ES2970042T3 - Compuestos con actividad inhibidora de la maduración del VIH - Google Patents
Compuestos con actividad inhibidora de la maduración del VIH Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (Fórmula I) en la que R1 es Fórmula (AA) o Fórmula (BB) donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula; R2 es F o Fórmula (CC) donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula; R3 es H o CH3; Z es O o está ausente; y R4 es -OCalquilo C1-3, alquilo C1-30 o -N(CH3)2. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos con actividad inhibidora de la maduración del VIH
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos, a composiciones farmacéuticas y al uso de los mismos para tratar a un sujeto infectado con VIH.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) conduce a contraer la enfermedad de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El número de casos de VIH sigue aumentando y actualmente más de veinticinco millones de individuos a nivel mundial sufren del virus. Actualmente, la supresión a largo plazo de la replicación viral con fármacos antirretrovirales es la única opción para tratar la infección por VIH-1. De hecho, la Food and Drug Administration de los Estados Unidos ha aprobado veinticinco fármacos de seis clases de inhibidores diferentes, que se ha mostrado que aumentan enormemente la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, todavía se requieren terapias adicionales debido a interacciones farmacológicas no deseables; interacciones de fármacos con alimentos; el incumplimiento de la terapia; y la resistencia a fármacos debido a una mutación de la diana enzimática.
Actualmente, casi todos los pacientes positivos para VIH se tratan con regímenes terapéuticos de combinaciones de fármacos antirretrovirales denominadas terapia antirretroviral altamente activa (“HAART”). Sin embargo, las terapias HAART son a menudo complejas debido a que tiene que administrarse una combinación de diferentes fármacos a menudo diariamente al paciente para evitar la rápida aparición de variantes de VIH-1 resistentes a los fármacos. A pesar del impacto positivo de la HAART sobre la supervivencia de los pacientes, todavía puede producirse resistencia a los fármacos. La aparición de aislados de VIH-1 resistentes a múltiples fármacos tiene consecuencias clínicas graves y tiene que suprimirse con un nuevo régimen farmacológico, conocido como terapia de rescate.
Las directrices actuales recomiendan que la terapia de rescate incluya al menos dos, y preferiblemente tres, fármacos completamente activos. Normalmente, las terapias de primera línea combinan de tres a cuatro fármacos que seleccionan como diana las enzimas virales transcriptasa inversa y proteasa. Una opción para la terapia de rescate es administrar diferentes combinaciones de fármacos de la misma clase mecanística que sigan siendo activos frente a los aislados resistentes. Sin embargo, las opciones para este enfoque son a menudo limitadas, ya que las mutaciones resistentes confieren frecuentemente una resistencia cruzada amplia a diferentes fármacos en la misma clase. Recientemente han pasado a estar disponibles estrategias terapéuticas alternativas con el desarrollo de inhibidores de fusión, de entrada y de integrasa. Sin embargo, ya se ha notificado resistencia a las tres nuevas clases de fármacos tanto en laboratorio como en pacientes. Por tanto, un tratamiento satisfactorio sostenido de pacientes infectados con VIH-1 con fármacos antirretrovirales requerirá el desarrollo continuado de fármacos nuevos y mejorados con nuevas dianas y mecanismos de acción.
Actualmente, la supresión a largo plazo de la replicación viral con fármacos antirretrovirales es la única opción para tratar la infección por VIH-1. Hasta la fecha, se ha mostrado que varios fármacos aprobados aumentan enormemente la supervivencia de los pacientes. Sin embargo, los regímenes terapéuticos conocidos como terapia antirretroviral altamente activa (HAART) son a menudo complejos debido a que tiene que administrarse una combinación de diferentes fármacos al paciente para evitar la rápida aparición de variantes de VIH-1 resistentes a los fármacos. A pesar del impacto positivo de la HAART sobre la supervivencia de los pacientes, todavía puede producirse resistencia a los fármacos.
El precursor de poliproteína Gag de VIH (Pr55Gag), que se compone de cuatro dominios de proteína - matriz (MA), cápside (CA), nucleocápside (NC) y p6 - y dos péptidos espaciadores, SP1 y SP2, representa una nueva diana terapéutica. Aunque la escisión de la poliproteína Gag desempeña un papel central en la progresión de la producción de partículas de virus infecciosas, hasta la fecha, no se ha aprobado ningún fármaco antirretroviral para este mecanismo.
En la mayoría de los tipos celulares se produce un ensamblaje en la membrana plasmática, y el dominio de MA de Gag media en la unión a la membrana. El ensamblaje se completa mediante la gemación de la partícula inmadura a partir de la célula. De manera concomitante con la liberación de partículas, el PR codificado víricamente escinde Gag para dar los cuatro dominios de proteína madura, MA, CA, NC y p6, y los dos péptidos espaciadores, SP1 y SP2. Gag-Pol también se escinde mediante PR, liberando las enzimas virales PR, RT e IN. El procesamiento proteolítico de Gag induce una reorganización morfológica dentro de la partícula, conocida como maduración. La maduración convierte la partícula con forma de rosquilla, inmadura, en el virión maduro, que contiene un núcleo cónico condensado compuesto de una envuelta de CA que rodea el genoma de ARN viral en un complejo con NC y las enzimas virales RT e IN. La maduración prepara al virus para la infección de una nueva célula y es absolutamente esencial para la infectividad de las partículas.
El bevirimat (PA-457) es un inhibidor de la maduración que inhibe la etapa final en el procesamiento de Gag, la conversión de cápside-SP1 (p25) a cápside, que se requiere para la formación de partículas víricas infecciosas. El bevirimat tiene actividad frente a VIH resistente a ART y de tipo silvestre y ha mostrado sinergia con antirretrovirales de todas las clases. El bevirimat redujo la carga viral de VIH en una media de 1,3 log<10>/ml en pacientes que consiguieron concentraciones mínimas de >= 20 pg/ml y que no tenían ninguno de los polimorfismos de Gag de referencia clave en Q369, V370 o T371. Sin embargo, los usuarios de bevirimat con polimorfismos de Gag en Q369, V370 o T371 demostraron reducciones de carga significativamente menores que los pacientes sin polimorfismos de Gag en estos sitios.
Otros ejemplos de inhibidores de la maduración pueden encontrarse en la solicitud de patente PCT n° WO2011/100308, la solicitud de patente PCT n.D PCT/US2012/024288, la solicitud PCT china n.D PCT/CN2011/001302, la solicitud PCT china n.D PCT/CN2011/001303, la solicitud PCT china n o PCT/CN2011/002105, el documento PCT/CN2011/002159, el documento WO2013/090664, el documento WO2013/123019, el documento WO 2013/043778, el documento WO 2014/123889, el documento WO 2011/153315, el documento WO 2011/153319, el documento WO 2012/106188, el documento WO 2012/106190, el documento WO 2013/169578, el documento WO 2014/13081.
Los siguientes tres compuestos son inhibidores de la maduración del VIH y, tal como se describió en solicitudes de patente publicadas previamente, tienen utilidad para el tratamiento del VIH. Se denominarán inhibidores de la maduración parentales 1, 2 y 3 tal como se muestra en el esquema a continuación. Pueden abreviarse como Ml 1, Ml 2 y MI 3.
MI 1 puede prepararse, por ejemplo, tal como se describe en el documento WO2015/157483. MI 2 y MI 3 pueden prepararse, por ejemplo, tal como se describe en el documento WO2017/134596.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Brevemente, en un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
en la que R1 es
donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula;
R2 es F o
donde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula;
R3 es H o CH<3>;
Z es O y
R4 es alquilo C<1-30>.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o una sal de la invención.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o una sal de la invención para su uso en terapia. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de una infección por VIH.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
La figura 1 es un gráfico de concentración frente al tiempo de plasma de MI n.° 3 en ng/ml frente al tiempo en horas tras dosis subcutáneas (SQ) de MI mo 3 o los profármacos de los ejemplos 3, 4 y 5 como suspensiones.
La figura 2 es una curva de concentración frente al tiempo de las concentraciones plasmáticas de MI parental mo 1 tras una única administración intramuscular (IM) de los profármacos y Ml parental mo 1 a ratas SD macho.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE REALIZACIONES REPRESENTATIVAS
Los compuestos y las sales de esta invención están diseñados para proporcionar una eficacia o utilidad potenciada para el tratamiento del VIH o bien potenciando la exposición del compuesto parental tras dosificación oral, o bien prolongando los intervalos de dosificación (aumentando el tiempo necesario entre dosis o, dicho de otro modo, reduciendo la frecuencia de las dosis) que se requieren en comparación con el tratamiento con las moléculas parentales. Además, en algunos casos los profármacos pueden proporcionar efectos secundarios reducidos y/o una tolerabilidad mejorada debido a cambios en la tasa de fármaco libre que alcanza exposición sistémica o cambios en el método o la vía de administración.
Preferiblemente, el sujeto que debe tratarse es un humano.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden derivarse de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos ampliamente conocidos en la técnica e incluyen, solo a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y tetraalquilamonio, y, cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, lisina y oxalato. Las sales adecuadas incluyen aquellas descritas en P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002.
Los compuestos preferidos de esta invención incluyen los siguientes (solo aquellos con Z = O y R4 = alquilo C1-30 son compuestos de la invención; cualquier otro se considera un ejemplo comparativo)
Para usos médicos, las vías de administración preferidas son oral y mediante inyección para la administración por vía subcutánea. Por tanto, las formulaciones farmacéuticas preferidas de esta invención incluyen comprimidos, cápsulas y formas adecuadas para inyección.
La presente invención se refiere también a un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de una infección por VIH que comprende además la administración de al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o de infección por VIH seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH de nucleósidos, inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH no nucleósidos, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de fusión de VIH, inhibidores de unión de VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gemación o maduración de VIH, e inhibidores de la integrasa de VIH. Los agentes adicionales preferidos incluyen, por ejemplo, FTC, ibalizumab, PRO-140, dolutegravir, abacavir lamivudina, fasamprenavir, rilpivirina, atazanavir, darunavir, MK-8718, MK-8591, tenofovir alfenamida, cabotegravir y bictegravir. Agentes adicionales preferidos particulares son dolutegravir y cabotegravir.
La presente invención puede usarse en combinación con uno o más agentes útiles como potenciadores farmacológicos así como con o sin compuestos adicionales para la prevención o el tratamiento del VIH. Los ejemplos de tales potenciadores farmacológicos (o reforzadores farmacocinéticos) incluyen ritonavir y cobicistat (anteriormente GS-9350).
