ES2242594T3 - N-oxidos de fenantridinas con una acitvidad inhidora de pde-iv. - Google Patents
N-oxidos de fenantridinas con una acitvidad inhidora de pde-iv.Info
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Abstract
Un N-óxido de los compuestos de la **fórmula**, en la que R1 es hidroxilo, alcoxi de 1-4C, cicloalcoxi de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metoxi, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante, R2 es hidroxilo, alcoxi de 1-4C, cicloalcoxi de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metoxi, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante, o en la que R1 y R2 conjuntamente son un grupo (alquilen de 1-2C)- dioxi, R3 es hidrógeno o alquilo de 1-4C, R31 es hidrógeno o alquilo de 1-4C, o en la que R3 y R31 conjuntamente son un grupo alquileno de 1-4C, R4 es hidrógeno o alquilo de 1-4C, R5 es hidrógeno, R51 es hidrógeno, o en la que R5 y R51 conjuntamente representan un enlace adicional, R6 es SO2-N(R7)R8 ó CO-N(R9)R10, en que R7 es hidrógeno, alquilo de 1-7C, cicloalquilo de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metilo, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13, R8 es alquilo de 1-7C, cicloalquilo de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metilo, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13, o en la que R7 y R8, conjuntamente, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, representan un radical 1-pirrolidinilo, 1-piperidilo, 1-hexahidroazepinilo o 4-morfolinilo, R9 es hidrógeno o alquilo de 1-4C, R10 es un radical piridilo sin sustituir o sustituido con R11, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13, en que R11 es halógeno, nitro, carboxilo, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilo, alquilo de 1-4C, trifluorometilo, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante, R12 es hidroxilo, halógeno, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1- 4C, y R13 es hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, carboxilo, alquilo de 1-4C, trifluorometilo, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilo, (alquil de 1-4C)- carboniloxi, amino, mono- o di-(alquil de 1-4C)-amino, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil de 1-4C)- aminocarbonilo, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante, o una sal de este N-óxido.
Description
N-óxidos de fenantridinas con una actividad
inhibidora de la PDE-IV.
El invento se refiere a nuevos N-óxidos de
fenantridinas, que se usan en la industria farmacéutica para la
producción de medicamentos.
Las citas Chem. Ber. 1939, 72,
675-677, J. Chem. Soc., 1956,
4280-4283 y J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805
describen la síntesis de
6-fenil-fenantridinas. Las
Solicitudes de Patentes Internacionales WO 97/28131 y WO 97/35854
describen 6-fenil- y
6-piridil-fenantridinas como agentes
inhibidores de la PDE4.
Se ha encontrado ahora que los nuevos N-óxidos de
6-fenil-fenantridinas sustituidas
que se describen seguidamente con mayor detalle, tienen propiedades
sorprendentes y particularmente ventajosas.
El invento se refiere por lo tanto a los N-óxidos
de los compuestos de la fórmula I,
en la
que
- R1
- es hidroxilo, alcoxi de 1-4C, cicloalcoxi de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metoxi, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
- R2
- es hidroxilo, alcoxi de 1-4C, cicloalcoxi de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metoxi, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
o en la
que
R1 y R2 conjuntamente son un grupo
(alquilen de
1-2C)-dioxi,
- R3
- es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
- R31
- es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
o en la
que
R3 y R31 conjuntamente son un grupo
alquileno de
1-4C,
- R4
- es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
- R5
- es hidrógeno,
- R51
- es hidrógeno,
o en la
que
R5 y R51 conjuntamente representan
un enlace
adicional,
- R6
- es SO_{2}-N(R7)R8 ó CO-N(R9)R10, en que
- R7
- es hidrógeno, alquilo de 1-7C, cicloalquilo de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metilo, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13,
- R8
- es alquilo de 1-7C, cicloalquilo de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metilo, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13,
o en la que R7 y R8, conjuntamente,
e incluyendo el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos,
representan un radical 1-pirrolidinilo,
1-piperidilo, 1-hexahidroazepinilo
o
4-morfolinilo,
- R9
- es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
- R10
- es un radical piridilo sin sustituir o sustituido con R11, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13, en que
- R11
- es halógeno, nitro, carboxilo, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilo, alquilo de 1-4C, trifluorometilo, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
- R12
- es hidroxilo, halógeno, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C, y
- R13
- es hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, carboxilo, alquilo de 1-4C, trifluorometilo, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilo, (alquil de 1-4C)-carboniloxi, amino, mono- o di-(alquil de 1-4C)-amino, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil de 1-4C)-aminocarbonilo, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
y las sales de estos
N-óxidos.
Un alquilo de 1-4C representa un
radical alquilo lineal o ramificado, que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butilo,
isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, propilo, isopropilo y de modo
preferible los radicales etilo y metilo.
Un alcoxi de 1-4C representa
radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical
alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butoxi,
isobutoxi, sec.-butoxi, terc.-butoxi, propoxi, isopropoxi y de modo
preferible los radicales etoxi y metoxi.
Un cicloalcoxi de 3-7C representa
ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y
cicloheptiloxi, de los cuales se prefieren los ciclopropiloxi,
ciclobutiloxi y ciclopentiloxi.
Un (cicloalquil de
3-7C)-metoxi representa
ciclopropil-metoxi,
ciclobutil-metoxi,
ciclopentil-metoxi,
ciclohexil-metoxi y
cicloheptil-metoxi, de los que prefieren
ciclopropil-metoxi,
ciclobutil-metoxi y
ciclopentil-metoxi.
Como un alcoxi de 1-4C sustituido
con flúor por completo o de manera predominante, se pueden
mencionar, por ejemplo, los radicales
2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi,
perfluoro-etoxi,
1,2,2-trifluoro-etoxi, en
particular los radicales
1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi,
2,2,2-trifluoro-etoxi,
trifluoro-metoxi y preferiblemente
difluoro-metoxi. "De manera predominante" en
este contexto significa que están reemplazados por átomos de flúor
más de la mitad de los átomos de hidrógeno.
Un (alquilen de
1-2C)-dioxi representa, por ejemplo
los radicales metilen-dioxi
[-O-CH_{2}-O-] y
etilen-dioxi
[-O-CH_{2}-CH_{2}-O-].
Si R3 y R31 conjuntamente tienen el significado
de alquileno de 1-4C, las posiciones 1 y 4 en los
N-óxidos de los compuestos de la fórmula I están enlazadas una con
otra por un puente de alquileno de 1-4C,
representando el alquileno de 1-4C radicales
alquileno lineales o ramificados, que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales
metileno [-CH_{2}-], etileno
[-CH_{2}-CH_{2}-], trimetileno
[-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-],
1,2-dimetil-etileno
[-CH(CH_{3})-CH(CH_{3})-] e
isopropilideno [-C(CH_{3})_{2}-].
Si R5 y R51 conjuntamente son un enlace
adicional, entonces los átomos de carbono en las posiciones 2 y 3 en
los N-óxidos de los compuestos de la fórmula I están enlazados uno
con otro a través de un doble enlace.
