SU1426451A3 - Способ получени 3-(замещенный фенил)-5-ациламидометилоксазолидинонов-2 в виде @ - или смеси @ - и @ -стереоизомеров - Google Patents
Способ получени 3-(замещенный фенил)-5-ациламидометилоксазолидинонов-2 в виде @ - или смеси @ - и @ -стереоизомеров Download PDFInfo
- Publication number
- SU1426451A3 SU1426451A3 SU864024095A SU4024095A SU1426451A3 SU 1426451 A3 SU1426451 A3 SU 1426451A3 SU 864024095 A SU864024095 A SU 864024095A SU 4024095 A SU4024095 A SU 4024095A SU 1426451 A3 SU1426451 A3 SU 1426451A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- benzene ring
- hydrogen
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
Abstract
Изобретение касаетс замещенных гетероциклических веществ, в частности , получени соединений общей ф-лы I: А - Y - CgHj- N - СНг - СНК-0-С 0, где К - СИ - NR - C(, в виде 1- или смеси d- и 1-стерео- изомеров , в которых а) Y - Н: А (в .пара-положении ) - С,алкил; CF j Сз-апкенил; CNj С - С -алкил- тиогруппа; С - С -алкилсульфинил; С - С -алкилсульфонил; .азидосульфо- нил; сульфамоил; N -(C - С -алкил) сульфамоил; N-(C4- C -aлкил)-N-мeтoк- сисульфамоил; Cj- С -апканоиламино- или С -алкилсульфониламиногруппа; б) Y - Н: А (в мета- или пара-положении ) С -алканоил; в) Y - Н| А (в орто- или пара-положений)-NOjj j г) (A+Y) - мБтилендиоксигруппа, присоединенна в положени х 3 и 4 бензольного кольца; Н, С -алкил или ц-гексил; Н, (может быть монозамещен хлором), CFj , алкенил; ц-пропил, Cg-H, С4- коксиметил, ди( С2 -алКокси)метш1, Cj-алкоксигруппа, NH, киламиногруппа или аминобензил, которые обладают антибактериальным дей- ствием и могут быть использовашы в медицине.. Цель - создание новых ве- . ществ с более длительным антибактериальным действием с ослабленными по- . бочными зффектами. Их синтез ведут по любым схемам: а) .-N- (СН,Вг)-0-( )II) + Ш, (или амин)-гАД СбН -N-CH, (СНгННЕ,)-0-С 0 (III)- перекристаллизаци смеси d- и 1-изомеров с оптически активной кислотой с-бНьN-CHj-C (...и)(СНг-гННР) (IV) R С(0)ОН (V) - A,Y CeHj- N-CH4CH((0)P,j) (VI в виде 1- или смеси d- и 1-изомеров), где А С -алкилтиогруппа, R и R,.вьше; б) соединение ф-лы III, IV или VI окисл ют окислителем с получением веществ с группой А - С.- алкилсульфинил (с одним экв.окислител ) или с группой Сц-алкил- сульфонил (с двум экв.окислител ): в) соединени ф-л III, IV или VI с Н обрабатьшают сначала хлорсуль- фоновой кислотой, а затем азидом щелочного металла, или NH, или алкиламином, или N-( С4-алкш1)- N-метоксиамином с получением соответствующих веществ; г) соединени ф-л III, VI или VI с А.- Н нитруют смесью , и HNOj при (-10)-0°С или при 0-10 С с получением веществ с A-NOj (в пара- или орто-положений соответственно); д) последние восстаем 9 СО 4 to О5 4 сд см
Description
навливают гидразином в присутствии Ni-Рене с получением соединени с A-NHj : е) амин обрабатьтают ансидри- дом Cj- С алкановой кислоты или хлор- ангидридом. GV,- Сц -алкансульфоновой кислоты с получением соответствующи с целевых веществ. Исходное соединение ф-лы III берут в виде 1- или смеси d- и 1-изомеров, в которых: а) Y-H и или б) Y-H или А в пара-положении - Q- Сг)-алкил, CF, , Cj-алкенил, CN, . С - С,,-алкилтиогруппа; в) Y-H и А в мета- или пара-положении - С,,- С алканоил; г) (У+А)-метилендиокси- группа в положении 3 и 4 бензольного кольца. Испытани новых веществ показывают антибактериальное действие в отношении грамположительных и грам- отрицательных бакретий, в том числе стафилоккоков, продуцирующих ( -лак- тамазу. Они полезны дл лечени заразных заболеваний легких, желудочно- кишечного тракта, м гких тканей и костей у человека и животных при концентрации 0,4-200 мкг/мл и дозе 0,7-120 мг/кг. 4 табл.
: Изобретение относитс к способу I получени новых химических соедине- |Ний, а именно 3-(замещенный фенил)- 15-ациламидомет1-шоксазолидинонов-2 в виде 1- или смеси d- и 1-стереоизо- ;меров, которые обладают антибактери- ;альным действием и могут найти приме- :нение в медицине.
I Целью изобретени вл етс создание способа полухгени новых производных оксазолидинона, обладающих анти- Зактериальной активностью с увеличен- :1Ой продолжительностью действи ин :зиво и ослабленными побочными эффектами .
Структура и физико-химические ха- |5актеристики оксизолидинонов-2,получа- емых по предлагаемому способу, приведены в табл.1..
Пример 1. Получение (1)-N- {3- 4-(метилтио)-фенил -2-оксоокса- : олидин-5-илметил ацетамида (соединение 5). -
А. Получение (1)-5-аминометил-3- |4-(метилтио)-фенил -2-оксазолидино- на.
