ES2242237T3

ES2242237T3 - Composiciones de ascorbilo estabilizadas.

Info

Publication number: ES2242237T3
Application number: ES97947537T
Authority: ES
Inventors: Nicholas V. Dr. Perricone; Chim Potini
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1996-11-26
Filing date: 1997-11-17
Publication date: 2005-11-01
Anticipated expiration: 2017-11-17
Also published as: ATE292383T1; DE69732977T2; EP0944310A1; CA2273327C; EP0944310B8; WO1998023152A1; DE69732977D1; US6162419A; EP0944310B1; CA2273327A1; EP0944310A4; JP2001513076A

Abstract

SE DESCRIBEN ESTERES DE ACIDOS GRASOS DEL ACIDO ASCORBICO, PARTICULARMENTE ESTERES DE ACIDOS GRASOS TALES COMO EL PALMITATO DE ASCORBILO, SUS SALES, ACIDO ASCORBICO Y SUS SALES, QUE SE SOLUBILIZAN EN GRANDES CANTIDADES, POR EJEMPLO, HASTA ALREDEDOR DEL 25% EN PESO, Y SE ESTABILIZAN CON EL USO DE SISTEMAS DISOLVENTES ESPECIALES. ENTRE LOS DISOLVENTES UTILES SE INCLUYEN EL POLIETILENGLICOL, EL ETOXIDIGLICOL, EL PROPILENGLICOL, BUTILENGLICOL, CARBONATO DE PROPILENO, GLICERINA, UN GLICERIDO CAPRICO, UN GLICERIDO CAPRILICO, UN LACTATO DE ALQUILO, UN ADIPATO DE ALQUILO, UNA ISOSORBIDA Y SUS MEZCLAS. ENTRE LAS COMPOSICIONES DERMATOLOGICAS PREFERIDAS REALIZADAS CON EL USO DE ESTOS DISOLVENTES CON ACIDO ASCORBICO Y/O AL MENOS UNO DE SUS DERIVADOS SE INCLUYEN IGUALMENTE EL DIMETILAMINOETANOL, LA TIROSINA, PROLINA, CISTINA, UN REFORZADOR DE LA PENETRACION, COMO EL ACIDO OLEICO, LA UREA O SUS MEZCLAS, Y AL MENOS UN ANTIOXIDANTE NATURAL Y/O QUIMICO. EN ALGUNAS REALIZACIONES SE EMPLEAN ANTIOXIDANTES NATURALES QUE CONTIENEN AL MENOS ALREDEDOR DEL 50% DE POLIFENOLES Y EL 50% DE CATAQUINAS, TALES COMO SEMILLAS DE UVA O EXTRACTOS DE TE VERDE.

Description

Composiciones de ascórbilo estabilizadas.

Campo técnico

Esta invención se refiere principalmente a composiciones estabilizadas de ácido ascórbico, sales de ácido ascórbico, ésteres de ácido graso de ascórbilo, y/o sus sales, para uso dermatológico y cosmético.

Antecedentes de la invención

Los ésteres de ácido graso del ácido ascórbico, tales como el palmitato de ascórbilo, se emplean en composiciones tópicas para una diversidad de propósitos, tal como el tratamiento y/o la prevención de la dermatitis (Patente U.S. núm. 5.409.693 de Perricone);

y para el tratamiento de desórdenes de la piel que están provocados por, o que dependen de, niveles de colágeno empobrecidos o inadecuados, y/o radicales libres que contienen oxígeno, y/o generación oxidativa de metabolitos activos a través de vías de acceso de lipoxigenasa (Patente U.S. núm. 5.574.063 de Perricone, depositada el 17 de Marzo de 1995, y publicada el 12 de Noviembre de 1996). También se han descrito composiciones tópicas que contienen precursores de acetilcolina tal como el dimetilaminoetanol, para el tratamiento del envejecimiento de la piel y de los músculos subcutáneos; en algunas realizaciones, las composiciones contienen también ésteres de ácido graso del ácido ascórbico (Patente U.S. núm. 5.554.647 de Perricone).

Las composiciones son eficaces debido a que puede tratarse una amplia diversidad de enfermedades de la piel y condiciones de la piel en las que la piel ha estado sometida a alguna forma de daño o envejecimiento, ya sea de manera directa o indirecta, a procesos que o bien reducen o bien inhiben la síntesis de colágeno, y/o generan radicales libres que contienen oxígeno, y/o generan oxidativamente metabolitos biológicamente activos, en general a través de vías de acceso de lipoxigenasa, que a su vez actúan ya sea directamente sobre la piel o ya sea por medio de otros procesos que tiene efectos adversos sobre la piel. En el daño en la piel inducido por radiación, por ejemplo, en particular el daño de la piel inducido por radiación ultravioleta en particular (por ejemplo, las quemaduras solares), parece que la transferencia de energía desde la radiación a la piel da como resultado la generación de especies de oxígeno excitadas, tal como oxígeno singlete, el anión superóxido, y los radiales hidroxilo, que pueden dañar las membranas ricas en lípido con la consiguiente activación de los mediadores químicos de inflamación y/o dañado de la membrana celular de la piel y del ADN, y también donde parece que la radiación libera ácido araquidónico que es oxidizado a continuación a través de dos vías de acceso predominantes, para producir ya sea prostaglandinas, o ya sea leucotrinos. Las membranas celulares son, en particular, susceptibles de atacar los radicales libres debido a que su densa estructura molecular comprende ampliamente lípidos y lipoproteínas que son fácilmente oxidizadas por especies de oxígeno reactivo y por radicales libres que contienen oxígeno. Cuando la piel está dañada por envejecimiento o exposición crónica a la luz solar, también parece que está involucrado el daño inducido por radicales libres, y un contenido de colágeno que se ha reducido. En otras condiciones de enfermedad, tales como la psoriasis, una enfermedad de escamado de la piel, crónica, recurrente, de etiología desconocida, es posible que los ácidos hidroxieicosatetraenoico y los leucotrinos generados por oxidación del ácido araquidónico a través de la vía de acceso de la lipoxigenasa, juegan un papel en la patogénesis de la enfermedad.

