JP5419894B2 - Trpv3モジュレーターとしての縮合ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
この出願は、2008年1月11日に出願されたインド国特許出願第82/MUM/2008号および2008年3月18日に出願された同第548/MUM/2008号および2008年4月4日に出願された同第798/MUM/2008号、2008年2月14日に出願された米国仮出願第61/028,770号および2008年4月28日に出願された同第61/048,276号(これらの全ては、参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
本特許出願は、一過性受容体電位バニロイド3(TRPV3)活性を有する縮合ピリミジン誘導体に関する。
(項目1)
式(I):
の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Rは、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−OR a 、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R 1 は、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、−NR 3 R 4 、−C(O)−R 3 、−C(O)OR 3 、−C(O)NR 3 R 4 、−S(O) p NR 3 R 4 、または−S(O) p R 3 であり、アリール、ヘテロアリール、または複素環基の置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−COOH、−C(O)−R 3 、−NHC(O)−R 3 、−OR a 、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R 2 は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−OR a 、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環式基、−NR 3 R 4 、−C(O)−R 3 、−C(O)O−R 3 、−C(O)NR 3 R 4 、−S(O) p NR 3 R 4 、または−S(O) p R 3 であり、
R a は、存在する毎に、水素、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択され、
R 3 およびR 4 は、存在する毎に、それぞれ独立に、水素、−OR a 、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
「m」は、0〜4から選択される整数であり、
「n」は、0〜5から選択される整数であり、
「p」は、0〜2から選択される整数である、
化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
(項目2)
R 1 が、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基である、請求項1に記載の化合物。
(項目3)
環Aがアリール、好ましくはフェニルである、請求項1に記載の化合物。
(項目4)
式(II):
によって表されるか、またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物であって、式中、
Arは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基であり、アリール、ヘテロアリール、または複素環基の置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−COOH、−C(O)−R 3 、−NHC(O)−R 3 、−OR a 、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R 2 は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−OR a 、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、−NR 3 R 4 、−C(O)−R 3 、−C(O)O−R 3 、−C(O)NR 3 R 4 、−S(O) p NR 3 R 4 、または−S(O) p R 3 であり、
R a は、存在する毎に、水素、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択され、
R 3 およびR 4 は、存在する毎に、それぞれ独立に、水素、−OR a 、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
「m」は、0〜4から選択される整数であり、
「p」は、0〜2から選択される整数である、
化合物。
(項目5)
Arが置換または非置換アリールである、請求項4に記載の化合物。
(項目6)
アリールが非置換フェニルである、請求項4または5に記載の化合物。
(項目7)
アリールが置換フェニルである、請求項4または5に記載の化合物。
(項目8)
Arが、置換または非置換ヘテロアリールまたは複素環基である、請求項4に記載の化合物。
(項目9)
ヘテロアリールが置換ピリジンである、請求項4または8に記載の化合物。
(項目10)
ヘテロアリールが非置換ピリジンまたはキノリンである、請求項4または8に記載の化合物。
(項目11)
複素環基がベンゾジオキソールまたはベンゾジオキシンである、請求項4または8に記載の化合物。
(項目12)
1個または複数の置換基が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、COOH、−C(O)CH 3、 ニトロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、または−NHC(O)CH 3 を含む、請求項5、7、8または9に記載の化合物。
(項目13)
Rが、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル、またはジアルキルアミノアルキルである、請求項4に記載の化合物。
(項目14)
1個または複数のハロゲンがフッ素である、請求項12に記載の化合物。
(項目15)
アルコキシがメトキシまたはイソプロポキシである、請求項12に記載の化合物。
(項目16)
ハロアルキルがトリフルオロメチルである、請求項12に記載の化合物。
(項目17)
ハロアルコキシがトリフルオロメトキシである、請求項12に記載の化合物。
(項目18)
チオアルキルが−SCH 3 である、請求項12に記載の化合物。
(項目19)
アルキルが、メチル、プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシルである、請求項13に記載の化合物。
(項目20)
シクロアルキルがシクロペンチルである、請求項13に記載の化合物。
(項目21)
シクロアルキルアルキルがシクロプロピルメチルである、請求項13に記載の化合物。
(項目22)
ジアルキルアミノアルキルが−CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 である、請求項13に記載の化合物。
(項目23)
「m」が0である、請求項1または4に記載の化合物。
(項目24)
「m」が1であるとき、R 2 がハロゲン(クロロ)またはアルコキシ(メトキシ)である、請求項1または4に記載の化合物。
(項目25)
環Aがヘテロアリールまたは複素環基である、請求項1に記載の化合物。
(項目26)
ヘテロアリールがチエニルまたはピリジンである、請求項25に記載の化合物。
(項目27)
複素環基がベンゾジオキソールである、請求項25に記載の化合物。
(項目28)
2−[(E)−2−(4−クロロフェニル)ビニル]−3−フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号1)、
2−{(E)−2−(ピリジン−3−イル)ビニル}−3−(4−トリフルオロメチル)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号2)、
2−[(E)−2−(2−チエニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号3)、
2−[(E)−2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号4)、
4−{2−[(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メチルフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号5)、
2−[(E)−2−[(3−メトキシ−2−プロポキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号6)、
4−{2−[(E)−2−[(3−メトキシ−2−プロポキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号7)、
2−[(E)−2−[(2−ブトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号8)、
2−[(E)−2−[2−ブトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号9)、
4−{2−[(E)−2−[(2−ブトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号10)、
2−[(E)−2−[(3−メトキシ−2−ペンチルオキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号11)、
4−{2−[(E)−2−[3−メトキシ−2−ペンチルオキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号12)、
2−[(E)−2−[(2−ヘキシルオキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号13)、
4−{2−[(E)−2−[(2−ヘキシルオキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号14)、
