ES2227899T3 - Empleo de esteres seleccionados de fitostenil para la obtencion de agentes hipocolesterinemicos. - Google Patents
Empleo de esteres seleccionados de fitostenil para la obtencion de agentes hipocolesterinemicos.Info
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Abstract
Empleo de ésteres de fitostenoles con ácido linoléico conjugado y/o con ácidos grasos de pesado conjugados para la obtención de agentes para la reducción del contenido en colesterol en el suero.mezclas de productos activos para la obtención de agentes hipocolesterinémicos, caracterizado porque se emplean: (a) ésteres de fitoestanol y (b) tocoferoles.
Description
Empleo de ésteres seleccionados de fitostenol
para la obtención de agentes hipocolesterinémicos.
La invención se refiere al empleo de ésteres de
fitostenol, en caso dado con agentes potenciadores seleccioandos
para la obtención de agentes para reducir el contenido en
colesterol en el suero de animales de sangre caliente.
Se entenderán por productos activos
hipocolesterinémicos aquellos agentes que conduzcan a una reducción
del contenido en colesterol en el suero de animales de sangre
caliente, sin que por ello se produzca una inhibición o una
reducción de la formación de colesterol en la sangre. Para esta
finalidad se han propuesto ya por parte de Peterson et al.
en J. Nutrit. 50, 191 (1953) poliestenoles, es decir
estolones vegetales, y sus ésteres con ácidos grasos. En el mismo
sentido apuntan, también, las memorias descriptivas de las patentes
US 3, 089,939, US 3,203,862 así como la memoria descriptiva de la
solicitud de patente alemana publicada, no examinadas
DE-OS 2035069 (Procter & Gamble). Los productos
activos se añaden usualmente a aceites para fritura o comestibles y,
a continuación, se ingieren a través del alimento, siendo las
cantidades empleadas sin embargo, por regla general, pequeñas y,
encontrándose, usualmente, por debajo del 0,5% en peso, para evitar
que los aceites comestibles se enturbien o que los estolones
precipiten cuando se añada agua. Para el empleo en el sector de los
artículos comestibles, en cosmética, en preparaciones farmacéuticas
y en el sector agrario se han propuesto en la solicitud de patente
europea EP-A1 0289636 (Ashai) emulsiones estables
al almacenamiento de los stenolésteres en ésteres sacáricos o de
poliglicerina. La incorporación de ésteres de sitostanol para
reducir el contenido de colesterol en la sangre en margarinas,
mantequillas, mayonesas, salsas para ensalada y similares se propone
en la memoria descriptiva de la patente europea
EP-B1 0594612 (Raision). En la solicitud de patente
internacional WO 98/23277 (Henkel) se divulgan combinaciones de
fitostenoles y/o de ésteres de fitostenol de agentes potenciadores
para la obtención de agentes hipocolesterinémicos. Los ésteres de
fitostenol tal como el \gamma-orizanol y cinco
compuestos similares reducen la absorción de colesterol a través
del intestino por medio de las inhibición de la actividad
fosfolipasa A2, según se describe en la solicitud de patente
japonesa, publicada, no examinada JP 07 33061 (Yakult Honsha Co
Ltd).
Sin embargo constituye un inconveniente el que
los ésteres de fitostenol únicamente pueden añadirse a los agentes
comestibles, usualmente, en pequeñas cantidades puesto que, en otro
caso, existe el peligro de que se influya negativamente sobre el
sabor y/o sobre la consistencia del agente. Para influenciar
permanentemente sobre el contenido en colesterol en la sangre sería
deseable, sin embargo, la ingestión de mayores cantidades de ésteres
de fitostenol. Además debe mejorarse la velocidad con la que los
productos reducen el contenido en colesterol en el suero. La tarea
de la invención consistía por lo tanto en paliar estos
defectos.
El objeto de la invención es el empleo de
fitostenoles con ácido linoléico conjugado y/o con ácidos grasos de
pescado conjugados, en caso dado junto con agentes potenciadores
elegidos del grupo formado por tocoferoles, quitosanos, sulfatos de
fitostenol y/o ácidos (desoxi)ribonucléicos, para la
obtención de agentes hipocolesterinémicos.