El daño por radicales libres en la superficie de la piel, puede manifestarse en forma de líneas, mancas, decoloración, pre-cánceres y cánceres. El daño a las membranas celulares tanto en la epidermis como en el tejido muscular subcutáneo subyacente, puede dar como resultado una enormidad de cambios, incluyendo la reducción de la función celular, la pérdida de permeabilidad celular, la concentración iónica intercelular incrementada, y la capacidad celular reducida para excretar o purificar desechos. Éstos causan acumulación de desechos en las células, tales como la lipofusina; aumentan el contenido de potasio de las células, lo que da como resultado su deshidratación; y reducen la producción de ARN mensajero y de proteínas, dando como resultado una reparación celular reducida. Algunas células resultan tan deshidratadas que no pueden funcionar en absoluto. En la piel, se pierde la regularidad de la estructura del tejido, y aumentan las células individuales, pero el número total de células se reduce aproximadamente un 30%. El colágeno intercelular y la elastina, se incrementan. La proporción de colágeno soluble se reduce, y puede existir un aumento de formación de enlace cruzado entre macromoléculas de colágeno de cadena larga. La elastina pierde su estructura y elasticidad discretas, y muestra un contenido de calcio incrementado.

El aspecto externo de los individuos con envejecimiento, no sólo está afectado por cambios en la epidermis, sino también por cambios subcutáneos en el tejido muscular subyacente. La combinación del debilitamiento de los músculos y del envejecimiento de la piel, contribuye a los cambios cosméticos globales observados típicamente, tal como las arrugas, que incluyen la transición desde una superficie de piel anteriormente suave a una que aparece arrugada no uniforme y/o contraída. Cuando los músculos están en reposo, se mantiene una determinada cantidad de tensión. El grado residual de contracción en los músculos esqueléticos, se denomina tono muscular. En individuos de edad, el grado de contracción se relaja, y esto es particularmente obvio en la cara. La aplicación tópica de precursores de acetilcolina, tal como el dimetilaminoetanol, ayuda a acortar los músculos subcutáneos, dando como resultado un levantamiento del tejido de la piel, del pecho o de cualquier otra zona en la que se aplique.

Crítica respecto al éxito de evitar y/o mitigar las condiciones la piel o las enfermedades o deficiencias de colágeno mediante el tratamiento tópico con ésteres de ácido graso del ácido ascórbico y el tratamiento del músculo subcutáneo con precursores de acetocolina tales como el dimetilaminoetanol, es la utilización de ingredientes activos que sean efectivos a ese efecto sin generación concurrente de efectos colaterales adversos. Igualmente importante es, no obstante, el suministro efectivo a los lugares en los que los ingredientes activos deben actuar de forma más eficaz sobre la enfermedad o condición (o proporcionar protección con los mismos). Generalmente hablando, resulta así necesario que los ingredientes activos sean suministrables, ya sea de forma intacta o ya sea de una forma en la que los ingredientes activos estén expuestos, o liberados, al entorno real en el que se actividad sea necesaria. Así también, resulta importante que los ingredientes activos sean tales que resulten compatibles con una composición base que facilite la aplicación tópica, y que facilite la aplicación en dosis adecuadas, y que también los ingredientes activos sean estables en sí mismos o tengan la capacidad de ser estabilizados en mezcla con otros componentes, de tal modo que se puedan comercializar preparaciones con una vida propia adecuadamente larga, y tal que pueda obtenerse una actividad prolongada después de que se haya realizado la aplicación tópica.

En algunos, las composiciones que contienen ésteres de ácido graso del ácido ascórbico no pueden ser suministradas en forma activa y/o son inestables a las concentraciones requeridas para su aplicación y/o color de la piel a la que se aplican. Esto es particularmente cierto para composiciones que contienen, por ejemplo, cantidades altas de palmitato de ascorbilo (por ejemplo, 20% a 25% en peso), en particular cuando debe utilizarse agua como solvente para alguno de los ingredientes de la formulación. El ácido ascórbico es soluble en agua, pero insoluble en los aceites, grasas y solventes grasos, mientras que lo contrario es cierto respecto a sus ésteres de ácido graso. Las diferencias de solubilidad hacen que sea difícil preparar composiciones que contienen ésteres de ácido graso ascórbico con ingredientes solubles en agua, incluyendo el ácido ascórbico. Las formulaciones tienen tendencia a precipitar con el almacenamiento.

