ES2242100T3 - Preparacion de estereoisomeros puros de xantogenato de triciclo -(5.2.1.0(2.6))-dec-9-ilo y su utilizacion como medicamentos. - Google Patents
Preparacion de estereoisomeros puros de xantogenato de triciclo -(5.2.1.0(2.6))-dec-9-ilo y su utilizacion como medicamentos.Info
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Abstract
Formulación farmacéutica que contiene un xantogenato de la fórmula I representando R1 triciclo[5.2.1.0 2.6 ]-decilo y R2 un átomo de un metal, un grupo alquilo, alcoxi, amino o amonio eventualmente sustituido, o un halógeno, caracterizada porque se trata del exo/exo - xantogenato de triciclo[5.2.1.0 2.6 ]-dec9-ilo puro. R2 es un átomo de sodio o potasio o un grupo de éster dimetilglicílico o de éster metílico. Está contenido un esteroide o un fosfolípido, con el fin de disminuir el efecto irritante del xantogenato.
Description
Preparación de estereoisómeros puros de
xantogenato de
triciclo-[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-dec-9-ilo
y su utilización como medicamentos.
El presente invento se refiere a formulaciones
farmacéuticas que contienen exo/exo - xantogenato de
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-dec-9-ilo,
a medicamentos para el tratamiento de herpes genital, herpes labial,
SIDA, tumores o enfermedades autoinmunitarias, que contienen exo/exo
- xantogenato de
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-dec-9-ilo
como sustancia activa, así como a procedimientos para la preparación
de estereoisómeros puros de
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-decan-9-ol
y xantogenato de
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-dec-9-ilo.
La represión de enfermedades víricas plantea
considerables problemas, puesto que los virus utilizan para su
reproducción los mecanismos propios del cuerpo. Además, los virus
están en situación de hacer ineficaces, dentro de un período de
tiempo muy breve, a agentes terapéuticos que al principio eran
eficaces, por medio de una mutación rápida. Por lo tanto, existe una
necesidad constante de medicamentos nuevos y más eficaces contra
enfermedades víricas.
En el documento de patente de los EE.UU.
4.602.037 se describen derivados de xantogenato de la fórmula
general I:
representando R_{1} un radical
arilo o alquilo eventualmente sustituido, y su utilización como
agentes antivíricos. Como ejemplos de R_{1} se divulgan
ciclododecilo, dodecilo, bencilo, ciclohexilo, adamantilo,
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-decilo,
4-isobornil-ciclohexilo y
biciclo[2,2,1^{1,4}]-heptilo.
El documento de patente de los EE.UU. US
4.981.869 describe los mismos compuestos que el documento 4.602.037
como agentes antitumorales.
El documento US 4.851.435 describe el empleo de
detergentes iónicos como coadyuvantes reforzadores del efecto para
derivados de xantogenato de la fórmula I.
En el documento de solicitud de patente
internacional WO 96/14841 se divulga la incorporación de
xantogenatos de la fórmula I y de coadyuvantes en sustancias de
vehículo que se basan en lípidos o esteroides. La incorporación en
una sustancia de vehículo debe mejorar la compatibilidad de los
agentes.
El documento de patente alemana DE 101.17.728,
todavía no publicado con anterioridad, divulga formulaciones
farmacéuticas, que contienen un xantogenato, eventualmente un
coadyuvante, que aumenta la actividad, y un emulsionante. que reduce
el efecto irritante del xantogenato y del coadyuvante que aumenta la
actividad. El emulsionante se corresponde en cuanto al material a la
sustancia de vehículo mencionada en el documento WO 96/14841. Sin
embargo, al contrario que en el documento WO 96/14841, de acuerdo
con el documento DE 101.17.728 se mezclan solamente una sustancia
activa y un emulsionante. Se puede prescindir de una incorporación
de la sustancia activa en el vehículo, con lo que el procedimiento
se simplifica considerablemente.
En todas estas publicaciones, el xantogenato de
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-dec-9-ilo
se cuenta entre los compuestos preferidos. El xantogenato de
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-dec-9-ilo
puede presentarse en cuatro diferentes isómeros: exo/exo, exo/endo,
endo/exo y endo/endo. En las publicaciones antes mencionadas, se
trabajaba con mezclas de isómeros no definidas con más exactitud. En
el documento de patente de los EE.UU. 4.602.037 del
biciclo[2,2,1^{1,4}]-heptilo se describen
tanto el isómero exo como también el isómero endo, y el efecto
antivírico se designa como idéntico.
