ES2226203T3 - Formulacion mejorada para aplicacion topica no invasiva. - Google Patents

Formulacion mejorada para aplicacion topica no invasiva.

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ES2226203T3 ES98966846T ES98966846T ES2226203T3 ES 2226203 T3 ES2226203 T3 ES 2226203T3 ES 98966846 T ES98966846 T ES 98966846T ES 98966846 T ES98966846 T ES 98966846T ES 2226203 T3 ES2226203 T3 ES 2226203T3
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Abstract

Formulación que comprende penetrantes que son capaces de penetrar en los poros de una barrera, incluso cuando el diámetro medio de dichos poros es menor que el diámetro medio de dichos penetrantes, siempre que los penetrantes puedan transportar agentes o alternativamente posibilitar la permeación de los agentes a través de los poros después de que los penetrantes hayan entrado en los poros, siendo los agentes asociados a dichos penetrantes unos corticoides, especialmente glucocorticoides o mineralocorticoides, caracterizada porque el contenido relativo de corticoides está por encima del 0, 1 % en peso, con respecto a la masa seca total de la formulación, y la formulación comprende por lo menos un antioxidante en una cantidad que reduce el aumento del mndice de oxidación a menos del 100 % cada 6 meses.

Description

Formulación mejorada para aplicación tópica no invasiva in vivo.
La presente invención se refiere a formulaciones que comprenden disposiciones moleculares las cuales, gracias a la adaptabilidad de los penetrantes, son capaces de penetrar en poros de una barrera, a pesar del hecho de que el diámetro medio de dichos poros sea menor que el diámetro medio de los penetrantes. Los penetrantes pueden transportar agentes o alternativamente posibilitar la permeación de los agentes a través de los poros después de que dichos penetrantes hayan entrado en dichos poros. La invención se refiere especialmente a aditivos nuevos para dichas formulaciones, tales como formadores de consistencia, antioxidantes o microbicidas. Se refiere además a la preparación y el uso de dichas formulaciones en las que el agente se selecciona de entre corticoides. Finalmente, se refiere a un método para la preparación de todas estas formulaciones.
La eficacia de cualquier acción de un fármaco es una función multiparamétrica en la que la potencia intrínseca, la acumulación así como la cinética de eliminación del fármaco juegan todos ellos un papel. Mientras que el primero está totalmente determinado por la composición química del fármaco, los dos últimos parámetros son sensibles a las características galénicas de la formulación de los agentes y dependen también del lugar y la frecuencia de administración de los agentes.
Por lo tanto, escoger el modo y el tipo correctos de aplicación del fármaco es tan importante como encontrar el agente correcto -tanto en medicina como en la industria farmacéutica. Por ejemplo, si un fármaco administrado epicutáneamente es incapaz de entrar en y/o a través de la barrera de la piel dicho fármaco no tiene ningún valor práctico incluso si tiene una alta potencia intrínseca. Lo mismo se cumple para los fármacos que entran en la piel fácilmente pero que se eliminan demasiado rápidamente como para desarrollar de forma completa la acción biológica deseada. En cualquiera de los casos una optimización de la formulación de los agentes puede ayudar. Idear una formulación galénica mejorada es además mucho más rápido y más económico que la invención de la correspondiente entidad química nueva.
Ya se sabe en la técnica que la adición de surfactantes a una membrana construida a partir de una sustancia anfifílica puede modificar la adaptabilidad de la membrana a los poros de una barrera porosa. Por otra parte, ya se ha sugerido que este hecho se puede usar para proporcionar un transporte de los agentes hacia y/o a través de la piel, incorporando y/o asociando el agente en/sobre pequeñas gotas en miniatura rodeadas por las membranas correspondientes, de por lo menos una o más capas de moléculas anfifílicas o una sustancia vehículo anfifílica, y suspendidas en un medio líquido adecuado. Estas formulaciones se basan en vehículos de agentes autooptimizantes, los cuales pueden penetrar en una barrera porosa tal como la piel gracias a su adaptabilidad extremadamente alta a los poros. Esto se describe de forma más detallada en nuestras solicitudes anteriores EP 475 160 B1, PCT/EP96/04526, PCT/EP98/5539 y PCT/EP98/6750.
No obstante, aunque la técnica anterior citada previamente da a conocer una formulación que comprende vehículos de agentes administrados tópicamente y altamente adaptables, los cuales son adecuados para posibilitar el transporte de los agentes hacia y/o a través de barreras, tales como la piel humana, estas formulaciones son todavía capaces de experimentar una optimización en características galénicas específicas para potenciar la practicabilidad en cuanto al almacenamiento y el uso. Esto es especialmente cierto en lo que se refiere a ciertas características galénicas tales como la viscosidad de la formulación, la resistencia química a la degradación oxidativa y/o la estabilidad microbiológica de la formulación.
Para evitar un tratamiento repetido, por ejemplo, a la vista de efectos secundarios que puedan ser creados, y para conseguir una concentración local elevada de los agentes, es necesario ajustar adecuadamente la viscosidad de la formulación ya que este objetivo se alcanzará ampliando el área de aplicación y/o el grosor de la capa de la formulación aplicada. De este modo, la variación de la viscosidad de la formulación es un medio adecuado para evitar una serie de tratamientos sucesivos o, alternativamente, para posibilitar concentraciones de agentes adecuadamente altas.