2−[(E)−2−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−3−メトキシフェニル}ビニル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン塩酸塩(化合物番号15)、
2−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−3−フェニル−4H−ピリド[1,2−a]−ピリミジン−4−オン(化合物番号16)、
2−[(E)−2−[(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号17)、
2−[(E)−2−[(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号18)、
4−{2−[(E)−2−[(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号19)、
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−3−フェニル−4H−ピリド[1,2−a]−ピリミジン−4−オン(化合物番号20)、
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(3,5−ジフルオロ)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号21)、
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(3−トリフルオロメチル)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号22)、
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−3−(4−トリフルオロメチル)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号23)、
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(4−トリフルオロメトキシ)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号24)、
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(3−ヒドロキシ)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]−ピリミジン−4−オン(化合物番号25)、
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(3−メトキシ)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号26)、
3−(3−イソプロポキシフェニル)−2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号27)、
4−{2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号28)、
4−{4−オキソ−2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}安息香酸(化合物番号29)、
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−3−(4−ニトロ)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号30)、
N−(3−{2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}フェニル)アセトアミド(化合物番号31)、
N−(4−{2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}フェニル)アセトアミド(化合物番号32)、
3−(4−アセチルフェニル)−2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号33)、
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(4−チオメチル)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号34)、
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−3−ピリジン−4−イル−4H−ピリド[1,2−a]−ピリミジン−4−オン(化合物番号35)、
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(6−フルオロ)ピリジン−3−イル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号36)、
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号37)、
2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号38)、
2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−3−キノリン−6−イル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号39)、
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−9−メチル−3−(4−トリフルオロメチル)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号40)、
4−{2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−9−メトキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号41)、
4−{7−クロロ−2−[(E)−2−[(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号42)および
4−{7−クロロ−2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号43)または
化合物1〜43の立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項1または2に記載の化合物。
(項目29)
遊離塩基または薬学的に許容される塩形態としての請求項1から28にいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目30)
前記薬学的に許容される賦形剤が担体または希釈剤である、請求項29に記載の医薬組成物。
(項目31)
その必要のある対象においてバニロイド受容体に媒介される疾患、障害、または症候群を予防し、寛解させ、または治療するための方法であって、該対象に請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
(項目32)
前記バニロイド受容体に媒介される疾患、障害、または症候群が、TRPV3に媒介される疼痛または炎症性疾患、障害もしくは症候群である、請求項31に記載の方法。
(項目33)
TRPV3機能に関連する疾患、障害、症候群、または状態の症状が、疼痛、急性痛、慢性痛、侵害疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、歯痛、癌性疼痛、虚血心筋から生じる心臓痛、偏頭痛による疼痛、関節痛、ニューロパシー、神経痛、三叉神経痛神経傷害、糖尿病性ニューロパシー、神経変性、網膜症、神経性皮膚障害、卒中、膀胱過敏症、尿失禁、外陰部痛、過敏性大腸症候群などの胃腸障害、胃食道逆流疾患、腸炎、回腸炎、胃十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、膵炎などの炎症性疾患;アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器障害;皮膚、眼、または粘膜の刺激、皮膚炎、***性そう痒症などのそう痒性状態、体温上昇、筋痙攣、嘔吐、ジスキネジア、うつ病、ハンチントン病、記憶障害、脳機能の制限、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知症、関節炎、変形性関節症、糖尿病、肥満、じんま疹、日光性角化症、角化棘細胞腫、脱毛症、メニエール病、耳鳴、聴覚過敏、不安障害、ならびに良性前立腺肥大症からなる群より選択される、請求項31または32に記載の方法。
(項目34)
その必要のある対象における疼痛の治療方法であって、該対象に、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
(項目35)
前記疼痛が急性痛である、請求項34に記載の方法。
(項目36)
前記疼痛が慢性痛である、請求項34に記載の方法。
(項目37)
前記疼痛が術後疼痛である、請求項34に記載の方法。
(項目38)
その必要のある対象における神経因性疼痛の治療方法であって、該対象に、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
(項目39)
その必要のある対象における炎症の治療方法であって、該対象に、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
(項目40)
式(I):
の化合物を調製するためのプロセスであって、式中、
環Aは、アリール、ヘテロアリール、または複素環基であり、
Rは、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−OR a 、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R 1 は、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、−NR 3 R 4 、−C(O)−R 3 、−C(O)OR 3 、−C(O)NR 3 R 4 、−S(O) p NR 3 R 4 、または−S(O) p R 3 であり、アリール、ヘテロアリール、または複素環基の置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−COOH、−C(O)−R 3 、−NHC(O)−R 3 、−OR a 、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R 2 は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−OR a 、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環式基、−NR 3 R 4 、−C(O)−R 3 、−C(O)O−R 3 、−C(O)NR 3 R 4 、−S(O) p NR 3 R 4 、または−S(O) p R 3 であり、
