ES2216349T3

ES2216349T3 - Dihidrobenzofuranos.

Info

Publication number: ES2216349T3
Application number: ES98966288T
Authority: ES
Inventors: Ulrich Thibaut; Armin Hatzelmann; Hildegard Boss; Dietrich Hafner; Rolf Beume; Hans-Peter Kley; Hendrik Timmerman; Ivonne Johanna Van Der Laan; Wolf-Rudiger Ulrich; Geert Jan Sterk; Margaretha Van Der Mey
Original assignee: Altana Pharma AG
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1997-12-15
Filing date: 1998-12-10
Publication date: 2004-10-16
Anticipated expiration: 2018-12-10
Also published as: IL136359A; SI1042319T1; HU225114B1; JP2002508368A; PL341239A1; EE04312B1; DK1042319T3; WO1999031090A1; CA2314111A1; PL191236B1; EE200000335A; HUP0004561A3; PT1042319E; AU753576B2; CZ20002218A3; CZ299304B6; EP1042319A1; DE69821530T2; ATE258930T1; DE69821530D1

Abstract

Compuestos de la fórmula I **(fórmula)** en los que R1 Rl es alcoxi de 1-4 C, cicloalcoxi de 3-5 C, (cicloalquil de 3-5 C)-metoxi, o un alcoxi de 1-4 C que está sustituido por completo o de manera predominante con fluoro, R2 es alquilo de 1-4 C, y R3 es hidrógeno o alquilo de 1-4 CC o en los que R2 y R3 en común y con inclusión de los dos átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5, 6 ó 7 miembros enlazado como espiro, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno o azufre, Het representa un heterociclo que tiene el significado en el que **(fórmula)** R4 es R5, -CmH2m-R6 o -CpH2p-Y-Ar, R5 es hidrógeno, alquilo de 1-8 C, cicloalquilo de 3-10 C, (cicloalquil de 3-7 C)-metilo, policicloalquilo de 740 C, un radical fenilo o piridilo sin sustituir, o un radical fenilo sustituido con R51 y/o R52, en el que R51 es alquilo de 1-4 C, alcoxi de 1-4 C, carboxilo, (alcoxi de 1-4 C)-carbonilo, ciano, nitro, halógeno, hidroxilo, amino, mono- o di-(alquil de 1-4 C)-amino, imidazolilo o tetrazolilo, y R52 es alquilo de 1-4 C, alcoxi de 1-4 C, nitro o halógeno, R6 es hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, carboxilo, (alcoxi de 1-4 C)-carbonilo, amino, mono- o di-(alquil de 14 C)-amino, aminocarbonilo o bien mono- o di-(alquil de 1-4 C)-aminocarbonilo, Y es O (oxígeno), S (azufre) o un enlace covalente, Ar es un radical fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, isoquinolilo, quinolilo, purinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, cumarinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo o pirrolilo sin sustituir, o un radical fenilo sustituido con R7 y/o R8.

Description

Dihidrobenzofuranos.

Campo de aplicación del invento

El invento se refiere a nuevos compuestos que se usan en la industria farmacéutica para la producción de medicamentos.

Antecedentes técnicos conocidos

Las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 91/12251 y WO 93/07146 describen ftalazinonas que tienen propiedades dilatadoras de los bronquios y anti-asmásticas. La Solicitud de Patente Internacional WO 94/12461 describe derivados de 3-aril-piridazin-6-onas como agentes inhibidores selectivos de la PDE 4. La Solicitud de Patente Europea EP 0722936 describe compuestos de piridazina condensados, con una actividad inhibidora de la PDE de cGMP. En la cita de J. Med. Chem. 1993, 4052-4060, Yamaguchi y colaboradores describen ftalazinonas que tienen actividades inhibidoras de la sintetasa de tromboxano A_{2} y dilatadoras de los bronquios.

Descripción del invento

Se ha encontrado que las ftalazinonas descritas seguidamente con mayor detalle, que difieren de los compuestos publicados con anterioridad por un modelo diferente de sustituciones, tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.

El invento se refiere por lo tanto a compuestos de la fórmula I

1

en los que

R1 es alcoxi de 1-4 C, cicloalcoxi de 3-5 C, (cicloalquil de 3-5 C)-metoxi, o un alcoxi de 1-4 C que está sustituido por completo o de manera predominante con fluoro,

R2 es alquilo de 1-4 C, y

R3 es hidrógeno o alquilo de 1-4 C,

o en los que

R2 y R3 en común y con inclusión de los dos átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5, 6 ó 7 miembros enlazado como espiro, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno o azufre,

Het representa un heterociclo que tiene el significado

2

en el que

R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o -C_{p}H_{2p}-Y-Ar,

R5 es hidrógeno, alquilo de 1-8 C, cicloalquilo de 3-10 C, (cicloalquil de 3-7 C)-metilo, policicloalquilo de 7-10 C, un radical fenilo o piridilo sin sustituir, o un radical fenilo sustituido con R51 y/o R52, en el que

R51 es alquilo de 1-4 C, alcoxi de 1-4 C, carboxilo, (alcoxi de 1-4 C)-carbonilo, ciano, nitro, halógeno, hidroxilo, amino, mono- o di-(alquil de 1-4 C)-amino, imidazolilo o tetrazolilo, y

R52 es alquilo de 1-4 C, alcoxi de 1-4 C, nitro o halógeno,

R6 es hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, carboxilo, (alcoxi de 1-4 C)-carbonilo, amino, mono- o di-(alquil de 1-4 C)-amino, aminocarbonilo o bien mono- o di-(alquil de 1-4 C)-aminocarbonilo,

Y es O (oxígeno), S (azufre) o un enlace covalente,

Ar es un radical fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, isoquinolilo, quinolilo, purinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, cumarinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo o pirrolilo sin sustituir, o un radical fenilo sustituido con R7 y/o R8, en el que

R7 es hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1-4 C, alcoxi de 1-4 C, carboxilo, carboxi-(alquilo de 1-4 C), (alcoxi de 1-4 C)-carbonilo, amino, mono- o di-(alquil de 1-4 C)-amino, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil de 1-4 C)-aminocarbonilo, (alquil de 1-4 C)-carbonilamino, imidazolilo o tetrazolilo,

R8 es halógeno, nitro, alquilo de 1-4 C o alcoxi de 1-4 C,

m es un número entero de 1 a 4,

p es un número entero de 1 a 4,

y las sales de estos compuestos.

El alquilo de 1-4 C es un radical alquilo de cadena lineal o ramificado, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de él los radicales butilo, iso-butilo, sec.-butilo, terc.-butilo, propilo, iso-propilo, etilo y metilo.

El alcoxi de 1-4 C es un radical que, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo de cadena lineal o ramificado, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los radicales alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, que se pueden mencionar en este contexto, son, por ejemplo, los radicales butoxi, iso-butoxi, sec.-butoxi, terc.-butoxi, propoxi, iso-propoxi, etoxi y metoxi.

El cicloalcoxi de 3-5 C representa ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi y ciclopentil-oxi.

El (cicloalquil de 3-5 C)-metoxi representa ciclopropil-metoxi, ciclobutil-metoxi y ciclopentil-metoxi.

El alcoxi de 1-4 C, que está sustituido por completo o de manera predominante con fluoro es, por ejemplo, el radical 2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi, perfluoro-etoxi, 1,2,2-trifluoro-etoxi y en particular el 1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi, el radical 2,2,2-trifluoro-etoxi, el radical trifluoro-metoxi y el radical difluoro-metoxi, de los que es preferido el radical difluoro-metoxi.

Como anillos de hidrocarburos de 5, 6 ó 7 miembros, enlazados como espiro, opcionalmente interrumpidos por un átomo de oxígeno o azufre, se pueden mencionar los anillos de ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y tetrahidrotiofeno.

De acuerdo con el invento, el grupo Het está representado por un heterociclo que tiene el significado a, b ó c, de los que se prefieren los heterociclos que tienen el significado a ó b.

