KR20010032058A - 저콜레스테롤혈증 제제를 제조하기 위한, 파이토스테놀에스테르의 용도 - Google Patents

저콜레스테롤혈증 제제를 제조하기 위한, 파이토스테놀에스테르의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명에 있어서, 공액 지방산 베이스를 갖는 파이토스테놀 에스테르는 비교가능한 종래 기술보다 매우 상당히 활성인 저콜레스테롤혈증 제제를 제조하는데 사용된다. 젤라틴 형태로 캡슐포장되는 경우, 제제는 또한 아무 문제없이 대용량으로 경구투여될 수 있다.

Description

저콜레스테롤혈증 제제를 제조하기 위한, 파이토스테놀 에스테르의 용도{USE OF SELECTED PHYTOSTENOL ESTERS FOR PRODUCING HYPOCHOLESTERAEMIC PREPARATIONS}
저콜레스테롤혈증 활성제는 혈액 발생시 콜레스테롤의 형성을 억제 또는 저하없이 온혈 동물의 혈청내 콜레스테롤 함량을 감소시키는 제제를 의미하는 것으로 이해된다. 파이토스테놀, 즉 식물성 스테놀, 및 지방산을 갖는 이의 에스테르는 이미 상기 목적으로 페터슨(Peterson)등에 의해 J. Nutrit. 50, 191(1953) 에 제안되어 있다. 특허 명세서 US 3,089,939, US 3,203,862 뿐만 아니라 독일 공개 명세서 DE-A 2035069(P ＆ G) 에서도 또한 동일한 방향을 나타낸다. 활성제를 통상 요리용 또는 식품용 오일에 첨가한후 식품을 통해 섭취되지만, 식품용 오일이 혼탁해지거나 스테놀이 물의 첨가시에 침전되는 것을 방지하기 위해 사용된 양은 대체로 낮고 통상 0.5 중량% 미만이다. 식료품 분야, 화장품, 제약 제제 및 농업 분야에서 사용을 위해, 당(糖)중 스테놀 에스테르 또는 폴리글리세롤 에스테르의 저장안정성 에멀션이 유럽 특허 출원 EP-A1 0289636(아사이(Ashai))에 제안되어 있다. 마가린, 버터, 마요네즈, 셀러드 드레싱 등중에 혈액 콜레스테롤 함량을 감소시키기 위한 시토스타놀(sitostanol)의 혼입은 유럽 특허 명세서 EP-B1 0594612(Raision)에 제안되었다.
그러나, 단점은 파이토스테놀 에스테르를 통상 식료품에 소량으로만 첨가할 수 있고, 그렇지 않으면 이들이 제제의 미각 및/또는 일관성을 손상시킨다는 단점이 있다. 그러나, 혈액중 콜레스테롤 함량의 지속 효과를 위해, 댜량의 파이토스테놀 에스테르의 흡입이 바람직하다. 더욱이, 물질이 혈청중 콜레스테롤의 함량을 감소시키는 비율은 중요하다. 본 발명의 목적은 결국 상기 결핍증을 치유하는데 있다.
본 발명은 온혈 동물의 혈청에서 콜레스테롤 함량 감소용 제제를 제조하기 위한, 선택된 강화제(potentiating agent)와 함께, 파이토스테놀(phytostenol) 에스테르의 용도에 관한 것이다.
본 발명은, 저콜레스테롤혈증 제제를 제조하기 위해, 임의로 토코페롤, 키토산, 파이토스테놀 술페이트 및/또는 (데옥시)리보핵산으로 이루어진 군으로부터 선택된 강화제와 함께, 탄소수 6 내지 24 및 공액 이중 결합 2 개 이상의 지방산을 갖는 파이토스테놀의 에스테르의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 공액 지방산을 기재로 하는 파이토스테놀 에스테르는, 혈액중 콜레스테롤 함량을 감소시키는 것에 대해, 포화 지방산, 모노불포화 지방산, 또는 비공액 이중 결합 2 개 이상의 폴리불포화 지방산으로부터 비교가능한 파이토스테놀 에스테르보다 상당히 높은 활성을 나타낸다는 것이 발견되었다. 본 발명에 따라 사용되는 파이토스테놀 에스테르(성분 a)와, 키토산, 파이토스테놀 술페이트 및/또는 일부가 만일 있다해도 저콜레스테롤혈증 성질이 거의 없는 데옥시- 또는 리보핵산의 군으로부터 강화제(성분 b)를 조합함으로써, 혈청내 콜레스테롤 함량을 추가적 감소를 촉진시킬 수 있다. 더욱이, 젤라틴으로 캡슐포장되거나 식료품에 직접 첨가되는 경우, 모두 활성제 혼합물을 문제없이 구강투입할 수 있다.