R a は、存在する毎に、水素、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択され、
R 3 およびR 4 は、存在する毎に、それぞれ独立に、水素、−OR a 、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
「m」は、0〜4から選択される整数であり、
「n」は、0〜5から選択される整数であり、
「p」は、0〜2から選択される整数であり、該プロセスは、
(a)式(1)の2−アミノピリジンを、酢酸中にて高温で式(2)のβ−ケトエステルと反応させて、式(3)のピリド[1,2−a]ピリミジン誘導体を得るステップと、
(b)式(3)の化合物を、適切な溶媒の存在下、適切なハロゲン化剤で処理することによりハロゲン化して、式(4)の化合物を得るステップと、
(c)式(4)の化合物を、適切な塩基および溶媒の存在下で式(5)のアルデヒドと反応させて、式(6)の化合物を得るステップと、
(d)式(6)の化合物を、塩基の存在下で式(7)のボロン酸とカップリングさせて、式(I)の化合物を得るステップと
を含む、プロセス。
(項目41)
ハロゲン化剤が、酢酸中臭素、n−ブロモスクシンイミド、またはn−ヨードスクシンイミドである、請求項40に記載のプロセス。
(項目42)
ステップ(c)の塩基がナトリウムエトキシドである、請求項40に記載のプロセス。
(項目43)
カップリング反応がパラジウム(0)金属錯体の存在下で実施される、請求項40に記載のプロセス。
(項目44)
式(II):
の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、式中、
Arは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基であり、アリール、ヘテロアリール、または複素環基の置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−COOH、−C(O)−R 3 、−NHC(O)−R 3 、−OR a 、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R 2 は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−OR a 、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、−NR 3 R 4 、−C(O)−R 3 、−C(O)OR 3 、−C(O)NR 3 R 4 、−S(O) p NR 3 R 4 、または−S(O) p R 3 であり、
R a は、存在する毎に、水素、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択され、
R 3 およびR 4 は、存在する毎に、それぞれ独立に、水素、−OR a 、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
「m」は、0〜4から選択される整数であり、
「p」は、0〜2から選択される整数であり、該プロセスは、
(a) 3−ハロ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(4)を、塩基およびプロトン性溶媒の存在下で式(8)の2,3−ジアルコキシベンズアルデヒドと反応させて、式(9)の化合物を得るステップと、
(b)式(9)の化合物を、式(7)のボロン酸との結合反応を経て、式(II)の化合物に変換するステップと
を含むプロセス。
(項目45)
塩基がナトリウムエトキシドであり、プロトン性溶媒がエタノールである、請求項44に記載のプロセス。
本特許出願は、式(I):
環Aは、アリール、ヘテロアリール、または複素環基であり、
Rは、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ORa、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R1は、ニトロ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、−NR3R4、−C(O)−R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R4、−S(O)pNR3R4、または−S(O)pR3であり、アリール、ヘテロアリール、または複素環基の置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−COOH、−C(O)−R3、−NHC(O)−R3、−ORa、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R2は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ORa、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環式基、−NR3R4、−C(O)−R3、−C(O)O−R3、−C(O)NR3R4、−S(O)pNR3R4、または−S(O)pR3であり、
Raは、存在する毎に、水素、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択され、
R3およびR4は、存在する毎に、それぞれ独立に、水素、−ORa、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
「m」は、0〜4から選択される整数であり、
「n」は、0〜5から選択される整数であり、
「p」は、0〜2から選択される整数である。
Arは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基であり、アリール、ヘテロアリール、または複素環基の置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−COOH、−C(O)−R3、−NHC(O)−R3、−ORa、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R2は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ORa、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、−NR3R4、−C(O)−R3、−C(O)OR3、−C(O)NR3R4、−S(O)pNR3R4、または−S(O)pR3であり、
Raは、存在する毎に、水素、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択され、
R3およびR4は、存在する毎に、それぞれ独立に、水素、−ORa、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
「m」は、0〜4から選択される整数であり、
「p」は、0〜2から選択される整数である。
2−[(E)−2−(4−クロロフェニル)ビニル]−3−フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号1)、
2−{(E)−2−(ピリジン−3−イル)ビニル}−3−(4−トリフルオロメチル)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号2)、
2−[(E)−2−(2−チエニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号3)、
2−[(E)−2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号4)、
4−{2−[(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メチルフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号5)、
2−[(E)−2−[(3−メトキシ−2−プロポキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号6)、
4−{2−[(E)−2−[(3−メトキシ−2−プロポキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号7)、
2−[(E)−2−[(2−ブトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号8)、
2−[(E)−2−[2−ブトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号9)、
4−{2−[(E)−2−[(2−ブトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号10)、
2−[(E)−2−[(3−メトキシ−2−ペンチルオキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号11)、
4−{2−[(E)−2−[3−メトキシ−2−ペンチルオキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号12)、
2−[(E)−2−[(2−ヘキシルオキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号13)、
4−{2−[(E)−2−[(2−ヘキシルオキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号14)、
2−[(E)−2−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−3−メトキシフェニル}ビニル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン塩酸塩(化合物番号15)、
2−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−3−フェニル−4H−ピリド[1,2−a]−ピリミジン−4−オン(化合物番号16)、