EJEMPLOS
Hexacosanoato de clorometilo
A una disolución agitada de ácido hexacosanoico (300 mg, 0,756 mmol) en DCM (10 ml) y agua (10 ml) se le añadió bicarbonato de sodio (254 mg, 3,03 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (25,7 mg, 0,076 mmol) seguido de sulfocloridato de clorometilo (150 mg, 0,908 mmol) gota a gota a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se agitó durante 24 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, EtOAc al 10%/Pet., Rf = 0,8, activo para yodo). La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (2 * 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 * 50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar hexacosanoato de clorometilo (150 mg, rendimiento: 42%, sólido amarillo pálido). 1H-RMN (400 MHz, CDCla) ó = 5,70 (s, 2H), 2,43-2,31 (m, 2H), 1,65 (quin,J= 7,5 Hz, 2H), 1,39-1,17 (m, 44H), 0,88 (t,J= 7,9 Hz, 3H). GCMS: RT = 13,72 min, M = 444,5.
Estearato de 1-cloroetilo
Etapa 1: A una disolución agitada de ácido esteárico (2 g, 7,03 mmol) en DCM (20 ml) y DMF (0,100 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (0,800 ml, 9,14 mmol) a 0°C. Entonces, se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se agitó durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (una pequeña alicuante se trató con metanol y se analizó mediante TLC). Entonces se concentró a vacío para dar un líquido amarillo.
Etapa 2: El compuesto bruto formado anteriormente se disolvió en acetonitrilo (20 ml) y se enfrió hasta 0°C, se añadieron tamices moleculares (500 mg) seguido de cloruro de cinc (0,192 g, 1,406 mmol) y paraldehído (0,929 g, 7,03 mmol) a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se agitó durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, EtOAc al 30%/pet., Rf = 0,4, activo para KMnO4). Tras completarse el material de partida, la mezcla de reacción se filtró a través de un pequeño lecho deCelitey se lavó con EtOAc (50 ml). El eluyente se concentró a presión reducida y finalmente se secó a vacío para dar un compuesto bruto como aceite amarillo pálido. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal en columna (SiO<2>, malla de 100-200, EtOAc al 0-5%/pet.). Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar estearato de 1-cloroetilo (140 mg, rendimiento: 5%, sólido blanquecino). 1H-RMN (400 MHz, CDCb) ó = 6,62-6,50 (m, 1H), 2,39-2,27 (m, 2H), 1,78 (d,J= 6,0 Hz, 3H), 1,71-1,58 (m, 2H), 1,39-1,18 (m, 28H), 0,96-0,81 (m, 3H).
Decanoato de clorometilo
A una disolución agitada de ácido decanoico (3 g, 17,42 mmol) en DCM (30 ml) y agua (30 ml) se le añadió bicarbonato de sodio (5,85 g, 69,7 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,591 g, 1,742 mmol) seguido de sulfocloridato de clorometilo (3,45 g, 20,90 mmol) gota a gota a 0°C. Entonces, se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se agitó durante 4 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, EtOAc al 10%/Pet. Rf = 0,8, activo para yodo). Tras completarse, la mezcla de reacción se repartió entre DCM (60 ml) y agua (50 ml), se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar decanoato de clorometilo (3,8 g, rendimiento: 89%, líquido amarillo pálido). 1H-Rm N (400 MHz, CDCb) ó = 5,70 (s, 2H), 2,38 (t,J= 7,9 Hz, 2H), 1,69-1,63 (m, 2H), 1,40-1,18 (m, 12H), 0,88 (t,J= 8,0 Hz, 3H).
Estearato de clorometilo
A una disolución agitada de ácido esteárico (3 g, 10,55 mmol) en DCM (30 ml) y agua (30 ml) se le añadió bicarbonato de sodio (3,54 g, 42,2 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,358 g, 1,055 mmol) seguido de sulfocloridato de clorometilo (2,088 g, 12,65 mmol) gota a gota a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se agitó durante 4 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, EtOAc al 10%/Pet. Rf = 0,8, activo para yodo). La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x<50>ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar estearato de clorometilo (3,5 g, rendimiento: 90%, como un sólido blanquecino). 1H-RMN (400 MHz, CDCla) ó = 5,70 (s, 2H), 2,38 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 1,69-1,55 (m, 2H), 1,40-1,13 (m, 28H), 0,88 (t,J= 6,8 Hz, 3H).
Decanoato de 1-cloroetilo
A una disolución de ácido decanoico (3 g, 17,42 mmol) en DCM (60 ml) agitada bajo nitrógeno a 0°C se le añadió DMF cat. y cloruro de oxalilo puro (1,982 ml, 22,64 mmol) gota a gota a lo largo de un periodo de 5 min. Se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se agitó durante 4 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (una pequeña cantidad de mezcla de reacción se extinguió con metanol y se analizó mediante TLC, EtOAc al 20%/éter de pet., Rf = 0,7, activo para KMnO4). Tras completarse el material de partida, la mezcla de reacción se concentró bajo atmósfera de nitrógeno y se destiló conjuntamente con tolueno (2 x 50 ml) para obtener cloruro de decanoílo (3,3 g, rendimiento: 99%, aceite amarillo pálido). El producto bruto se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
A una disolución de 2,4,6-trimetil-1,3,5-trioxano (2,287 g, 17,30 mmol), tamices moleculares 4 A° (3 g, 17,30 mmol) y cloruro de cinc (0,047 g, 0,346 mmol) en acetonitrilo (20 ml), se le añadió cloruro de decanoílo (3,3 g, 17,30 mmol) en acetonitrilo (20 ml) a -10°C agitado bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Entonces, se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se agitó durante 18 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiOs, EtOAc al 5%/Pet., Rf = 0,3, activo para KMnO4). Tras completarse, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se filtró a través de un lecho deCelite.El filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo bruto. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla de 100-200, EtOAc al 0-3%/Pet.). Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto deseado junto con impurezas (600 mg). El residuo anterior se purificó de nuevo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla de 100-200, EtOAc al 0-3%/Pet.). Las fracciones que contenían producto puro se recogieron y se concentraron para dar decanoato de 1-cloroetilo (220 mg, rendimiento: 5%, aceite amarillo pálido). 1H-RMN (400 MHz, CDCla) ó = 6,60-6,50 (m, 1H), 2,35 (dt,J= 1,0, 7,5 Hz, 2H), 1,78 (d,J= 6,0 Hz, 3H), 1,71-1,59 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 12H), 0,92-0,84 (m, 3H).
2-Bromo-W,W-dimetilacetamida
A una disolución agitada de bromuro de 2-bromoacetilo (2 g, 9,91 mmol) y clorhidrato de dimetilamina (0,541 g, 6,64 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió TEA (2,348 ml, 16,84 mmol) gota a gota a -78°C y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 1 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, EtOAc al 50%/Pet. Rf = 0,8, activo para KMnO<4>). Se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó sucesivamente con agua (2 x<50>ml), ácido cítrico acuoso al 10% (100 ml) y entonces NaHCO<3>saturado (100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto como un aceite marrón. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal en columna sobre gel de sílice (SiO<2>, malla de 100-200, EtOAc al 0-20%/Pet.). Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar 2-bromo-N,N-dimetilacetamida (600 mg, rendimiento: 30%, líquido marrón pálido).<1>H-RMN (400 MHz, CDCÍ<3>) ó = 3,87 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,99 (s, 3H). LCMS: RT = 0,99 min, (M+H) = 166,14, pureza según LCMS = 83%.
Octanoato de clorometilo
A una disolución agitada de ácido octanoico (4 g, 27,7 mmol) en DCM (30 ml) y agua (30 ml) se le añadió bicarbonato de sodio (9,32 g, 111 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,942 g, 2,77 mmol) seguido de sulfurocloridato de clorometilo (5,49 g, 33,3 mmol) a 0°C. Entonces, se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se agitó durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, EtOAc al 5%/Pet. Rf = 0,4, activo para KMnO<4>). La mezcla de reacción se extinguió con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera<( 2>x<5 0>ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el residuo bruto como un líquido amarillo pálido. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal en columna sobre gel de sílice (SiO<2>, malla de 100-200) con EtOAc al 0-5%/Pet. Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar octanoato de clorometilo (N68486-19-A2, 4,25 g, rendimiento: 79%, aceite incoloro).<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) ó = 5,70 (s, 2H), 2,38 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 1,69-1,62 (m, 2H), 1,37-1,24 (m,<8>H), 0,88 (t,J= 7,2 Hz, 3H). GCMS: RT = 3,72 min, M = 192,1.
Dodecanoato de clorometilo
A una disolución agitada de ácido dodecanoico (2 g, 9,98 mmol) en DCM (20 ml) y agua (20 ml) se le añadió bicarbonato de sodio (3,35 g, 39,9 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,339 g, 0,998 mmol) seguido de sulfurocloridato de clorometilo (1,977 g, 11,98 mmol) a 0°C. Entonces, se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se agitó durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, EtOAc al 10%/Pet. Rf = 0,6, activo para KMnO<4>). Tras 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 ml), se lavó con agua (2 x<50>ml) y disolución de salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un residuo bruto. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal en columna sobre gel de sílice (SiO<2>, malla de 100-200) con EtOAc al 0-5%/Pet. Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar dodecanoato de clorometilo (N67709-82-A2, 2 g, rendimiento: 81%, líquido incoloro).<1>H-RMN (400 MHz, CDCb) ó = 5,70 (s, 2H), 2,38 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 1,69-1,62 (m, 2H), 1,36-1,24 (m, 16H), 0,88 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
Acetato de clorometilo
A una mezcla de paraformaldehído (1,913 g, 63,7 mmol) y cloruro de cinc (0,174 g, 1,274 mmol) se le añadió cloruro de acetilo (5 g, 63,7 mmol) gota a gota a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se agitó a 90°C durante 16 h. Entonces, la mezcla de reacción se extinguió con NaHCO<3>saturado (20 ml) y se extrajo con Et<2>O (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución de salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el residuo bruto (4,2 g). El compuesto bruto se purificó mediante destilación fraccionada a 120°C para dar acetato de clorometilo puro (1,5 g, rendimiento: 45%, líquido incoloro).<1>H-RMN (400 MHz, CDCb) ó = 5,69 (s, 2H), 2,15 (s, 3H).
