KR100555655B1 - 항암 활성을 갖는 우레이도 또는 티오우레이도 유도체 및이 화합물을 함유하는 약학조성물 - Google Patents

항암 활성을 갖는 우레이도 또는 티오우레이도 유도체 및이 화합물을 함유하는 약학조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암과 염증성 질환을 중재할 수 있는 신규한 화학구조를 갖는 세라마이드(ceramide)의 우레이도(ureido) 또는 티오우레이도(thioureido) 유도체 화합물 및 이 화합물을 함유하는 약학조성물에 관한 것으로서, 암 및 염증성 질환의 예방 및 치료에 유용한 약학조성물을 제공한다.
세라마이드, 우레이도, 티오우레이도, 유도체, 암, 염증성 질환, 약학조성물

Description

항암 활성을 갖는 우레이도 또는 티오우레이도 유도체 및 이 화합물을 함유하는 약학조성물{Ureido or thioureido ceramide derivatives having potent anti-cancer activity and the pharmaceutical compositions containing the same}
본 발명의 목적은 항암 활성을 갖는 유용한 신규 화학구조의 우레이도 (ureido) 또는 티오우레이도(thioureido) 세라마이드(ceramide) 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약학조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
암 및 염증성 질환의 발병 기전으로 인식되고 있는 암세포의 증식과 사멸 및 염증 세포의 활성화 기전은 최근 생물학의 급속한 발달로 분자 수준에서의 연구가 활발히 진행되고 있다.
세포막의 구성성분인 지질 및 그 분해 산물은 세포기능 조절에 관여하는 인자로써 중요한 생화학적 기능을 갖는다. 이들 중 하나인 세라마이드(ceramide)는 여러 생물학적 작용을 매개하는 지질전령체로 작용하는데, 즉, 세라마이드는 류케미아(leukemia) 세포나 다른 여러 형태의 세포들에서 세포사멸(Obeid, Science, 259, pp1769-1771, 1933), 세포분화(Okazaki, J. Biol. Chem., 264, pp19076-19086, 1989), 세포성장억제(Jayadev, J. Biol. Chem., 269, pp5757-5763, 1995) 및 세포 노화(Venable, J. Biol. Chem., 270, pp30701-30708, 1995 : Kim, Biochem. Biophys. Res. Commun., 28, 583-587, 1997) 등에 관여하는 중요한 이차전달 물질로 보고되고 있으며, 또한 퍼킨슨씨 질환(Hunot, Proc. Natl. Acade. Sci. U.S.A., 94, pp7531-7536, 1997)과 알쯔하이머 질환(Fiebich., J. Neuroimmunol., 63, pp207-211, 1995) 등의 퇴행성 뇌질환과의 관련성도 알려져 있다.
세라마이드의 세포내 농도 증가와 관련된 여러 생리작용 중 세포사멸은 매우 중요하며 치밀하게 조절되는 세포의 중요한 기능으로, 개체의 정상적인 기능과 항상성을 유지하기 위한 세포의 필요에 의해 고유의 신호 전달 체계를 통하여 이루어지고 있음이 밝혀졌다(Obeid, Science, 259, pp1769-1771, 1993).
세포사멸의 생리기전에 기능장애가 오면 세포의 암화 및 암세포의 분화를 촉진하게 되고, 이러한 결함을 정상화시키면 정상세포에는 독성이 없고 암세포의 세포사멸만을 선택적으로 촉진시킨다(Selzner., Cancer Research, 61, pp1233-1240, 2001). 세라마이드의 농도는 암세포에서 정상세포에서보다 50% 이하의 농도를 나타내었으며, 세라마이드 계열이나 세라마이드 분해효소 억제제 등을 암세포에 처리하면 암세포내의 세라마이드 농도가 증가하여 시토크롬 c(cytochrome c)의 유리를 촉진시키고, 이것이 카스파아제(caspase)를 활성화시켜 세포 사멸을 일으켰다. 이때 정상세포에 대한 독성은 없었다고 보고되었다(Selzner, Cancer Research, 61, pp1233-1240, 2001).
그러므로 세라마이드 계열 화합물이나 세라마이드 농도를 높여줄 수 있는 화합물은 암세포에 대해서만 선택적인 독성을 나타내는 새로운 치료전략을 가능케 하는 화합물이 될 수 있다. 천연의 세라마이드는 스핑고신과 아실기가 아미드 결합에 의해 결합된 화합물로써, 하기 화학식 1과 같이 1번과 3번 탄소에 각각 1개씩의 히드록시기와 2번 탄소에 1개의 아민기를 지니며 4, 5번 탄소에 트란스 이중결합을 가진 (2S,3R)-D-에리스로 구조의 화합물이다.
Figure 112002038226793-pat00001
이러한 세라마이드의 구조를 근간으로 분자수식 전략을 가하여 세라마이드 유도체를 발명하였다. N-아실기의 길이를 변환함으로써 화합물의 친유성을 조절하였고, 스핑고신 부분의 지방족기를 아릴기로 변환하여 화합물의 세포막 투과성을 높이고 약물 동력학적인 성질을 개선하였으며, 합성한 화합물에 대하여 암세포를 대상으로 세포 사멸 효과를 측정하였다.
이에 본 발명자들은 신규한 우레이도 또는 티오우레이도 세라마이드 유도체 화합물이 암세포에 대한 탁월한 세포사멸 활성을 갖음을 확인하여 본 발명을 완성 하였다.
본 발명의 목적은 세라마이드의 유사 구조형인, 항암 활성을 갖는 유용한 신규 화학구조의 우레이도 또는 티오우레이도 유도체 화합물을 제공하고자 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 우레이도(ureido) 또는 티오우레이도(thioureido) 유도체로서 하기 일반식 (Ⅰ)로 표기되는 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 그 이성질체를 제공한다.
Figure 112002038226793-pat00002
( I )
상기 일반식에서,
Y는 산소원자 또는 황원자이며;
R1 및 R2 는 수소원자 또는 히드록시기이고;
R3 는 방향족환 또는 N, O, S로 선택된 이종 원자를 갖는 복소환이 상호 융합되거나 비융합된 치환기이고;
R4 는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬기이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식 (I)에서, R3 는
Figure 112002038226793-pat00003
이고,
X는 상기 환의 임의 위치에 치환될 수 있는 하나 이상의 수소원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 알콕시기인 화학물을 포함한다.
상기 일반식 (I)에서, Y가 산소원자이고, R1 및 R2가 히드록시기이고, R3는 페닐기, 파라 클로로페닐기, 파라 플루오로페닐기를 포함하는 아릴기이며, R4는 수소원자, 부틸기, 헥실기, 옥틸기, 노닐기, 도데실기, 테트라데실기를 포함하는 탄소수 1 내지 20의 알킬기이며, R5 및 X는 상기에 정의된 치환기인 하기 일반식 (Ⅱ)로 표기되는 화합물 및 그 이성질체를 포함하며, 바람직하게는
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-옥틸 우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-노닐 우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-테트라데실 우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-옥틸 우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-노닐 우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-테트라데실 우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-옥틸 우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-노닐 우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-테트라데실 우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3- 디올을 포함한다.
Figure 112002038226793-pat00004
(Ⅱ)
상기 일반식 (I)에서, Y가 황원자이고, R1 및 R2가 히드록시기이고, R3는 페닐기, 파라 클로로페닐기, 파라 플루오로페닐기를 포함하는 아릴기이며, R4는 수소원자, 부틸기, 헥실기, 옥틸기, 데실기, 도데실기, 테트라데실기를 포함하는 탄소수 1 내지 20의 알킬기이며, R5 및 X는 상기에 정의된 치환기인 하기 일반식 (Ⅲ)으로 표기되는 화합물 및 그 이성질체를 포함하며, 바람직하게는
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 티오우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 티오우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-옥틸 티오우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-데실 티오우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 티오우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올 ,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-테트라데실 티오우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 티오우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 티오우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-옥틸 티오우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-데실 티오우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 티오우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-테트라데실 티오우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 티오우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 티오우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-옥틸 티오우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-데실 티오우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 티오우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
(2S, 3R, 4E)-2-(3-n-테트라데실 티오우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올을 포함한다.
Figure 112002038226793-pat00005
(Ⅲ)
상기 일반식 (Ⅰ)에서, 우레이도 또는 티오우레이도의 키랄 중심 2-와 3-의 입체화학은 칸-인골드와 프리로그의 규칙(R. S. Cahn, C. Ingold, and Prelog, Angewandte Chemie, International Edition English, 5, p385, 1966 : 5, p511, 1966)의 "S" 또는 "R"의 입체화학을 갖는 화합물이므로, 상기 일반식 (Ⅰ)의 라세미 혼합물 및 R 또는 S형 입체이성질체들도 본 발명의 범위에 포함된다. 그리고, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태의 화합물들도 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 일반식(Ⅰ)로 표기되는 우레이도 또는 티오우레이도 유도체 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 허용되는 산부가염을 형성할 수 있는 바, 예컨대 적절히 선택된 용매에 화합물을 용해시키고 이를 과량의 무기산 또는 유기산으로 처리함으로써 제조한다. 약제학적으로 허용되는 산부가염으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 또는 질산 등과 같은 무기산염; 그리고 아세트산, 메탄술폰산, 시트르산, 퓨마르산, 말레인산, 아스코르브산, 숙신산, 타르타르산, 벤젠술폰산 등과 같은 유기산 염을 포함한다.
상기의 일반식 (Ⅰ)의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 일반식 (Ⅰ)의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
상기의 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 비대칭 중심을 가지므로 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 한다. 본 발명은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분 입체 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물의 용도를 포함하며, 당업계에서 알려진 이성질체의 분리 방법이나 제조과정을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 일반식 (Ⅰ) 화합물의 제조방법을 제공하는 것으로 하기와 같다.
상기의 우레이도 또는 티오우레이도 유도체 제조방법은 하기 일반식(Ⅷ) 화합물을 클로로티타늄 트리에톡시드 및 알데히드와 반응시켜 제조된 일반식 (Ⅶ)의 화합물을 가수분해하여 일반식 (Ⅵ)의 화합물을 제조하고, 이 화합물을 환원하여 일반식 (Ⅴ)의 화합물을 제조하고, 연이어 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 반응화제를 저급 알콜 용매하에서 반응시킴을 특징으로 하는 일반식 (Ⅳ)의 우레이도 또는 티오우레이도 유도체 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112002038226793-pat00006
(Ⅳ)
Figure 112002038226793-pat00007
(Ⅴ)
Figure 112002038226793-pat00008
(Ⅵ)
Figure 112002038226793-pat00009
(Ⅶ)
Figure 112002038226793-pat00010
(Ⅷ)
상기 식에서,
R3 는
Figure 112002038226793-pat00011
이고;
R4 는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬기이다.
상기 이소시아네이트 반응화제는 부틸 이소시아네이트, 헥실 이소시아네이 트, 옥틸 이소시아네이트, 노닐 이소시아네이트, 도데실 이소시아네이트 및 테트라데실 이소시아네이트로부터 선택된 제조방법을 포함한다.
상기 티오이소시아네이트 반응화제는 부틸 티오이소시아네이트, 헥실 티오이소시아네이트, 옥틸 티오이소시아네이트, 데실 티오이소시아네이트, 도데실 티오이소시아네이트 및 테트라데실 티오이소시아네이트로부터 선택된 제조방법을 포함한다.
또한, 상기 저급 알콜 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매로 선택된 알콜인 제조방법을 의미한다.
본 발명의 화합물은 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다. 하기의 반응식들은 본 발명의 대표적인 화합물들의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로 다른 화합물들은 당업자들에 의해 숙지된 시약 및 출발물질의 적당한 변화에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (Ⅰ) 화합물을 제조하는 방법은 하기 반응식 1에 기재된 바에 의하여 상세히 설명되어진다.
Figure 112002038226793-pat00012
본원의 화합물을 제조하는 첫 번째 단계에서 출발물질로 사용되는 일반식 (Ⅷ)의 화합물은 공지의 방법에 의해 얻을 수 있으며, 상기 일반식 (Ⅶ)의 화합물은 일반식 (Ⅷ)의 화합물을 적당한 용매에 녹인 후, 클로로티타늄 에톡시드 (ClTi(OEt)3)를 적당한 용매에 용해하여 서서히 가하고, 적절한 염기 존재하에 대응하는 알데하이드와 반응하여 제조할 수 있다. 사용될 수 있는 적절한 용매로는 메틸렌클로라이드(CH2Cl2), N,N-디메틸포름아마이드(DMF), 테트라히드로퓨란(THF), 클로로포름, 메탄올 또는 아세톤 중에서 선택된 단독 또는 혼합용매이다. 적절한 염기로는 트리에틸아민(TEA) 또는 피리딘 등이며, 전형적인 반응온도로는 -20 내지 100℃ 범위이고, 바람직하게는 0℃이며, 반응시간은 수 분 내지 3일 범위이다.