2−[(E)−2−[(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号17)、
2−[(E)−2−[(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号18)、
4−{2−[(E)−2−[(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号19)、
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−3−フェニル−4H−ピリド[1,2−a]−ピリミジン−4−オン(化合物番号20)、
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(3,5−ジフルオロ)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号21)、
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(3−トリフルオロメチル)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号22)、
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−3−(4−トリフルオロメチル)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号23)、
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(4−トリフルオロメトキシ)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号24)、
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(3−ヒドロキシ)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]−ピリミジン−4−オン(化合物番号25)、
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(3−メトキシ)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号26)、
3−(3−イソプロポキシフェニル)−2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号27)、
4−{2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号28)、
4−{4−オキソ−2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}安息香酸(化合物番号29)、
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−3−(4−ニトロ)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号30)、
N−(3−{2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}フェニル)アセトアミド(化合物番号31)、
N−(4−{2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}フェニル)アセトアミド(化合物番号32)、
3−(4−アセチルフェニル)−2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号33)、
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(4−チオメチル)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号34)、
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−3−ピリジン−4−イル−4H−ピリド[1,2−a]−ピリミジン−4−オン(化合物番号35)、
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(6−フルオロ)ピリジン−3−イル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号36)、
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号37)、
2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号38)、
2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−3−キノリン−6−イル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号39)、
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−9−メチル−3−(4−トリフルオロメチル)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号40)、
4−{2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−9−メトキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号41)、
4−{7−クロロ−2−[(E)−2−[(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号42)および
4−{7−クロロ−2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号43)または
化合物1〜43の類似体、互変異性体、レジオマー(regiomer)、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは薬学的に許容される塩も企図される。
(1)状態(state)、障害もしくは状態(condition)を患い、またはその素因があり得るが、その状態(state)、障害もしくは状態(condition)の臨床的または準臨床的症状を未だ経験も顕示もしていない対象において発症する状態(state)、障害もしくは状態(condition)の臨床症状の出現を予防し、または遅らせること、
(2)状態(state)、障害もしくは状態(condition)を抑制する、すなわち、疾患、またはその少なくとも1つの臨床的もしくは準臨床的症状の発症を阻止または軽減すること、または
(3)疾患を緩和する、すなわち、状態(state)、障害もしくは状態(condition)、またはその臨床的もしくは準臨床的症状の少なくとも1つを後退させること。
本発明で提供する医薬組成物は、少なくとも1種の本明細書に記載の化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤(薬学的に許容される担体や希釈剤など)とを含む。企図する医薬組成物は、本明細書に記載の化合物を、対象においてTRPV3受容体を阻害するのに十分な量で含むことが好ましい。
本発明は、TRPV3によってモジュレートされる疾患、状態、および/または障害の治療に有用な化合物およびその医薬製剤を提供する。治療効果とTRPV3の阻害との関係は、たとえば、WO2007/056124;Wissenbach, U.ら、Biology of the cell(2004年)、第96巻、47〜54頁;Nilius, B.ら、Physiol Rev(2007年)、第87巻、165〜217頁;Okuhara, D. Y.ら、Expert Opinion on Therapeutic Targets(2007年)、第11巻、391〜401頁;Hu, H. Z.ら、Journal of Cellular Physiology(2006年)、第208巻、201〜212頁、およびこれら文献の中で引用される参考文献で説明されており、これら文献の全体を、記載した目的のために参照により本明細書に援用する。
本明細書に記載の本発明の化合物は、当該分野で公知の技術によって調製することができる。適切に置換されているピリド[1,2−a]ピリミジン誘導体は、(a)Hauser, C. R.、Weiss, M. J.、J. Org. Chem.(1949年)、第14巻、453〜459頁;(b)Satti, N. K.、Suri, K. A.、Suri, O. P.、Kapil, A.、Indian J. Chem. Sect. B(1993年)、第32巻、978〜980頁に記載の手順に従って調製することができる。2−メチル−3−ハロピリド[1,2−a]ピリミジンとアリールアルデヒドの縮合は、Yale、Spitzmillerら、J. Heterocyclic Chem.(1976年)第13巻、869〜871頁に記載の手順に従って実施することができる。本発明の最終化合物は、鈴木カップリングによって調製することができ、そうした反応に有用なカップリング手順は、(a)Miyaura、Suzuki, A.、Chem. Rev.(1995年)、第95巻、2457〜2483頁;(b)Huffら、Org. Synth.(1997年)、第75巻、53〜60頁で見ることができる。合成に採用する詳細な方法は、合成スキーム1および2に示す。本発明の化合物は、当該分野で公知の代替手法によって調製してもよく、そのような方法は、本発明の範囲内に含まれる。
3−ブロモ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン誘導体:
3−ブロモ−2−{(E)−2−[4−クロロフェニル]ビニル}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
