JP6190067B2 - フルオロフェニルピラゾール化合物 - Google Patents
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Description
(式中、
Xは、
からなる群から選択され、
Rは、H及びCH3からなる群から選択され、
R1は、H、CH3、F、Cl、OCH3、C(O)OH、C(O)NH2、及び
からなる群から選択される)。
からなる群から選択される。
である。本発明の別の実施形態において、Xは、
である。
である。本発明のある実施形態において、Rは、CH3である。
4−フルオロ−3−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
塩化リチウム(1.7g、40mmol)を、DMF(26mL)中の4−フルオロ−3−メトキシベンゾニトリル(2.0g、13mmol)の撹拌溶液に添加する。得られた混合物を160℃で5時間撹拌し、次いで12時間撹拌しながら室温に冷ます。混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(2×40mL)で洗浄する。単離した水相を1MのHClで酸性化し、酢酸エチル(3×60mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を水(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色い固形物としての表題の化合物(0.68g、38%):ES/MS(m/z)138(M+H)を得、これをさらに精製せずに直接使用する。
5−ヒドロキシ−2−メチル−ベンゾニトリル
水(15mL)中のニトリルナトリウム(2.1g、31mmol)の溶液を、5℃で33%の硫酸(45mL)中の5−アミノ−2−メチルベンゾニトリル(4.0g、31mmol)の撹拌溶液に滴加し、温度を5℃未満に保つ。別のフラスコで、濃硫酸(30mL)を、水(15mL)中の硫酸ナトリウム(21.7g、153mmol)の撹拌溶液に慎重に添加し、混合物を加熱還流する。調製したジアゾニウム溶液を、還流混合物に少量に分けて添加し、2時間還流し続ける。混合物を緩徐に室温まで冷まし、一晩撹拌する。混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(2×150mL)及び10%のNaOH水溶液(3×100mL)で洗浄する。合わせたNaOH抽出物を濃HClで酸性化し、次いで酢酸エチル(2×200mL)で抽出する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色い固形物としての表題の化合物(2.4g、60%):ES/MS(m/z)134(M+H)を得、これをさらに精製せずに直接使用する。
3−シアノ−5−ヒドロキシ−安息香酸
シアン化銅(0.90g、10mmol)を、N−メチルピロリドン(12mL)中の3−ブロモ−5−ヒドロキシ安息香酸(2.2g、10mmol)の撹拌溶液に添加する。混合物をマイクロ波照射下で2時間、200℃に加熱する。混合物を1MのHCl水溶液(100mL)内へ注ぎ入れ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、茶色い固形物としての表題の化合物(1.5g、92%)を得る。ES/MS(m/z)164(M+H)、これをさらに精製せずに直接使用する。
メチル3−シアノ−5−ヒドロキシ−ベンゾエート
濃硫酸(0.42mL、7.9mmol)を、メタノール(50mL)中の3−シアノ−5−ヒドロキシ−安息香酸(3.2g、19.6mmol)の撹拌溶液の中に添加する。混合物を70℃で20時間撹拌し、次いで、室温で2日間撹拌する。減圧下で溶媒を蒸発させ、飽和NaHCO3水溶液(100mL)を残渣内に添加する。沈殿した固形物を濾過し、これを冷水(20mL)で洗浄する。固形物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、灰色の固形物としての表題の化合物(2.9g、82%):ES/MS(m/z)178(M+H)を得、これをさらに精製せずに直接使用する。
2−シアノ−5−メチルピリジン1−オキシド
m−クロロパーオキシ安息香酸(8.0g、46mmol)を、数回に分けて、ジクロロメタン(60mL)中の5−メチルピコリノニトリル(4.0g、34mmol)の撹拌溶液に添加する。混合物を還流条件下で24時間撹拌し、室温に冷ます。混合物を飽和Na2S2O3水溶液(3×20mL)及びブライン(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の50〜100%の酢酸エチルのグラジエント溶媒で溶出させ、黄色い固形物としての表題の化合物(4.2g、92%):ES/MS(m/z)135(M+H)を得る。
(6−シアノ−3−メチル−2−ピリジル)アセテート
無水酢酸(40mL)中の2−シアノ−5−メチルピリジン1−オキシド(3.7g、28mmol)の混合物を撹拌しながら、64時間145℃で加熱し、室温に冷ます。減圧下で溶媒を蒸発させて、残渣を得、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の0〜50%の酢酸エチルのグラジエント溶媒で溶出させ、黄色い固形物としての表題の化合物(4.0g、82%)を得る。ES/MS(m/z)135(M−C2H3O+H)。
6−ヒドロキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル
水酸化ナトリウム(2.1g、53mmol)を、メタノール(100mL)及び水(100mL)中の(6−シアノ−3−メチル−2−ピリジル)アセテート(3.4g、19mmol)の撹拌溶液に添加する。混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させる。クエン酸(5.6g、29mmol)を添加し、得られた混合物を、酢酸エチル(150mL)と水(120mL)とに分配する。有機相を単離し、ブライン(3×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白い固形物としての表題の化合物(2.5g、97%)を得、これをさらに精製せずに直接使用する。ES/MS(m/z)135(M+H)。
3−[2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−エトキシ]ベンゾニトリル
炭酸カリウム(12.0g、86.8mmol)を、アセトニトリル(50mL)中の2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(9.0g、41.5mmol)及び3−ヒドロキシベンゾニトリル(5.0g、42.0mmol)の撹拌溶液に添加する。混合物を還流条件下で2時間撹拌する。固形物を濾去し、減圧下で濾液を濃縮して、白い固形物としての表題の化合物(10.8g、103%の粗)を得、これをさらに精製せずに直接使用する。ES/MS(m/z)256(M+H)。
4−フルオロ−3−[2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−エトキシ]ベンゾニトリル