Se encontró por fin, con sorpresa, que un
xantogenato de
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-dec-9-ilo
puro en cuanto a un isómero presenta una actividad antivírica
manifiestamente mejorada en comparación con la mezcla de isómeros,
solamente descrita en el estado de la técnica. El isómero exo/exo
puro muestra un efecto antivírico 4-10 veces más
fuerte que la mezcla de 83% del isómero exo/exo y 17% de los
isómeros exo/endo, endo/exo y endo/endo. Esta mezcla se obtiene al
realizar la reacción del
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-decan-9-ol,
obtenible comercialmente, con un metal alcalino y CS_{2}, en el
seno de disolventes inertes.
El presente invento se refiere, por lo tanto, a
formulaciones farmacéuticas y a medicamentos constituidos a base de
éstas, que contienen el exo/exo - xantogenato de
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-dec-9-ilo
puro como sustancia activa. Los medicamentos conformes al invento
son adecuados para el tratamiento de enfermedades causadas por
virus, de tumores y autoinmunitarias. Como isómero puro se designan
en el presente contexto los compuestos que, junto al isómero
mencionado, contienen no más que 5%, de modo preferido no más que 1%
y en particular menos que 0,1% de los otros isómeros posibles.
Se ha mostrado, de modo sorprendente, que los
isómeros exo/exo, exo/endo, endo/exo y endo/endo del
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-decan-9-ol
se pueden separar por destilación fraccionada y que los isómeros
puros se conservan también al realizar la conversión química en
xantogenatos.
El invento se refiere, por consiguiente, también
a la preparación de isómeros puros de
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-decan-9-ol
y xantogenato de
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-dec-9-ilo.
Los medicamentos conformes al invento pueden
contener, junto a la sustancia activa, también usuales sustancias de
vehículo y auxiliares. Pueden estar contenidas también otras
sustancias activas, siempre y cuando que ellas no perjudiquen ni al
efecto ni a la estabilidad del xantogenato conforme al invento.
En particular, se añaden los coadyuvantes
conocidos a partir del documento US 4.851.435, de modo preferido
detergentes iónicos, de modo especialmente preferido un ácido graso
con 6 - 19 átomos de C o una de sus sales. Se prefieren en
particular las sales de potasio de los ácidos decanoico, undecanoico
o láurico. El coadyuvante que aumenta la actividad puede ser también
un sulfato con un radical alifático de 8 - 18 átomos de C. Se
prefiere especialmente el laurino-sulfato de Na.
Además, entra en consideración para el coadyuvante el ácido
desoxicólico o una sal farmacéuticamente compatible del mismo o un
ácido fosfónico.
Además, la sustancia activa y eventualmente el
coadyuvante se pueden incorporar, de un modo correspondiente al
documento WO 96/14841, en sustancias de vehículo que se basan en
lípidos o esteroides, en particular en un esteroide tal como
colesterol, colestanol, ácido colánico, condrilaesterol y \alpha,
\beta, \gamma sisterol. En particular se mezclan la sustancia
activa y eventualmente el coadyuvante, de un modo correspondiente al
documento DE 101.17.728, con la sustancia de vehículo. Se prefiere
especialmente el colesterol. Como sustancias de vehículo se adecuan
también fosfolípidos, en particular
fosfatidil-colina,
fosfatidil-serina,
fosfatidil-inositol o
estearil-amina.
Se prefiere especialmente una formulación que
contiene exo/exo - xantogenato de
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-dec-9-ilo
con la sal de Na ó K del ácido decanoico, como coadyuvante que
aumenta la actividad, y con colesterol. En particular, por una parte
del xantogenato se presentan una parte de la sal de potasio del
ácido decanoico y 4 partes del coleste-
rol.
rol.
Otra formulación preferida contiene exo/exo -
xantogenato de
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-dec-9-ilo,
fosfatidil-colina y, como coadyuvante que aumenta la
actividad, la sal de Na ó K del ácido decanoico. En particular, por
una parte del xantogenato se presentan una parte del ácido decanoico
y 4 partes de fosfatidil-colina.