Además, las composiciones que contienen ácido ascórbico y/o sus ésteres, tienen una tendencia a deteriorarse con el almacenamiento, típicamente por combinación con el oxígeno de la atmósfera y/o en el solvente acuoso para producir formas inactivas tales como los derivados deshidro. Se observa una pérdida de equivalentes reductores, y las composiciones se vuelven amarillas y, en caos extremos, marrones.

Sería deseable disponer de composiciones estabilizadas que contengan ácido ascórbico y/o sus ésteres de ácido graso del ácido ascórbico, en particular cantidades altas de ésteres de ácido graso saturado.

El documento EP-A-0 747 038 describe una composición cosmética que incluye agua, un aceite emoliente, un agente de apantallamiento solar, y una sal de aluminio del ácido carboxílico C_{1} a C_{8}.

Sumario de la invención

Un objeto de la invención consiste en proporcionar composiciones estables que contienen ácido ascórbico, sales de ácido ascórbico, ésteres de ácido graso ascórbico, y/o sales de éster de ácido graso ascórbico.

Otro objeto de la invención consiste en proporcionar composiciones estabilizadas que contienen hasta el 25% en peso de ésteres de ácido graso del ácido ascórbico, incluyendo las composiciones que en algunas realizaciones contienen también ácido ascórbico, que no cambian de color o que precipitan cuando se almacenan a temperatura ambiente durante períodos extensos, y que no colorean la piel cuando se usan.

Otro objeto de la invención consiste en proporcionar composiciones que contienen ácido ascórbico y/o ésteres de ácido graso del ácido ascórbico que, si se formulan de modo que sean claras y exentas de color, se mantienen claras y sin color con el almacenaje en las mismas condiciones.

Estos y otros objetos han sido alcanzados por la presente invención, la cual proporciona métodos para producir ácido ascórbico estabilizado y/o composiciones de éster de ácido graso de ascorbilo que emplean sistemas solventes que proporcionan una solubilidad y una estabilidad más altas que las observadas en los sistemas típicos a base de agua. La invención proporciona correspondientemente, métodos para estabilizar el ácido ascórbico, sus ésteres de ácido graso, y sus sales, y solubilizar los ésteres de ácido graso de ascorbilo para sus composiciones, en particular composiciones que contengan ésteres de ácido graso saturado tales como el palmitato de ascorbilo, y que incluyan las que contiene ácido ascórbico. Las composiciones típicas dermatológicas y cosméticas de la invención contienen además un precursor de acetilcolina, tal como el dimetilaminoetanol, para aumentar el tono muscular subcutáneo y estirar la piel. Las composiciones preferidas contienen también tirosina, al menos un antioxidante, y un compuesto que aumenta la penetración tal como el ácido oleico, la urea, y/o mezclas de los mismos.

Los sistemas solventes de la invención para estabilizar y solubilizar el ácido ascórbico y/o los ésteres de ácido graso ascórbico para formar composiciones estables, incluyen polietileno glicol, etoxidiglicol, propileno glicol, butileno glicol, carbonato de propileno, glicerina, un glicérido cáprico, y un glicérido caprílico, un alquil lactato, un alquil adipato, un isosórbido, y mezclas de los mismos. El lauril lactato, isoestearil lactato y las mezclas de los mismos, son utilizados en algunas de las realizaciones. Los alquil adipatos incluyen, aunque sin limitación, el diisopropil adipato, el isocetil adipato, el diisocetil adipato, el dipropil adipato, y las mezclas de los mismos.

Con el uso de los sistemas solventes, las composiciones que contienen hasta el 25% en peso de un éster de ácido graso saturado del ácido ascórbico, tales como el ascorbil laurato, ascorbil miristato, ascorbil palmitato, ascorbil estearato, ascorbil behenato, pueden ser preparadas las correspondientes sales de ascorbilo tales como el estearato o palmitato de ascorbil magnesio, y mezclas de las mismas, en formulaciones que contienen ingredientes solubles en agua tales como ácido ascórbico y/o sales de ácido ascórbico, por ejemplo, ascorbato de magnesio, ascorbato de calcio, ascorbato de sodio, y/o ascorbato de potasio. En las realizaciones preferidas se utiliza palmitato de ascorbilo.

Descripción detallada de la invención

Esta invención se basa en el desarrollo de sistemas solventes útiles para estabilizar y disolver concentraciones relativamente grandes tanto de ácido ascórbico y/o de sus sales, como de sus ésteres de ácido graso y/o de sus sales. La invención proporciona así la estabilidad física y química de los compuestos a base de vitamina C en cualquiera de sus formas.

Esta invención abarca métodos de solubilización hasta al menos el 25% de un éster de ácido graso del ácido ascórbico, y composiciones que contienen los ésteres del mismo. Los ésteres de ácido graso del ácido ascórbico incluyen ácido ascórbico acilado con grupos de ácidos grasos simples o múltiples, en los que los ácidos grasos tienen típicamente de 8 a 24 átomos de carbono, y sus sales. Los ésteres de ácido graso saturado más resistentes a la oxidación, del ácido ascórbico, son los preferidos, incluyendo aunque sin limitación, el ascorbil laurato, ascorbil miristato, ascorbil palmitato, ascorbil estearato, y ascorbil behenato, y sus sales, por ejemplo, el ascorbil estearato de magnesio. El ascorbil palmitato se utiliza en una realización. Según se ha indicado aquí, donde se describen ésteres de ácido graso, por ejemplo, el ascorbil estearato, las composiciones que tienen predominantemente ese éster, por ejemplo, el estearato predominantemente, están incluidas. Los ésteres pueden ser preparados utilizando grasas o aceites hidrogenados, o fracciones de los mismos, y contienen pequeñas cantidades de otro éster. El ascorbil estearato preparado con la utilización de canola, por ejemplo, contiene normalmente alrededor del 4% de ascorbil palmitato.