炭酸カリウム(1.0g、7.5mmol)を、アセトン(30mL)中の2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(1.1g、5.0mmol)及び4−フルオロ−3−ヒドロキシベンゾニトリル(0.68g、5.0mmol)の撹拌溶液に添加する。混合物を室温で1時間撹拌する。固形物を濾去し、減圧下で濾液を濃縮して、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル:石油エーテル(1:5)で溶出させ、黄色い固形物としての表題の化合物(0.99g、73%)を得る。ES/MS(m/z)274(M+H)。
2−[(6−ブロモ−2−ピリジル)オキシ]−1−(4−フルオロフェニル)エタノン
炭酸銀(I)(1.7g、6.2mmol)を、トルエン(10mL)中の2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(0.87g、4.0mmol)及び6−ブロモピリジン−2−オール(0.70g、4.0mmol)の撹拌溶液に添加する。混合物を、マイクロ波照射下で12時間撹拌しながら105℃に加熱する。固形物を濾去し、減圧下で濾液を濃縮して、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で溶出させ、淡黄色の固形物としての表題の化合物(0.74g、60%)を得る。ES/MS(m/z)(79Br/81Br):309.9/312.0[M+H]。
2−[(5−ブロモ−3−ピリジル)オキシ]−1−(4−フルオロフェニル)エタノン
炭酸カリウム(8.0g、57mmol)を、アセトン(100mL)中の2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(6.2g、29mmol)及び3−ブロモ−5−ヒドロキシピリジン(5.0g、29mmol)の撹拌溶液に添加する。混合物を室温で1時間撹拌する。固形物を濾去し、減圧下で濾液を濃縮して、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の10〜30%の酢酸エチルのグラジエント溶媒で溶出させ、黄色い固形物としての表題の化合物(3.6g、40%)を得る。ES/MS(m/z)(79Br/81Br):309.8/311.8[M+H]。
6−[2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−エトキシ]−5−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル
炭酸カリウム(5.0g、36mmol)を、アセトン(100mL)中の2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(3.9g、18mmol)及び6−ヒドロキシ−5−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル(2.4g、18mmol)の撹拌溶液に添加する。混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチル(150mL)と水(70mL)とに分配する。有機相を単離し、ブライン(3×60mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンで溶出させ、白い固形物としての表題の化合物(4.0g、79%)を得る。ES/MS(m/z)271(M+H)。
(E)−2−[(6−ブロモ−2−ピリジル)オキシ]−3−(ジメチルアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オン
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.30g、2.5mmol)を、トルエン(8mL)中の2−[(6−ブロモ−2−ピリジル)オキシ]−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(0.70g、2.3mmol)の撹拌溶液に添加する。混合物を、マイクロ波照射下で3時間撹拌しながら120℃に加熱し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で溶出させ、黄色い固形物としての表題の化合物(0.54g、66%の収率)を得る。ES/MS(m/z)(79Br/81Br):365.0/367.0[M+H]。
(E)−2−[(5−ブロモ−3−ピリジル)オキシ]−3−(ジメチルアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オン
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2.8g、23mmol)を、トルエン(50mL)中の2−[(5−ブロモ−3−ピリジル)オキシ]−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(3.6g、12mmol)の撹拌溶液に添加する。混合物を還流条件下で18時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させ、黄色い粘着性の固形物としての粗い表題の化合物(4.2g、99%)を得、これをさらに精製せずに直接使用する。ES/MS(m/z)(79Br/81Br):364.9/366.8[M+H]。
6−[(E)−2−(ジメチルアミノ)−1−(4−フルオロベンゾイル)ビニルオキシ]−5−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(4.4g、37mmol)を、トルエン(70mL)中の6−[2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−エトキシ]−5−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル(1.0g、3.7mmol)の撹拌溶液に添加する。混合物を還流条件下で40時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させ、茶色い油としての粗い表題の化合物(1.2g、100%)を得、これをさらに精製せずに直接使用する。ES/MS(m/z)326(M+H)。
3−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.30g、10.9mmol)を、トルエン(10mL)中の3−[2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−エトキシ]ベンゾニトリル(2.55g、10.0mmol)の撹拌溶液に添加する。混合物をマイクロ波照射下で1時間撹拌しながら120℃に加熱し、3−[(E)−2−(ジメチルアミノ)−1−(4−フルオロベンゾイル)ビニルオキシ]ベンゾニトリル:質量スペクトル(m/z):311(M+H)を得、これは、単離なしに直接使用する。ヒドラジン水和物(0.80mL、12.6mmol)を反応に添加し、得られた混合物をマイクロ波照射下で3時間撹拌しながら120℃に加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)で溶出させ、淡黄色のベトベトした油としての表題の化合物(2つのステップで1.82g、65%の収率)を得る。ES/MS(m/z)280(M+H)。
