ES2217575T3

ES2217575T3 - Nuevos derivados de tetrazol.

Info

Publication number: ES2217575T3
Application number: ES98941361T
Authority: ES
Inventors: Hermann Amschler; Dieter Flockerzi; Wolf-Rudiger Ulrich; Thomas Bar; Thomas Martin; Christian Schudt; Armin Hatzelmann; Rolf Beume; Dietrich Hafner; Hildegard Boss; Hans-Peter Kley; Beate Schmidt
Original assignee: Altana Pharma AG
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1997-07-25
Filing date: 1998-07-18
Publication date: 2004-11-01
Anticipated expiration: 2018-07-18
Also published as: AU8977098A; JP2001510825A; PL190685B1; IL133824A0; HUP0002510A2; CZ293725B6; US6410551B1; DE69822162T2; ATE260899T1; CA2297923A1; CZ2000282A3; EP0998460A1; HUP0002510A3; PT998460E; AU753615B2; DE69822162D1; SI0998460T1; DK0998460T3; EP0998460B1; EE200000033A

Abstract

La invención se refiere a compuestos representados por la fórmula (I), en la que R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 y R6 tienen las significaciones indicadas en la descripción. Estos compuestos son nuevos terapéuticos bronquiales eficaces.

Description

Nuevos derivados de tetrazol.

Campo de aplicación de la invención

La invención se refiere a nuevas 6-[(tetrazol-5-il)-fenil]fenantridinas, que se utilizan en la industria farmacéutica para la producción de medicamentos.

Antecedentes técnicos conocidos

Las publicaciones Chem. Ber. 1939, 72, 675-677, J. Chem. Soc., 1956, 4280-4283 y J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805, describen la síntesis de 6-fenilfenantridinas parcialmente hidrogenadas. En las solicitudes de patente internacional WO97/35854 y WO97/28131 se describen 6-fenilfenantridinas parcialmente hidrogenadas como inhibidores de las nucleótido-fosfodiesterasas PDE cíclicas de tipo 4.

Descripción de la invención

Se ha encontrado ahora que las nuevas 6-fenil-fenantridinas, que se describen a continuación con mayor detalle, que difieren de la técnica anterior, en particular, por la sustitución en el anillo 6-fenilo, tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.

La invención se refiere, así pues, a compuestos de la fórmula I

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en la cual

R1 es hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquilmetoxi o 1-4C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor,

R2 es hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquilmetoxi o 1-4C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor,

o en la cual

R1 y R2 juntos son un grupo 1-2C-alquilenodioxi,

R3 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,

R31 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,

o en la cual

R3 y R31 juntos son un grupo 1-4C-alquileno,

R4 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,

R5 es hidrógeno,

R51 es hidrógeno,

o en la cual

R5 y R51 juntos son un enlace adicional,

R6 es un radical fenilo sustituido con R7, donde

R7 es un radical tetrazol-5-ilo sustituido con un radical R8, donde

R8 es hidrógeno, 1-7C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, 3-7C-cicloalquilmetilo o Ar-1-4C-alquilo, donde

Ar es un radical fenilo que está insustituido o sustituido con R9 y/o R10, y

R9 y R10, independientemente uno de otro, son halógeno, nitro, ciano, 1-4C-alquilo, trifluorometilo o 1-4C-alcoxi,

y las sales de estos compuestos.

1-4C-Alquilo representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo y, preferiblemente, los radicales etilo y metilo.

1-4C-Alcoxi representa radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi, y, preferiblemente, los radicales etoxi y metoxi.

3-7C-Cicloalcoxi representa ciclopropiloxi, ciclo-butiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi, de los cuales se prefieren ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi.

3-7C-Cicloalquilmetoxi representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi, de los cuales se prefieren ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi.

Radicales 1-4C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor que se pueden mencionar son, por ejemplo, los radicales 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, el radical perfluoroetoxi, el radical 1,2,2-trifluoroetoxi, en particular el radical 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, el trifluorometoxi, el 2,2,2-trifluoroetoxi y, preferiblemente, los radicales difluorometoxi. "Predominantemente", en este sentido, significa que más de la mitad de los átomos de hidrógeno están sustituidos con átomos de flúor.

1-2C-Alquilenodioxi representa, por ejemplo, los radicales metilenodioxi (-O-CH_{2}-O-) y etilenodioxi (-O-CH_{2}-CH_{2}-O-).

Si R3 y R31 tienen juntos el significado de 1-4C-alquileno, las posiciones 1 y 4 en los compuestos de la fórmula I están unidas una a otra por un puente 1-4C-alquileno, representando 1-4C-alquileno radicales alquileno de cadena lineal o ramificados que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}-CH_{2}-), trimetileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 1,2-dimetiletileno [-CH(CH_{3})-CH-(CH_{3})-] e isopropilideno [-C(CH_{3})_{2}-].

Si R5 y R51 juntos son un enlace adicional, entonces los átomos de carbono en las posiciones 2 y 3 en los compuestos de la fórmula I están unidos uno a otro por un enlace doble.

1-7C-Alquilo representa radicales alquilo de cadena lineal o ramificados que tienen 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales heptilo, isoheptilo (5-metilhexilo), hexilo, isohexilo (4-metilpentilo), neohexilo (3,3-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentilo (2,2-dimetilpropilo), butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.

3-7C-Cicloalquilo representa los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los radicales 5-7C-cicloalquilo ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo pueden mencionarse como preferidos.

3-7C-Cicloalquilmetilo representa un radical metilo que está sustituido con uno de los radicales 3-7C-cicloalquilo mencionados anteriormente. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.

Ar-1-4C-alquilo representa uno de los radicales 1-4C-alquilo mencionados anteriormente, que está sustituido con uno de los radicales arilo definidos anteriormente. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales p-metoxibencilo, fenetilo y bencilo.