Butirato de clorometilo
A una disolución agitada de ácido butírico (2 g, 22,70 mmol) en DCM (30 ml) y agua (30,0 ml) se le añadió bicarbonato de sodio (7,63 g, 91 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,771 g, 2,270 mmol) seguido de sulfurocloridato de clorometilo (5,62 g, 34,0 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, EtOAc al 5%/Pet., Rf = 0,8, activo para KMnO<4>). La mezcla de reacción se extinguió con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml) y se concentraron a presión reducida para dar el residuo bruto. El compuesto bruto se disolvió en Et<2>O (50 ml) y se lavó con agua fría (4 x<30>ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para dar butirato de clorometilo (1,0 g, rendimiento: 31%, líquido amarillo pálido).<1>H-RMN (400 MHz, CDCb) ó = 5,70 (s, 2H), 2,37 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 1,74-1,65 (m, 2H), 0,98 (t,J= 7,4 Hz, 3H). GCMS: RT = 1,646 min, pureza = 98%.
Hexanoato de clorometilo
A una disolución agitada de ácido hexanoico (2 g, 17,22 mmol) en DCM (20 ml) y agua (20,00 ml) se le añadió bicarbonato de sodio (5,79 g, 68,9 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,585 g, 1,722 mmol) seguido de sulfurocloridato de clorometilo (4,26 g, 25,8 mmol) a 0°C. Entonces, se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se agitó durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, EtOAc al 5%/Pet., Rf = 0,4, activo para KMnO<4>). La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y DCM (200 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el residuo bruto como un aceite amarillo pálido. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal en columna sobre gel de sílice (SiOs, malla de 100-200) con EtOAc al 0-5%/Pet. Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar hexanoato de clorometilo (1,8 g, rendimiento: 49%, aceite incoloro).<1>H-RMN (400 MHz, CDCb) ó = 5,70 (s, 2H), 2,38 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 1,68-1,64 (m, 2H), 1,35-1,29 (m, 4H), 0,89 (t,J= 7,2 Hz, 3H). GCMS: RT = 2,336 min, [M] = 165,0, pureza = 78%.
Isobutirato de clorometilo
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A una disolución agitada de ácido isobutírico (2 g, 22,70 mmol) en DCM (30 ml) y agua (30 ml) se le añadió bicarbonato de sodio (7,63 g, 91 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,771 g, 2,270 mmol) seguido de sulfurocloridato de clorometilo (5,62 g, 34,0 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 4 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, EtOAc al 5%/Pet., Rf = 0,8, activo para KMnO4). La mezcla de reacción se extinguió con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x<50>ml) y se concentraron a presión reducida para dar el residuo bruto. El compuesto bruto volvió a disolverse en dietil éter (50 ml) y se lavó con agua fría (4 x<30>ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar isobutirato de clorometilo (1 g, rendimiento: 25%, líquido amarillo pálido). 1H-RMN (400 MHz, CDCla) ó = 5,71 (s, 2H), 2,65-2,58 (m, 1H), 1,23-1,19 (m, 6H).
Hexanoato de clorometilo
A una disolución agitada de ácido hexanoico (2 g, 17,22 mmol) en DCM (10 ml) y DMF (0,50 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (1,959 ml, 22,38 mmol) a 0°C. Entonces, se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se agitó durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (una pequeña alicuante se trató con metanol y se analizó mediante TLC). Entonces se concentró a vacío para dar líquido amarillo que entonces se disolvió en CH<3>CN (10 ml) y se enfrió hasta 0°C. Entonces se añadieron tamices moleculares (500 mg) seguido de cloruro de cinc (0,469 g, 3,44 mmol) y paraformaldehído (1,034 g, 34,4 mmol) a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se agitó durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, EtOAc al 5%/Pet. Rf = 0,6, activo para KMnO4). Tras completarse, la mezcla de reacción se filtró a través de un pequeño lecho deCelitey se lavó con Et<2>O (100 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida a 37°C y se secó a vacío para dar un residuo bruto como un aceite amarillo pálido. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal en columna sobre gel de sílice (SiO<2>, malla de 100-200, Et<2>O al 0-3% /Pet.). Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar hexanoato de clorometilo (350 mg, rendimiento: 9%, aceite incoloro).Nota:El producto es volátil y algo del material se perdió durante la concentración. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) ó = 5,70 (s, 2H), 2,38 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 1,68-1,64 (m, 2H), 1,35-1,29 (m, 4H), 0,89 (t,J= 7,2 Hz, 3H). GCMS: RT = 2,35 min, [M] = 165,0.
Ejemplo 1: 1-(((3-Cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de (S)-((isopropoxicarbonil)oxi)metilo
A una disolución agitada de ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico (100 mg, 0,115 mmol) en CH<3>CN (15 ml) se le añadió carbonato de potasio (23,82 mg, 0,172 mmol) y carbonato de clorometilisopropilo (21,04 mg, 0,138 mmol) a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se agitó durante 24 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, MeOH al 5%/DCM, Rf = 0,3, activo para UV, activo para I<2>). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml) y agua (30 ml). Entonces, la fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (2 x<50>ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na<2>SÜ<4>anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal en columna sobre alúmina neutra (MeOH al 0-2%/DCM). Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar 1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de (S)-((isopropoxicarbonil)oxi)metilo (33 mg, rendimiento: 28%, sólido blanquecino).<1>H-RMN (400 MHz, CDCls) ó = 8,38-8,27 (m, 1H), 7,87-7,85 (m, 1H), 6,97 (dd,J= 5,0, 7,2 Hz, 1H), 5,78 (dd,J= 5,6, 19,6 Hz, 2H), 5,37-5,33 (m, 1H), 5,19 (d,J= 5,5 Hz, 1H), 4,90-4,84 (m, 1H), 4,74-4,71 (m, 1H), 4,61-4,55 (m, 3H), 2,87-2,64 (m, 7H), 2,56-2,49 (m, 1H), 2,34-1,77 (m, 15H), 1,76-1,58 (m,<8>H), 1,49-1,16 (m, 22H), 1,14-0,99 (m,<6>H), 0,96 (s,<6>H), 0,91 (s, 3H), 0,84 (s, 3H). LCMS (ELSD): RT = 7,24 min, (M+H) = 986,5. Pureza según HPLC = 99%.
Ejemplo 2: 1-(((3-Cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de (S)-(decanoiloxi)metilo
A una disolución agitada de ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico (300 mg, 0,345 mmol) y decanoato de clorometilo (114 mg, 0,517 mmol) en CH<3>CN (10 ml) se le añadió carbonato de potasio (191 mg, 1,379 mmol) a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se agitó durante 72 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, MeOH al 10%/DCM, Rf = 0,6, activo para KMnO<4>). La mezcla de reacción se extinguió con agua (30 ml) y se extrajo con DCM (2 * 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal en columna sobre alúmina neutra con MeOH al 0-1%/DCM. Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar 1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de (S)-(decanoiloxi)metilo (218 mg, rendimiento: 59%, sólido blanco).<1>H-RMN (400 MHz, CDCla)ó= 8,32 (dd,J= 1,9, 4,9 Hz, 1H), 7,86 (dd,J= 1,9, 7,6 Hz, 1H), 6,98 (dd,J= 5,0, 7,5 Hz, 1H), 6,39 (s a, 1H), 5,84-5,72 (m, 2H), 5,38-5,30 (m, 1H), 5,21-5,16 (m, 1H), 4,74-4,71 (m, 1H), 4,61-4,58 (m, 1H), 4,57-4,49 (m, 2H), 2,87-2,63 (m, 7H), 2,56-2,49 (m, 1H), 2,30 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 2,26-1,78 (m, 15H), 1,77-1,55 (m, 11H), 1,53-1,17 (m, 24H), 1,14-1,00 (m, 7H), 0,96 (s,<6>H), 0,93-0,81 (m, 10H). LCMS: RT = 4,382 min, (M+H) = 1054,7. Pureza según HPLC = 97%.
Ejemplo 3: 1-(((3-Cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de (S)-(estearoiloxi)metilo
A una disolución agitada de acido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico (100 mg, 0,115 mmol) y estearato de clorometilo (77 mg, 0,230 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió carbonato de potasio (79 mg, 0,575 mmol) a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se agitó durante 48 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, MeOH al 10%/DCM, Rf = 0,6, activo para KMnO<4>). La mezcla de reacción se extinguió con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (2 * 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal en columna sobre alúmina neutra con MeOH al 0-1%/DCM. Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar 1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de (S)-(estearoiloxi)metilo (46 mg, rendimiento: 34%, sólido blanco).
<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 = 8,32 (dd,J= 2,0, 5,0 Hz, 1H), 7,86 (dd,J= 1,9, 7,6 Hz, 1H), 6,98 (dd,J= 5,0, 7,7 Hz, 1H), 6,51 (s a, 1H), 5,83-5,73 (m, 2H), 5,37-5,32 (m, 1H), 5,20-5,17 (m, 1H), 4,74-4,71 (m, 1H), 4,64-4,53 (m, 3H), 2,87-2,63 (m, 7H), 2,56-2,49 (m, 1H), 2,36-1,77 (m, 17H), 1,76-1,53 (m, 11H), 1,48-1,17 (m, 40H), 1,14-0,80 (m, 23H). LCMS: RT = 9,06 min, (M+H) = 1166,8. Pureza según HPLC = 99%.
Ejemplo 4: 1-(((3-Cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de (S)-(hexacosanoiloxi)metilo
A una disolución agitada de acido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico (100 mg, 0,115 mmol) y hexacosanoato de clorometilo (128 mg, 0,287 mmol) en CH<3>CN (5 ml) y DMF (5 ml) se le añadió carbonato de potasio (79 mg, 0,575 mmol) y yoduro de sodio (8,61 mg, 0,057 mmol) a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y entonces se calentó hasta 50°C y se agitó durante 48 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SO<2>, MeOH al 10%/DCM, Rf = 0,6, activo para KMnO<4>, activo para UV). La mezcla de reacción se extinguió con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x<10>ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal en columna sobre alúmina neutra con MeOH al 0-1%/DCM. Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar 1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de (S)-(hexacosanoiloxi)metilo (35 mg, rendimiento: 23%, sólido amarillo pálido).<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 = 8,32 (dd,J= 2,0, 5,0 Hz, 1H), 7,86 (dd,J= 2,0, 7,5 Hz, 1H), 6,98 (dd,J= 5,0, 7,7 Hz, 1H), 5,84-5,73 (m, 2H), 5,36-5,33 (m, 1H), 5,20-5,17 (m, 1H), 4,73-4,71 (m, 1H), 4,62-4,52 (m, 3H), 3,40-3,30 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,80-2,63 (m, 4H), 2,60-2,48 (m, 1H), 2,30 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 2,24 (s a, 1H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2,13-2,05 (m, 3H), 2,04-1,87 (m, 8H), 1,87-1,85 (m, 1H), 1,76-1,55 (m, 11H), 1,51-1,36 (m, 8H), 1,35-1,17 (m, 50H), 1,16-0,99 (m, 8H), 0,96 (s, 6H), 0,93-0,82 (m, 9H). LCMS: RT = 4,72 min, (M+H) = 1279,5. Pureza según HPLC = 98%.