3−ブロモ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(200mg、0.831mmol)およびナトリウムエトキシド(113mg、1.661mmol)を無水エタノール(20ml)に溶かした撹拌した溶液に、4−クロロベンズアルデヒド(176mg、1.257mmol)を加えた。反応混合物を窒素中で6時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。蒸発後に得られた残渣を、クロロホルム(100ml)と水(50ml)とに分配した。有機層をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗生成物を得、これを、クロロホルム中1%のメタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、275mgの生成物を明るい黄色の固体として得た。IR (KBr) 3129, 2966, 2342, 1685, 1624, 1525, 1091, 821 cm−1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.50−7.70 (m, 3H), 7.99 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H)。
3−ブロモ−2−[(E)−2−ピリジン−3−イルビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
表題化合物は、3−ブロモ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(250mg、1.045mmol)およびピリジン−3−アルデヒド(168mg、1.561mmol)から、無水エタノール(25ml)中にてナトリウムエトキシド(142mg、2.086mmol)の存在下、中間体1で記載したとおりに調製して、203mgの生成物を明るい黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.11 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32−7.36 (m, 1H), 7.63−7.76 (m, 3H), 7.98−8.05 (m, 2H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H)。
3−ブロモ−2−[(E)−2−(2−チエニル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
表題化合物は、3−ブロモ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(500mg、2.091mmol)および チオフェン−2−カルボキサルデヒド(351mg、3.129mmol)から、無水エタノール(25ml)中にてナトリウムエトキシド(284mg、4.175mmol)の存在下、中間体1で記載したとおりに調製して、283mgの生成物を明るい黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.06 (s, 2H), 7.31−7.43 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 2.4, 16.2 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H)。
2−[(E)−2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)ビニル]−3−ブロモ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
表題化合物は、3−ブロモ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(1.5g、6.271mmol)および1,3−ベンゾジオキソール−4−カルバルデヒド(1.12g、7.463mmol)から、無水エタノール(100ml)中にてナトリウムエトキシド(640mg、9.401mmol)の存在下、中間体1で記載したとおりに調製して、1.5gの生成物を明るい黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.48 (s, 2H), 6.83−6.89 (m, 2H), 7.05−7.10 (m, 2H), 7.19 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.78−7.85 (m, 1H), 7.97 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
3−ブロモ−2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メチルフェニル]ビニル}−4H−ピリド[1,2−a]−ピリミジン−4−オン:
表題化合物は、3−ブロモ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(500mg、2.091mmol)および2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド(514mg、2.503mmol)から、無水エタノール(15ml)中にてナトリウムエトキシド(213mg、3.131mmol)の存在下、中間体1で記載したとおりに調製して、383mgの生成物を明るい黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.61−1.69 (m, 4H), 1.70−1.79 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 4.51 (br s, 1H), 7.01−7.07 (m, 2H), 7.12−7.24 (m, 1H), 7.57−7.60 (m, 4H), 8.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 6.3 Hz, 1H)。
3−ブロモ−2−[(E)−2−(3−メトキシ−2−プロポキシフェニル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
表題化合物は、3−ブロモ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(1.2g、5.012mmol)および(3−メトキシ−2−プロポキシ)ベンズアルデヒド(1.17g、6.021mmol)から、無水エタノール(25ml)中にてナトリウムエトキシド(0.512g、7.521mmol)の存在下、中間体1で記載したとおりに調製して、681mgの生成物を明るい黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.15 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.89 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05−7.11 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58−7.70 (m, 3H), 8.42 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H)。
3−ブロモ−2−[(E)−2−(2−ブトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
表題化合物は、3−ブロモ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(1.30g、5.43mmol)および(2−ブトキシ−3−メトキシ)ベンズアルデヒド(1.35g、6.481mmol)から、無水エタノール(25ml)中にてナトリウムエトキシド(0.55g、8.08mmol)の存在下、中間体1で記載したとおりに調製して、582mgの生成物を明るい黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.59−1.65 (m, 2H), 1.85 (q, J = 7.8 Hz, 2H) 3.87 (s, 3H), 4.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04−7.10 (m, 2H), 7.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.58−7.70 (m, 3H), 8.41 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
3−ブロモ−2−{(E)−2−[3−メトキシ−2−(ペンチルオキシ)フェニル]ビニル}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
表題化合物は、3−ブロモ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(1.20g、5.01mmol)および3−メトキシ2−(ペンチルオキシ)ベンズアルデヒド(1.22g、5.521mmol)から、無水エタノール(30ml)中にてナトリウムエトキシド(0.512g、7.52mmol)の存在下、中間体1で記載したとおりに調製して、625mgの生成物を明るい黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.51−1.59 (m, 2H), 1.85 (q, J = 7.8 Hz, 2H) 3.87 (s, 3H), 4.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05−7.11 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60−7.71 (m, 3H), 8.40 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H)。
3−ブロモ−2−{(E)−2−[2−(ヘキシルオキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
表題化合物は、3−ブロモ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(1.501g、6.271mmol)および3−メトキシ2−(ヘキシルオキシ)ベンズアルデヒド(1.642g、6.942mmol)から、無水エタノール(30ml)中にてナトリウムエトキシド(0.642g、9.401mmol)の存在下、中間体1で記載したとおりに調製して、986mgの生成物を明るい黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84−0.90 (m, 3H), 1.30−1.38 (m, 4H), 1.52−1.58 (m, 2H), 1.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H) 3.87 (s, 3H), 4.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04−7.10 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59−7.70 (m, 3H), 8.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H)。