Раствор 200 г (0,78 моль)(а1)-5- бромметил-3- f4-(метилтио)-фенил -2- оксазолидинона в 300 мл этанола под Давлением обрабатьтают 300 г аммиака При I00 С в течение 8 ч. Реакционную массу затем взвевхивают в воде, охлаж- д}ают на лед ной бане, подщелачивают 1р%-ной гидроокисью натри и затем э страгируют этилацетатом. Собранные
O
5
экстракты промывают рассолом,высусш- вают и концентрируют под пониженным давлением. Полученный продукт растирают с диэтиловым эфиром, фильтруют 5 и промывают диэтиловым эфиром с получением 129,7 г продукта. Перерастворение осуществл ют путем взвешивани продукта в 100 мл метоксиэтанола с 50 г (1)-миндальной кислоты, после . чего взвесь подогревают до получени однородного раствора. Раствор охлаждают медленно до комнатной температуры , фильтруют, промывают этанолом и высушива:ют.. Твердый продукт затем кристаллизуют 3 раза из метоксиэтанола , содержащего 1 г (1)-миндальной кислоты с получением (1)-миндальной соли. Порцию миндальной соли (10,0 г) взвешивают в 100 мл воды и свободный амин получают путем добавлени 10%-ной водной гидроокиси натри . Смесь экстрагируют зтилацетатом, про- мьшают рассолом, высушивают и концентрируют под пониженным давлением. Свободный амин растирают с диэтиловым эфиром с получением 5,73 г продукта с т.пл.95-9б с ( Л1 - 72,3 i 0,4 (С 1 в ацетонитриле).
Б. В раствор 5,73 г (24, 1 ммоль) (1)- 5-аминометил-З f-4- (метил тио) -фенил}-2- в 40 мл пиридина
2,3 мл ангидрида уксусн ой кислоты (по капл м) с интенсивным перемешиванием.Реакционную массу нагревают до комнатной температуры и перемешивают под атмосфе0
5
0
5
оксазолидинона при О С добавл ют
рой азота в течение ночи, затем концентрируют под пониженным давлением и остаток растирают с 10%-ным водным раствором сол ной кислоты, фильтруют и промывают водой. Выход продукта составл ет 6,0 г (89%). Т.п. 166,7 -г 167,.
Пример 2. Получение (dl)-N- (3-фенил-2.-оксоосазолидин-5-илметил)- Q ацетамида.
Раствор 50,0 г (196,1 MMonb)(dl)- 5-бромметил-3-феншт-2-оксазолидинона в диметилацетамиде обрабатывают ПOJД давлением.100 г аммиака при 100 С в 15 течение 14 ч. Реакционную массу разбавл ют водой и экстрагируют этилаце- татом. .Органический слой промьшают водой и рассолом, высушивают и упариние продолжают еще 1 ч. Реакционную массу затем выливают на лед, твердое вещество отфильтравьгеают и хорошо про мьгоают водой. Твердое вещество затем добавл ют в,смесь концентрированного гидроксида аммони и тетрагидрофура- на (ТГФ), который удал ют путем концентрировани массы под пониженным давлением. Остаток перемешивают с во дой и отфильтровьшают, выход cocTg - л ет 7,71 г продукта.с т.пл. 230,0- 230,.Его перекристаллизовьшают и смеси 70%-ного этанола с водой и получают 7,32 г продукта с т.пл. 228,5 229,0 С. Его еще раз перекристаллизо вьшают из ацетонитрила с получением 6,85 г продукта с т.пл. 236,4-236, Пример 4. Получение (1)-Nвают под пониженным давлением с полу-2о з-(4-азидосульфонилфенил)-2-оксоокчением 24,6 г.
PdcTBOp 10,0 г (52,1 ммоль) (dl) 5-аминометил-3-фенш1-2-оксазолидинот на в 60 мл пиридина перемешивают с добавлением по капл м 5 мл ангидрида уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение ночи. В результате получают
сазолидин-5-илметилТ-ацетамида (соеди нение 37). 5,0 г (21,3 ммоль)(1)-N- (3-фенил-2-оксооксазолидин-5-илме- тил)-ацетамида добавл ют в 25 мл хлор 25 сульфокислоты, перемешивают смесь в течение 2 ч, выливают на лед, фильтруют и тщательно промьшают. После от- сасьшани из продукта жидкости на фильтре до сухого состо ни его добавл ют в раствор, приготовленный ра створением 2,0 г азида натри в 5 мл воды, и разбавл ют раствор 50 мл ацетона . Смесь перемешивают в течение 2 ч и под пониженным давлением вьта- ривают ацетон. Остаток разбавл ют водой и смесь фильтруют, получа 5,81 г продукта с т.пл. 102-104 С (с разл.) Последний церекристаллизовьшают из
7,2 г продукта с т.пл. 130-130,7 С (выход 59%).
Пример 3. Получение (1)-N- З- 4-(аминосульфонил)-фенил -2-оксо- оксазолидин-5-илметил1ацетамида (соединение 36).
А. Получение (1)-Н-.(3-фенил-2- оксазолидин-5-илметш1)-ацетамида.
Раствор 12,5 г (65,0 ммоль) (1)- 5-аминометил-3-фенил-2-оксазолидино- на в 50 мл сухого пиридина перемешивают с добавлением 7 мл ангидрида уксусной кислоты. Смесь оставл ют сто ть в течение ночи, затем ее концентрируют . Полученный остаток перемешивают с водой и твердый остаток фильтруют и высушивают; выход составл ет 10,2 г продукта с т.пл. 122,4-124,5°С . Его перекристаллизовьшают из этанола с получением 5,02 г продукта с т.пл. 126,8-127,3°С. Получают вторую порцию и перекристаллизовьшают из этанола с получением 3,08 г материала с т.пл. 127,3-127,.
Н. 15-миллилитровую порцию хлорсульфокислоты перемешивают и в атмосфере азота вьщерживают при комнатной температуре .с одновременным добавлением 7,91 г (33,8 ммоль) (l)-N-(3-фeнил-2-oкcaзoлйд ш-5-илмe- тил)-ацетамида. После полного растворени твердого вещества., перемешива
ние продолжают еще 1 ч. Реакционную массу затем выливают на лед, твердое вещество отфильтравьгеают и хорошо про- мьгоают водой. Твердое вещество затем добавл ют в,смесь концентрированного гидроксида аммони и тетрагидрофура- на (ТГФ), который удал ют путем концентрировани массы под пониженным давлением. Остаток перемешивают с водой и отфильтровьшают, выход cocTg - л ет 7,71 г продукта.с т.пл. 230,0- 230,.Его перекристаллизовьшают из смеси 70%-ного этанола с водой и получают 7,32 г продукта с т.пл. 228,5- 229,0 С. Его еще раз перекристаллизовьшают из ацетонитрила с получением 6,85 г продукта с т.пл. 236,4-236,, Пример 4. Получение (1) (4-азидосульфонилфенил)-2-оксоок з- (4-азидосульфонилфенил)-2-оксоок
сазолидин-5-илметилТ-ацетамида (соединение 37). 5,0 г (21,3 ммоль)(1)-N- (3-фенил-2-оксооксазолидин-5-илме- тил)-ацетамида добавл ют в 25 мл хлор- сульфокислоты, перемешивают смесь в течение 2 ч, выливают на лед, фильтруют и тщательно промьшают. После от- сасьшани из продукта жидкости на фильтре до сухого состо ни его добавл ют в раствор, приготовленный растворением 2,0 г азида натри в 5 мл воды, и разбавл ют раствор 50 мл ацетона . Смесь перемешивают в течение 2 ч и под пониженным давлением вьта- ривают ацетон. Остаток разбавл ют водой и смесь фильтруют, получа 5,81 г продукта с т.пл. 102-104 С (с разл.). Последний церекристаллизовьшают из
0
5
0
5
этанола, получа 5,0 г продукта с т.пл. 122,5-123,4 С (с разл.).