Ejemplo 5: 1-(((3-Cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de (1S)-1-(decanoiloxi)etilo
A una disolución agitada de ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico (100 mg, 0,115 mmol), en DMF (5 ml) se le añadió decanoato de 1-cloroetilo (81 mg, 0,345 mmol) y yoduro de sodio (0,344 mg, 2,298 pmol) a 27°C bajo nitrógeno. Entonces, a la mezcla de reacción se le añadió carbonato de potasio sólido (79 mg, 0,575 mmol) en una porción y se agitó a 70°C durante 18 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, MeOH al 5%/d Cm , Rf = 0,2, activo para KMnO<4>). Tras completarse, la mezcla de reacción se extinguió con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x<50>ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal en columna sobre gel de sílice (malla de 100-200, MeOH al 0-3%/DCM). Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado (90 mg) junto con disolvente residual de DMF. El producto del lote previo (22 mg, N66148-27-A2) se combinó con este lote (90 mg) y el producto combinado se trituró con n-pentano frío (2 x 25 ml), se secó a alto vacío y se liofilizó con acetonitrilo y agua (1:1) durante 20 h para dar 1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a, 13b-octadecahidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de (1S)-1-(decanoiloxi)etilo (60 mg, rendimiento: 46%, sólido blanco). 1H-Rm N (400 MHz,CDCb) 6 = 8,31 (ddd,J= 0,9, 2,0, 5,0 Hz, 1H), 7,86 (dd,J= 1,9, 7,6 Hz, 1H), 7,02-6,94 (m, 1H), 6,88 (dq,J= 3,1, 5,4 Hz, 1H), 5,36-5,33 (m, 1H), 5,21-5,17 (m, 1H), 4,74-4,71 (m, 1H), 4,63-4,46 (m, 3H), 2,87-2,63 (m, 7H), 2,57-2,49 (m, 1H), 2,30 1,77 (m, 18H), 1,65-1,37 (m, 22H), 1,33-1,18 (m, 20H), 1,15-0,81 (m, 23H). LCMS: RT = 3,47 min, (M+H) = 1068,7. Pureza según HPLC = 95%, HPLC quiral: pico I = 48%; pico II = 51%. Obsérvese que dado que el compuesto es una mezcla diastereomérica, la integración de protón para la región de alquilo es mayor con referencia al protón aromático.
Ejemplo 6: 1-(((3-Cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de (1S)-1-(estearoiloxi)etilo
A una disolución agitada de ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico (100 mg, 0,115 mmol) y estearato de 1 -cloroetilo (140 mg, 0,402 mmol,) en DMF (5 ml) se le añadió yoduro de sodio (8,61 mg, 0,057 mmol) y carbonato de potasio (31,8 mg, 0,230 mmol) a 0°C y se calentó lentamente hasta 27°C. Entonces, la mezcla de reacción se calentó hasta 80°C y se agitó durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, MeOH al 5%/DCM, Rf = 0,3, activo para KMnO<4>, activo para UV). Tras completarse el material de partida, se permitió que la mezcla de reacción se enfriase hasta 27°C, se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (3 * 10 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (20 ml) y se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto como aceite amarillo pálido. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal en columna (SiO<2>, malla de 100-200, MeOH al 0-3%/DCM). Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado (40 mg, sólido blanquecino). El producto se trituró con n-pentano frío (2 * 25 ml), se secó a alto vacío para eliminar la impureza de disolvente residual de DMF. Se liofilizó adicionalmente con acetonitrilo y agua (1:1) durante 20 h para dar 1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11 b,12,13,13a, 13b-octadecahidro-1 H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxilato de (1S)-1-(estearoiloxi)etilo (27 mg, rendimiento: 18%, sólido esponjoso blanco).<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 = 8,31 (ddd,J= 0,9, 2,0, 5,0 Hz, 1H), 7,86 (dd,J= 2,0, 7,5 Hz, 1H), 7,02-6,94 (m, 1H), 6,87 (dq,J= 3,1, 5,4 Hz, 1H), 5,37-5,33 (m, 1H), 5,20-5,18 (m, 1H), 4,75-4,70 (m, 1H), 4,65-4,46 (m, 3H), 2,87-2,63 (m, 7H), 2,58-2,50 (m, 1H), 2,36-1,82 (m, 18H), 1,63-1,36 (m, 28H), 1,35-1,17 (m, 33H), 1,12-0,80 (m, 24H). LCMS: RT = 4,07 min, (M+H) = 1181,3. Pureza según HPLC = 95%, HPLC quiral: pico I = 50%; pico II = 49%. Obsérvese que dado que el compuesto es una mezcla diastereomérica, la integración de protón para la región de alquilo es mayor con referencia al protón aromático.
Ejemplo 7: (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1 -(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (decanoiloxi)metilo
A una disolución agitada de ácido (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (200 mg, 0,275 mmol) y decanoato de clorometilo (97 mg, 0,440 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron yoduro de sodio (4,12 mg, 0,028 mmol) y carbonato de potasio (190 mg, 1,375 mmol) a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se agitó durante 48 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, MeOH al 10%/DCM, Rf = 0,6, activo para KMnO<4>). Tras completarse, la mezcla de reacción se extinguió con agua helada (40 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x<50>ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal en columna sobre alúmina neutra (EtOAc al 30-98%/Pet.). Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (decanoiloxi)metilo (82 mg, rendimiento: 32%, sólido amarillo pálido).<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) ó = 5,85-5,73 (m, 2H), 5,36-5,28 (m, 1H), 5,18-5,14 (m, 1H), 4,72-4,68 (m, 1H), 4,60-4,55 (m, 1H), 4,57-4,49 (m, 1H), 4,48-4,38 (m, 1H), 3,17-2,94 (m, 8H), 2,72-2,41 (m, 6H), 2,33 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 2,25-1,71 (m, 10H), 1,64-1,46 (m, 8H), 1,44-1,15 (m, 22H), 1,14-0,77 (m, 23H). LCMS: RT = 7,71 min, (M+H) = 911,6. Pureza según HPLC = 98%.
Ejemplo 8: 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-Dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1 -(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-(estearoiloxi)metilo
A una disolución agitada de ácido (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-enocarboxílico (200 mg, 0,248 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió carbonato de potasio (140 mg, 0,990 mmol), estearato de clorometilo (229 mg, 0,619 mmol) y yoduro de sodio (7,57 g, 0,050 mmol) a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se agitó durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, EtOAc al 80%/Pet. Rf = 0,3, activo para KMnO<4>). Tras completarse, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con agua (2 * 25 ml), salmuera (25 ml), se secó sobre Na<2>SÜ<4>anhidro, se filtró y se concentró a vacío para obtener un residuo bruto. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna normal sobre Al<2>Ü<3>neutro con EtOAc al 10-40%/Pet. Las fracciones que contenían producto puro se recogieron y se concentraron a vacío para dar 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-enocarboxilato de (R)-(estearoiloxi)metilo (74 mg, rendimiento: 29%, goma parduzca pálida).
<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) ó = 5,79 (q,J= 5,5 Hz, 2H), 5,35-5,30 (m, 1H), 5,18-5,14 (m, 1H), 4,72-4,68 (m, 1H), 4,62 4,50 (m, 2H), 4,47-4,38 (m, 1H), 3,17-2,91 (m,<8>H), 2,72-2,41 (m,<6>H), 2,33 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 2,27-1,71 (m, 10H), 1,66-1,53 (m, 7H), 1,46-1,36 (m, 4H), 1,35-1,16 (m, 35H), 1,13-0,76 (m, 23H). LCMS (ELSD): RT = 8,214 min, (M+H) = 1023,60. Pureza según Hp Lc =<9 8>%.
Ejemplo 9: (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-Dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1 -(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (hexacosanoiloxi)metilo
A una disolución agitada de ácido (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (250 mg, 0,344 mmol) y hexacosanoato de clorometilo (180 mg, 0,404 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron carbonato de potasio (238 mg, 1,719 mmol) y yoduro de sodio (25,8 mg, 0,172 mmol) a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se agitó durante 24 h, entonces se calentó hasta 60°C y se agitó durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SO<2>, MeOH al 10%/DCM, Rf = 0,6, activo para KMnO<4>). La mezcla de reacción se extinguió con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 * 50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto bruto. El compuesto bruto anterior se purificó mediante cromatografía de fase normal en columna sobre alúmina neutra con EtOAc al 50-95%/Pet. Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar (R)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (hexacosanoiloxi)metilo (96 mg, rendimiento: 23%, sólido amarillo pálido).
<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) ó = 5,79 (q,J= 5,5 Hz, 2H), 5,35-5,30 (m, 1H), 5,18-5,14 (m, 1H), 4,72-4,68 (m, 1H), 4,63 4,50 (m, 2H), 4,49-4,36 (m, 1H), 3,16-2,95 (m,<8>H), 2,75-2,40 (m,<6>H), 2,33 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 2,25-2,04 (m, 3H), 2,00 1,72 (m,<8>H), 1,68 (s, 3H), 1,64-1,53 (m, 4H), 1,46-1,37 (m, 4H), 1,37-1,16 (m, 50H), 1,15- 0,77 (m, 23H). LCMS: RT = 9,052 min, (M+H) = 1135,8. Pureza según HPLC = 98%.
