고; MgCl2는 염화마그네슘을 나타내고; mins는 분을 나타내고; MS는 질량분석을 나타내고; NaSH는 황화수소 나트륨을 나타내고; NMR은 핵자기 공명을 나타내고e; T3P는 인산프로필 무수물을 나타내고; THF는 테트라하이드로퓨란을 나타낸다.
광범위한 연구를 통하여, 본 발명자들은 다수의 화합물들을 합성하고 평가했으며, 식(1)의 화합물이 강력한 항종양 활성, 양호한 수 용해도, 보다 우수한 약물동태학적 특성들 및 생체 내 항종양 활성을 갖고 있다는 것을 최초로 발견하였다. 따라서, 본 발명은 본 발명자들에 의해 완성되었다.
제조예 1: ( Z )-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴 산(I-1)의 합성
Figure pct00026
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조티오아미드(M2)의 합성
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조니트릴(47.82 g, 0.2 mol)을 DMF(250 ㎖) 중에 용해시키고, NaSH(22.42 g, 2.0 당량) 및 MgCl2(38.08 g, 2.0 당량)을 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙수(ice-water)(2 ℓ) 내로 부어넣고, EA(250 ㎖ * 3)로 추출하고, 유기 층들을 결합시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 마지막으로, 3,5-비스(트리플루오로메틸)티오벤즈아미드의 조 생성물(46.97 g, 수율 86%)을 수득하였다.
3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -1,2,4-트리아졸(M3)의 합성
3,5-비스(트리플루오로메틸)티오벤즈아미드(46.44 g, 0.17 mol)을 DMF (250 ㎖) 중에 용해시키고 히드라진 수화물(16.5 ㎖, 2.0 당량)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후, HCOOH(200 ㎖)를 적가하였다. 계속해서 혼합물을 90℃까지 가열하여 3 시간 동안 반응되도록 하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(1.2 ℓ) 내로 부어넣고 EA(300 ㎖ * 3)로 추출하였다. 결합된 유기 층들을 포화 염화나트륨 수용액(100 ㎖ * 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 추가로 석유 에테르(400 ㎖)로 슬러리화시키고, 여과하고 건조시켜 표적 화합물 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(34.40 g, 수율: 72%)을 수득하였다. MS(ESI, m/z): 282.1 [M+H]+.
이소프로필 ( Z )-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트(M4)의 합성
3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(33.74 g, 0.12 mol)을 DMF (150 ㎖) 중에 용해시키고, DABCO(26.92 g, 2.0 당량)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 0℃까지 냉각시키고 (Z)-3-이소프로필 이오다이드(31.68 g, 1.1 당량)을 적가하고, 계속해서 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 빙수(1 ℓ) 내로 부어넣고, EA(200 mL * 3)로 추출하고, 유기 층들을 결합시키고, 포화 염화나트륨 수용액(50 mL * 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 (Z)-3-(3-(3,5-비스 (트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 이소프로필 아크릴레이트(28.32 g, 수율 60%)의 조 생성물을 수득하였다.
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴 산(I-1)의 합성