Posibles grupos -C_{p}H_{2p}-, -C_{m}H_{2m}- son grupos de cadena lineal o ramificados. Ejemplos, que se pueden mencionar, son los grupos butileno, isobutileno, sec.-butileno, terc.-butileno, propileno, isopropileno, etileno y metileno.

El alquilo de 1-8 C es un radical alquilo de cadena lineal o ramificado, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Son ejemplos de él los radicales octilo, iso-octilo (6-metil-heptilo), heptilo, iso-heptilo (5-metil-hexilo), hexilo, iso-hexilo (4-metil-pentilo), neo-hexilo (3,3-dimetil-butilo), pentilo, iso-pentilo (3-metil-butilo), neo-pentilo (2,2-dimetil-propilo), butilo, iso-butilo, sec.-butilo, terc.-butilo, propilo, iso-propilo, etilo y metilo.

El cicloalquilo de 3-10 C representa, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

El (cicloalquil de 3-7 C)-metilo representa un radical metilo, que está sustituido con uno de los radicales cicloalquilo de 3-7 C que antes se han mencionado.

El policicloalquilo de 7-10 C representa grupos bicicloalquilo de 7-10 C o tricicloalquilo de 7-10 C tales como, por ejemplo, bornilo, norbornilo o adamantilo.

El halógeno con el significado del presente invento es bromo, cloro y fluoro.

El (alcoxi de 1-4 C)-carbonilo es un grupo carbonilo, al que está unido uno de los radicales alcoxi de 1-4 C antes mencionados. Ejemplos de él son el radical metoxi-carbonilo [CH_{3}O-C(O)-] y el radical etoxi-carbonilo [CH_{3}CH_{2}O-C(O)-].

Los radicales mono- o di-(alquil de 1-4 C)-amino contienen, además del átomo de nitrógeno, uno o dos de los radicales alquilo de 1-4 C antes mencionados. Se prefieren los radicales di-(alquil de 1-4 C)-amino, especialmente los radicales dimetilamino, dietilamino y diisopropilamino.

Los radicales mono- o di-(alquil de 1-4 C)-aminocarbonilo contienen, además del grupo carbonilo, uno de los radicales mono- o di-(alquil de 1-4 C)-amino antes mencionados. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales N-metil-, N,N-dimetil-, N-etil-, N-propil-, N,N-dietil- y N-isopropil-aminocarbonilo.

Un radical (alquil de 1-4 C)-carbonilamino es, por ejemplo, el radical propionil-amino [C_{3}H_{7}C(O)NH-] y el radical acetil-amino [CH_{3}C(O)NH-].

Los radicales carboxi-(alquilo de 1-4 C) son, por ejemplo, los radicales carboximetilo (-CH_{2}COOH) y carboxietilo (-CH_{2}CH_{2}COOH).

Las sales apropiadas para compuestos de la fórmula I - dependiendo de la sustitución - son todas las sales por adición de ácidos o todas las sales con bases. Se puede hacer una mención particular a las sales farmacológicamente tolerables con los ácidos y las bases de carácter inorgánico y orgánico, que habitualmente se usan en la industria farmacéutica. Las que son apropiadas son, por una parte, sales por adición de ácidos, solubles en agua e insolubles en agua, con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxi-benzoíl)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido tolueno-sulfónico, ácido metano-sulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, siendo empleados los ácidos para la preparación de sales -dependiendo de que esté implicado un ácido monobásico o polibásico, y dependiendo de cuál sea la sal que se desee- en una relación cuantitativa equimolar o en una diferente de ella.

Por otra parte, son también apropiadas las sales con bases - dependiendo de la sustitución -. Como ejemplos de sales con bases se mencionan las sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, empleándose las bases aquí, además, en la preparación de sales, en una relación cuantitativa equimolar o en una diferente de ella.

Las sales intolerables farmacológicamente, que se pueden obtener, por ejemplo, como productos del procedimiento durante la preparación de los compuestos de acuerdo con el invento a una escala industrial, son convertidas en sales tolerables farmacológicamente por procedimientos conocidos por una persona experta en la especialidad.

De acuerdo con los conocimientos de un experto, los compuestos del invento, así como sus sales, pueden contener cantidades variables de disolventes, p.ej. cuando se aíslan en una forma cristalina. Por lo tanto, están incluidos dentro del alcance del invento todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de la fórmula I, así como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de la fórmula I.

Compuestos de la fórmula I, que se han de resaltar, son aquellos en los que

R1 es alcoxi de 1-4 C, cicloalcoxi de 3-5 C, (cicloalquil de 3-5 C)-metoxi o un alcoxi de 1-4 C, que está sustituido por completo o de manera predominante con fluoro,

R2 es alquilo de 1-4 C, y

R3 es hidrógeno o alquilo de 1-4 C,

o en los que

R2 y R3 en común y con inclusión de los dos átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de ciclopentano, ciclohexano, tetrahidrofurano o tetrahidropirano enlazado como espiro,

Het representa un heterociclo que tiene el significado

3

en el que

R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o -C_{p}H_{2p}-Y-Ar,

R5 es hidrógeno, alquilo de 1-6 C, cicloalquilo de 3-7 C, (cicloalquil de 3-7 C)-metilo, bornilo, norbornilo, adamantilo o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R51, en el que

R51 es alquilo 1-4 C, alcoxi de 1-4 C, carboxilo, (alcoxi de 1-4 C)-carbonilo o halógeno,

R6 es hidroxilo, halógeno, carboxilo o (alcoxi de 1-4 C)-carbonilo,

Y es O (oxígeno) o un enlace covalente,

Ar es un radical fenilo, piridilo, purinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, imidazolilo, pirazolilo o pirrolilo sin sustituir, o un radical fenilo sustituido con R7, en el que

R7 es halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1-4 C, alcoxi de 1-4 C, carboxilo, carboxi-(alquilo de 1-2 C), (alcoxi de 1-4 C)-carbonilo o tetrazolilo,

m es un número entero de 1 a 4,

p es un número entero de 1 a 4

y las sales de estos compuestos.

Compuestos de la fórmula I, que se han de resaltar particularmente, son aquellos en los que

R1 es alcoxi de 1-2 C o un alcoxi de 1-2 C, que está sustituido por completo o de manera predominante con fluoro,

R2 es alquilo de 1-4 C, y

R3 es hidrógeno o alquilo de 1-4 C,

o en el que

R2 y R3 en común y con inclusión de los dos átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de ciclopentano o ciclohexano enlazado como espiro,

Het representa un heterociclo que tiene el significado

4

en el que

R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o -C_{p}H_{2p}-Y-Ar,

R5 es hidrógeno, cicloalquilo de 3-7 C, (cicloalquil de 3-7 C)-metilo, adamantilo, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R51, en el que

R51 es carboxi o (alcoxi de 1-4 C)-carbonilo,

R6 es hidroxilo o halógeno,

Y es O (oxígeno) o un enlace covalente,

Ar es un radical fenilo, piridilo, imidazolilo o purinilo sin sustituir, o un radical fenilo sustituido con R7, en el que

R7 es ciano, alquilo de 1-4C, alcoxi de 1-4 C, carboxilo, (alcoxi de 1-4 C)-carbonilo o tetrazolilo,

m es un número entero de 1 a 4,

p es un número entero de 1 a 4,

y las sales de estos compuestos.

Una forma de realización de los compuestos de la fórmula I, que se ha de resaltar particularmente, es la de aquellos en los que

R2 es alquilo de 1-4 C, y

R3 es hidrógeno o alquilo de 1-4 C,

o en los que

Het representa un heterociclo que tiene el significado

5

en el que

R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o -C_{p}H_{2p}-Y-Ar,

R5 es hidrógeno, cicloalquilo de 3-7 C, (cicloalquil de 3-7 C)-metilo, adamantilo o fenilo,

R6 es hidroxilo o halógeno,

Y es O (oxígeno) o un enlace covalente,

Ar es un radical fenilo o piridilo sin sustituir, o un radical fenilo sustituido con R7, en el que

R7 es ciano, alquilo de 1-4 C, alcoxi de 1-4 C, carboxilo, (alcoxi de 1-4 C)-carbonilo o tetrazolilo,

m es un número entero de 1 a 4,

p es un número entero de 1 a 4,

y las sales de estos compuestos.

Compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que

R1 es metoxi o difluorometoxi,

R2 es metilo,

R3 es hidrógeno,

o en los que

R2 y R3 en común y con inclusión de los dos átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de ciclopentano enlazado como espiro,

Het representa un heterociclo que tiene el significado

6

en el que

R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o -C_{p}H_{2p}-Y-Ar,

R5 es hidrógeno, cicloalquilo de 3-7 C o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R51, en el que

R51 es carboxilo,

R6 es hidroxilo o halógeno,

Y es O (oxígeno) o un enlace covalente,

R7 es ciano, carboxilo o tetrazolilo,

m es un número entero de 1 a 4,

p es un número entero de 1 a 4,

y las sales de estos compuestos.

Una forma de realización de los compuestos preferidos de la fórmula I, es la de aquellos compuestos. en los que

R1 es metoxi o difluorometoxi,

R2 es metilo,

R3 es hidrógeno,

o en los que

Het representa un heterociclo que tiene el significado

7

en el que

R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o -C_{p}H_{2p}-Y-Ar,

R5 es hidrógeno, cicloalquilo de 3-7 C o fenilo,

R6 es hidroxilo o halógeno,

Y es O (oxígeno) o un enlace covalente,

R7 es ciano, carboxilo o tetrazolilo,

m es un número entero de 1 a 4,

p es un número entero de 1 a 4,

y las sales de estos compuestos.

Compuestos especialmente preferidos de la fórmula I son aquellos en los que

R1 es metoxi,

R2 es metilo,

R3 es hidrógeno,

o en los que

Het representa un heterociclo que tiene el significado

8

en el que

R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o -C_{p}H_{2p}-Y-Ar,

R5 es hidrógeno, ciclopentilo, cicloheptilo, fenilo o p-carboxifenilo,

R6 es hidroxilo,

Y es O (oxígeno) o un enlace covalente,

R7 es ciano, carboxilo o tetrazolilo,

m es un número entero de 1 a 4,

p es un número entero de 1 a 4,

y las sales de estos compuestos.

Una forma de realización de los compuestos de la fórmula I especialmente preferidos la constituyen los compuestos en los que

R1 es metoxi,

R2 es metilo,

R3 es hidrógeno,

o en los que

Het representa un heterociclo que tiene el significado

9

en el que

R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o -C_{p}H_{2p}-Y-Ar,

R5 es hidrógeno, ciclopentilo, cicloheptilo o fenilo,

R6 es hidroxilo,

Y es O (oxígeno) o un enlace covalente,

R7 es ciano, carboxilo o tetrazolilo,

m es un número entero de 1 a 4,

p es un número entero de 1 a 4,

y las sales de estos compuestos.

Compuestos ilustrativos de acuerdo con el invento se enumeran en las siguientes Tablas:

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1 Compuestos de la fórmula I, en los que Het representa un heterociclo que tiene el significado (a), (b) ó (c), R4 es cicloheptilo, y los siguientes significados adicionales de sustituyentes

10

TABLA 2 Compuestos de la fórmula I, en los que Het representa un heterociclo que tiene el significado (a), (b) ó (c), R4 es ciclopentilo, y los siguientes significados adicionales de sustituyentes

11

TABLA 3 Compuestos de la fórmula I, en los que Het representa un heterociclo que tiene el significado (a), (b) ó (c), R4 es bencilo, y los siguientes significados adicionales de sustituyentes

12

Los compuestos de la fórmula I son compuestos quirales con un centro quiral en el anillo de dihidrofurano, si los sustituyentes -R2 y -CH_{2}R3 no son idénticos. Sin embargo se prefieren los compuestos en los que los sustituyentes -R2 y -CH_{2}R3 son idénticos, o en común y con inclusión del átomo de carbono a los que ellos están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5, 6 ó 7 miembros conectado como espiro. Existen centros quirales adicionales en las posiciones 4a y 8a en aquellos casos, en los que Het representa un heterociclo que tiene el significado (a) ó (b):

13

Por lo tanto, el invento incluye todos los diastereoisómeros puros y enantiómeros puros concebibles, así como todas sus mezclas independientemente de la relación, e inclusive los racematos. Se prefieren los compuestos, en los que los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 8a están configurados como cis. Se prefieren especialmente a este respecto los compuestos en los que la configuración absoluta (de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog) es S en la posición 4a y R en la posición 8a. Los racematos se pueden desdoblar para dar los correspondientes enantiómeros por métodos conocidos para una persona experta en la especialidad. De manera preferible, las mezclas racémicas son separadas en dos diastereoisómeros con la ayuda de un agente de separación ópticamente activo en la etapa de los ácidos ciclohexano-carboxílicos (por ejemplo, del compuesto de partida B) o de los ácidos 1,2,3,6-tetrahidrobenzoicos (por ejemplo, de los compuestos de partida A y D). Como agentes de separación se pueden mencionar, por ejemplo, aminas ópticamente activas tales como las formas (+) y (-) de \alpha-feniletil-amina y efedrina, o los alcaloides ópticamente activos cinconina, cinconidina y brucina.

El invento se refiere además a un procedimiento (véase el Esquema 1) para la preparación de compuestos de la fórmula I y sus sales.

Esquema 1

14

El procedimiento comprende

a): hacer reaccionar ceto - ácidos de la fórmula IIa (IIb, IIc) o uno de sus derivados reactivos, en los que R1, R2 y R3 tienen los significados antes mencionados, en una primera operación, con hidrato de hidrazina para dar compuestos de la fórmula Ia (Ib, Ic), en los que R1, R2 y R3 tienen los significados antes mencionados y R4 representa hidrógeno (H).

: Si se desea, estos compuestos se pueden hacer reaccionar con agentes de alquilación de la fórmula R4-X, en los que R4 tiene los significados antes mencionados [excepción: R4 no representa hidrógeno (H)] y X representa un grupo lábil para dar compuestos adicionales de la fórmula I, en los que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados antes mencionados [excepción: R4 no representa hidrógeno (H)].

b): hacer reaccionar, de manera alternativa al procedimiento a), ceto - ácidos de la fórmula IIa (IIb, IIc) o uno de sus derivados reactivos, en los que R1, R2, y R3 tienen los significados antes mencionados, con apropiados derivados de hidrazina de la fórmula R4-NH-NH_{2}, en los que R4 tiene los significados antes mencionados [excepción: R4 no representa hidrógeno (H)], para dar compuestos de la fórmula Ia (Ib, Ic), en los que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados antes mencionados, [excepción: R4 no representa hidrógeno (H)].

La conversión de los ceto - ácidos de la fórmula IIa (IIb, IIc), o de uno de sus derivados reactivos, con hidrato de hidrazina [de acuerdo con el procedimiento a)] y respectivamente con apropiados derivados de hidrazina de la fórmula R4-NH-NH_{2} [de acuerdo con el procedimiento b)] se lleva a cabo de manera ventajosa con uno a cinco equivalentes de hidrato de hidrazina y respectivamente de los apropiados derivados de hidrazina de la fórmula R4-NH-NH_{2}, que simultáneamente se pueden usar como disolvente. Sin embargo. es más apropiado usar un disolvente apropiado adicional. Como disolventes inertes se usan preferiblemente alcoholes tales como metanol, etanol, iso-propanol, n-butanol, alcohol isoamílico, glicoles y sus éteres, tales como etilen glicol, dietilen glicol, (etilen glicol) - monometil - o monoetil - éter, ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico, acético o propiónico, apropiadas mezclas de los disolventes antes mencionados, así como mezclas con agua, por ejemplo etanol acuoso, éteres adicionales, especialmente éteres solubles en agua tales como tetrahidrofurano, dioxano o etilen glicol dimetil - éter; además tolueno o benceno, especialmente cuando se usa el método de destilación azeotrópica para eliminar el agua de
reacción.