Ejemplo 10: (S)-1-(((3-Cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (decanoiloxi)metilo
A una disolución agitada de ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (300 mg, 0,326 mmol) y decanoato de clorometilo (108 mg, 0,488 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió yoduro de sodio (4,88 mg, 0,033 mmol) y carbonato de potasio (225 mg, 1,628 mmol) a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se agitó durante 24 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, MeOH al 10%/DCM, Rf = 0,6, activo para KMnO<4>). Tras completarse, la mezcla de reacción se extinguió con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 * 20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto bruto. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal en columna sobre alúmina neutra (EtOAc al 50-98%/Pet.). Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11as,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (decanoiloxi)metilo (140 mg, rendimiento: 39%, sólido amarillo). 1H-Rm N (400 MHz, CDCb) ó = 8,37 8,29 (m, 1H), 7,90-7,82 (m, 1H), 7,02-6,91 (m, 1H), 5,84-5,72 (m, 2H), 5,40-5,31 (m, 1H), 5,21-5,14 (m, 1H), 4,74-4,65 (m, 1H), 4,63-4,49 (m, 3H), 3,14-2,95 (m, 6H), 2,79-2,40 (m, 5H), 2,38-2,05 (m, 6H), 2,02-1,71 (m, 6H), 1,64-1,37 (m, 17H), 1,36-1,15 (m, 18H), 1,12-0,78 (m, 21H). LCMS: RT = 8,19 min, (M+H) = 1011,6, pureza según LCMS = 92%, pureza según HPLC = 95%, pureza quiral según HPLC = 95%.
Ejemplo 11: (S)-1 -(((3-Cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11 aS,11 bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1 -dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (estearoiloxi)metilo
A una disolución agitada de ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (400 mg, 0,484 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió estearato de clorometilo (193 mg, 0,580 mmol), carbonato de potasio (334 mg, 2,418 mmol) y yoduro de sodio (14,50 mg, 0,097 mmol) a 27°C. La mezcla de reacción se agitó a 27°C durante 48 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, MeOH al 10%/DCM, Rf = 0,6, activo para KMnO<4>). La mezcla de reacción se extinguió con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto bruto. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal en columna sobre alúmina neutra (MeOH al 0-1%/DCM). Las fracciones que contenían producto puro se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (estearoiloxi)metilo (68 mg, rendimiento; 11%, sólido amarillo pálido).<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) ó = 8,38-8,24 (m, 1H), 7,93-7,80 (m, 1H), 7,04-6,92 (m, 1H), 5,86-5,70 (m, 2H), 5,41-5,29 (m, 1H), 5,22 5,13 (m, 1H), 4,76-4,66 (m, 1H), 4,63-4,46 (m, 3H), 3,14-2,94 (m, 7H), 2,81-2,40 (m, 6H), 2,37-2,05 (m, 7H), 2,04-1,72 (m, 6H), 1,70-1,54 (m, 6H), 1,48-1,36 (m, 4H), 1,35-1,16 (m, 37H), 1,13-0,79 (m, 23H). LCMS: RT = 8,79 min, (M+H) = 1124,4, pureza según<l>C<m>S = 95%, pureza según HPLC = 96%, pureza quiral según HPLC = 95%.
Ejemplo 12: (S)-1-(((3-Cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (hexacosanoiloxi)metilo
A una disolución agitada de ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (400 mg, 0,434 mmol) y hexacosanoato de clorometilo (251 mg, 0,564 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió yoduro de sodio (6,51 mg, 0,043 mmol) y carbonato de potasio (300 mg, 2,170 mmol) a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se agitó durante 48 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, MeOH al 10%/DCM, Rf = 0,6, activo para KMnO<4>). La mezcla de reacción se extinguió con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía de fase normal en columna sobre alúmina neutra (EtOAc al 50-98%/Pet.). Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (hexacosanoiloxi)metilo (72 mg, rendimiento: 13%, sólido amarillo).<1>H-RMN (400 MHz, CDCl<3>) ó = 8,38 8,28 (m, 1H), 7,86 (dd,J= 2,0, 7,5 Hz, 1H), 7,02-6,93 (m, 1H), 5,84-5,72 (m, 2H), 5,37-5,33 (m, 1H), 5,24-5,15 (m, 1H), 4,76-4,67 (m, 1H), 4,64-4,51 (m, 3H), 3,14-2,95 (m, 7H), 2,74-2,52 (m, 5H), 2,50-2,41 (m, 1H), 2,37-2,05 (m, 7H), 2,02-1,52 (m, 14H), 1,48-1,38 (m, 3H), 1,37-1,16 (m, 52H), 1,14-1,01 (m, 7H), 1,00-0,93 (m, 6H), 0,93-0,81 (m, 9H). LCMS: RT = 8,77 min, (M+H) = 1236,4, pureza según LCMS = 97%, pureza según HPLC = 97%, pureza quiral según HPLC = 95%.
Ejemplo 13: (S)-1-(((3-Cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo (no según la presente invención)
A una disolución agitada de ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (200 mg, 0,230 mmol) y 2-bromo-N,N-dimetilacetamida (57,2 mg, 0,345 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió carbonato de potasio (79 mg, 0,575 mmol) y yoduro de sodio (17,22 mg, 0,115 mmol) a 27°C. La mezcla de reacción se agitó a 27°C durante 3 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, MeOH al 5%/DCM, Rf = 0,2, activo para UV, activo para KMnO<4>). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y agua (20 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2 * 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua helada (4 * 20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto bruto como un sólido amarillo pálido. El compuesto bruto se trituró con Et<2>O frío (2*5 ml) y se secó a alto vacío. Se diluyó adicionalmente con acetonitrilo (15 ml) y agua (15 ml), la disolución se congeló y se liofilizó durante 20 h para dar (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo (133 mg, rendimiento: 58%, sólido blanquecino).<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) ó = 8,38-8,28 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 2,0, 7,5 Hz, 1H), 7,03-6,89 (m, 1H), 5,37 5,32 (m, 1H), 5,24-5,16 (m, 1H), 4,85-4,69 (m, 3H), 4,68-4,55 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,86-2,66 (m, 7H), 2,59-2,45 (m, 1H), 2,40-2,23 (m, 2H), 2,22-1,76 (m, 13H), 1,75-1,57 (m, 7H), 1,54-1,17 (m, 14H), 1,13-0,76 (m, 20H). LCMS: RT = 6,47 min, (M+H) = 955,6, pureza según LCMS = 98%, pureza según HPlC = 98%, pureza quiral según HPLC = 98%.
Ejemplo 14:: (S)-1-(((3-Cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (octanoiloxi)metilo
A una disolución agitada de ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (N68486-7-A2, 200 mg, 0,230 mmol) y octanoato de clorometilo (N68486-19-A2, 53,1 mg, 0,276 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió carbonato de potasio (159 mg, 1,149 mmol) seguido de yoduro de sodio (6,89 mg, 0,046 mmol) a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción resultante se calentase hasta 27°C y se agitó durante 24 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, MeOH al 5%/DCM, Rf = 0,4, activo para KMnO<4>). La mezcla de reacción se extinguió con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 * 20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el residuo bruto como un aceite pegajoso. El compuesto bruto se trituró con n-pentano (3 * 10 ml) y se secó a alto vacío para dar (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (octanoiloxi)metilo (N68486-20-A1, 145 mg, rendimiento: 59%, sólido gris pálido).<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) ó = 8,32 (dd,J= 2,0, 5,0 Hz, 1H), 7,86 (dd,J= 2,0, 7,5 Hz, 1H), 6,98 (dd,J= 5,0, 7,5 Hz, 1H), 5,80-5,75 (m, 2H), 5,36-5,32 (m, 1H), 5,19-5,17 (m, 1H), 4,74-4,72 (m, 1H), 4,61-4,55 (m, 3H), 2,86-2,65 (m,<6>H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,34-1,78 (m, 19H), 1,66-1,20 (m, 30H), 1,14-1,02 (m, 7H), 0,96 (s,<6>H), 0,92-0,82 (m, 9H). Lc Ms : RT = 7,63 min, (M+H) = 1026,6, pureza según LCMS = 96%, pureza según HPLC = 97%, pureza quiral según HPLC = 99%.
Ejemplo 15: (S)-1-(((3-Cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (dodecanoiloxi)metilo
A una disolución agitada de ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (N67808-42-A3, 150 mg, 0,167 mmol) y dodecanoato de clorometilo (N67709-82-A2, 49,9 mg, 0,201 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió carbonato de potasio (116 mg, 0,836 mmol) seguido de yoduro de sodio (5,01 mg, 0,033 mmol) a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción resultante se calentase hasta 27°C y se agitó durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, MeOH al 5%/DCM, Rf = 0,5, activo para KMnO<4>). La mezcla de reacción se extinguió con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 * 20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el residuo bruto. El compuesto bruto se trituró con n-pentano (3 * 15 ml) y se secó a alto vacío para dar (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (dodecanoiloxi)metilo (N67709-99-A1, 106 mg, rendimiento: 55%, sólido blanquecino).<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) ó = 8,32 (dd,J= 2,0, 5,0 Hz, 1H), 7,86 (dd,J= 2,0, 7,5 Hz, 1H), 6,98 (dd,J= 5,0, 7,5 Hz, 1H), 5,81-5,76 (m, 2H), 5,37-5,33 (m, 1H), 5,20-5,18 (m, 1H), 4,74-4,71 (m, 1H), 4,61-4,54 (m, 3H), 2,86-2,65 (m, 7H), 2,58-2,50 (m, 1H), 2,34-1,78 (m, 18H), 1,65-1,38 (m, 17H), 1,36-1,18 (m, 22H), 1,14-0,82 (m, 23H). LCMS: RT = 15,43 min, (M+H) = 1082,6, pureza según LCMS = 95%, pureza según HpLC = 95%, pureza quiral según HPLC = 97%.