Esta invención abarca además métodos para estabilizar composiciones que contienen ácido ascórbico y/o sus ésteres de ácido graso y sus sales, durante al menos alrededor de tres meses a temperatura ambiente, con preferencia al menos alrededor de un año, y en algunos casos dos a tres años. Según se utiliza aquí, el término "ácido ascórbico" incluye el ácido libre, sus sales, por ejemplo, ascorbato de calcio, ascorbato de magnesio, ascorbato de potasio, ascorbato de sodio, ascorbil fosfato de magnesio, otros derivados, y mezclas de los mismos. Con "estabilización" se indica el mantenimiento del equivalente reductor del ingrediente activo (ácido ascórbico o sus ésteres de ácido graso) y/o evitar la formación de color apreciable visualmente durante al menos tres meses, con preferencia al menos un año, y en algunos casos durante dos a tres años.

Las composiciones dermatológicas típicas de la invención contienen del 1% al 25% en peso de éster de ácido graso ascórbico; algunas realizaciones contienen cantidades más altas, por ejemplo, por encima del 50%. Según se ilustra en los ejemplos que siguen, algunas realizaciones son cremas que contienen solamente entre el 2% y el 7% en peso de éster, tal como el ascorbil palmitato. Otras composiciones tales como los geles de penetración, contienen hasta el 25%, por ejemplo desde el 20% hasta el 25%, en peso, de ascorbil palmitato. Las composiciones de la invención incluyen cremas, geles, espumas, lociones, y otras emulsiones; algunas composiciones son claras, otras son opacas.

En la puesta en práctica de la invención, los ésteres de ácido graso del ácido ascórbico, son estabilizados y solubilizados con la utilización de un solvente elegido en el grupo consistente en polietileno glicol, etoxidiglicol, propileno glicol, butileno glicol, propileno carbonato, glicerina, un glicérido cáprico, un glicérido caprílico, un alquil lactato, un alquil adipato, un isosórbido, y mezclas de los mismos. Según se utiliza aquí, el término "solvente" abarca tanto un líquido que disuelve otra sustancia para formar una solución, como una sustancia que proporciona mezclas homogéneas y suspensiones estables. El polietileno glicol, etoxidiglicol, butileno glicol, glicéridos cáprico o caprílico, y los alquil lactatos, son particularmente preferidos en algunas realizaciones. Los alquil lactatos incluyen, aunque sin limitación, el lauril lactato, isoestearil lactato, los dialquil lactatos, y otros lactatos, incluyendo sus sales y mezclas de los mismos. Los alquil adipatos incluyen, aunque sin limitación, el dipropil adipato, diisopropil adipato, isocetil adipato, diisocetil adipato, sus sales, y similares, y las mezclas de los mismos. Un ejemplo de isosórbidos es el dimetil isosórbido. Los glicéridos cápricos y caprílicos incluyen los glicéridos que llevan principalmente grupos cápricos pendientes, los glicéridos que llevan principalmente grupos caprílicos pendientes, y los que llevan mezclas de grupos pendientes cápricos y caprílicos, incluyendo los que contienen además algunos residuos caproicos, pelargónicos, y láuricos tales como las mezclas derivadas de los aceites láuricos, y que incluyen composiciones que contienen triglicéridos, así como también composiciones que contienen mezclas de mono-, di- y tri-glicéridos.

Los métodos de estabilización y solubilización de ácido ascórbico y/o de sus derivados, y la formulaciones así formadas, son particularmente aplicables a la formulación de composiciones dermatológicas y composiciones cosméticas. En estas aplicaciones, las composiciones que proporcionan una sensación agradable, son las particularmente preferidas. Sin embargo, las composiciones de la invención pueden abarcar también los jabones y otros productos de limpieza de la piel, desodorantes, talcos, composiciones líquidas lavavajillas, y otros productos y limpiadores domésticos, particularmente aquellos que están en contacto con la piel cuando se utilizan. Algunas formulaciones son útiles, sin embargo, para productos de cuidado del cabello, y otras para productos de higiene bucal. Todavía en otras realizaciones, se utilizan composiciones de la invención para suplementos vitamínicos orales no tóxicos.

El solvente o las mezclas de solvente, se eligen aquellas que conducen a una aplicación tópica, y las que forman una película o capa sobre la piel a la que se aplica la composición con el fin de localizar la aplicación y proporcionar alguna resistencia al lavado por inmersión en agua o por transpiración y/o alguna que ayude al suministro percutáneo y la penetración del éster de ácido graso de ascorbil en las capas lípidas, son las particularmente preferidas. En muchas realizaciones, las composiciones de la invención contienen un incrementador de penetración tal como el ácido oleico y/o la urea; la gama de concentraciones típicas va desde el 0,5% hasta el 10% en peso. Las composiciones pueden contener también copolímeros de acrilato/cetez. En lo que sigue se proporcionan ejemplos de formulaciones.