상기 일반식 (Ⅵ)의 화합물은 일반식 (Ⅶ)의 화합물을 적당한 용매에 녹인 후 적절한 농도의 산 존재 하에 가수분해하여 제조할 수 있고, 사용될 수 있는 적절한 용매로는 테트라히드로퓨란(THF), 메탄올, 에탄올 또는 물 중에서 선택된 단독 또는 혼합용매이며, 전형적인 반응온도로는 -20 내지 200℃ 범위이고, 바람직하게는 25℃이며, 반응시간은 수 분 내지 10일 범위이다.
상기 일반식 (Ⅴ)의 화합물은 일반식 (Ⅵ)의 화합물을 적당한 용매에 녹인 후 적절한 환원제로 환원하여 제조할 수 있고, 사용될 수 있는 적절한 용매로는 테트라히드로퓨란(THF), 메탄올, 에탄올 또는 물 중에서 선택된 단독 또는 혼합용매이며, 적절한 환원제로는 소듐 보로하이드라이드(NaBH4), 소듐하이드라이드(NaH) 또는 리튬알루미늄 하이드라이드(LiAlH4) 등이고, 전형적인 반응온도로는 -20 내지 100℃ 범위, 바람직하게는 0℃이며, 반응시간은 수 분 내지 10일 범위이다.
상기 일반식 (Ⅳ)의 화합물은 일반식 (Ⅴ)의 화합물을 적당한 용매에 녹인 후 대응하는 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 서서히 가하여 제조할 수 있으며, 사용될 수 있는 적절한 용매로는 테트라히드로퓨란(THF), 메탄올, 에탄올 또는 물 중에서 선택된 단독 또는 혼합용매이다. 전형적인 반응온도로는 -20 내지 100℃ 범위, 바람직하게는 25℃이고, 반응시간은 수 분 내지 10일 범위이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로써 암 및 염증성 질환의 치료하는데 유효한 양의 상기 일반식 (Ⅰ) 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 함 유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물을 활성성분으로 하는 약학 조성물은 암 질환 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
상기의 암은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 또는 이들 암의 하나 이상의 조합을 포함하는 것을 의미한다.
또한, 본 발명의 화합물을 활성성분으로 하는 약학 조성물은 염증성 질환 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 항암과 항염증 활성을 갖고, 본 발명의 약학 조성물은 항암 또는 급성, 만성, 염증성 통증을 완화시키거나 경감시키는 등의 염증 억제 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액과 함께 약학적 조성물을 제공할 수 있는데, 통상의 무독성 약제학적으로 허용가능한 담체, 보강제 및 부형제를 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제로 제형화(예를 들면 경구, 비경구, 정맥내, 복강내, 피하, 국소)하여 고체 또는 액체 형태로 투여할 수 있으며, 특히 바람직하기로는 경구투여 및 정맥 주사로 투여하는 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있으며, 적당한 담체로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 이소프로필미리스테이트 등이 있고, 국소 적용을 위해서는 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
이하, 제형방법 및 부형제를 설명하지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제조성물을 임상적으로 이용시에는 약제학적 분야에서 통상적으로 담체와 배합하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 엘릭시르제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제; 주사용 용액, 주사용 동결 건조된 분말 또는 현탁액v 등의 주사용 제제; 연고제, 크림제, 액제 등의 국소적용형 제제 등의 다양한 형태로 제형화 할 수 있다. 본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 담체는 약제학적 분야에서 통상적으로 적용되고 있는 무독성의 것이어야 한다.
본 발명의 화합물은 일반적인 식염수, 5% 덱스트로스와 같은 수용성 용매 또는 식물성 오일, 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산 에스테르 또는 프로필렌 글리콜과 같은 비수용성 용매에 화합물을 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시켜 주사제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 제형은 용해제, 등장화제(isotonic agents), 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 종래의 첨가제를 포함할 수 있다.
경구투여용 제제의 경우는 미세결정 셀룰로오스, 검트라가칸쓰 (gumtragacanth) 또는 젤라틴 등의 결합제; 알긴산, 프리노겔(PrinogelTM), 옥수수 전분 등의 붕해제; 마그네슘 스테아레이트, 스테로테스(sterotesTM) 등의 윤활제; 콜로이드성 실리카 등의 글리단트(glidant); 설탕, 사카린 등의 감미료 및 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 오렌지향 및 이의 유사체 등의 조미료 등이 적용될 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐인 경우, 상기한 첨가제 이외에도 지방기름과 같은 액체 담체를 포함할 수 있으며, 다른 형태의 단위 투여형에서는 투여단위의 물리적 형태를 개선할 수 있는 재료, 예를 들면 쿠팅제 등을 포함 할 수 있다. 따라서, 정제(tablets) 또는 환제(pills)의 경우는 설탕 셀락(shellac)으로 코팅하거나 또는 다른 장용피로 피복시킬 수 있다. 시럽(syrup)의 경우는 활성화합물 이외에 감미료로서 설탕과 전통적인 보존제, 염료, 착색제, 조미료 등을 함유할 수 있다.
비경구 투여용 제제는 활성성분을 용액이나 동결건조된 분말 또는 현탁액으로 제조하여 이용할 수 있다. 그러한 용액이나 동결건조된 분말 또는 현탁액에 포함될 수 있는 성분으로는 무균 희석제, 예를 들면 주사용 물, 식염수, 경화유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 다른 합성용매; 항균제, 예를 들면 벤질알콜 또는 메틸파라벤; 항산화제, 예를 들면 아스코르브산 또는 소듐 바이설파이드; 킬레이트제, 예를 들면 에틸렌 디아민테트라아세테이트산(EDTA); 완충제, 예를 들면 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 그리고 긴장성(tonicity)을 조절해주는 시약 예를 들면 염화나트륨, 덱스트로스, 만노오스 등이 있다. 비경구적 조제는 앰플, 일회용 주사기, 또는 유리나 플라스틱으로 만들어진 다용량 바이알(multiple dose vials)에 넣어 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있으며, 특히 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 1일 0.0001 ∼ 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 ~ 100mg/kg으로 투여하는 것이 좋으며, 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 조성물에서 본 발명의 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ~ 10 중량%, 바람직하게는 0.001 ~ 1 중량%의 양으로 존재하여야 한다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명은 항암 및 급성, 만성, 염증성 질환의 예방 및 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 참조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명 의 내용이 하기 참조예, 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
참조예 1. 실험 기기 및 시약
본원의 제조된 화합물들의 분석 기기로는 1H-NMR(300㎒, Varian Gemini 2000, 미국)과 질량분석기(Autospec M363, Micromass사, 영국)이고, NMR의 내부 표준물질로는 테트라메틸 실란(tetramethyl silane, TMS)을 사용하였으며, 박층크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 60 F254(두께 0.2㎛, Merck사)를 사용하여 스팟을 자외선 램프로 확인하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔(머크 타입 9355, 230~400 mesh)을 사용하여 분리하였고, 모든 시약은 알드리치사(Aldrich사)에서 구입하여 사용하였다. 그 외에 적외선 측정(Nicolet사, Magna 750), 녹는점 측정(Buchi사, Melting point B-540), 선광도(JASCO사, DIP-370) 및 흡광도(CERES사, UV-900C)를 측정하여 분석을 하였다.
실시예 1. [(R,R,R,R)-(+)-3-히드록시-2-(2-히드록시-2,6,6-트리메틸-바이사이클로
[3.1.1]헵트-3-리덴아미노)-5-페닐-펜텐-4-산 에틸에스터의 제조 (1)
[(1R,2R,5R)-(+)-2-히드록시-2,6,6-트리메틸-바이싸이클로[3.1.1]헵트-3-리덴아미노]아세트산 에틸에스터 (2.5g,10mmol)를 메틸렌클로라이드(10㎖)에 녹인 용액을 0℃로 냉각하고, 이 혼합액에 클로로티타늄 에톡시드 (2.18g, 10mmol)를 메틸렌클로라이드(10㎖)에 녹여 서서히 적가한 후, 트란스-신남알데하이드(1.45g, 11mmol)를 메틸렌클로라이드(10㎖)에 녹여 적가하고 무수 트리에틸아민 (2.02g, 20mmol)을 적가한다. 0℃에서 4시간 더 반응하고, 반응액을 차가운 브라인 용액에 가해 교반하고 에틸아세테이트(4×30㎖)로 추출한 후, 유기층을 모아 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한 여액을 감압 농축하고, 얻어진 화합물을 전개용매(용출액: 에틸아세테이트:헥산=1:4)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.85g(수율 48%)의 [(R,R,R,R)-(+)-3-히드록시-2-(2-히드록시-2,6,6-트리메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-3-리덴아미노)-5-페닐-펜텐-4-산 에틸에스터를 수득하였다(표 1 참조).
TLC (에틸아세테이트:헥산=1:1) : Rf = 0.24
Figure 112002038226793-pat00013
= + 14.3 (c=0.65, 메탄올)
IR(CHCl3) cm-1 : 3540 (OH), 1740 (C=O), 1655 (C=N), 1520 (arom, C=C)
1H-NMR[CDCl3] δ: 0.88 (s, 3H, CH3), 1.26 (t, 3H, J=7.2Hz, CH3 ), 1.32 (s, 3H, CH3), 1.54 (d, 1H, J=11.1Hz, HCH), 1.64 (s, 3H, CH3), 2.02~2.10 (m, 2H, CH+CH), 2.30~2.40 (m, 1H, HCH), 2.43~2.50 (m, 2H, CH2), 4.19~4.23 (m, 3H, CH2O+CH-N), 4.80~4.91 (m, 1H, HC-OH), 6.22 (dd, 1H, J=15.2 and 6.0Hz, =CH-), 6.71 (d, 1H, J=15.2Hz, ph-CH=), 7.00~7.36 (m, 5H, arom)
실시예 2. [(R,R,R,R)-(+)-5-(4-클로로 페닐)-3-히드록시-2-(2-히드록시-2,6,6-트리메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-3-리덴아미노)-펜텐-4-산 에틸에스터의 제조 (2)
[(1R,2R,5R)-(+)-2-히드록시-2,6,6-트리메틸-바이싸이클로[3.1.1]헵트-3-리덴아미노]아세트산 에틸에스터(2.5g, 10mmol)를 메틸렌클로라이드(10㎖)에 녹인 용액을 0℃로 냉각하고, 이 혼합액에 클로로티타늄 에톡시드 (2.18g, 10mmol)을 메틸렌클로라이드(10㎖)에 녹여 서서히 적가한 후, 3-(4-클로로 페닐)-프로페날 (1.45g, 11mmol)을 메틸렌클로라이드(10㎖)에 녹여 적가하고 무수 트리에틸아민 (2.02g, 20mmol)을 적가한다. 0℃에서 4시간 더 반응한 후, 반응액을 차가운 브라인 용액에 가해 교반하고, 에틸아세테이트(4×30㎖)로 추출한 후, 유기층을 모아 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한 여액을 감압 농축하고, 얻어진 화합물을 전개용매(에틸아세테이트:헥산=1:4)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.64g(수율 39%)의 [(R,R,R,R)-(+)-5-(4-클로로 페닐)-3-히드록시-2-(2-히드록시-2,6,6-트리메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-3-리덴아미노)-펜텐-4-산 에틸에스터를 얻었다(표 1 참조).