Ejemplo 16: (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-Dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1 -(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de acetoximetilo
A una disolución agitada de ácido (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)
2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (150 mg, 0,206 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió acetato de clorometilo (26,9 mg, 0,248 mmol), K<2>CO<3>(143 mg, 1,032 mmol) seguido de yoduro de sodio (6,18 mg, 0,041 mmol) a 27°C. La mezcla de reacción se agitó a 27°C durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, MeOH al 5%/DCM, Rf = 0,3, activo para KMnO<4>). Tras completarse, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y EtOAc (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el residuo bruto. El producto bruto anterior se trituró con n-pentano (3 x 10 ml) y se secó a alto vacío para dar (R)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de acetoximetilo (100 mg, rendimiento: 60%, sólido blanquecino).<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 = 5,80-5,76 (m, 2H), 5,34-5,30 (m, 1H), 5,18-5,15 (m, 1H), 4,72-4,68 (m, 1H), 4,60-4,40 (m, 3H), 3,10-2,98 (m, 8H), 2,68-2,52 (m, 5H), 2,49-2,42 (m, 1H), 2,24-2,18 (m, 1H), 2,13-2,08 (m, 4H), 2,04-1,90 (m, 3H), 1,86 1,72 (m, 4H), 1,69-1,64 (m, 3H), 1,58-1,52 (m, 3H), 1,47-1,38 (m, 6H), 1,34-1,19 (m, 7H), 1,10-1,01 (m, 7H), 0,96 (s, 6H), 0,90 (s, 3H), 0,84 (m, 3H). LCMS: RT = 6,672 min, (M+H) = 799,4, pureza según LCMS = 99%, HPLC = 96%, HPLC quiral = 94%.
Ejemplo 17: (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-Dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1 -(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (butiriloxi)metilo
A una disolución agitada de ácido (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (200 mg, 0,275 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió butirato de clorometilo (45,1 mg, 0,330 mmol), K<2>CO<3>(190 mg, 1,375 mmol) seguido de yoduro de sodio (8,25 mg, 0,055 mmol) a 27°C. La mezcla de reacción se agitó a 27°C durante 24 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, MeOH al 5%/DCM, Rf = 0,6, activo para KMnO<4>). La mezcla de reacción se extinguió con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el residuo bruto. El compuesto bruto anterior se trituró con npentano (4 x<10>ml) y se secó a alto vacío para dar (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato (180 mg, rendimiento: 79%, sólido amarillo pálido).<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 = 5,82-5,78 (m, 2H), 5,34-5,30 (m, 1H), 5,18-5,15 (m, 1H), 4,71-4,69 (m, 1H), 4,60-4,52 (m, 2H), 4,46-4,40 (m, 1H), 3,09-2,99 (m, 8H), 2,71-2,42 (m, 6H), 2,32 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 2,22-1,72 (m, 10H), 1,69-1,54 (m, 9H), 1,46 1,18 (m, 10H), 1,10-1,01 (m, 7H), 0,97-0,83 (m, 15H). LCMS: RT = 7,369 min, (M+H) = 827,4, pureza = 99%, pureza según HPLC = 98%, pureza quiral según HPLC = 95%.
Ejemplo 18: (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11as,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-Dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1 -(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (hexanoiloxi)metilo
A una disolución agitada de ácido (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (100 mg, 0,138 mmol) y hexanoato de clorometilo (34,0 mg, 0,206 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió K<2>CO<3>(95 mg, 0,688 mmol) seguido de yoduro de sodio (4,12 mg, 0,028 mmol) a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción resultante se calentase hasta 27°C y se agitó durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, MeOH al 5%/DCM, Rf = 0,5, activo para KMnO<4>). La mezcla de reacción se extinguió con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el residuo bruto. El compuesto bruto se trituró con n-pentano frío (3 x<15>ml) y se secó a alto vacío para dar el compuesto puro (N69114-25-A1,60 mg) como un sólido blanquecino.Nota:Esta reacción se realizó en otro lote (N69114-24). Los lotes tanto N69114-24-A1 (30 mg) como N69114-25-A1 (60 mg) se combinaron en N69114-26 (90 mg, 0,105 mmol) y se disolvieron en ACN y agua (1:3, 40 ml). La disolución se congeló y se liofilizó durante 16 h para dar (R)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (hexanoiloxi)metilo (87 mg, rendimiento: 96%, sólido blanquecino).<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) ó = 5,82-5,77 (m, 2H), 5,34-5,30 (m, 1H), 5,18-5,15 (m, 1H), 4,72-4,68 (m, 1H), 4,60-4,40 (m, 3H), 3,10-2,98 (m, 8H), 2,70-2,42 (m, 6H), 2,33 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 2,22-1,54 (m, 20H), 1,45-1,20 (m, 13H), 1,10-0,83 (m, 22H). LCMS: RT = 7,280 min, (M+H) = 855,4, pureza = 99%, pureza según HPLC = 97%, pureza quiral según HPLC = 97%.
Ejemplo 19: (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-Dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1 -(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (octanoiloxi)metilo
A una disolución agitada de ácido (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (150 mg, 0,206 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió octanoato de clorometilo (47,7 mg, 0,248 mmol), K<2>CO<3>(143 mg, 1,032 mmol) seguido de yoduro de sodio (6,18 mg, 0,041 mmol) a 27°C. Se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se agitó durante 24 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SO<2>, MeOH al 5%/DCM, Rf = 0,3, activo para KMnO<4>). Tras completarse, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y EtOAc (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc<( 2>x<50>ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el residuo bruto como un aceite gomoso amarillo pálido. El compuesto bruto se trituró con n-pentano (3 x 10 ml) y se secó a alto vacío para dar un sólido blanquecino. El sólido obtenido se disolvió adicionalmente en acetonitrilo mínimo y agua (1:1, 10 ml) y se liofilizó durante 20 h para dar (R)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (octanoiloxi)metilo (75 mg, rendimiento: 40%, sólido blanquecino).<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) ó = 5,81-5,77 (m, 2H), 5,33-5,30 (m, 1H), 5,18-5,15 (m, 1H), 4,71-4,69 (m, 1H), 4,60-4,40 (m, 3H), 3,10-3,01 (m, 8H), 2,68-2,42 (m, 6H), 2,33 (t,J= 7,5 Hz, 2H), 2,22-1,73 (m, 11H), 1,69-1,54 (m, 8H), 1,46-1,39 (m, 5H), 1,35-1,20 (m, 13H), 1,08-1,01 (m, 7H), 0,97-0,93 (m, 6H), 0,91-0,84 (m, 9H). LCMS: RT = 7,77 min, (M+H) = 883,5, pureza según LCMS = 99%, HPLC = 99%, HPLC quiral = 97%.
Ejemplo 20: (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-Dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1 -(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (dodecanoiloxi)metilo
A una disolución agitada de ácido (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (150 mg, 0,206 mmol) y dodecanoato de clorometilo (61,6 mg, 0,248 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió carbonato de potasio (143 mg, 1,032 mmol) seguido de yoduro de sodio (6,18 mg, 0,041 mmol) a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción resultante se calentase hasta 27°C y se agitó durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, MeOH al 5%/DCM, Rf = 0,5, activo para KMnO<4>). La mezcla de reacción se extinguió con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el residuo bruto. El compuesto bruto se trituró con n-pentano frío (3 x<15>ml) y se secó a alto vacío para dar (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11apentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (dodecanoiloxi)metilo (75 mg, rendimiento: 38%, sólido blanquecino).<1>H-RMN (400 MHz, CDCls) ó = 5,81-5,77 (m, 2H), 5,33-5,30 (m, 1H), 5,17-5,14 (m, 1H), 4,71-4,69 (m, 1H), 4,60-4,57 (m, 1H), 4,56-4,40 (m, 2H), 3,09-3,01 (m,<8>H), 2,68-2,42 (m,<6>H), 2,33 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 2,20-1,73 (m, 11H), 1,69-1,54 (m, 9H), 1,46-1,39 (m,<6>H), 1,34-1,21 (m, 20H), 1,08-0,84 (m, 21H). LCMS: RT = 8,259 min, (M+H) = 939,6, pureza = 98%, pureza según HPLC = 98%, pureza quiral según H<p>L<c>= 90%.
Ejemplo 21: (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-Dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1 -(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (isobutiriloxi)metilo
A una disolución agitada de ácido (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (150 mg, 0,206 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió isobutirato de clorometilo (106 mg, 0,619 mmol), K<2>CO<3>(143 mg, 1,032 mmol) seguido de yoduro de sodio (6,18 mg, 0,041 mmol) a 27°C. La mezcla de reacción se agitó a 27°C durante 24 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, MeOH al 5%/DCM, Rf = 0,6, activo para KMnO<4>). La mezcla de reacción se extinguió con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el residuo bruto. El compuesto bruto se trituró con n-pentano (4 x<10>ml) y se secó a alto vacío para dar (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (isobutiriloxi)metilo (110 mg, rendimiento: 64%, sólido amarillo pálido).<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) ó = 5,82-5,78 (m, 2H), 5,34-5,30 (m, 1H), 5,18-5,15 (m, 1H), 4,72-4,68 (m, 1H), 4,61-4,52 (m, 2H), 4,48-4,40 (m, 1H), 3,10-2,99 (m,<8>H), 2,68-2,42 (m, 7H), 2,22-1,72 (m, 11H), 1,70-1,62 (m, 3H), 1,58-1,53 (m, 4H), 1,46-1,21 (m, 9H), 1,17 (d,J= 7,1 HZ,<6>H), 1,10-1,01 (m, 7H), 0,98-0,93 (m,<6>H), 0,92-0,88 (m, 3H), 0,86-0,83 (m, 3H). LCMS: RT = 6,947 min, (M+H) = 827,4, pureza = 99%, pureza según HPLC = 98%, pureza quiral según HPLC = 96%.
Ejemplo 22: (S)-1-(((3-Cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de acetoximetilo
A una disolución agitada de ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico (200 mg, 0,230 mmol), en DMF (5 ml) se le añadieron acetato de clorometilo (29,9 mg, 0,276 mmol), yoduro de sodio (0,689 mg, 4,60 pmol) y carbonato de potasio (159 mg, 1,149 mmol) a 27°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 27°C durante 18 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, MeOH al 5%/DCM, Rf = 0,2, activo para KMnO<4>y activo para UV). Tras completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x<5 0>ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el residuo bruto. El compuesto bruto se trituró con n-pentano enfriado (3 x 20 ml), se filtró y se secó a alto vacío para dar (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de acetoximetilo (135 mg, rendimiento: 59%, sólido de color marrón).<1>H-RMN (400 MHz, CDCb) 5=8,32 (dd,J= 2,0, 5,0 Hz, 1H), 7,86 (dd,J= 2,0, 7,5 Hz, 1H), 6,98 (dd,J= 5,0, 7,6 Hz, 1H), 5,80-5,75 (m, 2H), 5,37-5,33 (m, 1H), 5,19-5,16 (m, 1H), 4,74-4,71 (m, 1H), 4,61-4,55 (m, 3H), 2,85-2,65 (m, 6H), 2,57-2,49 (m, 1H), 2,28-2,02 (m, 9H), 2,00-1,76 (m, 9H), 1,69-1,36 (m, 18H), 1,34-1,18 (m, 7H), 1,08-1,01 (m, 6H), 0,99-0,94 (m, 6H), 0,93-0,88 (m, 3H), 0,86-0,82 (m, 3H). LCMS: RT = 6,82 min, (M+H) = 942,4, pureza = 95%, pureza según HPLC = 94%.
