JP2001220389A - ６−ヘテロアリール−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れた抗リウマチ作用を示し、慢性関節リウ
マチやベーチェット病、強直性脊椎炎などのリウマチ性
疾患、さらには多発性硬化症、全身性エリテマトーデ
ス、シェーグレン症候群などの自己免疫性炎症疾患など
の免疫性炎症疾患の治療薬および予防薬として有用な化
合物の提供。 【解決手段】 下記化１で表される６−ヘテロアリール
−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン
誘導体及びそれを含有する医薬組成物。 【化１】 〔式中、Ｒ₁は水素原子、低級アルキル基等を意味し、
Ｒ₂は低級アルキル基、シクロアルキル基等を意味し、
Ｒ₃は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ₄はハロ
ゲン原子を意味し、Ｒ₅は非置換もしくは置換ヘテロア
リール基を意味する。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、免疫性炎症疾患の
治療薬または予防薬として有用な新規６−ヘテロアリー
ル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジ
ン誘導体、更に詳しくはピリミジン環の４位のアミノ基
が酢酸アミドで置換された６−ヘテロアリール−２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン誘導体
に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＷＯ９６／３２３８３号公報および特開
平１０−１３０１５０公報には、下記化２で表される酢
酸アミド誘導体がベンゾジアゼピンω₃受容体に選択的
に作用すると共に抗不安作用や抗リウマチ作用を有し、
不安関連疾患や免疫疾患の治療に使用できると記載され
ている。

【０００３】

【化２】

【０００４】〔式中、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ₄−を意
味し、Ｒ₁は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基またはシクロアルキル(低級)アルキル基を意味し、
Ｒ₂は低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換もし
くは置換フェニル基、非置換もしくは置換フェニル(低
級)アルキル基等を意味し、Ｒ₃は水素原子、低級アルキ
ル基またはヒドロキシ(低級)アルキル基を意味し、Ｒ₄
は水素原子、低級アルキル基等を意味し、Ｒ₅は水素原
子、低級アルキル基、ハロゲン原子等を意味し、Ｒ₆は
水素原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基また
は非置換もしくは置換フェニル基を意味するか、或いは
Ｒ₅およびＲ₆は一緒になって−(ＣＨ₂)_n−（ここにおい
て、ｎは３、４、５または６を意味する）を形成し、Ｒ
₇は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基等を意味し、Ｒ₈は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味す
る〕

【０００５】また、ＷＯ９８／０９９６０号公報には、
ベンゾジアゼピンω₃受容体に選択的に作用する下記化
３で表される酢酸アミド誘導体が記載されている。

【０００６】

【化３】

【０００７】〔式中、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ₄−を意
味し、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基またはシクロアルキル(低級)アルキル基を意味し、
Ｒ²は低級アルキル基、シクロアルキル基、非置換もし
くは置換フェニル基、非置換もしくは置換フェニル(低
級)アルキル基等を意味し、Ｒ³は水素原子、低級アルキ
ル基またはヒドロキシ(低級)アルキル基を意味し、Ｒ⁴
は水素原子、低級アルキル基を意味し、Ｒ⁵は水素原
子、低級アルキル基、ハロゲン原子等を意味し、Ｒ⁶は
水素原子、低級アルキル基およびトリフルオロメチル
基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ヒドロキシ（低
級）アルキル基等を意味するか、或いはＲ₅およびＲ₆が
一緒になって−(ＣＨ₂)_n−（ここにおいて、ｎは３、
４、５または６を意味する）を形成してもよく、Ａは非
置換もしくは置換ヘテロアリール基等を意味する〕

【０００８】また、ＷＯ９９／５９９８０号公報には、
〔２−アルキル−５−ハロゲノ−６−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミノ〕アセト
アミド誘導体が抗リウマチ作用を有し、免疫性炎症疾患
の治療薬および予防薬に使用できると記載されている。