Un alquilo de 1-7C representa
radicales alquilo lineales o ramificados, que tienen de 1 a 7
átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los
radicales heptilo, isoheptilo
(5-metil-hexilo), hexilo, isohexilo
(4-metil-pentilo), neohexilo
(3,3-dimetil-butilo), pentilo,
isopentilo (3-metil-butilo),
neopentilo (2,2-dimetil-propilo),
butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, propilo, isopropilo,
etilo y metilo.
Un cicloalquilo de 3-7C
representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo, de los que se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo y
ciclopentilo.
Un (cicloalquil de
3-7C)-metilo representa un radical
metilo que está sustituido con uno de los radicales cicloalquilo de
3-7C antes mencionados. Preferiblemente, se pueden
mencionar los radicales (cicloalquil de
3-5C)-metilo
ciclopropil-metilo,
ciclobutil-metilo y
ciclopentil-metilo.
Un halógeno dentro del significado del invento es
bromo, cloro o flúor.
Un (alcoxi de
1-4C)-carbonilo representa un grupo
carbonilo al que está unido uno de los radicales alcoxi de
1-4C antes mencionados.
Ejemplos que se pueden mencionar son los
radicales
metoxi-carbonilo
[-CH_{3}O-C(O)-] y
etoxi-carbonilo
[-CH_{3}CH_{2}O-C(O)-].
Un (alquil de
1-4C)-carboniloxi representa un
grupo carboniloxi al que está enlazado uno de los radicales alquilo
de 1-4C antes mencionados. Un ejemplo que se puede
mencionar es el radical acetoxi
[-CH_{3}C(O)-O-].
Además del átomo de nitrógeno, los radicales
mono- o di-(alquil de 1-4C)-amino
contienen uno de los radicales alquilo de 1-4C antes
mencionados. Se prefiere un di-(alquil de
1-4C)-amino y aquí, en particular,
dimetil-, dietil- o diisopropil-amino.
Además del grupo carbonilo, los radicales mono- o
di-(alquil de 1-4C)-aminocarbonilo
contienen uno de los radicales mono- o di-(alquil de
1-4C)-amino antes mencionados.
Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales
N-metil-, N,N-dimetil-,
N-etil-, N-propil-,
N,N-dietil- y
N-isopropil-aminocarbonilo.
Radicales piridilo sustituidos con R11,
ilustrativos, que se pueden mencionar, son los radicales
2-cloro-pirid-4-ilo,
3-nitro-pirid-4-ilo,
2-metil-pirid-4-ilo,
3-fluoro-pirid-4-ilo,
3-carboxi-pirid-4-ilo,
2-etoxi-pirid-4-ilo,
3-fluoro-pirid-5-ilo,
2-dimetilamino-pirid-5-ilo,
2-cloro-pirid-3-ilo,
4-trifluorometil-pirid-3-ilo,
2-metoxi-pirid-5-ilo,
2-nitro-pirid-3-ilo,
3-metil-pirid-5-ilo,
3-carboxi-pirid-2-ilo,
3-etoxi-pirid-2-ilo,
5-nitro-pirid-2-ilo
y
4-metoxicarbonil-pirid-3-ilo.
Radicales fenilo sustituidos con R12 y/o con R13
ilustrativos, que se pueden mencionar, son los radicales
4-acetoxi-fenilo,
3-amino-fenilo,
4-amino-fenilo,
2-bromo-fenilo,
4-bromo-fenilo,
2-cloro-fenilo,
3-cloro-fenilo,
4-cloro-fenilo,
3-bromo-fenilo,
2,3-dicloro-fenilo,
2,4-dicloro-fenilo,
2-cloro-4-nitro-fenilo,
4-dietilamino-2-metil-fenilo,
4-metoxi-fenilo,
3-metoxi-fenilo,
2-cloro-5-nitro-fenilo,
4-cloro-3-nitro-fenilo,
2,6-dicloro-fenilo,
3,5-dicloro-fenilo,
2,5-dicloro-fenilo,
2,6-dibromo-fenilo,
2-ciano-fenilo,
3-ciano-fenilo,
4-ciano-fenilo,
4-dietilamino-fenilo,
4-dimetilamino-fenilo,
2-fluoro-fenilo,
4-fluoro-fenilo,
3-fluoro-fenilo,
2,4-difluoro-fenilo,
2,6-difluoro-fenilo,
2-cloro-6-fluoro-fenilo,
2-fluoro-5-nitro-fenilo,
2-hidroxi-fenilo,
3-hidroxi-fenilo,
3,4-dicloro-fenilo,
4-hidroxi-fenilo,
4-hidroxi-3-metoxi-fenilo,
2-hidroxi-4-metoxi-fenilo,
2,4-dihidroxi-fenilo,
2-metoxi-fenilo,
2,3-dimetoxi-fenilo,
3,4-dimetoxi-fenilo,
2,4-dimetoxi-fenilo,
2-dimetilamino-fenilo,
2-metil-fenilo,
3-metil-fenilo,
4-metil-fenilo,
2-cloro-6-metil-fenilo,
4-metil-3-nitro-fenilo,
2,4-dimetil-fenilo,
2,6-dimetil-fenilo,
2,3-dimetil-fenilo,
2-nitro-fenilo,
3-nitro-fenilo,
4-nitro-fenilo,
4-etoxi-fenilo,
2-trifluorometil-fenilo,
4-trifluorometil-fenilo,
3-trifluorometil-fenilo,
4-trifluorometoxi-fenilo,
3-trifluorometoxi-fenilo y
2-trifluorometoxi-fenilo.
Posibles sales para los N-óxidos de los
compuestos de la fórmula I son dependiendo de la sustitución -
todas las sales por adición de ácidos o todas las sales con bases.
Se puede hacer mención particular de las sales farmacológicamente
tolerables de los ácidos y las bases de carácter inorgánico y
orgánico, que corrientemente se usan en la farmacia. Son
apropiadas, por otra parte, ciertas sales por adición de ácidos
solubles en agua e insolubles en agua, con ácidos tales como, por
ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico,
ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido
D-glucónico, ácido benzoico, ácido
2-(4-hidroxi-benzoíl)benzoico,
ácido butírico, ácido sulfo-salicílico, ácido
maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido
succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido
esteárico, ácido tolueno-sulfónico, ácido
metano-sulfónico o ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
siendo posible emplear los ácidos en la preparación de sales -
dependiendo de que esté implicado un ácido mono- o
poli-básico y dependiendo de cuál sea la sal que se
desee - en una relación cuantitativa equimolar o en una que difiera
de ésta.
Por otra parte, son también apropiadas ciertas
sales con bases. Ejemplos de sales con bases que se pueden
mencionar, son sales de metales alcalinos (litio, sodio, potasio) o
de calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o
guanidinio, empleándose las bases aquí además en la preparación de
las sales en una relación cuantitativa equimolar o en una que
difiere de ésta.