Ejemplo 23: (S)-1-(((3-Cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (butiriloxi)metilo
A una disolución agitada de ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (200 mg, 0,230 mmol) y butirato de clorometilo (37,7 mg, 0,276 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió carbonato de potasio (159 mg, 1,149 mmol) seguido de yoduro de sodio (6,89 mg, 0,046 mmol) a 0°C. Se permitió que la mezcla de reacción resultante se calentase hasta 27°C y se agitó durante 24 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, MeOH al 5%/DCM, Rf = 0,4, activo para KMnO<4>). La mezcla de reacción se extinguió con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x<30>ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el residuo bruto. El compuesto bruto se trituró con n-pentano (3 x<10>ml) y se secó a alto vacío para dar (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (butiriloxi)metilo (107 mg, rendimiento: 46%, sólido blanquecino).<1>H-RMN (400 MHz, CDCb) 5=8,32 (dd,J= 2,0, 5,0 Hz, 1H), 7,86 (dd,J= 2,0, 7,5 Hz, 1H), 6,98 (dd,J= 5,0, 7,5 Hz, 1H), 5,81-5,76 (m, 2H), 5,37-5,33 (m, 1H), 5,20-5,17 (m, 1H), 4,74-4,68 (m, 1H), 4,61-4,55 (m, 3H), 2,86-2,52 (m, 8H), 2,32-1,78 (m, 19H), 1,68-1,57 (m, 7H), 1,46-1,02 (m, 20H), 0,98-0,82 (m, 17H). LCMS: RT = 7,524 min, (M+H) = 970,4, pureza = 97%, pureza según HPLC = 96%, pureza quiral según HPLC = 95%.
Ejemplo 24: (S)-1-(((3-Cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (hexanoiloxi)metilo
A una disolución agitada de ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1Hciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-enocarboxílico (150 mg, 0,172 mmol), en DMF (8 ml) se le añadieron hexanoato de clorometilo (77 mg, 0,345 mmol), yoduro de sodio (0,517 mg, 3,45 pmol) y carbonato de potasio (119 mg, 0,862 mmol) a 27°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 27°C durante 18 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, MeOH al 5%/DCM, Rf = 0,2, activo para KMnCM y activo para UV). Tras completarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (150 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el residuo bruto como una goma amarilla pálida. El compuesto bruto se trituró con n-pentano enfriado (3 x 20 ml), se filtró y se secó a alto vacío para dar (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (hexanoiloxi)metilo (120 mg, rendimiento: 65%, sólido blanquecino).<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) ó = 8,32 (dd,J= 2,0, 5,0 Hz, 1H), 7,86 (dd,J= 2,0, 7,5 Hz, 1H), 6,98 (dd,J= 5,0, 7,6 Hz, 1H), 5,81-5,76 (m, 2H), 5,36-5,33 (m, 1H), 5,19-5,17 (m, 1H), 4,74-4,71 (m, 1H), 4,61-4,55 (m, 3H), 2,85 2,65 (m, 6H), 2,57-2,49 (m, 1H), 2,32-1,80 (m, 16H), 1,76-1,70 (m, 1H), 1,65-1,47 (m, 14H), 1,44-1,21 (m, 16H), 1,14 0,82 (m,<2 2>H). LCMS: RT = 7,73 min, (M+H) = 998,5, pureza = 94%, pureza según HPLC = 94%, pureza quiral según HPLC = 97%.
Ejemplo 25: (S)-1-(((3-Cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (isobutiriloxi)metilo
A una disolución agitada de ácido (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (200 mg, 0,230 mmol) e isobutirato de clorometilo (62,8 mg, 0,460 mmol) en DMF (5,0 ml) se le añadieron carbonato de potasio (159 mg, 1,149 mmol) seguido de yoduro de sodio (6,89 mg, 0,046 mmol) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta 27°C y se agitó durante 16 h. El progreso de la reacción se monitorizó mediante TLC (SiO<2>, MeOH al 5%/DCM, Rf = 0,4, activo para KMnO<4>). La mezcla de reacción se extinguió con ice agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x<30>ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el residuo bruto como un aceite pegajoso. El compuesto bruto se trituró con n-pentano enfriado (3 x 10 ml), se filtró y se secó a alto vacío para dar (S)-1-(((3-cianopiridin-2-il)oxi)metil)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11 bR, 13aR, 13bR)-3a-((2-((1s,4R)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (isobutiriloxi)metilo (93 mg, rendimiento: 40%, sólido blanco.
<1>H-RMN (400 MHz, CDCla) ó = 8,32 (dd,J= 2,0, 5,0 Hz, 1H), 7,86 (dd,J= 2,0, 7,5 Hz, 1H), 6,98 (dd,J= 5,0, 7,6 Hz, 1H), 5,81-5,77 (m, 2H), 5,36-5,33 (m, 1H), 5,19-5,17 (m, 1H), 4,74-4,71 (m, 1H), 4,61-4,55 (m, 3H), 2,84-2,64 (m, 7H), 2,57-2,50 (m, 1H), 2,25-1,82 (m, 12H), 1,72-1,38 (m, 22H), 1,32-1,22 (m, 6H), 1,13 (d,J= 7,0 Hz, 6H), 1,07-1,01 (m, 6H), 0,98-0,94 (m, 6H), 0,93-0,88 (m, 3H), 0,86-0,82 (m, 3H). LCMS: RT = 7,11 min, (M+H) = 970,4, pureza = 97%, pureza según HPLC = 96%, pureza quiral según HPLC = 94%.
Ejemplo 26: (R)-4-((1 R,3aS,5aR5bR,7aR,11 aS,11 bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1 -Dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1 -(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-I-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (pivaloiloxi)metilo.
A una disolución agitada de ácido (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (500 mg, 0,688 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) a 0°C se le añadió K<2>CO<3>(285 mg, 2,063 mmol) seguido de pivalato de clorometilo (0,119 ml, 0,825 mmol). Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción durante 16 h a 22°C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante LC/MS donde se detectó la masa del producto mediante LC/MS. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase de acetato de etilo se recogió, se secó con MgSO4, se filtró y se retiró el disolvente a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice ((DCM:MeOH 9:1) al 0-100%/hexanos). Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar un polvo blanco. El polvo se secó en un horno a vacío durante 18 h (50°C) para dar (R)-4-((1 R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (pivaloiloxi)metilo (65 mg, 0,072 mmol, 10%). 1H-Rm N (500 MHz, d Ms O-d6)ó ppm 5,77 - 5,80 (m, 1 H), 5,72 - 5,75 (m, 1 H), 5,26 - 5,30 (m, 1 H), 5,12 - 5,15 (m, 1 H), 4,67 - 4,72 (m, 1 H), 4,41 - 4,58 (m, 3 H), 3,02 - 3,14 (m, 4 H), 2,87 - 2,99 (m, 4 H), 2,55 - 2,66 (m, 3 H), 2,34 - 2,40 (m, 1 H), 1,78 - 2,19 (m, 8 H), 1,28 - 1,77 (m, 15 H), 0,77 - 1,28 (m, 34 H), 0,75 - 0,98 (m, 13 H). LC/MS: RT=2,72 min, (M+H) = 842,45. Pureza = 93%.
Ejemplo 27: (R)-4-((lR,3aS,5aR,5bR,7aR,llaS,llbR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-Dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1 -(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (heptanoiloxi)metilo.
A una disolución agitada de ácido (R)-4-((1F,3aS,5aF,5bF,7aR,11aS,11bF,13aF,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (258 mg, 0,355 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) a 0°C se le añadió carbonato de potasio (147 mg, 1,065 mmol) seguido de heptanoato de clorometilo (114 mg, 0,639 mmol). Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción durante 16 h a 22°C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante LC/MS donde se detectó la masa del producto junto con el material de partida. Se añadieron más carbonato de potasio (147 mg, 1,065 mmol) seguido de heptanoato de clorometilo (114 mg, 0,639 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante otras 16 horas a 22°C. Principalmente se detectó el producto mediante LC/MS. La mezcla se diluyó con acetato de etilo:MeOH (9:1) y se lavó con agua. La fase de acetato de etilo se recogió, se secó con MgSO<4>, se filtró y se retiró el disolvente a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice ((DCM:MeOH 9:1) al 0-100%/hexanos). Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar un polvo blanco. El polvo se secó en un horno a vacío durante 16 h (50°C) para dar (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12, 13, 13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de (heptanoiloxi)metilo (65 mg, 0,070 mmol, 20%) como un polvo blanco.<1>H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 5,70 -5,79 (m, 2 H), 5,25 - 5,30 (m, 1 H), 5,12 (d a, J=5,96 Hz, 1 H), 4,67 - 4,72 (m, 1 H), 4,40 - 4,58 (m, 3 H), 3,02 - 3,14 (m, 4 H), 2,86 - 2,99 (m, 4 H), 2,54 - 2,66 (m, 3 H), 2,41 - 2,49 (m, 2 H), 2,28 - 2,39 (m, 3 H), 1,69 - 2,16 (m, 9 H), 0,78 - 1,67 (m, 48 H). LC/MS RT = 3,817 min, (M+) = 869,75. Pureza = 94%.