Halógeno, dentro del significado de la invención, es bromo, cloro y flúor.

Sales adecuadas para los compuestos de la fórmula I -dependiendo de la sustitución- son todas las sales de adición de ácido o todas las sales con bases. Puede hacerse mención particular de las sales farmacológicamente tolerables de los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos utilizados habitualmente en farmacia. Aquéllas que son adecuadas son, por una parte, sales de adición de ácido solubles en agua e insolubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, donde los ácidos se emplean en la preparación de las sales -dependiendo de si se trata de un ácido mono- o polibásico y dependiendo de la sal
que se desee -en una relación cuantitativa equimolar o una diferente de ella.

Por otra parte -por ejemplo si el radical tetrazol-5-ilo R7 está sustituido por R8=H- son también adecuadas sales con bases. Ejemplos de sales con bases que se pueden mencionar son sales de metal alcalino (litio, sodio, potasio) o sales de calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, empleándose también en este caso las bases en la preparación de las sales en una relación cuantitativa equimolar o una diferente de ella.

Las sales farmacológicamente intolerables que se pueden obtener inicialmente como productos del proceso, por ejemplo en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención en escala industrial, se convierten en sales farmacológicamente tolerables por procesos conocidos para las personas expertas en la técnica.

De acuerdo con el conocimiento de los expertos, los compuestos de la invención, así como sus sales pueden contener, v.g. cuando se aíslan en forma cristalina, cantidades variables de disolventes. Incluidos dentro del alcance de la invención se encuentran por consiguiente todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de fórmula I así como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de fórmula I.

Compuestos de la fórmula I a resaltar son aquéllos en los cuales

R1 es 1-4C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquil-metoxi o 1-2C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor,

R2 es 1-4C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi, 3-7C-cicloalquil-metoxi o 1-2C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor;

R3 es hidrógeno,

R31 es hidrógeno,

o en los cuales

R3 y R31 juntos son un grupo 1-2C-alquileno,

R4 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,

R5 es hidrógeno,

R51 es hidrógeno,

o en los cuales

R5 y R51 juntos son un enlace adicional,

R6 es un radical fenilo sustituido con R7, donde

R7 es un radical tetrazol-5-ilo sustituido con un radical R8, donde

Ar es un radical fenilo que está insustituido o sustituido con R9 y/o R10, y

R9 y R10 son independientemente uno de otro 1-4C-alquilo o 1-4C-alcoxi,

y las sales de estos compuestos.

Compuestos de la fórmula I a resaltar particularmente son aquéllos en los cuales

R1 es 1-4C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi o 1-2C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor,

R2 es 1-4C-alcoxi, 3-7C-cicloalcoxi o 1-2C-alcoxi total o predominantemente sustituido con flúor,

R3 es hidrógeno,

R31 es hidrógeno,

o en los cuales

R3 y R31 juntos son un grupo 1-2C-alquileno,

R4 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,

R5 es hidrógeno,

R51 es hidrógeno,

o en los cuales

R5 y R51 juntos son un enlace adicional,

R6 es un radical fenilo sustituido con R7, donde

R7 es un radical tetrazol-5-ilo sustituido con un radical R8, donde

R8 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 5-7C-cicloalquilo, 3-7C-cicloalquilmetilo o Ar-1-2C-alquilo, donde

Ar es un radical fenilo que está insustituido o sustituido con R9, y

R9 es 1-2C-alquilo o 1-2C-alcoxi,

y las sales de estos compuestos.

Compuestos preferidos de la fórmula I son aquéllos en los cuales

R1 es 1-4C-alcoxi,

R2 es 1-4C-alcoxi,

R3 es hidrógeno,

R31 es hidrógeno,

R4 es hidrógeno,

R5 es hidrógeno,

R51 es hidrógeno,

R6 es un radical fenilo sustituido con R7, donde

R7 es un radical tetrazol-5-ilo sustituido con R8, donde

R8 es hidrógeno, 1-4C-alquilo o 4-metoxibencilo, y las sales de estos compuestos.

Compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son aquéllos en los cuales

R1 es metoxi o etoxi,

R2 es metoxi o etoxi,

R3 es hidrógeno,

R31 es hidrógeno,

R4 es hidrógeno,

R5 es hidrógeno,

R51 es hidrógeno,

R6 es un radical fenilo sustituido con R7, donde

R7 es un radical 2H-tetrazol-5-ilo sustituido con R8, donde

R8 es hidrógeno, etilo o 4-metoxibencilo,

y las sales de estos compuestos.

Los compuestos de la fórmula I son compuestos quirales que tienen centros quirales en las posiciones 4a y 10b y, dependiendo del significado de los sustituyentes R3, R31, R4, R5 y R51, centros quirales adicionales en las posiciones 1, 2, 3 y 4.

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La invención incluye, por consiguiente, todos los diastereoisómeros puros y enantiómeros puros imaginables y sus mezclas en cualquier relación de mezcla, con inclusión de los racematos. Se prefieren los compuestos de la fórmula I en la cual los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 10b son cis uno con respecto al otro. En este sentido se prefieren particularmente los diastereoisómeros cis puros y los enantiómeros cis puros y sus mezclas en cualquier relación de mezcla con inclusión de los racematos.

Los enantiómeros se pueden separar de una manera conocida per se (por ejemplo por preparación y separación de compuestos diastereoisómeros apropiados). Preferiblemente, una separación de enantiómeros tiene lugar en la etapa de los compuestos de partida de la fórmula III

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por ejemplo por formación de sales de los compuestos racémicos de la fórmula III con ácidos carboxílicos ópticamente activos. Alternativamente, se pueden preparar también compuestos de partida enantioméricamente puros de la fórmula III por síntesis asimétricas.

