CN100367948C - 三环－[5.2.1.02.6]－癸－9－基－黄原酸酯的纯立体异构体的制备和由其制成的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯的药物制剂，包含外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯作为活性成分用于治疗生殖器疱疹、唇疱疹、AIDS、肿瘤或自身免疫疾病的药物，以及制备三环-[5.2.1.02.6]-癸烷-9-醇和三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯纯立体异构体的方法。

Description

三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯的纯立体异构体的制备和由其制成的药物
本发明涉及含有外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯的药物制剂，含有作为活性成分的外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯用于治疗生殖器疱疹、唇疱疹、AIDS、肿瘤或自身免疫疾病的药物，以及制备三环-[5.2.1.02.6]-癸烷-9-醇和三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯的纯立体异构体的方法。
与病毒性疾病的抗争具有相当的挑战性，因为病毒利用机体内在的机制自我繁殖。而且，通过快速突变，病毒能在非常短的时间之后，使最初有效的治疗剂失效。结果，不断地需要新的和更有效的抗病毒疾病的药物。
专利说明书US 4,602,037描述了具有通式I的黄酸基衍生物
Figure C0282280900041
其中R1为被取代的或未取代的芳基或烷基基团，还描述了其作为抗病毒剂的用途。披露的作为R1实例的是环十二烷基、十二烷基、苄基、环己基、金刚烷基、三环-[5，2，1，02，6]-癸基、4-异冰片基环己基和二环-[2，2，11，4]-庚基。
US 4,981,869描述了与US 4,602,037相同的化合物作为抗癌剂的用途。
US 4,851,435描述了离子型去垢剂作为通式I黄酸基衍生物的增效助剂的用途。
WO 96/14841披露了通式I黄原酸酯和助剂，与基于脂质或类固醇的载体物质一体化。与载体物质一体化的设计，用于改善药剂的耐受性。
非在先公开的DE 10117728披露了一种药物制剂，包含黄原酸酯、视需要一种增强活性的助剂和用于减轻黄原酸酯和活性增强助剂的刺激作用的乳化剂。该乳化剂相当于WO 96/14841中所述的载体物质。然而，与WO 96/14841相比，按照DE 10117728，活性成分和乳化剂仅仅是被混和的。活性成分与载体的一体化不再是必要的，这大大简化了制备方法。
在所有这些出版物中，优选的化合物中包括三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯。三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯以外/外、外/内、内/外和内/内四种不同形式的异构体存在。上述出版物使用非精确定义的异构体混合物。专利说明书US 4,602,037描述了二环-[2，2，11，4]-庚基的外型和内型异构体，并且称其具有相同的抗病毒作用。
现在，令人惊奇地发现，纯异构体的三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯与现有技术中描述的异构体混合物相比，具有明显改善的抗病毒功效。纯外/外异构体的抗病毒作用比包括83％外/外异构体和17％外/内、内/外和内/内异构体的混合物强约4-10倍。这种混合物由市售三环-[5.2.1.02.6]-癸烷-9-醇与碱金属和CS2在惰性溶液中反应而得。
因此，本发明涉及包含纯外/外三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯作为活性成分的药物制剂和药物。按照本发明的药物适用于治疗病毒性疾病、肿瘤和自身免疫疾病。作为纯异构体在此涉及除了指定的异构体外，还包括不多于5％，优选不多于1％和特别优选少于0.1％的其它可能的异构体。
令人惊奇地发现，可以通过蒸馏来分馏三环-[5.2.1.02.6]-癸烷-9-醇的外/外、外/内、内/外和内/内异构体，在转化成黄原酸酯的过程中，纯的异构体保留下来。
因此，本发明也涉及三环-[5.2.1.02.6]-癸烷-9-醇和三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯的纯异构体的制备。
除了活性成分，按照本发明的药物还包括普通的赋型剂和助剂。只要不妨碍按照本发明的黄原酸酯的作用和稳定性，还可以包括其它活性成分。
特别是，加入由US 4,851,435中公开的助剂，优选离子型去垢剂，并特别优选含6-19个碳原子的脂肪酸或其盐。特别优选十酸、十一酸或十二酸的钾盐。活性增强助剂也可以是含8-18个碳原子的脂肪族基团的硫酸盐。特别优选月桂酸硫酸钠。此外助剂还可以是去氧胆酸或其药学上可耐受的盐或膦酸。
而且，活性成分和可能的助剂，可以与按照WO 96/14841中的基于脂质或类固醇的载体物质一体化，特别是与如胆固醇、胆甾烷醇、胆酸、菠菜甾醇和α，β，γ-谷甾醇的类固醇一体化。特别是，活性成分和可能的助剂，与按照DE 10117728中的载体物质混合。特别优选胆固醇。磷脂也是适宜的载体物质，特别是磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇或硬脂酰胺。
特别优选的制剂包含外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯和作为活性增强助剂的癸酸的Na或K盐和胆固醇。特别是，一份黄原酸酯和一份癸酸钾盐和四份胆固醇合用。
另一个优选的制剂包含外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯、磷脂酰胆碱和和作为活性增强助剂的癸酸的Na或K盐。特别是，一份黄原酸酯和一份癸酸和四份磷脂酰胆碱合用。
按照本发明的药物以口服、胃肠道外途径和局部的给药形式，以及以注射液的形式制备。优选以软膏的形式局部应用，其中用亲脂性物质作为软膏基质。优选使用凡士林作为软膏基质。
药物剂量取决于疾病的严重程度和病程，与用异构体混合物给药相比，通过按照本发明的黄原酸酯纯异构体的更高功效可以使剂量减小。典型地，将包含浓度为0.5至10％，特别是1至5％黄原酸酯的软膏每天多次涂敷在需要治疗的皮肤上。
下列实施例进一步说明本发明，但不限制本发明的范围。
实施例1：制备外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸烷-9-醇
市售三环-[5.2.1.02.6]-癸烷-9-醇异构体的混合物于49℃，真空(10-4托)蒸馏。收集到的第一份馏分就是纯的外/外异构体。异构体用NMR光谱鉴定。图1显示了第一份馏分的部分1H-NMR图谱。用Bruker DRX 250型光谱仪于250MHz，以具有CHCl3的CDCl3溶液作为标准测定。外/外异构体在3.7和3.8ppm之间显示双峰。图2显示了异构体混合物相应的光谱。其它异构体在约4.0ppm，以及4.1和4.3ppm之间有峰。
实施例2：制备外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯
457g(约3mol)的外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸烷-9-醇在保护气体(氮气)中，于150至160℃，逐份加入搅拌混合总量为19.55g的钾(去除表皮之后)。将混合物保持在这一温度下，直至所有的金属转化。随后，真空蒸馏除去过量的醇。将醇化物真空干燥，并溶解于500ml四氢呋喃。在冷却的条件下，逐份加入31ml(0.5mo1)溶于150ml***的CS2。混合物于40℃搅拌1小时。加入1L无水***，沉淀出黄原酸酯，抽滤收集沉淀，并在过滤器上用***彻底冲洗。用乙醇重结晶后，得到104g(理论产量的78％)黄色针晶。纯品用NMR光谱鉴定。
实施例3：
通过测量致细胞病变的作用来测定外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基黄原酸酯对疱疹繁殖的抑制。为此，将猴肾脏细胞(Rita品系)接种于Linbro平板中。24小时后，将50个噬斑形成单位的疱疹单式病毒1加入每个培养基中。吸附1小时后加入调配为pH6.8的新鲜培养基基质。用纯外/外异构体或包含83％外/外异构体的异构体混合物各4个培养基，使用以下浓度：0，5，10，15或20μg/ml处理。6天后，用显微镜分析培养基。结果显示于图3。作为病毒繁殖的结果(致病变的作用)，未处理的培养基的细胞完全被溶解。所有用外/外异构体处理过的培养基没有致细胞病变作用的迹象。这意味着即使5μg/ml浓度的药物也能完全抑制病毒繁殖。异构体混合物仅在20μg/ml浓度下显示出这种作用。
实施例4：
通过测量病毒繁殖来测定外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基黄原酸酯对疱疹繁殖的抑制。为此，将猴肾脏细胞(Rita品系)接种于Linbro平板中。24小时后，将100个噬斑形成单位的疱疹单式病毒1加入每个培养基中。吸附1小时后，加入调配为pH6.8的新鲜培养基基质。用纯外/外异构体或包含83％外/外异构体的异构体混合物各4个培养基，使用以下浓度：0，5，10或15μg/ml处理。四天后，用噬斑测定确定培养基上清液的病毒浓度。计算每个浓度的平均值并标入如图4所示的剂量-作用曲线。由曲线测定抑制病毒繁殖50％所需的浓度(IC50)。测出0.6μg/ml外/外异构体的IC50。测出异构体混合物的IC50是7.6。这意味着纯外/外异构体使病毒繁殖降低50％所需的浓度比异构体混合物低10倍。