Las temperaturas de reacción están situadas apropiadamente entre 0 y 200ºC, de manera preferible entre 20 y 100ºC; los períodos de tiempo de reacción están situados de manera preferible entre 1 y 48 horas.

Apropiados derivados reactivos de los ceto - ácidos de la fórmula IIa (IIb, IIc), que se pueden mencionar en este contexto, son, por ejemplo, ésteres, especialmente los ésteres metílicos y etílicos, nitrilos y haluros de ácidos, tales como cloruros de ácidos o bromuros de ácidos. Estos se pueden preparar, por ejemplo, partiendo de los correspondientes ceto - ácidos de la fórmula IIa (IIb, IIc), por métodos que son conocidos por una persona experta en la especialidad.

La conversión de compuestos de la fórmula Ia (Ib, Ic), en los que R1, R2 y R3 tienen los significados antes mencionados y R4 representa hidrógeno (H), con agentes de alquilación de la fórmula R4-X, en los que R4 tiene los significados antes mencionados [con la excepción de hidrógeno (H)] y X representa un grupo lábil apropiado, se lleva a cabo de una manera que es conocida para una persona experta en la especialidad.

En una primera operación, el átomo de hidrógeno (H) del grupo NH de los compuestos de la fórmula Ia (Ib, Ic), en los que R4 representa un átomo de hidrógeno (H), se elimina mediante una base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, metanolato de sodio, etanolato de sodio o butil-litio, en el seno de un apropiado disolvente inerte tal como dimetil-formamida, dimetil-sulfóxido, tetrahidrofurano o dietil-éter. Las bases se usan preferiblemente en una relación mayor que la equimolar.

La alquilación se lleva a cabo entonces añadiendo un apropiado agente de alquilación de la fórmula R4-X.

Ejemplos de apropiados grupos lábiles X, que se pueden mencionar, son átomos de halógeno, especialmente de cloro, o grupos hidroxilo activados por esterificación (por ejemplo con ácido p-toluenosulfónico).

Apropiados agentes de alquilación de la fórmula R4-X son, por ejemplo, yodo-metano, bromo-etano, 1-bromo-propano, 2-bromo-propano, 3-bromo-pentano, bromuro de ciclopentilo, bromometil-ciclohexano, bromuro de cicloheptilo, ácido 4-clorometil-benzoico, ácido 3-bromometil-benzoico, ácido 4-clorometil-fenilacético, cloruro de 2-metoxi-bencilo, cloruro de 3-metoxi-bencilo, cloruro de 4-metoxi-bencilo, cloruro de 3,5-dimetoxi-bencilo, cloruro de 2-cloro-bencilo, cloruro de 2-picolilo, cloruro de 3-picolilo, cloruro de 4-picolilo y 2-bromoetil-benceno.

Ejemplos de apropiados derivados de hidrazina de la fórmula R4-NH-NH_{2} son metil-hidrazina, 2-hidroxietil-hidrazina, fenil-hidrazina, bencil-hidrazina, 4-terc.-butil-hidrazina, 2-bromo-fenil-hidrazina, 4-cloro-fenil-hidrazina, 4-fluoro-fenil-hidrazina, 2,4-dicloro-fenil-hidrazina, 4-cloro-o-tolil-hidrazina, 2,5-dimetil-fenil-hidrazina, 2,4-dinitro-fenil-hidrazina, 4-metoxi-fenil-hidrazina, 3-nitro-fenil-hidrazina, p-tolil-hidrazina y ácido 4-hidrazino-benzoico.

Los ceto - ácidos de la fórmula IIa (IIb, IIc), en los que R1, R2 y R3 tienen los significados antes mencionados, se pueden preparar, por ejemplo, a partir de compuestos de la fórmula III, en los que R1, R2 y R3 tienen los significados antes mencionados y Z representa hidrógeno (H), mediante una acilación de Friedel-Crafts con anhídrido de ácido hexahidro-ftálico, anhídrido de ácido 1,2,3,6-tetrahidro-ftálico o anhídrido de ácido ftálico. La acilación de Friedel-Crafts se lleva a cabo de una manera que es conocida para una persona experta (por ejemplo, como se describe en la cita de M. Yamaguchi y colaboradores, J. Med. Chem. 36: 4052-4060, 1993) en presencia de un catalizador apropiado tal como, por ejemplo, AlCl_{3}, ZnCl_{2}, FeCl_{3} o yodo, en el seno de un apropiado disolvente inerte, tal como cloruro de metileno o nitro-benceno o en el seno de otro disolvente inerte tal como dietil-éter, preferiblemente a una temperatura elevada, especialmente a la del punto de ebullición del disolvente que se está
usando.

Alternativamente, los compuestos de la fórmula IIa (IIb, IIc), en los que R1, R2 y R3 tienen los significados antes mencionados, se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula III, en los que R1, R2 y R3 tienen los significados antes mencionados y Z representa un átomo de halógeno, por reacción con anhídrido de ácido hexahidro-ftálico, anhídrido de ácido 1,2,3,6-tetrahidro-ftálico o anhídrido de ácido ftálico.

La reacción se lleva a cabo de una manera que es conocida para una persona experta en la especialidad, por ejemplo

a): por activación de compuestos de la fórmula III, en los que R1, R2, R3 y Z tienen los significados antes mencionados, mediante una reacción de intercambio entre litio y un halógeno a bajas temperaturas (preferiblemente a -60 hasta -100ºC) en el seno de un apropiado disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano o dietil-éter, preferiblemente bajo una atmósfera de un gas inerte, seguida por la reacción de los compuestos litiados con los anhídridos antes mencionados, o

b): por conversión de compuestos de la fórmula III en los que R1, R2, R3 y Z tienen los significados antes mencionados, en el seno de un apropiado disolvente inerte tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o dietil-éter, para dar los correspondientes compuestos de Grignard de la fórmula III, en los que Z representa MgCl_{2}, MgBr_{2} o MgI_{2}, seguida por la reacción de los compuestos de Grignard con los anhídridos antes mencionados.

Los compuestos de la fórmula III, en los que R1, R2 y R3 tienen los significados antes mencionados y Z representa un átomo de hidrógeno (H) o halógeno, son conocidos o se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacciones 2.

Esquema 2

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Por vía de ejemplo, la preparación de compuestos de la fórmula III se describe en los siguientes Ejemplos bajo el epígrafe de "compuestos de partida". La preparación de otros compuestos adicionales de la fórmula III se puede llevar a cabo de una manera análoga.

Adicionalmente, es posible convertir un grupo funcional de un compuesto de la fórmula I (Ia, Ib, Ic) en otro grupo funcional, por métodos y reacciones habituales.

Así, si se desea, compuestos de la fórmula I con apropiados grupos funcionales, pueden ser convertidos en otros compuestos adicionales de la fórmula I.

Por ejemplo, compuestos de la fórmula I, en los que R4 comprende un éster, se pueden convertir, mediante saponificación en condiciones ácidas o alcalinas, en el correspondiente ácido carboxílico.

De manera apropiada, las conversiones se llevan a cabo de una manera análoga a métodos que son familiares de por sí para una persona experta en la especialidad, por ejemplo de la manera que se describe en los siguientes Ejemplos.

Las sustancias de acuerdo con el invento se aíslan y purifican de una manera conocida de por sí, p.ej. separando el disolvente por destilación en vacío y recristalizando el residuo obtenido a partir de un disolvente apropiado o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación habituales, tales como una cromatografía en columna sobre un material de soporte apropiado.

Las sales se obtienen disolviendo el compuesto libre en un disolvente apropiado, p.ej. en un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o en un alcohol alifático de bajo peso molecular (etanol, isopropanol) que contiene el ácido o la base que se desea, o al que se añade luego el ácido o la base que se desea. Las sales se obtienen mediante filtración, reprecipitación, precipitación con un agente que no es disolvente para la sal por adición, o por evaporación del disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir por basificación o por acidificación en los compuestos libres, los cuales, a su vez, se pueden convertir en sales. De esta manera, las sales no tolerables farmacológicamente se pueden convertir en sales tolerables farmacológicamente.