4−フルオロ−3−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.86g、7.2mmol)を、トルエン(30mL)中の4−フルオロ−3−[2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−エトキシ]ベンゾニトリル(0.79g、2.9mmol)の撹拌溶液に添加する。混合物を還流条件下で12時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル:石油エーテル(1:2)で溶出させ、3−[(E)−2−(ジメチルアミノ)−1−(4−フルオロベンゾイル)ビニルオキシ]−4−フルオロ−ベンゾニトリル(0.72g、76%の収率):質量スペクトル(m/z):329(M+H)を得る。塩酸ヒドラジン(0.26g、3.8mmol)及びトリエチルアミン(0.8mL、5.7mmol)を、エタノール(20mL)中の3−[(E)−2−(ジメチルアミノ)−1−(4−フルオロベンゾイル)ビニルオキシ]−4−フルオロ−ベンゾニトリル(0.63g、1.9mmol)の撹拌溶液に添加し、混合物を還流条件下で12時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル:石油エーテル(1:2)で溶出させ、白い固形物としての表題の化合物(21mg、3.7%)を得る。ES/MS(m/z)298(M+H)。
[3−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]フェニル]メタンアミン
THF(1.2mL、1.2mmol)中の水素化アルミニウムリチウムの1Mの溶液を、THF(5mL)中の3−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル(0.28g、0.80mmol)の0℃の撹拌溶液に滴加する。緩徐に室温に温め、2時間撹拌する。混合物を、酢酸エチル(30mL)と水(10mL)とに分配する。有機相を単離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メタノール:ジクオロメタン:水酸化アンモニウム(1:9:0.5)で溶出させ、白い固形物としての表題の化合物(0.12g、53%)を得る。ES/MS(m/z)284(M+H)。
代替調製41
5−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
N2雰囲気下で、1,4−ジオキサン(3mL)中のN−メチルピペラジン(40mg、0.40mmol)、2−ブロモ−5−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ベンゾニトリル(120mg、0.34mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(37mmol、0.04mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(19mg、0.04mmol)、及びt−ブトキシドナトリウム(64mg、0.67mmol)の混合物を、100℃で20時間撹拌する。固形物を珪藻土のパッドを通過させて濾去し、減圧下で溶媒を蒸発させ残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メタノール:ジクロロメタン(1:10)で溶出させ、白い固形物としての表題の化合物(90mg、71%)を得る。ES/MS(m/z)378(M+H)。
2−ブロモ−6−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ピリジン
塩酸ヒドラジン(0.11g、1.6mmol)を、エタノール(6mL)中の(E)−2−[(6−ブロモ−2−ピリジル)オキシ]−3−(ジメチルアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オン(0.53g、1.5mmol)の撹拌溶液に添加する。得られた混合物を、マイクロ波照射下で3時間撹拌しながら100℃に加熱し、減圧下で溶媒を蒸発させて、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中の8〜25%の酢酸エチルのグラジエント溶媒で溶出させ、白い固形物としての表題の化合物(0.47g、97%)を得る。ES/MS(m/z)(79Br/81Br):334.0/335.9[M+H]。
3−ブロモ−5−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ピリジン
ヒドラジン水和物(2.9g、58mmol)を、酢酸(10mL)中の(E)−2−[(5−ブロモ−3−ピリジル)オキシ]−3−(ジメチルアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オン(4.2g、12mmol)の撹拌溶液に添加する。混合物を室温で2時間撹拌し、氷水(200mL)内へと注ぎ入れる。酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(2×50mL)で洗浄する。Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させて、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の0〜40%の酢酸エチルのグラジエント溶媒で溶出させ、黄色い固形物としての表題の化合物(2.4g、62%)を得る。ES/MS(m/z)(79Br/81Br):333.9/335.8[M+H]。
6−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ピリジン−2−カルボニトリル
シアン化亜鉛(0.22g、1.9mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.11g、0.13mmol)、亜鉛(50mg、0.76mmol)、及び酢酸亜鉛(0.13g、0.71mmol)を、ジメチルアセトアミド(8mL)中の2−ブロモ−6−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ピリジン(0.47g、1.4mmol)の撹拌溶液に添加する。得られた混合物を、マイクロ波照射下で2.5時間撹拌しながら、160℃に加熱する。固形物を濾去し、濾液をジエチルエーテル(50mL)と水(20mL)とに分配する。有機相を単離し、水相をジエチルエーテル(2×20mL)で抽出する。全ての有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中の7〜35%の酢酸エチルのグラジエント溶媒で溶出させ、白い固形物としての表題の化合物(54mg、14%)を得る。ES/MS(m/z)281(M+H)。