Para conseguir efectos de suavidad y estiramiento de la piel cuando se aplican las composiciones de la invención a la piel, las composiciones preferidas de la invención contienen dimetilaminoetanol u otros precursores de acetilcolina descritos por Perricone en la Patente U.S. núm. 5.554.647. Con el término "precursor de acetilcolina" se indica cualquier precursor en la vía de acceso biosintética de acetilcolina, o en vías de acceso relativas. Éstas incluyen co-factores y precursores de acetilcolina, enzimas sintéticas y precursores o incrementadores de producción de acetilCoA. Los precursores de acetilcolina incluyen, aunque sin limitación, el dimetilaminoetanol, monoaminoetanol, colina, serina, y mezclas de los mismos. Según se utiliza aquí, los "precursores" incluyen también los derivados de precursores tales como ésteres, por ejemplo, ácido acético y ésteres de ácido clorofenilacético de dimetilaminoetanol o monoaminoetanol, y similares. El ácido fólico y la vitamina B_{12} aumentan la síntesis de acetilcolina en algunas realizaciones. Otras realizaciones contienen agonistas de acetilasa colina e inhibidores de acetilcolinaesterasa para aumentar la síntesis de acetilcolina. El dimetilaminoetanol (DMAE) es un precursor preferido. Las realizaciones típicas contienen desde 0,1% hasta 5% en peso de dimetilaminoetanol.

En algunas realizaciones, una cantidad efectiva de catecolaminas, precursores de catecolaminas, imitadores de catecolamina, productos químicos que aumentan la liberación de catecolaminas, o mezclas de las mismas, se añaden a las composiciones de la invención (según se describe en la solicitud U.S. Serial núm. 08/525.977 de Perricone, depositada el 7 de Septiembre de 1995). En estas realizaciones, los compuestos de catecolamina son aplicados típicamente en cantidades suficientes para incrementar el tono muscular subcutáneo, o en cantidades para cooperar sinergísticamente con los precursores de acetilcolina, sin están presentes. Las catecolaminas incluyen epinefrina, norepinefrina, dopa, y serotonina; los precursores de catecolamina incluyen tirosina y fenilalanina; y los imitadores de catecoolamina incluyen tiramina, efedrina y anfetamina. Los precursores de catecolamina son particularmente preferidos.

Las composiciones superiores se formulan incorporando también tirosina en la formulación. Una ventaja de la invención consiste en que los sistemas solventes que solubilizan los ésteres de ácido graso ascórbico también solubilizan la tirosina. Las composiciones que contienen cantidades relativamente altas de tirosina, por ejemplo hasta un 10% en peso, se sienten de manera similar a la seda cuando se aplican a la piel. Una ventaja de la invención consiste en que la incorporación composicional se incrementa mediante el sistema solvente de la invención a esos niveles altos.

Las composiciones preferidas de la invención contienen también al menos un antioxidante. Una ventaja de la invención consiste en que el ácido ascórbico puede ser incorporado sorprendentemente en composiciones utilizando los sistemas solventes especiales descritos anteriormente, aunque el ácido ascórbico y los ésteres de ácido graso ascórbico no son por lo general solubles en los mismos solventes. Otros antioxidantes útiles de la invención incluyen metabisulfitos y bisulfitos tales como metabisulfito de sodio o bisulfito de sodio o potasio, sulfitos, sulfato de sodio y otros sulfatos, polifenol, antioxidantes naturales tales como los glucosamina glicanos, el extracto de pepita de uva, prolina y cisteína, extracto de té verde, y cataquinas, utilizados típicamente en cantidades suficientes para estabilizar las composiciones en el almacenaje a temperatura ambiente durante al menos un año, y para evitar el amarilleo.

Algunas realizaciones contienen proteínas de leche de ganado bovino (incluyendo las enzimas), tales como \gamma-lactoglobulina. Aunque no se desea aferrarse a ninguna teoría, la inclusión de estas proteínas aumenta la estabilidad del ácido ascórbico y/o de sus derivados.

Las composiciones de la invención pueden contener, además, ácidos \alpha-hidroxi tales como el ácido glicólico y/o láctico, al menos una sustancia adicional que aumente la síntesis neurotransmisora tal como la piridoxina, el pantotenato de calcio, el zinc, y mezclas de cualesquiera de ellos, y otro antioxidante tal como el acetato o linoleato de vitamina E, tocotrienol y otros compuestos descritos en la Patente U.S. núm. 5.543.398 de Perricone, o mezclas de cualesquiera de ellos. En algunas realizaciones, las composiciones contienen también otros ingredientes observados típicamente, utilizados en portadores aceptables dermatológicamente tales como los emulsificadores, emolientes, y en algunos casos, agentes espesantes de gomas naturales y sintéticas.

Una composición típica de la invención contiene desde 1% hasta 25% en peso de un éster de ácido graso saturado del ácido ascórbico, tal como ascorbil laurato, ascorbil miristato, ascorbil palmitato, ascorbil estearato, ascorbil behenato, y/o mezclas; un solvente elegido en el grupo consistente en polietileno glicol, etoxidiglicol, propileno glicol, butileno glicol, propileno carbonato, glicerina, un glicérido cáprico, un glicérido caprílico, un alquil lactato, un alquil adipato, un isosórbido, y mezclas de los mismos; desde el 0,1% hasta el 5% en peso de dimetilaminoetanol; L-tirosina; un incrementador de penetración tal como el ácido oleico y/o la urea; y un antioxidante.