【０００９】上記化２、化３及びＷＯ９９／５９９８０
号公報の化合物は、ピリミジン環の６位にヘテロアリー
ル基を有していない点で後記式(Ｉ)の化合物と異なる。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】慢性関節リウマチ(以
下、「リウマチ」と称することもある)、シェーグレン
症候群、ベーチェット病、強直性脊椎炎などの免疫性炎
症疾患は、特定の臓器に発症する疾患であるか全身性に
発症する疾患であるかとの区別はあるものの、いずれに
しても原因不明の難治性の疾患であるという点で共通し
ている。従って、その治療も非特異的な抗炎症療法や免
疫抑制療法に頼らざるを得ないのが現状である。例え
ば、リウマチの治療については、従来、非ステロイド性
抗炎症剤やステロイド剤が用いられてきたが、近年、リ
ウマチの病態に免疫反応の異常が関与することが明らか
にされ、これを受けて、リウマチの治療にメトトレキセ
ートやミゾリビンといった免疫抑制薬やサルファサラジ
ン、Ｄ−ペニシラミン、経口金製剤などの免疫調節薬の
積極的な使用が行われるようになってきている。しか
し、いずれの薬剤もそれぞれに重篤な副作用があり、治
療上副作用の経過観察が非常に重要となっている。ま
た、免疫調節剤の多くはその連用により、効果が減弱も
しくは消失することも臨床使用上の問題点となってい
る。このような背景から、有効性が高く、安全性も高い
免疫炎症疾患の治療剤や免疫調節剤の開発が強く望まれ
ている。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、免疫性炎
症疾患の治療薬または予防薬としてさらに有用な化合物
を得るべく鋭意研究を重ねた結果、後記式(Ｉ)で表され
る６−ヘテロアリール−２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）ピリミジン誘導体がこの目的に合致すること
を見出し、本発明を完成した。

【００１２】本発明によれば、下記式(Ｉ)：

【００１３】

【化４】

【００１４】〔式中、Ｒ₁は水素原子、低級アルキル基
又は低級アルケニル基を意味し、Ｒ₂は低級アルキル
基、シクロアルキル基、非置換もしくは置換フェニル
（低級）アルキル基、非置換もしくは置換フェニル基又
は非置換もしくは置換ヘテロアリール基を意味し、Ｒ₃
は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ₄はハロゲ
ン原子を意味し、Ｒ₅は非置換もしくは置換ヘテロアリ
ール基を意味する。〕で表される６−ヘテロアリール−
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン誘
導体およびその生理学的に許容される酸付加塩、該化合
物を含有する医薬組成物が提供される。

【００１５】式（Ｉ）で表される化合物の生理学的に許
容される酸付加塩とは、酸付加塩を形成し得るに十分な
塩基度を有する場合の式（Ｉ）の化合物の生理学的に許
容される酸付加塩を意味し、例えば、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩
及びマレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩等の有機酸塩が挙げられる。

【００１６】式（Ｉ）で表される化合物及びその酸付加
塩は水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあ
るので、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明の
化合物に包含される。

【００１７】式（Ｉ）の化合物は、場合により１個以上
の不斉炭素原子を有し、また幾何異性を生ずることがあ
る。従って、式（Ｉ）の化合物は、場合により２種以上
の立体異性体の形で存在し得る。これらの立体異性体、
その混合物及びラセミ体は本発明の化合物に包含され
る。

【００１８】本明細書における用語を以下に説明する。

【００１９】低級アルキル基及び低級アルキル部分は、
特に断らない限り炭素原子数１〜６のものを意味し、直
鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。

【００２０】「低級アルキル基」の具体例としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる。Ｒ₃の低級
アルキル基としては炭素原子数１〜４のものが好まし
い。

【００２１】「低級アルケニル基」とは、１−２位間以
外に二重結合を１個有する炭素原子数３〜６のものを意
味し、例えばアリル、２−ブテニルが挙げられる。

【００２２】「シクロアルキル基」とは炭素原子数３〜
８のものを意味し、具体例としてはシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。