3−ブロモ−2−[(E)−2−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−3−メトキシフェニル}ビニル]−4H−ピリド−[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
表題化合物は、3−ブロモ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(1.021g、4.18mmol)および2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−3−メトキシベンズアルデヒド(0.969g、5.011mmol)から、無水エタノール(25ml)中にてナトリウムエトキシド(0.426g、6.27mmol)の存在下、中間体1で記載したとおりに調製して、649mgの生成物を明るい黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.39 (s, 6H), 2.82 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04−7.10 (m, 2H), 7.28−7.34 (m, 1H), 7.66−7.71 (m, 3H), 8.40 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
3−ブロモ−2−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
表題化合物は、3−ブロモ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(1.0g、4.181mmol)および2−(シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド(1.29g、6.255mmol)から、無水エタノール(30ml)中にてナトリウムエトキシド(0.56g、8.361mmol)の存在下、中間体1で記載したとおりに調製して、424mgの生成物を明るい黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35−0.40 (m, 2H), 0.60−0.79 (m, 2H), 1.30−1.40 (m, 1H), 3.82−3.90 (m, 5H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04−7.12 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62−7.72 (m, 3H), 8.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H)。
3−ブロモ−2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
表題化合物は、3−ブロモ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(700mg、2.921mmol)および2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシベンズアルデヒド(998mg、4.391mmol)から、無水エタノール(30ml)中にてナトリウムエトキシド(398mg、5.842mmol)の存在下、中間体1で記載したとおりに調製して、358mgの生成物を明るい黄色の固体として得た。IR (KBr) 2958, 1679, 1620, 1528, 1436, 1264, 1065, 971 cm−1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60−1.75 (m, 4H), 1.95−2.10 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.94 (br s, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02−7.10 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56−7.72 (m, 3H), 8.44 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H)。
3−ブロモ−2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−9−メチル−4H−ピリド−[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
表題化合物は、3−ブロモ−2,9−ジメチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(1.5g、5.928mmol)および(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)ベンズアルデヒド(1.95g、8.893mmol)から、無水エタノール(40ml)中にてナトリウムエトキシド(600mg、8.893mmol)の存在下、中間体1で記載したとおりに調製して、368mgの生成物を明るい黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.60−1.70 (m, 4H), 1.82−1.95 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.90 (br s, 1H), 6.88−6.94 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H)。
3−ブロモ−2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−9−メトキシ−4H−ピリド−[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
表題化合物は、3−ブロモ−9−メトキシ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(1.4g、5.202mmol)および2−(シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)ベンズアルデヒド(1.37g、6.423mmol)から、無水エタノール(50ml)中にてナトリウムエトキシド(701mg、10.403mmol)の存在下、中間体1で記載したとおりに調製して、501mgの生成物を明るい黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63−1.73 (m, 4H), 2.00−2.07 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.94 (br s, 1H), 6.88−6.94 (m, 3H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 6.6 Hz, 1H)。
3−ブロモ−7−クロロ−2−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
表題化合物は、3−ブロモ−7−クロロ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(1.17g、4.277mmol)および(2−シクロプロピルオキシ−3−メトキシ)ベンズアルデヒド(1.06mg、5.132mmol)から、無水エタノール(30ml)中にてナトリウムエトキシド(582mg、8.554mmol)の存在下、中間体1で記載したとおりに調製して、369mgの生成物を明るい黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35−0.40 (m, 2H), 0.60−0.79 (m, 2H), 1.30−1.40 (m, 1H), 3.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00−7.10 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60−7.70 (m, 2H), 8.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H)。
3−ブロモ−7−クロロ−2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−4H−ピリド−[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
表題化合物は、3−ブロモ−7−クロロ−2−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(1g、3.656mmol)および(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)ベンズアルデヒド(996mg、4.391mmol)から、無水エタノール(30ml)中にてナトリウムエトキシド(373mg、5.484mmol)の存在下、中間体1で記載したとおりに調製して、567mgの生成物を明るい黄色の固体として得た。IR (KBr) 2962, 1682, 1531, 1262, 1068 cm−1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60−1.68 (m, 4H), 1.93−2.00 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.94 (br s, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50−7.61 (m, 3H), 8.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H).
