JP5450105B2 - ビフェニル−４−イル−スルホン酸アリールアミド及びその治療剤としての使用 - Google Patents

ビフェニル−４−イル−スルホン酸アリールアミド及びその治療剤としての使用 Download PDF

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Description

本発明は、全体としては、治療薬化合物の分野に関し、そしてより詳細には、本明細書に記載されるある種のアリールスルホンアミド及び関連の化合物群（本明細書では集合的に「ＢＰＳＡＡＡ化合物」と言う）に関するもので、例えば、ビフェニル−４−スルホン酸（ヒドロキシアルキル−フェニル）−アミド及び関連の化合物群が挙げられる。本発明は、また、そのような化合物を含む医薬組成物、さらにはそのような化合物及び組成物の、例えば、炎症及び／又は関節破壊及び／又は骨喪失；免疫系の過剰な及び／又は不適切な及び／又は長期の活性化によって媒介される障害；炎症性及び自己免疫性の障害、例えば、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎他；関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、パジェット病他などにおける過剰破骨細胞活性化と関連している骨喪失のような骨喪失と関連している障害；の治療及び／又は予防における、インビトロ及びインビボの両方での使用にも関する。
本明細書には、本発明並びに本発明が関わる技術の状況をより完全に記載・開示するために多くの特許及び刊行物が引用されている。そのような文献のそれぞれは、本開示に、まるでそれぞれの個々の参考文献が参照により組み込まれるべきものと具体的且つ個別に指示されているのと同じ程度に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
後に記載の特許請求の範囲も含めた本明細書全体を通して、文脈がそうでないと要求していない限り、「含む」という言葉、さらには「含んでなる」及び「含んでいる」のような変形体は、記載されている単一体もしくはステップ又は単一体もしくはステップの群の包含を意味し、いかなる他の単一体もしくはステップ又は単一体もしくはステップの群の排除を意味するものではないと理解する。
注意すべきこととして、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使われている、対象物の単数形には、文脈がそうでないと明確に指定していない限り複数の対象物も含まれる。つまり、例えば、「医薬担体」と言った場合、２種以上のそのような担体の混合物も含まれる、などである。
本明細書では範囲は多くの場合「約」１つの特定の値から、及び／又は「約」もう１つの特定の値までとして表されている。そのような範囲が表されている場合は、もう１つの実施形態には、その１つの特定の値から及び／又はその他の特定の値までが含まれる。同様に、値が、先行詞「約」を使用することによって概数として表されている場合は、その特定の値は、もう１つの実施形態を形成すると理解する。
本開示には、本発明を理解するうえで有用であり得る情報が含まれている。これは、本明細書に提供されている情報のどれもが先行技術である又は本発明で特許請求されている発明に関連しているということ、又は具体的又は潜在的に参考文献として挙げられている刊行物はいずれも先行技術であるということを認めるものではない。
関節リウマチ
関節リウマチ（ＲＡ）は、痛みを伴う腫脹、強直、動きの喪失、さらには軟骨及び骨の破壊を特徴とする慢性炎症性疾患である。ＲＡは、複数関節の滑膜表層の炎症を特徴とし、一般に、手首及び手の関節部を冒し、肘、肩、腰、首及び膝も冒すことがある。ＲＡの最終的な臨床特徴は関節破壊である。ＲＡはありふれた疾患であり、先進国では成人の１％までが冒されると推定されており、女性は２倍以上冒される可能性があり、患者の３０％超は２０年以内に重度の身体障害者になる可能性がある（例えば、非特許文献１を参照されたい）。西洋社会ではＲＡは身体障害者になる最も重要な原因のひとつであり、クオリティオブライフの顕著な低下を伴うだけでなく、治療されないままでいると死ぬ率の高まりをも伴う。この疾患はどの年齢でも始まり得、４０歳から７０歳の人がもっともよく冒される。
ＲＡの正確な原因は、依然として分かっていないが、きわめて複雑であり、自己抗体の発生、免疫複合体の生成、向炎症サイトカインの産生、血管新生並びに最終的な骨及び軟骨の喪失をもたらす多数の要因の組み合わせが関連していると思われる（例えば、非特許文献２、非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６を参照されたい）。そのような要因としては、自己寛容の低下によって引き起こされる異常免疫反応や、環境因子、感染性外的病原因子、あるいはホルモン刺激への反応のような生体トリガーが挙げられる（例えば、非特許文献２、非特許文献３を参照されたい）。リウマチ因子として知られている、ＩｇＧのＦｃフラグメントに対する抗体は、ＲＡをもつ成人の６０〜８０％に存在している（例えば、非特許文献５を参照されたい）が、この因子が、炎症カスケードを開始させる原因となっているのかどうか、あるいはこの因子がもっと後の段階で発生されてこのプロセスを伝播しているのかどうかは分かっていない（例えば、非特許文献５を参照されたい）。また、患者の７０％にＨＬＡ−ＤＲ４抗体が存在していることによって示されるように、この疾患には注目すべき遺伝的素因も存在している（例えば、非特許文献２、非特許文献３を参照されたい）。
細胞レベルでは、ＲＡの発生は、通常、Ｔ細胞が、冒された関節の内側を覆っている滑膜に侵入することで始まる。これが、このあと、細胞−細胞接触さらにはＴＮＦα及びＩＬ−１を含めたさまざまなサイトカインの放出を経て（例えば、非特許文献７を参照されたい）マクロファージ、単球及び滑膜線維芽細胞の活性化をもたらす（例えば、非特許文献８を参照されたい）。これらの細胞の活性化はある範囲の向炎症サイトカインの過剰産生をもたらすが、これらの中で最も重要なのがＴＮＦα、ＩＬ−１及びＩＬ−６である（例えば、非特許文献９；非特許文献１０を参照されたい）。これらの向炎症サイトカインは、このあと、炎症反応を伝播しまた組織破壊を促進するさまざまな産物をコードする遺伝子の誘発をもたらすＮＦκＢ、ＭＡＰＫ及びＪａｋ／ＳＴＡＴ経路を含めたいくつかの複雑なシグナル伝達カスケードを協調させるのに役立つ（例えば、非特許文献１１を参照されたい）。そのような産物としては、コラーゲナーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼ、カテプシンのような組織分解酵素、さらにはセレクチン、インテグリン、ロイコトリエン、プロスタグランジン、ケモカインのような他の向炎症因子、並びに他のサイトカインが挙げられる。さらに、ＴＮＦα及びＩＬ−１は、ＲＡＮＫＬ（破骨細胞分化因子）発現も誘発する。
ＲＡＮＫＬは、破骨細胞の発生に必須の因子であって（例えば、非特許文献１２；非特許文献１３；を参照されたい）、ＲＡＮＫＬ産生のアップレギュレーションは破骨細胞分化の増大及び最終的には骨破壊をもたらす（例えば、非特許文献１２；非特許文献１３を参照されたい）。炎症反応は、冒された関節内に多くの白血球及び免疫因子集団の蓄積、さらにはＡ型及びＢ型滑膜細胞の過形成をもたらし（例えば、非特許文献６を参照されたい）、滑膜の肥厚及び血管新生を、パンヌス（pannus）と呼ばれる破壊性、浸潤性組織に至らしめる。パンヌスには、骨を破壊する破骨細胞、及び軟骨の破壊を続けるメタロプロテアーゼのいずれもが含まれている。
関節リウマチの治療
初期のＲＡの療法は、疾患の進行を遅らせるというより、むしろ、主に炎症を低減させることによって疾患の症状を抑えることに焦点が当てられていた。そのような薬物としては、アスピリン、ジクロフェナク及びナプロキセンのようなＮＳＡＩＤが挙げられ、最近までは、ＣＯＸ−２選択的薬物Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）及びＶｉｏｘｘ（登録商標）も広く使われていた。炎症はさらにグルココルチコイドによっても抑えられ、そしてそのＮＳＡＩＤとの組み合わせは、程々に有効な炎症の短期抑制をもたらした。より最近では、疾患進行を遅らせるあるいはそれを妨害さえするよう作用する、いわゆる疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）を用いた、疾患の始まりで開始するより攻撃的なアプローチが導入されている。そのようなものとしては、金塩；スルファサラジン；ヒドロキシクロロキンのような抗マラリア薬；Ｄ−ペニシラミン；マイコフェノール酸、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、タクロリムス及びシロリムスのような免疫抑制薬；ミノサイクリン；レフルノミド；及び最も重要なものとしてメトトレキセート；を含めた、多くの古くからの薬物が挙げられる（例えば、非特許文献１４を参照されたい）。
メトトレキセートは、今では、臨床試験比較には金のような基準治療薬であって、一般には、より新しい治療薬との組み合わせで用いられる。メトトレキセートは多くの患者で有効であるが、上記した薬物のすべてと同じく、顕著な胃腸への副作用があり、このため、患者のおおよそ５０％は、最終的には、メトトレキセートによる治療を止めなければならなくなる（例えば、非特許文献１５を参照されたい）。このような古くからのＤＭＡＲＤのさらなる欠点は、薬物が効き出すのに要する時間の長さであり、メトトレキセートの数週間から、金塩の数ヶ月にまで亘る。完全な寛解は患者のたったの約四分の一で起こるものの、効果をまったく示さない患者にとっては、より激しい疾患反跳のリスクに苦しめられることなしに治療を中止することは一般に可能でない（例えば、非特許文献１４を参照されたい）。近年になって、ＲＡの治療には、炎症経路を特異的に標的するバイオ薬剤の出現によって革命がもたらされた。そのようなもののなかで、最初でかつ最も重要なのが抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ）剤である（例えば、非特許文献１６参照されたい）。
ＲＡにおけるＴＮＦαの役割
先に論じたように、ＴＮＦ受容体及びリガンドのスーパーファミリーは、炎症並びに関連の局所及び全身性の骨喪失の惹起で重要な役割を演じる。関節内でのＴＮＦα産生は、実際、炎症及び組織損傷の持続をもたらす他の因子の産生を協調させるのに中枢の役割を演じていると思われる（例えば、非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９を参照されたい）。ＲＡにおけるＴＮＦαの重要性は、ＴＮＦを遮断する抗体はＲＡの動物モデルの炎症を防ぐことができるという発見によってはっきり示されており、しかも抗ＴＮＦ療法は、現時点では、ＲＡの最も有効な治療である（例えば、非特許文献１６；非特許文献２０；非特許文献２１、非特許文献３を参照されたい）。とはいえ、ＲＡにはＴＮＦ非依存ＩＬ−１の効果（最も顕著には骨破壊）がいくらかあるという証拠が存在している（例えば、非特許文献２１；非特許文献２２を参照されたい）。
ＴＮＦは、組織リモデリングの変調、上皮細胞障壁の透過性の切り換え、マクロファージの活性化、接着分子のアップレギュレーション、他の免疫反応エフェクターのリクルートメントを含めた多くの異なる機能に影響を及ぼしているサイトカインであり、そして、ＲＡにおいては最も重要なこととして、ＴＮＦは、転写因子ＮＦκＢ及びＡＰ−１の活性化をもたらすシグナル伝達カスケードを刺激する（例えば、非特許文献２３；非特許文献２４を参照されたい）。ＴＮＦ及びＩＬ−１がそれらのそれぞれの受容体に結合すると、ＴＲＡＦと呼ばれる下流シグナルトランスデューサーのリクルートメントが起こる。このＴＲＡＦによってさらなるキナーゼがリクルートされ、そして結果として生じるキナーゼ複合体がＭａｐ−キナーゼ経路を活性化し、最終的にはＡＰ−１の活性化、さらにはＩκＢキナーゼのリン酸化をもたらす。ＩκＢはＮＦκＢの阻害因子であり、これは、核へのＮＦκＢのトランスローケーションを防ぐことにより作用する。ＩκＢキナーゼによるＩκＢのリン酸化は、ＩκＢの分解をもたらす。一旦ＩκＢが分解されると、ＮＦκＢは核に移動し、そこでＮＦκＢは抗アポトーシス遺伝子の転写を促進し、これが、Ｔ及びＢ細胞の生存を促進し、これによって免疫反応が延長される。この炎症反応の延長が、ＲＡの慢性的な特質の中枢となっている。ＮＦκＢ活性化の重要性は、阻害性ペプチドによるＮＦκＢ活性の阻害は動物モデルの関節炎を防ぐことができるという事実によって実証されている（例えば、非特許文献２５を参照されたい）。
抗ＴＮＦα療法
抗ＴＮＦα療法はＲＡの市場先導的療法を代表するものであって、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）Ｊ＆Ｊ ａｎｄ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）及びアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ）のような中和抗体か又はエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）Ａｍｇｅｎ ａｎｄ Ｗｙｅｔｈ）のようなおとり受容体と一緒で（これらはいずれも認可されているきわめて有効なＲＡの治療薬を代表するものである）実行されている。抗ＴＮＦバイオ医薬はすでにＲＡ、クローン病、及び乾癬に対して免許されている。多くの他の炎症性及び自己免疫性の障害も可能性のある標的として調査されつつある。ＴＮＦの作用を遮断する他のアプローチとしては、ＰＥＧ化抗ＴＮＦフラグメントセルトリズマブ（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）、ＵＣＢ）；ＭＡＰキナーゼなどの近位シグナル伝達中間体の阻害；ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害によるＴＮＦの合成の妨害；及び細胞表面からＴＮＦの引き離しを担っているメタロプロテアーゼの阻害；が挙げられる（例えば、非特許文献１４；非特許文献１５を参照されたい）。
他のＮＦκＢ活性化の阻害薬
先に述べたように、ＩＬ−１及びＲＡＮＫＬのそれらの各受容体への結合もシグナル伝達カスケードを開始させるが、これは、最終的には、ＮＦκＢの活性化及び続いての炎症反応をもたらす。これらのリガンドの阻害薬の有効性は、ＲＡの治療にＩＬ−１受容体拮抗薬アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）Ａｍｇｅｎ）が用いられていること、さらには抗ＲＡＮＫＬ ＡＭＧ−１６２モノクローナル抗体（Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ（登録商標）Ａｍｇｅｎ）が骨粗しょう症の第III相臨床試験まで進んでいること（これは、ＲＡ及び乾癬でも臨床試験中である）で、有効と判断されている。
ＴＮＦαによって媒介される他の一般的な炎症性疾患
ＴＮＦαが主な役割を演じていることが示されている、またＴＮＦα阻害薬が治療薬として有用であることが見出されているいくつかの他の一般的な炎症性疾患がある。そのようなものとしては、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）及び乾癬が挙げられる。
ＩＢＤは、西洋社会の人口の約０．２５％を冒している腸の炎症性障害であり、これの２つの主な形態が、結腸の表層が腫れ上がって潰瘍になっている、潰瘍性結腸炎（ＵＣ）；及び胃腸管内のどこでも起こり得るが、もっとも多くは回腸で起こり、そして一般には腸壁全体の炎症を伴う、クローン病（ＣＤ）；である。ＩＢＤの一般的な症状は、出血性の下痢及び腹痛である。
乾癬は、西洋社会の人口の１〜３％を冒している皮膚の炎症性の反応である。この疾患は、皮膚上にできる***した、赤色の、鱗状のプラークを特徴としており、これは痒いことがあり、またその見苦しい内容から相当な精神的苦痛を来たすこともある。乾癬がさらに合併すると、患者の４０％までで、関節の炎症性の関節炎である乾癬性関節炎が生じるが、これは、最初の皮膚疾患の症状が見られてから平均して１０年で発生する（例えば、非特許文献２６を参照されたい）。
ＲＡと同じく、ＩＢＤ及び乾癬の病因は未知であり、感染性外的病原因子、環境因子、及び遺伝的因子の複雑な組み合わせが関与して、不適切且つ長期の炎症性反応を起こしていると思われる。
ＩＢＤ及び乾癬の治療はＲＡの治療に類似のパターンを従ってきており、過去には、ＮＳＡＩＤのような免疫調節剤、メトトレキセート、シクロスポリン、ステロイド、及び６−メルカプトプリンのような抗代謝薬がＩＢＤに（例えば、非特許文献２７を参照されたい）、乾癬にはメトトレキセート及びシクロスポリン（例えば、非特許文献２６を参照されたい）が使われた。いずれの治療も、バイオ薬剤、特にＴＮＦαのシグナル伝達を遮断するバイオ薬剤の出現によって革命がもたらされた。エタネルセプトは乾癬及び乾癬性関節炎の治療に免許されており；インフリキシマブ及びアダリムマブは、いずれも、乾癬性関節炎及びＩＢＤに免許されており、乾癬については後期段階の臨床試験にある。
一般骨疾患
骨粗しょう症は、骨密度の低下、骨組織の劣化、及び骨折のリスクの増大を特徴とする一般疾患である。骨粗しょう症の病原には、貧弱な食事、運動不足、喫煙、及び過剰アルコール摂取を含めた多くの要因が寄与している。骨粗しょう症は、また、関節リウマチのような炎症性疾患、甲状腺中毒のような内分泌疾患との関連でも、さらにはグルココルチコイドによる治療のようなある種の薬物治療との関連でも起こることがある。とは言うものの骨粗しょう症の病原の最も重要な要因のひとつは遺伝である。
骨のパジェット病は原因未知の一般病態であり、骨の回転変形の増大及び骨リモデリングの組織的混乱を特徴としており、破骨及び骨芽活性が増大した部分を有している。パジェット骨は、多くの場合、正常骨よりも骨密度が高いが、その異常構造が、骨を機械的に弱いものにしており、結果として骨変形及び病的骨折への感受性の増大を引き起こしている。
骨の関与は、多くの癌のタイプの特徴である。癌関連骨疾患は、高カルシウム血症の発生又は骨溶解性及び／又は骨軟化性転移の進展によって明示され得る。いずれの病態の病原においても破骨性骨吸収の増大が重要な役割を演じている。ほとんどどの癌も骨転移によって合併され得るが、最も一般的な病原は、多発性骨髄腫、乳癌、及び前立腺癌である。高カルシウム血症と関連する最も一般的な腫瘍は、多発性骨髄腫、乳癌、及び肺癌である。
ＲＡＮＫＬシグナル伝達は、破骨細胞過活性及びその結果としての骨喪失の増大で主要な役割を演じていることが示されている（例えば、非特許文献１２；非特許文献１３を参照されたい）。この経路に影響を及ぼす薬物を用いることは、抗ＲＡＮＫＬ ＡＭＧ−１６２モノクローナル抗体（Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ（登録商標）Ａｍｇｅｎ）が骨粗しょう症／多発性骨髄腫の治療で第ＩＩＩ／ＩＩ相臨床試験まで進んでいることで、有効と判断されている。
先にも述べたように、骨喪失は、関節リウマチの病態生理でも主要な役割を演じており、記載したシグナル伝達経路の活性化を防ぐ薬物（例えば、ＴＮＦα遮断薬）は、この骨喪失も防ぐことができる。
炎症及び／又は骨喪失を防ぐ薬剤
本発明者は、例えば、炎症及び／又は骨喪失を防ぐ、つまり、例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、及び乾癬性関節炎を含めた炎症性又は自己免疫性要素を有する疾患；並びに、例えば、関節リウマチと関連している骨喪失、骨粗しょう症、骨のパジェット病、及び多発性骨髄腫を含めた骨喪失を伴う疾患；の治療で使用され得る新規な化合物の群を明らかにした。
特定の理論によって縛られることを望むものではないが、本発明者は、この作用は、ＴＮＦα及び／又はＩＬ−１及び／又はＲＡＮＫＬシグナル伝達を遮断することが含まれる機序によるものであり得ると考えている。
ビフェニルスルホンアミド系薬
特許文献１及び非特許文献２８は、例えば、２’，４’−ジフルオロ−２−メチル−ビフェニル−４−スルホン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミド（ＡＢＤ２９５）（以下に示されている）によって代表されるビフェニルアルキルスルホンアミドの群を、骨疾患治療用抗吸収剤として記載している。
Figure 0005450105
国際公開第ＷＯ２００５／１１８５２８号パンフレット（Greig IR, Mohamed AI, Ralston SH and van't Hof RJ 2004: "Alkyl aryl sulfonamides as therapeutic agents for the treatment of bone conditions"）
Feldmann et al., 2006 Klareskog L, Gaubitz M, Rodriguez-Valverde V, Malaise M, Dougados M, Wajdula J, 2006, "A long-term, open-label trial of the safety and efficacy of etanercept (Enbrel) in patients with rheumatoid arthritis not treated with other disease-modifying antirheumatic drugs", Ann. Rheum. Dis., Vol. 65, pp. 1578-1584. Klareskog L, Padyukov L, Lorentzen J, Alfredsson L, 2006, "Mechanisms of disease: Genetic susceptibility and environmental triggers in the development of rheumatoid arthritis," Nat. Clin. Pract. Rheumatol., Vol. 2, pp. 425-433. Ziff M, 1990, "Rheumatoid arthritis - it's present and future", J. Rheumatol., Vol. 17, pp. 127-133. Weissmann G, 2006, "The pathogenesis of rheumatoid arthritis," Bull. Hosp. Jt. Dis., Vol. 64, pp. 12-15. Firestein GS, 2005 "Immunologic mechanisms in the pathogenesis of rheumatoid arthritis", J. Clin. Rheumatol., Vol. 11. pp. S39-S44. Firestein GS, 1996, "Invasive fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis. Passive responders or transformed aggressors?", Arthritis Rheum., Vol. 39, pp. 1781-1790. Feldmann M, Brennan FM, Maini RN, 1996, "Rheumatoid arthritis", Cell, Vol. 85, pp. 307-310. Brennan FM, Feldmann M, 1996, "Cytokines in autoimmunity", Curr. Opin. Immunol., Vol. 8, pp. 872-877. McInnes IB, Gracie JA, 2005, "Targeting cytokines beyond tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1 in rheumatoid arthritis", Curr. Pain Headache Rep., Vol. 9, pp. 405-411. Firestein GS, Manning AM, 1999, "Signal transduction and transcription factors in rheumatic disease", Arthritis Rheum., Vol. 42, pp. 609-621. Tanaka S, Nakamura I, Inoue J, Oda H, Nakamura K, 2003, Signal transduction pathways regulating osteoclast differentiation and function," J. Bone Miner. Metab., Vol. 21, pp. 123-133. Roodman GD, 2006, "Regulation of osteoclast differentiation", Ann. N. Y. Acad. Sci. , Vol. 1068, pp. 100-109. Smolen JS and Steiner G, 2003, "Therapeutic Strategies for Rheumatoid Arthritis", Nat. Rev. Drug Disc. , Vol. 2, pp. 473-488. Mount C and Featherstone J, 2005, "Rheumatoid arthritis market", Nat. Rev. Drug Disc., Vol. 2, pp. 11-12. Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Kalden JR, Antoni C, Smolen JS, Leeb B, Breedveld FC, Macfarlane JD, Bijl H, 1994, "Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis", Lancet, Vol. 344, pp. 1105-1110. Feldmann M, Brennan FM, Foxwell BM, Maini RN, 2001, "The role of TNF alpha and IL-1 in rheumatoid arthritis," Curr. Dir. Autoimmun., Vol. 3, pp. 188-199. Brennan FM, Chantry D, Jackson A, Maini R, Feldmann M, 1989, "Inhibitory effect of TNF alpha antibodies on synovial cell interleukin-1 production in rheumatoid arthritis", Lancet, Vol. 2, pp. 244-247. Brennan FM, Gibbons DL, Mitchell T, Cope AP, Maini RN, Feldmann M, 1992, "Enhanced expression of tumor necrosis factor receptor mRNA and protein in mononuclear cells isolated from rheumatoid arthritis synovial joints", Eur. J. Immunol., Vol. 22, pp. 1907-1912. Feldmann M, Brennan FM, Elliott M, Katsikis P, Maini RN, 1994, "TNF alpha as a therapeutic target in rheumatoid arthritis," Circ. Shock, Vol. 43, pp. 179-184. van den Berg WB, Bresnihan B, 1999, "Pathogenesis of joint damage in rheumatoid arthritis: evidence of a dominant role for interleukin-I", Baillieres Best Pract. Res. Clin. Rheumatol., Vol. 13, pp. 577-597. van den Berg WB, 2002, "Is there a rationale for combined TNF and IL-1 blocking in arthritis?", Clin. Exp. Rheumatol. , Vol. 20, pp. S21-S25. Liu ZG, 2005, "Molecular mechanism of TNF signaling and beyond," Cell Res., Vol. 15, pp. 24-27. Baud V, Liu ZG, Bennett B, Suzuki N, Xia Y, Karin M, 1999, "Signaling by proinflammatory cytokines: oligomerization of TRAF2 and TRAF6 is sufficient for JNK and IKK activation and target gene induction via an amino-terminal effector domain", Genes Dev., Vol. 13, pp. 1297-1308. Jimi E, Aoki K, Saito H, D'Acquisto F, May MJ, Nakamura I, Sudo T, Kojima T, Okamoto F, Fukushima H, Okabe K, Ohya K, Ghosh S, 2004, "Selective inhibition of NF-kappa B blocks osteoclastogenesis and prevents inflammatory bone destruction in vivo", Nat. Med., Vol. 10, pp. 617-624. Gottlieb AB, 2005, "Psoriasis: Emerging Therapeutic Strategies", Nat. Rev. Drug Disc., Vol. 4, pp. 19-34. Korzenik JR and Podolsky DK, 2006, "Evolving knowledge and therpy of inflammatory bowel disease," Nat. Rev. Drug Disc., Vol. 5, pp. 197-209. Greig IR, Idris AI, Ralston SH and van 't Hof RJ 2006: "Development and characterization of biphenylsulfonamides as novel inhibitors of bone resorption". J. Med. Chem., Vol 49: pp 7487 - 7492.