이소프로필 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴레이트(27.53 g, 70 mmol)을 THF 중에 용해시키고, LiOH (8.4 g, 5.0 당량, 200 ㎖의 수 중)의 용액을 반응 용액에 적가하고, 후속하여 실온에서 4 시간 동안 교반시키고, 얼음-물 혼합물(100 ㎖)을 반응 용액에 첨가하였다. 묽은 염산으로 pH 값을 2 내지 3으로 조정하고, EA (200 ㎖ * 3)으로 추출하고, 유기 층들을 결합시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 소정의 생성물 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴 산(23.36 g, 수율 95%)을 수득하였다.
1H NMR(400 ㎒, CD3OD): δ 9.54 (s, 1H), 8.63 내지 8.56 (m, 2H), 8.04 (tt,　J　= 1.6, 0.9 ㎐, 1H), 7.42 (d,　J　= 10.6 ㎐, 1H), 5.90 (d,　J　= 10.6 ㎐, 1H); MS (ESI, m/z): 352.1 [M+H]+.
실시예 1 ( Z )-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)- N -(2-옥소아제티딘-1-일)아크릴아미드(화합물 1)의 합성
Figure pct00027
(Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아크릴 산(105 ㎎, 0.3 mmol) 및 1-아미노아자시클로부틸-2-온(39 ㎎, 0.45 mmol)을 건조 EA(10 ㎖) 중에 용해시키고, 질소 가스로 보호하고 -60℃까지 냉각시켰다. T3P(0.3 ㎖, 2 M의 EA 용액)를 적가하였다. 계속해서 DIPEA(77 ㎎, 0.6 mmol)를 첨가하고 3 시간 동안 교반시켜 반응을 지속시키고 반응을 소량의 빙수로 퀀칭시키고, 물(20 ㎖)로 세척하고, 수성 상을 EA (20 ㎖ * 2)로 추출하고, 유기 층들을 결합시키고, 포화 염화나트륨 수용액(20 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 1/100 내지 1/30)로 추가로 정제하여 소정의 생성물 (Z)-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-(2-옥소아자시클로부틸-1-일)아크릴아미드(15.1 ㎎, 수율 12%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.70 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.52 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 4.2 Hz, 2H); MS (ESI, m/z): 352.1 [M+H]+.
실시예 2 내지 실시예 89: 화합물 2 내지 화합물 89의 합성
출발물질로서 I-1을 사용하고, 화합물 1의 합성과 유사한 서로 다른 히드라지드들과 반응시켜 화합물 2 내지 89들을 합성하였다.
[표 2]
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
실시예 90 ( Z )-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(피라졸리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 90)의 합성
Figure pct00037
100 ㎖ 3-목 플라스크에 피라졸리딘 이염산염(1.5 g, 10.34 mmol), DIPEA(6.23 g, 48.3 mmol) 및 DMF(72 ㎖)을 채우고, 그 혼합물을 아르곤 가스 분위기 하에서 -50℃까지 냉각시켰다. 화합물 I-1(2.42 g, 6.9 mmol)을 첨가하고 -50℃에서 T3P(6.58 g, 10.34 mmol)를 적가하였다. 적가 후, 그 혼합물을 -50℃에서 12 시간 동안 교반시키고, TLC(DCM : MeOH = 20 : 1 내지 DCM : MeOH = 10 : 1) 및 LC-MS로 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 시스템을 -50℃에서 물(145 ㎖)로 퀀칭시키고, 실온에서 30 분 동안 교반시키고, 여과하고, 필터 케이크를 물(매회 10 ㎖)로 3회 세척하고 진공 중에서 건조시켜 백색-같은 고체의 화합물 90(1.97 g, 수율: 71.6%)을 수득하였다.
1H NMR(400 ㎒, CD3OD): δ 9.18 (s, 1H), 8.60-8.55 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.26 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 6.42 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.65 내지 3.55 (m, 2H), 2.95 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.15 내지 2.06 (m, 2H); MS (ESI, m/z): 406.1 [M+H]+.