Sorprendentemente se ha encontrado que los
ésteres de fitostenol a base de ácido linoléico conjugado y/o de
ácidos grasos de pescado conjugados muestran, en la reducción del
contenido en colesterol en la sangre, una actividad claramente mayor
que los ésteres de fitostenol comparables, que se derivan de
ácidos grasos saturados, ácidos grasos monoinsaturados o de ácidos
grasos poliinsaturados con dos y más dobles enlaces no conjugados.
mediante la combinación de los ésteres de fitostenol, según la
invención, (componente a) con agentes potenciadores (componente b9
del grupo de los quitosanos, de los sulfatos de fitostenol y/o de
los ácidos desoxi- o bien ribonucléicos, que no disponen en sí
mismos de propiedades hipocolesterinémicas o únicamente lo hacen en
pequeña proporción, puede acelerarse, todavía más, la disminución
del contenido en colesterol en el suero. Además, cuando se
encapsulan en geletina pueden ingerirse oralmente tanto los ésteres
de fitostenol como también las mezclas de los productos
activos.
Deben entenderse por fitostenoles (o bajo el
sinónimo fitosteroles) esteroides vegetales, que únicamente portan
un grupo hidroxilo sobre el C-3, no portando por lo
demás ningún otro grupo funcional. Por regla general los
fitostenoles tienen desde 27 hasta 30 átomos de carbono y un doble
enlace en las posiciones 5/6 en caso dado, 7/8, 8/9 o en otras
posiciones. Mediante el endurecimiento pueden obtenerse los
stanoles saturados correspondientes a partir de los estenoles
insaturados, que quedan abarcados por la invención. Se obtienen
productos, mediante la esterificación de stenoles o bien de stanoles
con ácidos grasos insaturados con dobles enlaces conjugados,
concretamente con ácido linoléico conjugado (CLA) o con ácidos
grasos de pescado conjugados, que forman el componente (a). El
componente fitostenol de los ésteres puede derivarse, en este caso,
de ergostenoles, campestenoles, estigmastenoles, brasicastenoles,
así como, preferentemente sitostenoles o bien sitostanoles y,
especialmente, \beta-sitostenoles o bien
\beta-sitostanoles. La obtención puede verificarse
en forma en sí conocida, por ejemplo mediante esterificación directa
de los stenoles con los ácidos grasos y, a continuación,
endurecimiento de los ésteres, mediante esterificación directa de
los estenoles con los ácidos grasos o, preferentemente, mediante
transesterificación y, en caso dado, endurecimiento de los
estenoles o bien stanoles con los correspondientes ésteres de metilo
de los ácidos grasos conjugados. En la publicación
EP-A2 0195311 (Yoshikawa) se describe un
procedimiento general de obtención mediante transesterificación de
los stenoles/stanoles con ésteres de alquilo inferior de ácidos
grasos o con triglicéridos en presencia de catalizadores adecuados,
tales como, por ejemplo, metilato de sodio o especialmente también
con enzimas. En el sentido de la invención el componente de los
ácidos grasos de los ésteres de fitostenol puede contener también
partes saturadas en cantidades subordinadas (proporción menor que
el 50% en moles), partes monoinsdaturadas o partes poliinsaturadas,
no conjugadas. Por lo tanto, pueden emplearse, por ejemplo, para la
obtención de los ésteres, en lugar del ácido linoléico conjugado
puro, también una mezcla industrial con una elevada proporción de
ácido linoléico conjugado, como se puede obtener, por ejemplo,,
bajo la denominación Selin® (Grünau) en el comercio. Del mismo modo
pueden transesterificarse también los correspondientes ésteres de
metilo de los ácidos grasos o los triglicéridos (por ejemplo Selin®
CLA-TG) con elevado contenido en conjugados.