Los siguientes Ejemplos ilustran el invento con mayor detalle, sin restringirlo. Asimismo, compuestos adicionales de la fórmula I, cuya preparación no se describe explícitamente, se pueden preparar de una manera análoga o de una manera que sea conocida para una persona experta en la especialidad, usando métodos de preparación habituales.

En los Ejemplos, p.f. representa punto de fusión, min representa minutos, THF representa tetrahidrofurano y DMF representa N,N-dimetil-formamida.

Los compuestos, que se mencionan en los Ejemplos, así como sus sales, son compuestos preferidos del invento.

Ejemplos Productos Finales 1. (cis)-4-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Una solución de 8 g del compuesto A y 10 g de hidrato de hidrazina en 100 ml de etanol se llevó a reflujo durante 3 horas. Después de haber evaporado el disolvente, el residuo se repartió entre acetato de etilo y carbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida, después de lo cual el compuesto cristalizó. P.f. 193-194ºC.

2. (cis)-4-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-4a,5,6,7,8, 8a-hexahidro-2H-ftalazin-1-ona

Preparada a partir del compuesto B y de hidrato de hidrazina como se describe para el compuesto 1. La cristalización se realiza a partir de metanol. P.f. 185-186ºC.

3. 4-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-ftalazin-1-ona

El compuesto del título se puede preparar a partir del compuesto C y de hidrato de hidrazina como se describe para el compuesto 1.

4. (cis)-4-(2,3-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-benzofuran-4-il)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Preparada a partir del compuesto D y de hidrato de hidrazina como se describe para el compuesto 1. La cristalización se realiza a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (60-80ºC). P.f. 242ºC.

5. (cis)-4-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-ciclopentil-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Preparada a partir del compuesto 1 y de bromuro de ciclopentilo como se describe para el compuesto 11. El compuesto se purificó por cromatografía [con una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (60-95ºC), 1:6] y se cristalizó a partir de una mezcla de dietil-éter y éter de petróleo (60-95ºC). P.f. 162ºC.

6. (cis)-4-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-cicloheptil-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Preparada a partir del compuesto 1 y de bromuro de cicloheptilo como se describe para el compuesto 11. El compuesto se purificó por cromatografía [con una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (60-95ºC), 1:4] y se cristalizó a partir de una mezcla de dietil-éter y éter de petróleo (60-95ºC). P.f. 135ºC.

7. (cis)-4-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-bencil-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Preparada a partir del compuesto 1 y de cloruro de bencilo como se describe para el compuesto 11. El compuesto se purificó por cromatografía [con una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (60-95ºC), 1:4] y se cristalizó a partir de una mezcla de dietil-éter y éter de petróleo (60-95ºC). P.f. 99-100ºC.

8. (cis)-4-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-fenil-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Una solución de 1 g de fenil-hidrazina y 1,5 g del compuesto A en 1-butanol se llevó a reflujo durante 18 h y subsiguientemente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (con una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (60-95ºC), 1:4) y se cristalizó a partir de una mezcla de dietil-éter y éter de petróleo (60-95ºC). P.f. 127-128ºC.

9. (4aS, 8aR)-4-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-2H-ftalazin-1-ona

Una solución de 10 mmol de (-)-efedrina en 20 ml de etanol se añadió a una solución de 20 mmol del compuesto B en 20 ml de etanol. La mezcla resultante se dejó durante 18 h a la temperatura ambiente y el precipitado se separó por filtración y se secó (4 mmol). P.f. 148-149ºC.

Los experimentos por ^{1}H-NMR en CDCl_{3} confirmaron la presencia de un enantiómero en una pureza de >98%.

El precipitado antes obtenido se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se disolvió en etanol y, después de la adición de 6 mmol de hidrato de hidrazina, se llevó a reflujo durante 3 horas. Después de haber evaporado el disolvente, el compuesto se cristalizó a partir de metanol. La pureza enantiomérica del compuesto se confirmó mediante experimentos por ^{1}H-NMR en CDCl_{3} usando tris[3-(heptafluoro-propil-hidroximetilen)-(+)-canforato] de europio, lo que mostró una pureza enantiomérica de >98%. P.f. 87-88ºC.

10. (4aR, 8aS)-4-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-2H-ftalazin-1-ona

Preparada a partir del compuesto B y (+)-efedrina como se describe para el compuesto 9. Punto de fusión de la sal de (+)-efedrina: P.f. 151-152ºC. P.f. (del compuesto del título) 87-88ºC.

11. (cis)-4-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-(4-carboxi-bencil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-2H-ftalazin-1-ona

A una solución de 1 g del compuesto 2 en 30 ml de N-metil-pirrolidinona se le añadieron 2,11 g de una suspensión al 70% de hidruro de sodio en un aceite mineral. Después de haber agitado esta mezcla durante diez minutos, se añadieron 0,5 g de ácido 4-(clorometil)benzoico y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Después de haber diluido con acetato de etilo, la mezcla se lavó dos veces con ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (con acetato de etilo) y se cristalizó a partir de acetato de etilo. P.f. 213-215ºC.

12. Hidrocloruro de (cis)-4-(2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-(4-piridilmetil)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-2H-ftalazin-1-ona

Preparada a partir del compuesto 2 y de hidrocloruro de cloruro de 4-picolilo como se describe para el compuesto 11. La mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de acetato de etilo y se lavó dos veces con hidróxido de sodio 1 M. El compuesto se purificó por cromatografía (con acetato de etilo) y se cristalizó en forma del hidrocloruro a partir del dietil-éter. P.f. 196-198ºC.

13. (cis)-4-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-cicloheptil-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidro-2H-ftalazin-1-ona

Preparada a partir del compuesto 1 y de bromuro de cicloheptilo como se describe para el compuesto 11. El compuesto se purificó por cromatografía [con una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (60-95ºC), 1:5] y se cristalizó a partir de éter de petróleo (60-95ºC). P.f. 118-120ºC.

14. (cis)-4-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-bencil-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-2H-ftalazin-1-ona

Preparada a partir del compuesto 1 y de cloruro de bencilo como se describe para el compuesto 11. El compuesto se purificó por cromatografía [con una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (60-95ºC), 1:4] y se cristalizó a partir de éter de petróleo (60-95ºC). P.f. 104-106ºC.

15. (cis)-4-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-bencil-ftalazin-1-ona

Preparada a partir del compuesto 3 y de cloruro de bencilo como se describe para el compuesto 11. El compuesto se purificó por cromatografía [con una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (60-80ºC), 1:6]. P.f. 167ºC.

16. (cis)-4-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-cicloheptil-ftalazin-1-ona

Preparada a partir del compuesto 3 y de bromuro de cicloheptilo como se describe para el compuesto 11. Se cristalizó a partir de metanol. P.f. 210ºC.

17. (cis)-4-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-hidroxietil-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Una solución de 8 g del compuesto A y 10 g de 2-hidroxietil-hidrazina en 150 ml de 1-butanol se llevó a reflujo durante 18 horas. Después de haber evaporado el disolvente, el residuo se disolvió se disolvió en dietil-éter y esta solución se lavó con agua. Después de haber secado sobre sulfato de magnesio y haber concentrado bajo presión reducida, el compuesto cristalizó. P.f. 129-130ºC.

18. (cis)-4-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-bromoetil-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Una solución de 1,92 g de Br_{2} en CH_{2}Cl_{2} se añadió a una solución de 3,1 g de trifenil-fosfina en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, seguido por la adición de una solución de 4,6 g del compuesto 17 en CH_{2}Cl_{2}. La solución resultante se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente y subsiguientemente se lavó con ácido clorhídrico diluido (2 veces) y con una solución acuosa de carbonato de sodio. La cristalización se realizó a partir de metanol (2 veces). P.f. 143-145ºC.

19. (cis)-4-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-[2-(4-ciano-fenoxi)etil]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Una mezcla de 2,0 g del compuesto 18, 2 g de 4-hidroxi-benzonitrilo y 2 g de K_{2}CO_{3} en 50 ml de DMF se calentó a 110ºC durante 2 horas. Después de haber enfriado a la temperatura ambiente, se añadieron 100 ml de agua y 150 ml de dietil-éter a la mezcla de reacción. La capa de éter se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía y el compuesto cristalizó a partir de éter. P.f. 127-128ºC.