실시예 91 ( Z )-3-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(2-메틸피라졸리딘-1-일)프로프-2-펜-1-온(화합물 91)의 합성
Figure pct00038
화합물 90(50 ㎎, 0.123 mmol), K2CO3(34 ㎎, 0.247 mmol) 및 DMF(5 ㎖)를 10 ㎖ 1-목 플라스크 내에 첨가하였다. 아르곤 가스로 치환한 후, MeI(35 ㎎, 0.247 mmol)을 첨가하고, 계속해서 그 혼합물을 50℃까지 가열하고 추가로 20 시간 동안 교반하였다. TLC(DCM : MeOH = 20 : 1) 및 LC-MS로 모니터링하고, 반응의 완결 후 그 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(10 ㎖)로 퀀칭시키고, EA(매회 10 ㎖)로 2회 추출하고, 결합된 유기 층들을 건조될 때까지 농축시키고, 잔사를 사전-TLC로 정제하여 화합물 91(31 ㎎, 수율: 60%)의 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.76 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.15 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (m, 2H); MS (ESI, m/z): 420.1 [M+H]+
실시예 92 내지 실시예 103: 화합물 92 내지 화합물 103의 합성
출발물질로서 90을 사용하고, 염기성 조건들 하에서 화합물 91의 합성과 유사한 서로 다른 할로겐들, 아미드들, 술폰아미드들 등과 반응시켜 화합물 92 내지 103들을 합성하였다.
[표 3]
Figure pct00039
Figure pct00040
실시예 104 핵 수출 억제 활성 분석
HIV로부터의 Rev 단백질은 그의 C 말단에 핵수출신호(NES: nuclear export sequence)를 그리고 그의 N-말단에 핵정위신호(NLS: nuclear localization sequence)을 포함한다. Rev 단백질의 핵 정위는 CRM1에 의존한다. GFP에 융합된 Rev 단백질을 발현하는 U2OS 세포들을 투명한 바닥을 갖는 흑색 384 플레이트들에 접종시킨 1일 후 처리하였다. 384 플레이트들 내에서 화합물들을 DMEM으로 40 μM로부터 2-배씩 일련으로 희석시키고, 계속해서 U20S와 함께 1 시간 동안 배양시켰다. 세포들을 3.7% 포름알데히드로 고정시키고 그 후 핵들을 Hoechst33258로 염색시켰다. 핵 중의 GFP의 양을 측정하고, 각 화합물의 IC50을 산출하였다. 본 발명의 화합물의 IC50 값이 lO μM 보다 작으면 위의 Rev-GFP 측정에서 활성이 있는 것으로 평가되며, 최적 화합물의 IC50 값은 l μM 보다 작았다. 표 4에는 RevGFP의 측정 결과를 나타내었다.
실시예 105 암 세포 항증식 활성(IC 50 ) 분석
BxPC-3 세포들(췌장암) 및 MDA-MB-231 세포들(유방암 세포들)을 대수 증식기 배양물들로부터 수확하고 96-웰 플레이트들에 웰 당 2Х104의 밀도로 접종시키고, 웰 마다 100 ㎕, 37℃, 5% CO2 배양기 중에서 밤새도록 배양시켰다. 밤새도록 부착시킨 후, 양성 대조군들을 포함하는 화합물들을 5가지 농도들로 세포들에 적용시키고 3 일 동안 배양시켰다. 배양의 마지막 4 시간 동안, 5 ㎎/㎖ MTT 20 ㎕를 첨가한 후 100 ㎕ DMSO를 추가로 첨가하였다. 플레이트들을 후속하여 10 분 동안 진탕시켜 불용의 자주색 포르마잔을 용해시켰다. 570 ㎚의 파장에서의 흡광도(A)를 정량하였다. 억제의 백분율을 사용하여 Bliss 방법에 기초하여 IC50을 산출하였다.
[표 4]
Figure pct00041
Figure pct00042
상기 표에서 제공된 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 Rev-GFP의 핵수출 및 종양 세포들의 증식을 억제하는 데 향상된 활성을 나타낸다. 예를 들어, 실시예 87의 화합물은 항-증식 분석에서 20 배의 활성의 향상을 입증하고 있고, 그의 IC50은 KPT-330의 705 및 455 nM에 비해 BxPC-3 및 MDA-MB-231 세포들 각각에서 41 및 21 nM이다.
실시예 106 수용성 측정