TLC (에틸아세테이트:헥산=1:1) : Rf = 0.22
Figure 112002038226793-pat00014
= + 17.4 (c=0.95, 메탄올)
IR(CHCl3) cm-1 : 3540 (OH), 1745 (C=O), 1655 (C=N), 1510 (arom, C=C)
1H-NMR[CDCl3] δ: 0.86 (s, 3H, CH3), 1.26 (t, 3H, J=7.2Hz, CH3 ), 1.32 (s, 3H, CH3), 1.51 (s, 3H, CH3), 1.56 (d, 1H, J=10.8Hz, HCH) 2.02~2.13 (m, 2H, CH+CH), 2.31~2.39 (m, 1H, HCH), 2.48 (bro s, 2H, CH2), 4.12~4.21 (m, 3H, CH2O+CH-N), 4.70~4.81 (m, 1H, HC-OH), 6.21 (dd, 1H, J=15.3 and 6.2Hz, =CH-), 6.65 (d, 1H, J=15.3Hz, ph-CH=), 7.01~7.30 (m, 5H, arom)
실시예 3. [(R,R,R,R)-(+)-5-(4-플루오로 페닐)-3-히드록시-2-(2-히드록시-2,6,6-트리메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-3-리덴아미노)-펜텐-4-산 에틸에스터의 제조 (3)
[(1R,2R,5R)-(+)-2-히드록시-2,6,6-트리메틸-바이싸이클로[3.1.1]헵트-3-리덴아미노]아세트산 에틸에스터(2.5g, 10mmol)를 메틸렌클로라이드(10㎖)에 녹인 용액을 0℃로 냉각하고, 이 혼합액에 클로로티타늄 에톡시드(2.18g, 10mmol)를 메틸렌클로라이드(10㎖)에 녹여 서서히 적가한 후, 3-(4-플루오로 페닐)-프로페날 (1.45g, 11mmol)을 메틸렌클로라이드(10㎖)에 녹여 적가하고 무수 트리에틸아민 (2.02g, 20mmol)을 적가하였다. 0℃에서 4시간 더 반응하고, 반응액을 차가운 브라인 용액에 가해 교반하고 에틸아세테이트(4×30㎖)로 추출한 후, 유기층을 모아 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한 여액을 감압 농축하고, 이 화합물을 전개용매(에틸아세테이트:헥산=1:4)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2.3g(수율 58%)의 [(R,R,R,R)-(+)-5-(4-플루오로 페닐)-3-히드록시-2-(2-히드록시-2,6,6-트리메틸-바이사이클로[3.1.1]헵트-3-리덴아미노)-펜텐-4-산 에틸 에스터를 얻었다(표 1 참조).
TLC (에틸아세테이트:헥산=1:1) : Rf = 0.27
Figure 112002038226793-pat00015
= + 12.5 (c=0.75, 메탄올)
IR(CHCl3) cm-1 : 3550 (OH), 1740 (C=O), 1650 (C=N), 1540 (arom, C=C)
1H-NMR[CDCl3] δ: 0.86 (s, 3H, CH3), 1.22 (t, 3H, J=7.2Hz, CH3 ), 1.31 (s, 3H, CH3), 1.45 (d, 1H, J=10.8Hz, HCH), 1.51 (s, 3H, CH3), 2.01~2.15 (m, 2H, CH+CH), 2.34~2.40 (m, 1H, HCH), 2.52~2.60 (m, 2H, CH2), 4.20~4.29 (m, 3H, CH2O+CH-N), 4.70~4.81 (m, 1H, HC-OH), 6.13 (dd, 1H, J=15.6 and 6.3Hz, =CH-), 6.67 (d, 1H, J=15.6Hz, ph-CH=), 6.90~7.10 (m, 2H, arom), 7.29~7.30 (m, 2H, arom)
Figure 112002038226793-pat00016
(Ⅶ)
화합물 R3
1 -CH=CH-ph
2
Figure 112002038226793-pat00017
3
Figure 112002038226793-pat00018
실시예 4. (2R,3R,4E)-2-아미노-3-히드록시-5-페닐-펜텐-4-산의 제조 (4)
상기의 실시예 1의 화합물(1.1g, 2.94mmol)을 1.2N 염산(20㎖)과 테트라히드로퓨란(5㎖)에 녹이고 25℃에서 3일간 반응하였으며, 반응이 완료된 후 테트라히드로퓨란을 감압 농축하고, 수층을 에틸에테르(4×20㎖)로 추출하여 수층을 소듐 바이카보네이트(pH=7 to 7.5)로 중화하고 에틸아세테이트(4×20㎖)로 추출하여, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한 여액을 감압 농축하였으며, 얻어진 화합물을 전개용매(클로로포름:메탄올=7:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.44g(수율 63%)의 (2R,3R,4E)-2-아미노-3-히드록시-5-페닐-펜텐-4-산을 얻었다(표 2 참조).
TLC (클로로포름:메탄올=7:1) : Rf = 0.53
Figure 112002038226793-pat00019
= +16.0 (c=0.25, 메탄올)
IR(CHCl3) cm-1 : 1740 (C=O), 1520 (arom, C=C)
1H-NMR[CDCl3] δ: 1.24 (t, 3H, J=7.2Hz, CH2CH 3), 3.66 (d, 1H, J=5.1Hz, HC-NH2), 4.17~4.28 (m, 2H, CH2O), 4.49~4.59 (m, 1H, HC-OH), 6.25 (dd, 1H, J=15.9 and 6.6Hz, =CH-), 6.69 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.24~7.40 (m, 5H, arom)
실시예 5. (2R,3R,4E)-2-아미노-5-(4-클로로 페닐)-3-히드록시-5-페닐-펜텐-4-산의 제조(5)
상기 실시예 2의 화합물(1.1g, 2.94mmol)을 1.2N 염산(20㎖)과 테트라히드로퓨란(5㎖)에 녹이고 25℃에서 3일간 반응하였으며, 반응이 완료된 후 테트라히드로퓨란을 감압 농축하고 수층을 에틸에테르(4×20㎖)로 추출하고 수층을 소듐 바이카보네이트(pH=7 to 7.5)로 중화한 후, 에틸아세테이트(4×20㎖)로 추출하여 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한 여액을 감압 농축하였으며, 얻어진 화합물을 전개용매(클로로포름:메탄올=7:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.24g(수율 30%)의 (2R,3R,4E)-2-아미노-5-(4-클로로 페닐)-3-히드록시-5-페닐-펜텐-4-산을 얻었다(표 2 참조).
TLC (클로로포름:메탄올=7:1) : Rf = 0.49
Figure 112002038226793-pat00020
= + 24.0 (c=0.75, 메탄올)
IR(CHCl3) cm-1 : 1750 (C=O), 1520 (arom, C=C)
1H-NMR[CDCl3] δ: 1.23 (t, 3H, J=7.2Hz, CH2CH 3), 4.06 (d, 1H, J=4.2Hz, HC-NH2), 4.19~4.28 (m, 2H, CH2O), 4.62~4.73 (m, 1H, HC-OH), 6.28 (dd, 1H, J=15.9 and 6.6Hz, =CH-), 6.68 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.28~7.41 (m, 4H, arom)
실시예 6. (2R,3R,4E)-2-아미노-5-(4-플루오로 페닐)-3-히드록시-5-페닐-펜텐-4-산의 제조 (6)
상기 실시예 3의 화합물(1.1g, 2.94mmol)을 1.2N 염산(20㎖)과 테트라히드로 퓨란(5㎖)에 녹이고 25℃에서 3일간 반응하였으며, 반응이 완료된 후 테트라히드로퓨란을 감압 농축하고 수층을 에틸에테르(4×20㎖)로 추출하고 수층을 소듐 바이카보네이트(pH=7 to 7.5)로 중화한 후, 에틸아세테이트(4×20㎖)로 추출하여 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한 여액을 감압 농축하였으며, 얻어진 화합물을 전개용매(클로로포름:메탄올=7:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.60g(수율 80%)의 (2R,3R,4E)-2-아미노-5-(4-플루오로 페닐)-3-히드록시-5-페닐-펜텐-4-산을 얻었다(표 2 참조).
TLC (클로로포름:메탄올=7:1) : Rf = 0.47
Figure 112002038226793-pat00021
= + 23.0 (c=0.45, 메탄올)
IR(CHCl3) cm-1 : 1740 (C=O), 1540 (arom, C=C)
1H-NMR[CDCl3] δ: 1.25 (t, 3H, J=7.2Hz, CH2CH 3), 4.22 (d, 1H, J=4.2Hz, HC-NH2), 4.20~4.30(m, 2H, CH2O), 4.69~4.71 (m, 1H, HC-OH), 6.20 (dd, 1H, J=15.6 and 6.6Hz, =CH-), 6.72 (d, 1H, J=15.6Hz, ph-CH=), 7.05 (t, 2H, J=8.7Hz, arom), 7.42~7.45 (m, 2H, arom)
Figure 112002038226793-pat00022
(Ⅵ)
화합물 R3
4 -CH=CH-ph
5
Figure 112002038226793-pat00023
6
Figure 112002038226793-pat00024
실시예 7. (2S,3R,4E)-2-아미노-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (7)
상기 실시예 4의 화합물(0.14g, 0.6 mmol)을 혼합 용액(에탄올:물=3:1) 5㎖에 녹이고, 0℃로 냉각한 후 소듐 보로하이드라이드(0.9g, 2.4 mol)를 한번에 가하였다. 반응액을 0℃에서 4일간 교반하여 박층크로마토그래피로 반응 진행을 확인하고, 반응완료 후 에틸아세테이트(4×5㎖)로 추출하였다. 추출한 유기층을 모아 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후 농축하여 화합물을 얻었으며, 이 화합물을 전개용매(클로로포름:메탄올:물=6:4:0.5)를 사용하여 실리카겔 칼럼크로마토그라피로 정제하여 0.06g(수율 55%)의 (2S,3R,4E)-2-아미노-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올을 얻었다(표 3 참조).
TLC (클로로포름:메탄올:물=6:4:0.5) : Rf = 0.17
Figure 112002038226793-pat00025
= + 30.1 (c=0.35, 메탄올)
IR(KBr) cm-1 : 3500 (OH), 1520 (arom, C=C)
1H-NMR[CD3OD] δ: 2.94 (td, 1H, J=6.0 and 4.9Hz, HC-NH2), 3.56 (dd, 1H, J=11.3 and 6.0Hz, HCH-OH), 3.73 (dd, 1H, J=11.3 and 5.8Hz, HCH-OH), 4.24 (t, 1H, J=6.4Hz, HC-OH), 6.3 (dd, 1H, J=15.9 and 6.9Hz, =CH-), 6.66 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.20~7.45 (m, 5H, arom)
실시예 8. (2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (8)
상기 실시예 5의 화합물(0.14g, 0.6 mmol)을 혼합용액(에탄올:물=3:1) 5㎖에 녹이고, 0℃로 냉각한 후 소듐 보로하이드라이드(0.9g, 2.4 mol)를 한번에 가하였다. 반응액을 0℃에서 4일간 교반하여 박층크로마토그래피로 반응 진행을 확인하고, 반응완료 후 에틸아세테이트(4×5㎖)로 추출하였으며, 추출한 유기층을 모아 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후 농축하여 화합물을 얻었고, 이 화합물을 전개용매(클로로포름:메탄올:물 = 6:4:0.5)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.08g(수율 59%)의 (2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올을 얻었다(표 3 참조).
TLC (클로로포름:메탄올:물=6:4:0.5) : Rf = 0.20
Figure 112002038226793-pat00026
= + 25.0 (c=0.38, 메탄올)
IR(KBr) cm-1 : 3550 (OH), 1520 (arom, C=C)
1H-NMR[CD3OD] δ: 2.98 (m, 1H, HC-NH2), 3.59 (dd, 1H, J=11.1 and 6.3Hz, HCH-OH), 3.70 (dd, 1H, J=11.1 and 6.0Hz, HCH-OH), 4.27 (t, 1H, J=6.3Hz, HC-OH), 6.32 (dd, 1H, J=16.5 and 6.9Hz, =CH-), 6.65 (d, 1H, J=16.5Hz, ph-CH=), 7.25~7.42 (m, 4H, arom)
실시예 9. (2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (9)
상기 실시예 6의 화합물 (0.14g, 0.6 mmol)을 혼합 용액(에탄올:물=3:1)의 혼합용액(5 ㎖)에 녹이고, 0℃로 냉각하여 소듐 보로하이드라이드(0.9g, 2.4 mol)를 한번에 가하였다. 반응액을 0℃에서 4일간 교반하여 박층 크로마토그래피로 반응 진행을 확인하고, 반응완료 후 에틸아세테이트(4×5㎖)로 추출하였으며, 추출한 유기층을 모아 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후 농축하여 화합물을 얻었으며, 이 화합물을 전개용매(클로로포름:메탄올:물=6:4:0.5)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 0.08g(수율 66%)의 (2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올을 얻었다(표 3 참조).