【００２３】「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素を意味する。

【００２４】「非置換もしくは置換フェニル基」とは、
ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキ
シ、トリフルオロメチル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ
₁〜Ｃ₃）アルキルアミノ、シアノ及びニトロから選ばれ
る１個又は２個で置換されていてもよいフェニル基を意
味し、例えばフェニル；２−，３−又は４−クロロフェ
ニル；２−，３−又は４−ブロモフェニル；２−，３−
又は４−フルオロフェニル；２，４−ジクロロフェニ
ル；２，４−ジブロモフェニル；２，４−ジフルオロフ
ェニル；２−，３−又は４−メチルフェニル；２−，３
−又は４−メトキシフェニル；２−，３−又は４−トリ
フルオロメチルフェニル；２−，３−又は４−アミノフ
ェニル；２−，３−又は４−メチルアミノフェニル；２
−，３−又は４−ジメチルアミノフェニル；２−，３−
又は４−シアノフェニル；２−，３−又は４−ニトロフ
ェニルが挙げられる。

【００２５】「非置換もしくは置換フェニル（低級）ア
ルキル基」とは、上記「非置換もしくは置換フェニル
基」が置換している炭素原子数１〜４のアルキル基を意
味し、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロ
ピル、４−フルオロフェニルメチル、４−クロロフェニ
ルメチルが挙げられる。

【００２６】「非置換もしくは置換ヘテロアリール基」
とは、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ハロゲン原子又はトリフルオ
ロメチルで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子
又は硫黄原子を少なくとも１個含む５員環ないし６員環
の単環性ヘテロアリール基又は５員環ないし６員環の二
環性ヘテロアリール基を意味し、例えば２−，３−又は
４−ピリジル；２−又は３−チエニル；２−又は３−フ
リル；２−，４−又は５−ピリミジニル；２−又は３−
ピラジニル；１−ピラゾリル；２−イミダゾリル；２−
チアゾリル；２−イソキサゾリル；５−メチル−３−イ
ソキサゾリル；５−メチル−２−ピリジル；５−メチル
−３−ピリジル；５−ブロモ−３−ピリジル；キノリ
ル；イソキノリルが挙げられる。

【００２７】本発明の化合物のうちで好適なものは、式
（Ｉ）においてＲ₁が水素原子又は低級アルキル基であ
り、Ｒ₂が低級アルキル基又はシクロアルキル基であ
り、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅が前掲に同じものである化合物及
びその生理学的に許容される酸付加塩である。

【００２８】本発明の化合物のうちで更に好適なもの
は、式（Ｉ）においてＲ₁が低級アルキル基であり、Ｒ₂
が低級アルキル基又はシクロアルキル基であり、Ｒ₃が
水素原子であり、Ｒ₄及びＲ₅が前掲に同じものである化
合物及びその生理学的に許容される酸付加塩である。

【００２９】一層好適な化合物としては、式（I'）で表
される化合物及びその生理学的に許容される酸付加塩が
挙げられる。

【００３０】

【化５】

【００３１】（式中、Ｒ₁'はメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基又はブチル基を意味し、Ｒ₂'は
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基又はシクロプロピル基を意味し、Ｒ₄'は塩素原子
又は臭素原子を意味し、Ｒ₅'はピリジル基、チエニル基
又はフリル基を意味する。）

【００３２】上記式（I'）においてＲ₁'及びＲ₂'が共に
メチル基であり、Ｒ₄'及びＲ₅'が前掲に同じものである
化合物及びその生理学的に許容される酸付加塩であるも
のが特に好ましい。

【００３３】式（I'）で表される化合物の具体例として
は、例えば下記化合物が挙げられる。

【００３４】２−〔５−クロロ−６−（２−ピリジル）
−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリ
ミジニルアミノ〕−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（実
施例１の化合物）、

【００３５】２−〔５−ブロモ−６−（２−ピリジル）
−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリ
ミジニルアミノ〕−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（実
施例２の化合物）、

【００３６】２−〔５−クロロ−６−（３−ピリジル）
−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリ
ミジニルアミノ〕−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（実
施例３の化合物）、

【００３７】２−〔５−ブロモ−６−（３−ピリジル）
−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリ
ミジニルアミノ〕−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（実
施例４の化合物）及び、

【００３８】２−〔５−クロロ−６−（４−ピリジル）
−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリ
ミジニルアミノ〕−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（実
施例５の化合物）。

【００３９】本発明に含まれる化合物の具体例として、
後記実施例の化合物に加えて下記化６で表される表１の
化合物及びその生理学的に許容される酸付加塩が挙げら
れる。