5−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ピリジン−3−カルボニトリル
シアン化銅(0.92g、10mmol)を、N−メチルピロリドン(1mL)中の3−ブロモ−5−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ピリジン(2.3g、6.9mmol)の撹拌溶液に添加する。反応槽を窒素でパージし、混合物をマイクロ波照射下で30分間撹拌しながら、200℃に加熱する。混合物を、水(160mL)中のエチレンジアミン(40mL)の撹拌溶液内に注ぎ入れ、15分間撹拌する。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、全ての有機相を合わせる。ブライン(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の0〜50%の酢酸エチルのグラジエント溶媒で溶出させ、黄色い固形物としての表題の化合物(1.7g、86%)を得る。ES/MS(m/z)281(M+H)。
6−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]−5−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル
ヒドラジン水和物(0.74g、15mmol)を、酢酸(10mL)中の6−[(E)−2−(ジメチルアミノ)−1−(4−フルオロベンゾイル)ビニルオキシ]−5−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル(1.2g、3.7mmol)の撹拌溶液に添加する。混合物を室温で1時間撹拌し、氷水(100mL)内へと注ぎ入れる。沈殿物を濾過によって回収し、冷水(3×10mL)で洗浄する。固形物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させて、黄色い固形物としての粗い表題の化合物(0.80g、74%)を得、これをさらに精製せずに直接使用する。ES/MS(m/z)295(M+H)。
[6−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]−2−ピリジル]メタンアミン
ラネーニッケル(0.3mL、3.5mmol)を、メタノール(7mL)中の7.0Mのアンモニウム溶液中の6−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]ピリジン−2−カルボニトリル(50mg、0.18mmol)の撹拌溶液に添加する。反応槽を水素で3回脱ガスし、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。固形物を珪藻土のパッドを通過させて濾去し、減圧下で濾液を濃縮して、茶色い油としての表題の化合物(50mg、100%)を得、これをさらに精製せずに直接使用する。ES/MS(m/z)285(M+H)。
メチル3−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]−5−(ウレイドメチル)ベンゾエート
メチル3−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]−5−(ウレイドメチル)ベンゾエートを、実質的に実施例1によって記載されるとおりに調製し、白い固形物としての表題の化合物を得る。ES/MS(m/z)341(M+H)。
[3−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]フェニル]メチルウレア
シアン酸カリウム(0.22g、2.7mmol)を、メタノール(5mL)と酢酸(0.1mL)との混合物中の[3−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]フェニル]メタンアミン(0.75g、2.5mmol)の撹拌溶液に添加する。得られた混合物を、マイクロ波照射下で1時間撹拌しながら、80℃に加熱する。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メタノール:ジクオロメタン(1:9)で溶出させ、白い固形物としての表題の化合物(0.68g、83%)を得る。ES/MS(m/z)327(M+H)。
3−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]−5−(ウレイドメチル)安息香酸
水酸化リチウム(0.18g、4.4mmol)を、メタノール(15mL)及び水(4mL)中のメチル3−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]−5−(ウレイドメチル)ベンゾエート(0.15g、0.44mmol)の撹拌溶液に添加する。混合物を室温で20時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させて、残渣を得る。残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、グラジエント0〜35%の水中のアセトニトリル及び0.05%のNH4HCO3で溶出させ、白い固形物としての表題の化合物(95mg、58%)を得る。ES/MS(m/z)371(M+H)。
3−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]−5−(ウレイドメチル)ベンズアミド
1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェイト(67mg、0.18mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.68mmol)を、DMF(1mL)中の3−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]−5−(ウレイドメチル)安息香酸(50mg、0.14mmol)及び塩化アンモニウム(36mg、0.68mmol)の撹拌溶液に添加する。混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、グラジエント0〜35%の水中のアセトニトリル及び0.05%のNH4HCO3で溶出させ、白い固形物としての表題の化合物(35mg、70%)を得る。ES/MS(m/z)370(M+H)。
[6−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]−2−ピリジル]メチルウレア
MetAP2及びMetAP1の酵素活性アッセイ
本明細書で例示される化合物を、原則的に以下に記載するとおりに試験し、この化合物は、500nM未満のヒト及びマウスMetAP2アッセイのIC50を呈し、30μM超のMetAP1値でMetAP2に対して選択的であるとみなされる。