Пример 5. С применением хлор- сульфировани , описанного в примере 3, получают соединени 38-40.
Пример 6. Получение (1)-N- (метилсульфинил)-фенил -2-оксо- оксазолидин-5- илметш1| ацетамида (соединение 41).
Порцию из 5,61 г (20 ммоль)(1)-N- (метилтио)-фенил -2-оксооксазо- лидин-5-илметил|ацетамида в 200 мл метанола перемешивают при температуре 0°С, одновременно добавл в нее постепенно раствор 12,3 г продукта Оксон (2KHS05- KHSO;, ) в 50мл воды. После завершени операции добавлени сульфид полностью израсходуетс , как это определ етс тонкослойной хроматографией, в результате чего продукт представл ет собой смесь
10
сульфоксида с сульфоном. Этот раствор нагревают совместно с 12 мл метил- сульфида с целью уменьшить избыток продукта Оксон , концентрируют под пониженным давлением, получа 2,0 г продукта с т.пл. 188,6-189,. Этот, последний перекристаллизовьшают из смеси 70%-ного этанола с водой, получа 1,5 г сульфоксида с т.пл.193,7- 197.С.
Пример 7. Получение метилового эфира (1)-N- з-С4-(метш1сульфи- нил -2-оксооксазолидин-5-илметш1| - карбаминовой кислоты (соединение 42). В соответствии с процедурой, опи- санной в примере 6, указанное в заготовке соединение (т.пл.150,5 - 159,5 С) получают с использованием в качестве исходного продукта соединени 6.
Пример 8. Получение (1)-N- 3-(4-нитрофенш1)-2-оксооксазолидин- 5-ш1метш1 ацетамида (соединение 47).
30-миллилитровую порцию концентри- рованной серной кислоты в токе азота
15
20
: переменитают с с спаждением до темпе- ;ратуры - 10°С, после чего в нее до- бавл ют 5 г (21,3 ммоль) (l)-N-(3- 1фенил-2-оксазолидин-5-илметш1)гацета |мида. После полного растворени твер |дого материала при Температуре от |-}0 до О С добавл ют 2,2 г нитрата |кали . Затем смеси дают нагретьс до |комнатной температуры в течение 2 ч. Далее смесь выливают на лед, выпавший в осадок продукт отфильт.ровьшают тщательно промывают водой и сушат, получа 3,47 г вещества. Тонкослой- |на хроматографи на пластинке с си- . ликагелем при элюировании смесью хлороформа с метанолом в соотношении 9:1 показывает наличие п тна R/-0,37 дл п-нитро- и п тно ,28 дл о
Нитросоединени . Продукт перекристал
лизовывают из ацетонитрила, получа 2,15 г с т.пл.; 194,5 - 195,, который характеризуетс одним п тном на тонкослойной хромато- грамме, что указывает на наличие па- ранитропродукта.
Пример 9. Получение (1)-N- |,3-(2-нитрофенил)-2-оксооксазолидин- 5-илметил ацетамида (соединение 48),
90-миллилитровую порцию концентрированной серной кислоты перемепш- нают в токе сухого азота, добавл в нее II г нитрата кали . Смесь нагревают , ее охлаждают на бане со льдо
5
до температуры 0-10 С, добавл в нее постепенно 23,4 г (0,10 моль) .()- К-(3-фенил-2-оксазолидин-5-илметил)- ацетамида. После перемешивани в течение 1 ч тонкослойна хроматограмма показывает, что в смеси содержитс остаток ИСХОДНОГО соединени . Добавл ют дополнительно 3 г нитрата кали и перемешивание продолжают в течение еще 2ч. Реакционную смесь вьшивают в смесь воды со льдом и продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт концентрируют и остаток (20 г) раздел ют препаративной хроматографией с использованием Уотерс Преп 500. В виде первой фракции t получаиот 2,8 г продукта с т.пл.130-13б С.
Пример 10. Получение (1)-N0 3-(4-аминофенил)-2-оксооксазолидин- 5-ш1метш1 -ацетамида (соединение 49).
Смесь 5,00 г (17,9 ммоль) (1)-N- 3-(4-нитрофенил)-2-оксооксазолидин- 5-илмeтшIJ-aцeтaмидa, 50 мл абсолютированного этанола и 3 г никел Рене в качестве катализатора перемешивают, выдержива при температуре , одновременно постепенно добавл в нее раствор 5 мл 95%-ного гидразина, раз0 бавленного 20 мл абсолютированного этанола. Температуру повьш1ают до точки кипени с обратным холодильником и удал ют газ. После кип чени с обратным холодильником в течение 30 мин
5 раствор профильтровывают и концентрируют до образовани стеклопрдобной массы, которую кристаллизуют. Кристаллы перемешивают с ацетонитрнлом и. отфильтровьюают, в результате чего
0 получают 3,42 г продукта с т.пл.147,5- 148,3- С.