El radical tetrazol-5-ilo R7 de los compuestos de la fórmula I puede estar unido al radical fenilo R6 en la posición orto, meta o para respecto al anillo de fenantridina.

Se prefieren aquellos compuestos de la fórmula I en los cuales el radical tetrazol-5-ilo R7 está unido al radical fenilo R6 en la posición meta o para respecto al anillo de fenantridina. Los compuestos de la fórmula I en la cual el radical tetrazol-5-ilo R7 está unido en la posición para son particularmente preferidos en este sentido.

Los compuestos de la fórmula I en la cual R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6 y R7 tienen los significados indicados anteriormente y R8 es hidrógeno existen en 2 formas tautómeras, que están en equilibrio entre sí (forma 1H y 2H del radical tetrazol-5-ilo). La invención incluye por consiguiente ambas formas tautómeras en cualquier relación de mezcla.

Por unión del sustituyente R8 (R8 \neq H) al grupo tetrazol-5-ilo, se bloquea la conversión de las dos formas tautómeras una de otra. La invención se refiere también, por consiguiente, a los compuestos 1H- y 2H-tetrazol-5-ilo de la fórmula I sustituidos con un radical R8 (R8 \neq H), tanto en forma pura como en cualquier relación de mezcla. En este sentido, se prefieren los compuestos de la fórmula I en la cual el radical tetrazol-5-ilo está sustituido en la posición 2 con uno de los radicales R8 (R8 \neq H).

La invención se refiere adicionalmente a un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula I, en los cuales R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, A y R6 tienen los significados indicados anteriormente, y sus sales.

El proceso comprende:

a): para la preparación de los compuestos de la fórmula I en la cual R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6 y R7 tienen los significados arriba indicados y R8 es hidrógeno, hacer reaccionar compuestos correspondientes de la fórmula I, en la cual R6 es cianofenilo, con azidas de metal alcalino y sales halogenadas de amoniaco, o

b): para la preparación de compuestos de la fórmula I en la cual R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6, R7 y R8 (R8 \neq H) tienen los significados arriba indicados, someter a ciclocondensación compuestos correspondientes de la fórmula II

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y,

si se desea, convertir luego los compuestos de la fórmula I obtenidos de acuerdo con a) o b) en sus sales, o, si se desea, convertir luego las sales de los compuestos de la fórmula I obtenidas de acuerdo con a) o b) en los compuestos libres.

Si se desea, los compuestos de la fórmula I obtenidos se pueden convertir en convertir en otros compuestos adicionales de la fórmula I por derivatización. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I en la cual R6 es un radical fenilo sustituido con R7 y R7 es un radical 1H- o 2H-tetrazol-5-ilo insustituido, se pueden convertir en los compuestos de tetrazol sustituidos correspondientes de la fórmula I por reacciones de alquilación, reemplazándose el hidrógeno en el anillo de tetrazol por los radicales mencionados para R8 -con exclusión de hidrógeno. Las reacciones se llevan a cabo convenientemente de modo análogo a los métodos conocidos para las personas expertas en la técnica, v.g. por reacción de los compuestos de 1H- o 2H-tetrazol de la fórmula I con compuestos de la fórmula R8-X en presencia de una base, teniendo R8 los significados mencionados anteriormente -con exclusión de hidrógeno- y siendo X un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, un átomo de cloro, bromo o yodo o un radical alquilsulfato. Las mezclas de regioisómeros de tetrazol sustituidos en posiciones 1 y 2 formadas usualmente en la alquilación se separan por métodos conocidos para las personas expertas en la técnica, tales como cristalización o cromatografía sobre materiales soporte adecuados. Una alquilación análoga de tetrazoles y separación de los regioisómeros se describe, por ejemplo en J. Med. Chem. 1996, 39, 2354.

La reacción de derivados de cianofenilo con azidas de metal alcalino y sales halogenadas de amoniaco para dar derivados de 2-, 3- o 4-(1H- o 2H-tetrazol-5-il)fenilo que están insustituidos en el resto tetrazol se describe, por ejemplo, en J. Med. Chem. 1993, 36, 3246.

La ciclocondensación se lleva a cabo de una manera conocida per se para las personas expertas en la técnica de acuerdo con Bischler-Napieralski (v.g. como se describe en J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282) en presencia de un agente de condensación adecuado, tal como, por ejemplo, ácido polifosfórico, pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, cloruro de tionilo o, preferiblemente, oxicloruro de fósforo, en un disolvente inerte adecuado, v.g. en un hidrocarburo clorado tal como cloroformo, o en un hidrocarburo cíclico tal como tolueno o xileno, u otro disolvente inerte adecuado tal como acetonitrilo, o sin disolvente adicional utilizando un exceso de agente de condensación, preferiblemente a temperatura elevada, en particular a la temperatura de ebullición del disolvente a agente de condensación utilizado.

Los compuestos de la fórmula II, en la cual R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 y R6 tienen los significados indicados anteriormente, son accesibles a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula III, en la cual R1, R2, R3, R31, R4, R5 y R51 tienen los significados indicados anteriormente, por reacción con compuestos de la fórmula R6-CO-X, en la cual R6 tiene el significado arriba indicado y X es un grupo lábil adecuado, preferiblemente un átomo de cloro. Por ejemplo, la benzoilación se lleva a cabo como en los ejemplos siguientes de acuerdo con el proceso de Einhorn, la variante Schotten-Baumann o como se describe en J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808.

Los compuestos de la fórmula R6-CO-X y los compuestos de la fórmula III son, o bien conocidos, o se pueden preparar de manera conocida.

Los compuestos de la fórmula R6-CO-X se pueden preparar, por ejemplo, a partir de los ácidos carboxílicos R6-COOH correspondientes, en los cuales R6 tiene el significado arriba indicado, por reacción de una manera familiar para las personas expertas en la técnica.