Los problemas relacionados con el almacenamiento surgen en su mayor parte por una falta de resistencia química de la formulación contra la degradación oxidativa de sus componentes. Evidentemente, esto será importante no solamente durante el almacenamiento de la formulación dentro del recipiente antes de la aplicación, sino también durante la aplicación en el lugar de aplicación, cuando la formulación esté expuesta al oxígeno ambiental. Cualquier proceso oxidativo que implique componentes de la formulación puede no solamente degradar moléculas del vehículo y de los agentes y por lo tanto destruir continuamente propiedades tanto del vehículo como de los agentes, sino que incluso también puede conducir a la formación de radicales libres los cuales, a continuación, provocarán un ataque químico adicional sobre las moléculas del vehículo y de los agentes, y por lo tanto conducirán a una degradación acelerada de los componentes de la formulación. Por esta razón, el garantizar un almacenamiento y un uso adecuados implica siempre una protección de la formulación contra la degradación oxidativa de sus componentes.
Otro problema relacionado con el almacenamiento reside en la prevención de la formulación contra una infección con microbios, tales como bacterias y hongos, ya que esto también puede conducir a una degradación de los componentes del vehículo y el agente asociado. La infección microbiológica no solamente reducirá o eliminará tanto la capacidad de penetración del vehículo como la actividad del agente, sino que por otra parte puede conducir a efectos secundarios severos durante la aplicación del fármaco. Por esta razón, no solamente se debería evitar que la formulación se infectara microbiológicamente durante su almacenamiento antes del uso de la formulación, sino que también se debería mantener sin infección una vez que el recipiente se ha roto con el fin de aplicar el fármaco.
Los problemas mencionados anteriormente en relación con un transporte deficiente de los agentes hacia y/o a través de la piel y adicionalmente con características galénicas son bastante comunes en muchos productos dermáticos corticoidales. Aproximadamente un tercio de todos los productos dermáticos que se pueden vender actualmente sin receta médica contienen mineralocorticoides y glucocorticoides (a los que en lo sucesivo se les hará referencia en conjunto con el término más general "corticoides"). Normalmente, los corticoides se usan, por ejemplo, para el tratamiento tópico de enfermedades inflamatorias, aunque también se usan ampliamente para la medicación sistémica, especialmente en el tratamiento de síndromes basados en alergia.
De este modo, las dosis administradas entre unos pocos microgramos por centímetro cuadrado, para los agentes corticoidales más potentes, y hasta un miligramo por centímetro cuadrado para los fármacos menos potentes son bastante comunes. Situarse por debajo de este límite reduce la eficacia de la permeación del fármaco controlada por la concentración hacia la piel por debajo del nivel terapéuticamente aceptable; la superación de dichas cantidades de fármaco puede dar como resultado efectos secundarios locales, o incluso sistémicos, intolerables o de forma alternativa simplemente no se puede conseguir por medio de las formulaciones galénicas clásicas.
Por ejemplo, aumentando la concentración epidérmica del fármaco se puede incrementar la velocidad de transferencia del fármaco a la piel; creando una reserva local del fármaco se puede resolver el problema de una eliminación demasiado rápida del agente. No obstante, el uso de una disolución de fármaco altamente concentrada en la piel crea el peligro de una precipitación del agente sobre la piel y la mayor probabilidad de efectos secundarios no deseados. Por ejemplo, el alto potencial de irritación cutánea de muchas formulaciones de reserva es un obstáculo importante para la aplicación terapéutica satisfactoria de dichas medicaciones. Una de las razones principales de esto es que las pomadas o cremas para la piel usadas actualmente contienen típicamente por lo menos un 0,1% y algunas veces hasta un 5% de ingrediente activo así como una cantidad relativamente grande de potenciadores de permeación en la piel para fluidificar, lo cual significa "ablandar" la piel, los cuales no obstante son muy perjudiciales para la piel. Esto es especialmente cierto cuando dichos fármacos se usan de forma repetida y/o en concentraciones elevadas lo cual frecuentemente da como resultado efectos secundarios severos, tales como atrofia cutánea, lo cual a continuación obliga a una discontinuación de la terapia. De este modo, las formulaciones galénicas clásicas carecen en general de potencia y duración de funciones biológicas si se deben evitar efectos secundarios severos no deseados provocados por un tratamiento repetido necesario para obtener una concentración suficiente de los
agentes.
A la vista de las dificultades y los problemas citados anteriormente en el presente documento sería deseable disponer de una formulación basada en vehículos de agentes altamente adaptables que sea más potente y que pueda ejercer su función biológica deseada durante más tiempo que fármacos similares en la forma clásica de loción o crema, al mismo tiempo que se puedan reducir o incluso eliminar los efectos secundarios severos provocados por un tratamiento repetido. Por otra parte, es deseable disponer de una formulación basada en vehículos de agentes altamente adaptables, capaz de transportar agentes corticoidales hacia y/o a través de la piel en la que la viscosidad de la formulación se pueda ajustar para posibilitar un área de aplicación y/o de la capa ampliados, de cara a evitar la repetición del tratamiento. También sería muy deseable si se pudiera evitar que esta formulación experimentara una degradación oxidativa y una infección microbiológica durante su almacenamiento y uso.
Por esta razón, la presente invención se refiere a la solución de los problemas descritos anteriormente. Va dirigida especialmente a los problemas relacionados con el almacenamiento y el uso de los vehículos de agentes altamente adaptables y especialmente optimizados.
Es otro objetivo de la presente invención superar deficiencias de la técnica anterior en la administración de formulaciones corticoidales en relación con un transporte bien controlado trans- y/o intradérmico de dichos fármacos. Por otra parte, las formulaciones corticoidales se deben ajustar en cuanto a viscosidad, y se debe evitar que las mismas experimenten una degradación oxidativa y una infección microbiológica.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para la preparación de dichas formulaciones para aplicaciones no invasivas.