Los métodos para estabilizar el ácido ascórbico y/o sus ésteres de ácido graso y sus sales, y solubilizar un éster de ácido graso del ácido ascórbico, en particular ésteres saturados, en una composición con al menos un ingrediente soluble en agua tal como el ácido ascórbico, están correspondientemente comprendidos por la invención. En la puesta en práctica de un método de la invención, el ácido ascórbico y/o el éster de ácido graso de ascorbilo, se disuelven en un solvente elegido en el grupo consistente en polietileno glicol, etoxidiglicol, propileno glicol, butileno glicol, carbonato de propileno, glicerina, un glicérido cáprico, un glicérido caprílico, un alquil lactato, un alquil adipato, un isosórbico y mezclas de los mismos, y se añade el ácido y/o el éster disuelto a una fase a base de agua.

Según se ha expuesto en lo que antecede, las composiciones formuladas utilizando un método según la invención, comprenden además típicamente dimetilaminoetanol, tirosina, un penetrante, y un antioxidante, y los ingredientes opcionales descritos anteriormente. Éstos pueden ser añadidos cuando se añade la fase aceite a la fase agua, o in situ durante el proceso de emulsificación.

Ejemplos

Los ejemplos que siguen se presentan para ilustrar y explicar mejor la presente invención, y no deben ser tomados como limitación en ningún aspecto. Los ejemplos que caigan fuera del alcance de las reivindicaciones, han sido identificados como ejemplos de referencia.

Ejemplo 1

Este ejemplo ilustra formulaciones de crema de ascorbil palmitato, que contienen del 2 al 7% de ascorbil palmitato, particularmente útiles a efectos dermatológicos y cosméticos.

Se prepararon diversas composiciones mezclando los siguientes ingredientes (ejemplo de referencia):

	Fórmula	Fórmula con
	Original	Metabisulfito

Agua D.I.	55,10	58,10
Hialuronato de Sodio	17,00	10,00
urea	5,00	5,00
L-Tirosina	5,00	5,00
Miglyol® 8810	4,00	4,00
Fluido DC 345	3,00	3,00
Glicosoaminoglicones
Hidrolizados	3,00	3,00
Ascorbil palmitato	2,00	5,00
DMAE	2,00	1,00
Sulfato de Zinc USP	1,00	1,00
Polisorbato-20	0,60	0,60
Goma Xantano	0,50	0,50
Vitamina B_{6} HCl, USP	0,50	0,50
Pentatieno	0,50	0,50
Imidazolinil Urea	0,60	0,50
Oxynex® K	0,20	0,20
Metabisulfito de Sodio	-	0,20
Dióxido de Titanio	-	0,10

La fórmula con metabisulfito era lustrosa y secó lentamente

Se prepararon otras formulaciones de ingredientes como sigue:

\vskip1.000000\baselineskip

Formulación #1 de 5% de Ascorbil Palmitato

Ingrediente	\hskip1cm % P/P
	Fórmula	Fórmula
Agua purificada	\hskip1.8cm C.S. Para 100,0 \hskip2cm C.S. para 100,0
Ascorbil palmitato	5,00	5,00
L-tirosina	5,00	5,00
Urea	3,50	3,50
Propilenoglicol	3,00	3,00
Glicerilmonoestearato	3,00	3,00
Miristil Miristato	2,00	2,00
DMAE	1,00	2,00
PEG-20 Estearato	1,50	1,50
Ácido Oleico	0,60	0,60

(Continuación)

Ingrediente	\hskip1cm % P/P
	Fórmula	Fórmula
Sulfato de Zinc	0,50	0,50
Germaben® 11E	0,50	0,50
Rhodigel	0,20	0,30
Vitamina B_{6} Hcl	0,20	0,20
EDTA-Na_{2}	0,20	0,20
Vitamina E linoleato	0,20	0,20
Dióxido de Titanio	0,20	0,20
Pentitieno	0,10	0,10

\vskip1.000000\baselineskip

Formulación #2 de 5% de Ascorbil Palmitato

		% P/P

	Agua Purificada	\hskip0.1cm C.S. para 100,0
	Octildodecanol	13,00
	Cera Estearil Éster	6,00
	Alcohol de Cetearilo	6,00
	Ascorbil Palmitato	5,00
	L-Tirosina	5,00
	Urea	3,50
	Sorbitanmonoestearato	2,50
	Polisorbato-60	2,50
	Glicerina-USP	2,00
	Alcohol de Benzilo	1,00
	Ácido Oleico	0,60
	Sulfato de Zinc	0,50
	Germaben® IIE	0,50
	Vitamina E Acetato	0,25
	Dióxido de Titanio	0,25
	Vitamina B_{6} HCl	0,20
	DMAE	0,20
	Pentitieno	0,10
	EDTA-Na_{2}	0,10

\vskip1.000000\baselineskip

Formulación #3 de 5% de Ascorbil Palmitato

		% P/P

	Agua Purificada	\hskip0.1cm C.S. para 100,0
	Ascorbil Palmitato	5,00
	L-Tirosina	5,00
	Urea	3,50
	Propilenoglicol	3,00
	Gliceril Monoestearato puro	3,00
	Miristil Miristato	2,00
	DMAE	0,20
	PEG-20 Estearato	1,50
	Ácido oleico	0,60
	Sulfato de Zinc	0,50
	Pentitieno	0,50

(Continuación)

		% P/P

	Germaben® IIE	0,50
	Goma de Xantano	0,40
	Dióxido de Titanio	0,30
	EDTA-Na_{2}	0,25
	Vitamina B_{6} HCl	0,20
	Vitamina E Linoleato	0,20

Se preparó una crema con el 5% de ascorbil palmitato que contenía ácido glicólico.