Los compuestos R6-COOH, en los cuales R6 tiene el significado arriba indicado son, o bien conocidos, o se pueden obtener a partir de 2-, 3- o 4-cianobenzoatos de alquilo de manera conocida para las personas expertas en la técnica, v.g. por reacción con azidas de metal alcalino y sales halogenadas de amoniaco para dar 2-, 3- o 4-(1H- o 2H-tetrazol-5-il)benzoatos de alquilo que están insustituidos en el resto tetrazol. Una reacción de este tipo se describe, por ejemplo, en J. Med. Chem. 1993, 36, 3246. Si se desea, estos compuestos intermedios se pueden convertir por alquilación con compuestos de la fórmula R8-X en presencia de una base como se describe anteriormente para los compuestos de 1H- o 2H-tetrazol de la fórmula I o en la bibliografía mencionada anteriormente - en R6-carboxilatos de alquilo, en los cuales R6 es un radical fenilo sustituido con R7, R7 es un radical 1H- o 2H-tetrazol-5-ilo sustituido con un radical R8 y R8 no es hidrógeno, sino que tiene uno de los otros significados mencionados anteriormente para R8. Por medio de condiciones de hidrólisis alcalina o ácida familiares para las personas expertas en la técnica, los R6-carboxilatos de alquilo se convierten en los ácidos carboxílicos R6-COOH libres.

Los compuestos de la fórmula III se pueden preparar, por ejemplo, a partir de compuestos de fórmula IV

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en la cual R1, R2, R3, R31, R4, R5 y R51 tienen los significados mencionados anteriormente, por reducción del grupo nitro.

La reducción se lleva a cabo de una manera conocida para las personas expertas en la técnica, por ejemplo como se describe en J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 o como se describe en los ejemplos siguientes. Preferiblemente, la reducción se lleva a cabo por hidrogenación catalítica, v.g. en presencia de níquel Raney, en un alcohol inferior tal como metanol o etanol a la temperatura ambiente y a presión normal o elevada. Si se desea, puede añadirse al disolvente una cantidad catalítica de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico.

Los compuestos de la fórmula III, en la cual R1, R2, R3, R31 y R4 tienen los significados arriba indicados y R5 y R51 juntos son un enlace adicional, se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula IV por reducción selectiva del grupo nitro de una manera conocida para las personas expertas en la técnica, por ejemplo en presencia de níquel Raney en un alcohol inferior como disolvente utilizando hidrato de hidrazina como donante de hidrógeno.

Los compuestos de la fórmula IV, en la cual R1, R2, R3, R31 y R4 tienen los significados arriba indicados y R5 y R51 son hidrógeno son, o bien conocidos, o se pueden preparar a partir de compuestos correspondientes de la fórmula IV, en los cuales R5 y R51 juntos son un enlace adicional. La reacción puede llevarse a cabo de una manera conocida para las personas expertas en la técnica, preferiblemente por hidrogenación en presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbono activado, v.g. como se describe en J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808.

Los compuestos de la fórmula IV, en la cual R5 y R51 juntos son un enlace adicional son, o bien conocidos, o se pueden obtener por reacción de compuestos de la fórmula V

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en la cual R1 y R2 tienen los significados arriba indicados, con compuestos de la fórmula VI

(VI)R3-CH=C(R4)-C(R4)=CH-R31

en la cual R3, R31 y R4 tienen los significados indicados anteriormente.

La cicloadición se lleva a cabo en este caso de una manera conocida para las personas expertas en la técnica de acuerdo con Diels-Alder, v.g. como se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 o en J. Org. Chem. 1952, 17, 581 o como se describe en los ejemplos siguientes.

Los compuestos de la fórmula IV obtenidos en la cicloadición, en los cuales el anillo de fenilo y el grupo nitro son trans uno con respecto al otro, se pueden convertir en los compuestos cis correspondientes de una manera conocida para las personas expertas en la técnica, v.g. como se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 o como se describe en los ejemplos siguientes.

Los compuestos de la fórmula V y VI son, o bien conocidos, o se pueden preparar de manera conocida. Los compuestos de fórmula V se pueden preparar, por ejemplo, a partir de compuestos correspondientes de la fórmula VII de una manera conocida para las personas expertas en la técnica, como se describe, por ejemplo, en J. Chem. Soc. 1951, 2524 o en J. Org. Chem. 1944, 9, 170 o como se describe en los ejemplos siguientes.

Los compuestos de la fórmula VII

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en la cual R1 y R2 tienen los significados arriba indicados, son, o bien conocidos, o se pueden preparar de una manera conocida para las personas expertas en la técnica, como se describe, por ejemplo, en Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1995, 58, 203.

El aislamiento y la purificación de las sustancias de acuerdo con la invención se llevan a cabo de una manera conocida per se, por ejemplo por destilación del disolvente a vacío y recristalización del residuo resultante a partir de un disolvente adecuado o sometiendo el mismo a uno de los métodos de purificación habituales, tales como, por ejemplo, cromatografía en columna sobre un material soporte adecuado.

Las sales se obtienen por disolución del compuesto libre en un disolvente adecuado, v.g. en un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de peso molecular bajo (etanol, isopropanol), que contiene el ácido o la base deseado(a), o al cual se añade luego el ácido o la base deseado(a). Las sales se obtienen por filtración, reprecipitación, precipitación con una sustancia no disolvente para la sal de adición o por evaporación del disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir por alcalinización o por acidificación en los compuestos libres, los cuales pueden convertirse a su vez en sales. De esta manera, las sales farmacológicamente intolerables pueden convertirse en sales farmacológicamente tolerables.

Los ejemplos siguientes sirven para explicar la invención con mayor detalle sin restringirla. Análogamente, compuestos adicionales de la fórmula I cuya preparación no se describe explícitamente se pueden preparar de una manera análoga o de una manera familiar para las personas expertas en la técnica utilizando procedimientos habituales.