【００４０】なお、本明細書の表１並びに後記参考例及
び実施例において記載の簡略化のために、次のような略
号を用いることもある。

【００４１】Ｍｅ ：メチル基、 Ｅｔ ：エチル基、 Ｐｒ ：プロピル基、 i-Pr ：イソプロピル基、 c-Pr ：シクロプロピル基、 Ｂｕ ：ブチル基、 Ｐｈ ：フェニル基。

【００４２】従って、例えばPh-2-Cl は２−クロロフェ
ニル基を表す。

【００４３】

【化６】

【００４４】

【表１】

【００４５】本発明の化合物は、例えば以下の方法によ
り製造することができる。

【００４６】上記式(Ｉ)の化合物は、下記式(II）

【００４７】

【化７】

【００４８】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₅は前掲に同
じものを意味する。）で表される化合物をハロゲン化す
ることにより製造することができる。

【００４９】本反応におけるハロゲン化剤としては、Ｎ
−クロロコハク酸イミドのようなクロル化剤、臭素、Ｎ
−ブロモコハク酸イミドのようなブロム化剤、ヨウ素、
Ｎ−ヨードコハク酸イミドのようなヨード化剤が挙げら
れる。

【００５０】溶媒の具体例としては、クロロホルム、塩
化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸、塩
酸、硫酸などの酸性の溶媒が挙げられる。反応温度は、
原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約
０℃〜約１５０℃で、好ましくは約２０℃〜約１００℃
である。

【００５１】上記式（II）の化合物は、下記式（III）

【００５２】

【化８】

【００５３】（式中、Ｚは脱離原子又は脱離基を意味
し、Ｒ₅は前掲に同じものを意味する。）で表される化
合物と下記式（IV)

【００５４】

【化９】 ＨＮ(Ｒ₃)−ＣＨ₂−ＣＯＮ(Ｒ₁)(Ｒ₂) （IV)

【００５５】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂ 及びＲ₃は前掲に同じも
のを意味する。）で表される化合物とを反応させること
により製造することができる。

【００５６】式(III)においてＺで表される脱離原子又
は脱離基とは、反応条件下に式(IV)の化合物のＮＨ部分
の水素原子と共にＨＺの形で脱離し得る原子又は基を意
味し、例えば塩素，臭素，ヨウ素のようなハロゲン原
子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスル
ホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
のようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベン
ゼンスルホニルオキシ，ｐ−トルエンスルホニルオキシ
のようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。

【００５７】式(III)で表される化合物と式(IV) で表さ
れる化合物との反応は、常圧又は加圧下に、溶媒の不存
在下又は適当な溶媒中で行われる。

【００５８】溶媒の具体例としては、トルエン，キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、メチルエチルケトン，メ
チルイソブチルケトンのようなケトン類、ジオキサン，
ジグライムのようなエーテル類、エタノール，イソプロ
パノール，ブタノールのようなアルコール類、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
が挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好まし
く、塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム，炭酸カリ
ウムのような炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム，炭酸
水素カリウムのような炭酸水素アルカリ、トリエチルア
ミンのような第三アミンが挙げられるが、式(III) 化合
物の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は、原料化
合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約 40 〜
約200 ℃で、好ましくは約100 ℃〜約170 ℃である。

【００５９】原料化合物(III)は、例えば下記式（V）

【００６０】

【化１０】

【００６１】（式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を意味
し、Ｒ₅は前掲に同じものを意味する。）で表される化
合物を常法に従って、ハロゲン化又はスルホニル化する
ことにより製造することができる。

【００６２】ハロゲン化は、例えば式（V）の化合物と
ハロゲン化剤（例えば、オキシ塩化リン、三臭化リン）
とを反応させることにより行われる。スルホニル化は、
例えば式（V）においてＹが酸素原子である化合物とス
ルホニル化剤（例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ
−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンス
ルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水
物）とを反応させることにより行われる。

【００６３】出発物質（V）は市販されているか、或い
は自体公知の方法、例えばJ. Am. Chem. Soc., 74, 842
(1952)、Chem. Ber., 95, 937 (1962)、J. Org. Che
m., 29,2887 (1964)およびＷＯ９６／３２３８３号公報
に記載の方法又はこれらに準じた方法により製造するこ
とができる。