20. (cis)-4-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-[2-(4-tetrazolil-fenoxi)etil]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Una solución de 1,2 g del compuesto 19, 1,1 g de NaN_{3} y 0,9 g de NH_{4}Cl en 50 ml de DMF se calentó a 120ºC durante 10 horas. Después de haber enfriado a la temperatura ambiente, la mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico diluido y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El compuesto se cristalizó a partir de acetato de etilo. P.f. 123-126ºC.

21. (cis)-4-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-[4-(bromo-1-butil)]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

6,4 g de 1,4-dibromo-butano se añadieron a una solución de 3,5 g del compuesto 1 y 0,4 g de una suspensión al 60% de hidruro de sodio en 50 ml de 1-metil-2-pirrolidinona a la temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añadieron 150 ml de agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con dietil-éter. El éter se evaporó en vacío y el residuo se purificó por cromatografía [con una mezcla de éter de petróleo (60-80ºC): y acetato de etilo, 6:1]. P.f. 86-88ºC.

22. (cis)-4-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-[4-(imidazol-4-il)-1-butil]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Una mezcla de 1,65 g del compuesto 21, 0,5 g de imidazol y 0,9 g de K_{2}CO_{3} en 20 ml de dimetil-formamida se calentó a 90ºC durante 3 horas. Después de haber evaporado el disolvente, se añadieron 100 ml de agua al residuo, y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. Se purificó por cromatografía (con acetato de etilo) y se cristalizó a partir de dietil-éter. P.f. 115-116ºC.

23. (cis)-4-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-[2-(7-purinil)etil]-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Preparada a partir de purina y del compuesto 18 como se describe para el compuesto 22. Se cristalizó a partir de metanol. P.f. 171-173ºC.

24. (cis)-4-(2,3-Dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-(p-carboxi-fenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

20 mmol del compuesto A, 25 mmol de ácido 4-hidrazino-benzoico y 2 g de hidrocloruro de piridina se llevaron a reflujo durante 5 h en 50 ml de piridina. Después de haber evaporado la mezcla de reacción, el residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó tres veces con ácido clorhídrico 1 N. El disolvente se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. La cristalización se realizó a partir de metanol. P.f. 216-219ºC.

25. (cis)-4-(2,3-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-benzofuran-4-il)-2-cicloheptil-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1- ona

Preparada a partir del compuesto 4 y de bromuro de cicloheptilo como se describe para el compuesto 11. P.f. 114-115ºC.

26. (cis)-4-(2,3-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-benzofuran-4-il)-2-bencil-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Preparada a partir del compuesto 4 y de bromuro de bencilo como se describe para el compuesto 11. El compuesto se purificó por cromatografía [con una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (60-95ºC), 1:6] y se cristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (60-95ºC). P.f. 137-138ºC.

27. (cis)-4-(2,3-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-benzofuran-4-il)-2-fenil-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona

Preparada a partir del compuesto D y de fenil-hidrazina como se describe para el compuesto 8. Se purificó por cromatografía [con una mezcla de éter de petróleo (60-80ºC) y acetato de etilo, 6:1]. Se cristalizó a partir de una mezcla de dietil-éter y éter de petróleo (60-80ºC). P.f. 175ºC.

Compuestos de partida A. (cis)-Ácido 2-(2,3-dihidro-7-metoxi-benzofuran-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carbonil)-1,2,3,6-tetrahidro-benzoico

Una solución de 35 g del compuesto E en 350 ml de tetrahidrofurano se añadió con lentitud a 3,5 g de magnesio en 50 ml de tetrahidrofurano. Después de una adición completa, la mezcla se llevó a reflujo durante 5 horas y se dejó a la temperatura ambiente durante 18 horas adicionales. Esta mezcla se añadió lentamente a una solución de 18,8 g de (cis)-anhídrido de ácido 1,2,3,6-tetrahidro-ftálico en tetrahidrofurano a 0ºC. Después de una adición completa, la mezcla se llevó a reflujo durante 6 horas y se dejó a la temperatura ambiente durante 18 horas adicionales, después de lo cual la reacción se sofocó con cloruro de amonio y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (con una mezcla de éter de petróleo, acetato de etilo y ácido acético 3:1:0,1). La cristalización se realizó a partir de dietil-éter. P.f. 132-135ºC.

B. (cis)-Ácido 2-(2,3-dihidro-7-metoxi-benzofuran-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carbonil)ciclohexano-carboxílico

Preparado a partir del compuesto E y de ácido cis-1,2-ciclohexano-dicarboxílico como se describe para el compuesto A. P.f. 161-163ºC.

C. Ácido 2-(2,3-dihidro-7-metoxi-benzofuran-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carbonil)benzoico

El compuesto del título se puede preparar a partir del compuesto E y de anhídrido de ácido ftálico como se describe para el compuesto A.

D. (cis)-Ácido 2-(2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-benzofurano-4-carbonil)-1,2,3,6-tetrahidro-benzoico

Preparado a partir del compuesto H y de anhídrido de ácido 1,2,3,6-tetrahidro-ftálico como se describe para el compuesto A. P.f. 154-156ºC.

E. 4-Bromo-2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentano

A una solución de 8,4 g del compuesto F en 100 ml de tolueno absoluto se le añaden 9 g de Amberlist 15; la mezcla se agita a 100ºC durante 10 h. Después de haber enfriado, la resina de intercambio de iones con H^{+} se separa por filtración y se lava con 100 ml de metanol. Los disolventes orgánicos combinados se separan por destilación y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice para dar 7,4 g del compuesto del título como un aceite de color amarillo. TLC [= cromatografía de capa fina] (en una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo, 6:4), R_{f}= 0,72.

F. 2-Ciclopent-1-enilmetil-3-hidroxi-4-metoxibromo-benceno

A una solución de 26,5 g (0,074 mol) de bromuro de metil-trifenil-fosfonio en 200 ml de tetrahidrofurano absoluto se le añaden gota a gota, a -89ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, 52,1 ml (0,082 mol) de n-butil-litio. Después de ello, la suspensión se calienta a -30ºC, lo cual conduce a la disolución de la suspensión. Después de haber enfriado una vez más a -70ºC, se añade lentamente una solución de 19,2 g (0,067 mol) del compuesto G en 200 ml de tetrahidrofurano absoluto bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego la mezcla se calienta a -10ºC y se agita a esta temperatura durante 5 días. La TLC (con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo, 6:4) R_{f} (del compuesto de metileno) = 0,81.

Después de haber calentado a la temperatura ambiente, las sustancias sólidas se separan por filtración y el material filtrado se lava tres veces con 200 ml de una solución semisaturada de cloruro de sodio y dos veces con 200 ml de agua destilada. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El residuo se disuelve en 50 ml de quinolina y se agita a 195-205ºC durante 1 h. A la solución en quinolina enfriada se le añaden 400 ml de acetato de etilo y la mezcla se lava cuatro veces con 200 ml de ácido clorhídrico 2 N. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice para dar 8,4 g del compuesto del título como un aceite de color pardo rojizo. TLC (con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo, 6:4), R_{f}= 0,65.

G. 4-Metoxi-3-(2-oxo-ciclopentiloxi)bromo-benceno

A una solución de 20 g (0,1 mol) de 3-hidroxi-4-metoxibromo-benceno en 300 ml de dimetil-formamida absoluta se le añaden 17,7 g (0,15 mol) de 2-cloro-ciclopentanona y 41,4 g (0,3 mol) de carbonato de potasio. La solución se agita a la temperatura ambiente durante 12 h. Después de ello, la sustancia sólida se separa por filtración y el material filtrado se concentra. El residuo se disuelve en 500 ml de acetato de etilo y se lava tres veces con 200 ml de agua destilada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice para dar 21,1 g del compuesto del título como un aceite de color pardo. TLC (con una mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo, 6:4), R_{f}= 0,47.