파이토스테놀 및 파이토스테놀 에스테르
파이토스테놀(또는 동의어로 식물성스테롤)은 C - 3 에서만 히드록실기를 담지시키고, 그렇지 않으면 작용기를 담지시키지 않는 식물성 스테로이드를 의미하는 것으로 이해된다. 불포화 스테놀을 수소화시켜 대응 포화 스타놀을 제공할 수 있고, 이것은 본 발명에 의해 유사하게 포함된다. 스테놀 또는 스타놀과, 공액 이중 결합, 바람직하게는 공액 리놀산(CLA) 또는 공액 생선 지방산의 에스테르화는 성분 (a) 를 형성하는 물질을 제공한다. 에스테르의 파이토스테놀 성분은 에르고스테놀(ergostenol), 캄페스테놀(campestenol), 스티그마스테놀(stigmastenol), 브라시카 스테놀(brassica stenol), 및 바람직하게는 시토스테놀(sitostenol) 또는 시토스타놀(sitostanol) 및 특히 β-시토스테놀 또는 β-시토스타놀로부터 유도된다. 제제는 그 자제로 공지된 방식, 예를 들어 스테놀과 지방산의 직접 에스테르화 및 에스테르의 후속 수소화, 스타놀과 지방산의 직접 에스테르화, 또는 바람직하게는, 스테놀 또는 스타놀과 대응 공액 지방산 메틸 에스테르의 에스테르화 교환 반응 및, 적합하게는 수소화로 실행될 수 있다. 적합한 촉매, 예컨대 나트륨 에틸레이트 또는 특히 또한 효소의 존재하에 스테놀/스타놀과 지방산 저급 알킬 에스테르 또는 트리글리세리드의 에스테르 교환 반응에 의한 일반적 제조 공정은 EP-A2 0195311(요시까와) 에 기재되어 있다. 본 발명에 있어서, 파이토스테놀 에스테르의 지방산 성분은 소량(50 몰% 미만)의 포화, 모노불포화 또는 폴리불포화 비공액 부분을 또한 포함할 수 있다. 따라서, 에스테르의 제조에서, 순수한 공액 리놀산 대신에, 예를 들어, 상표명 Selin CLA(Grunau)하에 상용가능한 공액 리놀산의 고분율을 갖는 기술적 등급의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 동일한 방식으로, 파이토스테놀 에스테르의 제조에서, 대응 지방산 메틸 에스테르 또는 공액제 고함량의 트리글리세리드(예를 들어 상표명 Selin CLA-TG)를 에스테르화 교환반응시키는 것이 가능하다.
토코페롤
파이토스테놀 에스테르에 대한 강화제로서 적합한 토코페롤은 4,8,12-트리메틸트리데실 라디칼에 의해 2 위치에서 치환된 크로만-6-올 (3,4-디히드로-2-H-1벤조피란-6-올)을 의미하는 것으로 이해되고, 이것은 하기 화학식 (II) 에 해당한다:
[식중, R2, R3및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸기이다]. 토코페롤은 바이오퀴논, 즉 폴리프레닐화 1,4-벤조- 또는, 프레닐쇄를 어느 정도 포화시키는 나프토퀴논에 속한다. 성분 (b) 로서 본 발명의 의미내에서 가능한 토코페롤의 전형적인 예는 우비퀴논, 보비퀴논, K 비타민 및/또는 메나퀴논 (2-메틸-1,4-나프토퀴논)이다. 토코페롤의 경우, 여전히 최초 불포화된 프레닐 측쇄를 갖는 α-, β-, γ-, δ- 및 ε-토코페롤과, 피란 고리계를 개방시킨 α-토코페롤퀴논 및 -히드로퀴논간에 더욱 차이가 난다. 바람직하게는, 성분 (b) 로서, 화학식 (II)(여기에서, R, R 및 R 는 메틸기, 또는 탄소수 2 내지 22 의 카르복실산을 갖는 α-토코페놀의 에스테르, 예컨대 α-토코페놀 아세테이트 또는 α-토코페놀 팔미테이트이다)의 α-토코페롤(비타민 E)를 사용한다.