本発明者は、驚くべき且つ予期せぬ特性を有する、本明細書に定義される新規なビフェニル−４−イル−スルホン酸アリールアミドの群を明らかにした。
具体的には、その代表的な化合物は、経口作用性であり且つコラーゲン誘導関節炎モデルの炎症を防ぐ。
結果として、この新規な化合物群内の化合物は、炎症性疾患を治療するための、及び／又は骨喪失を治療及び／又は予防するための経口作用性薬剤である可能性を有する。
本発明の１つの態様は、本明細書に記載される、ある種のアリールスルホンアミド及び関連の化合物群（本明細書では集合して「ＢＰＳＡＡＡ化合物」と呼ぶ）に関する。
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載されるＢＰＳＡＡＡ化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む組成物に関する。
本発明のもう１つの態様は、免疫系要素に、本明細書に記載されるＢＰＳＡＡＡ化合物の有効量を接触させることを含む、炎症性反応を、インビトロ又はインビボで、抑制する方法に関する。
本発明のもう１つの態様は、免疫反応と関連している細胞に、本明細書に記載されるＢＰＳＡＡＡ化合物の治療有効量を接触させることを含む、関節破壊をもたらす細胞及び／又は分子経路を、インビトロ又はインビボで、阻害する方法に関する。
本発明のもう１つの態様は、破骨細胞に、本明細書に記載されるＢＰＳＡＡＡ化合物の有効量を接触させることを含む、破骨細胞の生存、生成、及び／又は活性を、インビトロ又はインビボで、阻害する方法に関する。
本発明のもう１つの態様は、骨微小環境中の細胞に、本明細書に記載されるＢＰＳＡＡＡ化合物の治療有効量を接触させることを含む、骨吸収を、インビトロ又はインビボで、抑制する方法に関する。
本発明のもう１つの態様は、治療薬によりヒト又は動物の身体を治療及び／又は予防する方法で使用するための本明細書に記載されるＢＰＳＡＡＡ化合物に関する。
本発明のもう１つの態様は、治療及び／又は予防で使用するための医薬の製造における、本明細書に記載されるＢＰＳＡＡＡ化合物の使用に関する。
本発明のもう１つの態様は、治療及び／又は予防を必要としている対象に、好ましくは医薬組成物の形態にある、本明細書に記載されるＢＰＳＡＡＡ化合物の治療有効量を投与することを含む、治療及び／又は予防の方法に関する。
一実施形態では、この治療及び／又は予防は、炎症及び／又は関節破壊及び／又は骨喪失の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、この治療及び／又は予防は、免疫系の過剰な及び／又は不適切な及び／又は長期の活性化によって媒介される障害の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、この治療及び／又は予防は、炎症性及び自己免疫性の障害、例えば、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎などの治療及び／又は予防である。
一実施形態では、この治療及び／又は予防は、関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、パジェット病などにおける過剰破骨細胞活性化と関連している骨喪失のような骨喪失と関連している障害の治療及び／又は予防である。
本発明のもう１つの態様は、（ａ）好ましくは医薬組成物として適切な容器に入れて及び／又は適切なパッケージがされて提供される、本明細書に記載されるＢＰＳＡＡＡ化合物；及び（ｂ）使用についての説明、例えば、ＢＰＳＡＡＡ化合物をどのようにして投与するのかについての説明書；を含む、キットに関する。
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載される合成の方法、又は本明細書に記載される合成の方法を含む方法により得ることができるＢＰＳＡＡＡ化合物に関する。
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載される合成の方法、又は本明細書に記載される合成の方法を含む方法により得られたＢＰＳＡＡＡ化合物に関する。
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載される合成の方法で用いるのに適している、本明細書に記載される新規な中間体に関する。
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載される合成の方法における、本明細書に記載されるそのような新規な中間体の使用に関する。
当業者なら解るように、本発明の１つの態様の特徴及び好ましい実施形態は、本発明の他の態様にも関わるものである。
公知のビフェニルヒドロキシアルキルスルホンアミドＡＢＤ２００（□）、ＡＢＤ２９５（○）、ＡＢＤ３８５（黒塗り三角）に比較してのＢＰＳＡＡＡ化合物ＡＢＤ４５５（△）及びＡＢＤ４５６（■）の血液血清濃度（ｎｇ／ｍＬ）を、経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）からの時間（分）の関数として示すグラフである。グラフは、経口投与の後、ＡＢＤ４５５及びＡＢＤ４５６はよく吸収されているが、ＡＢＤ２００、ＡＢＤ２９５及びＡＢＤ３８５はまったく吸収されていないことを示している。 関節炎モデル：（■）対照群、薬物なし；（□）ＡＢＤ４５５（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．（腹腔内））；での最初の炎症の徴候の後の２１日間に亘る各研究群についての関節炎症得点の合計を示すグラフである。グラフは、非処置研究群の総合関節得点は４７であるのに対して、ＡＢＤ４５５ ｉ．ｐ．で処置した群の得点は３であることを示している。 関節炎モデル：（■）対照群、薬物なし；（□）ＡＢＤ２９５（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．（腹腔内））；での最初の炎症の徴候の後の２２日間に亘る各研究群についての関節炎症得点の合計を示すグラフである。グラフは、非処置研究群の総合関節得点は２９であるのに対して、ＡＢＤ２９５ ｉ．ｐ．で処置した群の得点は１７であることを示している。 ＴＮＦ刺激ＩκＢのリン酸化に対するＡＢＤ４５５及びＡＢＤ４５６の影響を示すウエスタンブロットである。データは、ＡＢＤ４５５及びＡＢＤ４５６は、ＴＮＦα刺激ＩκＢのリン酸化を完全に遮断することを示している。 ＴＮＦ刺激ｐ４２／４４ Ｅｒｋのリン酸化に対するＡＢＤ４５５及びＡＢＤ４５６の影響を示すウエスタンブロットである。データは、ＡＢＤ４５５及びＡＢＤ４５６は、ＴＮＦα刺激ｐ４２／４４ Ｅｒｋのリン酸化を完全に遮断することを示している。
化合物
本発明の１つの態様は、次の式
Figure 0005450105
［式中、
Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、ビフェニル−４−イルであり、また場合により置換されており；
−ＲＮは、独立して、−Ｈ又は−ＲＮＮであり；
−ＲＮＮは、存在している場合は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−アシル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−アシルであり、それぞれのフェニルは場合により置換されており；
−Ａｒ３−は、独立して、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであり、また場合により置換されており；
−Ｚは、独立して、−ＯＨ又は−Ｏ−Ｗであり；その場合は
−Ｊ−は、独立して、−Ｒａｌｋ−であるか；
又は、
−Ｚは、独立して、−Ｑであり；その場合は
−Ｊ−は、独立して、共有結合又は−Ｒａｌｋ−であり；
式中、
−Ｒａｌｋ−は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜５アルキレンであり、また場合により置換されており；
−Ｗは、存在している場合は、独立して、
−ＲＥ１、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＥ２、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＥ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＥ４、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ５、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＮＥ１ＲＮＥ２、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＮＥ３−Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ６、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＮＥ４ＲＮＥ５、又は
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＥ７）（ＯＲＥ８）であり；
式中、
それぞれのｎは、独立して、１、２、３、又は４であり；及び
ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ＲＥ６、ＲＥ７、ＲＥ８、ＲＮＥ１、ＲＮＥ２、ＲＮＥ３、ＲＮＥ４、及びＲＮＥ５のそれぞれは、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、フェニル、又は−ＣＨ２−フェニルであり；
それぞれのフェニルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＡ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＡ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲＡ３、−ＮＲＡ３ ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＡ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ３ ２［式中、それぞれのＲＡ３は、独立して、Ｃ１〜４アルキルである］から選択される１又は複数個の基で場合により置換されており；
−Ｑは、存在している場合は、独立して、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、又は
−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲＧ１であり；
式中、
ＲＧ１は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、フェニル、又は−ＣＨ２−フェニルであり；
それぞれのフェニルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＡ４、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＡ４、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲＡ４、−ＮＲＡ４ ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＡ４、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ４ ２［式中、それぞれのＲＡ４は、独立して、Ｃ１〜４アルキルである］から選択される１又は複数個の基で場合により置換されている］
で表される化合物群並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物（本明細書では集合的に「ＢＰＳＡＡＡ化合物」と呼ぶ）に関する。
場合による但し書き
本発明の１つ又は複数の態様では（例えば、化合物、組成物、治療で使用するための化合物、医薬の製造における化合物の使用、方法、治療の方法、他）、化合物は、場合により、本明細書に定義されるとおりであるが、１つ又は複数の、本明細書に定義される場合による但し書きが付く。
一実施形態では、この但し書きは、化合物は、化合物（ＰＰ−０１）から（ＰＰ−０５）、並びにそれらの塩、水和物、及び溶媒和物から選択される化合物ではないという但し書きである。
Figure 0005450105
本発明の１つ又は複数の態様では（例えば、治療で使用するための化合物、医薬の製造における化合物の使用、治療の方法、他）、化合物は、場合により、本明細書に定義されるとおりであるが、化合物（ＰＰ−０１）から（ＰＰ−０５）についての但し書きが付かない。
例えば、「列挙されている化合物（ＰＰ−０１）から（ＰＰ−０５）についての但し書きが付かない」特定の化合物の群（例えば、治療で使用するための）への言及は、定義されるが、その定義には指定されている但し書きがもはや含まれない化合物への言及であるとする。そのようなケースでは、それは、まるで、指定されている但し書きが化合物の定義から削除されて、その定義が拡大されて、そうでなければ指定されている但し書きによって除外されていたであろう化合物も包含するがごとくである。
本発明の１つ又は複数の態様（例えば、治療で使用するための化合物、医薬の製造における化合物の使用、治療の方法、他）では、化合物は、場合により、本明細書に定義されるとおりであり、化合物（ＰＰ−０１）から（ＰＰ−０５）についての但し書きが付く。
基Ａｒ １ −Ａｒ ２ −：ビフェニル−４−イル
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、ビフェニル−４−イルであり、さらには、例えば、１又は複数個の環置換基で場合により置換されている。
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
［式中、
ｑは、独立して、０、１、２、３、又は４であり；
ｒは、独立して、０、１、２、３、４、又は５であり；
各ＲＰは、独立して、環置換基である］
で表される基である。
一実施形態では、ｑは、独立して、０、１、又は２である。
一実施形態では、ｑは、独立して、１又は２である。
一実施形態では、ｑは、独立して、０である。
一実施形態では、ｑは、独立して、１である。
一実施形態では、ｑは、独立して、２である。
一実施形態では、ｒは、独立して、０、１、又は２である。
一実施形態では、ｒは、独立して、１又は２である。
一実施形態では、ｒは、独立して、０である。
一実施形態では、ｒは、独立して、１である。
一実施形態では、ｒは、独立して、２である。
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
で表される基である。
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
で表される基である。
基Ａｒ １ −Ａｒ ２ −：４’−置換ビフェニル−４−イル
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
［式中、
ｓは、独立して、０、１、２、３、又は４であり；
ｑは、先に定義したとおりであり；
各ＲＰは、独立して、環置換基である］
で表される基である。
一実施形態では、ｓは、独立して、０又は１である。
一実施形態では、ｓは、独立して、０である。
一実施形態では、ｓは、独立して、１である。
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
で表される基である。
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
で表される基である。
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
で表される基である。
基Ａｒ １ −Ａｒ ２ −：３’−置換ビフェニル−４−イル
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
［式中、
ｓは、先に定義したとおりであり；
ｑは、先に定義したとおりであり；
各ＲＰは、独立して、環置換基である］
で表される基である。
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
で表される基である。
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
で表される基である。
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
で表される基である。
基Ａｒ １ −Ａｒ ２ −：３’，４’−二置換ビフェニル−４−イル
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
［式中、
ｑは、先に定義したとおりであり；
ｔは、独立して、０、１、２、又は３であり；
各ＲＰは、独立して、環置換基である］
で表される基である。
一実施形態では、ｔは、独立して、０又は１である。
一実施形態では、ｔは、独立して、０である。
一実施形態では、ｔは、独立して、１である。
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
で表される基である。
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
で表される基である。
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
で表される基である。
基Ａｒ １ −Ａｒ ２ −：２’−置換ビフェニル−４−イル
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
［式中、
ｑは、先に定義したとおりであり；
ｓは、先に定義したとおりであり；
各ＲＰは、独立して、環置換基である］
で表される基である。
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
で表される基である。
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
で表される基である。
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
で表される基である。
基Ａｒ １ −Ａｒ ２ −：２’，４’−二置換ビフェニル−４−イル
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
［式中、
ｑは、先に定義したとおりであり；
ｔは、先に定義したとおりであり；
各ＲＰは、独立して、環置換基である］
で表される基である。
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
で表される基である。
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
で表される基である。
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
で表される基である。
基Ａｒ １ −Ａｒ ２ −：２，２’，４’−三置換ビフェニル−４−イル
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
［式中、
ｔは、先に定義したとおりであり；
ｕは、独立して、０、１、２、又は３であり；
各ＲＰは、独立して、環置換基である］
で表される基である。
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
で表される基である。
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
で表される基である。
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
で表される基である。
基Ａｒ １ −Ａｒ ２ −：無置換ビフェニル−４−イル
一実施形態では、Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
で表される基である。
基Ｒ Ｎ
スルホンアミド窒素置換基（−ＲＮ）は、独立して、−Ｈ又は−ＲＮＮである。
一実施形態では、−ＲＮＮは、存在している場合は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−アシル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−アシルであり、それぞれのフェニルは場合により置換されている。
一実施形態では、−ＲＮＮは、存在している場合は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−アシル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−アシルであり、それぞれのフェニルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＡ１、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＡ１、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲＡ１、−ＮＲＡ１ ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＡ１、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ１ ２［式中、それぞれのＲＡ１は、独立して、Ｃ１〜４アルキルである］から選択される１又は複数個の基で場合により置換されている。
一実施形態では、−ＲＮは、独立して、−Ｈ又はＣ１〜６アルキルである。
一実施形態では、−ＲＮは、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、又は−Ｅｔである。
一実施形態では、−ＲＮは、独立して、−Ｈである。
基−Ａｒ ３ −
基−Ａｒ３−は、独立して、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであり、また、例えば、１又は複数個の環置換基で場合により置換されている。
一実施形態では、−Ａｒ３−は、独立して、１，３−フェニレンであり、また、例えば、１又は複数個の環置換基で場合により置換されている。
一実施形態では、−Ａｒ３−は、独立して、１，４−フェニレンであり、また、例えば、１又は複数個の環置換基で場合により置換されている。
次の式
Figure 0005450105
においては、アスタリスク（＊）は、−Ｎ（ＲＮ）−基への連結を表し、シャープ記号（＃）は、−Ｊ−基への連結を表す。
−Ａｒ ３ −上の置換基
一実施形態では、−Ａｒ３−は、独立して、無置換である。
（疑問を避けるためであるが、この文脈での「無置換」とは、−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ａｒ２−Ａｒ１−及び−Ｊ−Ｚ以外によっては置換されていないことを意味する。）
一実施形態では、−Ａｒ３−は、独立して、無置換であるか、又は１又は複数個の環置換基で置換されており、例えば、無置換であるか、又は１又は複数個の置換基（−ＲＡＲ３）［式中、各−ＲＡＲ３は、独立して、環置換基である］で置換されている。
基−Ｊ−Ｚ
一実施形態では、
−Ｚは、独立して、−ＯＨ又は−Ｏ−Ｗであり；
−Ｊ−は、独立して、−Ｒａｌｋ−であるか；
又は、
−Ｚは、独立して、−Ｑであり；
−Ｊ−は、独立して、共有結合又は−Ｒａｌｋ−である。
一実施形態では、
−Ｚは、独立して、−ＯＨ又は−Ｏ−Ｗであり；
−Ｊ−は、独立して、−Ｒａｌｋ−である。
一実施形態では、
−Ｚは、独立して、−ＯＨであり；
−Ｊ−は、独立して、−Ｒａｌｋ−である。
一実施形態では、
−Ｚは、独立して、−Ｑであり；
−Ｊ−は、独立して、共有結合又は−Ｒａｌｋ−である。
一実施形態では、
−Ｚは、独立して、−Ｑであり；
−Ｊ−は、独立して、共有結合である。
一実施形態では、
−Ｚは、独立して、−Ｑであり；
−Ｊ−は、独立して、−Ｒａｌｋ−である。
基−Ｒ ａｌｋ −
基（−Ｒａｌｋ−）は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜５アルキレンであり、また場合により置換されている。
一実施形態では、−Ｒａｌｋ−は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキレンであり、また場合により置換されている。
一実施形態では、−Ｒａｌｋ−は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキレンであり、また場合により置換されている。
一実施形態では、−Ｒａｌｋ−は、存在している場合は、独立して、−（ＣＨ２）ｚ−［式中、ｚは、独立して、１、２、３、４、又は５である］である。
一実施形態では、−Ｒａｌｋ−は、存在している場合は、独立して、−（ＣＨ２）ｚ−［式中、ｚは、独立して、１、２、３、又は４である］である。
一実施形態では、−Ｒａｌｋ−は、存在している場合は、独立して、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３−である。
一実施形態では、−Ｒａｌｋ−は、存在している場合は、独立して、−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）２−である。
一実施形態では、−Ｒａｌｋ−は、存在している場合は、独立して、−ＣＨ２−である。
一実施形態では、−Ｒａｌｋ−は、存在している場合は、独立して、−（ＣＨ２）２−である。
−Ｒ ａｌｋ −上の置換基
一実施形態では、−Ｒａｌｋ−は、存在している場合は、独立して、無置換である。
（疑問を避けるためであるが、この文脈での「無置換」とは、−Ａｒ３−ＮＲＮ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ａｒ２−Ａｒ１−及び−Ｚ以外によっては置換されていないことを意味する。）
一実施形態では、−Ｒａｌｋ−は、存在している場合は、独立して、無置換であるか、又は１又は複数個の置換基で置換されている。
一実施形態では、−Ｒａｌｋ−は、存在している場合は、独立して、無置換であるか、又は１又は複数個の置換基（−ＲＡＡ）で置換されている。
（疑問を避けるためであるが、−Ｒａｌｋ−に−ＣＦ３基が含まれている場合は、この−ＣＦ３基の炭素原子は、飽和脂肪族アルキレン基の一部であり、そしてその３個のフッ素基のそれぞれはそれ上の置換基である。例えば、基−ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）−は、それぞれが−Ｆである３個の置換基をもっているＣ１〜３アルキレン基である。）
一実施形態では、各置換基−ＲＡＡは、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲＡ２、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲＡ２、−ＮＲＡ２ ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＡ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ２ ２であり；それぞれのＲＡ２は、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態では、各置換基−ＲＡＡは、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＥｔ２である。
一実施形態では、各置換基−ＲＡＡは、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２である。
一実施形態では、各置換基−ＲＡＡは、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、又は−ＯＭｅである。
一実施形態では、各置換基−ＲＡＡは、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３である。
一実施形態では、各置換基−ＲＡＡは、存在している場合は、独立して、−Ｆである。
基Ｗ
基Ｗは、存在している場合は、独立して、
−ＲＥ１、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＥ２、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＥ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＥ４、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ５、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＮＥ１ＲＮＥ２、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲＮＥ３−Ｃ（＝Ｏ）ＲＥ６、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＮＥ４ＲＮＥ５、又は
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＥ７）（ＯＲＥ８）；
［式中、
それぞれのｎは、独立して、１、２、３、又は４であり；また
ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ＲＥ６、ＲＥ７、ＲＥ８、ＲＮＥ１、ＲＮＥ２、ＲＮＥ３、ＲＮＥ４、及びＲＮＥ５のそれぞれは、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、フェニル、又は−ＣＨ２−フェニルであり；
それぞれのフェニルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＡ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＡ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲＡ３、−ＮＲＡ３ ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＡ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ３ ２［式中、それぞれのＲＡ３は、独立して、Ｃ１〜４アルキルである］から選択される１又は複数個の基で場合により置換されている］
である。
一実施形態では、Ｗは、存在している場合は、独立して、−Ｈ、−ＲＥ１、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＥ２である。
一実施形態では、ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ＲＥ６、ＲＥ７、及びＲＥ８のそれぞれは、存在している場合は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、フェニル、又は−ＣＨ２−フェニルである。
一実施形態では、ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ＲＥ６、ＲＥ７、及びＲＥ８のそれぞれは、存在している場合は、独立して、−Ｈ又はＣ１〜３アルキルである。
一実施形態では、ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ＲＥ６、ＲＥ７、及びＲＥ８のそれぞれは、存在している場合は、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、又は−Ｅｔである。
基Ｑ
一実施形態では、Ｑは、存在している場合は、独立して、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、又は
−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲＧ１であり；
式中、ＲＧ１は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、フェニル、又は−ＣＨ２−フェニルであり；
それぞれのフェニルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＡ４、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＡ４、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲＡ４、−ＮＲＡ４ ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＡ４、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ４ ２［式中、それぞれのＲＡ４は、独立して、Ｃ１〜４アルキルである］から選択される１又は複数個の基で場合により置換されている。
一実施形態では、ＲＧ１は、存在している場合は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、フェニル、又は−ＣＨ２−フェニルである。
一実施形態では、ＲＧ１は、存在している場合は、独立して、−Ｈ又はＣ１〜３アルキルである。
一実施形態では、ＲＧ１は、存在している場合は、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、又は−Ｅｔである。
環置換基
一実施形態では、それぞれの環置換基（例えば、ＲＰ）は、存在している場合は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＲＤ１、
−ＣＦ３、
−ＯＨ、
−ＯＲＤ１、
−ＯＣＦ３、
−ＳＨ、