H. 4-Bromo-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-benzofurano

Preparado de manera análoga al compuesto E partiendo de 3-hidroxi-4-metoxibromo-benceno y de 1-cloro- o 1-bromo-acetona.

Utilidad comercial

Los compuestos de acuerdo con el invento poseen valiosas propiedades, que los hacen aprovechables industrialmente. Como agentes inhibidores selectivos de las fosfodiesterasas (PDE) de nucleótidos cíclicos (específicamente de la del tipo 4), éstos son apropiados, por una parte, como agentes terapéuticos bronquiales (para el tratamiento de obstrucciones de las vías respiratorias como consecuencia de su efecto dilatador pero también como consecuencia de su acción acrecentadora de la frecuencia respiratoria o de la propulsión respiratoria) y para la supresión de la disfunción eréctil a causa de su acción dilatadora de los vasos, pero, por otra parte, especialmente para el tratamiento de enfermedades, en particular de naturaleza inflamatoria, p.ej. de las vías respiratorias (profilaxis del asma), de la piel, de los intestinos, de los ojos, del SNC (sistema nervioso central) y de las articulaciones, que son mediadas por mediadores tales como histamina, el PAF (de Platelet - Activating Factor = factor activador de plaquetas), derivados de ácido araquidónico tales como leucotrienos y prostaglandinas, citocinas, interleucinas, quimiocinas, alfa-, beta- y gamma-interferones, el factor de necrosis de tumores (TNF) o radicales libres de oxígeno y proteasas. En este contexto, los compuestos de acuerdo con el invento se distinguen por una pequeña toxicidad, una buena resorción enteral (una alta biodisponibilidad), una gran amplitud terapéutica y la ausencia de efectos colaterales
esenciales.

Como consecuencia de sus propiedades inhibidoras de las PDE, los compuestos de acuerdo con el invento se pueden emplear como agentes terapéuticos en las medicinas humana y veterinaria, pudiendo éstos ser usados, por ejemplo, para el tratamiento y la profilaxis de las siguientes enfermedades: Enfermedades agudas y crónicas de las vías respiratorias (en particular inflamatorias e inducidas por alergenos) de diferentes génesis (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema, COPD); dermatosis (especialmente de los tipos proliferativo, inflamatorio y alérgico), tales como por ejemplo psoriasis (vulgar), eccemas por contacto tóxico y alérgico, eccema atópico, eccema seborreico, liquen simple, quemaduras solares, prurito en la zona génito-anal, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, piodermias inflamatorias y superficiales, acnés endógena y exógena, acné rosácea, así como otras enfermedades cutáneas proliferativas, inflamatorias y alérgicas, enfermedades que se basan en una liberación excesivamente elevada de TNF y leucotrienos, por ejemplo enfermedades del tipo de la artritis (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otros estados artríticos), enfermedades del sistema inmunitario (SIDA, esclerosis múltiple), reacción de injerto frente a hospedante, rechazos de aloinjertos, tipos de choque [choque séptico, choque por endotoxinas, sepsis gram-negativa, síndrome de choque tóxico y el ARDS (de Adult Respiratory Distress Syndrom = síndrome de angustia respiratoria de adultos)] y también inflamaciones generalizadas en la región gastro-intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa); enfermedades que se basan en reacciones erróneas inmunológicas, alérgicas y/o crónicas, en la región de las vías respiratorias superiores (farínge, nariz) y en las regiones colindantes (senos paranasales, ojos), tales como por ejemplo rinitis o sinusitis alérgica, rinitis o sinusitis crónica, conjuntivitis alérgica y también pólipos nasales; pero también enfermedades del corazón, que pueden ser tratadas mediante agentes inhibidores de las PDE, tales como por ejemplo insuficiencia cardiaca, o enfermedades, que pueden ser tratadas como consecuencia del efecto relajador tisular de los agentes inhibidores de las PDE, tales como por ejemplo disfunción eréctil o cólicos de los riñones y de los uréteres en conexión con cálculos renales. Además, los compuestos del invento son útiles en el tratamiento de la diabetes insípida y de condiciones asociadas con una inhibición metabólica cerebral, tales como senilidad cerebral, demencia senil (enfermedad de Alzheimer), un perjuicio de la memoria asociado con la enfermedad de Parkinson o demencia por infartos múltiples; y también enfermedades del sistema nervioso central, tales como depresiones o demencia arterioesclerótica.

El invento se refiere además a un método para el tratamiento de animales mamíferos, inclusive seres humanos, que padecen de una de las enfermedades antes mencionadas. El método está caracterizado porque al animal mamífero enfermo se le administra una cantidad terapéuticamente activa y farmacológicamente efectiva y tolerable de uno o más de los compuestos de acuerdo con el invento.

El invento se refiere además a los compuestos de acuerdo con el invento para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades mencionadas.

El invento se refiere también al uso de los compuestos de acuerdo con el invento para la preparación de medicamentos, que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas.

El invento se refiere además a medicamentos destinados al tratamiento y/o a la profilaxis de las enfermedades mencionadas, que contienen uno o más de los compuestos de acuerdo con el invento.

Adicionalmente, el invento se refiere a un artículo de manufactura, que comprende un material de envasado y un agente farmacéutico contenido dentro de dicho material de envasado, en que el agente farmacéutico es efectivo terapéuticamente para antagonizar los efectos de la fosfodiesterasa de nucleótido cíclico del tipo 4 (PDE 4), mejorar los síntomas de una enfermedad mediada por la PDE 4, y en que el material de envasado comprende comprende una etiqueta o un elemento inserto en el envase que indica que el agente farmacéutico es útil para prevenir o tratar enfermedades mediadas por la PDE 4, y en que dicho agente farmacéutico comprende uno o más compuestos de la fórmula I de acuerdo con el invento. El material de envasado, la etiqueta y el elemento inserto en el envase son por lo demás paralelos o se asemejan a lo que generalmente se considera como materiales de envasado, etiquetas y elementos insertos en envases clásicos para agentes farmacéuticos que tienen utilidades relacionadas.

Los medicamentos se preparan de acuerdo con procedimientos que son de por sí conocidos, y familiares para una persona experta en la especialidad. Como medicamentos, los compuestos (= compuestos activos) de acuerdo con el invento se emplean como tales, o preferiblemente en combinación con sustancias coadyuvantes farmacéuticas apropiadas, p.ej. en la forma de tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, supositorios, emplastos, apósitos, emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, estando situado el contenido de compuestos activos, ventajosamente, entre 0,1 y 95%.

Una persona experta en la especialidad está familiarizada con las sustancias coadyuvantes que son apropiadas para las formulaciones medicamentosas deseadas, teniendo en cuenta su conocimiento experto. Además de disolventes, agentes gelificantes, bases para pomadas y otros excipientes de compuestos activos, se pueden usar, por ejemplo, agentes antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes o promotores de la permeación.

Para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio, los compuestos de acuerdo con el invento se aplican de modo preferente también por inhalación. Para hacer esto, éstos se administran o bien directamente en forma de polvos (preferiblemente en forma micronizada = reducida a tamaño de micrómetros) o por atomización de soluciones o suspensiones, que los contienen. En lo que se refiere a las formulaciones y las formas de administración, se hace referencia, por ejemplo, a los detalles dados en la Patente Europea 163.965.

Para el tratamiento de las dermatosis, los compuestos de acuerdo con el invento se administran en particular en forma de aquellos medicamentos que son apropiados para una aplicación por vía tópica. Para la producción de los medicamentos, los compuestos (compuestos activos) de acuerdo con el invento se mezclan preferiblemente con sustancias coadyuvantes farmacéuticas apropiadas y se tratan ulteriormente para dar apropiadas formulaciones farmacéuticas. Apropiadas formulaciones farmacéuticas son, por ejemplo, polvos para espolvorear, emulsiones, suspensiones, proyecciones, aceites, pomadas, pomadas grasas, cremas, pastas, geles o soluciones.