En los ejemplos, p.f. significa punto de fusión, h hora(s), TA temperatura ambiente, FE fórmula empírica, PM peso molecular, calc. calculado y enc. encontrado. Los compuestos y sus sales mencionados(as) en los ejemplos son un objeto preferido de la invención.

Ejemplos Productos finales 1. (\pm)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-6-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina

4,2 g de (\pm)-cis-9-etoxi-8-metoxi-6-(4-ciano-fenil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina (compuesto A1) 0,65 g de cloruro de amonio y 0,83 g de azida de sodio se suspenden en 150 ml de dimetilformamida absoluta y se calientan a 120ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se reparte entre agua y dietil-éter, y la fase inorgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno/metanol en la relación 4/1. Después de concentración de las fracciones de material eluido correspondientes, se obtiene el compuesto del título como un aceite solidificado.

FE: C_{23}H_{25}N_{5}O_{2}; PM 403,48

Análisis elemental x 0,7 H_{2}O	calc.	C 66,39	H 6,40	N 16,83
	enc.	C 66,34	H 6,46	N 16,45

2. (\pm)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina

3,55 g de (\pm)-cis-N-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-ciclohexil]-4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)benzamida (compuesto A2) se disuelven en 150 ml de acetonitrilo y 1,0 ml de oxicloruro de fósforo y la solución se agita a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción se trata con 60 ml de acetato de etilo y se extrae con solución de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se seca utilizando sulfato de sodio y se concentra. El residuo se extrae por agitación con acetato de etilo/éter de petróleo en la relación 1/1, se separa por filtración con succión y se seca. Se obtienen 2,06 g del compuesto del título de p.f. 167-170ºC.

FE: C_{25}H_{29}N_{5}O_{2}; PM 431,54.

Análisis elemental	calc.	C 69,58	H 6,77	N 16,23
	enc.	C 69,50	H 6,92	N 16,38

A partir de los compuestos de partida descritos a continuación, se obtiene lo siguiente de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2:

3. (\pm)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-6-[4-(2-p-metoxi-bencil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina

P.f.: aceite solidificado

FE: C_{31}H_{33}N_{5}O_{3}; PM 523,62

Análisis elemental x 0,3 H_{2}O	calc.	C 70,38	H 6,40	N 13,24
	enc.	C 70,67	H 6,57	N 12,97

4. (-)-cis-8,9-Dimetoxi-6-[4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina

P.f.: aceite solidificado

FE: C_{24}H_{27}N_{5}O_{2}; PM 417,52

Análisis elemental x 0,12 H_{2}O	calc.	C 68,62	H 6,55	N 16,67
	enc.	C 68,63	H 6,81	N 16,59

Rotación específica: [\alpha]^{20}_{D} = -75,2º (c =2, etanol)

Compuestos de partida A1. (\pm)-cis-9-Etoxi-8-metoxi-6-[4-cianofenil]-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridina

Se disuelven 5,1 g de (\pm)-cis-N-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-ciclohexil]-4-cianobenzamida (compuesto A5) en 100 ml de acetonitrilo y 3 ml de oxicloruro de fósforo, y la solución se agita a 50ºC durante 8 h. La mezcla de reacción se añade a 100 ml de solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución de hidrogenocarbonato de sodio y agua, se seca utilizando sulfato de sodio y se concentra. Se obtienen 4,3 g del compuesto del título como aceite solidificado.

A2. (\pm)-cis-N-[2-(3-Etoxi-4-metoxifenil)-ciclohexil]-4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)benzamida

Se disuelven 5,0 g de (\pm)-cis-2-etoxi-1-metoxi-4-(2-amino-ciclohexil)benceno (compuesto B1) en 60 ml de cloruro de metileno y 5,3 ml de trietilamina. Se añade gota a gota una solución de 7,4 g de cloruro de 4-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)benzoílo en 60 ml de cloruro de metileno a TA, y la mezcla se extrae después de agitar durante una noche con 100 ml de cada uno de agua, ácido clorhídrico 2N, solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y agua nuevamente. La fase orgánica se seca utilizando sulfato de sodio y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de tolueno/dioxano en la relación 10/1. Después de concentración de las fracciones producidas, se obtienen 3,6 g del compuesto del título, con p.f. 157-159ºC.

Partiendo de los compuestos de partida descritos a continuación, se obtiene lo siguiente de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo A2:

A3. (\pm)-cis-N-[2-(3-Etoxi-4-metoxifenil)ciclohexil]-4-(2-p-metoxibencil-2H-tetrazol-5-il)benzamida

P.f.: 176-179ºC

A4. (-)-cis-N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)ciclohexil]-4-[2-etil-2H-tetrazol-5-il)benzamida

P.f.: aceite solidificado.

Rotación óptica: [\alpha]^{20}_{D} = -195,5º (c = 0,2, etanol).

A5. (\pm)-cis-N-2-[3-Etoxi-4-metoxifenil]ciclohexil]-4-cianobenzamida

P.f.: aceite solidificado.

B1. (\pm)-cis-2-Etoxi-1-metoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno

Se disuelven 40,0 g de (\pm)-cis-2-etoxi-1-metoxi-4-(2-nitro-ciclohex-4-enil)benceno (compuesto C1) en 1000 ml de etanol y 500 ml de tetrahidrofurano, se tratan con 10 g de níquel Raney y se hidrogenan a una presión de hidrógeno de 100 bares durante 4 días en un autoclave. Después de filtración y eliminación del disolvente a vacío, se obtienen 35,9 g del compuesto del título como un aceite que solidifica.