TLC (클로로포름:메탄올:물=6:4:0.5) : Rf = 0.22
Figure 112002038226793-pat00027
= + 30.0 (c=0.50, 메탄올)
IR(KBr) cm-1 : 3500 (OH), 1540 (arom, C=C)
1H-NMR[CD3OD] δ: 3.10 (m, 1H, HC-NH2), 3.73 (dd, 1H, J=11.4 and 6.1Hz, HCH-OH), 3.77 (dd, 1H, J=11.4 and 6.0Hz, HCH-OH), 4.42 (t, 1H, J=7.5Hz, HC-OH), 6.22 (dd, 1H, J=15.6 and 6.3Hz, =CH-), 6.72 (d, 1H, J=15.6Hz, ph-CH=), 6.98~7.05 (m, 2H, arom), 7.38~7.49 (m, 2H, arom)
Figure 112002038226793-pat00028
(Ⅴ)
화합물 R3
7 -CH=CH-ph
8
Figure 112002038226793-pat00029
9
Figure 112002038226793-pat00030
실시예 10. 우레이도 화합물의 일반적 제조
펜텐 디올(1.29 mmol)을 에탄올(50 ㎖)에 녹이고, 실온에서 알킬 이소시아네이트(1.68 mmol)를 천천히 가하여 4시간 동안 반응시킨 후, 이 반응액을 에틸아세테이트(200㎖)로 희석하고 물(30㎖), 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(30㎖), 5% 구연산(30㎖)과 브라인(30㎖)으로 세척하여 유기층을 모아 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하여 얻은 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(머크 타입 9355, 230~400 mesh)로 정제하여 순수한 우레이도 화합물을 얻었다.
실시예 11. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (10)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올 (7) (100mg, 0.52mmol)과 n-부틸 이소시아네이트(67mg, 0.67mmol)를 사용하여 상기 실시예 10에 기재된 제조방법 에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸에세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 우레이도)-5-페닐-4-펜텐
-1,3-디올 화합물(10) 55mg (수율 36%)을 합성하였다(표 4 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1) , Rf = 0.35
Figure 112002038226793-pat00031
= 16 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3350 (N-H), 1650 (C=O), 1520(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.85 (t, 3H, J=7.2Hz, CH3CH2), 1.28∼1.35 (m, 4H, (CH2)2), 3.08 (m, 2H, CH2-NH), 3.62∼3.65 (m, 2H, HO-CH2), 3.76∼3.79 (t, 1H, HC-NH), 4.13∼4.17 (m, 1H, HC-OH), 6.31 (d, d, 1H, J=15.9 and 6.9HZ, =CH-), 6.60 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.13∼7.42 (m, 5H, arom)
FABMS (M+Na)+ for C16H24N2O3Na : 계산치 315.26 ; 측정치 315.12
실시예 12. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (11)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올 (7) (100mg, 0.52mmol)과 n-헥실 이소시아네이트 (85mg, 0.67mmol)를 사용하여 상기 실시예 10에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸에세테이트 = 1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올 화합물 (11) 107mg (수율 65%)을 합성하였다(표 4 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1) : Rf = 0.33
Figure 112002038226793-pat00032
= 9 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3340 (N-H), 1640 (C=O), 1520(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (t, 3H, J=6.6Hz, CH3CH2), 1.26∼1.40 (m, 8H, (CH2)4), 3.10 (m, 2H, CH2-NH), 3.69 (m, 2H, HO-CH2), 3.80 (m, 1H, HC-NH), 4.32 (t, 1H, HC-OH), 6.32 (d, d, 1H, J=15.9 and 6.6HZ, =CH-), 6.61 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.14∼7.43 (m, 5H, arom)
FABMS (M+H)+ for C18H29N2O3 : 계산치 321.21 ; 측정치 321.11
실시예 13. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-옥틸 우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (12)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올 (7) (250mg, 1.29mmol)과 n-옥틸 이소시아네이트(260mg, 1.68mmol)를 사용하여 실시예 10에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸에세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-옥틸우레이도)-5-페닐-4-펜텐- 1,3-디올 화합물(12) 250mg (수율 56%)을 합성하였다(표 4 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1) : Rf = 0.15
Figure 112002038226793-pat00033
= 42 (C=0.1 , 메탄올 )
IR (KBr) cm-1 : 3320 (N-H), 1640 (C=O), 1530(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (t, 3H, J=6.6Hz, CH3CH2), 1.25∼1.39 (m, 12H, (CH2)6), 3.07 (m, 2H, CH2-NH), 3.75 (m, 2H, HO-CH2), 3.77∼3.83 (m, 1H, HC-NH), 4.30∼4.32 (t, 1H, HC-OH),6.27 (d, d, 1H, J=15.9 and 6.6HZ, =CH-), 6.61 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.21∼7.43 (m, 5H, arom)
FABMS (M+H)+ for C20H33N2O3 : 계산치 349.25 ; 측정치 349.27
실시예 14. (2S, 3R, 4E)-2-노닐 우레이도-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (13)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올 (7) (100mg, 0.52mmol)과 n-노닐 이소시아네이트 (113mg, 0.67mmol)를 사용하여 실시예 10에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸에세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-노닐 우레이도-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올 화합물(13) 170mg (수율 91%)을 합성하였다(표 4 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1) : Rf = 0.30
Figure 112002038226793-pat00034
= 18 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3300 (N-H), 1660 (C=O), 1540(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.80 (t, 3H, J=7.2Hz, CH3CH2), 1.14∼1.28 (m, 14H, (CH2)7), 2.98 (m, 2H, CH2-NH), 3.58 (m, 2H, HO-CH2), 3.69∼3.71 (m, 1H, HC-NH), 4.20 (m, 1H, HC-OH), 6.15∼6.23 (d, d, 1H, J=15.9 and 6.9HZ, =CH-), 6.50∼6.55 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.10∼7.32 (m, 5H, arom)
FABMS (M+H)+ for C21H35N2O3 : 계산치 363.26 ; 측정치 363.29
실시예 15. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올의 제조(14)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올(7)(100mg, 0.52mmol)과 n-도데실 이소시아네이트 (142mg, 0.67mmol)를 사용하여 상기 실시예 10에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올 화합물(14) 122mg (수율 58%)을 합성하였다(표 4 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1) : Rf = 0.34
Figure 112002038226793-pat00035
= 13 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3310 (N-H), 1650 (C=O), 1550(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.91 (t, 3H, J=6.0Hz, CH3CH2), 1.24∼1.41 (m, 20H, (CH2)10), 3.07 (m, 2H, CH2-NH), 3.68 (m, 2H, HO-CH2), 3.80 (m, 1H, HC-NH), 4.30 (m, 1H, HC-OH), 6.26∼6.34 (d, d, 1H, J=16.2 and 7.2HZ, =CH-), 6.60∼6.66 (d, 1H, J=16.2Hz, ph-CH=), 7.21∼7.42 (m, 5H, arom)
FABMS (M+H)+ for C24H41N2O3 : 계산치 405.30 ; 측정치 405.15
실시예 16. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-테트라데실 우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (15)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올 (7) (250mg, 1.29mmol)과 n-테트라데실 이소시아네이트(402mg, 1.68mmol)를 사용하여 상기 실시예 10에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸에세테이트 = 1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-테트라데실 우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올 화합물(15) 257mg (수율 46%)을 합성하였다(표 4 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1) : Rf = 0.24
Figure 112002038226793-pat00036
= 17 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3320 (N-H), 1630 (C=O), 1565(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.85 (t, 3H, J=6.3Hz, CH 3CH2),1.14∼1.28 (m, 24H, (CH2)12), 2.94 (m, 2H, CH 2-NH), 3.55 (m, 2H, HO-CH 2), 3.71 (t, 1H, HC-NH), 4.20 (m, 1H, HC-OH), 6.21 (d, d, 1H, J=16.8 and 6.6HZ, =CH-), 6.62 (d, 1H, J=16.8Hz, ph-CH=), 7.10∼7.31 (m, 5H, arom)
FABMS (M+H)+ for C26H45N2O3 : 계산치 433.34 ; 측정치 433.27
실시예 17. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (16)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올(8)(100mg,0.44mmol) 과 n-부틸 이소시아네이트(57mg, 0.57mmol)를 사용하여 상기 실시예 10에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올 화합물(16) 100mg (수율 70%)을 합성하였다(표 4 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1) : Rf = 0.22
Figure 112002038226793-pat00037
= 4 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3330 (N-H), 1660 (C=O), 1550(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (t, 3H, J=7.2Hz, CH 3CH2),1.28∼1.39 (m, 4H, (CH2)2), 3.08 (m, 2H, CH 2-NH), 3.61∼3.67 (m, 2H, HO-CH 2), 3.80 (m, 1H, HC-NH), 4.52 (m, 1H, HC-OH), 6.31 (d, d, 1H, J=15.9 and 6.0HZ, =CH-), 6.61 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.28∼7.40 (m, 4H, arom)
FABMS (M+Na)+ for C16H24ClN2O3Na : 계산치 349.12; 측정치 349.12
실시예 18. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (17)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올(8)(200mg,0.88mmol)과 n-헥실 이소시아네이트 (163mg, 1.14mmol)를 사용하여 상기 실시예 10에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올 화합물(17) 100mg (수율 31%)을 합성하였다(표 4 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1) : Rf = 0.20
Figure 112002038226793-pat00038
= 37 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3350 (N-H), 1640 (C=O), 1530(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (t, 3H, J=7.2Hz, CH 3CH2), 1.25∼1.39 (m, 8H, (CH2)4), 3.04∼3.09 (m, 2H, CH 2-NH), 3.66 (m, 2H, HO-CH 2), 3.81 (m, 1H, HC-NH), 4.35 (m, 1H, HC-OH), 6.35 (d, d, 1H, J=14.1 and 7.2HZ, =CH-),6.59 (d, 1H, J=14.1Hz, ph-CH=), 7.29∼7.42 (m, 4H, arom)
FABMS (M+H)+ for C18H28ClN2O3 : 계산치 355.17; 측정치 355.12
실시예 19. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-옥틸 우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (18)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올(8)(200mg,0.88mmol)과 n-옥틸 이소시아네이트(177mg, 1.14mmol)를 사용하여 상기 실시예 10에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-옥틸 우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올 화합물(18) 120mg (수율 36%)을 합성하였다(표 4 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1) : Rf = 0.13
Figure 112002038226793-pat00039
= 32 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3400 (N-H), 1650 (C=O), 1540(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (t, 3H, J=7.2Hz, CH 3CH2), 1.24∼1.33 (m, 12H, (CH2)6), 3.04 (m, 2H, CH 2-NH), 3.64 (m, 2H, HO-CH 2), 3.79 (m, 1H, HC-NH), 4.30 (t, 1H, HC-OH), 6.33 (d, d, 1H, J=15.6 and 6.6HZ, =CH-), 6.57 (d, 1H, J=15.6Hz, ph-CH=), 7.27∼7.40 (m, 4H, arom)
FABMS (M+H)+ for C20H32ClN2O3 : 계산치 383.20; 측정치 383.12
실시예 29. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-노닐 우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (19)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올(8)(250mg,1.09mmol)과 n-노닐 이소시아네이트(235mg, 1.28mmol)를 사용하여 상기 실시예 10에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-노닐 우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올 화합물(19) 69mg (수율 16%)을 합성하였다(표 4 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1), Rf = 0.15
Figure 112002038226793-pat00040
= 25 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3500 (N-H), 1640 (C=O), 1550(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.92 (t, 3H, J=6.9Hz, CH 3CH2), 1.26∼1.38 (m, 14H, (CH2)7), 3.07 (m, 2H, CH 2-NH), 3.65 (m, 2H, HO-CH 2), 3.78 (m, 1H, HC-NH), 4.30 (m, 1H, HC-OH), 6.32 (d, d, 1H, J=15.6 and 6.6HZ, =CH-), 6.62 (d, 1H, J=15.6Hz, ph-CH=), 7.30∼7.42 (m, 4H, arom)
FABMS (M+H)+ for C21H34ClN2O3 : 계산치 397.22; 측정치 397.18
실시예 21. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (20)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올(8)(200mg,0.88mmol)과 n-도데실 이소시아네이트(270mg, 1.28mmol)를 사용하여 상기 실시예 10에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올 화합물(20) 184mg (수율 48%)을 합성하였다(표 4 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1) : Rf = 0.17
Figure 112002038226793-pat00041
= 29 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3400 (N-H), 1650 (C=O), 1540(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.91 (t, 3H, J=6.9Hz, CH 3CH2), 1.29∼1.38 (m, 20H, (CH2)10), 3.08 (m, 2H, CH 2-NH), 3.68 (m, 2H, HO-CH 2), 3.78 (m, 1H, HC-NH), 4.29 (t, 1H, HC-OH), 6.30 (d, d, 1H, J=15.9 and 7.2HZ, =CH-), 6.57 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.29∼7.41 (m, 4H, arom)
FABMS (M+H)+ for C24H40ClN2O3 : 계산치 439.26; 측정치 439.16
실시예 22. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-테트라데실 우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (21)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올(8)(250mg,1.10mmol)과 n-테트라데실 이소시아네이트(342mg, 1.43mmol)를 사용하여 상기 실시예 10에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-테트라데실 우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올 화합물 (21) 134mg (수율 26%)을 합성하였다(표 4 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1) : Rf = 0.22
Figure 112002038226793-pat00042
= 18 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3350 (N-H), 1660 (C=O), 1560(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (t, 3H, J=7.2Hz, CH 3CH2), 1.28∼1.37 (m,24H, (CH2)12), 3.07 (m, 2H, CH 2-NH), 3.64 (m, 2H, HO-CH 2), 3.77 (m, 1H, HC-NH), 4.28 (m, 1H, HC-OH), 6.32 (d, d, 1H, J=15.6 and 6.9HZ, =CH-), 6.62 (d, 1H, J=15.6Hz, ph-CH=), 7.27∼7.40 (m, 4H, arom)
FABMS (M+H)+ for C26H44ClN2O3 : 계산치 467.30; 측정치 467.25
실시예 23. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (22)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올(9)(160mg,0.76mmol)과 n-부틸 이소시아네이트 (97mg, 0.98mmol)를 사용하여 상기 실시예 10에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올 화합물(22) 120mg (수율 51%)을 합성하였다(표 4 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1) : Rf = 0.25