Se entenderán por tocoferoles, que entran en
consideración como agentes potenciadores de los ésteres de
fitostenol,
croman-6-oles(3,4-dihidro-2-H-1-benzopiran-6-oles)
substituidos en la posición 2 con restos
4,8,12-trimetiltridecilo, que siguen la fórmula
(II),
en la que R^{2}, R^{3} y
R^{4} significan, independientemente entre sí, hidrógeno o un
grupo metilo. Los tocoferoles pertenecen a las bioquinonas, es
decir a las 1,4-benzo- o bien naftoquinonas
polipreniladas, cuyas cadenas de prenilo están más o menos
saturadas. Ejemplos típicos de tocoferoles, que entran en
consideración en el sentido de la invención a modo de componente
(b), son ubiquinonas, boviquinonas, vitamina K y/o menaquinona
(2-metil-1,4naftoquinona). Los
tocoferoles de subdividen, además, en los tocoferoles entre
\alpha, \beta, \gamma-, \delta- y \varepsilon-
tocoferoles, disponiendo estos últimos, además, de una cadena
lateral de prenilo, originalmente insaturada, así como
\alpha-tocoferolquinona e -hidroquinona, en las
cuales está abierto el sistema anular de pirano. Preferentemente se
empleará a modo de componente (b) el
\alpha-tocoferol (vitamina E) de la fórmula (II),
en la cual R^{2}, R^{3} y R^{4} significan grupos metilo, o
ésteres del \alpha-tocoferol con ácidos
carboxílicos con 2 hasta 22 átomos de carbono, tal como por ejemplo
el acetato de \alpha-tocoferol o el palmitato de
\alpha-tocoferol.
Los quitosanos, que entran en consideración
también a modo de agentes potenciadores (b2) para los ésteres de
fitostenol, representan biopolímeros y se asocian al grupo de los
hidrocoloides. Desde el punto de vista químico se trata de quitinas
parcialmente desacetiladas con pesos moleculares variables, que
contienen el componente monómero siguiente -idealizado- (III):
En contra de lo que ocurre con la mayoría de los
hidrocoloides, que están cargados negativamente en el intervalo del
valor biológico del pH, los quitosanos representan biopolímeros
catiónicos bajo estas condiciones. Los quitosanos cargados
positivamente pueden entrar en interacción con superficies cargadas
en sentido contrario y por lo tanto se emplean en agentes cosméticos
para el cuidado del cabello y del cuerpo así como en preparaciones
farmacéuticas (véase la publicación Ullmann's Encyclopedia of
Industrial Chemistry, 5th Ed., Vol. A6, Weinheim, Verlag Chemie,
1986, P. 231-332). Recopilaciones sobre este
tema han sido publicadas también, por ejemplo, por B. Gesslein et
al. en HAPPI 27, 57 (1990) por O. Skaugrud
en Drug Cosm.Ind. 148, 24 (1991) y por E.
Onsoyen et al. en
Seifen-Öle-Fette-Wachse
117, 633 (1991). Para la obtención de los quitosanos
se parte de quitina, preferentemente de los restos de cáscaras de
crustáceos, que están disponibles en grandes cantidades como
materia prima barata. La quitina se desproteiniza según un
procedimiento que ha sido descrito en primer lugar por Hackmann
et al., usualmente en primer lugar mediante adición de base,
se desmineraliza mediante la adición de ácidos minerales y
finalmente se desacetila mediante la adición de bases fuertes,
pudiendo estar distribuidos los pesos moleculares a través de un
amplio espectro. Preferentemente se emplearán o bien quitosanos de
bajo peso molecular con un peso molecular medio desde
aproximadamente 50.000 hasta aproximadamente 250.000 Daltons o bien
quitosanos de elevado peso molecular con un peso molecular medio
desde aproximadamente 500.000 hasta 2.000.000. Los procedimientos
correspondientes se conocen, por ejemplo, por la publicación
Makromol. Chem. 177, 3589 (1976) o por la
solicitud de patente francesa FR-A 2701266. De forma
especialmente preferente se emplearán los tipos que se han descrito
en las solicitudes de patente alemanas DE-A1
4442987 y DE-A1 19537001 (Henkel) y que presentan un
peso molecular medio desde 800.000 hasta 1.200.000 Daltons, una
viscosidad según Brookfiel (al 1% en peso de ácido glicólico) por
debajo de 5.000 mPas, un grado de deacetilación en el intervalo
desde 80 hasta 88% y un contenido en cenizas menor que el 0,3% en
peso. Además de los quitosanos como biopolímeros catiónicos,
típicos, entran en consideración, en el sentido de la invención,
también quitosanos aniónicos o bien no iónicos, tales como, por
ejemplo, productos de carboxilación, de succinilación o de
alcoxilación, como los que se describen, por ejemplo, en la memoria
descriptiva de la patente alemana DE-C2 3713099
(L'Oreal) así como en la solicitud de patente alemana
DE-A1 19604180 (Henkel)..