10 내지 30 ㎎의 화합물들을 각각 물과 pH 1.2의 HCl 중에 용해시키고, 계속해서 연속적으로 3 일 동안 진탕시킨 후, 10000 rpm/분에서 5 분 동안 원심분리시켰다. 상청액의 2 ㎖ 분획을 제거하고 50 ㎖까지 희석시켜 샘플 용액을 제조하였다. 2.5 ㎎의 화합물들을 메탄올 중에 용해시키고, 후속하여 물로 50 ㎖의 최종 용적까지 희석시켜 대조 용액을 제조하였다. 대조 및 샘플 용액들 20 ㎕을 HPLC 내로 주입하였다. 샘플용액의 곡선 하 면적(A)을 대조 용액의 곡선 하 면적과 비교하였으며 농도의 결정에 사용하였다. 용해도를 하기 식으로 산출하였다.
용해도(㎎/㎖) = C(대조)*25*A(샘플)/A(대조)
C(대조): 대조 용액의 농도
A(샘플): 샘플 용액의 곡선 하 면적
A(대조): 대조 용액의 곡선 하 면적
[표 5]
Figure pct00043
표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 KPT-330에 비하여 물 및 pH 1.2의 HCl 용액에서 보다 잘 용해된다. 보다 더 나은 수 용해도는 뚜렷하게 약물들의 약물동태학적 특성을 개선할 수 있고 제형 개발을 용이하게 할 수 있다.
실시예 107 생체 내 약물동태학적 분석
9 개체의 ICR 마우스들에게 경구 위관 급식으로 0.5% CMC 중의 화합물 5 ㎎/㎏을 공급하였다. 치료 전 그리고 치료 후 5 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 8 시간, 12 시간에서 혈액을 취하였다. 80 ㎕의 전혈을 안구 뒤 출혈 또는 심장 천자를 통하여 샘플로 취하였다(매 시점 마다 n = 3). 혈액 샘플을 EDTA 튜브들 내로 수집하고 1500 내지 1600 rpm에서 10 분 동안 4℃에서의 원심분리로 혈장을 수득하였다. 원심분리 후, 혈장 샘플을 새로운 튜브로 옮기고 후속의 분석을 위하여 -60 내지 -90℃에서 저장하였다. 화합물들의 혈장 농도를 질량-분광분석 검출들에 일렬로 결합된 액체 크로마토그래피(LC/MS/MS)에 기반하는 방법으로 정량하였다. 비구획적 약물동택학 매개변수들(noncompartmental pharmacokinetics parameters)이 산출되었다.
[표 6]
Figure pct00044
상기 표에 나타난 바와 같이, KPT-330에 비하여, 본 발명에서 기술된 실시예들의 화합물들은 보다 더 긴 t½, 보다 더 높은 Cmax 및 AUC0-t를 나타내고, 이들은 효능, 투여량 감소 및 비용 절감에 중요한 영향을 미칠 수 있다.
실시예 108 췌장 종양 BxPC3 누드 마우스 이종이식 모델에서의 항-종양 성장 효능
BxPC-3 세포들을 10% FBS를 포함하는 1640 배지에서 37℃ 및 5% CO2에서 배양시켰다. 8Х106 BxPc-3 세포들을 40 개체의 누드 마우스의 겨드랑이에 피하로 이식시켰다. 평균화된 종양 용적이 65 내지 66 mm3에 도달하였을 때, 30 개체의 마우스들을 종양 용적으로 5 개의 그룹들(n = 6)으로 무작위로 나누고 비히클(5% DMSO/45% PEG400/50% 물), KPT-330, 화합물 38, 79 및 62들로 처치하였다. 화합물 62를 매일(qd) 경구로 10 ㎎/㎏으로 투여한 반면에, KPT-330 및 화합물 38은 주 당 3회(tiw, 월요일, 수요일 및 금요일) 10 ㎎/㎏으로 경구 위관으로 투여하였고, 화합물 79는 주 당 3회(tiw, 월요일, 수요일 및 금요일) 2.5 ㎎/㎏으로 경구 위관으로 투여하였다. 종양 용적 및 체중을 격일 마다 측정하였다. 마우스들을 21 일차에 희생시키고, 종양 및 최종 체중을 기록하였다. 상대적인 종양 용적, 치료/대조 값 백분율 및 종양 성장 억제를 산출하고 통계를 내었다.
[표 7]
Figure pct00045
표 7 그리고 도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이, 실시예 79가 BxPC-3 이종이식 모델에서 유의미한 항-종양 성장 활성을 입증하고 있다. 10 ㎎/㎏ KPT-330에 비하여, 2.5 ㎎/㎏의 실시예 79가 종양 성장을 억제하는 데 보다 더 강력하다. 10 ㎎/㎏에서, 실시예 38이 KPT-330 보다 더 큰 효능 및 체중에 대한 보다 덜한 영향을 나타내어, 안전성에서 보다 더 큰 여유를 시사하고 있다.
비록 발명의 특정한 구현예들이 상기 기술되었으나, 당해 기술분야에서 통상의 기술자가 이들 구현예들이 단지 예시들에 불과하고, 발명의 원리들 및 정신에서 벗어남이 없이 이들 구현예들에 대한 다양한 변경들이나 변형들이 이루어질 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 발명의 범주는 첨부된 특허청구범위로 한정된다.