En las reivindicaciones independientes adjuntas se definen soluciones a estos objetivos según la presente invención.
Las materias objeto de las reivindicaciones dependientes proporcionan soluciones convenientes con propiedades especiales.
Tal como se ha mencionado anteriormente, la preparación y el uso de una formulación basada en vehículos de agentes altamente adaptables ya han sido descritos. A partir de esta técnica anterior, ya se conoce en general la adición de formadores de consistencia y antioxidantes a algunas de dichas formulaciones, (ver, por ejemplo, el documento PCT/EP96/04526; Reivindicación 18). No obstante, esta descripción es una norma general sin ningún valor práctico, ya que evidentemente carece de cualquier especificación para su uso. Esto es especialmente cierto, por ejemplo, para la adición de un formador de consistencia el cual posibilite ajustar la formulación a la dosis deseada del fármaco. Evidentemente esta adición no se puede efectuar por medio de un simple procedimiento de ensayo y error, o de forma casual, por la persona experta, ya que está en juego esencialmente la acción final del fármaco. Por otra parte, es esencial seleccionar adecuadamente el tipo y la cantidad del antioxidante o microbicida añadido, ya que esto afecta evidentemente al almacenamiento y el uso de la formulación.
A partir de la técnica anterior se conoce el uso de corticoides como el agente asociado a vehículos de agentes altamente adaptables (ver el documento PCT/EP96/04526; Reivindicación 15; documento PCT/EP91/01596 Ejemplos 173 a 175). Sin embargo, en cuanto a dichos aditivos, esta descripción no proporciona más que una norma general para añadir dicho agente a dichos vehículos del agente sin ninguna otra especificación, aunque ésta se considere esencial para la aplicación del fármaco. Consecuentemente, dicha técnica anterior únicamente da a conocer de forma general el uso de corticoides como agente de prueba para la evaluación de la velocidad de penetración en los poros, en lugar de dar a conocer la preparación de un producto dermático utilizable basado en vehículos de agentes altamente adaptables que contengan corticoides. Esto viene indicado por la cantidad total de hidrocortisona que se va a incorporar en el vehículo altamente adaptable (ejemplos 173 a 175 del documento PCT/EP91/01596: 10 Microgramos por aproximadamente 100 mg en peso seco de vehículo de agente). La proporción relativa muy baja de aproximadamente 0,1 por mil de hidrocortisona basada en el peso seco total de formulación está muy alejada de cualquier concentración de fármaco terapéuticamente útil y también muy alejada de cualquier concentración de corticoides dada en esta solicitud.
Por otra parte, la técnica anterior no da a conocer como se debe efectuar la aplicación específica de corticoides si se debe conseguir una acción del fármaco más sistémica o alternativamente más tópica. Por esta razón es necesario, tal como se hace en la presente solicitud, hacer frente por separado al problema de la acción farmacológica tanto sistémica como no sistémica de productos dermáticos corticoidales aplicados basados en los vehículos de agentes altamente adaptables.
Además, en general, tanto la administración tópica no sistémica como la administración sustancialmente sistémica de productos dermáticos corticoidales viene acompañada por el problema de que los agentes de acción más suave, como la hidrocortisona, únicamente presentan una actividad bastante corta y débil, mientras que los agentes relacionados desarrollados más recientemente, tales como los derivados del prednicarbato o la triamcinolona son más potentes y también actúan durante más tiempo, aunque también son más perjudiciales para el cuerpo, ya que pueden provocar efectos secundarios severos si se aplican en concentraciones elevadas y/o de forma repetida.
En contraposición a lo expuesto anteriormente, la administración tópica de corticoides por medio de vehículos de agentes altamente adaptables se puede variar sistemáticamente con lo cual los efectos secundarios severos se reducen drásticamente o incluso se evitan. Dependiendo de las condiciones de aplicación y el diseño de los portadores precisos, entre el 100% y menos del 5% del fármaco administrado localmente se puede depositar en la región cutánea más externa. Una dosis por área baja favorece la retención del fármaco en la piel, mientras que cantidades mayores de un fármaco desplazan la distribución hacia la circulación sistémica. Es posible alcanzar concentraciones de fármaco terapéuticamente significativas en la sangre después de una única administración epicutánea de corticoides por medio de dichos vehículos, mientras que al mismo tiempo se puede mantener el nivel en la sangre por debajo de un tanto por ciento reducido.
Sorprendentemente, la utilización de dichos vehículos de agentes altamente adaptables junto con un agente seleccionado de entre los corticoides proporciona un producto biológicamente eficaz a unas dosis por área reducidas que no tienen precedentes. De este modo, tal como se muestra posteriormente de forma más detallada, todos los corticoides probados aumentaron su potencia (en un factor de entre 2 y 10) y la duración de su acción (en hasta 5 veces) cuando se administraron sobre la piel intacta por medio de vehículos de agentes altamente adaptables. Consecuentemente, en contraposición a la técnica anterior, para obtener una buena acción biológica del fármaco basta con pomadas y cremas que contienen corticoides, cantidades insignificantes de corticoides en vehículos de agentes altamente adaptables.
Generalmente, la abrasión del material desde la superficie acorta el efecto terapéutico en una crema o loción convencional. Otra ventaja de la presente invención es que dichos problemas no se observan con las formulaciones basadas en vehículos de agentes altamente adaptables, los cuales ejercen de este modo una acción biológica mucho más duradera que las medicaciones correspondientes estándar. Esto es debido al hecho de que dichos vehículos de agentes altamente adaptables generan una reserva de fármaco en las partes viables de la piel, en lugar de en la superficie de la piel.