Figure 112002038226793-pat00043
= 8 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3360 (N-H), 1650 (C=O), 1540(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.85 (t, 3H, J=6.0Hz, CH 3CH2), 1.27∼1.35 (m, 4H, (CH2)2), 3.15 (m, 2H, CH 2-NH), 3.61 (m, 2H, HO-CH 2), 3.79 (m, 1H, HC-NH),4.35 (m, 1H, HC-OH), 6.10 (d, d, 1H, J=15.9 and 6.9HZ, =CH-), 6.60 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.00 (m, 2H, arom), 7.40 (m, 2H, arom)
FABMS (M+H)+ for C16H24FN2O3 : 계산치 311.17; 측정치 311.15
실시예 24. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (23)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올(9)(250mg,1.18mmol)과 n-헥실 이소시아네이트(220mg, 1.54mmol)를 사용하여 상기 실시예 10에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올 화합물 (23) 200mg (수율 48%)을 합성하였다(표 4 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1) : Rf = 0.16
Figure 112002038226793-pat00044
= 36 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3340 (N-H), 1640 (C=O), 1550(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (t, 3H, J=6.7Hz, CH 3CH2), 1.26∼1.36 (m, 8H, (CH2)4), 3.07 (m, 2H, CH 2-NH), 3.63 (m, 2H, HO-CH 2), 3.77 (m, 1H, HC-NH), 4.35 (m, 1H, HC-OH), 6.20 (d, d, 1H, J=15.9 and 6.9HZ, =CH-), 6.63 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.01∼7.07 (m, 2H, arom), 7.42∼7.45 (m, 2H, arom)
FABMS (M+H)+ for C18H28FN2O3 : 계산치 339.20; 측정치 339.20
실시예 25. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-옥틸 우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (24)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올(9)(250mg,1.18mmol)과 n-옥틸 이소시아네이트(239mg, 1.54mmol)를 사용하여 상기 실시예 10에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-옥틸 우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올 화합물(24) 250mg (수율 58%)을 합성하였다(표 4 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1 ) : Rf = 0.16
Figure 112002038226793-pat00045
= 22 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3350 (N-H), 1660 (C=O), 1540(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.91 (t, 3H, J=6.9Hz, CH 3CH2), 1.27∼1.36 (m, 12H, (CH2)6), 3.09 (m, 2H, CH 2-NH), 3.70 (m, 2H, HO-CH 2), 3.81 (m, 1H, HC-NH), 4.32 (m, 1H, HC-OH), 6.24 (d, d, 1H, J=15.9 and 6.9HZ, =CH-), 6.63 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.01∼7.07 (m, 2H, arom), 7.40∼7.46 (m, 2H, arom)
FABMS (M+H)+ for C20H32FN2O3 : 계산치 367.23; 측정치 367.20
실시예 26. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-노닐 우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (25)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올(9)(250mg,1.18mmol)과 n-노닐 이소시아네이트(260mg, 1.54mmol)를 사용하여 상기 실시예 10에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-노닐 우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올 화합물(25) 220mg (수율 45%)을 합성하였다(표 4 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1) : Rf = 0.12
Figure 112002038226793-pat00046
= 14 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3360 (N-H), 1650 (C=O), 1560(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.92 (t, 3H, J=7.2Hz, CH 3CH2), 1.26∼1.39 (m, 14H, (CH2)7), 3.05 (m, 2H, CH 2-NH), 3.67 (m, 2H, HO-CH 2), 3.78 (m, 1H, HC-NH), 4.31 (m, 1H, HC-OH), 6.27 (d, d, 1H, J=15.9 and 6.9HZ, =CH-), 6.60 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.01∼7.07 (m, 2H, arom), 7.40∼7.47 (m, 2H, arom)
FABMS (M+H)+ for C21H34FN2O3 : 계산치 381.25; 측정치 381.20
실시예 27. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올의 제조(26)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올(9)(100mg,0.47mmol)과 n-도데실 이소시아네이트 (130mg, 0.62mmol)를 사용하여 상기 실시예 10에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-도데실 우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올 화합물(26) 128mg (수율 64%)을 합성하였다(표 4 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1) : Rf = 0.26
Figure 112002038226793-pat00047
= 15 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3370 (N-H), 1650 (C=O), 1550(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.80 (t, 3H, J=7.2Hz, CH 3CH2), 1.13∼1.30 (m, 22H, (CH2)11), 2.95 (m, 2H, CH 2-NH), 3.53 (m, 2H, HO-CH 2), 3.69 (m, 1H, HC-NH), 4.18 (m, 1H, HC-OH), 6.15 (d, d, 1H, J=15.9 and 6.9HZ, =CH-), 6.52 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 6.88∼6.95 (m, 2H, arom), 7.28∼7.34 (m, 2H, arom)
FABMS (M+H)+ for C24H40FN2O3 : 계산치 423.29; 측정치 423.32
실시예 28. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-테트라데실 우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (27)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올(9)(250mg,1.18mmol)과 n-테트라데실 이소시아네이트(368mg, 1.54mmol)를 사용하여 상기 실시예 10에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-테트라데실 우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올 화합물(27) 125mg (수율 23%)을 합성하였다(표 4 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1) : Rf = 0.12
Figure 112002038226793-pat00048
= 9 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3340 (N-H), 1640 (C=O), 1540(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.92 (t, 3H, J=6.0Hz, CH 3CH2), 1.30∼1.42 (m, 26H, (CH2)13), 3.04 (m, 2H, CH 2-NH), 3.62 (m, 2H, HO-CH 2), 3.75 (m, 1H, HC-NH), 4.30 (m, 1H, HC-OH), 6.23 (d, d, 1H, J=15.9 and 6.9HZ, =CH-), 6.64 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.01∼7.06 (m, 2H, arom), 7.39∼7.45 (m, 2H, arom)
FABMS (M+H)+ for C26H44FN2O3 : 계산치 451.33; 측정치 451.31
Figure 112002038226793-pat00049
(Ⅱ), R3 =
Figure 112002038226793-pat00050
화합물군 화합물 R R4
Ⅱ 10 H C4H9
11 H C6H13
12 H C8H17
13 H C9H19
14 H C12H25
15 H C14H29
16 Cl C4H9
17 Cl C6H13
18 Cl C8H17
19 Cl C9H19
20 Cl C12H25
21 Cl C14H29
22 F C4H9
23 F C6H13
24 F C8H17
25 F C9H19
26 F C12H25
27 F C14H29
실시예 29. 티오우레이도 화합물의 제조
펜텐 디올(1.29 mmol)을 에탄올(50 ㎖)에 녹이고 실온에서 알킬 이소티오시아네이트(1.68 mmol)를 천천히 가하고 4시간 동안 반응시킨 후, 이 반응액을 에틸아세테이트(200㎖)로 희석하고 물(30㎖), 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(30㎖), 5% 구연산(30㎖)과 브라인(30㎖)으로 세척하고 유기층을 모아 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하여 얻은 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(머크 타입 9355, 230~400 mesh)로 정제하여 순수한 티오우레이도 화합물을 얻었다.
실시예 30. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 티오우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (28)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올(7) (150mg, 0.78mmol)과 n-부틸 이소티오시아네이트 (107mg, 0.93mmol)를 사용하여 상기 실시예 29에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 티오우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올 화합물(28) 100mg (수율 41%)을 합성하였다(표 5 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1) : Rf = 0.34
Figure 112002038226793-pat00051
= 25 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3400 (N-H), 1560(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.88 (t, 3H, J=7.2Hz, CH 3CH2), 1.28∼1.51 (m, 4H, (CH2)2), 3.45 (m, 2H, CH 2-NH), 3.75 (m, 2H, HO-CH 2), 3.82 (t, 1H, HC-NH), 4.45 (m, 1H, HC-OH), 6.38 (d, d, 1H, J=15.9 and 6.3HZ, =CH-), 6.62 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.21∼7.43 (m, 5H, arom)
FABMS (M+Na)+ for C16H25N2O3S : 계산치 309.16 ; 측정치 309.13
실시예 31. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 티오우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (29)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올(7)(150mg, 0.78mmol)과 n-헥실 이소티오시아네이트 (133mg, 0.93mmol)를 사용하여 상기 실시예 29에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 티오우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올 화합물(29) 160mg (수율 61%)을 합성하였다(표 5 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1) : Rf = 0.35
Figure 112002038226793-pat00052
= 24 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3340 (N-H), 1550(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.87 (t, 3H, J=7.2Hz, CH 3CH2), 1.30∼1.49 (m, 8H, (CH2)4), 3.42 (m, 2H, CH 2-NH), 3.77 (m, 2H, HO-CH 2), 3.85 (m, 1H, HC-NH), 4.42 (t, 1H, HC-OH), 6.35 (d, d, 1H, J=15.9 and 6.6HZ, =CH-), 6.62 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.21∼7.43 (m, 5H, arom)
FABMS (M+H)+ for C18H29N2O2S : 계산치 337.19 ; 측정치 337.15
실시예 32. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-옥틸 티오우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (30)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올(7)(150mg, 0.77mmol)과 n-옥틸 이소티오시아네이트 (160mg, 0.93mmol)를 사용하여 상기의 실시예 29에 기재된 제 조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-옥틸 티오우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올 화합물(30) 130mg (수율 46%)을 합성하였다(표 5 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1) : Rf = 0.28
Figure 112002038226793-pat00053
= 29 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3350 (N-H), 1540(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.91 (t, 3H, J=6.6Hz, CH 3CH2), 1.26∼1.49 (m, 12H, (CH2)6), 3.42 (m, 2H, CH 2-NH), 3.72 (m, 2H, HO-CH 2), 3.83 (m, 1H, HC-NH), 4.44 (t, 1H, HC-OH), 6.32 (d, d, 1H, J=15.9 and 6.9HZ, =CH-),6.64 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.21∼7.42 (m, 5H, arom)
FABMS (M+H)+ for C20H33N2O2S : 계산치 365.22 ; 측정치 365.24
실시예 33. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-데실 티오우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (31)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올(7) (150mg, 0.77mmol)과 n-데실 이소티오시아네이트 (177mg, 0.85mmol)를 사용하여 상기 실시예 29에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-데실 티오우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올 화합물(31) 130mg (수율 43%)을 합성하였다(표 5 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1) : Rf = 0.40
Figure 112002038226793-pat00054
= 16 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3350 (N-H), 1540(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.87 (t, 3H, J=7.2Hz, CH 3CH2), 1.26∼1.55 (m, 16H, (CH2)8), 3.42 (m, 2H, CH 2-NH), 3.75 (m, 2H, HO-CH 2), 3.82 (m, 1H, HC-NH), 4.42 (m, 1H, HC-OH), 6.32 (d, d, 1H, J=15.9 and 6.9HZ, =CH-), 6.61 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.20∼7.42 (m, 5H, arom)
FABMS (M+H)+ for C22H37N2O2S : 계산치 393.25 ; 측정치 393.32
실시예 34. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 티오우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (32)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올(7) (150mg, 0.77mmol)과 n-도데실 이소티오시아네이트 (215mg, 0.85mmol)를 사용하여 상기 실시예 29에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 티오우레이도)- 5-페닐-4-펜텐-1,3-디올 화합물(32) 105mg (수율 32%)을 합성하였다(표 5 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1) : Rf = 0.30
Figure 112002038226793-pat00055
= 21 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3410 (N-H), 1550(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (t, 3H, J=6.9Hz, CH 3CH2), 1.28∼1.49 (m, 20H, (CH2)10), 3.42 (m, 2H, CH 2-NH), 3.75 (m, 2H, HO-CH 2), 3.82 (m, 1H, HC-NH), 4.45 (m, 1H, HC-OH), 6.35 (d, d, 1H, J=15.9 and 7.2HZ, =CH-), 6.61 (d, 1H, J=16.2Hz, ph-CH=), 7.20∼7.42 (m, 5H, arom)
FABMS (M+H)+ for C24H41N2O2S : 계산치 421.28 ; 측정치 421.31
실시예 35. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-테트라데실 티오우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올의 제조(33)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올(7)(250mg, 1.29mmol)과 n-테트라데실 이소티오시아네이트 (402mg, 1.68mmol)를 사용하여 상기 실시예 29에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-테트라데실 티오우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올 화합물(33) 267mg (수율 46%)을 합성하였다(표 5 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1), Rf = 0.24
Figure 112002038226793-pat00056
= 17 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3320 (N-H), 1565(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.85 ( t, 3H, J=6.3Hz, CH 3CH2), 1.14∼1.28 (m, 24H, (CH2)12), 2.94 (m, 2H, CH 2-NH), 3.55 (m, 2H, HO-CH 2), 3.71 (t, 1H, HC-NH), 4.20 (m, 1H, HC-OH), 6.21 (d, d, 1H, J=16.8 and 6.6HZ, =CH-), 6.62 (d, 1H, J=16.8Hz, ph-CH=), 7.10∼7.31 (m, 5H, arom)
FABMS (M+H)+ for C26H45N2O3 : 계산치 433.34 ; 측정치 433.27
실시예 36. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 티오우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (34)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올(8) (100mg, 0.44mmol)과 n-부틸 이소티오시아네이트 (57mg, 0.48mmol)를 사용하여 상기 실시예 29에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 티오우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올 화합물(34) 95mg (수율 63%)을 합 성하였다(표 5 참조).