Los sulfatos de fitostenol, que entran en
consideración igualmente como agentes potenciadores (b3),
representan productos conocidos, que pueden prepararse, por
ejemplo, mediante sulfatado de fitostenoles con un complejo
constituido por trióxido de azufre y piridina en benceno [véase la
publicación J. Am. Chem. Soc 63, 1259 (1941)].
Ejemplos típicos son los sulfatos de ergostenoles, campestenoles,
estigmastenoles y sitostenoles. Los sulfatos de fitostenol pueden
presentarse en forma de sales de metales alcalino y/o de metales
alcalinotérreos, como sales de amonio, de alquilamonio, de
alcanolamonio y/o de glucamonio. Por regla general se emplean en
forma de sus sales de sodio.
Se entenderán por ácidos
(desoxi)ribonucléicos (DNA o bien RNA), que entran en
consideración como último grupo de agentes potenciadores (b4) para
los ésteres de fitostenol, polinucleótidos de elevado peso
molecular, en forma de hebras, que se derivan de
2'-desoxi-\beta-D-ribonucleósidos
o bien de D-ribonucleósidos, que, por su parte,
están constituidos por cantidades equivalentes de una nucleobase y
de las pentosas:
2-desoxi-D-ribo-furanosa
o bien D-ribofuranosa. Como nucleobases pueden
estar contenidos los DNA o bien RNA de los derivados de la purina:
adenina y guanina así como las pirimidinas: citosina y timina o
bien uracilo. En los ácidos nucleicos, las nucleobases son
N-glicosídicas con el átomo de carbono 1 de la
ribosa, con lo cual se forman, en el caso particular, adenosina,
guanosina, citidina y timidina. En los ácidos se enlaza un grupo
fosfato, el grupo 5'-hidroxi del nucleósido, con el
grupo 3'-OH del sucesivo, en cada caso, a través de
un puente de fosfodiéster, con formación de la hebra individual de
DNA o bien de RNA. Debido a las grandes proporciones entre la
longitud y el diámetro la molécula de DNA o bien de RNA tiene
tendencia ya bajo solicitaciones mecánicas, por ejemplo durante la
extracción, a la rotura de la hebra. Por este motivo el peso
molecular de los ácidos nucleicos puede extenderse desde 10^{3}
hasta 10^{9} Daltons. El sentido de la invención se emplearán
soluciones concentradas de DNA o bien de RNA, que se caractericen
por un comportamiento líquido-cristalino.
Preferentemente se emplearán ácidos desoxi- o bien ribonucleicos
que se obtengan a partir de fuentes marinas, por ejemplo mediante
extracción de esperma de pescado y que presenten un peso molecular
en el intervalo desde 40.000 hasta 1.000.000 de Daltons.
Las mezclas de productos de la invención pueden
contener los ésteres de fitostenol (a) y los agentes potenciadores
(b) en la proporción en peso desde 99 : 1 hasta 1 : 99,
preferentemente desde 90 : 10 hasta 10 : 90, especialmente desde 70
: 25 hasta 25 : 75 y, de forma especialmente preferente, desde 60 :
40 hasta 40 : 60, debiéndose asegurar simplemente que con el empleo
según la invención se ingiera una cantidad del componente (a)
suficiente para reducir el contenido en colesterol en la sangre. En
una forma de realización especial de la invención se encapsulan en
gelatina, en forma en sí conocida, los ésteres de fitostenol -
solos o junto con los agentes potenciadores – empleándose los
componentes (a) y, en caso dado, (b) respectivamente en cantidades
desde 0,1 hasta 50, preferentemente desde 1 hasta 30, especialmente
desde 5 hasta 25 y, de forma especialmente preferente desde 10
hasta 15% en peso -referido al peso de las cápsulas de gelatina-.