Пример 11. Получение (1)-N- (ацетиламино)-фенил}-2-оксоок- сазолидин-5-илметил)-ацетамида (соёПорцию весом 0,95 г соединени примера 10 в 5 мл тетрагидрофурана и 5 мл триэтиламина, 2 мл уксусного ангидрида , 0,01 г 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 10 мл диметилацетамида нагревают, а затем.концентрируют под пониженным давлением, добавл ют воду, белый твердый материал отфильтровьша- ют и промывают водой, получа 0,56 г
продукта с т.пл. 224,1-224,9 с (с разл,). Его перекристаллизовьша1С)т из 50 мл ацетонитрила, получа 0,44 г продукта с т.пл. 225,5-225,8 с (с разл.).
|з
1
Пример 12. Получение (1)-N- 3-С4-(метилсульфониламино)-фенил - 2-оксооксазолидин-5-илметил}ацетами- да (соединение 5).
Раствор 1,24 г (5 ммоль) соединени примера 10 в 5 мл пиридина перемешивают на бане из льда с ацетоном в токе азота, одновременно добавив 0,4 мл метансульфонилхлоркда. По вл етс интенсивна красна окраска и отдел етс твердый материал. Смесь перемешивают в течение 1 ч, разбавл ют водой и подкисл ют сол ной кислсг- той. Затем смесь концентрируют под пониженным давлением, остаток перемешивают с ацетонитрилом и отфильтровывают , получа 0,50 г продукта с т.пл 223,5-224,. Этот твердьй продукт обладает достаточной водорастворимо- стью.
, Пример 13. Получение (1)-N- (метиламинесульфонил) -фенил -2 оксооксазолидин-5-илметил1-ацетамида (соединение 19).
Порцию 5,0 г (21,3 ммоль) (1)-N- (3-фенил-2-оксооксазолидин-5-илме- тил)-ацетамида добавл ют в 25 мл хлорсульфоновой кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 ч, выливают в лед, фильтруют и промьтают водой. Твердый материал затем сушат в вакууме , после чего его добавл ют в раст в.ор 20 мл ТГФ и метиламина (40% в воде, 2 мл, 25,6 ммоль). По истечении 30 мин смесь концентрируют в вакууме и разбавл ют водой. Вьщеливший с твердый продукт отфильтровьшают и промывают теплым этанолом с получением 5 г (72%) продукта с т.пл.181,5- 182 с.
Пример 14. Получение метилового эфира (1)-N-Гз- 4-(N,0-димe- тилгидpoкcилaминocyльфoнил)-фeнилj- 2-oкcooкcaзoлидин-5-илмeтилlкapбaмo-
вой кислоты (соединение 39).
В суспензию 2,0 г (20 ммоль) гидрохлорида N,0-димeтилгидpoкcилaминa в 35 мл ТГФ добавили 2,0 г (18 ммоль трет.бутилата кали при О С. Затем. добавили 2,67 г (10 ммоль) метилового эфира (1)-N-Гз- 4-(xлopcyльфoншl) фeнил -2-oкcooкcaзoлидин-5-илмeтил j карбамовой кислоты в течение 5 мин. Смесь перемешивали при комнатной тем пературе в течение I ч. Затем растворитель концентрировали и остаток экстрагировали этилацетатом. Отделенный слой этилацетата сушили над суль
0
5 0
45
5
0
35
0
g g
фатом натри . После фильтрации растворитель удалили в вакууме. После добавки этанола к остатку получили 1,15 г (32%) кристаллического продукта с т.пл.128,1-129,1°С.
Дозировочные формы.
Антибактериальные соединени , полученные по предлагаемому способу, можно вводить в организм с помощью любых средств, которые обеспечиваю- введение активнодействующего вещества в контакт с местом действи этого вещества в организме млекопитающего. Их можно вводить в организм с помощью любого из средств, которые предназна- .чены дл такого применени ,в сочетании с фармацевтическими средствами либо в виде индивидуальных терапевтических агентов, либо в сочетании терапевтических агентов. Их можно вводить индивидуально , однако, обычно ввод т в организм в сочетании с фармацевтическим носителем, выбираемым с учетом выбранного пути введени в организм и сложившейс фармацевтической практики .
Вводимые в организм дозировки измен ютс в зависимости от таких факторов , как фармакодинамические харак- теристики конкретно используемого агента, метод и путь его введени в организм; возраст, состо ние здоровь и вес пациента; природа и степень про влени симптомов заболевани , вида параллельного лечени , частоты лечени и целевого эффекта. Обычно ежедневна дозировка активнодействующего вещества составл ет приблизительно 5-20 мг/кг живого веса. Обычно, когда примен ют более сильнодействующее соединение по предлагаемому способу, желаемый эффект достигаетс при введении 5-15, предпочтительно 5 - 7,5 мг/кг живого веса в день, причем эти дозы дел т на дробные дозировки дл ежедневного приема 2-4 раза или же употребл ют в такой форме, котора обеспечивает посто нное выделение активнодействующего вещества. Такие лекарства можно также вводить в организм парентерально.
Дозировочные формы (композиции), приемлемые дл введени внутрь, содержат приблизительно 1,0-500 мг активнодействующего вещества на единицу (дозировку). В этих фармацевтических композици х активнодействующий компонент обычно присутствует в количестве приблизительно 0,5-95 мае Л в пересчете на общее весовое количество композиции.
Активнодействующее вещество можно вводить в организм через рот в твердых дозировочных формах, например в виде капсул, таблеток и порошков, или в жидких дозировочных формах, например в виде эликсиров, сиропов и суспенэи, причем это активнодейству- ющее вещество можно также вводить в организм парентерально в виде сте-. рильных жидких дозировочных форм.
Желатиновые капсулы содержат ак- тивнодействующёе вещество и порошкообразные носители (наполнители), например лактозу, сахарозу, маннит, ; крахмал, производные целлюлозы, стеа- i рат магни или стеариновузо кислоту. I Аналогичные разбавители могут быть использованы в производстве прессованных таблеток. Как таблетки, так и I капсулы, могут быть изготовлены в ви- де препаратов, посто нно вьщел ющих активнодействующее вещество, обеспечивающих непрерьшное выделение лекарственного вещества в течение периода в несколько часов. Прессованные таблетки могут быть снабжены сахарным Покрытием или покрыты пленкой, позвол ющей маскировать любой непри тный привкус и зап1ищать таблетку от воздействи на нее атмосферных факторов, или же так назьшаемым внутрикшпечным Покрытием дл селективного усвоени На определенном участке желудочно-кишечного тракта.