Claims (14)

  1. 일반식(1)의 화합물, 그의 광학 이성질체, 결정 형태, 약제학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00046

    여기에서:
    X가 -NH- 또는 하나의 결합이고;
    X가 -NH-인 경우, R이 -NR1COR2이고, 여기에서 R1 및 R2가 그들에 연결된 아미드 기와 함께 4 내지 7원의 포화되거나 불포화되거나 또는 부분적으로 포화된 헤테로고리를 형성하고, 헤테로고리가 임의선택적으로 할로겐, CN, CF3, CH2CF3, CH2CN, OCF3, OCH2CF3, OH, R3, OR3 및 NR3R3'로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기들로 치환되고; 여기에서 R3 및 R3'가 독립적으로 H, 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬 및 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2가 그들에 연결된 아미드 기와 함께 5 내지 6원의 방향족 헤테로고리와 축합된 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리, 3 내지 6원의 비-방향족 헤테로고리와 축합된 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리, 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리와 3 내지 6원의 비-방향족 헤테로고리로 형성된 스피로 고리 또는 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리와 3 내지 6원의 비-방향족 헤테로고리로 형성된 가교된 고리를 형성하고; 축합된 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리, 축합된 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리, 스피로 고리 및 가교된 고리들이 임의선택적으로 할로겐, CN, CF3, OCF3, OCH2CF3, OH, R3 및 OR3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기들로 치환되고; 여기에서 R3이 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬 또는 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬이고;
    X가 하나의 결합인 경우, R이 -NR4NR5COR6이고, 여기에서 R5가 H, 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬, 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 알콕시 치환된 C1 내지 C3 알킬, 시클로알킬 치환된 C1 내지 C3 알킬, 치환되거나 미치환된 5 내지 7원의 헤테로아릴 및 치환되거나 미치환된 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R4 및 R6이 그들에 연결된 하이드라지드 기와 함께 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리를 형성하고, 이는 임의선택적으로 할로겐, CN, OH, R3 또는 OR3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기들로 치환되고; 그리고 R3이 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬 또는 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬이거나; 또는
    X가 하나의 결합인 경우, R이 하기 기이고:
    Figure pct00047