Las sales farmacológicamente intolerables que se
pueden obtener inicialmente, por ejemplo, como productos del
procedimiento en la preparación de los compuestos de acuerdo con el
invento a una escala industrial, son convertidas en sales
farmacológicamente tolerables por procedimientos conocidos para la
persona experta en la especialidad.
Es conocido para la persona experta en la
especialidad que los N-óxidos de acuerdo con el invento, y sus
sales, cuando éstos / as se aíslan, por ejemplo, en una forma
cristalina, pueden contener diversas cantidades de disolventes. El
invento, por lo tanto, comprende también todos los solvatos y en
particular todos los hidratos de los N-óxidos de acuerdo con el
invento, y también todos los solvatos y en particular todos los
hidratos de las sales de los N-óxidos de acuerdo con el
invento.
Los N-óxidos de los compuestos de la fórmula I,
que se han de resaltar, son aquellos en los que
- R1
- es alcoxi de 1-2C, cicloalcoxi de 3-5C, (cicloalquil de 3-5C)-metoxi, o alcoxi de 1-2C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
- R2
- es alcoxi de 1-2C, cicloalcoxi de 3-5C, (cicloalquil de 3-5C)-metoxi, o alcoxi de 1-2C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
- R3
- es hidrógeno,
- R31
- es hidrógeno,
- R4
- es hidrógeno o alquilo de 1-2C,
- R5
- es hidrógeno,
- R51
- es hidrógeno,
o en los
que
R5 y R51 representan conjuntamente
un enlace
adicional,
- R6
- es SO_{2}-N(R7)R8 ó CO-N(R9)R10, en que
- R7
- es hidrógeno, alquilo de 1-4C, cicloalquilo de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metilo, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13,
- R8
- es alquilo de 1-4C, cicloalquilo de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metilo, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13,
o en los que R7 y R8, en común e
incluyendo el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos,
representan un radical 1-piperidilo o
4-morfolinilo,
- R9
- es hidrógeno,
- R10
- es un radical piridilo sin sustituir o sustituido con R11, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13, en que
- R11
- es halógeno, alcoxi de 1-4C, alquilo de 1-4C, trifluorometilo, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
- R12
- es hidroxilo, halógeno, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C,
- R13
- es hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, carboxilo, alquilo de 1-4C, trifluorometilo, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilo, (alquil de 1-4C)-carboniloxi, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
y las sales de estos
N-óxidos.
Los N-óxidos de los compuestos de la fórmula I,
que particularmente se han de resaltar, son aquellos en los que
- R1
- es alcoxi de 1-2C,
- R2
- es alcoxi de 1-2C,
R3, R31, R4, R5 y R51 son
hidrógeno,
- R6
- es SO_{2}-N(R7)R8 ó CO-N(R9)R10, en que
- R7
- es hidrógeno, alquilo de 1-4C, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R13,
- R8
- es alquilo de 1-4C, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R13,
- R9
- es hidrógeno,
- R10
- es un radical piridilo sin sustituir, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R13, y
- R13
- es halógeno, ciano, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C,
y las sales de estos
N-óxidos.
N-óxidos preferidos de los compuestos de la
fórmula I son aquellos en los que
- R1
- es alcoxi de 1-2C,
- R2
- es alcoxi de 1-2C,
R3, R31, R4, R5 y R51 son
hidrógeno,
- R6
- es CO-N(R9)R10, en que
- R9
- es hidrógeno y
- R10
- es 4-metoxi-fenilo,
y las sales de estos
N-óxidos.
Los N-óxidos de los compuestos de la fórmula I
son compuestos quirales, que tienen centros quirales en las
posiciones 4a y 10b y, dependiendo del significado de los
sustituyentes R3, R31, R4, R5 y R51, otros centros quirales
adicionales en las posiciones 1, 2, 3 y 4.
El invento comprende, por lo tanto, todos los
concebibles diastereoisómeros puros y enantiómeros puros y sus
mezclas en cualquier relación de mezcladura, inclusive los
racematos. Se prefieren los N-óxidos de los compuestos de la fórmula
I, en los que los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 10b
están en posición cis uno con respecto al otro. Los enantiómeros
cis puros son particularmente preferidos.
En esta conexión, N-óxidos particularmente
preferidos de los compuestos de la fórmula I son aquellos en los
que las posiciones 4a y 10b tienen la misma configuración absoluta
que el compuesto
(-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-amino-ciclohexil)benceno,
que se puede emplear como uno de los compuestos de partida, y que
tiene la rotación óptica
[\alpha]^{20}_{D} = -58,5º (c = 1, etanol).
[\alpha]^{20}_{D} = -58,5º (c = 1, etanol).
Los enantiómeros se pueden separar de una manera
conocida de por sí (por ejemplo, mediante preparación y separación
de los apropiados compuestos diastereoisómeros).
Preferiblemente, una separación de enantiómeros
se lleva a cabo en la etapa de los compuestos de partida de la
fórmula IV.
por ejemplo por medio de una
formación de sales de los compuestos racémicos de la fórmula IV con
ácidos carboxílicos ópticamente activos. Ejemplos, que se pueden
mencionar a este respecto son las formas enantiómeras de ácido
mandélico, ácido tartárico, ácido
O,O'-dibenzoíl-tartárico, ácido
canfórico, ácido quínico, ácido glutámico, ácido málico, ácido
canfo-sulfónico, ácido
3-bromo-canfo-sulfónico,
ácido
\alpha-metoxi-fenil-acético,
ácido
\alpha-metoxi-trifluorometil-fenil-acético,
y ácido 2-fenil-propiónico.
Alternativamente, se pueden preparar compuestos de partida de la
fórmula IV, puros en cuanto a un enantiómero, también a través de
síntesis
asimétricas.
Los N-óxidos de los compuestos de la fórmula I se
pueden preparar, por ejemplo, por el procedimiento descrito
seguidamente con mayor detalle.
El procedimiento comprende someter a compuestos
de la fórmula I, en los que R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 y R6
tienen los significados antes indicados, a una oxidación en N y,
opcionalmente, convertir luego los N-óxidos de los compuestos de la
fórmula I, que se han obtenido, en sus sales, o bien, opcionalmente,
convertir luego sales de los N-óxidos de los compuestos de la
fórmula I, que se han obtenido, en los compuestos libres.
La oxidación en N se lleva a cabo de una manera
que resulta familiar para una persona experta en la especialidad,
p.ej. con la ayuda de peróxido de hidrógeno en el seno de metanol o
con la ayuda de ácido
m-cloro-peroxi-benzoico
en el seno de diclorometano a la temperatura ambiente. La persona
experta en la especialidad estará familiarizada, sobre la base de
sus conocimientos expertos, con las condiciones de reacción que son
específicamente necesarias para llevar a cabo la oxidación en N.