Los medicamentos conformes al invento se pueden
formular como formas de presentación orales, parenterales y tópicas,
y como soluciones inyectables. Se prefiere la administración por vía
tópica en forma de pomadas, usándose una sustancia lipófila como
base para pomadas. De modo preferido se utiliza vaselina como base
para pomadas.
La dosificación se ajusta a la gravedad y a la
evolución de la enfermedad, pudiéndose disminuir, mediante la
actividad más alta del xantogenato puro en cuanto a un isómero
conforme al invento, la dosis en comparación con la administración
de la mezcla de isómeros. Típicamente se aplican pomadas con unas
concentraciones de 0,5 a 10%, en particular de 1 a 5%, de
xantogenato varias veces por día sobre la superficie de la piel que
se ha de tratar.
Los siguientes Ejemplos explican adicionalmente
el invento, pero sin limitarlo.
Una mezcla obtenible comercialmente de isómeros
del
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-decan-9-ol
se destiló a 49ºC en vacío (10^{-4} torr). Como primera fracción
se recogió el isómero exo/exo puro. Los isómeros se pueden
identificar en el espectro de RMN (resonancia magnética nuclear). En
la Figura 1 se representa una sección de detalle a partir del
espectro de ^{1}H-RMN de la primera fracción. Se
fotografió y registró con un espectrómetro Bruker DRX 250 en una
solución en CDCl_{3} con CHCl_{3} como patrón a 250 MHz. Se
reconoce que el isómero exo/exo muestra un doble pico entre 3,7 y
3,8 ppm. En la Figura 2, se muestra el correspondiente espectro de
la mezcla de isómeros. Los otros isómeros muestran unos picos a
aproximadamente 4,0 ppm y entre 4,1 y 4,3 ppm.
457 g (aproximadamente 3 moles) de exo/exo -
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-decan-9-ol
se mezclaron en porciones, en una atmósfera de gas protector
(nitrógeno) a 150 hasta 160ºC, en total con 19,55 g de potasio
desincrustado, mediando agitación. La mezcla se mantuvo a esta
temperatura hasta que el metal se hubiese convertido completamente.
A continuación, el alcohol en exceso se separó por destilación en
vacío. El alcoholato se secó en vacío y se disolvió en 500 ml de
tetrahidrofurano. Mediando enfriamiento, se añadieron gradualmente
31 ml (0,5 moles) de CS_{2} en 150 ml de un éter. La mezcla se
agitó durante 1 h a 40ºC. El xantogenato se precipitó por adición de
1 l de un éter seco, se separó por filtración con el filtro de
succión y se lavó a fondo con un éter sobre el filtro. Después de la
recristalización en etanol, se obtuvieron 104 g (78% del rendimiento
teórico) de agujas finas de color amarillo. La pureza se comprobó
mediante espectroscopía de RMN.
La inhibición de la reproducción del herpes
mediante el exo/exo - xantogenato de
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-dec-9-ilo
se determinó por medición del efecto citopatógeno. Para esto, se
sembraron células de riñón de mono (de la raza Rita) en placas
Linbro. Después de 24 h se añadieron a cada cultivo 50 unidades
formadoras de placas del virus 1 del herpes simple. Después de una
adsorción durante una hora, se añadió un medio de cultivo de nueva
aportación, que se había ajustado a un pH de 6,8. En cada caso 4
cultivos se trataron o bien con el isómero exo/exo puro o con una
mezcla de isómeros, que contenía 83% del isómero exo/exo, en las
siguientes concentraciones: 0, 5, 10, 15 ó 20 \mug/ml. Después de
seis días, los cultivos se evaluaron con un microscopio. El
resultado se representa en la Figura 3. Los cultivos no tratados se
habían lisado completamente por causa de la reproducción de los
virus (efecto citopatógeno). Todos los cultivos, que se habían
tratado con el isómero exo/exo no presentaban ningún efecto
citopatógeno. Esto quiere decir que la reproducción de los virus ya
se había reprimido totalmente a una concentración de 5 \mug/ml. La
mezcla de isómeros mostró este efecto tan sólo a una concentración
de 20 \mug/ml.