    여기에서, n이 1 또는 2이고；
    Y가 하나의 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CO-, -SO2-, -SO-, -CON(R8)-, -SO2N(R8)- 및 -COCON(R8)-로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기에서 R8이 H, 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬 또는 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬이고;
    R7이 H, 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬, 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알콕시, 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 치환되거나 미치환된 5 내지 7원의 헤테로아릴 및 치환되거나 미치환된 5 내지 7원의 비-방향족헤테로고리로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서, 여기에서 일반식(1)의 화합물이 하기 식(1A)로 표현되거나 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00048

    여기에서:
    R1 및 R2가 그에 연결되는 아미드 기와 함께 4 내지 7원의 포화되거나 불포화되거나 또는 부분적으로 포화된 헤테로고리를 형성하고, 헤테로고리가 임의선택적으로 할로겐, CN, CF3, CH2CF3, CH2CN, OCF3, OCH2CF3, OH, R3, OR3 또는 NR3R3'로 치환되고; 여기에서 R3 및 R3'가 독립적으로 H, 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬 및 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬로 이루어지는군으로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2가 그들에 연결되는 아미드 기와 함께 5 내지 6원의 방향족 헤테로고리와 축합된 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리, 3 내지 6원의 비-방향족 헤테로고리와 축합된 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리, 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리와 3 내지 6원의 비-방향족 헤테로고리로 형성된 스피로 고리, 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리와 3 내지 6원의 비-방향족 헤테로고리로 형성된 가교된 고리를 형성하고, 그리고 축합된 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리, 축합된 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리, 스피로 고리 및 가교된 고리들이 임의선택적으로 할로겐, CN, CF3, OCF3, OCH2CF3, OH, R3 또는 OR3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기들로 치환되고; 여기에서 R3이 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬 또는 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬임.
  3. 제1항에 있어서, 여기에서 일반식(1)의 화합물이 하기 식(1B)로 표현되거나 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염인 화합물:
    Figure pct00049

    여기에서:
    R5가 H, 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬, 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 알콕시 치환 C1 내지 C3 알킬, 시클로알킬 치환 C1 내지 C3 알킬, 치환되거나 미치환된 5 내지 7원의 헤테로아릴 및 치환되거나 미치환된 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R4 및 R6이 그들에 연결된 하이드라지드 기와 함께 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리를 형성하고, 헤테로고리가 임의선택적으로 할로겐, CN, OH, R3 및 OR3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기들로 치환되고; 여기에서 R3이 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬 또는 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬임.
  4. 제1항에 있어서, 여기에서 일반식(1)의 화합물이 하기 식(1C)로 표현되거나 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00050

    여기에서:
    n이 1 또는 2이고;
    Y가 하나의 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CO-, -SO2-, -SO-, -CON(R8)-, -SO2N(R8)- 및 -COCON(R8)-로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기에서 R8이 H, 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬 또는 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬이고; 그리고
    R7이 H, 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬, 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알콕시, 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬, 치환되거나 미치환된 5 내지 7원의 헤테로아릴 및 치환되거나 미치환된 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
  5. 제2항에 있어서, 여기에서 식(1)의 화합물이 하기 식(1AA)로 표현되거나 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00051

    여기에서:
    m이 0, 1, 2 또는 3이고；
    Ra, Rb, Rc 및 Rd가 독립적으로 H, 할로겐, CN, CF3, OCF3, OCH2CF3, OH, NMe2, R3 및 OR3로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기에서 R3이 C1 내지 C3 알킬 기 또는 C3 내지 C6 시클로알킬 기이거나; 또는
    Ra 및 Rb가 이들에 연결되는 탄소 원자와 함께 C3 내지 C6 시클로알킬 기 또는 3 내지 6원의 비-방향족 헤테로고리를 형성하거나; 또는
    Rc 및 Rd가 이들에 연결되는 탄소 원자와 함께 C3 내지 C6 시클로알킬 기 또는 3 내지 6원의 비-방향족 헤테로고리를 형성하거나; 또는
    Ra(또는 Rb) 및 Rc(또는 Rd)가 이들에 연결되는 C-C 결합과 함께 C3 내지 C6 시클로알킬 또는 3 내지 6원의 비-방향족 헤테로고리를 형성하고;
    3 내지 6원의 비-방향족 헤테로고리가 임의선택적으로 할로겐, CN, OH, R3 및 OR3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기들로 치환되고; 여기에서 R3이 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬 또는 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬임.
  6. 제2항에 있어서, 여기에서 식(1)의 화합물이 하기 식(1AB)로 표현되거나 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00052

    여기에서:
    n이 1 또는 2이고;
    Re 및 Rf가 독립적으로 H, OH, OCH2CF3, R3 및 OR3으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기에서 R3이 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬 또는 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬임.
  7. 제2항에 있어서, 여기에서 일반식(1A)의 화합물이 하기 식(1AC)로 표현되거나 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00053