Los compuestos de la fórmula I, en los que R1,
R2, R3, R31, R4, R5, R51 y R6 tienen los significados antes
indicados, se pueden preparar a partir de los correspondientes
compuestos de la fórmula II por una reacción de
ciclocondensación
La ciclocondensación se lleva a cabo de una
manera conocida de por sí para una persona experta en la
especialidad, de acuerdo con Bischler-Napieralski
(p.ej. como se describe en J. Chem. Soc. 1956,
4280-4282) en la presencia de un apropiado agente
de condensación, tal como, por ejemplo, un ácido polifosfórico,
pentacloruro de fósforo, pentóxido de fósforo o preferiblemente
oxicloruro de fósforo, en el seno de un apropiado disolvente
inerte, p.ej. en el seno de un hidrocarburo clorado, tal como
cloroformo, o en el seno de un hidrocarburo cíclico, tal como
tolueno o xileno, u otro disolvente inerte, tal como acetonitrilo,
o sin ningún disolvente adicional, usando un exceso de un agente de
condensación, preferiblemente a una temperatura elevada, en
particular a la temperatura de ebullición del agente disolvente o
de condensación, que se usa.
Los compuestos de la fórmula II en los que R1,
R2, R3, R31, R4, R5, R51 y R6 tienen los significados antes
indicados, son accesibles a partir de los correspondientes
compuestos de la fórmula IV, en los que R1, R2, R3, R31, R4, R5 y
R51 tienen los significados antes indicados, por reacción con
compuestos de la fórmula III
en los que R6 tiene los
significados antes indicados y X representa un grupo lábil
apropiado, preferiblemente un átomo de cloro. Por ejemplo, la
acilación o benzoilación se lleva a cabo tal como se ha descrito en
los siguientes ejemplos o como en la cita J. Chem. Soc. (C),
1971,
1805-1808.
Los compuestos de la fórmula III y los compuestos
de la fórmula IV, o bien son conocidos, o se pueden preparar de una
manera conocida.
Los compuestos de la fórmula III, en los que R6
es CON(R9)R10 y R9 y R10 tienen los significados
antes indicados, son obtenibles, por ejemplo, comenzando a partir
de los ácidos fenil-dicarboxílicos (ácido ftálico,
ácido isoftálico y ácido tereftálico) mediante una formación de un
haluro de monoéster monoácido, una reacción con una amina, anilina
o amino-piridina apropiadamente sustituida y una
subsiguiente formación del haluro de ácido del grupo
monoéster.
Los compuestos de la fórmula IV se pueden
preparar, por ejemplo, a partir de compuestos de la fórmula V,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R1, R2, R3, R31, R4, R5 y
R51 tienen los significados antes mencionados, por reducción del
grupo
nitro.
La reducción se lleva a cabo de una manera
conocida por una persona experta en la especialidad, por ejemplo
como se describe en J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 o
como se describe en los siguientes ejemplos.
La reducción se puede llevar a cabo, por ejemplo,
mediante una hidrogenación catalítica, p.ej. en la presencia de
níquel Raney, en el seno de un alcohol inferior tal como metanol o
etanol a la temperatura ambiente y bajo una presión normal o
elevada. Opcionalmente, se puede añadir al disolvente una cantidad
catalítica de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico.
Preferiblemente, sin embargo, la reducción se lleva a cabo usando
metales tales como zinc o hierro con ácidos orgánicos, tales como
ácido acético, o ácidos inorgánicos, tales como ácido
clorhídrico.
clorhídrico.
Los compuestos de la fórmula IV, en la que R1,
R2, R3, R31 y R4 tienen los significados antes indicados y R5 y R51
conjuntamente representan un enlace adicional, se pueden preparar a
partir de los correspondientes compuestos de la fórmula V por
reducción selectiva del grupo nitro, de una manera conocida por una
persona experta en la especialidad, por ejemplo en la presencia de
níquel Raney en el seno de un alcohol inferior como disolvente.
usando hidrato de hidrazina como un donante de hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula V, en los que R1,
R2, R3, R31 y R4 tienen los significados antes indicados y R5 y R51
son hidrógeno, o bien son conocidos o se pueden preparar a partir
de correspondientes compuestos de la fórmula V en los que R5 y R51
en común son un enlace adicional. La reacción se puede llevar a cabo
de una manera conocida por una persona experta en la especialidad,
preferiblemente por hidrogenación en la presencia de un
catalizador, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón activo,
p.ej. tal como se describe en J. Chem. Soc. (C), 1971,
1805-1808.
Los compuestos de la fórmula V, en los que R5 y
R51 conjuntamente son un enlace adicional, o bien son conocidos o
se pueden obtener mediante la reacción de compuestos de la fórmula
VI,
en la que R1 y R2 tienen los
significados antes mencionados, con compuestos de la fórmula
VII,
(VII)R3-CH=C(R4)-C(R4)=CH-R31
en la que R3, R31 y R4 tienen los
significados antes
mencionados.
Los compuestos de la fórmula V, en los que R5 y
R51 conjuntamente representan un enlace adicional y R3 y R31
conjuntamente son un grupo alquileno de 1-4C, se
pueden obtener, por ejemplo, por reacción de compuestos cíclicos de
la fórmula VII, en la que R4 tiene los significados antes
mencionados y R3 y R31 conjuntamente son un alquileno de
1-4C [por ejemplo
ciclohexa-1,3-dieno,
2,3-dimetil-ciclohexa-1,3-dieno,
ciclohepta-1,3-dieno,
2,3-dimetil-ciclohepta-1,3-dieno
o cicloocta-1,3-dieno] con
compuestos de la fórmula VI, en los que R1 y R2 tienen los
significados antes mencionados.
La cicloadición se lleva a cabo en este caso de
una manera conocida por la persona experta en la especialidad, de
acuerdo con Diels-Alder, p.ej. tal como se describe
en J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 o en J. Org.
Chem. 1952, 15, 581, o tal como se describe en los
siguientes ejemplos.
Los compuestos de la fórmula V, obtenidos en la
cicloadición, en los que el anillo de fenilo y el grupo nitro están
en posición trans uno con respecto al otro, se pueden convertir, de
una manera conocida por la persona experta en la especialidad, en
los correspondientes compuestos cis, p.ej. tal como se describe en
J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559, o tal como se
describe en los siguientes ejemplos.
Los compuestos de las fórmulas VI y VII, o bien
son conocidos o se pueden preparar de una manera conocida. Los
compuestos de la fórmula VI se pueden preparar, por ejemplo, de una
manera conocida por una persona experta en la especialidad a partir
de correspondientes compuestos de la fórmula VIII, tal como se
describe, por ejemplo en J. Chem. Soc. 1951, 2524 o en J.
Org. Chem. 1944, 9, 170, o tal como se describe en
los siguientes ejemplos.
Los compuestos de la fórmula VIII,
en la que R1 y R2 tienen los
significados antes indicados, o bien son conocidos o se pueden
preparar de una manera conocida por una persona experta en la
especialidad, tal como se describe, por ejemplo, en Ber. Dtsch.