Жидкие дозированные формы дл вве- ;цени в организм через рот могут со- держать красители и ароматизирующие Добавки с целью приобретени более при тного .дл пациента внешнего вида.
Обычно в качестве носителей (на
Полнителей) дл приготовлени парёнтё- лс готов т смешением 1,5 Ью.с.% активноральных раствороа -могут служить вода, приемлемые масла, соль, водна дест- роза. (глюкоза ) и аналогичные сахарные растворы и гликоли, например пропи- ленгликоль или полиэтиленгликоли. Растворы дл парентерального введени в организм по предпочтительному варианту должны содержать водораствори- м:)7Ю соль активнодействующего вещества , приемлемые стабшшзируюшие агенты и, если необходимо, буферные вещества . Подход пр ми стабилизирующими агентами могут служить антиоксиданты, шшример бисульфат натри , сульфит
0 5 О
0
5
натри и аскорбинова кислота, используемые индивидуально или в сочетании . Кроме того, примен ют лимонную кислоту и ее соли и натриевую соль ЭДТА. Парентеральные растворы могут также содержать консерванты, например бензальконийхлорид, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.
Фармацевтические дозировочные формы , предназначенные дл введени соединений по предложенному способу в организм, могут быть проиллюстрированы следующими примерами.
Капсулы. Целый р д единичных капсул готов т наполнением стандартных двухкомпонентных твердых желатиновых капсул, в каждую из которых ввод т до 75 мг порошкообразного активнодей- ствующего вещества, 150 мг лактозы, 24 мг талька и 6 мг стеарата магни .
М гкие желатиновые капсулы. Готов т смесь активнодействующего вещества с соевым маслом, после чего эту смесь с помощью нагнетательного поршневого насоса ввод т в желатиновый контейнер с получением м гких желатиновых капсул, содержащих по 75 мг активнодействующего вещества. Далее такие капсуда промывают и сушат.
Таблетки. Цел ый р д таблеток готов т таким образом, что дозировочна единица включает по 75 мг активнодей-, ствующего вещества, 0,2 мг коллоидной двуокиси кремни , 5 мг стеарата магни , 250 мг микрокристаллической целлюлозы , 11 мг кукурузного крахмала и 98,8 мг лактозы. Дл повьшгени аппетитности или отсрочки момента усвоени можно наносить соответствующие покрыти .
Препараты Дл инъекций. Парентеральную композицию, приемлемую дл введени в организм путем инъекции.
0
5
действующего компонента с 10 об.% пропиленгликол и водой, добавлением хлористого натри раствор делают изотоническим и стерилизуют.
Суспензи . Водную суспензию готов т дл введени в организм через рот таким образом, что каждые ее 5 мл содержат по 75 мг тонкодиспергированно- го активнодействующего вещества, . 200 мг карбоксиметилцеллюлозы натри , 5 мг бензоата натри , 1,0 г раствора сорбита, U.S.P и 0,025 мл ванилина.
Полезность. Результаты испытаний показывают, что новые соединени , полу
чаемые по предлагаемому способу, вл - ютс биологически активными против грам положительных и грамотрицательных б актерий, включа культуры Staphylo- COCCUS aureus, продуцирующие бета- лактамазу. Эти агенты потенциально полезны при лечении заразных заболеваний как у человека, так и у животных , включа заболевани дыхательных путей, желудочнокищечные заболевани , мочеполовые заболевани и болезни центральной нервной системы, крови, интерстициальных жидкостей, м гкик тканей и костей.
Как показано в табл.2, соединени формулы I про вл ют антибактериальное действие ин витро. Дл определени 24-часов|,Х минимальных ингибирующих концентраций (МИК) в отношении под- опытных штаммов микроорганизмов Stap- hylococcus epidermidis и Esch erichia coli используют жидкую среду Мюллера- Хинтона в соответствии с методикой микроразбавлени .
В ходе проведени испытаний ин витро с использованием соединени примера 4 в соответствии с описанными процедурами, не было установлено никакой эффективности против микроор- ганизмов Staphylococcua aureus или Escherichia coli. Предполагаетс , что соединение примера 4 могло бы обеспечить эффект при более высоких концентраци х или при других услови х испы- таний. Установлено, что оно про вл ет антибактериальное действие ин виво (табл.3 и 4).
Потенци этих соединений ин виво подтверждаетс данными, которые сведены в табл.3 и 4. Определение эффективности ин виво провод т интрапери- тонеальным введением в организм мьшей культур заражающих микроорганизмов, разбавленных с учетом достижени 90- 100%-ной смертности у контрольных животных в течение семи дней. В качестве разбавителей использовали трипти-. казную соевую жидкую среду дл микроорганизмов E.coli и 5%-ный водный раствор муцина желудка свиньи дл микроорганизмов Staphylococcus аи- : reus. Испытьшаемые соединени раствор ли или суспендировали в 0,25%-ном водном растворе продукта Метосел (Метосел гоксипропилметилцеллкшоза Е15 Премиум, фирма Дау кемикал ком- пани) дл введени через рот или в стерильной дистиллированной воде, со
.5
0
15
20
державший 5% диметилсульфоксида (фирма Фишер сайентифик компани, Фейр- лон, штат Нью-Джерси) дл подкожного введени . Эти соединени в определенных дозировках вводили мышам во врем их заражени и вновь по истечении 4 ч после заражени . Смертность фиксировали ежедневно до завершени испытаний , а 50%-ную эффективную дозировку , ЕДу, рассчитьдаали по методике Рида-Мьюнха.
Предполагаемые терапевтические уровни дл человека должны быть достигнуты при введении через рот в количестве 5-20 мг/кг живого веса в виде дробных дозировок, принимаемьк . ежедневно 2-4 раза. При серьезных или угрожающих жизни заражени х указанные дозировки могут быть увеличены .
Результаты всех испытаний приведены в табл.2-4.