【００６４】本製法におけるもう一方の原料化合物であ
る式（IV）の化合物は、自体公知の方法、例えば特開平
２−３２０５８号公報およびＷＯ９６／３２３８３号公
報に記載の方法又はこれらに準じた方法により製造する
ことができる。

【００６５】前記製法により得られる生成物は、クロマ
トグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離・精
製することができる。

【００６６】酸付加塩を形成するに十分な塩基度を有す
る場合の式（Ｉ）の化合物は、常法に従って各種の酸と
処理することにより酸付加塩に導くことができる。

【００６７】式（Ｉ）の化合物の各種立体異性体は、ク
ロマトグラフィー等の常法に従って分離・精製すること
ができる。

【００６８】以下に本発明の代表的化合物の試験結果を
示し、本発明の化合物の薬理作用の特徴について説明す
る。

【００６９】試験例１：コラーゲン誘発関節炎抑制試験 人の慢性関節リウマチでは結合組織成分のコラーゲンに
対する自己免疫反応が成立している症例が多いことか
ら、コラーゲンをラットやマウスに免疫することによ
り、人のリウマチによく似た関節炎を発症させうること
が認められるに至った。特にマウスでは遺伝学的な解析
が進んでいることから、マウスを用いたコラーゲン誘発
関節炎モデルは慢性関節リウマチの治療薬の開発と疾患
概念の把握の両方に有用なモデルとして位置づけられて
いる。

【００７０】コラーゲン誘発関節炎抑制試験は、当初Tr
ethan, D. E. らにより報告された実験的リウマチモデ
ルであり[J. Exp. Med., 146, 857 (1977)参照]、その
後 Kakimoto, K. らによりコラーゲン誘発関節炎抑制試
験はその発症機序から抗炎症薬のみならず、免疫抑制剤
や免疫調節剤の評価系としても有用であることが示され
ている[J. Immunol., 140, 78-83 (1988)参照]。

【００７１】以下に示すコラーゲン誘発関節炎抑制試験
は、Kakimoto, K.らの方法(上記Kakimoto, K.らの文献
参照)に準じて行った。即ち、可溶化した牛軟骨由来の
タイプIIコラーゲン(エラスチンプロダクツ社製、米国)
をフロイント完全アジュバント(Freund's complete adj
uvant; DIFCO Lab. 製、米国)と混和して均一なエマル
ジョンとした。このエマルジョン１５０μgをＤＢＡ／
ＩＪ系雄性マウス(６週令；日本チャールスリバー製、
日本)の尾部つけ根に注射して初回感作を行った。２１
日後、上記と同様にして調製したエマルジョン１５０μ
gを再び尾部つけ根に注射して追加免疫を行い、関節炎
を惹起した。なお、試験化合物は初回感作当日より試験
終了まで土、日曜日を除く週５日経口投与した。追加免
疫８日後から経日的に、関節炎の発症の程度を肉眼的に
観察し、Wood, F. D. らの方法[Int.Arch. Allergy App
l. Immunol., 35, 456-467 (1969)参照]に準じて表２に
示すように５段階評価とした。両前肢、両後肢の４箇所
の得点の合計を関節炎のスコアとし、スコア１を得た時
点を発症日とした。

【００７２】

【表２】

【００７３】初回感作５２日後における関節炎のスコア
を対照群と比較して抑制率を求め、その結果を表３に示
す。

【００７４】

【表３】

【００７５】上記試験例の表３の結果から明らかなよう
に、実施例１、２および４の化合物は慢性関節リウマチ
などの免疫性炎症疾患のモデルであるコラーゲン誘発関
節炎の抑制試験において１０mg/kgの投与量で７０％以
上の抑制効果を示し、実施例１および２の化合物におい
ては１mg/kgの投与量でも５０％以上の強い抑制効果が
認められた。

【００７６】以上の薬理試験結果から明らかなように、
式(Ｉ)の化合物またはその生理学的に許容される酸付加
塩(以下、「本発明の化合物」と称することもある)は、
in vivo試験で優れた抗リウマチ作用を示し、慢性関節
リウマチやベーチェット病、強直性脊椎炎などのリウマ
チ性疾患、さらには多発性硬化症、全身性エリテマトー
デス、シェーグレン症候群などの自己免疫性炎症疾患な
どの免疫性炎症疾患の治療薬および予防薬として有用で
ある。