키토산
파이토스테놀 에스테르에 대한 강화제(b2)로서 또한 적합한 키토산은 바이오폴리머이고 히드로콜로이드기에 포함된다. 화학적으로 고려하는 경우, 이들은, 하기 이상화된 단량체 단위(III)를 함유하는, 상이한 분자량의 부분적 탈아세틸화된 키틴이다:
생물학적 pH 영역에서 음전하된 대부분의 히드로콜로이드와 대조로, 키토산은 상기 조건하에서 양이온성 바이오폴리머이다. 양전하된 키토산은 반대 전하된 표면과 상호작용을 하고 그러므로 미용학적 모발보호 및 신체보호용 제제 및 제약학적 제제에서 사용된다(참조. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry 5th Ed., Vol. A6, Weinheim, Verlag Chemie, 1986, pp. 231 - 332). 상기 주제에 관한 고찰은 예를 들어 비. 게슬레인(B. Gesslein)등에 의해 HAPPI 27, 57 (1990)에, 오. 스카우그루드(O. Skaugrud)에 의해 Drug Cosm. Ind. 148, 24 (1991)에 그리고 이. 온소엔(E. Onsoyen)등에 의해 Seifen-Ole-Fette-Wachse 117, 633 (1991)에 나타나 있다. 키토산을 제조하기 위해, 키틴, 바람직하게는 값싼 원료로서 다량으로 이용가능한 갑각류로부터 생긴 조가비를 출발 물질로서 사용한다. 하크만(Hackmann) 등에 의해 최초로 기재된 방법에서, 키틴은 통상 염기의 첨가로 먼저 제단백(除蛋白)화되고, 광물산의 첨가로 광물질 제거되고 마지막으로 강염기의 첨가로 탈아세틸화되며, 분자량이 광범위로 분포되는 것이 가능하다. 평균 분자량 약 50,000 내지 약 250,000 달톤의 저분자량 키토산 또는 평균 분자량 약 500,000 내지 약 2,000,000 달톤의 고분자량 키토산을 이용하는 것이 바람직하다. 대응하는 방법은, 예를 들어, Makromol. Chem. 177, 3589 (1976) 또는 프랑스 특허 출원 FR-A 2701266 으로부터 공지되어 있다. 특히 바람직하게는 평균 분자량이 800,000 내지 1,200,000 달톤이고, 브룩필드(Brookfield)에 따른 점도(글리콜산내 1 중량%)가 5000 mPas 미만이고, 탈아세틸화도가 80 내지 88 % 이고, 회함량이 0.3 중량% 미만인, 독일 특허 출원 DE-A1 4442987 및 DE-A1 19537001(헨켈)에 기재된 형태를 이용하는 것이다. 전형적인 양이온성 바이오폴리머로서 키톤산 이외에, 예를 들어 독일 특허 DE-C2 3713099(로레알) 및 독일 특허 출원 DE-A1 19604180(헨켈)에 기재된 바와 같이, 또한 음이온성 또는 비이온성 유도 키토산, 예컨대 카르복시화, 숙시닐화 또는 알콕시화 생성물이 본 발명에 적합하다.
파이토스테놀 술페이트
파이토스테놀 에스테르를 제조하기 위해 강화제(b3)로서 또한 적합한 파이토스테놀 술페이트는, 예를 들어, 벤젠내 삼산화황과 피리딘의 착물과 파이토스테놀의 황화로 제조될 수 있는 공지된 물질이다[참조. J. Am. Chem. Soc. 63, 1259 (1941)]. 전형적인 예는 에르고스테놀, 캄페스테놀, 스티그마스테놀 및 시토스테놀의 술페이트이다. 파이토스테놀 술페이트는 알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속염, 암모늄, 알킬암모늄, 알칸올암모늄 및/또는 글루캄모늄염으로서 존재할 수 있다. 통상, 이들은 이의 나트륨염의 형태로 사용된다.