Chem. Ges. 1925, 58,
203.
Es conocido además por una persona experta en la
especialidad que, si existe un cierto número de centros reactivos
en un compuesto de partida o intermedio, puede ser necesario
bloquear de modo provisional uno o más centros reactivos mediante
grupos protectores, con el fin de permitir que una reacción se
desarrolle específicamente en el centro de reacción deseado. Una
descripción detallada para el uso de un gran número de grupos
protectores probados se encuentra, por ejemplo, en la obra de T.W.
Greene, Protective Groups in Organic Synthesis [Grupos Protectores
en Síntesis Orgánicas], John Wiley & Sons, 1991.
El aislamiento y la purificación de las
sustancias de acuerdo con el invento se llevan a cabo de una manera
conocida de por sí, p.ej. separando el disolvente por destilación
en vacío y recristalizando el residuo resultante a partir de un
disolvente apropiado, o sometiéndolo a uno de los habituales
métodos de purificación tales como, por ejemplo, el de
cromatografía en columna sobre un apropiado material de soporte.
La sales se obtienen disolviendo el compuesto
libre en un apropiado disolvente (p.ej. una cetona, tal como
acetona, metil-etil-cetona o
metil-isobutil-cetona, un éter, tal
como dietil-éter, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo
clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol
alifático de bajo peso molecular, tal como etanol o isopropanol),
que contiene el ácido o la base que se desea, o al que se añade
luego el ácido o la base que se desea. Las sales se obtienen por
filtración, reprecipitación, precipitación con un agente no
disolvente para la sal de ácido, o por evaporación del disolvente.
Las sales obtenidas se pueden convertir por alcalinización o por
acidificación en los compuestos libres, que a su vez se pueden
convertir en sales. De esta manera, sales farmacológicamente
intolerables se pueden convertir en sales farmacológicamente
tolerables.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar el
invento adicionalmente, sin restringirlo. De manera similar,
compuestos adicionales de la fórmula I, cuya preparación no se
describe explícitamente, se pueden preparar de una manera análoga o
de una manera familiar de por sí para la persona experta en la
especialidad, usando habituales técnicas de procesos.
En los ejemplos, p.f. representa punto de fusión,
h representa horas, TA representa la temperatura ambiente, FE
representa la fórmula empírica, PM representa el peso molecular,
calc. representa calculado, enc. representada encontrado. Los
N-óxidos y sus sales, que se mencionan en los ejemplos, son un
objeto preferido del invento.
1 g de
(-)-cis-8,9-dimetoxi-6-[3-(4-metoxi-fenilamido)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexa-hidro-fenantridina
(compuesto A1) se disuelven en 40 ml de cloruro de metileno y se
tratan con 1-2 equivalentes de ácido
m-cloro-peroxi-benzoico,
bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se deja llegar a la TA
con agitación y el disolvente se elimina bajo presión reducida,
después de que esté completa la reacción. La purificación se lleva a
cabo mediante una cromatografía en gel de sílice con una mezcla de
acetato de etilo, éter de petróleo y dietil-amina
en la relación 6/3/1. Después de una evaporación de los disolventes
desde el producto que contiene las fracciones, se obtienen 410 mg
del compuesto del título de p.f. 229-230ºC.
FE: C_{29}H_{30}N_{2}O_{5}; PM:
486,57
| Análisis elemental | calc.: C 71,59 H 6,21 N 5,76 |
| enc.: C 71,46 H 6,29 N 5,69 | |
| Rotación óptica | [\alpha]^{20}_{D} = -22,5º (c = 0,5,etanol) |
6,6 g de
(-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)ciclohexil]-N'-(4-metoxi-fenil)isoftalamida
(compuesto B1) se disuelven en 150 ml de acetonitrilo y 3,5 ml de
cloruro de fosforilo, y la solución se agita a 80ºC durante 2 h. La
mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo
se trata con una solución de hidrógeno-carbonato de
sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca
usando sulfato de sodio y se concentra. El residuo se recoge en una
mezcla de éter de petróleo (de bajo punto de ebullición) y acetato
de etilo en la relación 2/1, se separa por filtración con succión y
se seca. Se obtienen 4,51 g del compuesto del título de p.f.
209-211ºC.
FE: C_{29}H_{30}N_{2}O_{4}; PM:
470,57
| Análisis elemental x 0,12 H_{2}O | calc.: C 73,68 H 6,45 N 5,93 |
| enc.: C 73,75 H 6,51 N 5,85 | |
| Rotación óptica | [\alpha]^{20}_{D} = -116º (c = 0,2,etanol) |
4,0 g de
(-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno
(compuesto C2) se disuelven en 100 ml de cloruro de metileno y 5,0
ml de trietil-amina. La solución se añade gota a
gota a la TA a 4,95 g de cloruro de
3-(4-metoxi-fenil-carbamoíl)benzoílo
en 50 ml de cloruro de metileno, y la mezcla se extrae con 100 ml
de cada uno de los productos agua, ácido clorhídrico 2 N, solución
saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y agua,
nuevamente después de agitar durante una noche. La fase orgánica se
seca usando sulfato de sodio y se concentra. El residuo se recoge
en una mezcla de éter de petróleo (de bajo punto de ebullición) y
acetato de etilo en la relación 2/1, se separa por filtración con
succión y se seca. Se obtienen 7,14 g del compuesto del título.
| Rotación óptica | [\alpha]^{20}_{D} = -151,3º (c = 0,2,etanol) |
125 g de
(+/-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-nitro-ciclohexil)benceno
y 120 g de polvos o gránulos de zinc se suspenden en 1.300 ml de
etanol. Se añaden gota a gota 220 ml de ácido acético a la
temperatura de ebullición. El precipitado se separa por filtración
con succión y se lava con etanol, y el material filtrado se
concentra bajo presión reducida. El residuo se recoge en ácido
clorhídrico y se extrae con tolueno. La fase acuosa se hace
alcalina usando una solución al 50% de hidróxido de sodio, el
precipitado se separa por filtración con succión y el material
filtrado se extrae con tolueno. La fase orgánica se seca usando
sulfato de sodio y se concentra. Se obtienen 98 g del compuesto del
título como un aceite que cristaliza.
8,5 g de
(+/-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-nitro-ciclohexil)benceno
se disuelven en 400 ml de metanol y se tratan a la TA con 7 ml de
hidrato de hidrazina y 2,5 g de níquel Raney, en porciones, en el
curso de 8 h. Después de haber agitado durante una noche a la TA,
la mezcla de reacción se filtra, el material filtrado se concentra y
el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice usando
una mezcla de tolueno, acetato de etilo y
trietil-amina = 4/2/0,5. El compuesto del título de
obtiene como un aceite.