TLC(헥산:에틸아세테이트=1:1), Rf = 0.36
Figure 112002038226793-pat00057
= 9 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3400 (N-H), 1570(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.88 (t, 3H, J=7.2Hz, CH 3CH2), 1.29∼1.53 (m, 4H, (CH2)2), 3.44 (m, 2H, CH 2-NH), 3.74 (d, 2H, HO-CH 2), 4.52 (m, 1H, HC-NH), 4.62 (m, 1H, HC-OH), 6.29 (d, d, 1H, J=15.9 and 5.7HZ, =CH-), 6.63 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.28∼7.40 (m, 4H, arom)
FABMS (M+H)+ for C16H24ClN2O2S : 계산치 343.13; 측정치 343.11
실시예 37. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 티오우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (35)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올(8) (100mg, 0.44mmol)과 n-헥실 이소티오시아네이트 (69mg, 0.48mmol)를 사용하여 상기 실시예 29에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 티오우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올 화합물(35) 90mg (수율 56%)을 합 성하였다(표 5 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1), Rf = 0.35
Figure 112002038226793-pat00058
= 25 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3350 (N-H), 1530(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.89 (t, 3H, J=7.2Hz, CH 3CH2), 1.257∼1.51 (m, 8H, (CH2)4), 3.42 (m, 2H, CH 2-NH), 3.74 (m, 2H, HO-CH 2), 4.50 (m, 1H, HC-NH), 4.65 (m, 1H, HC-OH), 6.31 (d, d, 1H, J=15.6 and 5.7HZ, =CH-), 6.63(d, 1H, J=15.6Hz, ph-CH=), 7.28 (d, 2H, arom), 7.38 (d, 2H, arom )
FABMS (M+H)+ for C18H28ClN2O2S : 계산치 371.15; 측정치 371.11
실시예 38. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n옥틸 티오우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (36)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올(8) (100mg, 0.44mmol)과 n-옥틸 이소티오시아네이트(83mg, 0.48mmol)를 사용하여 상기 실시예 29에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n옥틸 티오우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올 화합물(36) 120mg (수율 30%)을 합 성하였다(표 5 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1), Rf = 0.42
Figure 112002038226793-pat00059
= 12 (C = 0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3450 (N-H), 1560(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (t, 3H, J=7.2Hz, CH 3CH2), 1.26∼1.50 (m, 12H, (CH2)6), 3.36 (m, 2H, CH 2-NH), 3.72 (d, 2H, HO-CH 2), 4.55 (m, 1H, HC-NH), 4.65 (t, 1H, HC-OH), 6.29 (d, d, 1H, J=15.9 and 6.0HZ, =CH-),6.57 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.28∼7.40 (m, 4H, arom)
FABMS (M+H)+ for C20H32ClN2O2S : 계산치 399.18; 측정치 399.16
실시예 39. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-데실 티오우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올의 제조(37)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올(8) (100mg, 0.44mmol)과 n-데실 이소티오시아네이트 (96mg, 0.48mmol)를 사용하여 상기 실시예 29에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-데실 티오우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올 화합물(37) 130mg (수율 69%)을 합성하였다(표 5 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1), Rf = 0.45
Figure 112002038226793-pat00060
= 11 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3480 (N-H), 1560(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.91 (t, 3H, J=7.2Hz, CH 3CH2), 1.26∼1.50 (m, 16H, (CH2)8), 3.42 (m, 2H, CH 2-NH), 3.72 (d, 2H, HO-CH 2), 4.50 (m, 1H, HC-NH), 4.62 (m, 1H, HC-OH), 6.29 (d, d, 1H, J=16.2 and 5.7HZ, =CH-), 6.62 (d, 1H, J=16.2Hz, ph-CH=), 7.28∼7.40 (m, 4H, arom)
FABMS (M+H)+ for C21H36ClN2O2S : 계산치 427.21; 측정치 427.19
실시예 40. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 티오우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐
-1,3-디올의 제조 (38)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올(8) (100mg, 0.44mmol)과 n-도데실 이소티오시아네이트 (110mg, 0.48mmol)를 사용하여 상기 실시예 29에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 티오우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐- 1,3-디올 화합물(38) 120mg (수율 60%)을 합성하였다(표 5 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1), Rf = 0.25
Figure 112002038226793-pat00061
= 10 (C=0.1 , 메탄올 )
IR (KBr) cm-1 : 3450 (N-H), 1550(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.91 (t, 3H, J=6.9Hz, CH 3CH2), 1.26∼1.51 (m, 20H, (CH2)10), 3.42 (m, 2H, CH 2-NH), 3.72 (m, 2H, HO-CH 2), 4.50 (m, 1H, HC-NH), 4.65 (t, 1H, HC-OH), 6.29 (d, d, 1H, J=16.2 and 5.7HZ, =CH-), 6.57 (d, 1H, J=16.2Hz, ph-CH=), 7.28∼7.41 (m, 4H, arom)
FABMS (M+H)+ for C24H40ClN2O2S : 계산치 455.24; 측정치 455.20
실시예 41. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-테트라데실 티오우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (39)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올(8) (250mg, 1.10mmol)과 n-테트라데실 이소티오시아네이트 (342mg, 1.43mmol)를 사용하여 상기 실시예 29에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매 (헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-테트라데실 티오우레이도)-5-(4-클로로 페닐)-4-펜텐-1,3-디 올 화합물(39) 134mg (수율 26%)을 합성하였다(표 5 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1), Rf = 0.22
Figure 112002038226793-pat00062
= 18 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3350 (N-H), 1660 (C=O), 1560(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (t, 3H, J=7.2Hz, CH 3CH2), 1.28∼1.37 (m,24H, (CH2)12), 3.07 (m, 2H, CH 2-NH), 3.64 (m, 2H, HO-CH 2), 3.77 (m, 1H, HC-NH), 4.28 (m, 1H, HC-OH), 6.32 (d, d, 1H, J=15.6 and 6.9HZ, =CH-), 6.62 (d, 1H, J=15.6Hz, ph-CH=), 7.27∼7.40 (m, 4H, arom)
FABMS (M+H)+ for C26H44ClN2O3 : 계산치 467.30; 측정치 467.25
실시예 42. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 티오우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐
-1,3-디올의 제조 (40)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올(9) (100mg, 0.47mmol)과 n-부틸 이소티오시아네이트 (60mg, 0.52mmol)를 사용하여 상기 실시예 29에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 티오우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올 화합물(40) 100mg (수율 65%)을 합성하였다(표 5 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1) : Rf = 0.40
Figure 112002038226793-pat00063
= 2 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3440 (N-H), 1540(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.87 (t, 3H, J=6.0Hz, CH 3CH2), 1.25∼1.53 (m, 4H, (CH2)2), 3.44 (m, 2H, CH 2-NH), 3.72 (d, 2H, HO-CH 2), 4.40 (m, 1H, HC-NH), 4.59 (m, 1H, HC-OH), 6.21 (d, d, 1H, J=15.9 and 5.7HZ, =CH-), 6.60 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.03 (m, 2H, arom), 7.42 (m, 2H, arom)
FABMS (M+H)+ for C16H24FN2O2S : 계산치 327.15; 측정치 327.08
실시예 43. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 티오우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐
-1,3-디올의 제조 (41)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올(9) (150mg, 0.71mmol)과 n-헥실 이소티오시아네이트(112mg, 0.78mmol)를 사용하여 상기 실시예 29에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 티오우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올 화합물(41) 85mg (수율 34%)을 합성하였다(표 5 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1), Rf = 0.42
Figure 112002038226793-pat00064
= 25 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3420 (N-H), 1550(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.88 (t, 3H, J=6.7Hz, CH 3CH2), 1.24∼1.56 (m, 8H, (CH2)4), 3.50 (m, 2H, CH 2-NH), 3.80 (m, 2H, HO-CH 2), 4.42 (m, 1H, HC-NH), 4.60 (m, 1H, HC-OH), 6.20 (d, d, 1H, J=15.9 and 6.9HZ, =CH-), 6.65 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.01∼7.08 (m, 2H, arom), 7.42∼7.46 (m, 2H, arom)
FABMS (M+H)+ for C18H28FN2O2S : 계산치 355.18; 측정치 355.16
실시예 44. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-옥틸 티오우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐
-1,3-디올의 제조 (42)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올(9) (100mg, 0.47mmol)과 n-옥틸 이소티오시아네이트 (89mg, 0.52mmol)를 사용하여 상기 실시예 29에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-옥틸 티오우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올 화합물(42) 105mg (수율 37%)을 합성하였다(표 5 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1), Rf = 0.56