B2. (\pm)-cis-1,2-Dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno

Se disuelven 8,5 g de (\pm)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohexil)benceno en 400 ml de metanol y se tratan con 7 ml de hidrato de hidrazina y 2,5 g de níquel Raney en porciones a TA en el curso de 8 h. Después de agitar durante una noche a TA, se filtra la mezcla de reacción, se concentra el filtrado y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de tolueno/acetato de etilo/trietilamina = 4/2/0,5. Se obtiene el compuesto del título como un aceite.

B3. (-)-cis-1,2-Dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno

Se disuelven 12,0 g de (\pm)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-aminociclohexil)benceno y 6,2 g de (-)-ácido mandélico en 420 ml de dioxano y 60 ml de tetrahidrofurano, y la solución se agita a TA durante una noche. El sólido se separa por filtración con succión, se seca, se trata con 100 ml de solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca utilizando sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se obtienen 4,8 g del compuesto del título, con P.f.: 80-81,5ºC.

Rotación específica: [\alpha]^{20}_{D} = -58,5º (c = 1, etanol).

C1. (\pm)-cis-2-Etoxi-1-metoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)-benceno

Se disuelven 89,25 g de (\pm)-trans-2-etoxi-1-metoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benceno (compuesto D1) y 37 g de hidróxido de potasio en 500 ml de etanol absoluto. Se añade luego gota a gota una solución de 23,5 ml de ácido sulfúrico concentrado en 120 ml de etanol absoluto, de tal modo que la temperatura interna no excede de -2ºC. Después de agitar durante 1 h, se añade la mezcla a 4 l de agua con hielo, y el precipitado se separa por filtración con succión, se lava con agua y se seca. P.f.: 66-67ºC.

C2. (\pm)-cis-1,2-Dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)-benceno

Se disuelven 10,0 g de (\pm)-trans-1,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benceno y 20,0 g de hidróxido de potasio en 150 ml de etanol y 35 ml de dimetil-formamida. Se añade luego gota a gota una solución de 17,5 ml de ácido sulfúrico concentrado en 60 ml de etanol de tal manera que la temperatura interna no excede de 4ºC. Después de agitar durante 1 h, la mezcla se añade a 1 l de agua con hielo, y el precipitado se separa por filtración con succión, se lava con agua y se seca, después de lo cual se recristaliza el producto bruto en etanol. Se obtienen 8,6 g del compuesto del título, con p.f. 82,5-84ºC.

C3. (\pm)-cis-1,2-Dimetoxi-4-(2-nitrociclohexil)benceno

Se disuelven 8,4 g de (\pm)-cis-1,2-dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)benceno en 450 ml de metanol, se tratan con 2 ml de ácido clorhídrico concentrado y se hidrogenan después de la adición de 500 mg de Pd/C al 10%. La mezcla de reacción se filtra y se concentra el filtrado. P.f.: 84-86,5ºC.

D1. (\pm)-trans-2-Etoxi-1-metoxi-4-(2-nitrociclohex-4-en-il)benceno

Se suspenden 110 g de 3-etoxi-2-metoxi-\omega-nitro-estireno (compuesto E1) y 360 mg de hidroquinona en 360 ml de tolueno absoluto y se tratan a -70ºC con 180 ml de 1,3-butadieno líquido. La mezcla se agita a 160-180ºC durante 6 días en un autoclave y se enfría luego. El producto se extrae por agitación con etanol, se separa por filtración con succión y se seca. P.f.: 130-131ºC.

D2. (\pm)-trans-1,2-Dimetoxi-4-(2-nitrociclohex-4-enil)-benceno

Se suspenden 50,0 g de 3,4-dimetoxi-\omega-nitroestireno y 1,0 g (9,1 mmol) de hidroquinona en 200 ml de tolueno absoluto y se tratan a -70ºC con 55,0 g (1,02 mmol) de 1,3-butadieno líquido. La mezcla se agita a 160ºC durante 6 días en un autoclave y se enfría luego. Se separa algo del disolvente en un evaporador rotativo, y el precipitado resultante se separa por filtración con succión y se recristaliza en etanol. P.f.: 113,5-115,5ºC.

E1. 3-Etoxi-2-metoxi-\omega-nitroestireno

236 g de 3-etoxi-2-metoxibenzaldehído, 101 g de acetato de amonio y 320 ml de nitrometano se calientan a 100ºC durante 4 h en 655 ml de ácido acético glacial. Se añade la solución a 5 l de agua con hielo, y el precipitado se separa por filtración con succión, se lava con agua y se seca. P.f.: 132-133ºC.

E2. 3,4-Dimetoxi-\omega-nitroestireno

207,0 g de 3,4-dimetoxibenzaldehído, 100,0 g de acetato de amonio y 125 ml de nitrometano se calientan a ebullición durante 3-4 h en 1,0 l de ácido acético glacial. Después de enfriar en un baño de hielo, el precipitado se separa por filtración con succión, se enjuaga con ácido acético glacial y éter de petróleo y se seca. P.f.: 140-141ºC. Rendimiento. 179,0 g.

Utilidad comercial

Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas útiles que los hacen industrialmente utilizables. Como inhibidores selectivos de las nucleótido-fosfodiesterasas (PDE) cíclicas, (específicamente de tipo 4), aquéllos son adecuados por una parte como terapéuticos bronquiales (para el tratamiento de obstrucciones de las vías aéreas teniendo en cuenta su acción dilatante, pero teniendo en cuenta también su acción aumentadora del ritmo respiratorio o del impulso respiratorio) y para la eliminación de la disfunción eréctil teniendo en cuenta su acción dilatadora vascular, pero por otra parte especialmente para el tratamiento de trastornos, en particular de naturaleza inflamatoria, v.g. de las vías aéreas (profilaxis del asma), de la piel, del intestino, de los ojos, del CNS y de las articulaciones, que están mediados por mediadores tales como histamina, PAF (factor activador de las plaquetas), derivados del ácido araquidónico tales como leucotrienos y prostaglandinas, citoquinas, interleuquinas, quimioquinas, alfa-, beta- y gamma-interferón, factor de necrosis de tumores (TNF) o radicales libres de oxígeno y proteasas. En este contexto, los compuestos de acuerdo con la invención se distinguen por una baja toxicidad, una absorción enteral satisfactoria (alta biodisponibilidad), un margen terapéutico amplio y la ausencia de efectos secundarios significativos.