12,0 g de
(+/-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-amino-ciclohexil)benceno
y 6,2 g de (-)-ácido mandélico se disuelven en 420 ml de dioxano y
60 ml de tetrahidrofurano, y la solución se agita durante una
noche a la TA. El material sólido se separa por filtración con
succión, se seca, se trata con 100 ml de una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio y se extrae con
acetato de etilo. La fase orgánica se seca usando sulfato de sodio y
se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 4,8 g del compuesto
del título de p.f.: 80-81,5ºC.
Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} =
-58,5º (c = 1, etanol)
8,4 g de
(+/-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-nitro-ciclohex-4-enil)benceno
se disuelven en 450 ml de metanol, se tratan con 2 ml de ácido
clorhídrico concentrado y se hidrogenan, después de la adición de
500 mg de Pd/C al 10%. La mezcla de reacción se filtra y el
material filtrado se concentra. P.f.: 84-86,5ºC.
10,0 g de
(+/-)-trans-1,2-dimetoxi-4-(2-nitro-ciclohex-4-enil)benceno
y 20,0 g de hidróxido de potasio se disuelven en 150 ml de etanol y
35 ml de dimetil-formamida. Se añade luego gota a
gota una solución de 17,5 ml de ácido sulfúrico concentrado en 60
ml de etanol, de manera tal que la temperatura interna no supere los
4ºC. Después de haber agitado durante 1 h, la mezcla se añade a 1 l
de una mezcla de hielo y agua, el precipitado se separa por
filtración con succión, se lava con agua y se seca, y el producto
bruto se recristaliza en etanol. Se obtienen 8,6 g del compuesto del
título de p.f.: 82,5-84ºC.
50,0 g de
3,4-dimetoxi-\omega-nitro-estireno
y 1,0 g (9,1 mmol) de hidroquinona se suspenden en 200 ml de
tolueno absoluto y se tratan a -70ºC con 55,0 g (1,02 mol) de
1,3-butadieno líquido. La mezcla se agita a 160ºC
durante 6 días en un autoclave y luego se enfría. Alguna cantidad
del disolvente se elimina en un evaporador rotatorio y el
precipitado resultante se separa por filtración con succión y se
recristaliza en etanol. P.f.: 113,5-115,5ºC.
Se calientan a ebullición 207,0 g de
3,4-dimetoxi-benzaldehído, 100,0 g
de acetato de amonio y 125 ml de nitro-metano
durante 3-4 h en 1,0 l de ácido acético glacial.
Después de haber enfriado en un baño de hielo, el precipitado se
separa por filtración con succión, se enjuaga con ácido acético
glacial y con éter de petróleo y se seca. P.f.:
140-141ºC. Rendimiento 179,0 g.
Los N-óxidos de acuerdo con el invento poseen
valiosas propiedades farmacológicas, que los hacen aprovechables
comercialmente. Como agentes inhibidores selectivos de las
fosfodiesterasas (PDE) de nucleótidos cíclicos (concretamente del
tipo 4), éstos son apropiados, por una parte, como agentes
terapéuticos bronquiales (para el tratamiento de obstrucciones de
las vías respiratorias a causa de su efecto dilatador pero también
a causa de su efecto acrecentador de la velocidad respiratoria o de
la propulsión respiratoria) y para la eliminación de la disfunción
eréctil a causa del efecto dilatador de los vasos, pero, por otra
parte, especialmente para el tratamiento de enfermedades, en
particular de naturaleza inflamatoria, p.ej. de las vías
respiratorias (profilaxis del asma), de la piel, del sistema
nervioso central, de los intestinos, de los ojos y de las
articulaciones, que son mediadas por mediadores tales como
histamina, PAF (de Platelet-Activating Factor =
factor activador de plaquetas), derivados de ácido araquidónico
tales como leucotrienos y prostaglandinas, citocinas,
interleucinas, quimiocinas, alfa-, beta- y gamma- interferones, el
factor de necrosis de tumores (TNF), o radicales de oxígeno y
proteasas. En este contexto, los N-óxidos de acuerdo con el invento
se distinguen por una baja toxicidad, una buena absorción enteral
(una alta biodisponibilidad), una gran amplitud terapéutica y la
ausencia de efectos colaterales significativos.
A causa de sus propiedades inhibidoras de las
PDE, los N-óxidos de acuerdo con el invento se pueden emplear en
las medicinas humana y veterinaria y como agentes terapéuticos,
pudiendo éstos ser utilizados por ejemplo para el tratamiento y la
profilaxis de las siguientes enfermedades: enfermedades agudas y
crónicas de las vías respiratorias (en particular inflamatorias e
inducidas por alergenos) de diferentes orígenes (bronquitis,
bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema, COPD (de Chronical
Obstructive Pulmonar Disease = enfermedad pulmonar obstructiva
crónica)); dermatosis (especialmente de los tipos proliferativo,
inflamatorio y alérgico), tales como por ejemplo psoriasis
(vulgar), eccemas de contacto tóxico y alérgico, eccema atópico,
eccema seborreico, liquen simple, quemaduras solares, prurito en la
zona anogenital, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus
eritematoso discoide, piodermias foliculares y de área amplia, acnés
endógena y exógena, acné rosácea, así como otras enfermedades
cutáneas proliferativas, inflamatorias y alérgicas; enfermedades
que se deben a una liberación excesivamente elevada de TNF y de
leucotrienos, p.ej. enfermedades del tipo de la artritis (artritis
reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras
condiciones artríticas), enfermedades del sistema inmunitario
(SIDA, esclerosis múltiple), reacciones de injerto frente al
anfitrión, reacciones de rechazo de trasplantes, síntomas de choque
[choque séptico, choque por endotoxinas, sepsis
gram-negativa, síndrome de choque tóxico y el ARDS
(de Adult Respiratory Distress Syndrom = síndrome de angustia
respiratoria de adultos)], e inflamaciones generalizadas en la
región gastro-intestinal (enfermedad de Crohn y
colitis ulcerosa); enfermedades, que se basan en reacciones
inmunológicas erróneas, alérgicas y/o crónicas, en la región de las
vías respiratorias superiores (farínge, nariz) y en las regiones
colindantes (senos secundarios nasales, ojos), tales como, por
ejemplo, rinitis o sinusitis alérgica, rinitis o sinusitis crónica,
conjuntivitis alérgica y pólipos nasales; pero también enfermedades
del corazón, que pueden ser tratadas mediante agentes inhibidores de
las PDE, tales como, por ejemplo, insuficiencia cardiaca, o
enfermedades, que pueden ser tratadas a causa de la acción
relajadora tisular de los agentes inhibidores de las PDE, tales
como, por ejemplo, una disfunción eréctil o cólicos de los riñones
y de los uréteres en conexión con cálculos renales. Además, los
N-óxidos de acuerdo con el invento se pueden emplear para el
tratamiento de una diabetes insípida y de enfermedades que están en
conexión con perturbaciones del metabolismo cerebral, tales como,
por ejemplo, senilidad cerebral, demencia senil (demencia de
Alzheimer), demencia causada por infartos múltiples o
alternativamente enfermedades del SNC (sistema nervioso central),
tales como, por ejemplo, depresiones o demencia
arteriosclerótica.