Figure 112002038226793-pat00065
= 5 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3450 (N-H), 1560(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (t, 3H, J=6.9Hz, CH 3CH2), 1.27∼1.52 (m, 12H, (CH2)6), 3.42 (m, 2H, CH 2-NH), 3.74 (d, 2H, HO-CH 2), 4.50 (m, 1H, HC-NH), 4.61 (m, 1H, HC-OH), 6.21 (d, d, 1H, J=16.5 and 6.0HZ, =CH-), 6.63 (d, 1H, J=16.5Hz, ph-CH=), 7.00∼7.06 (m, 2H, arom), 7.41∼7.44 (m, 2H, arom)
FABMS (M+H)+ for C20H32FN2O2S : 계산치 383.21; 측정치 383.15
실시예 45. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-데실 티오우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐
-1,3-디올의 제조 (43)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올(9) (100mg, 0.47mmol)과 n-데실 이소티오시아네이트 (104mg, 0.52mmol)를 사용하여 실시예 29에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-데실 티오우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올 화합물(43) 82mg (수율 42%)을 합 성하였다(표 5 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1), Rf = 0.32
Figure 112002038226793-pat00066
= 7 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3380 (N-H), 1560(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90 (t, 3H, J=6.6Hz, CH 3CH2), 1.19∼1.51 (m, 16H, (CH2)8), 3.43 (m, 2H, CH 2-NH), 3.72 (d, 2H, HO-CH 2), 4.43 (m, 1H, HC-NH), 4.60 (m, 1H, HC-OH), 6.21 (d, d, 1H, J=15.9 and 6.9HZ, =CH-), 6.63 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 6.99∼7.06 (m, 2H, arom), 7.40∼7.47 (m, 2H, arom)
FABMS (M+H)+ for C22H36FN2O2S : 계산치 411.24; 측정치 411.20
실시예 46. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 티오우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (44)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올(9) (100mg, 0.47mmol)과 n-도데실 이소티오시아네이트 (118mg, 0.52mmol)를 사용하여 상기 실시예 29에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매 (헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 티오우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올 화합물(44) 75mg (수율 37%)을 합성하였다(표 5 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1), Rf = 0.25
Figure 112002038226793-pat00067
= 4 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3400 (N-H), 1550(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.91 (t, 3H, J=6.9Hz, CH 3CH2), 1.27∼1.52 (m, 22H, (CH2)11), 3.42 (m, 2H, CH 2-NH), 3.72 (d, 2H, HO-CH 2), 4.45 (m, 1H, HC-NH), 4.59 (m, 1H, HC-OH), 6.27 (d, d, 1H, J=15.9 and 6.9HZ, =CH-), 6.63 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.00∼7.05 (m, 2H, arom), 7.40∼7.44 (m, 2H, arom)
FABMS (M+H)+ for C24H40FN2O2S : 계산치 439.27; 측정치 439.25
실시예 47. (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-테트라데실 티오우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올의 제조 (45)
(2S,3R,4E)-2-아미노-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올(9) (250mg, 1.18mmol)과 n-테트라데실 이소티오시아네이트(368mg, 1.54mmol)를 사용하여 상기 실시예 29에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매 (헥산:에틸아세테이트=1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 티오우레이도)-5-(4-플루오로 페닐)-4-펜텐-1,3-디올 화합물(45) 125mg (수율 23%)을 합성하였다(표 5 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트=1:1), Rf = 0.12
Figure 112002038226793-pat00068
= 4 (C=0.1 , 메탄올)
IR (KBr) cm-1 : 3340 (N-H), 1640 (C=O), 1540(arom, C=C)
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.92 (t, 3H, J=6.0Hz, CH 3CH2), 1.30∼1.42 (m, 26H, (CH2)13), 3.04 (m, 2H, CH 2-NH), 3.62 (m, 2H, HO-CH 2), 3.75 (m, 1H, HC-NH), 4.30 (m, 1H, HC-OH), 6.23 (d, d, 1H, J=15.9 and 6.9HZ, =CH-), 6.64 (d, 1H, J=15.9Hz, ph-CH=), 7.01∼7.06 (m, 2H, arom), 7.39∼7.45 (m, 2H, arom)
FABMS (M+H)+ for C26H44FN2O3 : 계산치 451.33; 측정치 451.31
Figure 112002038226793-pat00069
(Ⅲ), R3 =
Figure 112002038226793-pat00070
화합물군 화합물 R R4
Ⅲ 28 H C4H9
29 H C6H13
30 H C8H17
31 H C10H21
32 H C12H25
33 H C14H29
34 Cl C4H9
35 Cl C6H13
36 Cl C8H17
37 Cl C10H21
38 Cl C12H25
39 Cl C14H29
40 F C4H9
41 F C6H13
42 F C8H17
43 F C10H21
44 F C12H25
45 F C14H29
실험예 1. 독성 실험(MTT 시험법)
본원의 우레이도 및 티오우레이도 세라마이드 유도체 화합물 10 ~ 45의 세포 독성 및 세포의 생존력을 평가하기 위해, 인간의 신장암 세포주인 Caki-2(Renal cancer cell line, ATCC, HTB-47), 결장암 세포주인 HT-29(Colon cancer cell line, ATCC, HTB-38), 폐암 세포주인 A549(Lung cancer cell line, ATCC, CCL-185), 전립선암 세포주인 PC-3 (Prostate cancer cell line, ATCC, CRL-1435), 인 간의 급성 골수 백혈병의 세포주인 HL-60(Human myelocytic leukemia cell line, ATCC, CCL-240)을 사용하여 MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드 티아졸일 블루; Sigma사, 미국) 시험법을 사용하였다.
MTT 시험법은 살아있고 대사적으로 왕성한 세포내 미토콘드리아 탈수소 효소가 MTT를 환원시켜 생성한 포마잔(formazan)의 흡광도를 측정하여 대조군에 대한 퍼센트로 세포 독성을 측정하는 방법으로서, 측정된 흡광도는 살아있고 대사적으로 왕성한 세포의 농도를 반영한다. 2,3,5-트리페닐 테트라졸리움 클로라이드(TTC)는 살아있는 세포에서 포마잔(formazan)으로 환원되며, 이 포마잔은 불용성의 자주색을 나타내는 것으로 색의 정도로 호흡률을 측정할 수 있다. 포마잔의 흡광도는 540nm의 파장에서 최대이며, 이 파장에서 측정된 흡광도는 살아있고 대사적으로 왕성한 세포의 농도를 반영하는데, 측정할 웰 내의 세포의 농도가 너무 낮거나 높은 범위에 있으면 살아있는 세포의 농도와 흡광도 사이의 직선적 관계가 성립되지 않게 되므로 최적의 세포 농도를 결정하는 과정을 거쳤다.
단일 세포 부유액의 준비 및 세포농도의 검사
부유 세포(Suspension cell)는 5분 동안 1000rpm에서 원심분리한 후, 남은 세포의 펠렛에 10㎖의 세포 배양액을 넣고, 멸균 피펫을 통하여 반복 흡수하여 단일세포 부유액을 얻었으며, 단층 세포(Monolayer cell)는 트립신으로 처리하여 세포를 플라스크 바닥으로부터 떼어낸 후, 세포배양액으로 중화시켜서 5분 동안 1000rpm으로 원심분리한 후, 남은 세포의 펠렛에 10㎖의 세포 배양용액을 넣고 멸 균 피펫을 통하여 반복 흡입하여서 단일 세포 부유액을 얻었다.
세포의 농도는 혈구계산기(Hemocytometor, SEQUOIA-TURNER사, 영국)를 이용하여 현미경으로 직접 세포수를 측정하였으며, 부유시킨 세포의 일부를 채취하여 부피를 측정하고, 10배의 PBS(Phosphate buffered saline, pH 7.2) 완충용액을 가하여 10배로 희석한 후, 혈구계산기를 이용하여 세포농도를 측정하였다.
적정 접종 세포수의 결정
흡광도를 측정하기 위하여, 첫번째는 80㎕의 배지와 PBS 완충용액 20 ㎕만을 넣어 무처리군으로 사용하였고, 두번째부터는 배지만 90㎕를 넣은 후, 90㎕의 세포 부유액(400×103개의 세포밀도)을 접종하여 잘 혼합하고, 두번째 칸에서 얻은 세포 부유액 90 ㎕를 세번째 칸으로 옮겨 놓는다. 이와 같은 방법으로 세포밀도를 1/2로 희석하면서 접종한 후, 마지막 세포가 들어있는 두 번째 칸부터 90 ㎕의 배지와 PBS 완충용액 20 ㎕를 넣는다. 세포가 접종된 펠렛을 37℃, 5% 이산화탄소하에서 4일간 배양한 후, 540nm에서 흡광도를 측정하였고, 이로부터 얻어진 값을 세로축을 세포의 흡광도, 가로축을 세포의 농도로 하여 그래프로 도시하였으며, 이 곡선에서 정비례 부분의 흡광도를 찾으면, 그 부분의 지수 성장기에 있는 세포수가 적정 세포밀도로 되어 구하여진 적정 세포수는 아래의 본 실험에 사용하게 된다.
세포접종, 검체 투여 및 배양
결정된 적정 농도를 기준으로 세포의 농도를 결정한 후, 결정된 단일 세포 부유액을 넓은 유리관에서 잘 혼합하고 다중채널 피펫을 이용하여 각 웰에 180㎕의 세포 부유액을 접종하였으며, 측정하고자 하는 시료를 PBS 완충용액에 녹인 후, 농도별로 20 ㎕씩 각 웰에 첨가하였다. 1개의 컬럼에는 대조군으로 PBS 완충용액만 20 ㎕를 첨가하여 100% 생존군으로 삼았고, 또한 흡광도 측정시에 무처리군으로 사용하기 위해 한 개의 컬럼은 세포부유액 대신 배지 180 ㎕와 PBS 완충용액 20 ㎕를 가하였다. 암세포와 검체가 접종된 플레이트를 37℃, 5% 이산화탄소하에서 4일간 배양하였다.
생존 세포수의 측정
4일 후, 플레이트의 각 웰에 0.1mg (50㎕ of 2 mg/㎖)의 MTT를 가하고, 다시 37℃, 5% 이산화탄소하에서 4시간 더 배양하여 MTT가 환원되도록 하였다.
배양 종료시, 유리접시를 5분간 450 g×원심분리하여 생성된 포마잔 결정을 침전시키고 각 웰에 형성된 결정이 흐트러지지 않도록 주의하면서 배지를 30㎕ 정도만 남기고 멀티디스펜서를 이용하여 모두 제거하였다.
배지가 제거된 각 웰에 생성된 포마잔 결정을 용해시키기 위하여, 디메틸술폭시드(DMSO, dimethyl sulforoxide, Aldrich사)를 150㎕씩 가하고 포마잔 결정이 녹을 수 있도록 약 15분간 진탕한 후, 96 웰-플레이트용 광도계(ELISA reader, Molecular devices사, 미국)를 사용하여 540nm에서 흡광도를 측정하였으며, 이 흡광도는 MTT가 세포에 의해 환원된 양을 나타내며 각 웰에 존재하는 생존 세포 수와 비례했다.
시험군에서 각 웰로부터 한 컬럼의 평균 OD540값을 구하여 대조군(100% 생존군)의 평균값에 대한 백분율 값을 산출하였으며, 평균치는 다음의 공식에 의해 계산하였다.
평균치 = (시험군의 평균 광학 밀도/대조군의 평균 광학 밀도) ×100
이 백분율은 대조군과 비교한 시험군의 세포 생존율에 해당하는 값으로, 약학계산프로그램을 이용하여 각 검체의 IC50를 구하였고, 50% 억제농도(IC50)는 대조군에 대해 생존율이 50%가 되도록 하는 약물의 농도로 정의되며, 이 IC50 값을 항암 효과의 지표로 삼는다.
실험결과, 우레이도 또는 티오우레이도 세라마이드 유도체 화합물 36종 중, 티오우레이도 화합물들이 우레이도 화합물보다 높은 세포사멸효과를 나타내었으며, 우레이도 세라마이드 유도체 화합물의 방향족 고리에 대한 치환기 효과는 치환되지 않은 10 내지 15 화합물들보다 클로로가 치환된 16 내지 21 화합물들이 보다 높은 세포사멸 효과를 나타내었으며, 플루오로가 치환된 22 내지 27 화합물들은 세포사멸 효과가 낮게 나타났다. 알킬 우레이도기의 체인의 길이에 따른 세포 사멸 효과의 차이가 더 크게 나타났으며, 알킬 체인의 길이가 C8 ~ C12에서 높은 효과를 나타 내었고, C14로 길어지면 세포사멸효과가 낮아졌다. 암세포 중 결장암 세포주인 HT-29(colon cancer)와 폐암 세포주인 A549(lung cancer)에 대한 세포사멸 효과가 높게 나타났고, 신장암 세포주인 Caki-2(renal cancer)에 대한 세포사멸 효과가 낮게 나타났다. 화합물 12는 HT-29(colon cancer)에 대하여 IC50이 3.61mM로 대조약물인 C6-세라마이드보다 높은 세포사멸 효과를 나타내었고, 화합물 19는 HT-29(colon cancer)에 대하여 IC50이 10.51mM, HL-60(leukemia)에 대하여 IC50이 16.69mM로 대조약물인 C6-세라마이드보다 높은 세포사멸 효과를 나타내었다(표 6 참조).