Ejemplo 28: (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-Dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1 -(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de ((isopropoxicarbonil)oxi)metilo
A una disolución agitada de ácido (R)-4-((1R,3aS,5aF,5bF,7aR,11aS,11bF,13aF,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (350 mg, 0,481 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) a 0°C se le añadió carbonato de potasio (200 mg, 1,444 mmol) seguido de carbonato de clorometilisopropilo (77 mg, 0,505 mmol). Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción durante 18 h a 22°C. El progreso de la reacción se monitorizó mediante LC/MS donde se detectó la masa del producto junto con el material de partida. Se añadieron carbonato de potasio (200 mg, 1,444 mmol) y carbonato de clorometilisopropilo (77 mg, 0,505 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante otras 16 h a 22°C. Principalmente se detectó el producto mediante LC/MS. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase de acetato de etilo se recogió, se secó con MgSO<4>, se filtró y se retiró el disolvente a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice ((DCM:MeOH 9:1) al 0-100%/hexanos). Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar un polvo blanco. El polvo se secó en un horno a vacío durante 18 h (50°C) para dar (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bF,7aR, 11aS,11 bF, 13aF, 13bR)-3a-((2-(1, 1 -dioxidotiomorfolino)etil)amino)-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop-1-en-2-il)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-octadecahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)-1-(fluorometil)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de ((isopropoxicarbonil)oxi)metilo (60 mg, 0,067 mmol, 14%).<1>H-RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 5,74 - 5,78 (m, 1 H), 5,69 - 5,72 (m, 1 H), 5,25 - 5,30 (m, 1 H), 5,10 - 5,16 (m, 1 H), 4,75 - 4,84 (m, 1 H), 4,67 - 4,71 (m, 1 H), 4,40 - 4,60 (m, 3 H), 3,02 - 3,15 (m, 4 H), 2,87 -2,99 (m, 4 H), 2,55 - 2,67 (m, 3 H), 2,33 - 2,41 (m, 1 H), 1,79 - 2,19 (m, 9 H), 1,70 - 1,77 (m, 1 H), 1,28 - 1,68 (m, 15 H), 0,77 - 1,27 (m, 29 H). LC/MS: RT=2,65 min, (M+H) = 844,45. Pureza = 93%.
Datos biológicos:
Resumen:
Se llevó a cabo un estudio PK en ratones de dosis única tras una dosis oral del profármaco que se preparó como en el ejemplo 1, dosificándose y midiéndose el inhibidor de la maduración (Ml) parental n.° 3, y se comparó con parámetros PK con MI parental mo 3 dosificándose en ratones CD1 macho. En el estudio actual, la formulación para el MI parental mo 3 era 0,5% de Methocel A4M:0,1% de Tween 80:99,4% de agua. Para el profármaco del ejemplo 1, la formulación era 2% de dimetilacetamida:10% de etanol:87,5% de PEG 400:0,5% de Tween 80.
Tras la administración oral del profármaco, todas las concentraciones de profármaco en todos los puntos de tiempo eran BLQ. Como se muestra en la tabla a continuación, la exposición del MI parental n.° 3 obtenido a partir de la dosificación del profármaco era mayor que la observada con la dosificación de una suspensión cristalina del Ml parental nT 3.
Datos biológicos Experimento 2
Resumen
La figura 1 es un gráfico de concentración frente al tiempo de plasma de MI nT 3 en ng/ml frente al tiempo en horas tras dosis subcutáneas (SQ) de MI nT 3 o los profármacos de los ejemplos 3, 4 y 5 como suspensiones en 1% de Kolliphor P 188/2% de PEG 3350/3,5% de manitol/93,5% de agua a 20 mg/kg a ratones CD-1 macho. Los datos en la figura muestran que se observó una exposición sostenida de MI parental nT 3 a lo largo de 168 horas para los 3 profármacos. La exposición de MI parental nT 3 disminuyó 23 veces, 16 veces y 3 veces tras la administración del ejemplo 3, 4 y 5, respectivamente. No se observó la presencia de los profármacos en plasma. Aunque la exposición es menor que cuando se dosificó con el propio parental, la semivida del Ml parental nT 3 es mayor tras la administración de los tres profármacos, mostrando el potencial para ser útiles para una dosificación menos frecuente. La tabla a continuación muestra los parámetros PK de los experimentos que se resumen en la figura 1.
Protocolo detallado:
Dosis subcutáneas (SQ) de cada uno de los compuestos de los ejemplos 3, 4 y 5 como suspensiones (conc. de dosis 4 mg/ml, volumen de dosis 5 ml/kg) en 1% de Kolliphor P 188/2% de PEG 3350/3,5% de manitol/93,5% de agua a 20 mg/kg a 3 ratones CD-1 macho (Cr1:CD1 (ICR)) Charles River Laboratories, 25-30 g al inicio de la dosis, edad apropiada para el peso. La concentración de Ml parental nT 3 y los profármacos se midieron en el plasma de animales de los tres grupos en los puntos de tiempo de 0,5, 1, 3, 5, 7, 24, 48, 72, 96, 120, 144 y 168 horas. Las condiciones de recogida eran K<2>EDTA y el volumen/punto de tiempo era de 30 pl. No se observó la presencia de los profármacos en plasma para ningún grupo.
Cuantificación mediante LC-MS/MS
Se desarrollaron métodos de LC-MS/MS para cuantificar tanto los profármacos como el parental en plasma. Las muestras se analizaron por duplicado. Se ejecutaron dos conjuntos de curvas patrón y tres niveles de QC en cada placa. Tanto los patrones como las QC se ejecutaron por duplicado. La tabla a continuación es un resumen de los protocolos y la directriz que se suministró a los científicos que llevaron a cabo los experimentos.
Datos biológicos Experimento 3
Resumen:
La Figura 2 es una curva de concentración frente al tiempo de las concentraciones plasmáticas de Ml parental n.° 1 tras una única administración intramuscular (IM) de los profármacos y el Ml parental mo 1 a ratas SD macho. Los resultados del estudio examinados el día 35 tras la dosis mostraron que varios de los profármacos mostraban una exposición constante con una semivida más larga y una relación de pico a valle relativamente baja, lo que indica que podrían tener utilidad para su uso tras una inyección IM y podrían dosificarse potencialmente menos frecuentemente que el MI parental mo 1 o la mayoría de los fármacos para el VIH aprobados actualmente. Datos farmacocinéticos adicionales recogidos de los mismos experimentos resumidos en la figura 2 están contenidos en la tabla a continuación.
Protocolo detallado:
Raza de animal: rata Sprague Dawley (SD), adquirida de Shanghai SLAC Laboratory Animal Co., Ltd. Sexo: macho; edad: 6-8 semanas; PC: 200-250 g, N= 30 ratas (N= 3 por profármaco); estado de alimento: acceso libre a alimento y agua durante toda la fase en vida.
Dosis: 20 mg/kg (2 ml/kg, 10 mg/ml), inyección IM; formulación: 1% de Kolliphor P188+4,5% de manitol+94,5% de agua Milli-Q;
Punto de tiempo de muestreo:
N=3 ratas/punto de tiempo para cada compuesto a través de administración IM
Muestreo a las 0,5, 1, 3, 5 y 7 h, los 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 días tras la dosis entonces 2x/semana durante un total de 8 semanas, 12*8 puntos de tiempo, sangrado en serie para plasma solo.
* Análisis intermedio semanalmente de las muestras de plasma (12 puntos de tiempo) para obtener una lectura temprana sobre la PK del constructo
Recogida y procesamiento de sangre: El animal se sujetó manualmente y se recogieron aproximadamente 150 pl de sangre por punto de tiempo en tubos que contenían anticoagulante de K2EDTA. La muestra se centrifugó a 2200 g durante 10 min a 2-8°C para el plasma. Las muestras de plasma se almacenaron inmediatamente a -70°C Recogida de tejido en el sitio de inyección: Al final del estudio, se recogió el sitio de inyección y se almacenó a -70°C hasta el análisis para las concentraciones de profármaco o de parental.
Observación clínica: Los animales se monitorizaron dos veces al día y se registró y se compartió cualquier observación clínica. Se observó el sitio de inyección para cualquier cambio evidente.
Observaciones junto a la jaula: Se hicieron observaciones junto a la jaula para cada animal una vez al día, véase más adelante para detalles. Se observó el sitio de inyección para cualquier cambio evidente. Se registraron los hallazgos anómalos según se observaron para mortalidad, anomalías y signos de dolor o sufrimiento.
I. Leves:
Prestar más atención y aumentar la frecuencia de monitorización;
II. De moderados a graves:
Consultar con DVM para la recomendación de eutanasia antes de sacrificar a los animales.
Eutanasias no programadas y muertes: Se llevó a cabo una necropsia en todos los animales que murieron o se sometieron a eutanasia (por medio de CO2) debido a un estado pobre en un intervalo no planificado. Se hicieron observaciones macroscópicas y se guardaron las lesiones y los órganos principales (pulmón, hígado, riñón, corazón, bazo), en formalina. Se registró el intervalo de tiempo desde que se encontraron muertos/la eutanasia hasta la necropsia. Si se retrasa la necropsia y hay una duración más larga de cualquier retraso previsto hasta la necropsia, se registrará la condición de almacenamiento de los animales. Además, se obtuvo una muestra de plasma para la exposición a parental/profármaco de aquellos animales que se sometieron a eutanasia debido a un estado pobre.Cuantificación mediante LC-MS/MS
Se desarrolló un método de LC-MS/MS para cuantificar tanto los profármacos como el parental en plasma. Las muestras se analizaron por duplicado. Se ejecutaron dos conjuntos de curvas patrón y tres niveles de QC en cada placa. Tanto los patrones como las QC se ejecutaron por duplicado.
Análisis farmacocinético
Se usó el software estadístico WinNonlin V 6.4 (Pharsight Corporation, California, EE. UU.) para generar parámetros farmacocinéticos (Tmáx, Cmáx, T1/2, AUC, MRT, etc.).
Presentación de los datos
Los datos farmacocinéticos y las observaciones en vida en el resumen PK se recogieron y compilaron en un archivo de Excel. Estos datos se resumen en las figuras, las tablas y los gráficos en esta solicitud.
Las instrucciones proporcionadas por adelantado para cualquier observación clínica que pudiera haber surgido en el estudio están en la siguiente tabla. SD quiere decir director del estudio.
Claims (7)
- REIVINDICACIONES i .Compuesto de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismoen la que R1 esdonde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula; R2 es F odonde la línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula; R3 es H o CH<3>; Z es O; y R4 es C1-30alquilo.
- 2. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, para su uso en terapia.
- 3. Composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1.
- 4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, estando dicha composición en forma de un comprimido, una cápsula o una forma adecuada para inyección.
- 5. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de una infección por VIH en un humano.
- 6. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable para su uso según la reivindicación 5, que comprende además administrar al sujeto al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o de la infección por VIH seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH nucleósidos, inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH no nucleósidos, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de fusión de VIH, inhibidores de unión de VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gemación o maduración de VIH, e inhibidores de la integrasa de VIH.
- 7.Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 6, en el/la que dicho agente adicional es dolutegravir o cabotegravir.
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