2−[(E)−2−(4−クロロフェニル)ビニル]−3−フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
2−{(E)−2−(ピリジン−3−イル)ビニル}−3−(4−トリフルオロメチル)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
2−[(E)−2−(2−チエニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
2−[(E)−2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
4−{2−[(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ−3−メチルフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル:
2−[(E)−2−[(3−メトキシ−2−プロポキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
4−{2−[(E)−2−[(3−メトキシ−2−プロポキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル:
2−[(E)−2−[(2−ブトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド−[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
2−[(E)−2−[2−ブトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−ピリド−[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
4−{2−[(E)−2−[(2−ブトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル:
2−[(E)−2−[(3−メトキシ−2−ペンチルオキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
(実施例12)
4−{2−[(E)−2−[3−メトキシ−2−ペンチルオキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル:
2−[(E)−2−[(2−ヘキシルオキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
4−{2−[(E)−2−[(2−ヘキシルオキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル:
2−[(E)−2−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−3−メトキシフェニル}ビニル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン塩酸塩:
2−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−3−フェニル−4H−ピリド[1,2−a]−ピリミジン−4−オン:
2−[(E)−2−[(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
2−[(E)−2−[(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
4−{2−[(E)−2−[(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル:
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−3−フェニル−4H−ピリド[1,2−a]−ピリミジン−4−オン:
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(3,5−ジフルオロ)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(3−トリフルオロメチル)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−3−(4−トリフルオロメチル)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(4−トリフルオロメトキシ)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(3−ヒドロキシ)フェニル−4H−ピリド−[1,2−a]−ピリミジン−4−オン:
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(3−メトキシ)フェニル−4H−ピリド−[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
3−(3−イソプロポキシフェニル)−2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4H−ピリド−[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
4−{2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]−ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル:
4−{4−オキソ−2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}安息香酸:
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−3−(4−ニトロ)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
N−(3−{2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}フェニル)アセトアミド:
N−(4−{2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}フェニル)アセトアミド:
3−(4−アセチルフェニル)−2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(4−チオメチル)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−3−ピリジン−4−イル−4H−ピリド[1,2−a]−ピリミジン−4−オン:
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(6−フルオロ)ピリジン−3−イル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−3−キノリン−6−イル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−9−メチル−3−(4−トリフルオロメチル)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン:
4−{2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−9−メトキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル:
4−{7−クロロ−2−[(E)−2−[(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル:
4−{7−クロロ−2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル:
本発明の実例となる実施例のTRPV3活性について、Toth, A.、Kedei, N.、Wang, Y.、およびBlumberg, P. M.、Life Sciences(2003年)、第73巻、487〜498頁に記載の手順の変法に従ってスクリーニングする。化合物のスクリーニングは、当業者に公知の他の方法および手順によって実施することもできる。そのようなスクリーニング法は、(a)Hu, H−Z.ら、J. Biol. Chem.(2004年)、第279巻、35741〜35747頁;(b)Smith, G. Dら、Nature(2002年)、第418巻、186〜190頁;(c)Peier, A. M.ら、Science(2002年)、第296巻、2046〜2049頁で見ることができる。
TRPV3受容体活性化の阻害を、2−アミノエトキシジフェニルボラート(2−APB)によって誘導される細胞の放射性カルシウム取込みの阻害として追跡した。試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させて20mMの保存溶液を調製し、次いで、1.8mMのCaCl2を含有するDMEM/F−12の単純培地を使用して希釈し、所望の濃度を得た。反応液中のDMSOの最終濃度は0.5%(v/v)とした。ヒトTRPV3を発現させるCHO細胞を、10%のFBS、1%のペニシリン−ストレプトマイシン溶液、400μg/mlのG−418を含有するDMEM/F−12培地において増殖させた。実験日にウェルあたり約50,000細胞となるように、アッセイの24時間前に細胞を96ウェルプレートに播種した。細胞を試験化合物で10分間かけて処理した後、最終濃度を500μMとした2−APBおよび5μCi/mlの45Ca+2を4分間加えた。1%のTriton X−100、0.1%のデオキシコール酸塩、および0.1%のSDSを含有する緩衝液を使用して、細胞を洗浄し、溶解させた。溶解物中の放射能を、液体シンチラントを加えた後Packardt Topcountで測定した。濃度反応曲線は、試験アンタゴニストなしで得られた最大反応の%としてプロットした。IC50値は、GraphPad PRISMソフトウェアを使用して、濃度反応曲線から非線形回帰分析によって算出した。
Claims (10)
- 式(II):
Arは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基であり、アリール、ヘテロアリール、または複素環基の置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−COOH、−C(O)−R3、−NHC(O)−R3、−ORa、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R2は、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ORa、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、−NR3R4、−C(O)−R3、−C(O)O−R3、−C(O)NR3R4、−S(O)pNR3R4、または−S(O)pR3であり、
Raは、存在する毎に、水素、置換もしくは非置換アルキル、ハロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択され、
R3およびR4は、存在する毎に、それぞれ独立に、水素、−ORa、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり、
「m」は、0〜4から選択される整数であり、
「p」は、0〜2から選択される整数である、
化合物。 - Arが置換または非置換アリールである、請求項1に記載の化合物。
- Arが、置換または非置換ヘテロアリールまたは複素環基である、請求項1に記載の化合物。