티오우레이도 세라마이드 유도체들이 우레이도 화합물보다 높은 세포독성을 나타내었는데, 알킬 티오우레이도기의 알킬체인의 길이가 C8 ~ C12인 화합물들이 높은 세포독성을 나타내었으며, 구조활성 관계는 우레이도 세라마이드 유도체와 동일하였다. 화합물 30은 전립선암 PC-3(prostate cancer)에 대하여 IC50이 13.94mM, Caki-2(renal cancer)에 대하여 IC50이 22.6mM로 대조 화합물인 C6-세라마이드보다 높은 세포독성을 나타내었고, 화합물 43은 PC-3(prostate cancer)에 대하여 IC50이 28.95mM, Caki-2(renal cancer)에 대하여 IC50이 34.03mM로 대조 화합물인 C6-세라마이드보다 높은 세포독성을 보여주었다(표 7 참조).
Caki-2(renal cancer) 세포에 대하여는 화합물 30, 31, 36 및 43의 IC50가 각 22.60, 33.39, 40.52 그리고 28.95mM로 높은 세포독성을 나타내었고, HT-29(colon cancer) 세포에 대하여는 화합물 12, 17의 IC50이 각 3.61, 4.56mM로 높은 세포독성을 보였고, A549(lung cancer) 세포에 대하여는 화합물 15, 30, 36 및 43의 IC50이 각 23.77, 18.32, 28.41 그리고 29.71 mM로 높은 세포독성을 갖는 화합물이었으며, PC-3(prostate cancer) 세포에 대하여는 화합물 15, 26, 29, 30, 31, 36, 37, 42 및 43의 IC50이 각 35.8, 37.22, 38.41, 13.94, 37.71, 30.35, 31.64, 50.97 그리고 34.03mM로 높은 세포독성을 나타내었고, 백혈병 세포주인 HL-60(leukemia)에 대하여는 화합물 19, 31, 32, 36, 43의 IC50이 각 16.69, 25.32, 23.88, 24.89 그리고 26.97mM로 높은 세포독성을 갖는 화합물이었다(표 6 및 표 7 참조).
세라마이드는 세포 사멸을 일으키는 한편 세포내 염증 증가도 일으키므로, 보다 강력한 세포 사멸 작용을 갖는 세라마이드 유도체를 합성하기 위하여 암세포에 대한 세포독성 실험을 수행하였다.
암세포에서는 정상세포에 비하여 세라마이드의 농도가 낮으므로, 세라마이드 유사체나 세라미다제 억제제 등 세포내 세라마이드 농도를 높여줄 수 있는 화합물을 가하여 낮아진 세포내 세라마이드 농도를 높여주면 정상세포에는 독성을 나타내지 않으면서 암세포는 세포사멸을 일으킨다는 보고가 있다. 이를 근거로 암세포에 대한 세포독성 실험에서 높은 세포사멸효과를 나타낸 화합물들은 암세포에 대하여만 선택성을 가지는 항암 활성이 있는 화합물의 역할을 할 것으로 예상되며, 강력한 세포독성을 나타내는 새로운 유형의 항암 물질로 개발 가능한 선도적인 화합물의 역할을 할 것을 확인하였다.
Figure 112002038226793-pat00071
(Ⅱ), R3 =
Figure 112002038226793-pat00072
화합물군 화합물 R R4 인간 암세포주의 IC50
신장암 결장암 폐암 전립선암 백혈병
Caki-2 HT-29 A549 PC-3 HL-60
B13 109.43 95.63 64.11 83.18 28.00
C6-세라마이드 42.53 8.48 28.04 55.78 26.11
Ⅱ 10 H C4H9 >342.03 >342.03 >342.03 >342.03 >342.03
11 H C6H13 219.85 158.19 >275.85 175.69 161.85
12 H C8H17 136.49 3.61 34.38 58.12 35.52
13 H C9H19 64.18 26.62 80.69 81.93 29.39
14 H C12H25 >247.16 33.78 110.15 130.49 33.42
15 H C14H29 120.16 29.87 23.77 35.81 45.12
16 Cl C4H9 >305.98 >305.98 >305.98 >305.98 199.12
17 Cl C6H13 >281.79 4.56 106.89 132.34 75.82
18 Cl C8H17 >261.15 >261.15 >261.15 >261.15 171.37
19 Cl C9H19 51.52 10.51 39.52 60.03 16.69
20 Cl C12H25 198.46 44.05 87.93 97.24 29.28
21 Cl C14H29 >214.10 65.38 66.70 80.48 132.64
22 F C4H9 >322.21 >322.21 >322.21 >322.21 >322.21
23 F C6H13 >295.49 235.45 >295.49 >295.49 170.33
24 F C8H17 >272.87 200.16 >272.87 >272.87 136.89
25 F C9H19 >262.81 >262.81 >262.81 >262.81 155.43
26 F C12H25 38.20 14.11 37.85 37.22 35.42
27 F C14H29 120.49 52.97 43.73 63.61 30.01
*B13 : D-쓰레오-2-(N-미리스토일아미노)-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로파네디올
Figure 112002038226793-pat00073
(Ⅲ), R3 =
Figure 112002038226793-pat00074
화합물군 화합물 R R4 인간 암세포주의 IC50
신장암 결장암 폐암 전립선암 백혈병
Caki-2 HT-29 A549 PC-3 HL-60
B13 109.43 95.63 64.11 83.18 28.00
C6-세라마이드 42.53 8.48 28.04 55.78 26.11
Ⅲ 28 H C4H9 >324.21 197.63 >324.21 >324.21 231.29
29 H C6H13 51.28 18.80 53.86 38.41 149.46
30 H C8H17 22.60 27.66 18.32 13.94 29.82
31 H C10H21 33.39 23.02 31.83 37.71 25.32
32 H C12H25 56.77 27.44 55.88 78.84 23.88
33 H C14H29
34 Cl C4H9 168.12 123.96 183.70 161.99 118.74
35 Cl C6H13 64.72 55.43 67.90 61.24 61.69
36 Cl C8H17 40.52 14.30 28.41 30.35 24.86
37 Cl C10H21 51.67 51.24 33.16 31.64 40.93
38 Cl C12H25 148.82 149.65 123.23 70.01 105.25
39 Cl C14H29
40 F C4H9 197.90 189.48 253.58 203.96 161.92
41 F C6H13 167.62 181.66 164.57 169.69 168.53
42 F C8H17 54.96 48.71 53.09 50.97 47.91
43 F C10H21 28.95 25.55 29.71 34.03 26.97
44 F C12H25 68.12 68.24 65.84 71.47 51.65
45 F C14H29
*B13 : D-쓰레오-2-(N-미리스토일아미노)-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로파네디올
상기의 제조방법에 의한 실시예 1 내지 실시예 47의 화합물을 함유하는 약학조성물을 하기와 같이 제제화하여 사용하였다.
제제예 1. 산제의 제조
화합물 12 500mg
옥수수전분 100mg
유 당 100mg
탈 크 10mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
화합물 19 100mg
옥수수전분 100mg
유 당 100mg
스테아린산 마그네슘 2mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캡슐제의 제조
화합물 30 50mg
유 당 50mg
스테아린산 마그네슘 1mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 타정하여 젤라틴 캡슐에 충진하여 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
화합물 36 10mg
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라서 활성성분을 주사용 증류수에 용해하고 pH를 약 7.5로 조절한 다음 전체를 주사용 증류수로 2㎖ 용량의 앰플에 충진하여 멸균시켜서 주사제를 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
화합물 43 1g
이성화당 10g
서 당 10g
레몬향 적량
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라서 정제수에 각각의 성분을 가하고 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 정제수를 가하여 전체를 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜서 액제를 제조한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 변형 실시하여도 무방하다.
본 발명의 신규한 화학구조를 갖는 우레이도 또는 티오우레이도 세라마이드 유도체 및 이들의 이성체 그리고 이를 함유하는 약학적 조성물은 세포내 세라마이드의 농도를 증가시켜 암세포를 사멸시킬 뿐만 아니라 무독성이므로 암뿐만 아니라 급성 및 만성의 염증성 질환 등의 치료 및 예방에 매우 효과적으로 사용될 수 있다.









Claims (13)

  1. 하기 일반식 (Ⅰ)의 우레이도 또는 티오우레이도(thioureido) 유도체 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그 이성질체:
    Figure 112002038226793-pat00075
    ( I )
    상기 화학식에서,
    Y는 산소원자 또는 황원자이며;
    R1 및 R2 는 수소원자 또는 히드록시기이고;
    R3 는 방향족환 또는 N, O, S로부터 선택된 이종원자를 갖는 복소환이 상호 융합되거나 비융합된 치환기이고;
    R4 는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬기이다.
  2. 제 1항에 있어서, R3은
    Figure 112005017025307-pat00087
    이고;
    X는 상기 환의 임의 위치에 치환될 수 있는 하나 이상의 수소원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 알콕시기로 치환된 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, Y가 산소원자이고, R1 및 R2가 히드록시기인 하기 일반식 (Ⅱ)의 우레이도 유도체 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그 이성질체:
    Figure 112005017025307-pat00077
    (Ⅱ)
    상기 식에서,
    R3 는
    Figure 112005017025307-pat00088
    이고;
    X는 상기 환의 임의 위치에 치환될 수 있는 하나 이상의 수소원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 알콕시기이고;
    R4 는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬기이다.
  4. 제 3항에 있어서,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-옥틸 우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-노닐 우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-테트라데실 우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-옥틸 우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-노닐 우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-테트라데실 우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-옥틸 우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-노닐 우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-테트라데실 우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, Y가 황원자이고, R1 및 R2가 히드록시기인 하기 일반식 (Ⅲ)의 티오우레이도 유도체 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그 이성질체:
    Figure 112005017025307-pat00079
    (Ⅲ)
    상기 식에서,
    R3 는
    Figure 112005017025307-pat00089
    이고;
    X는 상기 환의 임의 위치에 치환될 수 있는 하나 이상의 수소원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬기 또는 알콕시기이고;
    R4 는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬기이다.
  6. 제 5항에 있어서,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 티오우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 티오우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-옥틸 티오우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-데실 티오우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 티오우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올 ,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-테트라데실 티오우레이도)-5-페닐-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 티오우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 티오우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-옥틸 티오우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-데실 티오우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 티오우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-테트라데실 티오우레이도)-5-(4-클로로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-부틸 티오우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-헥실 티오우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-옥틸 티오우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-데실 티오우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-도데실 티오우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올,
    (2S, 3R, 4E)-2-(3-n-테트라데실 티오우레이도)-5-(4-플루오로페닐)-4-펜텐-1,3-디올인 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항의 일반식 화합물을 유효 활성 성분으로 하고 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항암 치료용 약학 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 암은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신 암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 또는 이들 암의 하나 이상의 조합을 포함하는 약학 조성물.
  9. 삭제
  10. 하기 일반식(Ⅷ) 화합물을 클로로티타늄 트리에톡시드 및 알데히드와 반응시켜 제조된 일반식 (Ⅶ)의 화합물을 가수분해하여 일반구조식 (Ⅵ)의 화합물을 제조하고, 이 화합물을 환원하여 일반 구조식 (Ⅴ)의 화합물을 제조하고, 연이어 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 반응화제를 에탄올 용매하에서 반응시킴을 특징으로 하는 일반 구조식 (Ⅳ)의 우레이도 또는 티오우레이도 유도체 화합물 제조방법.
    Figure 112005017025307-pat00081
    (Ⅳ)
    Figure 112005017025307-pat00082
    (Ⅴ)
    Figure 112005017025307-pat00083
    (Ⅵ)
    Figure 112005017025307-pat00084
    (Ⅶ)
    Figure 112005017025307-pat00085
    (Ⅷ)
    상기 식에서 :
    R3 는
    Figure 112005017025307-pat00090
    이고;
    R4 는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬기이다.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 이소시아네이트 반응화제는 옥틸 이소시아네이트, 노닐 이소시아네이트, 도데실 이소시아네이트 및 테트라데실 이소시아네이트로부터 선택된 제조방법.
  12. 제 10항에 있어서, 상기 티오이소시아네이트 반응화제는 옥틸 티오이소시아네이트, 데실 티오이소시아네이트, 도데실 티오이소시아네이트 및 테트라데실 티오이소시아네이트로부터 선택된 제조방법.
  13. 삭제
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