【００７７】本発明の化合物の投与経路としては、経口
投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよ
い。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・
年齢等により異なるが、通常０．１〜３０mg／kg／日、
好ましくは０．３〜１０mg／kg／日である。

【００７８】本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合
して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と
反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳
糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキスト
ラン、シクロデキストリン、ソルビトール、デンプン、
部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン
酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロ
キシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、
軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂
肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、
脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼ
ラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロ
ウ、プロピレングリコール、水、エタノール、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ）、塩化ナトリウム、
水酸化ナトリウム、塩酸、リン酸一水素ナトリウム、リ
ン酸二水素ナトリウム、クエン酸、グルタミン酸、ベン
ジルアルコール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキ
シ安息香酸エチル等が挙げられる。

【００７９】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。な
お、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体
に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒
剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場
合には、本発明の化合物を水に溶解させて調製される
が、必要に応じて等張化剤や溶解補助剤を用いて溶解さ
せてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添加し
てもよい。

【００８０】これらの製剤は、本発明の化合物を０．０
１％以上、好ましくは０．１〜７０％の割合で含有する
ことができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の
成分を含有していてもよい。

【００８１】

【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、マ
ス・スペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル等
により行った。

【００８２】参考例 １―― ６−（２−ピリジル）−２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの製造

【００８３】２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶
液２２g及び無水エタノール１００mlの混合物に、０〜
５℃で４−トリフルオロメチルベンズアミジン塩酸塩１
４．９g を加えた。これを室温で１５分間撹拌した後、
再び０〜５℃でピコリノイル酢酸エチル１０gをゆっく
り滴下した。滴下終了後、徐々に温度を上げ１２時間加
熱還流した。反応混合物を氷冷し、濃塩酸をpH４になる
まで滴下した後、析出物を濾取し、水洗、次いでジエチ
ルエーテルで洗浄した後、メタノール−水で洗浄して目
的物１０gを得た。 融点 ＞３００℃

【００８４】参考例 ２〜３――対応する原料化合物を
用い、参考例１と同様に反応・処理し、以下の化合物を
得た。

【００８５】（参考例 ２）―― ６−（３−ピリジル）−２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；融点 ２８２
〜２８４℃

【００８６】（参考例 ３）―― ６−（４−ピリジル）−２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；融点 ＞３０
０℃

【００８７】参考例 ４―― ４−クロロ−６−（２−ピリジル）−２−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）ピリミジンの製造

【００８８】６−（２−ピリジル）−２−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン１
０g及びオキシ塩化リン９．７ｇの混合物を７５℃で５
時間撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をク
ロロホルムに溶解し、氷水を加えて撹拌した。水酸化ナ
トリウム(１mol/L)水溶液で中和した後、クロロホルム
層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮
した。残留物をイソプロパノールから再結晶して目的物
７gを得た。 融点 １１１〜１１３℃

【００８９】参考例 ５〜６――対応する原料化合物を
用い、参考例４と同様に反応・処理し、以下の化合物を
得た。

【００９０】（参考例 ５）―― ４−クロロ−６−（３−ピリジル）−２−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）ピリミジン；融点 １０９〜１
１０℃（イソプロパノールから再結晶）

【００９１】（参考例 ６）―― ４−クロロ−６−（４−ピリジル）−２−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）ピリミジン；融点 １２４〜１
２５℃（イソプロパノールから再結晶）

【００９２】参考例 ７―― Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔６−（２−ピリジル）−２−
（４−トリフルオロフェニル）−４−ピリミジニルアミ
ノ〕アセトアミドの製造

【００９３】４−クロロ−６−（２−ピリジル）−２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン２g、
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１．１g及
びトリエチルアミン０．７gの混合物を撹拌下に１５０
℃で３時間加熱還流した。反応混合物に水及びクロロホ
ルムを加えてクロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出・
精製し、エタノールから再結晶して目的物１．８gを得
た。 融点 ２１０〜２１２℃