Claims (2)
- Формула изобретениСпособ получени 3- (замещенный фе- нил 1-5-ациламидометилоксазолидинонов- 2 общей формулыв вида 1- или смеси d- и 1-стереонзомеров , ,где Y - водород;А находитс в положении 4 бензольного кольца и означает С -алкил, трифторметил, Сз-алкенил, аминогруппу, ци- аногруппу, С -алкилтио- группу, Сц-алкилсульфи- нил, Сл-алкилсуЛьфонил, азидосульфонил, сульфамоил, N-( С -алкил)сульфамоил, N-( С4-алкил)-Ы-метокси- сульфамоил, С -алканоил- аминогруппу или С -алкил- сульфониламиногруппу, или А находитс в положении 3 или 4 бензольного кольца и означает Сг - С |-алканоил, или А находитс в положении 2 или 4 бензольного кольца и означает нитрогруппу, или А,и Y вместо означают метилендиоксигруппу , присоединенную в положени х 3 и 4 бензольногокольца; R - водород, Сб-алкил илициклогексил;Кд-водород, возможно монозаме- щенный атомом хлора Cf- C/f алккп, трифторметил, кенил, циклопропил, фенил, СА Cj -алкоксиметшт, ди- ( С4 алкокси)метил, С/-С,- алкоксигруппа, аминогруппа, Q- С4 алкнпг1миногруппа или о(-аминобензил,тличающийс тем, что содинение формулы(II)CHgBrв виде 1- или смеси d- и 1-стереоизомеров ,где Y - водород;водород или А находитс вположении 4 бензольного кольца и означает С -алкил, трифторметил, С -алкеиш1, цианогруппу или С -алкил- тиогруппу, или А находитс; в положении 3 или 4 бензоль; ного кольца и означаетС - С,-алканоил, или А и ,Y вместе означают метилендиок- сигруппу, присоединенную в . положени х 3 и 4 бензольного; кольца,утодвергают взаимодействию с аммиакомили первичным амином, образующеессоединение общей формулы(lii)CHjNHRi.где А, Y и R имеют указанные значени ,в случае, если оно находитс в виде смеси, содержащей прайсаращающир и левовращающий d- и 1-изомвры, подвергают разделению изомеров путем пере- 1|ристаллизации соли с оптически активной кислотой с получением 1-изоме- Дов общей формулыN р (IV) J-CHg-1ШК1 Нгде А, Y и R имеют указанные значени ,и соединение формулы III или IV подвергают взаимодействию с ангидридом кислоты общей формулыКгСООНг (V) где RJ имеет указаннью значени , с получением соединени общей формулы(VI)СЩ-Н-СОКз505005в виде 1- или смеси d- и 1-стереоизо- меров,где А, Y, R и R имеют указанные значени ,и соединени формул III, IV или VI, где А - С - С -алкилтиогруппа, подвергают окислению одиим зквивалентом окисл ющего агента с получением целевого продукта, где А - С - С -алкил- сульфинил, или подвергают окислению двум эквивалентами окисл ющего агента с получением целевого продукта, где А - С - С -алкилсульфонил, или соединени , формул III, IV или VI, где водород, подвергают взаимодействию с хлорсульфоновой кислотой С последующим взаимодействием образующегос продукта с азидом щелочного металла, аммиаком, С - С.-алкилами- ном или N-(C - С -алкил)-Ы-метокси- амином с получением целевого продукта , где А - азидосульфонил, сульфа- моил, N-(C - С -алкил) вульфамоил или N-(С - )-Н-метоЛсисульфамоил, или соединени формул III, IV или VI, где А - водород, подвергают .нитрованию смесью концентрированной серной и азотной кислоты при температуре от -10 до О с с получением целевого продукта , где А - нитрогруппа в положении 4 бензольного кольца, или при температуре О до с получением целевого продукта, где А - нитрогруппа в положении 2 бензольного кольца, и целевой продукт, где А - нитрогруппа в положении 4 бензольного кольца, восстанавливают гидразином в присут14 .02.84 при Y - водород и А находитс в положении 4 бензольного кольца и означает С - С -алкил, трифторствии никел Рене в качестве катализатора с получением целевого продукта , где А - аминогруппа, и целевой продукт/ где А - аминогруппа, подвергают взаимодействию с ангидридом С -С -алкановой кислоты с получением .целевого продукта, где А - ,-ал- каноиламиногруппа, или с хлоридом С - Сд-алкансульфоновой кислоты с по- ю сульфониламиногруппу, или А находитс лучением целевого продукта, где А - в положении 3 или 4 бензольного коль- С - Сд-алкилсульфониламиногруппа. ца и означает Cj - С -алканоил, или Приоритет по признакамА находи,тс в положении 2 или 4 бе н07 .06.83 при Y - водород и А нахо- зольного кольца и означает нитрогруп- дитс в положении 4 бензольного коль- is У А и Y вместе означают мети- ца и означает С - С -алкилтиогруппу, лендй оксигруппу, присоединенную в пометил , Cj-алкенил, аминогруппу, циа- ногруппу, азидосульфонил, сульфамоил, N-(C - С -алкип)сульфамоил, N-(C - С4-алкш1)-К-метоксисульфамоил, алканоиламиногруппу или С - С -алкилС ,, - С -алкилсульфинил или С, - килсульфонил, R и Rrt имеют указанные в формуле изобретени значени ;ложени х 3 и 4 бензольного кольца, R и R имеют указанные в формуле изобретени значени .14.02.84 при Y - водород и А находитс в положении 4 бензольного кольца и означает С - С -алкил, трифторсульфониламиногруппу , или А находитс в положении 3 или 4 бензольного коль- ца и означает Cj - С -алканоил, или А находи,тс в положении 2 или 4 бе нсульфониламиногруппу , или А находитс в положении 3 или 4 бензольного коль- ца и означает Cj - С -алканоил, или А находи,тс в положении 2 или 4 бе нметил , Cj-алкенил, аминогруппу, циа- ногруппу, азидосульфонил, сульфамоил, N-(C - С -алкип)сульфамоил, N-(C - С4-алкш1)-К-метоксисульфамоил, алканоиламиногруппу или С - С -алкилложени х 3 и 4 бензольного кольца, R и R имеют указанные в формуле изобретени значени .Таблица 167 68 69 70.25,0 200,09,412,512,512,5100,0100,037,5200,0 200,0200,0 200,0 200,0 200,0 200,0 200.0 200,014567952 65275 28 29300 31325 3334 359,450,050,025,0200,0100,0200,0200,0200,0150,0; 200,0200,0200,0200,0200,0200,020-0,0200,0231426451Продолжение табл. 3Соединение12,0 51,7120,0120,059,596,6.130,917,215,3120,025,9 16.,165 ,,7 N.T.||- |1- -29,7 10,5N.T...120,0
- 2. Продолжение табл. 305554 55 56 57 5859 6061 62 63 64 6564,047,92,79,611,011,3 50,731,0 ,0 30,2 10,9 7,9120,0 65,9 120,0 138,098,4 N.T.«. -шП76,8V20,0 83,225Продолжение табл. 3142645126 Продолжение табл. 4