−ＳＲＤ１、
−ＣＮ、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＤ１、−ＮＲＤ１ ２、−ＮＲＮ１ＲＮ２、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＤ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ１ ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮ１ＲＮ２、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ１、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲＤ１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲＤ１ ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲＮ１ＲＮ２、
−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＤ１、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ１ ２、−ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮ１ＲＮ２、
−ＮＨＳＯ２ＲＤ１、−ＮＲＤ１ＳＯ２ＲＤ１、
−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲＤ１、−ＳＯ２ＮＲＤ１ ２、−ＳＯ２ＮＲＮ１ＲＮ２、
−ＳＯ２ＲＤ１、
−ＯＳＯ２ＲＤ１、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲＤ１）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＤ１）２、
−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲＤ１）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲＤ１）２、
＝Ｏ、
＝ＮＲＤ１、
＝ＮＯＨ、又は
＝ＮＯＲＤ１であり；
さらには加えて、２つの環隣接環置換基は、存在している場合は、一緒に、基−Ｏ−Ｌ１−Ｏ−を形成していてもよく；
式中、
Ｌ１は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキレンであり；
それぞれの基−ＮＲＮ１ＲＮ２においては、ＲＮ１とＲＮ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ちょうど１個の環へテロ原子又はちょうど２個の環へテロ原子を有する５員、６員、もしくは７員の非芳香族環を形成しており、そのようなちょうど２個の環へテロ原子のうちの一方はＮであり、またそのようなちょうど２個の環へテロ原子のうちの他方は、独立して、Ｎ又はＯであり；
それぞれの−ＲＤ１は、独立して、−ＲＤ２、−ＲＤ３、−ＲＤ４、−ＲＤ５、−ＲＤ６、−Ｌ２−ＲＤ３、−Ｌ２−ＲＤ４、−Ｌ２−ＲＤ５、又は−Ｌ２−ＲＤ６であり；
式中、
それぞれの−ＲＤ２は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルであり；
それぞれの−ＲＤ３は、独立して、フェニルであり；
それぞれの−ＲＤ４は、独立して、Ｃ５〜６ヘテロアリールであり；
それぞれの−ＲＤ５は、独立して、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルケニルであり；
それぞれの−ＲＤ６は、独立して、非芳香族Ｃ３〜６ヘテロシクリルであり；及び
それぞれの−Ｌ２−は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキレンであり；
さらには式中、
それぞれのＣ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ５〜６ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ３〜６ヘテロシクリル、及びＣ１〜３アルキレンは、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ；
−ＲＦ１；
−ＣＦ３；
−ＯＨ；
−ＯＲＦ１；
−ＯＣＦ３；
−ＳＨ；
−ＳＲＦ１；
−ＣＮ；
−ＮＯ２；
−ＮＨ２、−ＮＨＲＦ１、−ＮＲＦ１ ２、−ＮＲＮ３ＲＮ４；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＦ１；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＦ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＦ１ ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮ３ＲＮ４、
−Ｌ３−ＯＨ、−Ｌ３−ＯＲＦ１、
−Ｌ３−ＮＨ２、−Ｌ３−ＮＨＲＦ１、−Ｌ３−ＮＲＦ１ ２、又は−Ｌ３−ＮＲＮ３ＲＮ４
から選択される１又は複数個の置換基で場合により置換されており；
式中、
それぞれの−ＲＦ１は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり；
それぞれの−Ｌ３−は、独立して、飽和脂肪族Ｃ２〜５アルキレンであり；及び
それぞれの基−ＮＲＮ３ＲＮ４においては、ＲＮ３とＲＮ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ちょうど１個の環へテロ原子又はちょうど２個の環へテロ原子を有する５員、６員、もしくは７員の非芳香族環を形成しており、そのようなちょうど２個の環へテロ原子のうちの一方はＮであり、またそのようなちょうど２個の環へテロ原子のうちの他方は、独立して、Ｎ又はＯである。
一実施形態では、それぞれの−ＲＤ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＤ２、−ＲＤ３、又は−Ｌ２−ＲＤ３である。
一実施形態では、それぞれの−Ｌ１−は、存在している場合は、独立して、−ＣＨ２−である。
一実施形態では、それぞれの−ＲＤ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＤ８である。
それぞれの−ＲＤ８は、存在している場合は、独立して、−ＲＤ２、−ＲＤ３、又は−ＣＨ２−ＲＤ３である。
一実施形態では、それぞれの−ＲＤ１は、存在している場合は、独立して、−ＲＤ９である。
それぞれの−ＲＤ９は、存在している場合は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３アルキルである。
一実施形態では、それぞれの−ＮＲＮ１ＲＮ２は、存在している場合は、独立して、−ＮＲＮＡＲＮＢである。
一実施形態では、それぞれの−ＮＲＮ３ＲＮ４は、存在している場合は、独立して、−ＮＲＮＡＲＮＢである。
それぞれの−ＮＲＮＡＲＮＢは、存在している場合は、独立して、ピロリジノ、イミダゾリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）−イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）−ピラゾリジノ、ピペリジノ（piperidino）、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）−ピペリジノ、ピペリジノ（piperizino）、モルホリノ、アゼピノ、ジアゼピノ、又はＮ−（Ｃ１〜３アルキル）−ジアゼピノである。
一実施形態では、それぞれの環置換基は、存在している場合は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＤ８、−ＲＤ８、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＤ８、−ＯＣＦ３、−ＳＲＤ８、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＤ８、−ＮＲＤ８ ２、−ＮＲＮ３ＲＮ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＤ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ８ ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮ３ＲＮ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＤ８、−ＮＲＤ８Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ８、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＲＤ８、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＤ８）２
である。
一実施形態では、それぞれの環置換基は、存在している場合は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＤ８、−ＲＤ８、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＤ８、−ＯＣＦ３、−ＳＲＤ８、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＤ８、−ＮＲＤ８ ２、−ＮＲＮ３ＲＮ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＤ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＤ８ ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮ３ＲＮ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＤ８、−ＮＲＤ８Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ８、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＲＤ８、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＤ８）２である。
一実施形態では、それぞれの環置換基は、存在している場合は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＤ８、−ＲＤ８、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＤ８、−ＯＣＦ３、−ＳＲＤ８、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＤ８、−ＮＲＤ８ ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ８
である。
一実施形態では、それぞれの環置換基は、存在している場合は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＤ８、−ＲＤ８、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＤ８、−ＯＣＦ３、−ＳＲＤ８、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＤ８、−ＮＲＤ８ ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＤ８
である。
一実施形態では、それぞれの環置換基は、存在している場合は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＤ９、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＤ９、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＤ９、又は−ＮＲＤ９ ２
である。
一実施形態では、それぞれの環置換基は、存在している場合は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＲＤ９、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲＤ９、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲＤ９、又は−ＮＲＤ９ ２
である。
一実施形態では、それぞれの環置換基は、存在している場合は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、又は−ＮＭｅ２
である。
一実施形態では、それぞれの環置換基は、存在している場合は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、又は−ＮＭｅ２
である。
一実施形態では、それぞれの環置換基は、存在している場合は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、又は−ＮＯ２
である。
一実施形態では、それぞれの環置換基は、存在している場合は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、又は−ＮＯ２
である。
一実施形態では、それぞれの環置換基は、存在している場合は、独立して、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、又は−ＯＣＦ３
である。
一実施形態では、それぞれの環置換基は、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。
一実施形態では、それぞれの環置換基は、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、又は−Ｂｒである。
一実施形態では、それぞれの環置換基は、存在している場合は、独立して、−Ｆ又は−Ｃｌである。
一実施形態では、それぞれの環置換基は、存在している場合は、独立して、−Ｆ又は−Ｂｒである。
一実施形態では、それぞれの環置換基は、存在している場合は、独立して、−Ｆである。
組み合わせ
上記に述べた各実施形態の妥当であり得る且つ成立し得る組み合わせは、あたかもそれぞれの妥当であり得る且つ成立し得る組み合わせが、個々に且つ明確に列挙されているがごとくに、すべて、本明細書に、明確に開示されている。
例えば、１つの好ましい実施形態では、
Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
［式中、
ｑは、独立して、０、１、又は２であり；
ｒは、独立して、０、１、又は２であり；
各ＲＰは、独立して、環置換基である］
で表される基であり；
−Ａｒ３−は、独立して、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであり、また場合により置換されており；
−Ｚは、独立して、−ＯＨ又は−Ｏ−Ｗであり；
−Ｊ−は、独立して、−Ｒａｌｋ−である。
例えば、１つの好ましい実施形態では、
Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
［式中、
ｑは、独立して、０、１、又は２であり；
ｒは、独立して、０、１、又は２であり；
各ＲＰは、独立して、環置換基である］
で表される基であり；
−Ａｒ３−は、独立して、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであり、また場合により置換されており；
−Ｚは、独立して、−ＯＨであり；
−Ｊ−は、独立して、−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）２−である。
例えば、１つの好ましい実施形態では、
Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
［式中、
ｑは、独立して、０、１、又は２であり；
ｒは、独立して、０、１、又は２であり；
各ＲＰは、独立して、環置換基である］
で表される基であり；
−Ａｒ３−は、独立して、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであり、また場合により置換されており；
−Ｚは、独立して、−Ｑであり；
−Ｊ−は、独立して、共有結合であり；
−Ｑは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲＧ１である。
例えば、１つの好ましい実施形態では、
Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
Figure 0005450105
［式中、
ｑは、独立して、０、１、又は２であり；
ｒは、独立して、０、１、又は２であり；
各ＲＰは、独立して、環置換基である］
で表される基であり；
−Ａｒ３−は、独立して、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであり、また場合により置換されており；
−Ｚは、独立して、−Ｑであり；
−Ｊ−は、独立して、−Ｒａｌｋ−であり；
−Ｑは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲＧ１である。
具体的な実施形態
一実施形態では、化合物は、以下の式
Figure 0005450105
Figure 0005450105
Figure 0005450105
Figure 0005450105
Figure 0005450105
で表される化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される。
一実施形態では、化合物は、以下の式
Figure 0005450105
Figure 0005450105
Figure 0005450105
で表される化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される。
有用な化学中間体
本発明のもう１つの態様は、以下に記載する化合物に関する。これらは、先の定義によっては包含されないが、上記に述べた化合物の合成で有用である化学中間体である。
つまり、本発明のもう１つの態様は、次の式
Figure 0005450105
Figure 0005450105
で表される化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物に関する。
塩
化合物の対応する塩（例えば、薬学的に許容される塩）を調製する、精製する、及び／又は取り扱うのが都合よいこと又は望ましいことがあり得る。薬学的に許容される塩の例は、Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19に論じられている。
例えば、化合物が陰イオン性である、又は陰イオン性になり得る官能性基を有している場合は（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−になり得る）、適している陽イオンと塩が生成され得る。適している無機陽イオンの例としては、限定するものではないが、Ｎａ＋及びＫ＋のようなアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋のようなアルカリ土類陽イオン、及びＡｌ＋３のような他の陽イオンが挙げられる。適している有機陽イオンの例としては、限定するものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４ ＋）及び置換されたアンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２ ＋、ＮＨＲ３ ＋、ＮＲ４ ＋）が挙げられる。いくつかの適している置換されたアンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、さらにはトロメタミンから誘導されるもの、並びにリシンやアルギニンなどのアミノ酸類である。一般的な四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ３）４ ＋である。
化合物が陽イオン性である場合、又は陽イオン性になり得る官能性基を有している場合は（例えば、−ＮＨ２は−ＮＨ３ ＋になり得る）、適している陰イオンと塩が生成され得る。適している無機陰イオンの例としては、限定するものではないが、次の無機酸：塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸から誘導されるものが挙げられる。
適している有機陰イオンの例としては、限定するものではないが、次の有機酸：２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カムホールスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルケプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレン カルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸から誘導されるものが挙げられる。適している高分子有機陰イオンの例としては、限定するものではないが、次の高分子酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものが挙げられる。
特に断らない限り、特定の化合物への言及には、その塩形態も含まれる。
溶媒和物及び水和物
化合物の対応する溶媒和物を調製する、精製する、及び／又は取り扱うのが都合がよいこと又は望ましいことがあり得る。用語「溶媒和物」は、本明細書では、溶質（例えば、化合物、化合物の塩）と溶媒の複合体を言うのに従来どおりの意味で使われている。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物等と簡便的に言及され得る。
特に断らない限り、特定の化合物への言及には、その溶媒和物及び水和物も含まれる。
化学合成
本明細書には本発明のＢＰＳＡＡＡ化合物の化学合成方法が記載されている。これらの及び／又は他のよく知られている方法は、本発明のさらなるＢＰＳＡＡＡ化合物の合成を容易にするために、周知の方法で改変及び／又は適応され得る。
１つのアプローチでは、適切な芳香族化合物が、クロロスルホン酸を用いてスルホニル化されて、対応するスルホン酸が得られる。この酸がこのあと塩化チオニルと反応されて、対応する塩化アリールスルホニルが得られる。最後に、この塩化スルホニルがアミンとカップリングされて、対応するスルホンアミドが得られる。
そのような方法の例を、次のスキームに示す。
スキーム１
Figure 0005450105
もう１つのアプローチでは、本ビフェニル化合物は、例えば、O'Brien et al., 2000によって記載されているように、適しているボロン酸及び適している臭化物を用いたＳｕｚｕｋｉ型カップリングによるスルホンアミドの生成に従って調製され得る。
そのような方法の例を、次のスキームに示す。
スキーム２
Figure 0005450105
もう１つのアプローチでは、本ヒドロキシアルキル−アミノ−フェニル基は、対応するニトロ誘導体を、例えば、水素ガスの雰囲気下にあるエタノールのような溶媒中で１０％パラジウム／炭素を用いて触媒水素化することによって調製される。
そのような方法の例を、次のスキームに示す。
スキーム３
Figure 0005450105
もう１つのアプローチでは、このヒドロキシアルキル−アミノ−フェニル基は、対応する安息香酸又はベンゾイルエステル誘導体を、例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を用いて還元することによって調製される。
そのような方法の例を、次のスキームに示す。
スキーム４
Figure 0005450105
もう１つのアプローチでは、このヒドロキシルアルキル−アミノ−フェニル基は、例えば、水素ガスの雰囲気下にあるエタノールのような溶媒中で１０％パラジウム／炭素のような触媒を用いてニトロ基を触媒水素化することによって、続いて、テトラヒドロフランのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムのような試薬を用いた還元で安息香酸誘導体を還元することによっての両方によって調製される。
そのような方法の例を、次のスキームに示す。
スキーム５
Figure 0005450105
もう１つのアプローチでは、スルホンアミドの窒素原子は、例えば、アルキル化剤とさらに反応され得る。
そのような方法の例を、次のスキームに示す。
スキーム６
Figure 0005450105
もう１つのアプローチでは、アルコール基は、例えば、アシル化剤とさらに反応され得る。
そのような方法の例を、次のスキームに示す。
スキーム７
Figure 0005450105
生成物は、例えば、カラムクロマトグラフィーで、エーテルを用いた粉砕で、あるいは結晶化させることで、精製され得る。
使用
本明細書に記載されているＢＰＳＡＡＡ化合物は、向炎症シグナル伝達経路（例えば、ＴＮＦαシグナル伝達、ＮＦκＢもしくはＡＰ−１活性化によって媒介される経路）を遮断又は変調することによって作用し得る、つまり炎症を防ぎ得る又は自己免疫反応を抑え得るあるいは慢性炎症性疾患の関節破壊及び他の影響に対して防護を与え得る、抗炎症剤であると考えられている。
本明細書に記載されているＢＰＳＡＡＡ化合物は、過剰破骨細胞活性をもたらす経路（例えば、ＲＡＮＫＬ、ＴＮＦα、及びＩＬ−１シグナル伝達、ＮＦκＢ活性化によって媒介される経路）を遮断又は変調することによって作用し、それによって骨粗しょう症並びに多くの慢性炎症性病態で見られる骨喪失を防ぎ得る、抗吸収剤であるとも考えられている。
つまり、本明細書に記載されているＢＰＳＡＡＡ化合物は、炎症及び／又は関節破壊及び／又は骨喪失の治療及び／又は予防で有用であると考えられている。
つまり、本明細書に記載されているＢＰＳＡＡＡ化合物は、免疫系の過剰な及び／又は不適切な及び／又は長期の活性化によって媒介される障害の治療及び／又は予防で有用であると考えられている。
つまり、本明細書に記載されているＢＰＳＡＡＡ化合物は、例えば、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎などの炎症性及び自己免疫性の障害の治療及び／又は予防で有用であると考えられている。
つまり、本明細書に記載されているＢＰＳＡＡＡ化合物は、関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、パジェット病などにおける過剰破骨細胞活性化と関連している骨喪失のような骨喪失と関連している障害の治療及び／又は予防で有用であると考えられている。
抑制方法における使用
本発明の１つの態様は、免疫系要素に、本明細書に記載されているＢＰＳＡＡＡ化合物の有効量を接触させることを含む、炎症反応を、インビトロ又はインビボで、抑制する方法に関する。
本発明の１つの態様は、免疫反応と関連している細胞に、本明細書に記載されているＢＰＳＡＡＡ化合物の治療有効量を接触させることを含む、関節破壊をもたらす細胞及び／又は分子経路を、インビトロ又はインビボで、阻害する方法に関する。
本発明の１つの態様は、破骨細胞に、本明細書に記載されているＢＰＳＡＡＡ化合物の有効量を接触させることを含む、破骨細胞の生存、生成、及び／又は活性を、インビトロ又はインビボで、阻害する方法に関する。
本発明の１つの態様は、骨微小環境中の細胞に、本明細書に記載されているＢＰＳＡＡＡ化合物の治療有効量を接触させることを含む、骨吸収を、インビトロ又はインビボで、抑制する方法に関する。
本明細書で使われている、「免疫系要素」という用語は、マクロファージ、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、単球、好中球、樹状細胞、リンパ球、白血球、顆粒球、抗原呈示細胞のような細胞、並びに破骨細胞も含めた他の造血系統の細胞に関するが、それらに限定されるものではない。
本明細書で使われている、「骨微小環境中の細胞」という用語は、骨に非常に近接して（例えば、骨表面の１００マイクロメーター内に）位置している、骨芽細胞、破骨細胞、骨細胞のような細胞、並びに骨髄間質細胞に関する。
治療方法における使用
本発明の１つの態様は、治療薬によりヒト又は動物体を治療する方法で使用するための（例えば、治療及び／又は予防の方法で使用するための）、本明細書に記載されているＢＰＳＡＡＡ化合物に関する。
医薬の製造における使用
本発明の１つの態様は、治療及び／又は予防で使用するための医薬の製造における、本明細書に記載されているＢＰＳＡＡＡ化合物の使用に関する。
一実施形態では、その医薬にはそのようなＢＰＳＡＡＡ化合物が含まれている。
治療の方法
本発明の１つの態様は、治療及び／又は予防を必要としている患者に、好ましくは医薬組成物の形態にある、本明細書に記載されているＢＰＳＡＡＡ化合物の治療有効量を投与することを含む、治療及び／又は予防の方法に関する。
疾患及び障害
一実施形態では、治療及び／又は予防は、炎症性障害又は自己免疫性障害の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、炎症及び／又は免疫系の活性化と関連している障害の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、免疫系の過剰な及び／又は不適切な及び／又は長期の活性化によって媒介される障害の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、炎症の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、炎症又は免疫系の活性化と関連している障害の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、関節リウマチの治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、乾癬の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、乾癬性関節炎の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、アテローム性動脈硬化症の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、強直性脊椎炎の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、炎症性腸疾患の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、この治療及び／又は予防は、移植の後の臓器又は移植片拒絶をもたらす免疫反応の予防である。
一実施形態では、この治療及び／又は予防は、ＴＮＦα、ＩＬ−１、もしくはＲＡＮＫＬを過剰発現している腫瘍つまりＴＮＦα、ＩＬ−１、もしくはＲＡＮＫＬの阻害がその細胞傷害性殺腫瘍剤の作用を促進する又は改善する腫瘍の予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、喘息、アレルギー性疾患［例えばアトピー、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシー（過敏症）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症など］、さらには過敏性肺炎（鳩繁殖者疾患（pigeon breeders disease）、農夫肺疾患（farmer's lung disease）、加湿器肺疾患（humidifier lung disease）、麦苗労働者肺疾患（malt workers' lung disease））を含めた、炎症性又は自己免疫性の要素がある疾患；家畜、例えば犬や猫のような哺乳動物におけるノミアレルギー性皮膚炎、蚊が刺したあるいは他の昆虫が刺したのを含めたアレルゲン接触アレルギー、毒ツタ、毒樫、毒ウルシ、あるいは他の皮膚アレルゲン接触アレルギーを含めた、アレルギー；限定するものではないが、１型糖尿病、多発性硬化症、関節炎、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ）甲状腺炎、自己免疫性肝疾患例えば肝炎や原発性自己免疫性胆汁性肝硬変、甲状腺機能亢進症（グレーブス病；甲状腺中毒症）、インスリン抵抗性糖尿病、自己免疫性副腎機能不全症（アジソン病）、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性溶血性貧血、発作性寒冷血色素尿症、ベーチェット病、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、悪性貧血、赤芽球ろう、自己免疫性凝固障害、重症筋無力症、実験的アレルギー性脳脊髄炎、自己免疫性多発神経炎、天疱瘡及び他の水泡性疾患、リウマチ性心臓炎、グッドパスチャー症候群、心術後症候群、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、並びに硬皮症を含めた、自己免疫性の障害；局所性もしくは全身性の不適切炎症から起こる疾患状態、例えば、刺激性又は炎症性腸症候群（Mazzucchelli et al., 1996, J. Pathol., Vol. 178, p. 201）、扁平苔癬のような皮膚疾患、遅延型過敏症、慢性肺炎症（例えば、肺水泡症や肺肉芽腫）、歯肉炎症又は他の歯周疾患、並びに歯内治療起源の病変と関連している骨性炎症（Volejnikova et al., 1997, Am. J. Pathol., Vol. 150, p. 1711）、過敏性肺炎（Sugiyama et al., 1995, Eur. Respir.