Los medicamentos de acuerdo con el invento se preparan de acuerdo con procedimientos en sí conocidos. La dosificación de las compuestos activos se lleva a cabo en el orden de magnitud que es usual para los agentes inhibidores de las PDE. Así, las formas de aplicación por vía tópica (tales como p.ej. pomadas) destinadas al tratamiento de las dermatosis, contienen las compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0,1-99%. La dosis para una administración por inhalación está situada usualmente entre 0,1 y 3 mg por día. La dosis usual en el caso de una terapia sistémica (por vía p.o. (peroral) o i.v. (intravenosa)) está situada entre 0,03 y 3 mg por día.

Investigaciones biológicas

Al realizar la investigación de la inhibición de la PDE 4 en el plano celular, se atribuye una importancia particular a la activación de células inflamatorias. Un ejemplo, es la producción de superóxidos, inducida por FMLP (N-formil-metionil-leucil-fenilanina), de granulocitos neutrófilos, que se puede medir como quimioluminiscencia amplificada por luminol. [Mc Phail C, Strum SL, Leone PA y Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In "Immunology Series" [El mecanismo de ráfagas respiratorias de neutrófilos. En "Series de Inmunología"] 57: 47-76,1992, coordinador de edición Coffey RG (Marcel Decker, Inc., Nueva York-Basilea-Hong Kong)].

Las sustancias que inhiben la quimioluminiscencia así como la secreción de citocinas y la secreción de mediadores proinflamatorios en células inflamatorias, en particular granulocitos neutrófilos y eosinófilos, linfocitos T, monocitos y macrófagos, son las que inhiben a la PDE 4. Esta isoenzima de la familia de las fosfodiesterasas está representada especialmente en granulocitos. Su inhibición conduce a un aumento de la concentración intracelular de AMP (adenosina monofostato) cíclico y con ello a la inhibición de la activación celular. La inhibición de la PDE 4 mediante las sustancias de acuerdo con el invento es por consiguiente un indicador primordial para la represión de procesos inflamatorios (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma? [¿Podrían los agentes inhibidores de fosfodiesterasas, selectivos para una isoenzima, hacer que una terapia por dilatación bronquial sea redundante en el tratamiento del asma bronquial?]. Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992; Torphy TJ y colaboradores, Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax [Agentes inhibidores de fosfodiesterasas: nuevas oportunidades para el tratamiento del asma. Tórax], 46: 512-523, 1991; Schudt C y colaboradores, Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy" [Zardaverina, un agente inhibidor de las PDE 3/4 de AMP cíclico. En "Nuevos fármacos para la terapia del asma"], 379-402, editorial Birkhäuser Basilea 1991; Schudt C y colaboradores, Influence of selective phospho-diesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca_{i} [Influencia de agentes inhibidores selectivos de fosfodiesterasas sobre las funciones de neutrófilos humanos y niveles de cAMP y de Ca_{i}], Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 344: 682-690, 1991;Tenor H y Schudt C, Analysis of PDE isoenzyme profiles in cells and tissues by pharmacological methods. In "Posphodiesterase inhibitors" [Análisis de perfiles de las isoenzimas PDE en células y tejidos por métodos farmacológicos. En "agentes inhibidores de las fosfodiesterasas"]. 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology" [El manual de Inmunofarmacología], Academic Press, 1996; Hatzelmann A y colaboradores, Enzymatic and functional aspects of dual-selective PDE3/4-inhibitors. In "Posphodiesterase inhibitors" [Aspectos enzimáticos y funcionales de agentes inhibidores de PDE3/4 doblemente selectivos. En "agentes inhibidores de las fosfodiesterasas"], 147-160, "The Handbook of Immunopharmacology" [El manual de Inmunofarmacología], Academic Press, 1996.

Inhibición de la actividad de PDE 4 Metodología

El ensayo de la actividad se llevó a cabo de acuerdo con el método de Bauer y Schwabe, que se había adaptado a placas de microtitulación (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 311, 193-198, 1980). En este ensayo, la reacción de las PDE se lleva a cabo en la primera etapa. En una segunda etapa, el 5'-nucleótido resultante es disociado por una 5'-nucleotidasa de veneno de serpiente procedente de Crotalus Atrox para dar el nucleósido sin cargar. En la tercera etapa, el nucleósido se separa en columnas intercambiadoras de iones con respecto del substrato cargado remanente. Las columnas se eluyen directamente usando 2 ml de formiato de amonio 30 mM (de pH 6,0) dentro de miniviales, a los que se añaden para el recuento 2 ml adicionales de un fluido para escintilación.

Los valores de inhibición, determinados para los compuestos de acuerdo con el invento siguen a partir de la siguiente Tabla A, en la que los números de los compuestos corresponden a los números de los Ejemplos.

TABLA A

16

Claims

1. Compuestos de la fórmula I

17

en los que

R2 es alquilo de 1-4 C, y

R3 es hidrógeno o alquilo de 1-4 C,

o en los que

Het representa un heterociclo que tiene el significado

18

en el que

R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o -C_{p}H_{2p}-Y-Ar,

R52 es alquilo de 1-4 C, alcoxi de 1-4 C, nitro o halógeno,

Y es O (oxígeno), S (azufre) o un enlace covalente,

R8 es halógeno, nitro, alquilo de 1-4 C o alcoxi de 1-4 C,

m es un número entero de 1 a 4,

p es un número entero de 1 a 4,

y las sales de estos compuestos.

2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que

R2 es alquilo de 1-4 C, y

R3 es hidrógeno o alquilo de 1-4 C,

o en los que

Het representa un heterociclo que tiene el significado

19

en el que

R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o -C_{p}H_{2p}-Y-Ar,

R6 es hidroxilo, halógeno, carboxilo o (alcoxi de 1-4 C)-carbonilo,

Y es O (oxígeno) o un enlace covalente,

m es un número entero de 1 a 4,

p es un número entero de 1 a 4

y las sales de estos compuestos.

3. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que

R2 es alquilo de 1-4 C, y

R3 es hidrógeno o alquilo de 1-4 C,

o en los que

Het representa un heterociclo que tiene el significado

20

en el que

R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o -C_{p}H_{2p}-Y-Ar,

R5 es hidrógeno, cicloalquilo de 3-7 C, (cicloalquil de 3-7 C)-metilo, adamantilo o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R51, en el que

R51 es carboxilo o (alcoxi de 1-4 C)-carbonilo

R6 es hidroxilo o halógeno,

Y es O (oxígeno) o un enlace covalente,

m es un número entero de 1 a 4,

p es un número entero de 1 a 4,

y las sales de estos compuestos.

4. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que

R1 es metoxi o difluorometoxi,

R2 es metilo,

R3 es hidrógeno,

o en los que

Het representa un heterociclo que tiene el significado

21

en el que

R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o -C_{p}H_{2p}-Y-Ar,

R5 es hidrógeno, cicloalquilo de 3-7 C o fenilo, o un radical fenilo sin sustituir o sustituido con R51, en el que

R51 es carboxilo,

R6 es hidroxilo o halógeno,

Y es O (oxígeno) o un enlace covalente,

R7 es ciano, carboxilo o tetrazolilo,

m es un número entero de 1 a 4,

p es un número entero de 1 a 4,

y las sales de estos compuestos.

5. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que

R1 es metoxi,

R2 es metilo,

R3 es hidrógeno,

o en los que

Het representa un heterociclo que tiene el significado

22

en el que

R4 es R5, -C_{m}H_{2m}-R6 o -C_{p}H_{2p}-Y-Ar,

R5 es hidrógeno, ciclopentilo, cicloheptilo, fenilo o p-carboxifenilo,

R6 es hidroxilo,

Y es O (oxígeno) o un enlace covalente,

R7 es ciano, carboxilo o tetrazolilo,

m es un número entero de 1 a 4,

p es un número entero de 1 a 4,

y las sales de estos compuestos.

6. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en los que Het representa un heterociclo que tiene el significado

23

7. Medicamentos que contienen uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 conjuntamente con los agentes auxiliares farmacéuticos y/o materiales de vehículo farmacéuticos usuales.

8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de enfermedades.

9. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.

10. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de medicamentos destinados al tratamiento de dermatosis.