Teniendo en cuenta sus propiedades inhibidoras de las PDE, los compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse en medicina humana y veterinaria como agentes terapéuticos, pudiendo utilizarse los mismos, por ejemplo, para el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades siguientes: trastornos agudos y crónicos (particularmente inflamatorios e inducidos por alérgenos) de las vías aéreas de diverso origen (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial); dermatosis (especialmente de tipo proliferativo, inflamatorio y alérgico) tales como psoriasis (vulgar), eczema de contacto tóxico y alérgico, eczema atópico, eczema seborreico, liquen simple, quemaduras solares, prurito en el área anogenital, alopecia areata, escaras hipertróficas, lupus eritematoso discoidal, piodermias foliculares y generalizadas, acné endógeno y exógeno, acné rosácea y otros trastornos proliferativos, inflamatorios y alérgicos de la piel; trastornos que están basados en una liberación excesiva de TNF y leucotrienos, por ejemplo trastornos de tipo artrítico (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras condiciones artríticas), trastornos del sistema inmunitario (SIDA, esclerosis múltiple), tipos de choque (choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram-negativa, síndrome del choque tóxico y ARDS (síndrome de dificultad respiratoria de los adultos)) así como inflamaciones generalizadas de la región gastrointestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa); trastornos que están basados en reacciones inmunológicas falsas alérgicas y/o crónicas en la región de las vías respiratorias superiores (faringe, nariz) y las regiones adyacentes (senos paranasales, ojos), tales como rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusitis crónica, conjuntivitis alérgica e incluso pólipos nasales; pero también trastornos del corazón que pueden tratarse por inhibidores de las PDE, tales como insuficiencia cardiaca, o trastornos que pueden tratarse teniendo en cuenta la acción relajante tisular de los inhibidores de las PDE, tales como, por ejemplo, disfunción eréctil o cólicos renales y de los uréteres en cohesión con cálculos renales; así como enfermedades del sistema nervioso central, tales como depresiones o demencia por arterioesclerosis.

La invención se refiere adicionalmente a un método para el tratamiento de mamíferos, con inclusión de humanos, que padecen una de las enfermedades mencionadas anteriormente. El método se caracteriza porque se administra al mamífero enfermo una cantidad terapéuticamente activa y farmacológicamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención.

La invención se refiere adicionalmente a los compuestos de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente las enfermedades mencionadas.

La invención se refiere también al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la producción de medicamentos que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas.

La invención se refiere adicionalmente a medicamentos para tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, que contienen uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención.

Los medicamentos se preparan por procesos que son conocidos per se y familiares para las personas expertas en la técnica. Como medicamentos, los compuestos de acuerdo con la invención (= compuestos activos) se emplean o bien como tales, o preferiblemente en combinación con adyuvantes farmacéuticos adecuados, v.g. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, supositorios, parches, emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, estando comprendido ventajosamente el contenido de compuesto activo entre 0,1 y 95%.

Las personas expertas en la técnica están familiarizadas con adyuvantes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas teniendo en cuenta su conocimiento experto. Además de disolventes, pueden utilizarse formadores de gel, bases de ungüentos y otros excipientes de los compuestos activos, por ejemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes o promotores de la permeación,.

Para el tratamiento de trastornos del tracto respiratorio, los compuestos de acuerdo con la invención se administran también preferiblemente por inhalación. Para hacer esto, dichos compuestos se administran o bien directamente como un polvo (preferiblemente en forma micronizada) o por atomización de soluciones o suspensiones que los contienen. Con respecto a las preparaciones y formas de administración, se hace referencia, por ejemplo, a los detalles contenidos en la Patente Europea 163 965.

Para el tratamiento de las dermatosis, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en particular en la forma de aquellos medicamentos que son adecuados para aplicación tópica. Para la producción de los medicamentos, los compuestos de acuerdo con la invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con adyuvantes farmacéuticos adecuados y se procesan ulteriormente para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Formulaciones farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o soluciones.

Los medicamentos de acuerdo con la invención se preparan por procesos conocidos per se. La dosificación de los compuestos activos se efectúa en el orden de magnitud habitual para inhibidores de las PDE. Formas de aplicación tópicas (tales como ungüentos) para el tratamiento de las dermatosis contienen así los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0,1-99%. La dosis para la administración por inhalación está comprendida habitualmente entre 0,1 y 3 mg por día. La dosis habitual en el caso de la terapia sistémica (p.o. o i.v.) está comprendida entre 0,03 y 3 mg/kg por día.

Investigaciones biológicas

En la investigación de la inhibición de la PDE 4 en el plano celular, se atribuye importancia particular a la activación de células inflamatorias. Un ejemplo es la producción de superóxidos de granulocitos neutrófilos, inducida por FMLP (N-formil-metionil-leucil-fenil-alanina), que puede medirse como quimioluminiscencia amplificada por luminol. (Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA y Sozzani S, The neutrophyl respiratory burst mechanism. En "Immunology Series" 57:47-76, 1992; compilador Coffey RG (Marcel Decker, Inc., Nueva York-Basilea-Hong Kong)).