J., Vol. 8, p. 1084）のような過敏性肺疾患、さらには好塩基球からのヒスタミン放出（Dvorak et al., 1996, J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 98, p. 355）［例えば枯草熱］、マスト細胞（Galli et al., 1989, Ciba Foundation Symposium, Vol. 147, p. 53）、又はマスト細胞腫瘍からのヒスタミン放出に関連している炎症、１型過敏性反応の各タイプ（アナフィラキシー、皮膚アレルギー、蕁麻疹、痛風、アレルギー性鼻炎、及びアレルギー性胃腸炎）；潰瘍性結腸炎又はクローン病；又はマックル−ウェルズ症候群から選択される疾患又は障害の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、破骨細胞によって媒介される障害の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、過剰骨吸収を特徴とする障害の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、骨喪失の治療及び／又は予防である。

一実施形態では、治療及び／又は予防は、炎症と関連している骨喪失の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、炎症と関連していない骨喪失の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、過剰破骨細胞活性化と関連している骨喪失の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、関節破壊の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、炎症と関連している関節破壊の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、過剰破骨細胞活性化と関連している関節破壊の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、又は骨のパジェット病と関連している骨喪失の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、又は骨のパジェット病の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、原発性腫瘍であれ又は転移であれ、限定するものではないが、骨肉腫及び骨腫（Zheng et al., 1998, J. Cell Biochem., Vol. 70, p. 121）さらには癌関連骨疾患（例えば、悪性のカルシウム血症、骨転移、骨溶解性骨転移、多発性骨髄腫、乳癌）を含めた、骨の新生物の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、限定するものではないが、ビタミンD中毒、一次性又は三次性上皮小体機能亢進症、不動化症、及びサルコイドーシス（類肉腫症）を含めた、骨吸収の増大と関連している病態によって引き起こされる高カルシウム血症の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、人工インプラントの無菌性弛緩（例えば、人工関節［例えば、膝、腰、他］は、局所性炎症によって誘導される破骨細胞の活性により弛緩することがある）（例えば、Childs, L.M., et al., 2001, Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 16, No. 2, pp. 338 347を参照されたい）の治療及び／又は予防である。
一実施形態では、治療及び／又は予防は、大理石骨病、変形性関節症、又は異所性骨形成の治療及び／又は予防である。
治療
病態を治療する、の文脈で本明細書で使われている「治療」という用語は、一般には、ヒトのであれ、動物のであれ（例えば、獣医学用途）、いくらかの所望治療効果が達成されている（例えば、病態の進行が抑制されている）、治療及び療法に関するものであり、さらには進行の速度の低下、進行の速度の停止、病態の改善、及び病態の治癒も含まれる。予防措置としての治療（すなわち、予防）も含まれる。例えば、まだ骨粗しょう症には冒されていないかも知れないが、骨粗しょう症のリスクにある閉経周辺期女性が使用するのは、用語「治療」に包含される。
本明細書で使われている、「治療有効量」という用語は、所望治療投薬計画に従って投与された場合、理にかなった効果／リスク比と釣り合った、いくらかの所望治療効果をもたらすのに効果がある、ＢＰＳＡＡＡ化合物、又はＢＰＳＡＡＡ化合物を含んでいる物質、組成物もしくは投薬形の量に関する。
用語「治療」には、２つ以上の治療又は療法が、例えば、順次に又は同時に組み合わせられる、組み合わせの治療及び療法も含まれる。治療及び療法の例としては、限定するものではないが、化学療法［例えば、薬物、抗体（例えば、免疫療法におけるような）、プロドラッグ（例えば、光力学療法、ＧＤＥＰＴ、ＡＤＥＰＴ、他におけるような）を含めた活性薬剤の投与］；手術；放射線療法；さらには遺伝子療法が挙げられる。
他の使用
本明細書に記載されているＢＰＳＡＡＡ化合物は、免疫細胞機能を阻害するための、例えば、免疫反応に関与するマクロファージ、Ｔ細胞、又は他の細胞の生存、生成、及び／又は活性を阻害するための細胞培養添加物としても用いられ得る。
本明細書に記載されているＢＰＳＡＡＡ化合物は、例えば、破骨細胞を阻害するための、例えば、破骨細胞の生存、生成、及び／又は活性を阻害するための細胞培養添加物としても用いられ得る。
本明細書に記載されているＢＰＳＡＡＡ化合物は、例えば、候補宿主が当該の化合物による治療から恩恵を受ける可能性があるかどうかを決定するためのインビトロアッセイの一部分としても用いられ得る。
本明細書に記載されているＢＰＳＡＡＡ化合物は、例えば、他の活性化合物、他の破骨細胞阻害物質ほかを明らかにするためのアッセイにおける標準としても用いられ得る。
キット
本発明の１つの態様は、（ａ）例えば、好ましくは、適している容器に入れて及び／又は適しているパッケージがされて提供される、本明細書に記載されているＢＰＳＡＡＡ化合物もしくは本明細書に記載されているＢＰＳＡＡＡ化合物を含む組成物；及び（ｂ）使用についての説明、例えば、ＢＰＳＡＡＡ化合物又は組成物をどのようにして投与するかについての説明書；を含むキットに関する。
説明書には、ＢＰＳＡＡＡ化合物が適している治療薬である適応のリストも含まれ得る。
投与の経路
本ＢＰＳＡＡＡ化合物又はそのＢＰＳＡＡＡ化合物を含む医薬組成物は、対象には、全身的／周辺的であれ、あるいは局所的（すなわち、所望の作用部位で）であれ、いずれの都合のよい投与の経路によっても投与され得る。
投与の経路としては、限定するものではないが、経口（例えば、摂取することによって）；経頬；舌下；経皮（例えば、パッチ、プラスター、他によってが挙げられる）；鼻内（例えば、鼻内スプレーによって）；経眼（例えば、眼点滴によって）；経肺（例えば、口又は鼻を通る、例えば、エアロゾルを介してのものを用いた吸入又は吹き入れ療法によって）；経直腸（例えば、坐剤又は浣腸によって）；経膣（例えば、ペッサリーによって）；非経口（例えば、皮下、皮内、筋内、静脈内、動脈内、心血管内、鞘内、髄内、包内、包下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、及び胸骨下を含めた、注射によって）；デポー又はレザバーの、例えば皮下的又は筋肉内的な埋め込みによる経路；が挙げられる。
一実施形態では、投与の経路は、経口的である（例えば、摂取による）。
対象／患者
対象／患者は、脊索動物、無脊椎動物、哺乳動物、鳥類動物、爬虫類動物（例えば、ヘビ、トカゲ、ワニ）、両性類動物（例えば、カエル、ヒキガエル）、硬骨魚（例えば、サケ、ヒラメ・カレイ、ウナギ、ハイギョ）、軟骨魚（例えば、サメ、エイ）、又は円口魚（例えば、ヤツメウナギ、メクラウナギ）であり得る。
対象／患者は、哺乳動物、胎盤哺乳動物、有袋動物（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類動物（例えば、カモノハシ）、げっ歯類動物（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ目動物（例えば、マウス）、ウサギ目動物（例えば、兎）、鳥類動物（例えば、鳥）、イヌ類動物（例えば、犬）、ネコ科動物（例えば、猫）、ウマ科動物（例えば、馬）、ブタ科動物（例えば、豚）、ヒツジ科動物（例えば、羊）、ウシ科動物（例えば、牛）、霊長類動物、類人猿（例えば、猿や類人猿科の猿）、サル科動物（例えば、マーモセット、ヒヒ科のサル）、類人猿科動物（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ギボン）、又はヒトであり得る。
さらに、対象／患者は、その発達のいずれの形態（例えば、胎児）にあってもよい。
１つの好ましい実施形態では、対象／患者は、ヒトである。
製剤
ＢＰＳＡＡＡ化合物を単独で投与することも可能であるが、限定するものではないが、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、フィラー、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、滑剤、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤を含めた、１又は複数種の他の薬学的に許容される、当業者には周知の成分と一緒に、先に定義した少なくとも１種のＢＰＳＡＡＡ化合物を含んでいる医薬製剤（例えば、組成物、調製物、医薬）としてそれを提供するのが好ましい。製剤は、さらに、他の活性薬剤、例えば、他の治療又は予防用薬剤を含み得る。
つまり、本発明は、さらに、先に定義した医薬組成物、さらには先に定義した少なくとも１種のＢＰＳＡＡＡ化合物を、当業者には周知の１又は複数種の他の薬学的に許容される成分（例えば、担体、希釈剤、賦形剤、他）と一緒に混合することを含む、医薬組成物の製造方法も提供する。個別の単位体（例えば、タブレット、他）として製剤化される場合は、各単位体には、ＢＰＳＡＡＡ化合物の所定量（用量）が入っている。
本明細書で使われている「薬学的に許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、あるいは他の問題又は合併症なしに、理にかなった効果／リスク比と釣り合って、当該の対象（例えば、ヒト）の組織と接触して用いるのに適している化合物、成分、物質、組成物、投与形、他に関する。担体、希釈剤、賦形剤、他も、それぞれ、製剤の他の成分と適合するものであるという意味において、「許容される」ものでなければならない。
適している担体、希釈剤、賦形剤、他は、標準的な薬学の教科書、例えば、RemingtonのPharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990；及びHandbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994に見出され得る。
製剤は、製薬の技術分野でよく知られているいずれの方法によっても調製され得る。そのような方法には、ＢＰＳＡＡＡ化合物と、１又は複数種の補助的な成分から構成されている担体とを組み合わせるステップが含まれる。一般には、製剤は、ＢＰＳＡＡＡ化合物と担体（例えば、液体担体、微細粉砕固体担体、他）とを均一、緊密に組み合わせ、次いで、必要であれば、その製造物を成形することによって調製される。
製剤は、急速又は遅速放出；瞬時、遅延、定期、又は持続放出；あるいはこれらの組み合わせをもたらすように調製され得る。
製剤は、好適には、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、エマルジョン（例えば、水中油型、油中水型）、エリキリル、シロップ、舐剤、マウスウォッシュ、トローチ、タブレット（例えば、コートされたタブレットも含めて）、顆粒、粉末、ロゼンジ、ドロップ、カプセル（例えば、硬質及び軟質ゼラチンカプセルを含めて）、カシェ、ピル、アンプル、ボーラス、坐剤、ペッサリー、チンキ、ジェル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、オイル、フォーム、スプレー、ミスト、又はエアロゾルの形態にあり得る。
製剤は、好適には、１又は複数種のＢＰＳＡＡＡ化合物、及び、場合により、例えば浸透、透過、及び吸収向上剤を含めた、１又は複数種の他の薬学的に許容される成分が含浸されたパッチ、接着性プラスター、絆創膏、ドレッシングなどとして提供され得る。製剤は、また、デポー又はレザバーの形態でも好適に提供され得る。
本ＢＰＳＡＡＡ化合物は、１又は複数種の他の薬学的に許容される成分に溶解、懸濁、又は混和され得る。本ＢＰＳＡＡＡ化合物は、ＢＰＳＡＡＡ化合物を、例えば血液要素あるいは１又は複数の器官に標的するよう設計されたリポソーム又は他の微粒子状物質中に入れて提供され得る。
経口投与（例えば、摂取による）に適している製剤としては、液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁液剤（例えば、水性、非水性）、エマルジョン剤（例えば、水中油型、油中水型）、エリキリル剤、シロップ剤、舐剤、タブレット、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤、カシェ剤、ピル剤、アンプル剤、ボーラス剤が挙げられる。
経頬投与に適している製剤としては、マウスウォッシュ剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、並びにパッチ、接着性プラスター、デポー、及びレザバーが挙げられる。ロゼンジ剤は、典型的には、ＢＰＳＡＡＡ化合物を、香味付き基剤（通常スクロース及びアカシア又はトラガカント）中に含んでいる。トローチ剤は、典型的には、ＢＰＳＡＡＡ化合物を、不活性マトリックス（例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシア）中に含んでいる。マウスウォッシュ剤は、典型的には、ＢＰＳＡＡＡ化合物を、適している液体担体中に含んでいる。
舌下投与に適している製剤としては、タブレット剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤、及びピル剤が挙げられる。
経口経粘膜投与に適している製剤としては、液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁液剤（例えば、水性、非水性）、エマルジョン剤（例えば、水中油型、油中水型）、マウスウォッシュ剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、並びにパッチ、接着性プラスター、デポー、及びレザバーが挙げられる。
非経口経粘膜投与に適している製剤としては、液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁液剤（例えば、水性、非水性）、エマルジョン剤（例えば、水中油型、油中水型）、坐剤、ペッサリー剤、ジェル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、オイル剤、並びにパッチ、接着性プラスター、デポー、及びレザバーが挙げられる。
経皮投与に適している製剤としては、ジェル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、及びオイル剤、並びにパッチ、接着性プラスター、絆創膏、ドレッシング、デポー、及びレザバーが挙げられる。
タブレットは、通常の方法によって、例えば、場合により１又は複数種の補助成分と一緒に圧縮又は成型することによって製造され得る。圧縮タブレットは、粉末又は顆粒のような易流動性の形態にあるＢＰＳＡＡＡ化合物を、場合により１又は複数種のバインダー（例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー又は希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋されたポビドン、架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース）；表面活性化剤又は分散化剤又は湿潤化剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；防腐剤（例えば、メチルｐ−ヒドロキシベンゾアート、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、ソルビン酸）；香味剤、香味強化剤、及び甘味剤と混合して、適している機械で圧縮することによって調製され得る。成型タブレットは、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適している機械で成型することによって製造され得る。タブレットは場合によりコートされる又は刻み目を入れられることがあり、タブレット中のＢＰＳＡＡＡ化合物の遅延又は制御放出をもたらすように、例えば、所望の放出プロファイルをもたらすためのさまざまな割合にあるヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、製剤化され得る。タブレットには、場合により、胃以外の消化管の部分で放出がもたらされるように、例えば、放出に影響を及ぼすためのコーティング、例えば腸溶性コーティングが、施され得る。
軟膏剤は、典型的には、ＢＰＳＡＡＡ化合物とパラフィン系又は水混和性の軟膏基剤とから調製される。
クリーム剤は、典型的には、ＢＰＳＡＡＡ化合物と水中油型クリーム基剤とから調製される。望ましいなら、クリーム基剤の水性相は、例えば、少なくとも約３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン及びポリエチレングリコール並びにこれらの混合物のような２個以上のヒドロキシル基を有しているアルコールを含み得る。この局所用製剤は、望ましくは、ＢＰＳＡＡＡ化合物の皮膚又は他の冒された部分を通っての吸収又は浸透を向上させる化合物を含み得る。そのような皮膚浸透向上剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連の類似体が挙げられる。
エマルジョン剤は、典型的には、ＢＰＳＡＡＡ化合物と油性相とから調製され、この油性相は、場合により、単に、乳化剤（emulsifier）（そうでなければemulgentと呼ばれる）を含み得るか、又は少なくとも１種の乳化剤と脂もしくは油又は脂及び油の両者との混合物を含み得る。好ましくは、親水性の乳化剤が、安定化剤として働く親油性の乳化剤と一緒に含まれている。また、油及び脂のいずれもが含まれているのが好ましい。一緒だと、安定化剤の有無に拘らず乳化剤は、いわゆる乳化蝋を作り出し、そしてこの蝋が、油及び／又は脂と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を作り出す。
適しているemulgent及びエマルジョン安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアラート及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。医薬エマルジョン製剤中に使用されている可能性が高い多くの油の中でのＢＰＳＡＡＡ化合物の溶解度は非常に低いものであり得るので、適している製剤用の油又は脂の選択は、所望の化粧品特性を達成するかどうかに基づいたものとする。つまり、クリーム剤は、好ましくは、チューブや他の容器からの漏れを防ぐために適した粘稠度を有している、脂肪が多くない、よごれがつかない、洗うことができる製品とすべきである。ジ−イソアジパート、イソセチルステアラート、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリスタート、デシルオレアート、イソプロピルパルミタート、ブチルステアラート、２−エチルヘキシルパルミタートのような、直鎖もしくは分枝鎖、一もしくは二塩基性のアルキルエステルや、Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られる分枝鎖エステルのブレンドが用いられ得、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて単独でか又は組み合わせで用いられ得る。あるいは、白色軟質パラフィン及び／又は液状パラフィンのような高融点脂質や他のミネラルオイルも用いられ得る。
鼻内投与に適している、担体が液体である製剤としては、例えば、ＢＰＳＡＡＡ化合物の鼻内スプレー剤、点鼻剤が挙げられ、あるいはネブライザーによるエアロゾル投与では、ＢＰＳＡＡＡ化合物の水性もしくは油性溶液剤が挙げられる。
鼻内投与に適している、担体が固体である製剤としては、例えば、粒子サイズが、例えば、約２０〜約５００ミクロンの範囲内にある粗い粉末として提供されているものが挙げられ、これは、鼻で吸い込む方式で投与される、すなわち、鼻の下近くに保持された粉末の容器から鼻腔を通して急速に吸入することによって投与される。
経肺投与（例えば、吸入又は吹き入れ療法による）に適している製剤としては、加圧パックからのエアロゾルスプレーとして提供されているものが挙げられ、ここではジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタン、二酸化炭素のような適している推進剤、又は他の適しているガスが用いられている。
眼投与に適している製剤としては、ＢＰＳＡＡＡ化合物が適している担体（特にＢＰＳＡＡＡ化合物の水性溶媒）に溶解又は懸濁されている点眼剤が挙げられる。
直腸投与に適している製剤は、例えば、天然もしくは硬化油、ワックス、脂、半液体ポリオール又は液体ポリオール、例えば、カカオ脂又はサリチラートを含んでいる適している基剤との坐剤として；あるいは浣腸による治療用の溶液剤又は懸濁液剤として提供され得る。
膣投与に適している製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供され得、適切であると当技術分野で知られている担体を、ＢＰＳＡＡＡ化合物に加えて、含有している。
非経口投与（例えば、注射による）に適している製剤としては、ＢＰＳＡＡＡ化合物が溶解、懸濁、又はそうでなければ具備（例えば、リポソーム又は他の微粒子状物質中に）されている、水性もしくは非水性、等張性、パイロジェンを含まない、滅菌の液剤（例えば、溶液剤、懸濁液剤）が挙げられる。そのような液剤は、さらに、抗酸化剤、緩衝剤、防腐剤、安定化剤、静菌剤、懸濁化剤、増粘剤のような他の薬学的に許容される成分、さらには製剤を対象の受容者の血液（又は他の適切な体液）と等張にする溶質を含み得る。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などが挙げられる。等張性の製剤中に用いるのに適している等張性の担体の例としては、Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、又はＬａｃｔａｔｅｄ Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎが挙げられる。典型的には、液剤中のＢＰＳＡＡＡ化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌから約１０μｇ／ｍｌ（例えば約１０ｎｇ／ｍｌから約１μｇ／ｍｌ）である。製剤は、単一用量又は複数用量の密封容器（例えば、アンプル、バイアル）で提供され得、また使用直前に滅菌液体担体（例えば注射用水）を加えることのみを必要とする、凍結乾燥された（lyophilised）状態で保存され得る。即席の注射溶液剤及び懸濁液剤は、滅菌の粉末剤、顆粒剤、さらにはタブレット剤から調製され得る。
用量
当業者なら、ＢＰＳＡＡＡ化合物（及びＢＰＳＡＡＡ化合物を含む組成物）の適切な投薬量は患者から患者により変わり得るものであることは理解するだろう。最適な投薬量を決定することには、一般に、治療薬の効果のレベルを、あらゆるリスクつまり有害な副作用に対してバランスさせることが含まれるものである。選択される投薬量のレベルは、限定するものではないが、その特定の化合物の活性、投与の経路、投与の回数、化合物***の速度、治療の期間、組み合わせで使われている他の薬物、化合物、及び／又は物質、病態の重症度、さらには患者の種、性、年齢、体重、状態、一般健康、並びにこれまでの病歴を含めたさまざまな要因で決まるものである。化合物の量及び投与の経路は、最終的には、医師、獣医、又は臨床医の判断によるものであるが、一般には、投薬量は、作用の部位における、実質的に危険な又は有害な副作用を引き起こすことなしに所望の効果を達成する局所濃度を達成するように選択されるものである。
投与は、治療の過程に亘って、１つの用量で、連続的に又は間欠的に（例えば、適切な間隔で分割された用量で）実行され得る。投与の最も効果的な手段及び投薬量を決定する方法は当業者には周知であり、治療のために用いられている製剤、治療の目的、治療されている標的細胞、さらには治療されている対象とともに変わるものである。１回か複数回の投与は、治療している医師、獣医、又は臨床医によって選択されている用量レベル及びパターンで行われ得る。
一般には、ＢＰＳＡＡＡ化合物の１日当たりの適している用量は、対象の体重１キログラム当たり約１００μｇ〜約２５０ｍｇ（より典型的には約１００μｇ〜約２５ｍｇ）の範囲にある。ＢＰＳＡＡＡ化合物が塩、水和物、もしくは溶媒和物である場合は、投与される量は、親化合物を基にして計算され、それゆえ用いられる実際の量は、比例して大きくなる。
以下の実施例は、本発明を説明するために提供されているものであって、本明細書に記載した発明の範囲を限定するためのものではない。
化学合成
合成１
４’−ブロモ−ビフェニル−４−スルホン酸（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ４４５）
Figure 0005450105
方法Ａ：４’−ブロモ−ビフェニルスルホニルクロリド（０．４ｇ）及び（４−アミノ−フェニル）−メタノール（１ｇ）をピリジン含有ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた。この混合物を室温にて２時間撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄した後、溶媒を蒸発させ、表題の化合物を、酢酸エチル／ペトロリウムスピリット（石油アルコール）から再結晶させた後、白色の固形物として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 62.4, 117.9, 122.3, 127.2, 127.4, 128.8, 129.3, 131.9, 137.5, 137.6, 138.8, 143.0 and 143.9。
合成２
４’−ブロモ−ビフェニル−４−スルホン酸（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ４４６）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４’−ブロモ−ビフェニルスルホニルクロリド及び（３−アミノ−フェニル）−メタノールで、表題の化合物を白色の粉末として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 62.4, 120.1, 122.3, 127.2, 127.4, 129.3, 131.9, 136.1, 137.5, 138.5, 138.7 and 142.9。
合成３
４’−ブロモ−ビフェニル−４−スルホン酸［４−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル］−アミド（ＡＢＤ４５１）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４’−ブロモ−ビフェニルスルホニルクロリド及び２ （４−アミノ−フェニル）−エタノールで、表題の化合物を白色の粉末として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 38.3, 61.2, 120.1, 122.2, 127.2, 127.4, 129.0, 129.7, 132.0, 135.4, 135.5, 137.5, 138.9 and 142.9。
合成４
４’−ブロモ−ビフェニル−４−スルホン酸（５−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ４９９）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４’−ブロモ−ビフェニルスルホニルクロリド及び（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−メタノールで、表題の化合物を白色の粉末として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 17.4, 62.3, 122.2, 124.5, 124.9, 127.3, 127.4, 129.1, 130.5, 132.0, 132.2, 134.5, 137.5, 139.8, 140.9 and 142.7。1H NMR (CDCl3): δ 1.97 (3H, s), 4.38 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.05 (3H, m), 7.67 (4H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.2 Hz) and 9.65 (1H, s)。
合成５
４’−ブロモ−ビフェニル−４−スルホン酸（３−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ５００）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４’−ブロモ−ビフェニルスルホニルクロリド及び（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−メタノールで、表題の化合物を白色の粉末として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 12.8, 61.3, 122.2, 125.3, 125.4, 127.2, 127.3, 129.1, 131.9, 132.6, 134.5, 137.5, 139.7, 141.7 and 142.7。1H NMR (DMSO-d6): δ 1.99 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.12 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.06 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.23 (1H, s), 7.69 (6H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.2 Hz) and 9.66 (1H, s)。