治療的な体重減少の効果及び代謝パラメータの改善を決定するために、高脂肪食(HFD)の給餌で引き起こされた肥満のマウスモデル(DIOマウス)において、本発明からの化合物を試験する。このモデルにおいて、C57/Bl6J雄マウスに、60%のHFD(D12492i、Research Diets)を16〜28週間与え、約50gに達する体重での肥満を定着させる。マウスは、約50gまで体重を徐々に増加し、この肥満の状態のこの体重を維持する。試験化合物(0.5%のHEC+0.25%のTween−80の溶媒を介して、5mL/kgで)を、肥満のDIOマウスに、研究期間をとおして1日1回または2回、経口で投与する。1日2回、30mg/kgでの経口治療の実施例1の肥満のDIOマウスの用量依存的体重減少は、溶媒群と比較して、7日目、14日目、及び21日目それぞれに、約6%、10%、及び14%の体重減少である。このデータは、実施例1の化合物が、所望の体重減少と関連し、治療的な体重減少の効果をもたらすことを支持する。
本発明は以下を提供する。
[1]
以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩:
(式中、
Xは、
からなる群から選択され、
Rは、H及びCH 3 からなる群から選択され、
R 1 は、H、CH 3 、F、Cl、OCH 3 、C(O)OH、C(O)NH 2 、及び
からなる群から選択される)。
[2]
Xが、
である、[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[3]
Xが、
である、[1]または[2]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[4]
R 1 が、H、F、及びCH 3 からなる群から選択される、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の化合物または塩。
[5]
R 1 が、
である、[1〜[3のいずれか一項に記載の化合物または塩。
[6]
前記化合物が、[3−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]フェニル]メチルウレアであるか、またはその薬学的に許容される塩である、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の化合物。
[7]
Xが、
である、[1]〜[2]のいずれか一項に記載の化合物または塩。
[8]
Rが、CH 3 である、[1、2、または7のいずれか一項に記載の化合物または塩。
[9]
前記化合物が、[6−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]−5−メチル−2−ピリジル]メチルウレアであるか、またはその薬学的に許容される塩である、[1]、[2]、[7]、または[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[10]
哺乳動物において所望の体重減少を提供する方法であって、有効量の[1]〜[9]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
[11]
哺乳動物において肥満を治療する方法であって、有効量の[1]〜[9]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
[12]
哺乳動物において治療的に体重を減少させるための方法であって、有効量の[1]〜[9]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
[13]
療法において使用するための、[1]〜[9]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[14]
肥満の治療において使用するための、[1]〜[9]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[15]
治療的な体重の減少において使用するための、[1]〜[9]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[16]
[1]〜[9]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
Claims (16)
- 以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩:
(式中、
Xは、
からなる群から選択され、
Rは、H及びCH3からなる群から選択され、
R1は、H、CH3、F、Cl、OCH3、C(O)OH、C(O)NH2、及び
からなる群から選択される)。 - Xが、
である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Xが、
である、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、H、F、及びCH3からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R1が、
である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - 前記化合物が、[3−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]フェニル]メチルウレアであるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、
である、請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - Rが、CH3である、請求項1、2、または7のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 前記化合物が、[6−[[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ]−5−メチル−2−ピリジル]メチルウレアであるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1、2、7、または8のいずれか一項に記載の化合物。
- 哺乳動物において所望の体重減少を提供するための医薬組成物であって、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 哺乳動物において肥満を治療するための医薬組成物であって、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 哺乳動物において治療的に体重を減少させるための医薬組成物であって、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 療法において使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 肥満の治療において使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 治療的な体重の減少において使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
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