(데옥시)리보핵산
파이토스테놀 에스테르를 제조하기 위해 강화제(b4)의 마지막 군으로서 적합한 (데옥시)리보핵산(DNA 또는 RNA)은 2'-데옥시-β-D-리보뉴클레오시드 또는 D-리보뉴클레오시드로부터 유도되는 고분자량 실 모양의 폴리뉴클레오티드를 의미하는 것으로 이해되고, 이의 일부가 교대로 등몰량의 뉴클레오베이스(nucleobase) 및 펜토스 2-데옥시-D-리보푸라노스 또는 D-리보푸라노스로부터 합성된다. 뉴클레오베이스로서, DNA 또는 RNA 는 푸린 유도체 아데닌과 구아닌 및 또한 피리미딘 사이토신 및 티민 또는 우라실을 함유할 수 있다. 핵산에서, 뉴클레오베이스는 리보스의 탄소 1 과 N-글리코시드적으로 연결되고, 아데노신, 구아노신, 시티딘 및 티미딘은 개별적인 경우에 형성된다. 산에서, 포스페이트기는 각각의 경우에 포스포디에스테르 가교를 이용하여 단일 스트란드된 DNA 또는 RNA 를 형성하면서 뉴클레오시드의 5'-히드록실기를 하기 뉴클레오시드의 3'-OH 기와 연결시킨다. 고비율의 길이 대 직경 때문에, DNA 및 RNA 분자는, 기계적 응력의 경우에서도, 예를 들어 추출동안, 스트란드를 파괴시키기 쉽다. 상기 이유로, 핵산의 분자량은 103내지 109달톤이다. 본 발명의 의미내에서, 진한 DNA 및 RNA 용액을 사용하고, 이것은 액체 결정 작용으로 구별된다. 바람직하게는, 바다에 발원하는, 예를 들어 생선 정액의 추출로 수득되고, 분자량이 40,000 내지 1,000,000 달톤 범위인 데옥시- 및 리보핵산을 사용한다.
실시예 1 내지 5, 비교예 C1 내지 C5
5 중량% 의 β-시토스테놀 에스테르, 및 적합하게는, 비타민 E 및 0.5 중량% 의 방사성 동위원소로 식별된 콜레스테롤을 갖는 젤라틴 캡슐(중량 약 1.5 g)을 제조한다. 저콜레스테롤혈증 작용을 조사하기 위해, 수컷 쥐(개별 중량 약 200 g)를 밤새 단식시킨다. 다음날, 분쇄된 젤라틴 캡슐을 각각의 경우에 일부 염함유수(水)를 갖는 실험용 동물에 위관을 이용하여 도입시킨다. 3, 6, 12, 24 및 48 시간 후에, 혈액을 동물로부터 취해 라디오방사성 콜레스테롤의 함량을 검출한다. 10 마리의 실험용 동물의 측정치의 평균치를 나타내는 결과를 표 1 에 종합한다. 라디오방사성의 감소에 관한 자세한 사항은 각각의 경우에 실험용 동물의 무작위 군에 대해 해석하고, 20 중량% 의 비타민 E 및 적당량의 방사선 동위원소로 식별된 콜레스테롤을 함유하는 젤라틴 캡슐만이 투여된다. 혼합물 1 내지 5 는 본 발명에 따르고; 혼합물 C1 내지 C3 은 비교로 작용한다.