合成６
２’−ニトロ−ビフェニル−４−スルホン酸（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ５１４）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、２’−ニトロ−ビフェニルスルホニルクロリド及び（３−アミノ−フェニル）−メタノールで、表題の化合物を透明な油状物として得た。
合成７
４’−ブロモ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホン酸（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ５１５）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４’−ブロモ−２’−フルオロ−ビフェニルスルホニルクロリド及び（３−アミノ−フェニル）−メタノールで、表題の化合物を白色の粉末として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 62.5, 117.8, 118.0, 119.6, 122.2 (d, J = 9.8 Hz), 126.0 (d, J = 12.7 Hz), 127.2, 127.9, 128.3, 129.3, 129.9, 132.2, 137.5, 138.3, 139.3, 143.9 and 158.9 (d, J = 252.0 Hz)。1H NMR (DMSO-d6): δ 4.41 (2H, s), 5.21 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (2H, m), 7.51 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.2 Hz) and 10.43 (1H, s)。
合成８
４’−ブロモ−ビフェニル−４−スルホン酸（４−クロロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ５２０）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４’−ブロモ−ビフェニルスルホニルクロリド及び（５−アミノ−２−クロロ−フェニル）−メタノールで、表題の化合物を白色の粉末として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 60.0, 118.9, 119.2, 122.3, 127.4, 127.6, 129.2, 129.6, 132.0, 132.2, 136.8, 137.4, 138.5, 140.7 and 143.1。1H NMR (DMSO-d6): δ 4.44 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.47 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (1H, s), 7.65 (4H, m), 8.84 (4H, m) and 10.54 (1H, s)。
合成９
（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール（ＡＢＤ５２６）
Figure 0005450105
方法Ｂ：３−アミノ−４−メトキシ−安息香酸（５ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＡｌＨ４（５ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中懸濁液に滴下で加えた。この混合物を室温で２時間、そのあと５０℃で２時間撹拌した。さらなるＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、この混合物を沈殿させ、その液を最上部液面からデカントさせると、濃厚な残留物があとに残った。この液を、すべてのＴＨＦが除去されるまで蒸発させ、その残留物を酢酸エチルで抽出し、何回も洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、白色の粉末を得、これを酢酸エチル／ペトロールから再結晶させて、表題の化合物を得た。13C NMR (CDCl3): δ 55.3, 63.0, 110.2, 112.9, 115.0, 134.5, 136.9 and 145.5。
合成１０
（３−アミノ−２−クロロフェニル）メタノール（ＡＢＤ５１９）
Figure 0005450105
方法Ｂに類似の方法を用いて、３−アミノ−４−クロロ安息香酸で、表題の化合物を白色の粉末として得た。
合成１１
４’−ブロモ−ビフェニル−４−スルホン酸（３−ヒドロキシメチル−２−クロロ−フェニル）−アミド（ＡＢＤ５２８）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４’−ブロモ−ビフェニルスルホニルクロリド及び（３−アミノ−２−クロロフェニル）メタノール（ＡＢＤ５１９）で、表題の化合物を白色の粉末として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 60.5, 122.3, 125.0, 125.4, 126.8, 127.1, 127.3, 127.5, 129.3, 132.1, 133.4, 137.5, 139.7, 141.1 and 142.9。1H NMR (DMSO-d6): δ 4.45 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.65 - 7.85 (8H, m) and 10.96 (1H, s)。
合成１２
４’−ブロモ−ビフェニル−４−スルホン酸（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド（ＡＢＤ５２９）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４’−ブロモ−ビフェニルスルホニルクロリド及び（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール（ＡＢＤ５２６）で、表題の化合物を白色の粉末として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 55.4, 62.3, 122.1, 126.8, 127.3, 127.4, 129.0, 132.0, 124.8, 131.9, 132.2, 134.7, 137.7, 139.7, 142.7 and 151.3。
合成１３
（３−アミノ−４−クロロフェニル）メタノール（ＡＢＤ５３２）
Figure 0005450105
方法Ｂに類似の方法を用いて、３−アミノ−４−クロロ安息香酸で、表題の化合物を白色の粉末として得た。
合成１４
４’−ブロモ−ビフェニル−４−スルホン酸（５−ヒドロキシメチル−２−クロロ−フェニル）−アミド（ＡＢＤ５３０）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４’−ブロモ−ビフェニルスルホニルクロリド及び（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール（ＡＢＤ５３２）で、表題の化合物を白色の粉末として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 61.8, 122.2, 125.3, 127.0, 127.2, 127.8, 128.9, 129.2, 129.6, 132.0, 133.2, 137.5, 139.6, 142.6 and 142.9。
合成１５
４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ４４７）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４−ブロモ−フェニルスルホニルクロリド及び（３−アミノ−フェニル）−メタノールで、表題の化合物を白色の粉末として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 62.4, 118.1, 118.4, 122.4, 126.8, 128.5, 128.8, 132.2, 137.2, 138.7 and 143.8。
合成１６
４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ４６０）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４−ブロモ−フェニルスルホニルクロリド及び（４−アミノ−フェニル）−メタノールで、表題の化合物を白色の粉末として得た。
合成１７
４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ４６１）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４’−ブロモ−３−メチル−フェニルスルホニルクロリド及び（３−アミノ−フェニル）−メタノールで、表題の化合物を白色の粉末として得た。13C NMR (CDCl3): δ 23.0, 64.5, 119.7, 120.1, 123.8, 125.9, 129.1, 130.5, 133.1, 136.6, 138.1, 139.5 and 142.5。1H NMR (CDCl3): δ 2.31 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz) and 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz)。
合成１８
４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ５１６）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルスルホニルクロリド及び（３−アミノ−フェニル）−メタノールで、表題の化合物を白色の粉末として得た。
合成１９
４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ５２４）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４−ブロモ−フェニルスルホニルクロリド及び（３−アミノ−２−メチル−フェニル）−メタノールで、表題の化合物を白色の粉末として得た。
合成２０
４−ブロモ，２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ５３８）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４−ブロモ−２−クロロ−フェニルスルホニルクロリド及び（３−アミノ−フェニル）−メタノールで、表題の化合物を白色の粉末として得た。
合成２１
２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホン酸（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ４５５）
Figure 0005450105
方法Ｃ：４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ４４７）（１ｇ）をトルエン（１５ｍＬ）＋エタノール（１５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。２，４−ジクロロ−フェニルボロン酸（１ｇ）を加え、続いて２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ２下で激しく撹拌し、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．１５ｇ）を加えた。この混合物をＮ２の雰囲気下で３時間撹拌しながら還流させた。溶媒を真空下で除去し、その残留物を酢酸エチルに溶解させ、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させ、結果として得られた油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル及びペトロリウムスピリットから再結晶させて、表題の化合物を得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 64.7, 120.0, 120.6, 123.9, 127.1, 127.5, 129.6, 130.0, 130.1, 131.9, 133.0, 134.9, 136.6, 137.1, 138.5, 142.5 and 143.0。1H NMR (DMSO-d6): δ 4.39 (2H, s), 5.20 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.75 (1H, s), 7.86 (2H, d, J = 7.9 Hz) and 10.40 (1H, s)。
合成２２
２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−スルホン酸（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ４５６）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ４４７）及び２，４−ジフルオロ−フェニルボロン酸で、表題の化合物を結晶質白色の固形物として得た。13C NMR (CDCl3): δ 64.7, 104.6 (t, J = 25.4 Hz), 112.0 (d, J = 19.5 Hz), 119.9, 120.4, 123.7 (m), 123.8, 127.5, 129.5, 129.6, 131.5 (dd, J = 25.2, 3.9 Hz), 136.7, 138.2, 139.8, 142.5, 159.7 (dd, J = 249.0, 11.7 Hz) and 162.9 (dd, J = 249.0, 11.7 Hz)。1H NMR (CDCl3): δ 4.60 (2H, s), 6.94 (2H, m), 7.09 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.2 Hz) and 7.83 (2H, d, J = 7.6 Hz)。
合成２３
２’，４’−ジフルオロ−２−メチル−ビフェニル−４−スルホン酸（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ４６５）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ４６１）及び２，４ ジフルオロ−フェニルボロン酸で、表題の化合物を透明な油状物として得た。13C NMR (CDCl3): δ 23.0, 64.6, 104.2 (t, J = 26.5 Hz), 111.6 (dd, J = 21.5, 2.9 Hz), 119.8, 120.1, 123.6, 123.8, 124.4, 128.6, 129.5, 130.9, 131.8 (m), 136.6, 138.4, 138.6, 139.8, 142.4, 159.4 (dd, J = 250.0, 12.7 Hz) and 162.9 (1H, dd, J = 250.0, 12.7 Hz)。1H NMR (CDCl3): δ 2.11 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.90 (2H, m), 7.09 (2H, m), 7.18 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 25.0, 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.3 Hz) and 7.70 (2H, m)。
合成２４
２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−スルホン酸（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ４６６）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ４６０）及び２，４−ジフルオロ−フェニルボロン酸で、表題の化合物を結晶質白色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 4.63 (2H, s), 6.52 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.26 (1H, m), 7.43 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.63 (2H, d, J = 7.6 Hz) and 7.81 (2H, d, J = 7.3 Hz)。
合成２５
４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホン酸（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ５１０）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ４４７）及び４−クロロ−フェニルボロン酸で、表題の化合物を結晶質白色の固形物として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 62.5, 117.8, 118.0, 122.1, 122.2, 127.2, 127.4, 129.1, 129.3, 133.6, 137.1, 137.6, 138.8, 142.9 and 143.9。1H NMR (DMSO-d6): δ 4.38 (2H, s), 5.22 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.13 (2H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (4H, m) and 10.38 (1H, s)。
合成２６
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ５１２）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ４４７）及び４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸で、表題の化合物を結晶質白色の固形物として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 62.5, 117.8, 118.0, 122.0, 125.8, 127.4, 127.6, 128.0, 128.6, 129.1, 137.6, 139.4, 142.3, 142.7 and 143.9。1H NMR (DMSO-d6): δ 4.39 (2H, d, J = 4.6 Hz), 5.22 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.16 (2H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (6H, m), 10.42 (1H, br s)。
合成２７
４’−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−スルホン酸（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ５２３）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ５１６）及び４−フルオロ−フェニルボロン酸で、表題の化合物を結晶質白色の固形物として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 62.6, 115.9, 117.7, 119.3, 122.1, 125.5, 128.9, 129.5, 129.9, 130.6, 131.5, 133.4, 137.1, 143.9, 145.6, 145.7 and 162.9 (1H, d, J = 247.1 Hz)。1H NMR (DMSO-d6): δ 4.39 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.22 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.98 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.12 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.71 (1H, s), 7.80 (2H, m), 8.02 (2H, d, J = 8.2 Hz) and 10.64 (1H, br s)。
合成２８
４’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホン酸（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ５２５）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ４４７）及び４−フルオロ−フェニルボロン酸で、表題の化合物を結晶質白色の固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 4.39 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.22 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.83 (4H, m) and 10.38 (1H, br s)。
合成２９
２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−スルホン酸（３−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ５２７）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ５２４）及び２，４−ジフルオロ−フェニルボロン酸で、表題の化合物を結晶質白色の固形物として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 12.7, 61.3, 104.5 (t, J = 25.4 Hz), 112.4 (d, J = 19.5 Hz), 121.7, 125.3, 125.5, 127.0, 129.4, 129.7, 131.5 (dd, J = 25.2, 3.9 Hz), 132.5, 134.4, 138.3, 139.9 141.7, 159.7 (dd, J = 249.0, 11.7 Hz) and 162.9 (dd, J = 249.0, 11.7 Hz)。1H NMR (DMSO-d6): δ 1.96 (3H, s), 4.38 (2H, s), 5.16 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.22 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.71 (5H, m) and 9.65 (1H, s)。
合成３０
４’−ジフルオロ，３−クロロビフェニル−４−スルホン酸−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ５５１）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、４−ブロモ，２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ５３８）おおび４−フルオロ−フェニルボロン酸で、表題の化合物を結晶質白色の固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 4.39 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.21 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (2H, m), 7.31 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.79 (3H, m), 7.91 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.2 Hz) and 10.67 (1H, s)。
合成３１
４’−ジメチルアミノビフェニル−４−スルホン酸−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ５５９）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ４４７）及び４−ジメチルアミノ−フェニルボロン酸で、表題の化合物を結晶質白色の固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 2.93 (6H, s), 4.39 (2H, s), 5.20 (1H, s), 6.77 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (1H, s), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.76 (4H, m) and 10.26 (1H, s)。
合成３２
４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸
Figure 0005450105
１−ブロモ，４−クロロ，２−フルオロベンゼン（５ｇ）を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させた。過剰Ｍｇ旋削屑（新たにオーブンで乾燥）を加え、この混合物を、自律的な反応が始まるまで窒素の雰囲気下で緩やかに加熱した。反応を還流にてさらに１０分間そのままにし、そのあとさらに１０分間外部から加熱して緩やかに沸騰させた。混合物を室温まで冷却させて、約０．５Ｍのグリニャール溶液を得た。
この溶液を別の容器に移し、さらなる２０ｍｌのＴＨＦを加え、窒素の雰囲気下に置いた。この溶液をエタノール／ＣＯ２バス中で−４０℃まで冷却し、トリイソプロピルボラート（１４ｍＬ）を注射器を介して加えた。この混合物をゆっくり０℃まで温め、そのあとアイスバスの中でさらに１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、エーテルで抽出し、その有機相を１０％ ＨＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。蒸発によりワックス様黄色の固形物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により表題の化合物をワックス様固形物として得た。この固形物をエーテルに溶解させ、ペトロールを加え、そのエーテルをゆっくり蒸発させて、再結晶させた。この方法でさらに再結晶させて、純粋な生成物をふわふわした白色の粉末として得た。
合成３３
４’−クロロ，２’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホン酸（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ５７５）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ４４７）及び４−クロロ，２−フルオロ−フェニルボロン酸で、表題の化合物を結晶質白色の固形物として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 62.5, 116.9, 117.7, 118.0, 122.1, 125.3, 125.7 (d, J = 12.7 Hz), 127.0, 128.8, 129.6, 132.1, 134.1 (d, J = 10.8 Hz), 137.5, 138.3, 139.3, 143.9 and 158.9 (d, J = 250.1 Hz)。1H NMR (DMSO-d6): δ 4.39 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.20 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.40 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.2 Hz) and 10.40 (1H, br s)。
合成３４
４’−アセトアミドビフェニル−４−スルホン酸−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ５７６）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ４４７）及び４−アセトアミド−フェニルボロン酸で、表題の化合物を結晶質白色の固形物として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 24.1, 62.5, 117.8, 119.4, 122.0, 126.9, 127.4, 127.5, 127.7, 128.8, 132.5, 137.7, 137.8, 139.9, 143.8, 143.8 and 168.6。1H NMR (DMSO-d6): δ 2.06 (3H, s), 4.38 (2H, m), 5.18 (1H, m), 6.95 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.14 (1H, m), 7.67 (4H, m), 7.81 (4H, m), 10.09 (1H, s) and 10.35 (1H, s)。
合成３５
４’−メタンスルホニルビフェニル−４−スルホン酸−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ５７７）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ４４７）及び４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸で、表題の化合物を結晶質白色の固形物として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 43.5, 62.5, 117.9, 118.2, 122.1, 127.5, 127.9, 128.3, 128.8, 129.2, 137.5, 139.6, 140.6, 142.5, 143.2 and 143.9。1H NMR (DMSO-d6): δ 3.27 (3H, s), 4.39 (2H, s), 5.21 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.90 - 8.04 (8H, m) and 10.42 (1H, s)。