Es un rasgo característico de la presente invención que una formulación que comprende penetrantes que son capaces de penetrar en los poros de una barrera, incluso cuando el diámetro medio de dichos poros es menor que el diámetro medio de dichos penetrantes, siempre que los penetrantes puedan transportar agentes o alternativamente posibilitar la permeación de los agentes a través de los poros después de que los penetrantes hayan entrado en los poros, siendo los agentes asociados a dichos penetrantes unos corticoides, especialmente glucocorticoides o mineralocorticoides, tiene un contenido relativo de corticoides mayor que el 0,1% en peso, con respecto a la masa seca total de la formulación, y que la formulación comprende por lo menos un antioxidante en una cantidad que reduce el aumento del índice de oxidación a menos del 100% cada 6 meses.
Se prefiere que la formulación comprenda además por lo menos un formador de consistencia en una cantidad que aumente la viscosidad de la formulación por encima de la de la formulación correspondiente no espesada hasta un máximo de 5 Ns/m^{2} de manera que se permita la propagación, y la retención en el área de aplicación y/o por lo menos un microbicida en una cantidad que reduzca el recuento bacteriano de 1 millón de gérmenes añadido por gramo de masa total de la formulación hasta menos de 100 en el caso de bacterias aerobias, hasta menos de 10 en el caso de enterobacterias, y hasta menos de 1 en el caso de Pseudomonas aeruginosa o Staphilococcus aureus, después de un periodo de 4 días.
De este modo es posible prolongar el almacenamiento y el uso de la formulación y aumentar de forma ventajosa la practicabilidad de la formulación.
En este caso se prefiere que dicho por lo menos un formador de consistencia se añada en una cantidad que aumente la viscosidad de la formulación hasta 1 Ns/m^{2} y más preferentemente hasta 0,2 Ns/m^{2}.
Se prefiere también que dicho por lo menos un antioxidante se añada en una cantidad que reduzca el aumento del índice de oxidación hasta menos del 100% en 12 meses y más preferentemente hasta menos del 50% en 12 meses.
Para una formulación que comprenda lecitina de soja como la especie degradante principal, el aumento del índice de oxidación se reduce hasta menos de 0,45 unidades, preferentemente hasta menos de 0,22 unidades e incluso más preferentemente hasta menos de 0,1 unidades, en 12 meses.
En realizaciones preferidas de la invención dicho por lo menos un microbicida se añade en una cantidad que reduce el recuento bacteriano de 1 millón de gérmenes añadidos por gramo de masa total de la formulación hasta menos de 100 en el caso de bacterias aerobias, hasta menos de 10 en el caso de enterobacterias, y hasta menos de 1 en el caso de Pseudomonas aeruginosa o Staphilococcus aureus, después de un periodo de 3 días, y más preferentemente después de un periodo de 1 día.
Se prefiere que el antioxidante se seleccione de entre antioxidantes fenólicos sintéticos, tales como butil hidroxianisol (BHA), butil hidroxitolueno (BHT) y di-tert-butilfenol (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX, etcétera), butilhidroquinona terciaria (TBHQ), galato de propilo (PG), I-O-hexil-2,3,5-timetilhidroquinona (HTHQ); aminas aromáticas (difenilamina, p-alquiltio-o-anisidina, derivados de la etilendiamina, carbazol, tetrahidroindenoindol); fenoles y ácidos fenólicos (guayacol, hidroquinona, vainillina, ácidos gálicos y sus ésteres, ácido protocatéquico, ácido quínico, ácido siríngico, ácido elágico, ácido salicílico, ácido nordihidroguayarético (NDGA), eugenol); tocoferoles (incluyendo tocoferoles (alfa, beta, gamma, delta) y sus derivados, tales como tocoferil-acilato (por ejemplo -acetato, -laurato, miristato, -palmitato, -oleato, -linoleato, etcétera; o cualquier otro tocoferil-lipoato adecuado), tocoferil-POE-succinato; trolox y los correspondientes análogos de amida y tiocarboxamida; ácido ascórbico y sus sales, isoascorbato, (2 o 3 o 6)-o-ácidos alquilascórbicos, ésteres de ascorbilo (por ejemplo, ácido 6-o-lauroil, miristoil, palmitoil-, oleoil, o linoleoil-L-ascórbico, etcétera). También puede resultar ventajoso el uso de varios fármacos que interfieran con la oxidación, incluyendo, aunque sin limitarse a los mismos, agentes antiinflamatorios no esteroideos (agentes NSAID, tales como indometacina, diclofenaco, ácido mefenámico, ácido flufenámico, fenilbutazona, oxifenbutazona ácido acetilsalicílico, naproxeno, diflunisal, ibuprofeno, quetoprofeno, piroxicam, penicilamina, disulfuro de penicilamina, primaquina, quinacrina, cloroquina, hidroxicloroquina, azatioprina, fenobarbital, acetaminofén); ácidos aminosalicílicos y derivados; metotrexato, probucol, antiarrítmicos (amiodarona, aprindina, asocainol), ambroxol, tamoxifeno, b-hidroxitamoxifeno; antagonistas del calcio (nifedipino, nisoldipino, nimodipino, nicardipino, nilvadipino), bloqueantes de receptores beta (atenolol, propranolol, nebivolol); también son útiles los compuestos oxidados preferentemente, tales como el bisulfito de sodio, el metabisulfito de sodio, la tiourea; agentes quelantes, tales como EDTA, GDTA, desferroxamina; sistemas de defensa endógenos misceláneos, tales como transferrina, lactoferrina, ferritina, ceruloplasmina, haptoglobina, hemopexina, albúmina, glucosa, ubiquinol-10); antioxidantes enzimáticos, tales como superóxido dismutasa y complejos metálicos con una actividad similar, incluyendo catalasa, glutatión peroxidasa, y moléculas menos complejas, tales como beta-caroteno, bilirrubina, ácido úrico; flavonoides (flavonas, flavonoles, flavononas, flavononoles, chaconas, antocianinas), N-acetilcisteína, mesna, glutatión, derivados de la tiohistidina, triazoles; taninos, ácido cinámico, ácidos hidroxicinamáticos y sus ésteres (ácidos coumáricos y ésteres, ácido cafeico y sus ésteres, ácido ferúlico, ácido (iso-) clorogénico, ácido sinápico); extractos de especias (por ejemplo, de clavo, canela, salvia, romero, macis, orégano, pimienta de Jamaica, nuez moscada); ácido carnósico, carnosol, ácido carsólico; ácido rosmarínico, rosmaridifenol, ácido gentísico, ácido ferúlico; extractos de harina de avena tales como avenantramida 1 y 2; tioéteres, ditioéteres, sulfóxidos, disulfuros de tetralquiltiuram; ácido fítico, derivados de esteroides (por ejemplo U74006F); metabolitos del triptófano (por ejemplo, 3-hidroxiquinurenina, ácido 3-hidroxiantranílico), y organocalcogenuros.