	Ingrediente	% P/P

	Agua Purificada	\hskip0.1cm C.S. para 100,00
	Goma de Xantano	0,25
	Propilenoglicol	3,00
	Urea	3,50
	Sulfato de Zinc	0,50
	EDTA-Na_{2}	0,25
	Pentitieno	0,10
	Vitamina B HCl	0,20
	Ácido Glicólico	0,20
	Ácido Oleico	0,60
	GMS puro	3,00
	PEG-20 Estearato	1,50
	Miristil Miristato	2,00
	Ascorbil Palmitato	5,00
	Vitamina E Linoleato	0,20
	L-Tirosina	5,00
	Germaben® IIE	0,50
	DMAE	1,00
	Dióxido de Titanio	0,30

Se preparó una crema con un 7% de ascorbil palmitato. Se formularon las fases siguientes (ejemplo de referencia):

	Ingrediente	% P/P

I	Agua D.I.	54,30
	Hialunorato de Sodio	10,00
	Urea	5,00
	Glicosoaminoglucanos Hidrolizados	1,00
	Sulfato de Zinc	1,00
	Vitamina B_{6} HCl	0,50
	Pentetina	0,50

II	Miglyol 8810	4,00
	D/C Fluido 345	3,00
	Acetato de Tocoferol	0,50

III	DMAE	2,00
	Germaben IIE	0,60

(Continuación)

	Ingrediente	% P/P

IV	Metabisulfito de Sodio	2,00
	Agua	3,00

V	L-Tirosina	5,00
	Ascorbil Palmitato	7,00

VI	Fragancia BBA# 961697	0,60

Para preparar la crema, la Fase I fue calentada a 75ºC y la Fase II fue calentada a 70ºC. La fase II fue añadida después a la I en un Homo-Mezclador girando a velocidad completa. Cuando la temperatura de la emulsión alcanzó los 65ºC, se añadieron las Fases III, IV y V (manteniendo el Homo-mezclador en funcionamiento). La fragancia se añadió cuando la temperatura alcanzó 40ºC, y la crema fue envasada.

Ejemplo 2

En este ejemplo se prepararon dos formulaciones de abultamiento de labios que contenían el 5% de ascorbil palmitato.

Ingrediente	HNC 118-86	HNC 118-107

Agua Purificada	\hskip1.8cm C.S. Para 100,0 \hskip2cm C.S. para 100,0
Rhodigel	0,20	0,25
Propilenoglicol	3,00	3,50
Urea	3,50	1,00
Sulfato de Zinc	0,50	-
EDTA-Na_{2}	0,25	0,20
Pentetieno	0,10	-
Vitamina B HCl	0,20	0,50
Ácido Oleico	0,60	0,60
GMS-puro	3,00	3,00
PEG-20 Estearato	1,50	1,50
Miristil Miristato	2,00	2,00
Ascorbil palmitato	5,00	5,00
Vit. E Linoleato	0,20	0,20
Cetil Alcohol	-	0,50
Tiramina HCL	1,00	1,00
Germaben IIE	0,50	0,50
DMAE	1,00	-
Dióxido de Titanio	0,30	0,30

Ejemplo 3

Este ejemplo de referencia ilustra limpiadores de espuma preparados con un 3% de ascorbil palmitato.

Se emplearon las proporciones de ingredientes que siguen en una composición (ejemplo de referencia):

	Ingrediente	% P/P

	Agua Purificada	\hskip0.1cm C.S. para 100,00
	Lauril Sulfato de Sodio	10,00
	Lauril Poliglucosa	4,00
	Lauramida DEA	4,00
	Cocamidopropil Betaína	2,00
	Ascorbil Palmitato	3,00
	Polisorbato-20	1,00

	Ingrediente	% P/P

	Cloruro de Sodio	0,55
	Germaben® IIE	0,55
	DMAE	0,50
	Ácido Cítrico	0,45
	Pamello® # 7713 (sabor)	0,20

Se disolvió ascorbil palmitato en lauramida DEA y polisorbato-20 mediante calentamiento a 65ºC y después enfriamiento a temperatura ambiente para formar una pre-mezcla. Se añadió lauril sulfato de sodio, lauril glucosa, y betaína al agua, y se mezclaron hasta que se disolvieron. La re-mezcla de ascorbil palmitato fue añadida a continuación a la solución de agua. La mezcla fue enfriada a 25ºC y se añadieron los restantes ingredientes. El pH final varió entre 5,5 y 6,5

Otra preparación contenía diferencias en cuanto a sal, lauril sulfato de sodio, ácido cítrico, DMAE y EDTA (ejemplo de referencia):

	Ingrediente	% P/P

	Agua Purificada	\hskip0.1cm C.S. para 100,00
	Lauril Sulfato de Amonio (29%)	34,50
	Lauril Poliglucosa	4,00
	Lauramida DEA	4,00
	Cocamidopropil Betaína	2,00
	Ascorbil Palmitato	3,00
	Polisorbato-20	1,00
	Cloruro de Sodio	0,45
	Germaben® IIE	0,50
	DMAE	0,25
	Ácido Cítrico	0,50
	Pamello® # 7713	0,20
	EDTA-Disodio	0,20

El pH de una solución al 10%, fue de 5,98.