- 1個または複数の置換基が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、COOH、−C(O)CH3、ニトロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、または−NHC(O)CH3を含む、請求項2または3に記載の化合物。
- 4−{2−[(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メチルフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号5)、
2−[(E)−2−[(3−メトキシ−2−プロポキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号6)、
4−{2−[(E)−2−[(3−メトキシ−2−プロポキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号7)、
2−[(E)−2−[(2−ブトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号8)、
2−[(E)−2−[2−ブトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号9)、
4−{2−[(E)−2−[(2−ブトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号10)、
2−[(E)−2−[(3−メトキシ−2−ペンチルオキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号11)、
4−{2−[(E)−2−[3−メトキシ−2−ペンチルオキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号12)、
2−[(E)−2−[(2−ヘキシルオキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号13)、
4−{2−[(E)−2−[(2−ヘキシルオキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号14)、
2−[(E)−2−{2−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−3−メトキシフェニル}ビニル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン塩酸塩(化合物番号15)、
2−{(E)−2−[2−(シクロプロピルメトキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−3−フェニル−4H−ピリド[1,2−a]−ピリミジン−4−オン(化合物番号16)、
2−[(E)−2−[(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号17)、
2−[(E)−2−[(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−[4−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号18)、
4−{2−[(E)−2−[(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号19)、
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−3−フェニル−4H−ピリド[1,2−a]−ピリミジン−4−オン(化合物番号20)、
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(3,5−ジフルオロ)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号21)、
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(3−トリフルオロメチル)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号22)、
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−3−(4−トリフルオロメチル)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号23)、
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(4−トリフルオロメトキシ)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号24)、
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(3−ヒドロキシ)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]−ピリミジン−4−オン(化合物番号25)、
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(3−メトキシ)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号26)、
3−(3−イソプロポキシフェニル)−2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号27)、
4−{2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号28)、
4−{4−オキソ−2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}安息香酸(化合物番号29)、
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−3−(4−ニトロ)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号30)、
N−(3−{2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}フェニル)アセトアミド(化合物番号31)、
N−(4−{2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}フェニル)アセトアミド(化合物番号32)、
3−(4−アセチルフェニル)−2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号33)、
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(4−チオメチル)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号34)、
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ビニル}−3−ピリジン−4−イル−4H−ピリド[1,2−a]−ピリミジン−4−オン(化合物番号35)、
2−{(E)−2−[2−(シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−3−(6−フルオロ)ピリジン−3−イル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号36)、
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号37)、
2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号38)、
2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−3−キノリン−6−イル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号39)、
2−{(E)−2−[(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニル]ビニル}−9−メチル−3−(4−トリフルオロメチル)フェニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(化合物番号40)、
4−{2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−9−メトキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号41)、
4−{7−クロロ−2−[(E)−2−[(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシフェニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号42)および
4−{7−クロロ−2−[(E)−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルビニル]−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル}ベンゾニトリル(化合物番号43)または
化合物1および5〜43の立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 遊離塩基または薬学的に許容される塩形態としての請求項1から5にいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、該薬学的に許容される賦形剤が担体または希釈剤である、医薬組成物。
- その必要のある対象においてバニロイド受容体に媒介される疾患、障害、または症候群を予防し、寛解させ、または治療するための組成物であって、該組成物は、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を含み、そして該バニロイド受容体がTRPV3である、組成物。
- TRPV3機能に関連する疾患、障害、症候群、または状態の症状が、疼痛、急性痛、慢性痛、侵害疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、歯痛、癌性疼痛、虚血心筋から生じる心臓痛、偏頭痛による疼痛、関節痛、ニューロパシー、神経痛、三叉神経痛神経傷害、糖尿病性ニューロパシー、神経変性、網膜症、神経性皮膚障害、卒中、膀胱過敏症、尿失禁、外陰部痛、過敏性大腸症候群などの胃腸障害、胃食道逆流疾患、腸炎、回腸炎、胃十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、膵炎などの炎症性疾患;アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器障害;皮膚、眼、または粘膜の刺激、皮膚炎、***性そう痒症などのそう痒性状態、体温上昇、筋痙攣、嘔吐、ジスキネジア、うつ病、ハンチントン病、記憶障害、脳機能の制限、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知症、関節炎、変形性関節症、糖尿病、肥満、じんま疹、日光性角化症、角化棘細胞腫、脱毛症、メニエール病、耳鳴、聴覚過敏、不安障害、ならびに良性前立腺肥大症からなる群より選択される、請求項7に記載の組成物。
- その必要のある対象における疼痛の治療のための組成物であって、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を含む組成物。
- その必要のある対象における神経因性疼痛の治療のための組成物であって、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を含む組成物。
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