【００９４】参考例 ８〜９――対応する原料化合物を
用い、参考例７と同様に反応・処理し、以下の化合物を
得た。

【００９５】（参考例 ８）―― Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔６−（３−ピリジル）−２−
（４−トリフルオロフェニル）−４−ピリミジニルアミ
ノ〕アセトアミド；融点 ２１０〜２１２℃（エタノー
ルから再結晶）

【００９６】（参考例 ９）―― Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔６−（４−ピリジル）−２−
（４−トリフルオロフェニル）−４−ピリミジニルアミ
ノ〕アセトアミド；融点 ２５１〜２５３℃（エタノー
ルから再結晶）

【００９７】実施例 １―― ２−〔５−クロロ−６−（２−ピリジル）−２−（４−
トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミ
ノ〕−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造

【００９８】Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−〔６−（２−ピリ
ジル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４
−ピリミジニルアミノ〕アセトアミド０．８g、Ｎ−ク
ロロコハク酸イミド０．３g 及び酢酸８mlの混合物を９
０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残
留物に水及びクロロホルムを加え、水酸化ナトリウム
(１mol/L)水溶液で中和した後、クロロホルム層を分取
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ク
ロロホルムで溶出・精製し、エタノールから再結晶して
目的物０．７gを得た。 融点 １６９〜１７１℃

【００９９】実施例 ２〜５――対応する原料化合物を
用い、実施例１と同様に反応・処理し、化１１で表され
る表４の化合物を得た。

【０１００】

【化１１】

【０１０１】

【表４】

【０１０２】製剤例 １―― 錠剤の製造―― ２−〔５−クロロ−６−（２−ピリジル）−２−（４−
トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミ
ノ〕−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０g）、乳糖
（７５g）、トウモロコシデンプン（２０g）、結晶セル
ロース（２５g）、ヒドロキシプロピルセルロース（３
g）、軽質無水ケイ酸（０．７ g）、及びステアリン酸
マグネシウム（１．３ g)。

【０１０３】上記成分を常法により混合、造粒し、１錠
あたり１４５mgで打錠、１０００錠を製する。

【０１０４】製剤例 ２―― カプセル剤の製造―― ２−〔５−クロロ−６−（２−ピリジル）−２−（４−
トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリミジニルアミ
ノ〕−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０g）、乳糖
（１２７g）、トウモロコシデンプン（２５g）、ヒドロ
キシプロピルセルロース（３．５ g）、軽質無水ケイ酸
（１．８ g）、及びステアリン酸マグネシウム（２．７
g)。

【０１０５】常法により、上記成分を混合造粒し、顆粒
２００mg をカプセルに充填し、１０００カプセルを製
する。

【０１０６】

【発明の効果】本発明の化合物(Ｉ)はin vivo試験で優
れた抗リウマチ作用を示し、慢性関節リウマチやベーチ
ェット病、強直性脊椎炎などのリウマチ性疾患、さらに
は多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、シェーグレ
ン症候群などの自己免疫性炎症疾患などの免疫性炎症疾
患の治療薬および予防薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 405/04 Ｃ０７Ｄ 405/04 409/04 409/04 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC29 CC75 CC92 DD12 DD29 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 GA02 GA04 GA08 MA04 NA14 ZA96 ZB07 ZB11 ZB15

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化１で表される６−ヘテロアリール
   −２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン
   誘導体又はその生理学的に許容される酸付加塩。 【化１】 〔式中、Ｒ₁は水素原子、低級アルキル基又は低級アル
   ケニル基を意味し、Ｒ₂は低級アルキル基、シクロアル
   キル基、非置換もしくは置換フェニル（低級）アルキル
   基、非置換もしくは置換フェニル基又は非置換もしくは
   置換ヘテロアリール基を意味し、Ｒ₃は水素原子又は低
   級アルキル基を意味し、Ｒ₄はハロゲン原子を意味し、
   Ｒ₅は非置換もしくは置換ヘテロアリール基を意味す
   る。〕
2. 【請求項２】 請求項１記載の６−ヘテロアリールピリ
   ミジン誘導体又はその生理学的に許容される酸付加塩を
   含有する医薬組成物。