Un objeto adicional del invento es un
procedimiento para el tratamiento de mamíferos, inclusive seres
humanos, que padecen de una de las enfermedades antes mencionadas.
El procedimiento comprende administrar al mamífero enfermo una
cantidad terapéuticamente eficaz y farmacológicamente tolerable de
uno o varios de los N-óxidos de acuerdo con el invento.
El invento se refiere además a los N-óxidos de
acuerdo con el invento para su uso en el tratamiento y/o la
profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades
mencionadas.
Similarmente, el invento se refiere al uso de los
N-óxidos de acuerdo con el invento para la producción de
medicamentos, que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis
de las enfermedades mencionadas.
Los medicamentos para el tratamiento y/o la
profilaxis de las enfermedades mencionadas, que contienen uno o más
de los N-óxidos de acuerdo con el invento, son además un objeto del
invento.
Un objeto adicional del invento es un producto
comercial, que consiste en un envase secundario corriente, en un
envase primario que contiene el medicamento (por ejemplo una
ampolla o un envase de tipo blister) y, opcionalmente, en un
elemento de inserción en el envase, exhibiendo el medicamento una
acción antagonista frente a las fosfodiesterasas del tipo 4 de
nucleótidos cíclicos (PDE4) y conduciendo a la atenuación de los
síntomas de enfermedades que están conectadas con fosfodiesterasas
del tipo 4 de nucleótidos cíclicos, y siendo indicada, en el envase
secundario y/o en el elemento de inserción en el envase del
producto comercial, la idoneidad del medicamento para la profilaxis
o el tratamiento de enfermedades que están conectadas con
fosfodiesterasas del tipo 4 de nucleótidos cíclicos, y conteniendo
el medicamento uno o más N-óxidos de los compuestos de la fórmula I
de acuerdo con el invento. El envase secundario, el envase primario
que contiene el medicamento, y el elemento de inserción en el envase
cumplen, por lo demás, con lo que se podría considerar como clásico
por una persona experta en la especialidad para medicamentos de
este tipo
Los medicamentos se preparan por procedimientos
que son en sí conocidos, que resultan familiares para un experto en
la especialidad. Como medicamentos, los N-óxidos de acuerdo con el
invento (= compuestos activos) o bien se emplean como tales, o
preferiblemente se emplean en combinación con excipientes
farmacéuticos apropiados, p.ej. en la forma de tabletas, tabletas
revestidas, cápsulas, supositorios, emplastos, apósitos,
emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, estando situado el
contenido de compuestos activos, ventajosamente, entre 0,1 y
95%.
Una persona experta en la especialidad está
familiarizada, sobre la base de sus conocimientos expertos, con los
excipientes que son apropiados para las formulaciones farmacéuticas
deseadas. Además de disolventes, agentes formadores de geles, bases
para pomadas y otros vehículos de compuestos activos, es posible
usar, por ejemplo, agentes antioxidantes, dispersantes,
emulsionantes, conservantes, solubilizantes o promotores de la
permeación.
Para el tratamiento de enfermedades del tracto
respiratorio, los N-óxidos de acuerdo con el invento se administran
preferiblemente también por inhalación. Para ello, éstos se
administran o bien directamente en forma de un polvo
(preferiblemente en forma micronizada = reducida a tamaño de
micrómetros) o por nebulización de soluciones o suspensiones, que
los contienen. En lo que se refiere a las formulaciones y las
formas de presentación, se hace referencia por ejemplo a los
detalles reseñados en la Patente Europea 163.965.
Para el tratamiento de las dermatosis, los
N-óxidos de acuerdo con el invento se usan en particular en la
forma de los medicamentos que son apropiados para una aplicación
por vía tópica. Para la producción de los medicamentos, los N-óxidos
de acuerdo con el invento (= compuestos activos) se mezclan
preferiblemente con excipientes farmacéuticos apropiados y se
transforman ulteriormente para dar apropiadas formulaciones
farmacéuticas. Apropiadas formulaciones farmacéuticas, que se pueden
mencionar, son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones,
proyecciones, aceites, pomadas, pomadas grasas, cremas, pastas,
geles o soluciones.
Los medicamentos de acuerdo con el invento se
preparan por procedimientos en sí conocidos. La dosificación de los
compuestos activos tiene lugar en el orden de magnitud que es
corriente para agentes inhibidores de las PDE. Así, las formas de
aplicación por vía tópica (tales como, por ejemplo, pomadas)
destinadas al tratamiento de las dermatosis, contienen los
compuestos activos en una concentración de por ejemplo
0,1-99%. La dosis para la administración por
inhalación está situada corrientemente entre 0,1 y 3 mg por día. La
dosis corriente en el caso de una terapia sistémica (por vía p.o.
(peroral) o i.v. (intravenosa)) está situada entre 0,03 y 3 mg por
kilogramo y por día.
Al realizar la investigación de la inhibición de
la PDE4 en el nivel celular, tiene una importancia particular la
activación de células inflamatorias. Como un ejemplo, se puede
mencionar la producción de superóxidos, inducida por FMLP
(N-formil-metionil-leucil-fenilanina),
de granulocitos neutrófilos, que se puede medir como una
quimioluminiscencia potenciada por luminol. [Mc Phail C, Strum SL,
Leone PA y Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism.
In "Immunology Series" [El mecanismo de ráfagas respiratorias
de neutrófilos. En "Series de Inmunología"] 1992,
57: 47-76, coordinador de edición Coffey RG
(Marcel Decker, Inc., Nueva
York-Basilea-Hong Kong)].
Las sustancias, que inhiben la
quimioluminiscencia y la secreción de citocinas, y la secreción de
mediadores de inflamación en células inflamatorias, en particular
granulocitos neutrófilos y eosinófilos, linfocitos T, monocitos y
macrófagos, son las que inhiben a la PDE4. Esta isoenzima de las
familias de las fosfodiesterasas está representada particularmente
en granulocitos. Su inhibición conduce a un aumento de la
concentración intracelular de AMP (adenosina monofostato) cíclico y
por lo tanto a la inhibición de la activación celular. La
inhibición de la PDE4 mediante las sustancias conformes al invento
es por consiguiente un indicador primordial para la supresión de
procesos inflamatorios (Giembycz MA, Could
isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors
render bronchodilatatory therapy redundant in the treatment of
bronchial asthma? [¿Podrían los agentes inhibidores de
fosfodiesterasas, selectivos para una isoenzima, hacer que una
terapia por dilatación bronquial sea redundante en el tratamiento
del asma bronquial?]. Biochem Pharmacol 1992, 43:
2041-2051; Torphy TJ y colaboradores,
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asthma. Thorax [Agentes inhibidores de fosfodiesterasas: nuevas
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inhibidores selectivos de fosfodiesterasas sobre las funciones de
neutrófilos humanos y niveles de cAMP y de Ca],
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funcionales de inhibidores de PDE3/4 doblemente selectivos. En
"Inhibidores de fosfodiesterasas"], 147-160.