合成３６
４’−フルオロビフェニル−４−スルホン酸−（３−ヒドロキシメチル−２−メチルフェニル）−アミド（ＡＢＤ５７８）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ５２４）及び４−フルオロ−フェニルボロン酸で、表題の化合物を結晶質白色の固形物として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 12.8, 61.3, 116.0, 116.4, 125.4, 125.5, 127.3, 127.5, 129.2, 132.6, 134.5, 134.8 (d, J = 2.9 Hz), 139.3, 141.7, 142.9 and 162.4 (d, J = 246.1 Hz)。1H NMR (DMSO-d6): δ 1.99 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.10 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.06 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.33 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.72 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.78 (2H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.2 Hz) and 9.63 (1H, s)。
合成３７
ビフェニル−４−スルホン酸−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ５７９）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、ビフェニル−スルホニルクロリド及び（３−アミノ−フェニル）−メタノールで、表題の化合物を白色の粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 4.40 (2H, s), 5.20 (1H, br s), 6.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, s, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.46 (3H, m), 7.69 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.85 (4H, s) and 10.36 (1H, s)。
合成３８
２’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホン酸（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ５８８）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ４４７）及び２−フルオロ−フェニルボロン酸で、表題の化合物を結晶質白色の固形物として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 62.6, 116.3, 117.6, 117.9, 122.1, 125.3, 126.6 (d, J = 12.7 Hz), 127.2, 129.0, 129.6, 129.8, 130.7, 137.6, 139.0, 139.4, 143.9 and 159.0 (d, J = 247.1 Hz)。1H NMR (DMSO-d6): δ 4.40 (1H, s), 5.21 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.73 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), and 10.40 (1H, br s)。
合成３９
４’−メチル−ビフェニル−４−スルホン酸（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ５８９）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ４４７）及び４−メチル−フェニルボロン酸で、表題の化合物を結晶質白色の固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 2.33 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.22 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (2H, m), 7.28 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (4H, m) and 10.36 (1H, s)。
合成４０
２’−クロロ−ビフェニル−４−スルホン酸（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ６０１）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＤ４４７）及び２−クロロ−フェニルボロン酸で、表題の化合物を透明な油状物として得た。13C NMR (CDCl3): δ 64.6, 120.0, 120.5, 123.8, 127.0, 127.1, 129.5, 130.2, 131.2, 132.2, 136.8, 138.1, 138.6, 142.4 and 144.1。
合成４１
ジエチル５−アミノイソフタラート（ＡＢＤ５３９）
Figure 0005450105
方法Ｄ：５−アミノイソフタル酸（５ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に懸濁させ、濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を１２時間還流させ、そのエタノールを真空下で蒸発させた。この残留物に水を加え、この溶液をＮａＨＣＯ３溶液で中和した。その沈殿物を回収し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥させ、一部分蒸発させ、ペトロールを加えて、表題の化合物を淡黄色の結晶物として得た。
合成４２
エチル５−アミノ−２−ヒドロキシベンゾアート（ＡＢＤ５４１）
Figure 0005450105
方法Ｄに類似の方法を用いて、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸で、表題の化合物を淡褐色の固形物として得た。
合成４３
ジエチル４−アミノフタラート（ＡＢＤ５４６）
Figure 0005450105
方法Ｄに類似の方法を用いて、４−アミノフタル酸で、表題の化合物を、カラムクロマトグラフィーの後、淡褐色の固形物として得た。
合成４４
エチル５−アミノ−４−ヒドロキシベンゾアート（ＡＢＤ５５２）
Figure 0005450105
方法Ｄに類似の方法を用いて、５−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸で、表題の化合物を茶色の油状物として得た（これは静置しておいたら固化した）。
合成４５
ジエチル２−アミノテレフタラート（ＡＢＤ５５７）
Figure 0005450105
方法Ｄに類似の方法を用いて、４−アミノフタル酸で、表題の化合物を、カラムクロマトグラフィーによる精製の後、黄色の油状物として得た（これは静置しておいたら固化した）。13C NMR (DMSO-d6): δ 14.1, 60.3, 60.9, 112.0, 114.4, 117.6, 131.1, 134.4, 151.1, 165.4 and 166.9。
合成４６
エチル３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾアート（ＡＢＤ５５８）
Figure 0005450105
方法Ｄに類似の方法を用いて、３−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸で、表題の化合物を茶色の油状物として得た（これは静置しておいたら固化した）。
合成４７
ジエチル３−アミノフタラート（ＡＢＤ５６０）
Figure 0005450105
方法Ｄに類似の方法を用いて、４−アミノフタル酸で、表題の化合物を黄色の油状物として得た（これは静置しておいたら固化した）。
合成４８
エチル３−アミノベンゾアート（ＡＢＤ６０８）
Figure 0005450105
方法Ｄに類似の方法を用いて、３−アミノ安息香酸で、表題の化合物を淡褐色の油状物として得た。
合成４９
エチル３−アミノベンゾアート（ＡＢＤ６１４）
Figure 0005450105
方法Ｄに類似の方法を用いて、３−アミノフェニル酢酸で、表題の化合物を淡褐色の油状物として得た。
合成５０
ジエチル５−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）イソフタラート（ＡＢＤ５４２）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４−ブロモフェニルスルホニルクロリド及びジエチル５−アミノイソフタラート（ＡＢＤ５３９）で、表題の化合物を白色の結晶質固形物として得た。
合成５１
ジエチル５−（２’，４’−ジクロロビフェニル−４−イルスルホンアミド）イソフタラート（ＡＢＤ５４３）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、ジエチル５−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）イソフタラート（ＡＢＤ５４２）及び２，４−ジクロロフェニルボロン酸で、表題の化合物を結晶質白色の固形物として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 14.3, 61.9, 125.8, 127.0, 127.2, 127.5, 130.0, 130.3, 131.8, 132.2, 133.0, 135.0, 137.0, 137.5, 138.2, 143.4 and 165.3。1H NMR (DMSO-d6): δ 1.39 (6H, t, J = 7.0 Hz), 4.41 (4H, q, J = 7.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.47 (3H, m), 7.55 (1H, s), 7.86 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (2H, s) and 8.41 (1H, s)。
合成５２
エチル−５−（４’−ブロモビフェニル−４−イル−スルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾアート（ＡＢＤ５４４）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４−ブロモビフェニルスルホニルクロリド及びエチル５−アミノ−２−ヒドロキシベンゾアート（ＡＢＤ５４１）で、表題の化合物を濃いピンク色の針状物として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 13.8, 61.6, 113.2, 118.3, 122.2, 123.3, 126.8, 127.3, 128.6, 129.0, 130.2, 132.0, 137.2, 138.1, 143.0, 157.4 and 168.1。1H NMR (CDCl3): δ 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.33 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.5 Hz) and 10.80 (1H, s)。
合成５３
ジエチル４−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）フタラート（ＡＢＤ５４８）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４−ブロモフェニルスルホニルクロリド及びジエチル４−アミノイソフタラート（ＡＢＤ５４６）で、表題の化合物を白色の結晶質固形物として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 14.0, 14.1, 61.8, 62.2, 119.7, 121.1, 127.3, 128.7, 130.9, 132.6, 134.6, 137.7, 139.5, 166.5 and 167.7。1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (6H, t, J = 7.0 Hz), 4.31 (4H, q, J = 7.0 Hz), 7.31 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.5 Hz) and 8.02 (1H, s)。
合成５４
ジエチル４−（２’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル−スルホンアミド）フタラート（ＡＢＤ５４９）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、ジエチル４−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）フタラート（ＡＢＤ５４８）及び２，４−ジクロロフェニルボロン酸で、表題の化合物を結晶質白色の固形物として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 14.0, 14.1, 61.7, 62.0, 119.5, 120.9, 127.0, 127.1, 127.5, 130.0, 130.4, 130.9, 131.9, 133.0, 134.7, 134.9, 137.0, 138.2, 139.9, 143.4, 166.5 and 167.6。
合成５５
エチル−５−（４’−ブロモビフェニル−４−イル−スルホンアミド）−４−ヒドロキシベンゾアート（ＡＢＤ５５３）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４−ブロモビフェニルスルホニルクロリド及びエチル５−アミノ−４−ヒドロキシベンゾアート（ＡＢＤ５５２）で、表題の化合物を濃いピンク色の針状物として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 14.2, 60.3, 115.8, 116.1, 120.6, 122.2, 124.1, 127.0, 127.3, 127.6, 129.3, 132.0, 137.5, 139.7, 142.7, 155.2 and 165.2。1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 - 7.82 (9H, m) and 10.15 (1H, s)。
合成５６
ジエチル４−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）フタラート（ＡＢＤ５６１）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４−ブロモフェニルスルホニルクロリド及びジエチル４−アミノフタラート（ＡＢＤ５６０）で、表題の化合物をオレンジ色の結晶質固形物として得た。
合成５７
ジエチル４−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル−スルホンアミド）フタラート（ＡＢＤ５６２）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、ジエチル４−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）フタラート（ＡＢＤ５４８）及び２，４−ジフルオロフェニルボロン酸で、表題の化合物を茶色の油状物として得た。
合成５８
ジエチル４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル−スルホンアミド）フタラート（ＡＢＤ５６６）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、ジエチル４−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）フタラート（ＡＢＤ５４８）及び４−フルオロフェニルボロン酸で、表題の化合物を茶色の油状物として得た。
合成５９
ジエチル４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル−スルホンアミド）フタラート（ＡＢＤ５６７）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、ジエチル３−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）フタラート（ＡＢＤ５６１）及び２，４−ジフルオロフェニルボロン酸で、表題の化合物を白色の結晶物として得た。
合成６０
エチル−５−（４’−ブロモフェニル−４−イル−スルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾアート（ＡＢＤ５７２）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４−ブロモビフェニルスルホニルクロリド及びエチル５−アミノ−２−ヒドロキシベンゾアート（ＡＢＤ５４１）で、表題の化合物をライラック色の粉末として得た。
合成６１
エチル−５−（４’−ブロモフェニル−４−イル−スルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾアート（ＡＢＤ５７３）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４−ブロモビフェニルスルホニルクロリド及びエチル５−アミノ−４−ヒドロキシベンゾアート（ＡＢＤ５５２）で、表題の化合物を淡いピンク色の粉末として得た。
合成６２
３−（４’−ブロモビフェニル−４−イルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾアート（ＡＢＤ５８３）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４−ブロモビフェニルスルホニルクロリド及び３−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸で、表題の化合物を不純物を含む灰色の粉末として得た。
合成６３
エチル３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イルスルホンアミド）−４−ヒドロキシベンゾアート（ＡＢＤ５８４）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、エチル−５−（４−ブロモフェニル−４−イルスルホンアミド）−４−ヒドロキシベンゾアート（ＡＢＤ５７３）及び２，４−ジフルオロフェニルボロン酸で、表題の化合物を淡褐色の粉末として得た。
合成６４
エチル３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イルスルホンアミド）−４−ヒドロキシベンゾアート（ＡＢＤ５８６）
Figure 0005450105
方法Ｄに類似の方法を用いて、３−（４’−ブロモビフェニル−４−イルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾアート（ＡＢＤ５８３）で、表題の化合物を、カラムクロマトグラフィーによる繰り返しての精製の後、白色の結晶質固形物として得た。
合成６５
３−（ビフェニル−４−イルスルホンアミド）安息香酸（ＡＢＤ５９０）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、ビフェニルスルホニルクロリド及び３−アミノ安息香酸で、表題の化合物を白色の結晶質固形物として得た。
合成６６
エチル３−（４−ブロモフェニル−４−イルスルホンアミド）ベンゾアート（ＡＢＤ６１１）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４−ブロモビフェニルスルホニルクロリド及びエチル３−アミノ−ベンゾアート（ＡＢＤ６０８）で、表題の化合物を白色の粉末として得た。
合成６７
エチル３−（２’，４’−ジクロロビフェニル−４−イルスルホンアミド）ベンゾアート（ＡＢＤ６１２）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、エチル−５−（４−ブロモフェニル−４−イルスルホンアミド）ベンゾアート（ＡＢＤ６１１）及び２，４−ジクロロフェニルボロン酸で、表題の化合物を白色の結晶物として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 14.1, 61.0, 120.3, 124.5, 125.2, 126.5, 126.9, 127.8, 129.9, 130.2, 130.8, 132.2, 133.1, 133.8, 137.1, 138.1, 138.9, 142.0 and 165.1。1H NMR (DMSO-d6): δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.60 (1H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.74 (1H, s), 7.86 (2H, d, J = 8.5 Hz) and 10.70 (1H, s)。
合成６８
３−（４−ブロモフェニル−４−イルスルホンアミド）安息香酸（ＡＢＤ６１３）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４−ブロモビフェニルスルホニルクロリド及び３−アミノ−安息香酸で、表題の化合物を淡いピンク色の粉末として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 120.8, 124.3, 125.4, 127.1, 128.7, 129.6, 131.8, 132.5, 137.7, 138.4 and 166.7。1H NMR (DMSO-d6): δ 7.32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.68 (2H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 10.64 (1H, s) and 13.02 (1H, br s)。
合成６９
３−（２’，４’−ジクロロビフェニル−４−イルスルホンアミド）安息香酸（ＡＢＤ６１５）
Figure 0005450105
エチル３−（２’，４’−ジクロロビフェニル−４−イルスルホンアミド）ベンゾアート（ＡＢＤ６１２）（０．４ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）＋メタノール（５ｍｌ）の混合物に溶解させた。１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で３時間、続いて５０℃で１時間撹拌した（この段階までに透明な溶液が形成されていた）。濃ＨＣｌを加え、その沈殿物を白色の固形物として回収した。この固形物を酢酸エチルに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発させ、酢酸エチル／ペトロールから再結晶させて、表題の化合物を白色の固形物として得た。13C NMR (DMSO d6): δ 122.4, 124.1, 125.0, 126.3, 126.5, 127.7, 129.6, 130.4, 131.9, 132.2, 132.5, 133.8, 137.1, 137.9, 138.9, 142.0 and 166.8。
合成７０
エチル２−（３−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）フェニル）アセタート（ＡＢＤ６１６）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４−ブロモフェニルスルホニルクロリド及びエチル２−（３−アミノフェニル）アセタート（ＡＢＤ６１４）で、表題の化合物を白色の粉末として得た。
合成７１
エチル３−（２’，４’−ジクロロビフェニル−４−イルスルホンアミド）ベンゾアート（ＡＢＤ６１７）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、エチル２−（３−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）フェニル）アセタート（ＡＢＤ６１６）及び２，４−ジクロロフェニルボロン酸で、表題の化合物を透明な油状物として得た。13C NMR (CDCl3): δ 14.2, 41.1, 61.1, 120.2, 122.5, 126.4, 127.1, 127.5, 129.5, 130.0, 130.1, 131.9, 133.0, 134.8, 135.5, 136.7, 137.2, 138.5, 142.9 and 171.4。
合成７２
エチル３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イルスルホンアミド）ベンゾアート（ＡＢＤ６２０）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、エチル−５−（４−ブロモフェニル−４−イルスルホンアミド）ベンゾアート（ＡＢＤ６１１）及び２，４−ジフルオロフェニルボロン酸で、表題の化合物を白色の結晶物として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 14.1, 61.0, 104.9 (m), 112.5 (m), 120.1, 123.0, 124.6, 126.8, 127.2, 129.6, 129.8, 130.9, 132.0, 138.1, 138.6, 138.8, 159.0 (dd, J = 259.0, 12.7 Hz), 162.2 (dd, J = 259.0, 12.7 Hz) and 165.2。1H NMR (DMSO-d6): δ 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.41 (3H, m), 7.43 (1H, s), 7.59 (2H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.2 Hz) and 10.67 (1H, s)。
合成７３
エチル２−（３−（４’−ブロモビフェニルスルホンアミド）フェニル）アセタート（ＡＢＤ６２３）
Figure 0005450105
方法Ａに類似の方法を用いて、４−ブロモビフェニルスルホニルクロリド及びエチル２−（３−アミノフェニル）アセタート（ＡＢＤ６１４）で、表題の化合物を透明な油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.54 (2H, s), 4.00 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.99 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.65 (4H, m), 7.83 (4H, m) and 10.37 (1H, br s)。
合成７４
エチル３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イルスルホンアミド）ベンゾアート（ＡＢＤ６２６）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、エチル２−（３−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）フェニル）アセタート（ＡＢＤ６１６）及び２，４−ジフルオロフェニルボロン酸で、表題の化合物を透明な油状物として得た。
合成７５
Ｎ−（３，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル）−２’，４’−ジクロロビフェニル−４−スルホンアミド（ＡＢＤ５４５）
Figure 0005450105
方法Ｂに類似の方法を用いて、ジエチル５−（２’，４’−ジクロロビフェニル−４−イルスルホンアミド）イソフタラート（ＡＢＤ５４３）で、表題の化合物を白色の粉末として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 62.5, 116.2, 120.3, 127.1, 127.7, 128.6, 129.2, 133.6, 137.0, 138.1, 138.2, 138.6, 143.0, 143.3 and 144.3。1H NMR (CDCl3): δ 4.37 (2H, s), 4.39 (2H, s), 5.17 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.91 (1H, s), 7.02 (2H, s), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.72 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.85 (4H, s) and 10.32 (1H, s)。
合成７６
４’−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ビフェニル）−４−スルホンアミド（ＡＢＤ５４７）
Figure 0005450105
方法Ｂに類似の方法を用いて、エチル−５−（４’−ブロモビフェニル−４−イルスルホンアミド）−２−ヒドロキシベンゾアート（ＡＢＤ５４４）で、表題の化合物を淡褐色の粉末として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 57.9, 114.6, 121.2, 121.6, 126.8, 127.2, 127.6, 128.5, 128.8, 129.1, 129.4, 138.4, 138.6, 143.9 and 151.4。
合成７７
Ｎ−（３，４−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル）−２’，４’−ジクロロビフェニル−４−スルホンアミド（ＡＢＤ５５０）