Ejemplo 4

El ejemplo de referencia compara y contrasta composiciones que contienen el 0,25% de DMAE y entre el 1% y el 20% de ascorbil palmitato, preparadas según se ha descrito en lo que antecede, con composiciones que contienen ácido ascórbico (ejemplo de referencia):

	Ascorbil Palmitato (%)	Ácido Ascórbico (%)
	1,00	0,40
	5,00	2,10
	10,00	4,30
	15,00	6,40
	20,00	8,50

Sensibilidad a la Oxidación	Baja	Rápida
Sensibilidad a la Luz	Baja	Rápida
Solubilidad en Agua	Ninguna	Alta
Degradación	Despreciable	Muy Alta
Hidrólisis	Despreciable	Muy Alta

Se puede apreciar que el uso de ascorbil palmitato da como resultado composiciones más estables a todos los niveles, que las conseguidas con la utilización de ácido ascórbico.

La descripción que antecede es a efecto de enseñar a un experto en la materia cómo poner en práctica la presente invención, y no está previsto detallar todas aquellas modificaciones y variaciones obvias de la misma, las cuales resultarán evidentes para el experto con la lectura de la descripción.

Claims

```
\global\parskip0.910000\baselineskip
```
1. Un método para estabilizar y solubilizar un compuesto de ácido ascórbico, elegido a partir de un éster de ácido graso del ácido ascórbico, una sal de un éster de ácido graso del ácido ascórbico, y mezclas de los mismos, en una composición con al menos un ingrediente soluble en agua, comprendiendo el método disolver, mezclar homogéneamente, o suspender establemente el éster de ácido graso de ascorbilo y/o la sal, en un solvente elegido entre polietileno glicol, etoxidiglicol, propileno glicol, butileno glicol, propileno carbonato, glicerina, un glicérido cáprico, un glicérido caprílico, un alquil lactato, un alquil adipato, un isosórbido, y mezclas de los mismos, y añadir la fase solvente disuelta, homogéneamente mezclada, o suspendida establemente, que contiene el compuesto de ácido ascórbico, a una fase acuosa que contiene el ingrediente soluble en agua.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el solvente se elige entre polietileno glicol, etoxidiglicol, butileno glicol, un glicérido cáprico, un glicérido caprílico, un alquil lactato, y mezclas de los mismos.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la composición comprende además tirosina y un penetrante elegido entre ácido oleico, urea, y mezclas de los mismos.
4. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el éster de ácido graso del ácido ascórbico, es ascorbil palmitato.
5. Un método de acuerdo con cualquiera reivindicación anterior, en el que el al menos un ingrediente soluble en agua, es ácido ascórbico o una sal de ácido ascórbico.
6. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de ácido ascórbico comprende un éster de ácido graso C_{8} a C_{24} saturado, o una sal de éster de ácido graso del ácido ascórbico en una concentración del 1% al 25% en peso, y en el que el éster disuelto o suspendido se homogeneiza con la fase acuosa que contiene el ingrediente soluble en agua.
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el solvente se elige entre polietileno glicol, etoxidiglicol, y butileno glicol.
8. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el solvente incluye uno de entre un alquil lactato, un alquil adipato y mezclas de los mismos; el alquil lactato se elige entre un lauril lactato, un isoestearil lactato, y mezclas de los mismos, y el alquil adipato se elige entre diisopropil adipato, isocetil adipato, diisocetil adipato, dipropil adipato, y mezclas de los mismos.
9. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que el ingrediente soluble en agua es ácido ascórbico.
10. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que el ingrediente soluble en agua es tirosina.
11. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en el que el éster de ácido graso ascórbico es ascorbil palmitato.
12. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en el que la concentración de éster de ácido ascórbico en la composición final está comprendida entre el 2% y el 7% en peso.
13. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en el que la concentración de éster de ácido ascórbico en la composición final está comprendida entre el 20% y el 25% en peso.
14. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de ácido ascórbico comprende un éster de ácido graso del ácido ascórbico elegido entre ascorbil laurato, ascorbil miristato, ascorbil palmitato, ascorbil estearato, ascorbil behenato, y mezclas de los mismos, y en el que el éster se homogeneiza con la fase acuosa que contiene el ingrediente soluble en agua.
15. Un método de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el éster de ácido graso es ascorbil palmitato.
16. Un método de acuerdo con la reivindicación 15, el cual contiene entre el 20% y el 25% de ascorbil palmitato.
17. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el que el solvente se elige entre polietileno glicol, etoxidiglicol, dimetil isosórbido, y butileno glicol.
18. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en el que el alquil lactato se elige entre lauril lactato, isoestearil lactato, y mezclas de los mismos, y el alquil adipato se elige entre diisopropil adipato, isocetil adipato, diisocetil adipato, dipropil adipato, y mezclas de los mismos.
19. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, en el que el ingrediente soluble en agua es ácido ascórbico o tirosina.