Las sustancias que inhiben la quimioluminiscencia y la secreción de citoquinas así como la secreción de mediadores proinflamatorios en las células inflamatorias, en particular los granulocitos neutrófilos y eosinófilos, linfocitos T, monocitos y macrófagos son aquéllas que inhiben la PDE 4. Esta isoenzima de las familias de las fosfodiesterasas está representada particularmente en los granulocitos. Su inhibición conduce a un aumento en la concentración intracelular de AMP cíclico y por consiguiente a la inhibición de la activación celular. La inhibición de PDE 4 por las sustancias de acuerdo con la invención es por consiguiente un indicador fundamental para la supresión de procesos inflamatorios. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol, 43, 2041-2051, 1992; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46, 512-523, 1991; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. En "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhäuser Verlag, Basilea 1991; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 344; 682-690, 1991; Tenor H y Schudt C, Analysis of PDE isoenzyme profiles in cells and tissues by pharmacological methods. En "Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996; Hatzelmann A et al., Enzymatic and functional aspects of dual-selective PDE 3/4-inhibitors. En "Phosphodiesterase Inhibitors", 147-160. "The Handbook of Immunopharmaco-logy", Academic Press, 1996.

1. Inhibición de la actividad de PDE4 Metodología

El ensayo de actividad se llevó a cabo por el método de Bauer y Schwabe, que se adaptó a placas de microtitulación (Naunin-Schmieberg's Arch Pharmacol 1980, 311, 193-198). En este contexto, la reacción de la PDE tiene lugar en el primer paso. En un segundo paso, el 5'-nucleótido resultante es escindido para dar el nucleósido desprovisto de carga por una 5'-nucleotidasa del veneno de la serpiente Crotalus atrox. En el tercer paso, el nucleósido se separa del sustrato cargado remanente en columnas de intercambio iónico. Las columnas se eluyen con 2 ml de formiato de amonio 30 mM (pH 6,0) directamente en miniviales a los cuales se añaden adicionalmente 2 ml de fluido de centelleo para recuento.

Los valores de inhibición determinados para los compuestos de acuerdo con la invención [concentración inhibidora como -log CI_{50} (mol/l)] se deducen de la Tabla A siguiente, en la cual los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.

TABLA A

Inhibición de la actividad de PDE 4
Compuesto	- log. CI_{50}
2	8,78

Claims

1. Un compuesto de la fórmula I

8

en la cual

o en la cual

R1 y R2 juntos son un grupo 1-2C-alquilenodioxi,

R3 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,

R31 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,

o en la cual

R3 y R31 juntos son un grupo 1-4C-alquileno,

R4 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,

R5 es hidrógeno,

R51 es hidrógeno,

o en la cual

R5 y R51 juntos son un enlace adicional,

R6 es un radical fenilo sustituido con R7, donde

R7 es un radical tetrazol-5-ilo sustituido con un radical R8, donde

R8 es hidrógeno, 1-7C-alquilo, 3-7C-ciclo-alquilo, 3-7C- cicloalquilmetilo o Ar-1-4C-alquilo, donde

Ar es un radical fenilo que está insustituido o sustituido con R9 y/o R10, y

R9 y R10 independientemente uno de otro, son halógeno, nitro, ciano, 1-4C-alquilo, trifluorometilo o 1-4C-alcoxi,

o las sales de este compuesto.

2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual

R3 es hidrógeno,

R31 es hidrógeno,

o en la cual

R3 y R31 juntos son un grupo 1-2C-alquileno,

R4 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,

R5 es hidrógeno,

R51 es hidrógeno,

o en la cual

R5 y R51 juntos son un enlace adicional,

R6 es un radical fenilo sustituido con R7, donde

R7 es un radical tetrazol-5-ilo sustituido con un radical R8, donde

R8 es hidrógeno, 1-7C-alquilo, 3-7C-ciclo-alquilo, 3-7C-cicloalquilmetilo o Ar-1-4C-alquilo, donde

Ar es un radical fenilo que está insustituido o sustituido con R9 y/o R10, y

R9 y R10 son independientemente uno de otro 1-4C-alquilo o 1-4C-alcoxi,

o las sales de este compuesto.

3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual

R3 es hidrógeno,

R31 es hidrógeno,

o en la cual

R3 y R31 juntos son un grupo 1-2C-alquileno,

R4 es hidrógeno o 1-4C-alquilo,

R5 es hidrógeno,

R51 es hidrógeno,

o en la cual

R5 y R51 juntos son un enlace adicional,

R6 es un radical fenilo sustituido con R7, donde

R7 es un radical tetrazol-5-ilo sustituido con un radical R8, donde

R8 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 5-7C-ciclo-alquilo, 3-7C-cicloalquilmetilo o Ar-1-2C-alquilo, donde

Ar es un radical fenilo que está insustituido o sustituido con R9, y

R9 es 1-2C-alquilo o 1-2C-alcoxi,

o las sales de este compuesto.

4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual

R1 es 1-4C-alcoxi,

R2 es 1-4C-alcoxi,

R3 es hidrógeno,

R31 es hidrógeno,

R4 es hidrógeno,

R5 es hidrógeno,

R51 es hidrógeno,

R6 es un radical fenilo sustituido con R7, donde

R7 es un radical tetrazol-5-ilo sustituido con R8, donde

R8 es hidrógeno, 1-4C-alquilo o 4-metoxibencilo,

o las sales de este compuesto.

5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual

R1 es metoxi o etoxi,

R2 es metoxi o etoxi,

R3 es hidrógeno,

R31 es hidrógeno,

R4 es hidrógeno,

R5 es hidrógeno,

R51 es hidrógeno,

R6 es un radical fenilo sustituido con R7, donde

R7 es un radical 2H-tetrazol-5-ilo sustituido con R8, donde

R8 es hidrógeno, etilo o 4-metoxibencilo,

o las sales de este compuesto.

6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de enfermedades.

7. Un medicamento que comprende al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, junto con adyuvantes y/o excipientes farmacéuticos.

8. El uso de compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, para la producción de medicamentos para el tratamiento de trastornos de las vías aéreas.