Figure 0005450105
方法Ｂに類似の方法を用いて、ジエチル４−（２’，４’−ジクロロビフェニル−４−イルスルホンアミド）フタラート（ＡＢＤ５４９）で、表題の化合物を白色の粉末として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 59.9, 60.0, 117.6, 118.2, 126.9, 127.3, 127.6, 127.8, 129.0, 129.3, 134.8, 136.3, 137.1, 138.3, 138.6, 140.8, 142.8 and 144.2。1H NMR (CDCl3): δ 4.38 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.43 (2H, d, J = 4.6 Hz), 4.96 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.10 (1H, t, J = 5.8 Hz) 7.01 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (2H, m), 7.71 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.83 (5H, m) and 10.31 (1H, s)。
合成７８
４’−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ビフェニル）−４−スルホンアミド（ＡＢＤ５５４）
Figure 0005450105
方法Ｂに類似の方法を用いて、エチル−５−（４’−ブロモビフェニル−４−イル−スルホンアミド）−４−ヒドロキシベンゾアート（ＡＢＤ５５３）で、表題の化合物を淡褐色の粉末として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 63.2, 115.7, 115.8, 124.0, 124.3, 125.4, 127.6, 128.1, 129.1, 129.8, 133.8, 139.1, 140.2, 144.5 and 149.7。
合成７９
Ｎ−（３，４−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−スルホンアミド（ＡＢＤ５６５）
Figure 0005450105
方法Ｂに類似の方法を用いて、ジエチル４−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イルスルホンアミド）フタラート（ＡＢＤ５６２）で、表題の化合物を白色の粉末として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 60.5, 60.6, 105.4 (t, J = 25.0 Hz), 112.9 (d, J = 18 Hz), 116.6, 118.2, 119.0, 127.7, 128.4, 130.2, 132.7 (m), 135.5, 136.9, 139.2, 139.8, 141.5, 159.9 (dd, J = 248.5, 12.2 Hz) and 163.0 (dd, J = 247.0, 12.2 Hz)。1H NMR (CDCl3): δ 4.40 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.46 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.00 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.14 (1H, t, J = 5.5.Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.71 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.88 (2H, t, J = 8.2) and 10.34 (1H, s)。
合成８０
Ｎ−（３，４−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル）−４’−フルオロビフェニル−４−スルホンアミド（ＡＢＤ５６８）
Figure 0005450105
方法Ｂに類似の方法を用いて、ジエチル４−（４’−フルオロビフェニル−４−イルスルホンアミド）フタラート（ＡＢＤ５６６）で、表題の化合物を白色の粉末として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 60.5, 60.6, 116.7 (d, J = 21.2 Hz), 118.2, 119.0, 128.0, 128.4, 129.8 (m), 135.4, (m), 137.0, 139.2, 141.5, 143.8 and 163.1 (d, J = 244.7)。
合成８１
Ｎ−（３，４−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−ブロモフェニル−４−スルホンアミド（ＡＢＤ５６９）
Figure 0005450105
方法Ｂに類似の方法を用いて、ジエチル４−（４−ブロモフェニル−４−イルスルホンアミド）フタラート（ＡＢＤ５４８）で、表題の化合物を白色の粉末として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 59.9, 60.0, 117.7, 118.5, 126.6, 127.7, 129.0, 132.7, 134.8, 136.3, 139.7 and 140.8。
合成８２
２’，４’−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ビフェニル）−４−スルホンアミド（ＡＢＤ５８５）
Figure 0005450105
方法Ｂに類似の方法を用いて、エチル−５−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル−スルホンアミド）−４−ヒドロキシベンゾアート（ＡＢＤ５８４）で、表題の化合物を淡褐色の粉末として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 62.6, 105.1, 112.4, 115.2, 116.1, 122.6, 123.4, 124.7, 127.3, 127.4, 129.1, 133.2, 138.1, 140.2, 149.1, 159.9 (dd, J = 248.5, 12.2 Hz) and 163.0 (dd, J = 247.0, 12.2 Hz)。1H NMR (DMSO-d6): δ 4.31 (2H, s), 5.07 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, s), 7.30 (2H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.80 (1H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.2 Hz) and 9.41 (2H, br s)。
合成８３
４’−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ビフェニル）−４−スルホンアミド（ＡＢＤ５８７）
Figure 0005450105
方法Ｂに類似の方法を用いて、エチル−５−（４’−ブロモビフェニル−４−イル−スルホンアミド）−４−ヒドロキシベンゾアート（ＡＢＤ５８６）で、表題の化合物を淡褐色の粉末として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 58.8, 119.1, 123.0, 124.0, 124.7, 127.0, 127.3, 127.4, 128.4, 129.1, 129.9, 138.4, 139.0, 144.1 and 147.7。1H NMR (DMSO-d6): δ 4.45 (2H, s), 5.20 (1H, br s), 6.70 (1H, t, J = 8.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.47 (3H, m), 7.72 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.83 (4H, m) and 9.10 (2H, br s)。
合成８４
４−ブロモ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）フェニル−４−スルホンアミド（ＡＢＤ６２４）
Figure 0005450105
方法Ｂに類似の方法を用いて、エチル２−（３−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）フェニル）アセタート（ＡＢＤ６１６）で、表題の化合物を透明な油状物として得た。
合成８５
２’，４’−ジクロロ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）ビフェニル−４−スルホンアミド（ＡＢＤ６２５）
Figure 0005450105
方法Ｃに類似の方法を用いて、４−ブロモ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）フェニル−４−スルホンアミド（ＡＢＤ６２４）及び２，４−ジフルオロフェニルボロン酸で、表題の化合物を透明な油状物として得た。13C NMR (CDCl3): δ 38.8, 63.4, 119.5, 122.2, 126.1, 127.2, 127.5, 129.5, 130.0, 130.2, 131.9, 133.0, 134.8, 136.7, 137.1, 138.4, 140.2 and 142.9。1H NMR (CDCl3): δ 2.73 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.73 (2H, m), 6.94 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.97 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.43 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.2 Hz) and 7.93 (1H, s)。
合成８６
２’，４’−ジフルオロ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）ビフェニル−４−スルホンアミド（ＡＢＤ６２８）
Figure 0005450105
方法Ｂに類似の方法を用いて、エチル３−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イルスルホンアミド）ベンゾアート（ＡＢＤ６２６）で、表題の化合物を透明な油状物として得た。13C NMR (CDCl3): δ 38.8, 63.3, 104.6 (t, J = 26.4 Hz), 112.0 (dd, J = 20.5, 2.9 Hz), 116.0 (d, J = 6.9 Hz), 119.2 (d, J = 8.9 Hz), 121.9 (d, J = 5.9 Hz), 123.3 (dd, J = 13.7, 3.9 Hz), 125.9, 127.5 (d, J = 4.9 Hz), 127.9, 129.0 (d, J = 7.8 Hz), 129.4, 131.5 (dd, J = 9.8, 3.9 Hz), 135.1, 136.8 (d, J = 4.9 Hz), 137.6, 138.2, 139.6, 140.2, 144.6, 159.6 (dd, J = 252.0, 11.7 Hz) and 163.0 (dd, J = 252.0, 11.7 Hz)。1H NMR (CDCl3): δ 2.71 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.72 (2H, m), 6.88 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.08 (2H, m), 7.28 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.47 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (2H, d, J = 7.0 Hz) and 8.15 (1H, s)。
合成８７
４’−ブロモ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）ビフェニル−４−スルホンアミド（ＡＢＤ６３０）
Figure 0005450105
方法Ｂに類似の方法を用いて、エチル３−（４’−ブロモビフェニル−４−イルスルホンアミド）ベンゾアート（ＡＢＤ６２３）で、表題の化合物を白色の固形物として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 38.7, 62.0, 117.5, 120.4, 122.3, 124.7, 127.3, 127.6, 128.9, 129.3, 132.2, 137.5, 137.5, 138.7, 140.7 and 143.0。1H NMR (DMSO-d6): δ 2.60 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.45 (2H, m), 4.66 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.95 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.11 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.64 (4H, m), 7.82 (4H, m) and 10.57 (1H, br s)。
合成８８
２’，４’−ジクロロ−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−４−スルホンアミド（ＡＢＤ６００）
Figure 0005450105
２’，４’−ジクロロビフェニル−４−スルホン酸−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（ＡＢＤ４５５）（０．４ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（１ｇ）、続いてヨウ化メチル（１ｍｌ）を加えた。この混合物を激しく３時間撹拌し、水に注ぎ入れて、エーテルで抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を一部真空下で除去し、ペトロールを加えて結晶化を誘導し、生成物を白色の結晶物として回収した。13C NMR (CDCl3): δ 38.4, 64.7, 125.3, 125.7, 126.0, 127.5, 127.7, 129.2, 129.8, 130.1, 131.9, 133.1, 134.9, 135.8, 137.2, 141.6, 142.0 and 142.8。1H NMR (CDCl3): δ 3.22 (3H, s), 4.65 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.02 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.30 (3H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (1H, m) and 7.60 (2H, d, J = 8.2 Hz)。
生物学的方法
候補化合物の最初のスクリーニングは、破骨細胞生存のためのモデル系として以前使われたことがある（例えば、Luckman et al., 1998を参照されたい）、マクロファージ細胞株Ｊ７７４の培養に関しての生存率アッセイ（viability assays）を用いて行った。このアッセイは、Ｊ７７４マクロファージ細胞株の生存にそのベースを置くものである。マクロファージは、破骨細胞と密接な関わりがある。
アラマーブルーマクロファージＪ７７４生存率アッセイ
９６ウェルプレート中の１００μＬ αＭＥＭ（α Modified Eagle Medium）にＪ７７４細胞をウェル当たり１０４個細胞でプレート付けし、一晩増殖させた。次の日、試験化合物をこの培養に加え、そして培養をさらに７２時間続けた。培養期間の終わりに、細胞生存率を、前に報告されている（例えば、Nociari et al., 1998を参照されたい）、アラマーブルーアッセイを用いて測定した。
アラマーブルー（Alamar Blue）は、酸化−還元感受性試薬である。この染料自体は、酸化された状態にあり、これは青色で非蛍光性である。この染料は、還元種（例えばＮＡＤＰＨやＦＡＤＨなど）から電子を受容して、還元された染料種を形成することができる。これは、赤色で蛍光性である。つまり、この酸化された形態から還元された形態への変換が、蛍光定量又は比色定量手段で測定できるのである。蛍光発光測定には、５３０〜５６０ｎｍ励起波長及び５９０ｎｍ発光波長が、典型的に、用いられる。比色定量測定では、吸光度は、５７０ｎｍ（還元形態）で測定され、６００ｎｍ（酸化形態）が、典型的に、用いられる。単純な計算が行われて、２つの種の相対量が決定される。
還元種（ＮＡＤＰＨ及びＦＡＤＨ）／対応する酸化された種（ＮＡＤＰ及びＦＡＤ）の比が高いと、細胞は増殖していて増殖能があるという指標となる。比が低いと、細胞は静止している又は増殖能がないことを示す。
簡潔に記すと、各ウェルにアラマーブルー（Biosource International）を希釈せずに加えた（１：１０ ｖ／ｖ、１０μＬ）。プレートを３７℃で３〜４時間インキュベートし、その蛍光発光を５９０ｎｍで（２５ｎｍのバンド幅で）測定した。高い読み取り値は、細胞が正常な増殖能を有していることを示し、また低い読み取り値は、細胞が損傷されていてもはや正常に増殖していないことを示した。対照は、高い蛍光発光読み取り値を示し、生きている健康な細胞の数が多いことを示した。効力ある試験化合物は低い蛍光発光読み取り値を示した。各試験化合物（ｎ＝５）についての平均結果は、平均対照値のパーセント（％）として表した。
化合物の添加：研究した化合物はすべてＤＭＳＯ中１００ｍＭ溶液として作り上げた。このストック溶液をこのあと培養媒体（αＭＥＭ）中に１０００〜１００００倍に希釈した。この１００μＭもしくは１０μＭ溶液から、都合のよい量（３〜３３μＬ）を直接各ウェルに加えて、所望の最終化合物濃度を得た。
このアッセイは、ＭＴＴアッセイを含めた他のアッセイを凌駕する多数の利点をもたらすものである。すなわち、より高いスループットを可能にする；より感受性がある；細胞に対して非損傷性である；より速い；さらには、一般には、ＭＴＴアッセイと同じ結果が得られる。
細胞培養及び細胞シグナル伝達の分析
３〜５月齢マウスの長骨から骨髄細胞を流し出して、１０ｃｍ組織培養ディッシュの中で３日間、１０％ＦＣＳ、抗生物質、及び組み換えマウスＭ−ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子）（１００ｎｇ／ｍＬ）が補充されたα−ＭＥＭ中で培養した。細胞をこのあとトリプシン処理により収穫し、そして６ウェルプレート中に再プレート付けし（ウェル当たり３×１０５細胞）、先に述べた培地中でさらに２日間培養した。細胞をこのあと血清欠乏させ、試験化合物で１時間前処理し、続いてＴＮＦαで５分刺激した。刺激の後、細胞をＰＢＳ中で洗浄し、ＰＢＳ、０．１％（ｗ／ｖ）ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、０．５％（ｗ／ｖ）デオキシコール酸ナトリウム、及び２％（ｖ／ｖ）プロテアーゼ阻害物質カクテルを含有している溶解緩衝液中にホモジナイズした。この細胞溶解産物を４℃で１０分間１２，０００ｇで遠心分離し、そしてその上澄み液を回収し、Ｂｉｏ−Ｒａｄ蛋白質アッセイキットを用いて蛋白質濃度を測定した。レーン当たり５０μｇタンパク質を含有している細胞溶解産物のアリコートを１０％変性アクリルアミドゲルに流し、ナイロン膜上にブロットさせた。この膜をＴｒｉｓ緩衝食塩水（ＴＢＳ）中で洗浄し、適切な一次抗体（ホスホ−ＩκＢ及びホスホ−ｐ４２／４４ Ｅｒｋ、Cell Signalling Technology、１：１０００希釈）と一緒に４℃にて一晩インキュベートした。膜をＴＢＳ中で洗浄し、ＨＲＰ（西洋わさびペルオキシダーゼ）にカップリングされた適切な二次抗体と一緒にインキュベートし、ここでもＴＢＳ中で洗浄し、そしてそのバンドを、化学発光基質（Amersham, UK）を用いてゲル撮影システム上に可視化させた。
インビボ研究
コラーゲン誘導関節炎
８週齢雄ＤＢＡ／１マウスの尻尾の基部に、２ｍｇ／ｍＬの失活Ｍ．Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（ヒト結核菌）が補充された完全フロイトアジュバント中に懸濁されたニワトリコラーゲンタイプＩＩ（２ｍｇ／ｍＬ）の１００μＬを皮内注射することによって、コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）をこのマウスで誘発させた。これは、４週間以内に、＞８０％のマウスに関節炎症をもたらすものである。関節炎症が最初のマウスで明らかになった時に（この実験では注射の１５日後に）、ＡＢＤ４５５（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．（腹腔内）、トウモロコシ油で送達）による治療を開始させ、そして３週間後に実験を終わらせた。以下の表に示されている採点システムを用いて、１週当たり少なくとも３回、マウスを、関節炎症について採点した。各マウスに対しては、４つの関節すべてについての得点を合算した（最高得点＝１２）。
Figure 0005450105
薬物動態研究
インビボ薬物動態アッセイを用いて吸収及び代謝安定性を研究した。薬物濃度はＨＰＬＣ／ＵＶを用いて評価した。
一晩絶食させた後、雄Ｗｉｓｔａｒラット（２５０ｇ）に、試験化合物のトウモロコシ油溶液（５ｍｇ／ｍＬ）の５００μＬをボーラス強制給餌で与えた。さまざまな時間間隔で血液サンプル（１ｍＬ、全血）を採取し、遠心分離してその血清を回収した。分析で必要とされるまでサンプルは凍結しておいた。
解凍させた血清に酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、このサンプルを２０分間混合した。遠心分離の後、酢酸エチル層を回収し、窒素のストリーム下で蒸発させた。この残留物を移動相中に再構成させ、クロマトグラムに２０μＬを注入した。
試験化合物のそれぞれに対して標準検量曲線を調製したが、１ｎｇ／ｍＬ〜２５０ｎｇ／ｍＬの範囲ではリニアー（一次直線）であった。
クロマトグラフィー条件：
カラム：ＨＩＲＰＢ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ）。
移動相：６０％ ２５ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ ４；４０％アセトニトリル。
流量：１ｍＬ／分。
検出：ピークはＵＶ吸収により２４０〜２７５ｎｍの範囲の中のλｍａｘにて検出。
生物学的データ
生物学的研究１
ある範囲の関連する誘導体に対して、ＢＰＳＡＡＡ化合物の生物活性が先に述べたアッセイを用いて比較され得る。例えば、いくつかのＢＰＳＡＡＡ化合物に対して、ＩＣ５０値を先に記載したアラマーブルーマクロファージＪ７７４生存率アッセイを用いて決定した。結果は以下の表にまとめられている。
Figure 0005450105
Figure 0005450105
これらのデータは、また、（ａ）環Ａの２又は４位における疎水性、電子求引性置換基の付加；（ｂ）環Ｂへのある種の疎水性置換基の付加；及び／又は（ｃ）環Ｃへのある種の置換基の付加；によって実質的な効力の増大を達成することが可能であることを実証している。
生物学的研究２
先に述べたアッセイを用いて、ヒドロキシアルキル基の位置及び長さが変えられているＢＰＳＡＡＡ化合物の生物活性が比較され得る。例えば、いくつかの４−ブロモ−ビフェニルヒドロキシアルキル−フェニルスルホンアミドに対して、ＩＣ５０値を先に述べたアラマーブルーマクロファージＪ７７４生存率アッセイを用いて決定した。結果は以下の表にまとめられている。
Figure 0005450105
これらのデータは、また、３−ヒドロキシメタノール誘導体は効力が最大化されて至適な構造を示しているが、少し異なる構造をもつ他の誘導体もきわめて効力があることを実証している。
生物学的研究３
いくつかのＢＰＳＡＡＡ化合物及びある数の他の公知のビフェニルヒドロキシアルキルスルホンアミドの経口吸収を先に述べたラットモデルで比較した。
ラットにおける以下の化合物の血清濃度を、６０分間かけた経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）の後、先に記載したＨＰＬＣ／ＵＶ検出装置を用いてインビボで調査した。
Figure 0005450105
図１は、経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）の後の、ＡＢＤ２００（□）、ＡＢＤ２９５（○）、ＡＢＤ３８５（黒塗り三角）、ＡＢＤ４５５（△）及びＡＢＤ４５６（■）の血液血清濃度（ｎｇ／ｍＬ）を時間（分）の関数として示すグラフである。
データは、ＡＢＤ４５５及びＡＢＤ４５６は経口投与の後よく吸収されており、代謝安定性の程度も良好であることを示している。したがって、ＡＢＤ４５５及びＡＢＤ４５６は、経口作用性薬物として理想的なものである。データは、また、公知のビフェニルヒドロキシアルキルスルホンアミドは経口投与のあと吸収されていないことも実証している。したがって、本ビフェニル３−ヒドロキシメチル−フェニルスルホンアミドは、これまでに開示されている化合物に対しての有意な進歩を表している。
生物学的研究４
ＡＢＤ４５５の抗炎症剤としての効果を先に記載したマウスコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）モデルで調査した。
コラーゲン誘導関節炎モデルを用いて化合物ＡＢＤ４５５（投薬量１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）をインビボで調査し、先に記載した関節炎症重症度採点を用いて評価した。
コラーゲン誘導関節炎データは図２に示されている。
図２は、それぞれの研究群についての関節炎症得点の合計を最初の炎症の徴候の後の２１日間について示すグラフである［（■）対照群、薬物なし；（□）ＡＢＤ４５５（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）；１群当たりｎ＝１０のマウス］。グラフは、２１日後には、非処置研究群の総合関節得点は４７であったが、ＡＢＤ４５５ ｉ．ｐ．で処置した群の得点は３であったことを示している。
このデータは、ＡＢＤ４５５は、コラーゲン誘導関節炎の影響を完全に逆転させることができることを示しており、また、ＡＢＤ４５５はこの関節炎のためのモデルで見られる炎症を予防するのに非常に効果があることも示している。
生物学的研究５
比較の目的のために、公知のビフェニルヒドロキシアルキルスルホンアミド（２’，４’−ジフルオロ−２−メチル−ビフェニル−４−スルホン酸（４−ヒドロキシブチル）−アミド；ＡＢＤ２９５）の抗炎症剤としての効果を先に記載したマウスコラーゲン誘導関節炎モデルで調査した。
コラーゲン誘導関節炎モデルを用いて化合物ＡＢＤ２９５（投薬量１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）をインビボで調査し、先に記載した関節炎症重症度採点を用いて評価した。
コラーゲン誘導関節炎データは図３に示されている。
図３は、それぞれの研究群についての関節炎症得点の合計を最初の炎症の徴候の後の２２日間について示すグラフである［（■）対照群、薬物なし；（□）ＡＢＤ２９５（１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）；１群当たりｎ＝８のマウス］。グラフは、２２日後には、非処置研究群の総合関節得点は２９であるが、ＡＢＤ２９５ ｉ．ｐ．で処置した群の得点は１７であることを示している。
このデータは、ＡＢＤ４５５は、コラーゲン誘導関節炎の影響を逆転させるのにＡＢＤ２９５よりもずっと効果があることを示しており、また、ＢＰＳＡＡＡ化合物によって示される活性の、公知のビフェニルヒドロキシアルキルスルホンアミドを凌駕しての有意な改善もはっきり示している。
生物学的研究６
ＴＮＦシグナル伝達の阻害物質としてのＡＢＤ４５５及びＡＢＤ４５６の効果を先に記載したマウスマクロファージの培養で調査した。
ウエスタンブロッティングを用いたＩκＢ及びｐ４２／４４ Ｅｒｋのリン酸化を可視化することによって細胞内シグナル伝達のＴＮＦ依存活性化を先に記載したようにして評価する、ＴＮＦα刺激マウスマクロファージを用いて化合物ＡＢＤ４５５及びＡＢＤ４５６（いずれも１０μＭ及び２５μＭで）をインビトロで調査した。
ウエスタンブロッティングのデータは図４及び５に示されている。
図４は、ＴＮＦ刺激ＩκＢのリン酸化に対するＡＢＤ４５５及びＡＢＤ４５６の効果を示しているウエスタンブロットである。
図５は、ＴＮＦ刺激ｐ４２／４４ Ｅｒｋのリン酸化に対するＡＢＤ４５５及びＡＢＤ４５６の効果を示しているウエスタンブロットである。
データは、ＡＢＤ４５５及びＡＢＤ４５６は、ＴＮＦα刺激ＩκＢ及びｐ４２／４４ Ｅｒｋのリン酸化を完全に遮断することを示している。
上記には、本発明の原理、好ましい実施形態、及び実行の方式を述べてきた。しかしながら、本発明は、論じた特定の実施形態に限定されるととるべきでない。むしろ、上記した実施形態は限定するものではなく説明するものとしてとるべきであり、これらの実施形態では、当業者によって、本発明の範囲から逸脱することなく変形体が作られ得ることを理解すべきである。
参考文献
本発明並びに本発明が関わる技術の状態をより十分に説明・開示するために上記には多くの特許及び刊行物が引用されている。そのような参考文献の全引用が以下に提供されている。これらの参考文献のそれぞれは、本開示に、あたかもそれぞれの個々の参考文献が参照により組み込まれると具体的且つ個々に指示されているのと同じ程度にその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Baud V, Liu ZG, Bennett B, Suzuki N, Xia Y, Karin M, 1999, "Signaling by proinflammatory cytokines: oligomerization of TRAF2 and TRAF6 is sufficient for JNK and IKK activation and target gene induction via an amino-terminal effector domain", Genes Dev., Vol. 13, pp. 1297-1308.