Especialmente, una concentración preferida de BHA o BHT está comprendida entre el 0,001 y 2% en peso, más preferentemente está comprendida entre el 0,0025 y el 0,2% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,005 y el 0,02% en peso, de TBHQ y PG está comprendida entre el 0,001 y el 2% en peso, más preferentemente está comprendida entre el 0,005 y el 0,2% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,01 y el 0,02% en peso, de tocoferoles está comprendida entre el 0,005 y el 5% en peso, más preferentemente está comprendida entre el 0,01 y el 0,5% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,05 y el 0,075% en peso, de ésteres de ácido ascórbico está comprendida entre el 0,001 y el 5, más preferentemente está comprendida entre el 0,005 y el 0,5, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,01 y 0,15% en peso, de ácido ascórbico está comprendida entre el 0,001 y el 5, más preferentemente está comprendida entre el 0,005 y el 0,5% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,01 y 0,1% en peso, de bisulfito de sodio o metabisulfito de sodio está comprendida entre el 0,001 y el 5, más preferentemente está comprendida entre el 0,005 y el 0,5% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,01 y el 0,15% en peso, de tiourea está comprendida entre el 0,001 y el 2% en peso, más preferentemente está comprendida entre el 0,0005 y el 0,2, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,001 y 0,01% en peso, de forma más típica el 0,005% en peso, de cisteína está comprendida entre el 0,01 y el 5, más preferentemente está comprendida entre el 0,05 y el 2% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,1 y el 1,0% en peso, más típicamente el 0,5% en peso, de monotioglicerol está comprendida entre el 0,01 y el 5% en peso, más preferentemente está comprendida entre el 0,05 y el 2% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,1 y el 1,0% en peso, más típicamente el 0,5% en peso, de NDGA está comprendida entre el 0,0005 y el 2% en peso, más preferentemente está comprendida entre el 0,001 y el 0,2% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,005 y el 0,02% en peso, más típicamente el 0,01% en peso, de glutatión está comprendida entre el 0,005 y el 5% en peso, más preferentemente está comprendida entre el 0,01 y el 0,5% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,05 y el 0,2% en peso, más típicamente el 0,1% en peso, de EDTA está comprendida entre el 0,001 y el 5% en peso, todavía más preferentemente está comprendida entre el 0,005 y el 0,5% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,01 y el 0,2% en peso, más típicamente entre el 0,05 y el 0,975% en peso, de ácido cítrico está comprendida entre el 0,01 y el 5% en peso, todavía más preferentemente está comprendida entre el 0,005 y el 3% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,01 y el 0,2, más típicamente entre el 0,3 y el 2% en peso.
En realizaciones preferidas de la invención, el microbicida se selecciona de entre alcoholes de cadena corta, incluyendo alcohol etílico e isopropílico, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol clorobencílico, diclorobencilalcohol, hexaclorofeno; compuestos fenólicos, tales como cresol, 4-cloro-m-cresol, p-cloro-m-xilenol, diclorofeno, hexaclorofeno, povidona-yodo; parabenos, especialmente alquil-parabenos, tales como metil-, etil-, propil-, o butil- parabeno, bencil parabeno; ácidos, tales como ácido sórbico, ácido benzoico y sus sales; compuestos amónicos cuaternarios, tales como sales de alkonio, por ejemplo, un bromuro, sales de benzalkonio, tales como un cloruro o un bromuro, sales de cetrimonio, por ejemplo, un bromuro, sales de fenoalquecinio, tales como bromuro de fenododecinio, cloruro de cetilpiridinio y otras sales; además, compuestos mercuriales, tales como acetato fenilmercúrico, borato, o nitrato, tiomersal, clorohexidina o su gluconato, o cualquier compuesto activo como antibiótico de origen biológico, o cualquier mezcla adecuada de los mismos.