Claims (13)

1.包含通式I黄原酸酯的药物制剂，
Figure C028228090002C1
其中R1为三环-[5.2.1.02.6]-癸基，R2为钠或钾原子，其特征在于，是纯的外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，包含用于降低黄原酸酯刺激作用的类固醇或磷脂。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，包含胆固醇或磷脂酰胆碱。
4.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，基于每一份黄原酸酯，包含1至10份类固醇或磷脂。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于，基于每一份黄原酸酯，包含2至4份类固醇或磷脂。
6.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，包含离子型去垢剂作为增强黄原酸酯活性的助剂。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，包含含6至19个碳原子的脂肪酸或含8至18个碳原子的烷基硫酸盐作为增强黄原酸酯活性的助剂。
8.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，包含去氧胆酸或其药学上可耐受的盐，作为增强黄原酸酯活性的助剂。
9.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，包含膦酸，作为增强黄原酸酯活性的助剂。
10.制备外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸烷-9-醇的纯的立体异构体的方法，其特征在于，用减压蒸馏来分馏立体异构体的混合物。
11.制备外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯纯的立体异构体的方法，其中纯异构体的外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸烷-9-醇与碱金属或金属氢化物反应，产生醇化物，然后将醇化物溶解于惰性溶液，通过加入CS2通过以制备黄原酸酯。
12.用于治疗生殖器疱疹、唇疱疹、AIDS、肿瘤或自身免疫疾病的药物，其特征在于，包含根据权利要求1至9任何一项所述的药物制剂作为活性成分，且它是软膏或霜剂。
13.纯的外/外-三环-[5.2.1.02.6]-癸-9-基-黄原酸酯在制备用于治疗生殖器疱疹、唇疱疹、AIDS、肿瘤或自身免疫疾病的药物中的用途。
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