Brennan FM, Chantry D, Jackson A, Maini R, Feldmann M, 1989, "Inhibitory effect of TNF alpha antibodies on synovial cell interleukin-1 production in rheumatoid arthritis", Lancet, Vol. 2, pp. 244-247.
Brennan FM, Feldmann M, 1996, "Cytokines in autoimmunity", Curr. Opin. Immunol., Vol. 8, pp. 872-877.
Brennan FM, Gibbons DL, Mitchell T, Cope AP, Maini RN, Feldmann M, 1992, "Enhanced expression of tumor necrosis factor receptor mRNA and protein in mononuclear cells isolated from rheumatoid arthritis synovial joints", Eur. J. Immunol., Vol. 22, pp. 1907-1912.
Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Kalden JR, Antoni C, Smolen JS, Leeb B, Breedveld FC, Macfarlane JD, Bijl H, 1994, "Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis", Lancet, Vol. 344, pp. 1105-1110.
Feldmann M, Brennan FM, Elliott M, Katsikis P, Maini RN, 1994, "TNF alpha as a therapeutic target in rheumatoid arthritis," Circ. Shock, Vol. 43, pp. 179-184.
Feldmann M, Brennan FM, Foxwell BM, Maini RN, 2001, "The role of TNF alpha and IL-1 in rheumatoid arthritis," Curr. Dir. Autoimmun., Vol. 3, pp. 188-199.
Feldmann M, Brennan FM, Maini RN, 1996, "Rheumatoid arthritis", Cell, Vol. 85, pp. 307-310.
Firestein GS, 1996, "Invasive fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis. Passive responders or transformed aggressors?", Arthritis Rheum., Vol. 39, pp. 1781-1790.
Firestein GS, 2005 "Immunologic mechanisms in the pathogenesis of rheumatoid arthritis", J. Clin. Rheumatol., Vol. 11. pp. S39-S44.
Firestein GS, Manning AM, 1999, "Signal transduction and transcription factors in rheumatic disease", Arthritis Rheum., Vol. 42, pp. 609-621.
Gottlieb AB, 2005, "Psoriasis: Emerging Therapeutic Strategies", Nat. Rev. Drug Disc., Vol. 4, pp. 19-34.
Greig IR, Idris AI, Ralston SH and van 't Hof RJ 2006: "Development and characterization of biphenylsulfonamides as novel inhibitors of bone resorption". J. Med. Chem., Vol 49: pp 7487 - 7492.
Greig IR, Mohamed AI, Ralston SH and van 't Hof RJ 2004: "Alkyl aryl sulfonamides as therapeutic agents for the treatment of bone conditions". Published international application publication number WO2005118528.
Jimi E, Aoki K, Saito H, D'Acquisto F, May MJ, Nakamura I, Sudo T, Kojima T, Okamoto F, Fukushima H, Okabe K, Ohya K, Ghosh S, 2004, "Selective inhibition of NF-kappa B blocks osteoclastogenesis and prevents inflammatory bone destruction in vivo", Nat. Med., Vol. 10, pp. 617-624.
Joosten LA, Helsen MM, van de Loo FA, van den Berg WB, 1996, "Anticytokine treatment of established type II collagen-induced arthritis in DBA/1 mice. A comparative study using anti-TNF alpha, anti-IL-1 alpha/beta, and IL-1Ra," Arthritis Rheum., Vol. 39, pp. 797-809.
Klareskog L, Gaubitz M, Rodriguez-Valverde V, Malaise M, Dougados M, Wajdula J, 2006, "A long-term, open-label trial of the safety and efficacy of etanercept (Enbrel) in patients with rheumatoid arthritis not treated with other disease-modifying antirheumatic drugs", Ann. Rheum. Dis., Vol. 65, pp. 1578-1584.
Klareskog L, Padyukov L, Lorentzen J, Alfredsson L, 2006, "Mechanisms of disease: Genetic susceptibility and environmental triggers in the development of rheumatoid arthritis," Nat. Clin. Pract. Rheumatol., Vol. 2, pp. 425-433.
Korzenik JR and Podolsky DK, 2006, "Evolving knowledge and therpy of inflammatory bowel disease," Nat. Rev. Drug Disc., Vol. 5, pp. 197-209.
Liu ZG, 2005, "Molecular mechanism of TNF signaling and beyond," Cell Res., Vol. 15, pp. 24-27.
Luckman SP, Coxon FP, Ebetino FH, Russell RG, Rogers MJ, 1998, "Heterocycle-containing bisphosphonates cause apoptosis and inhibit bone resorption by preventing protein prenylation: evidence from structure- activity relationships in J774 macrophages," J. Bone Miner. Res., Vol. 13, pp. 1668 1678.
McInnes IB, Gracie JA, 2005, "Targeting cytokines beyond tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1 in rheumatoid arthritis", Curr. Pain Headache Rep., Vol. 9, pp. 405-411.
Mount C and Featherstone J, 2005, "Rheumatoid arthritis market", Nat. Rev. Drug Disc., Vol. 2, pp. 11-12.
Nociari, MN., et al., 1998, "A Novel one-step, highly sensitive fluorimetric assay to evaluate cell-mediated cytotoxicity", Journal of Immunological Methods, Vol. 213, pp. 157 167.
O'Brien PM, Ortwine DF, Pavlovsky AG, Picard JA, Sliskovic DR, Roth BD, Dyer R D, Johnson LL, Man CF and Hallak H, 2000: "Structure-activity relationships and pharmacokinetic analysis for a series of potent, systemically available biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors". J. Med. Chem. Vol 43: pp 156-166
Roodman GD, 2006, "Regulation of osteoclast differentiation", Ann. N. Y. Acad. Sci. , Vol. 1068, pp. 100-109.
Smolen JS and Steiner G, 2003, "Therapeutic Strategies for Rheumatoid Arthritis", Nat. Rev. Drug Disc. , Vol. 2, pp. 473-488.
Tanaka S, Nakamura I, Inoue J, Oda H, Nakamura K, 2003, Signal transduction pathways regulating osteoclast differentiation and function," J. Bone Miner. Metab., Vol. 21, pp. 123-133.
van den Berg WB, 2002, "Is there a rationale for combined TNF and IL-1 blocking in arthritis?", Clin. Exp. Rheumatol. , Vol. 20, pp. S21-S25.
van den Berg WB, Bresnihan B, 1999, "Pathogenesis of joint damage in rheumatoid arthritis: evidence of a dominant role for interleukin-I", Baillieres Best Pract. Res. Clin. Rheumatol., Vol. 13, pp. 577-597.
Weissmann G, 2006, "The pathogenesis of rheumatoid arthritis," Bull. Hosp. Jt. Dis., Vol. 64, pp. 12-15.
Ziff M, 1990, "Rheumatoid arthritis - it's present and future", J. Rheumatol., Vol. 17, pp. 127-133.

Claims (18)

  1. 次の式
    Figure 0005450105
    ［式中、
    Ａｒ１−Ａｒ２−は、独立して、次の式：
    Figure 0005450105
    ［式中、
    ｑは、独立して、０又は１であり；
    ｒは、独立して、０、１又は２であり；
    各ＲＰは、独立して、環置換基である］
    で表される基であり；
    −ＲＮは、独立して、−Ｈ、−Ｍｅ又は−Ｅｔであり、
    −Ａｒ３−は、独立して、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであり、また独立して、無置換であるか、又は１もしくは複数個の置換基−ＲＡＲ３［式中、それぞれの−ＲＡＲ３は、独立して、環置換基である］で置換されており；
    −Ｚは、独立して、−ＯＨであり；
    −Ｊ−は、独立して、−Ｒａｌｋ−であり；
    −Ｒａｌｋ−は、独立して、飽和脂肪族Ｃ１〜３ アルキレンであり、また独立して、無置換であるか、又は１もしくは複数個の置換基−ＲＡＡ（式中、それぞれの−ＲＡＡは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＣＦ ３ 、−ＮＨ ２ 、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＭｅ ２ 、−ＮＥｔ ２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ ２ 又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＥｔ ２ である）で置換されており；
    それぞれの環置換基は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｒ Ｄ９ 、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ Ｄ９ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ Ｄ９ 又は−ＮＲ Ｄ９ ２ であり；
    それぞれのＲ Ｄ９ は、独立して、飽和脂肪族Ｃ １〜３ アルキルである]
    で表される化合物群並びにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される化合物。
  2. Ａｒ１−Ａｒ２−が、独立して、次の式：
    Figure 0005450105
    で表される基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａｒ １ −Ａｒ ２ −が、独立して、次の式：
    Figure 0005450105
    で表される基である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ａｒ １ −Ａｒ ２ −が、独立して、次の式：
    Figure 0005450105
    で表される基である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ａｒ １ −Ａｒ ２ −が、独立して、次の式：
    Figure 0005450105
    で表される基である、請求項１に記載の化合物。
  6. −ＲＮが、独立して、−Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. −Ｒａｌｋ−が、独立して、−ＣＨ２ −である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. −Ｒａｌｋ−が、独立して、−（ＣＨ２） ２ −である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. それぞれの環置換基が、存在している場合は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、又は−ＮＭｅ２である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. それぞれの環置換基が、存在している場合は、独立して、−Ｆ又は−Ｃｌである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. −Ａｒ３−が、独立して、無置換である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 以下の式群
    Figure 0005450105
    Figure 0005450105
    Figure 0005450105
    Figure 0005450105
    で表される化合物群並びにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
  14. 経口投与用である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 治療によるヒト又は動物体の治療のための、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
  16. 炎症性障害又は自己免疫性障害；
    炎症及び／又は免疫系の活性化と関連している障害；
    免疫系の過剰な及び／又は不適切な及び／又は長期の活性化によって媒介される障害；
    炎症；
    炎症又は免疫系の活性化と関連している障害；
    関節リウマチ；
    乾癬；
    乾癬性関節炎；
    強直性脊椎炎；
    炎症性腸疾患；
    移植の後の臓器又は移植片拒絶をもたらす免疫反応；
    ＴＮＦα、ＩＬ−１、もしくはＲＡＮＫＬを過剰発現している、又はＴＮＦα、ＩＬ−１、もしくはＲＡＮＫＬの阻害が細胞傷害性殺腫瘍剤の作用を促進又は改善するような腫瘍；
    破骨細胞によって媒介される障害；
    過剰骨吸収を特徴とする障害；
    骨喪失；
    炎症と関連している骨喪失；
    炎症と関連していない骨喪失；
    過剰破骨細胞活性化と関連している骨喪失；
    関節破壊；
    炎症と関連している関節破壊；
    過剰破骨細胞活性化と関連している関節破壊；
    関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、又は骨のパジェット病と関連している骨喪失；
    関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、又は骨のパジェット病；
    骨の新生物；
    骨吸収の増大と関連している病態によって引き起こされる高カルシウム血症；
    人工インプラントの無菌性弛緩；
    大理石骨病、変形性関節症、又は異所性骨形成；
    を治療及び／又は予防に使用するための、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
  17. 炎症性障害又は自己免疫性障害；
    炎症及び／又は免疫系の活性化と関連している障害；
    免疫系の過剰な及び／又は不適切な及び／又は長期の活性化によって媒介される障害；
    炎症；
    炎症又は免疫系の活性化と関連している障害；
    関節リウマチ；
    乾癬；
    乾癬性関節炎；
    強直性脊椎炎；
    炎症性腸疾患；
    移植の後の臓器又は移植片拒絶をもたらす免疫反応；
    ＴＮＦα、ＩＬ−１、もしくはＲＡＮＫＬを過剰発現している、又はＴＮＦα、ＩＬ−１、もしくはＲＡＮＫＬの阻害が細胞傷害性殺腫瘍剤の作用を促進又は改善するような腫瘍；
    破骨細胞によって媒介される障害；
    過剰骨吸収を特徴とする障害；
    骨喪失；
    炎症と関連している骨喪失；
    炎症と関連していない骨喪失；
    過剰破骨細胞活性化と関連している骨喪失；
    関節破壊；
    炎症と関連している関節破壊；
    過剰破骨細胞活性化と関連している関節破壊；
    関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、又は骨のパジェット病と関連している骨喪失；
    関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、又は骨のパジェット病；
    骨の新生物；
    骨吸収の増大と関連している病態によって引き起こされる高カルシウム血症；
    人工インプラントの無菌性弛緩；
    大理石骨病、変形性関節症、又は異所性骨形成；
    を治療及び／又は予防するための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  18. 医薬が、経口投与用の医薬である、請求項１７に記載の使用。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0705400D0 (en) 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
GB0817208D0 (en) * 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
US9233946B2 (en) 2010-09-17 2016-01-12 Kancera Ab Sulfonamide compounds
JP6053768B2 (ja) 2011-06-13 2016-12-27 エルゴン ファーマシューティカルズ エルエルシー Ｂｃａｔ１阻害剤を使用する治療方法
US10941109B2 (en) 2011-06-13 2021-03-09 Ergon Pharmaceuticals Llc Compositions and methods of treatment using a BCAT1 inhibitor
US9708276B2 (en) 2011-10-12 2017-07-18 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecules targeting androgen receptor nuclear localization and/or level in prostate cancer
BR112014015607A2 (pt) * 2011-12-22 2017-06-13 Kancera Ab composto
EP2928863A1 (en) * 2012-12-10 2015-10-14 F. Hoffmann-La Roche AG BENZYL SULFONAMIDE DERIVATIVES AS RORc MODULATORS
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
EP3046561B1 (en) 2013-09-20 2023-02-22 University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education Compounds for treating prostate cancer
US20160257657A1 (en) 2013-09-20 2016-09-08 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer
SI3262028T1 (sl) * 2014-12-17 2022-02-28 Pimco 2664 Limited N-(4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-4-fenil-benzensulfonamidne in N-(-4hidroksi-4-metil-cikloheksil)-4-(2-piridil)-benzensulfonamidne spojine in njihova terapevtska uporaba
US10980806B2 (en) 2016-03-24 2021-04-20 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer
JP7108638B2 (ja) 2017-02-07 2022-07-28 ライフストーン・アーエス 無菌性弛みによるインプラント関連のインプラント再置換リスクの診断のためのバイオマーカー
US11555012B2 (en) * 2018-11-09 2023-01-17 Nimbus Artemis, Inc. ACLY inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB597810A (en) 1943-04-12 1948-02-04 Gen Printing Ink Corp Improvements in or relating to derivatives of diphenyl
DE1046220B (de) 1956-04-21 1958-12-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Monoazofarbstoffen und deren Metallkomplexverbindungen
US4119784A (en) * 1977-07-01 1978-10-10 American Cyanamid Company Anionic substituted sulfonamido biphenyls
GB2001307A (en) * 1977-07-01 1979-01-31 American Cyanamid Co Sulphonamide blood complement inhibitors
DE3000519A1 (de) 1979-02-01 1980-08-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Sulfonamido-alkansaeuren, ihre verwendung und herstellung sowie sie enthaltende arzneimittel
DE3535167A1 (de) * 1985-10-02 1987-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue sulfonyl-phenyl(alkyl)amine, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
IL118325A0 (en) 1995-05-25 1996-10-31 Pont Merck And Pharmaceutical Integrin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
EA199800353A1 (ru) 1995-10-30 1998-12-24 Смитклайн Бичам Корпорейшн Ингибиторы протеаз
US5760028A (en) * 1995-12-22 1998-06-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
EP0888344A1 (en) 1996-03-15 1999-01-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Spirocycle integrin inhibitors
IL128080A0 (en) 1996-07-22 1999-11-30 Monsanto Co Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
ES2166102T3 (es) 1996-10-16 2002-04-01 American Cyanamid Co Preparacion y utilizacion de acidos orto-sulfonamidoarilhidroxamicos como inhibidores de las metaloproteinasas matriz y los tace.
AU5362998A (en) 1996-11-27 1998-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel integrin receptor antagonists
US6214834B1 (en) 1997-03-28 2001-04-10 Dupont Pharmaceuticals Company Integrin inhibitor prodrugs
WO1998050342A1 (en) 1997-05-08 1998-11-12 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
PT877019E (pt) 1997-05-09 2002-05-31 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos substituidos
US6291425B1 (en) 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
IL137423A0 (en) 1998-01-23 2001-07-24 Aventis Pharma Gmbh Novel sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion
EP1918278A1 (en) 1998-02-04 2008-05-07 Novartis AG Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
JPH11246527A (ja) 1998-03-02 1999-09-14 Shionogi & Co Ltd Ｍｍｐ−８阻害剤
EP0960882A1 (en) 1998-05-19 1999-12-01 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Thienyl substituted acylguanidines as inhibitors of bone resorption and vitronectin receptor antagonists
RU2002128015A (ru) * 2000-03-21 2004-02-27 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани (US) Содержащие карбоциклическую боковую цепь n-замещенные ингибиторы металлопротеаз
US6723733B2 (en) 2000-05-19 2004-04-20 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5H)phenanthridinones and their uses
WO2002060867A2 (en) 2001-01-29 2002-08-08 Insight Strategy And Marketing Ltd Carbazole derivatives and their uses as heparanase inhibitors
WO2002074298A1 (fr) 2001-03-21 2002-09-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de production d'il-6
JP2004535390A (ja) * 2001-05-07 2004-11-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション スルホンアミド
CN1551866A (zh) 2001-08-09 2004-12-01 СҰҩƷ��ҵ��ʽ���� 羧酸衍生物化合物及包含这些化合物为活性成分的药物
GB0126157D0 (en) 2001-10-31 2002-01-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
US20050227994A1 (en) 2002-03-27 2005-10-13 Shionogi & Co., Ltd. Decomposition inhibitor for extracellular matrix of cartilage
WO2004022561A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin-dependent kinase inhibitors
DE10251170A1 (de) 2002-10-31 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2004073619A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004098582A2 (en) 2003-05-07 2004-11-18 The University Court Of The University Of Aberdeen Ketones and reduced ketones as therapeutic agents for the treatment of bone conditions
WO2004106290A1 (ja) 2003-05-14 2004-12-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
GB0324792D0 (en) * 2003-10-23 2003-11-26 Sterix Ltd Compound
MXPA06007077A (es) 2003-12-19 2006-08-23 Pfizer Derivados de bencenosulfonilamino-piridin-2-ilo y compuestos relacionados como inhibidores de 11-beta-hidroxi esteroide deshidrogenasa tipo 1 para el tratamiento de diabetes y obesidad.
US7326732B2 (en) 2004-02-12 2008-02-05 Pharmagene Laboratories Limited EP2 receptor agonists
GB0405193D0 (en) * 2004-03-08 2004-04-21 Medical Res Council Compounds
WO2005105712A1 (en) 2004-05-05 2005-11-10 Novo Nordisk A/S Sulfonamide derivatives
GB0412553D0 (en) * 2004-06-04 2004-07-07 Univ Aberdeen Therapeutic agents for the treatment of bone conditions
US7470722B2 (en) * 2004-06-10 2008-12-30 Kalypsys, Inc. Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
EP1659113A1 (en) 2004-11-08 2006-05-24 Evotec AG Inhibitors of 11beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 (11beta-HSD1)
AU2006257646A1 (en) 2005-06-16 2006-12-21 Pfizer Inc. N-(pyridin-2-YL)-sulfonamide derivatives
WO2007008541A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
TW200720261A (en) * 2005-08-31 2007-06-01 Sankyo Co Phenylene derivatives
DK1984344T3 (da) * 2005-12-29 2013-01-14 Lexicon Pharmaceuticals Inc Multicykliske aminosyrederivater og fremgangsmåder til anvendelse heraf
US7560597B2 (en) * 2007-03-08 2009-07-14 The University Court Of The University Of Aberdeen 2′,4′-dichloro-biphenyl-4-yl-hydroxy-ketones and related compounds and their use as therapeutic agents
GB0705400D0 (en) 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
GB0817208D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
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