La inhibición de la reproducción del herpes
mediante el exo/exo - xantogenato de
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-dec-9-ilo
se determinó por medición de la reproducción de los virus. Para esto
se sembraron células de riñón de mono (de la raza Rita) en placas
Linbro. Después de 24 h se añadieron a cada cultivo 100 unidades
formadoras de placas del virus 1 del herpes simple. Después de una
adsorción durante una hora, se añadió un medio de cultivo de nueva
aportación, que se había ajustado a un pH de 6,8. En cada caso 4
cultivos se trataron o bien con el isómero exo/exo puro o con una
mezcla de isómeros, que contenía 83% del isómero exo/exo, en las
siguientes concentraciones: 0, 5, 10 ó 15 \mug/ml. Después de
cuatro días se determinó la concentración de los virus en los
materiales sobrenadantes de los cultivos mediante ensayos de placas.
Los valores medios se calcularon para cada una de las
concentraciones y se registran en la Figura 4 en una curva de dosis
y efecto. A partir de las curvas se determinó la concentración, a la
que se había inhibido en un 50% la reproducción de los virus (=
CI50). Para el isómero exo/exo se encontró una CI50 de 0,6
\mug/ml. Para la mezcla de isómeros se encontró una CI50 de 7,6.
Esto quiere decir que la reproducción de los virus se había reducido
a la mitad mediante el isómero exo/exo puro, a una concentración más
de 10 veces más baja que mediante la mezcla de isómeros.
Claims (13)
1. Formulación farmacéutica que contiene un
xantogenato de la fórmula I
representando R_{1}
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-decilo y
R_{2} un átomo de un metal, un grupo alquilo, alcoxi, amino o
amonio eventualmente sustituido, o un halógeno, caracterizada
porque se trata del exo/exo - xantogenato de
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-dec-9-ilo
puro.
2. Formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizada porque R_{2} es un átomo de
sodio o potasio o un grupo de éster dimetilglicílico o de éster
metílico.
3. Formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque está contenido un
esteroide o un fosfolípido, con el fin de disminuir el efecto
irritante del xantogenato.
4. Formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 3, caracterizada porque está contenido
colesterol o fosfatidilcolina.
5. Formulación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 3 ó 4, caracterizada porque por una parte del
xantogenato están contenidas de 1 a 10, preferiblemente de 2 a 4,
partes de un esteroide o fosfolípido.
6. Formulación farmacéutica de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque está
contenido un detergente iónico, preferiblemente un ácido graso con 6
a 19 átomos de C o un alquil-sulfato con 8 a 18
átomos de C, como un coadyuvante destinado a aumentar la actividad
del xantogenato.
7. Formulación farmacéutica de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque nuevos y más
eficaces está contenido el ácido desoxicólico o una sal
farmacéuticamente compatible del mismo.
8. Formulación farmacéutica de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque está
contenido un ácido fosfónico como coadyuvante destinado a aumentar
la actividad del xantogenato.
9. Procedimiento para la preparación de
estereoisómeros puros de
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-decan-9-ol,
caracterizado porque una mezcla de los estereoisómeros se
somete a una destilación fraccionada a presión reducida.
10. Procedimiento para la preparación de
estereoisómeros puros de xantogenatos de
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-dec-9-ilo,
en el que un
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-decan-9-ol
puro en cuanto a un isómero se hace reaccionar con un metal alcalino
o un hidruro metálico para formar el alcoholato, y a partir de éste,
después de haberlo disuelto en un disolvente inerte, se prepara el
xantogenato por adición de CS_{2}.
11. Medicamento para el tratamiento de herpes
genital, herpes labial, SIDA, tumores o enfermedades
autoinmunitarias, caracterizado porque contiene una
formulación farmacéutica, de acuerdo con una de las reivindicaciones
1 a 8, como sustancia activa.
12. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
11, caracterizado porque es una pomada o una crema.
13. Utilización de exo/exo - xantogenato de
triciclo[5.2.1.0^{2\text{.}6}]-dec-9-ilo
puro para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento
de herpes genital, herpes labial, SIDA, tumores o enfermedades
autoinmunitarias.
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|---|---|---|---|
| DE10156617A DE10156617A1 (de) | 2001-11-17 | 2001-11-17 | Herstellung reiner Stereoisomere von Tricyclo[5.2.1.0··2··.··6··]-dec-9-yl-xanthogenat und Arzneimittel daraus |
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Publications (1)
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|---|---|
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