    여기에서:
    M이 -O-, -S-, -NR3- 또는 -CONR3-이고, 여기에서 R3이 C1 내지 C3 알킬 또는 C3 내지 C6 시클로알킬이고;
    Rg, Rh, Ri 및 Rj가 독립적으로 H, R3 및 OR3으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기에서 R3이 치환되거나 미치환된 C1 내지 C3 알킬 또는 치환되거나 미치환된 C3 내지 C6 시클로알킬이거나; 또는
    Rg 및 Rh가 함께 -CO-기를 표현하거나, 또는 Rg 및 Rh가 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 C3 내지 C6 시클로알킬을 형성하거나; 또는
    Ri 및 Rj가 함께 -CO- 기를 표현하거나, 또는 Ri 및 Rj 가 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 C3 내지 C6 시클로알킬을 형성함.
  8. 제3항에 있어서, 여기에서 식(1B)의 화합물이 하기 식(1BA)로 표현되거나 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염인, 화합물:
    Figure pct00054

    여기에서:
    n이 1 또는 2이고;
    Q가 -CH2- 또는 -CO-이고;
    R9가 H, C1 내지 C3 알킬, 중수소화 C1 내지 C3 알킬, C3 내지 C6 시클로알킬, 아미노 치환 C1 내지 C3 알킬-아미노, 알콕시 치환 C1 내지 C3 알킬, 시클로알킬 치환 C1 내지 C3 알킬, 5 내지 7원의 헤테로아릴 및 5 내지 7원의 비-방향족 헤테로고리로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
  9. 제1항에 있어서, 여기에서 화합물이 하기들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염:
    Figure pct00055

    Figure pct00056

    Figure pct00057

    Figure pct00058

    Figure pct00059
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 여기에서 약제학적으로 수용가능한 염이 일반식(1)로 표현되는 화합물과 산으로 형성된 염을 포함하고; 산이 무기산, 유기산 또는 산성 아미노산이고; 무기산이 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 황산, 질산 및 인산으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 유기산이 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 피크르산, 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 에탄술폰산 및 벤젠술폰산으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 그리고 산성 아미노산이 아스파르트산 및 글루탐산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 수용가능한 염.
  11. 약제학적으로 수용가능한 부형제 또는 담체 및 활성 성분으로서 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 약제학적 조성물을 포함하는, CRM1 단백질과 연관되는 생리학적인 상태와 연관된 질환을 치료하고, 조절하고 그리고/또는 방지하기 위한 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 여기에서 약제학적 조성물이 경구 투여 형태인, 약제학적 조성물.
  13. CRM1과 연관되는 생리학적인 상태와 연관된 질환의 치료, 조절 및/또는 방지를 위한 약제학적 조성물의 제조에서의 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 광학 이성질체, 결정 형태, 약제학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도.
  14. CRM1과 연관되는 생리학적인 상태와 연관된 질환의 치료, 조절 및/또는 방지를 위한 약물의 제조에서의 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 광학 이성질체, 결정 형태, 약제학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도.
KR1020217021909A 2019-02-26 2020-02-25 아크릴-함유 핵 수출 조절제들 및 이들의 용도들 KR20210134306A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910144005.4A CN111606890A (zh) 2019-02-26 2019-02-26 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途
CN201910144005.4 2019-02-26
PCT/CN2020/076525 WO2020173417A1 (zh) 2019-02-26 2020-02-25 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210134306A true KR20210134306A (ko) 2021-11-09

Family

ID=72194063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217021909A KR20210134306A (ko) 2019-02-26 2020-02-25 아크릴-함유 핵 수출 조절제들 및 이들의 용도들

Country Status (10)