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US50189783A | 1983-06-07 | 1983-06-07 | |
US57833284A | 1984-02-14 | 1984-02-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1426451A3 true SU1426451A3 (ru) | 1988-09-23 |
Family
ID=27053956
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU843752502A SU1505442A3 (ru) | 1983-06-07 | 1984-06-06 | Способ получени производных оксазолидинона в виде @ -изомеров или смеси @ - и @ -изомеров, или их аддитивных солей с кислотами |
SU864024095A SU1426451A3 (ru) | 1983-06-07 | 1986-02-07 | Способ получени 3-(замещенный фенил)-5-ациламидометилоксазолидинонов-2 в виде @ - или смеси @ - и @ -стереоизомеров |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU843752502A SU1505442A3 (ru) | 1983-06-07 | 1984-06-06 | Способ получени производных оксазолидинона в виде @ -изомеров или смеси @ - и @ -изомеров, или их аддитивных солей с кислотами |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0127902B1 (ru) |
AU (1) | AU583250B2 (ru) |
CA (2) | CA1254213A (ru) |
DE (1) | DE3485162D1 (ru) |
DK (1) | DK279584A (ru) |
ES (2) | ES8506659A1 (ru) |
FI (1) | FI83216C (ru) |
GR (1) | GR82361B (ru) |
HU (1) | HU194194B (ru) |
IE (1) | IE57619B1 (ru) |
IL (1) | IL72028A (ru) |
MX (1) | MX169619B (ru) |
NO (1) | NO163451C (ru) |
NZ (1) | NZ208395A (ru) |
PT (1) | PT78703A (ru) |
SU (2) | SU1505442A3 (ru) |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4705799A (en) * | 1983-06-07 | 1987-11-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents |
CA1260948A (en) * | 1984-12-05 | 1989-09-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents |
US5099026A (en) * | 1986-09-12 | 1992-03-24 | Crater Davis H | Fluorochemical oxazolidinones |
CA1323370C (en) * | 1986-09-12 | 1993-10-19 | Davis H. Crater | Fluorochemical oxazolidinones |
US4985429A (en) * | 1987-10-09 | 1991-01-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US4801600A (en) * | 1987-10-09 | 1989-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US5036093A (en) * | 1987-10-09 | 1991-07-30 | Du Pont Merck Pharmaceutical | Aminomethyl oxooxazolidinyl azacycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US5036092A (en) * | 1987-10-09 | 1991-07-30 | Du Pont Merck Pharmaceutical | Aminomethyl oxooxazolidinyl azacycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US4921869A (en) * | 1987-10-09 | 1990-05-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US5039690A (en) * | 1987-10-09 | 1991-08-13 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US5032605A (en) * | 1987-10-09 | 1991-07-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US4965268A (en) * | 1987-10-09 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US4942183A (en) * | 1987-10-16 | 1990-07-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
CA1320730C (en) * | 1987-10-16 | 1993-07-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
EP0316594B1 (en) * | 1987-10-21 | 1993-09-29 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US4977173A (en) * | 1987-10-21 | 1990-12-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US4948801A (en) * | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
AU617871B2 (en) * | 1988-09-15 | 1991-12-05 | Pharmacia & Upjohn Company | In position 3 substituted-5-beta-amidomethyl-oxazolidin-2- ones |
US5225565A (en) * | 1988-09-15 | 1993-07-06 | The Upjohn Company | Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
US5182403A (en) * | 1988-09-15 | 1993-01-26 | The Upjohn Company | Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones |
US5231188A (en) * | 1989-11-17 | 1993-07-27 | The Upjohn Company | Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents |
KR100257418B1 (ko) * | 1991-11-01 | 2000-05-15 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 치환된 아릴-및 헤테로아릴-페닐옥사졸리디논 |
CZ288788B6 (cs) * | 1992-12-08 | 2001-09-12 | Pharmacia & Upjohn Company | Antibakteriální fenyloxazolidinony substituované troponem |
TW299332B (ru) * | 1992-12-08 | 1997-03-01 | Upjohn Co | |
MY115155A (en) * | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
US5688792A (en) * | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
ES2162941T3 (es) * | 1994-10-26 | 2002-01-16 | Upjohn Co | Compuestos antimicrobianos de feniloxazolidinona. |
MX9703040A (es) * | 1995-09-12 | 1997-07-31 | Upjohn Co | Antimicrobianos de feniloxazolidinona. |
GB9601666D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9702213D0 (en) | 1996-02-24 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9609919D0 (en) * | 1996-05-11 | 1996-07-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6255304B1 (en) | 1997-05-30 | 2001-07-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality |
JP2002501530A (ja) * | 1997-05-30 | 2002-01-15 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | チオカルボニル官能基を有するオキサゾリジノン抗菌剤 |
GB9717804D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9717807D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
WO1999012914A1 (fr) * | 1997-09-11 | 1999-03-18 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Derives de thiouree |
GB9725244D0 (en) | 1997-11-29 | 1998-01-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
AU764184B2 (en) * | 1998-01-23 | 2003-08-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
GB9821938D0 (en) * | 1998-10-09 | 1998-12-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
WO2000073301A1 (en) | 1999-05-27 | 2000-12-07 | Pharmacia & Upjohn Company | Bicyclic oxazolidinones as antibacterial agent |
US6297242B1 (en) * | 1999-08-12 | 2001-10-02 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | N-substituted amidine and guanidine oxazolidinone antibacterials and methods of use thereof |
GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6518285B2 (en) * | 1999-12-21 | 2003-02-11 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials |
DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
GB0009803D0 (en) | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2002032857A1 (en) * | 2000-10-17 | 2002-04-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Methods of producing oxazolidinone compounds |
DE10129725A1 (de) | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
DE10300111A1 (de) | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
DE102005045518A1 (de) | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
BRPI0616801B8 (pt) | 2005-10-04 | 2021-05-25 | Bayer Healthcare Ag | "forma polimórfica de 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida, seus processos de preparação e seus usos, medicamento, e processo para prevenção de coagulação de sangue in vitro |
KR101653570B1 (ko) | 2011-03-30 | 2016-09-02 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1222708A (en) * | 1968-10-22 | 1971-02-17 | Delalande Sa | Novel 5-(n-substituted aminomethyl)-2-oxazolidinones and their process of preparation |
US4348393A (en) * | 1978-06-09 | 1982-09-07 | Delalande S.A. | N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones |
US4340606A (en) * | 1980-10-23 | 1982-07-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents |
FR2500450A1 (fr) * | 1981-02-25 | 1982-08-27 | Delalande Sa | Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
ES8401951A1 (es) * | 1981-12-04 | 1984-01-16 | Du Pont | Un procedimiento para la preparacion de derivados de bencenosulfonamidas. |
CA1260948A (en) * | 1984-12-05 | 1989-09-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents |
-
1984
- 1984-06-04 ES ES533097A patent/ES8506659A1/es not_active Expired
- 1984-06-05 EP EP84106400A patent/EP0127902B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-05 CA CA000455844A patent/CA1254213A/en not_active Expired
- 1984-06-05 DE DE8484106400T patent/DE3485162D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-05 IL IL72028A patent/IL72028A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-06-05 AU AU29099/84A patent/AU583250B2/en not_active Expired
- 1984-06-06 NZ NZ208395A patent/NZ208395A/en unknown
- 1984-06-06 FI FI842273A patent/FI83216C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-06 HU HU842192A patent/HU194194B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-06 IE IE1407/84A patent/IE57619B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-06 PT PT78703A patent/PT78703A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-06-06 NO NO842273A patent/NO163451C/no unknown
- 1984-06-06 MX MX006049A patent/MX169619B/es unknown
- 1984-06-06 GR GR74940A patent/GR82361B/el unknown
- 1984-06-06 DK DK279584A patent/DK279584A/da unknown
- 1984-06-06 SU SU843752502A patent/SU1505442A3/ru active
-
1985
- 1985-02-28 ES ES540812A patent/ES8802037A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-02-07 SU SU864024095A patent/SU1426451A3/ru active
-
1988
- 1988-10-20 CA CA000580778A patent/CA1275652C/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент СССР № 1156597, кл. С 07 D 263/20, 1982. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GR82361B (ru) | 1984-12-13 |
ES540812A0 (es) | 1988-03-16 |
EP0127902A3 (en) | 1987-09-02 |
FI842273A (fi) | 1984-12-08 |
PT78703A (en) | 1984-07-01 |
NO842273L (no) | 1984-12-10 |
IE841407L (en) | 1984-12-07 |
HU194194B (en) | 1988-01-28 |
AU583250B2 (en) | 1989-04-27 |
FI842273A0 (fi) | 1984-06-06 |
CA1254213A (en) | 1989-05-16 |
MX169619B (es) | 1993-07-15 |
SU1505442A3 (ru) | 1989-08-30 |
ES533097A0 (es) | 1985-08-01 |
DK279584D0 (da) | 1984-06-06 |
IL72028A0 (en) | 1984-10-31 |
DK279584A (da) | 1984-12-08 |
AU2909984A (en) | 1984-12-13 |
FI83216B (fi) | 1991-02-28 |
HUT34462A (en) | 1985-03-28 |
EP0127902B1 (en) | 1991-10-16 |
CA1275652C (en) | 1990-10-30 |
DE3485162D1 (de) | 1991-11-21 |
NO163451B (no) | 1990-02-19 |
EP0127902A2 (en) | 1984-12-12 |
IE57619B1 (en) | 1993-02-10 |
ES8802037A1 (es) | 1988-03-16 |
IL72028A (en) | 1988-05-31 |
NZ208395A (en) | 1987-07-31 |
NO163451C (no) | 1990-05-30 |
FI83216C (fi) | 1991-06-10 |
ES8506659A1 (es) | 1985-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1426451A3 (ru) | Способ получени 3-(замещенный фенил)-5-ациламидометилоксазолидинонов-2 в виде @ - или смеси @ - и @ -стереоизомеров | |
JPS62161728A (ja) | 抗菌剤 | |
KR880000204B1 (ko) | 설포닐 우레아 유도체 | |
KR870000741B1 (ko) | 벤젠설폰 아미도 유도체의 제조 방법 | |
JP2009029785A (ja) | 9−置換ミノサイクリン化合物 | |
FR2823209A1 (fr) | Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique | |
ZA200200464B (en) | Phosphate transport inhibitors. | |
WO1990009787A1 (en) | Novel sulfonamides as radiosensitizers | |
JPS61197554A (ja) | 新規アニリド | |
MXPA02011160A (es) | Inhibidores del transporte de fosfato. | |
CA1331464C (en) | Anti-tumor method and compounds | |
US6107316A (en) | Method for treating protozoal infections | |
JP2002514621A (ja) | 置換グアニジン及びジアミノニトロエテン、それらの製造及び使用 | |
US20030216449A1 (en) | Phosphate transport inhibitors | |
US20190330142A1 (en) | Inhibitors of mtor-deptor interactions and methods of use thereof | |
GB2059963A (en) | 2-Amino-3-benzoyl- phenylacetamides and cyclic homologues | |
EP0081200B1 (en) | P-oxooxazolidinylbenzene sulfonamides as antibacterial agents | |
KR20030086312A (ko) | 비사이클릭 구아니딘 유도체 및 이의 치료적 용도 | |
JPH11500711A (ja) | アセトアミジン誘導体およびno合成酵素阻害剤としてのそれらの使用 | |
US5411977A (en) | Substituted 2,5-diaryl-4-isothiazolin-3-ones as antiinflammatory and antithrombotic agents | |
JP2003526639A (ja) | ウイルス疾患のための薬物 | |
US3342846A (en) | Asymmetrical diisothiocyanato benzenes | |
US4015004A (en) | Phenylsulfenylpiperazines | |
ITMI990456A1 (it) | Composti eterociclici ad attivita' antitumorale | |
AU2019265268C1 (en) | Novel compound exhibiting enteropeptidase inhibitory activity |