En realizaciones especialmente preferidas, la concentración global de alcoholes de cadena corta en el caso del alcohol etílico, propílico, butílico o bencílico es preferentemente de hasta el 10% en peso, más preferentemente de hasta el 5% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida en el intervalo de entre el 0,5 y el 3% en peso, y la concentración global de clorobutanol está preferentemente en el intervalo de entre el 0,3 y el 0,6% en peso; además, la concentración global preferida de parabenos está en el intervalo de entre el 0,05 y el 0,2% en peso, en el caso de metil parabeno, y está en el intervalo de entre el 0,002 y el 0,02% en peso, en el caso del propil parabeno; la concentración global de ácido sórbico está preferentemente en el intervalo de entre el 0,05 y el 0,2% en peso, y en el caso del ácido benzoico está preferentemente en el intervalo de entre el 0,1 y el 0,5% en peso; la concentración global de fenoles, triclosan, está preferentemente en el intervalo de entre el 0,1 y el 0,3% en peso, y la concentración global de clorohexidina está preferentemente en el intervalo de entre el 0,01 y el 0,05% en peso.
Se prefiere además que el formador de consistencia se seleccione de entre polímeros hidrófilos farmacéuticamente aceptables, tales como derivados de la celulosa parcialmente eterificados que comprenden carboximetil-, hidroxietil-, hidroxipropil-, hidroxipropilmetil- o metil-celulosa; polímeros hidrófilos completamente sintéticos que comprenden poliacrilatos, polimetacrilatos, poli(hidroxietil)-, poli(hidroxipropil)-, poli(hidroxipropil-metil)metacrilato, poliacrilonitrilo, metalil-sulfonato, polietilenos, polioxietilenos, polietilenglicoles, polietilenglicol-lactida, polietilenglicol-diacrilato, polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, poli(propilmetacrilamida), poli(fumarato de propileno-co-etilen glicol), poloxámeros, poliaspartamida, (hidracina reticulada) ácido hialurónico, silicona; gomas naturales que comprenden alginatos, carragenano, goma guar, gelatina, tragacanto, pectina (amidada), xantano, colágeno de quitosán, agarosa; mezclas y otros derivados o copolímeros de los mismos y/o otros polímeros aceptables farmacéuticamente, o por lo menos biológicamente. Especialmente, las fracciones en peso del polímero están preferentemente en el intervalo de entre el 0,05% y el 10%, más preferentemente en el intervalo de entre el 0,1% y el 5%, todavía más preferentemente en el intervalo de entre el 0,25% y el 3,5% y con la mayor preferencia en el intervalo de entre el 0,5% y el 2%.
Se ha descubierto que la viscosidad resulta la más adecuada si el formador de consistencia se añade en una cantidad que aumenta la viscosidad de la formulación por encima de la de la formulación correspondiente no espesada, preferentemente hasta 1 Ns/m^{2} y todavía más preferentemente hasta 0,2 Ns/m^{2}.
Dicho corticoide se selecciona preferentemente de entre dipropionato de alclonetasona, amcinonida, dipropionato de beclometasona, betametasona, 17-valerato de betametasona, 17,21-divalerato de betametasona, 21-acetato de betametasona, 21-buitrato de betametasona, 21-propionato de betametasona, 21-valerato de betametasona, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, cortexolona, corticosterona, cortisona, 17-acetato de cortisona, 21-desoxibetametasona, 17-propionato de 21-desoxibeta-metasona, desoxicorticosterona, desonida, desoximetasona, dexametasona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, acetónido de fluclorolona, pivalato de flumetasona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butilo, fluocortolona, 9-alfa-fluorocortisona, 9-alfa-fluorohidrocortisona, 9-alfa-fluoroprednisolona, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, halcinonida, hidrocortisona, 17-acetato de hidrocortisona, 17-butirato de hidrocortisona, 17-propionato de hidrocortisona, 17-valerato de hidrocortisona, 21- acetato de hidrocortisona, 21-butirato de hidrocortisona, 21-propionato de hidrocortisona, 21-valerato de hidrocortisona, 17-alfa-hidroxiprogesterona, acetato de metilprednisolona, furoato de mometasona, prednisolona, prednisona, 17-acetato de prednisona, 17-valerato de prednisona, progesterona, triamcinolona, acetónido de triamcinolona.
En una realización específica de la invención los penetrantes están suspendidos o dispersados en un líquido polar en forma de gotas pequeñas de fluido rodeadas por un recubrimiento de tipo membrana de una o varias capas, comprendiendo dicho recubrimiento por lo menos dos tipos o formas de sustancias anfifílicas con una tendencia a agregarse, siempre que dichas por lo menos dos sustancias difieran en por lo menos un factor de 10 en solubilidad en dicho líquido o alternativamente que dichas sustancias cuando estén en forma de homoagregados, para la sustancia más soluble, o de heteroagregados, para cualquier combinación de ambas sustancias mencionadas, tengan un diámetro medio preferido menor que el diámetro de los homoagregados que contienen simplemente la sustancia menos soluble; o sino siempre que la presencia de la sustancia más soluble reduzca la energía elástica media del recubrimiento de tipo membrana en las proximidades de la energía térmica.
A continuación, se prefiere que la sustancia más soluble tienda a solubilizar la gota pequeña y que el contenido de dicha sustancia sea de hasta el 99% molar de concentración de solubilización o, alternativamente, que se corresponda con hasta el 99% molar de la concentración de saturación en la gota pequeña no solubilizada, la que sea mayor. Puede resultar ventajoso si el contenido de la sustancia más soluble está por debajo del 50%, especialmente por debajo del 40% y de forma más preferente por debajo del 30%, de la concentración respectiva de solubilización de dicha sustancia. También resulta frecuentemente ventajoso que el contenido de la sustancia más soluble esté por debajo del 80%, preferentemente por debajo del 65% y con la mayor preferencia por debajo del 50% de la concentración de saturación de dicha sustancia en la gota pequeña.