Otro aspecto de la invención se refiere al descubrimiento de que el
encapsulado de los ésteres de fitostenol en gelatinas, representa
una forma de realización ventajosa para la ingestión oral de los
productos activos.
Otra forma de administración de los ésteres de
fitostenol son supositorios, que pueden emplearse de manera rectal
o vaginal, y que pueden contener a modo de masa de base para los
supositorios en caso dado gelatinas, en caso dado en combinación
con glicerina, o bien grasas o bien ceras sintéticas,
polietilenglicoles o componentes naturales tales como, por ejemplo,
manteca de cacao. Además, es posible disolver o bien dispersar los
ésteres de fitostenol en agentes comestibles usuales, siendo
estos, por ejemplo: aceites para ensaladas, salsas, mayonesas,
margarinas, mantequillas, grasas para fritura, productos de cacao,
salchichas y similares.
Se fabricaron cápsulas de gelatina (peso
aproximado 1,5 g) con un contenido del 5% en peso de diversos
ésteres de \beta-sitostenol y, en caso dado,
vitamina E, así como 0,5% en peso de colesterol marcado de manera
radioactiva. Para el ensayo del efecto hipocolesterinémico se
dejaron en ayunas durante la noche ratas macho (peso individual 200
g aproximadamente). Al día siguiente se introdujo, respectivamente,
en cada animal de ensayo, una cápsula de gelatina desmenuzada con un
poco de agua, que contenía sal común, a través de una sonda
gástrica. Al cabo de 3, 6, 12, 24 y 48 horas se tomó sangre de los
animales y se determinó el contenido en colesterol radioactivo. Los
resultados, que representan los valores medios de las medidas de 10
animales de ensayo, se han reunido en la tabla 1. Las indicaciones
de la disminución de la radioactividad se entienden respectivamente
con relación a un grupo en blanco de animales de ensayo, a los
cuales se administraron únicamente cápsulas de gelatina con un
contenido del 20% en peso de vitamina E y con una cantidad
correspondiente de colesterol marcado de manera radioactiva. Las
mezclas 1 a 5 corresponden a la invención, las mezclas V1 hasta V3
sirven con fines comparativos.
Claims (8)
1. Empleo de ésteres de fitostenoles con ácido
linoléico conjugado y/o con ácidos grasos de pesado conjugados para
la obtención de agentes para la reducción del contenido en
colesterol en el suero.
2. Empleo según la reivindicación 1,
caracterizado porque se emplean ésteres de
\beta-sitostenol o de
\beta-sitostanol.
3. Empleos según las reivindicaciones 1 y/o 2,
caracterizado porque se emplean los ésteres de fitostenol
junto con agentes potenciadores, que se eligen del grupo formado
por tocoferoles, quitosanos, ésteres de fitostenoles y ácidos
(desoxi)ribonucleicos así como sus mezclas.
4. Empleo según las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque como agente potenciador se emplea
vitamina E.
5. Empleo según las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque como agentes potenciadores se emplean
quitosanos con un peso molecular medio en el intervalo desde 50.000
hasta 250.000 o bien desde 500.000 hasta 2.000.000 de Daltons.
6. Empleo según las reivindicaciones 1 a 5,
caracterizado porque como agentes potenciadores se emplean
ácidos desoxirribonucleicos, que presentan un peso molecular en el
intervalo desde 40.000 hasta 1.000.000 de Daltons.
7. Empleo según las reivindicaciones 1 a 6,
caracterizado porque los componentes (a) y, en caso dado, (b)
se encapsulan en gelatina.
8. Empleo según la reivindicación 7,
caracterizado porque se emplean ésteres de fitostenol en
cantidades desde 0,1 hasta 50% en peso - referido al peso de las
cápsulas de gelatina-.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| DE19750422 | 1997-11-14 | ||
| DE19750422A DE19750422C1 (de) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Verwendung von ausgewählten Phytostenolestern zur Herstellung von hypocholesterinämischen Mitteln |
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ID=7848692
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| ES98959847T Expired - Lifetime ES2227899T3 (es) | 1997-11-14 | 1998-11-05 | Empleo de esteres seleccionados de fitostenil para la obtencion de agentes hipocolesterinemicos. |
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| Country | Link |
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