저콜레스테롤혈증 작용(젤라틴 캡슐에 대한 중량% 로서의 정량 데이타)
조성물/활성 1 2 3 4 5 C1 C2 C3
공액 지방산 β-시토스테놀 에스테르* 5 - - - - - - -
공액 C12-C24생선 지방산 β-시토스테놀 에스테르 - 5 - - - - - -
공액 지방산 β-시토스타놀에스테르* - - 5 - - - - -
공액 C12-C24생선 지방산 β-시토스테놀 에스테르 - - - 5 5 - - -
라우르산 β-시토스타놀에스테르 - - - - - - - -
올레산 β-시토스타놀에스테르 - - - - - 5 - -
리놀산 β-시토스타놀에스테르 - - - - - - 5 -
비타민 E - - - - 5 - - 5
방사성능[상대 %]
- 3 시간 후 95 95 95 95 95 95 95 95
- 6 시간 후 80 79 78 78 75 84 82 83
- 12 시간 후 72 70 68 67 61 76 74 73
- 24 시간 후 45 45 43 43 39 51 48 47
- 48 시간 후 21 20 18 17 15 30 26 25
* 지방산 베이스 : 상표명 Selin CLA (Grunau/Illertissen)
본 발명의 활성제 혼합물은 파이토스테놀 에스테르 (a) 및 강화제 (b) 를 중량비 99 : 1 내지 1 : 99, 바람직하게는 90 : 10 내지 10 : 90, 특히 75 : 25 내지 25 : 75 및 특히 바람직하게는 60 : 40 내지 40 : 60 로 함유할 수 있고, 확인되어야 할 유일한 것은, 본 발명에 따른 사용과 함께, 혈액중 콜레스테롤 함량을 저하시키는데 충분한 성분(a)의 양을 투여하는 것이다. 본 발명의 특별한 구현예에서, 파이토스테놀 에스테르는 - 자체 또는 강화제와 함께 - 그 자체로 공지된 방식에 따라 젤라틴으로 캡슐포장되고, 성분 (a) 및 적합하게는 (b) 는 각각의 경우에 젤라틴 캡슐의 중량에 대해 0.1 내지 50, 바람직하게는 1 내지 30, 특히 5 내지 25 및 특히 바람직하게는 10 내지 15 중량% 양으로 사용된다. 본 발명의 추가적 측면은 파이토스테놀 에스테르를 젤라틴으로 포장하는 것이 활성제의 구강 투여에 대한 이로운 구현예라는 발견에 관한 것이다.
파이토스테놀 에스테르의 추가적인 투여 형태는 직장내 또는 질내로 도입될 수 있고, 좌약 베이스로서 젤라틴, 적합하게는 글리세롤과 조합으로, 또는 그 밖에 합성 지방 및/또는 왁스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 천연 성분, 예컨대 코코아 버터를 포함할 수 있는 좌약이다. 또한, 파이토스테놀 에스테르를 통상 식료품, 예컨대 샐러드 오일, 드레싱, 마요네즈, 마가린, 버터, 디프프라잉(deep-frying) 지방, 코코아 제품, 소세지 등에 용해 또는 분산시킬 수 있다.

Claims (10)

  1. 저콜레스테롤혈증 제제를 제조하기 위한, 탄소수 6 내지 24 및 공액 이중 결합 2 개 이상의 지방산과 파이토스테놀(phytostenol) 에스테르의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서, β-시토스테놀(sitostenol) 또는 β-시토스타놀 (sitostanol) 의 에스테르가 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 공액 리놀산과 β-시토스테놀 및/또는 β-시토스타놀의 에스테르가 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 공액 생선 지방산과 β-시토스테놀 및/또는 β-시토스타놀의 에스테르가 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 파이토스테놀 에스테르가 토코페롤, 키토산, 파이토스테놀 에스테르 및 (데옥시)리보핵산 그리고 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 강화제와 함께 사용되는 것을 특징으로 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 사용된 강화제(potentiating agent)가 비타민 E 인 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 사용된 강화제가 평균 분자량 50,000 내지 250,000 및/또는 500,000 내지 2,000,000 달톤 범위의 키토산인 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 사용된 강화제가 분자량 40,000 내지 1,000,000 달톤 범위의 해양 데옥시리보핵산인 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 성분 (a) 및, 적합하게는 (b) 가 젤라틴으로 포장되는 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 제 9 항에 있어서, 파이토스테놀 에스테르가 젤라틴 캡슐의 중량에 대해 0.1 내지 50 중량% 로 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
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