En muchas realizaciones altamente preferidas de la invención, la menos soluble de entre las sustancias de agregación es un líquido o un material de tipo lípido, especialmente un lípido polar, mientras que la sustancia que es más soluble en el líquido de suspensión y que aumenta la adaptabilidad de la gota pequeña pertenece a la clase de surfactantes o alternativamente tiene propiedades de tipo surfactante. Una realización específica de la invención se prepara a partir de un lípido o material de tipo lípido (el cual puede ser un lípido o un lipoide de una fuente biológica o un lípido sintético correspondiente o cualquiera de sus modificaciones), perteneciendo preferentemente dicho lípido a la clase de fosfolípidos puros correspondientes a la fórmula general
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en la que R_{1} y R_{2} es una cadena alifática, típicamente un C_{10-20}-acilo, o -alquilo o un residuo de ácido graso parcialmente insaturado, en particular una cadena de oleoil, palmitoeloil, elaidoil, linoleil, linolenil, linolenoil, araquidoil, vacinil, lauroil, miristoil, palmitoil o estearoil; y en la que R_{3} es hidrógeno, 2-trimetilamino-1-etilo, 2-amino-1-etilo, C_{1-4}-alquilo, C_{1-5}-alquilo substituido con carboxi, C_{2-5}-alquilo substituido con hidroxi, C_{2-5}-alquilo substituido con carboxi e hidroxi, o C_{2-5}-alquilo substituido con carboxi y amino, inositol, esfingosina, o sales de dichas sustancias, comprendiendo además dicho lípido glicéridos, lípidos isoprenoides, esteroides, esterinas o esteroles, de lípidos que contengan azufre o carbohidrato, o cualquier otro lípido formador de bicapa, en particular ácidos grasos fluidos semiprotonados. Preferentemente, dicho lípido se selecciona de entre el grupo que comprende lecitinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilgliceroles, fosfatidilinositoles, ácidos fosfatídicos, fosfatidilserinas, esfingomielinas y otros esfingofosfolípidos, glicoesfingolípidos (incluyendo cerebrosidas, ceramidapolihexosidas, sulfatidas, esfingoplasmalógenos), gangliósidos y otros glicolípidos o lípidos sintéticos, en particular con los correspondientes derivados de la esfingosina, o cualquier otro glicolípido, con lo cual dos cadenas similares o diferentes pueden ser grupos de éster vinculados con el esqueleto de la estructura (como en el compuesto de diacilo y dialquenoilo) o pueden estar fijados al esqueleto de la estructura con enlaces de éter, como en los lípidos de dialquilo.
Se prefiere que el surfactante o material de tipo surfactante sea un surfactante no iónico, zwitteriónico, aniónico o catiónico, especialmente un ácido o alcohol graso, una sal de alquil-tri/di/metil-amonio, una sal de alquilsulfato, una sal monovalente de colato, desoxicolato, glicocolato, glicodesoxicolato, taurodesoxicolato, taurocolato, etcétera, un acil- o alcanoil-dimetil-aminóxido, especialmente un dodecil-dimetil-aminóxido, un alquil- o alcanoil-N-metilglucamida, N-alquil-N, N-dimetilglicina, 3-(acildimetilamonio)-alcansulfonato, N-acil-sulfobetaína, un éter de polietilen-glicol-octilfenil, especialmente un éter de nonaetilen-glicol-octilfenilo, un éter de polietilen-acilo, especialmente un éter de nonaetilen-dodecilo, un éter de polietilen-glicol-isoacilo, especialmente un éter de octaetilen-glicol-isotridecilo, éter de polietilen-acilo, especialmente éter de octaetilendodecilo, éster de polietilen-glicol-sorbitan-acilo, tal como polietilenglicolpolietilenglicol-20-monolaurato (Tween 20) o polietilenglicol-20-sorbitan-monooleato (Tween 80), un éter de polihidroxietilen-acilo, especialmente un éter de polihidroxietilen-laurilo, -miristoilo, -cetilestearilo, u -oleoilo, como en el éter de polihidroxietilen-4 o 6 u 8 o 10 o 12, etcétera, éter de -laurilo (como en la serie Brij), o en el éster correspondiente, por ejemplo del tipo polihidroxietilen-8-estearato (Myrj 45), -laurato o -oleato, o en aceite de ricino polietoxilado 40, un monoalquilato de sorbitán (por ejemplo en Arlacel o Span), especialmente monolaurato de sorbitán, un acil- o alcanoil-N-metilglucamida, especialmente en decanoil- o dodecanoil-N-metilglucamida, una (sal) de alquil-sulfato, por ejemplo de laurilo u oleoilo, desoxicolato de sodio, glicodesoxicolato de sodio, oleato de sodio, taurato de sodio, una sal de ácido graso, tal como elaidato de sodio, linoleato de sodio, laurato de sodio, un lisofosfolípido, tal como ácido n-octadecilen(=oleoil)-glicerofosfatídico, -fosforilglicerol, o -fosforilserina, n-acil-,
por ejemplo, ácido lauril u oleoil-glicero-fosfatídico, -fosforilglicerol, o -fosforilserina, ácido n-tetradecil-glicero-fosfatídico, -fosforilglicerol, o -fosforilserina, un lisofosfolípido correspondiente de palmitoeloil, elaidoilo, vacenilo o un fosfolípido correspondiente de cadena corta, o alternativamente un polipéptido tensoactivo.