"The Handbook of Immunopharmacology" ["El Manual de
Inmunofarmacología"], Academic Press, 1996.
El ensayo de actividad se puede llevar a cabo,
por ejemplo, de acuerdo con el método de Bauer y Schwabe. Para
esto, el método se adapta a placas de microtitulación
(Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1980,
311, 193-198). La reacción de las PDE tiene
lugar aquí en la primera etapa. En una segunda etapa, el
5'-nucleótido resultante es disociado por una
5'-nucleotidasa del veneno de serpiente de Crotalus
Atrox para formar el nucleósido sin cargar. En la tercera etapa, el
nucleósido se separa en columnas intercambiadoras de iones con
respecto del substrato cargado remanente. Las columnas se eluyen
directamente en miniviales, en los que se añaden adicionalmente para
el recuento 2 ml de un fluido para escintilación, usando 2 ml de
formiato de amonio 30 mM (de pH 6,0).
Los valores de inhibición, determinados para los
compuestos de acuerdo con el invento [concentración inhibitoria
como -log de CI_{50} (mol/l), siguen a partir de la siguiente
Tabla A, en la que los números de los compuestos corresponden a los
números de los Ejemplos.
| Inhibición de la actividad de PDE4 | |
| Compuesto | -log de CI_{50} |
| 1 | 6,73 |
Claims (8)
1. Un N-óxido de los compuestos de la fórmula
I,
en la
que
- R1
- es hidroxilo, alcoxi de 1-4C, cicloalcoxi de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metoxi, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
- R2
- es hidroxilo, alcoxi de 1-4C, cicloalcoxi de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metoxi, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
o en la
que
R1 y R2 conjuntamente son un grupo
(alquilen de
1-2C)-dioxi,
- R3
- es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
- R31
- es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
o en la
que
R3 y R31 conjuntamente son un grupo
alquileno de
1-4C,
- R4
- es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
- R5
- es hidrógeno,
- R51
- es hidrógeno,
o en la
que
R5 y R51 conjuntamente representan
un enlace
adicional,
- R6
- es SO_{2}-N(R7)R8 ó CO-N(R9)R10, en que
- R7
- es hidrógeno, alquilo de 1-7C, cicloalquilo de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metilo, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13,
- R8
- es alquilo de 1-7C, cicloalquilo de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metilo, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13,
o en la que R7 y R8, conjuntamente,
e incluyendo el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos,
representan un radical 1-pirrolidinilo,
1-piperidilo, 1-hexahidroazepinilo
o
4-morfolinilo,
- R9
- es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
- R10
- es un radical piridilo sin sustituir o sustituido con R11, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13, en que
- R11
- es halógeno, nitro, carboxilo, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilo, alquilo de 1-4C, trifluorometilo, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
- R12
- es hidroxilo, halógeno, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C, y
- R13
- es hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, carboxilo, alquilo de 1-4C, trifluorometilo, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilo, (alquil de 1-4C)-carboniloxi, amino, mono- o di-(alquil de 1-4C)-amino, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil de 1-4C)-aminocarbonilo, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
o una sal de este
N-óxido.
2. Un N-óxido de los compuestos de la fórmula I,
como se reivindica en la reivindicación 1, en el que
- R1
- es alcoxi de 1-2C, cicloalcoxi de 3-5C, (cicloalquil de 3-5C)-metoxi, o alcoxi de 1-2C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
- R2
- es alcoxi de 1-2C, cicloalcoxi de 3-5C, (cicloalquil de 3-5C)-metoxi, o alcoxi de 1-2C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
- R3
- es hidrógeno,
- R31
- es hidrógeno,
- R4
- es hidrógeno o alquilo de 1-2C,
- R5
- es hidrógeno,
- R51
- es hidrógeno,
o en el
que
R5 y R51 representan conjuntamente
un enlace
adicional,
- R6
- es SO_{2}-N(R7)R8 ó CO-N(R9)R10, en que
- R7
- es hidrógeno, alquilo de 1-4C, cicloalquilo de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metilo, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13,
- R8
- es alquilo de 1-4C, cicloalquilo de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metilo o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13,
o en el que R7 y R8, en común e
incluyendo el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos,
representan un radical 1-piperidilo o
4-morfolinilo,
- R9
- es hidrógeno,
- R10
- es un radical piridilo sin sustituir o sustituido con R11, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R12 y/o con R13, en que
- R11
- es halógeno, alcoxi de 1-4C, alquilo de 1-4C, trifluorometilo, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
- R12
- es hidroxilo, halógeno, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C,
- R13
- es hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, carboxilo, alquilo de 1-4C, trifluorometilo, alcoxi de 1-4C, (alcoxi de 1-4C)-carbonilo, (alquil de 1-4C)-carboniloxi, o alcoxi de 1-4C sustituido con flúor por completo o de manera predominante,
o una sal de este
N-óxido.
3. Un N-óxido de los compuestos de la fórmula I,
como se reivindica en la reivindicación 1, en el que
- R1
- es alcoxi de 1-2C,
- R2
- es alcoxi de 1-2C,
R3, R31, R4, R5 y R51 son
hidrógeno,
- R6
- es SO_{2}-N(R7)R8 ó CO-N(R9)R10, en que
- R7
- es hidrógeno, alquilo de 1-4C, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R13,
- R8
- es alquilo de 1-4C, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R13,
- R9
- es hidrógeno,
- R10
- es un radical piridilo sin sustituir, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R13, y
- R13
- es halógeno, ciano, alquilo de 1-4C o alcoxi de 1-4C,
4. Un N-óxido de los compuestos de la fórmula I,
como se reivindica en la reivindicación 1, en el que
- R1
- es alcoxi de 1-2C,
- R2
- es alcoxi de 1-2C,
R3, R31, R4, R5 y R51 son
hidrógeno,
- R6
- es CO-N(R9)R10, en que
- R9
- es hidrógeno y
- R10
- es 4-metoxi-fenilo,
o una sal de este
N-óxido.
5. Un N-óxido de los compuestos de la fórmula I,
como se reivindica en una de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, que
tiene la misma configuración absoluta en las posiciones 4a y 10b
que el compuesto
(-)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-amino-ciclohexil)benceno
que tiene la rotación óptica [\alpha]^{20}_{D} = -58,5º
(c = 1, etanol), que se puede emplear como un material de
partida.
6. Un N-óxido de los compuestos de fórmula I,
como se reivindica en la reivindicación 1, para su uso en el
tratamiento de enfermedades.
7. Un medicamento que comprende por lo menos un
N-óxido de los compuestos de la fórmula I, como se reivindica en la
reivindicación 1, juntamente con excipientes y/o vehículos
farmacéuticos.
8. El uso del N-óxido de los compuestos de la
fórmula I, como se reivindica en la reivindicación 1, para la
producción de medicamentos destinados al tratamiento de
enfermedades de las vías respiratorias.
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