Country Link
US (1) US11286247B2 (ko)
EP (1) EP3932915A4 (ko)
JP (1) JP2022523385A (ko)
KR (1) KR20210134306A (ko)
CN (2) CN111606890A (ko)
AU (1) AU2020229920A1 (ko)
BR (1) BR112021013348A2 (ko)
CA (1) CA3128917A1 (ko)
MX (1) MX2021009045A (ko)
WO (1) WO2020173417A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112679477B (zh) * 2020-12-17 2021-10-26 佛山奕安赛医药科技有限公司 塞利尼索及其中间体的制备方法
WO2022143779A1 (zh) * 2020-12-29 2022-07-07 南京明德新药研发有限公司 含烯基类化合物及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2665362B1 (en) 2011-01-17 2016-03-30 Karyopharm Therapeutics, Inc. Olefin containing nuclear transport modulators and uses thereof
US9428490B2 (en) * 2011-07-29 2016-08-30 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
KR102022716B1 (ko) 2011-07-29 2019-09-18 카리오팜 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 하이드라지드 함유 핵 수송 조절인자 및 이의 용도
KR102165177B1 (ko) 2012-05-09 2020-10-13 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 핵 수송 조절인자 및 이의 용도
WO2014144772A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using crm1 inhibitors
CA2915365C (en) * 2013-06-21 2022-08-16 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2014205393A1 (en) * 2013-06-21 2014-12-24 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN112243437A (zh) 2021-01-19
US11286247B2 (en) 2022-03-29
WO2020173417A1 (zh) 2020-09-03
AU2020229920A1 (en) 2021-08-26
CA3128917A1 (en) 2020-09-03
BR112021013348A2 (pt) 2021-09-14
MX2021009045A (es) 2021-09-10
EP3932915A1 (en) 2022-01-05
JP2022523385A (ja) 2022-04-22
CN111606890A (zh) 2020-09-01
EP3932915A4 (en) 2022-11-09
CN112243437B (zh) 2023-12-26
US20210053945A1 (en) 2021-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021129824A1 (zh) 新型K-Ras G12C抑制剂
US7786119B2 (en) Drug conjugates of ion channel modulating compounds
EP2603503B1 (en) Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof
WO2023036285A1 (zh) 一种杂芳环类化合物及其应用
KR20220052918A (ko) 치료제로서의 사이토톡신의 펩티드 접합체
JP2021500334A (ja) Ｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換複素環化合物、その塩、及びそれらの合成方法
KR20210134306A (ko) 아크릴-함유 핵 수출 조절제들 및 이들의 용도들
WO2002006249A1 (fr) Procede de fabrication d'un derive de 1,2,3 triasol substitue en position 1
JP2022519081A (ja) ロガラチニブ塩酸塩の一水和物およびその固体状態
JP2002521471A (ja) 酸化硫化ジスタマイシン誘導体、それの製造方法、ならびにそれの抗腫瘍薬としての使用
EP3628664A1 (en) Irreversible inhibitors of kras g12c mutant
AU2016304331B2 (en) Method of treating cancer with a combination of benzylideneguanidine derivatives and chemotherapeutic agent.
WO2009033396A1 (en) Dithiolopyrrolone compounds, the preparation and the use thereof
JP6257835B2 (ja) 新規なトリアゾロピリミジノン又はトリアゾロピリジノン誘導体、及びこれらの用途
JP2006521341A (ja) 生体還元により活性化されるスチルベンプロドラッグ
JP6873223B2 (ja) 抗腫瘍活性を有するベンゾ−ｎ−ヒドロキシアミド化合物
AU2011325809B2 (en) Benzamide derivative with anticancer activity and preparation method and use thereof
CN112480100B (zh) 吡咯烷酮衍生物
JP2011006366A (ja) 新規チオフェンカルボキサミド誘導体及びその医薬用途
JP2023510947A (ja) Ｈｄａｃ分解剤
CN117586204A (zh) 异硒唑酮类化合物、其合成方法及用途
KR20210085427A (ko) Hsp90 억제제로서의 1,2,3-트리아졸 유도체 화합물
JP2022523742A (ja) 二環式ピリジン組成物およびがんの治療にそれを使用する方法
WO2000041689A1 (fr) Inhibiteurs de telomerase