La velocidad de penetración de los vehículos de los agentes se maximiza frecuentemente si el diámetro medio de los penetrantes se escoge de manera que esté comprendido entre 30 nm y 500 nm, preferentemente entre 40 nm y 250 nm, todavía más preferentemente entre 50 nm y 200 nm y con la mayor preferencia entre 60 nm y 150 nm.
La velocidad de penetración en los poros de los vehículos de los agentes se optimiza frecuentemente en términos de la relación relativa entre el tamaño de los penetrantes y de los poros, si el diámetro medio del penetrante es entre 2 y 25 veces mayor que el diámetro medio de los poros de la barrera, preferentemente entre 2,25 y 15 veces mayor, todavía más preferentemente entre 2,5 y 8 veces mayor y con la mayor preferencia entre 3 y 6 veces mayor que dicho diámetro medio de los poros.
Realizaciones preferidas específicas de la invención están caracterizadas por el hecho de que el peso en seco de todas las gotas pequeñas de los vehículos en una formulación para su uso en piel humana o animal está entre el 0,01% en peso y el 40% en peso de masa total de la formulación, en particular entre el 0,1% en peso y el 30% en peso, de forma particularmente preferida entre el 0,5% en peso y el 20% en peso, y con la mayor preferencia entre el 1% en peso y el 10% en peso.
Si la formulación se va a aplicar en mucosa humana o animal el peso en seco de todas las gotas pequeñas de los vehículos en una formulación se escoge de forma ventajosa de manera que esté en el intervalo comprendido entre el 0,0001% en peso y el 30% en peso de la masa total de la formulación.
Para la preparación de una formulación se prefiere que el pH de la suspensión de los vehículos esté comprendido entre el 4 y el 10, preferentemente entre el 5 y el 9, y todavía con más frecuencia hasta el 8,5, tal como se requiere para maximizar la estabilidad de la formulación, dependiendo del pH de la suspensión de los vehículos.
Un método para la preparación de una formulación para aplicación no invasiva in vivo según la invención comprende el uso de por lo menos una sustancia anfifílica, por lo menos un fluido polar, por lo menos una sustancia tensoactiva o surfactante, por lo menos un corticoide en una cantidad mayor que el 0,1% en peso basándose en la masa seca total de la formulación y, posiblemente, otros ingredientes habituales, que forman conjuntamente dicha formulación.
En ese caso se prefiere que por lo menos una sustancia tensoactiva o surfactante, por lo menos una sustancia anfifílica, por lo menos un fluido hidrófilo y el agente se disuelvan para formar una disolución y, si se requiere, se mezclen por separado, combinándose a continuación las mezclas o disoluciones resultantes (parciales) para inducir subsiguientemente, de forma preferente por la acción de energía mecánica, tal como agitación, remoción, vibración, homogeneización, ultrasonicación, cizallamiento, congelación y descongelación, o filtración usando una presión de control adecuada, la formación de penetrantes que se asocien a y/o incorporen el agente.
Resulta ventajoso que dichas sustancias anfifílicas se usen bien como tales, o bien disueltas en un fluido polar fisiológicamente compatible, el cual puede ser agua o miscible con agua, o bien en un agente de mediación de solvatación, junto con una disolución polar.
Se prefiere además que dichas sustancias anfifílicas se disuelvan en alcoholes altamente volátiles, especialmente etanol, o en otros disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, los cuales a continuación se retiran, especialmente por evaporación, antes de realizar la preparación final.
También puede resultar ventajoso que dicha disolución polar contenga por lo menos una sustancia tensoactiva o surfactante.
Para la preparación de una formulación según la invención se prefiere además que la formación de dichos penetrantes se induzca por la adición de las sustancias requeridas en una fase fluida, la evaporación a partir de una fase inversa, mediante inyección o diálisis, si fuera necesario bajo la influencia de esfuerzo mecánico, tal como agitación, remoción, especialmente remoción de alta velocidad, vibración, homogeneización, ultrasonicación, cizallamiento, congelación y descongelación, o filtración usando una presión de control adecuada, especialmente baja (1 MPa) o intermedia (hasta 10 MPa).
En este caso, resulta adecuado que la formación de dichos penetrantes se induzca por filtración, presentando el material filtrante tamaños de poros comprendidos entre 0,01 \mum y 0,8 \mum, preferentemente entre 0,02 \mum y 0,3 \mum, y con la mayor preferencia entre 0,05 \mum y 0,15 \mum, con lo cual se pueden usar varios filtros secuencialmente o en paralelo.
Además, se prefiere que dichos agentes y penetrantes se realicen de manera que se asocien, por lo menos parcialmente, después de la formación de dichos penetrantes, por ejemplo, después de inyectar una disolución del fármaco en un fluido farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, 1- y 2-propanol, alcohol bencílico, propilenglicol, polietilenglicol (peso molecular: 200 - 400 D) o glicerol en el medio de suspensión, formándose previamente dichos penetrantes, usando el método de fabricación correspondiente o algún otro método adecuado, o simultáneamente con la inyección del fármaco, si se requiere usando una disolución conjunta del fármaco y, por lo menos algunos ingredientes penetrantes.
Puede resultar ventajoso que los penetrantes, con los que se asocian las moléculas de los agentes y/o en los que se incorporan las moléculas de los agentes, se preparen justo antes de la aplicación de la formulación, si resulta adecuado a partir de un concentrado adecuado o un liofilizado.
Se prefiere que el contenido de corticoides esté comprendido entre el 0,1% de peso relativo y el 20% de peso relativo, más preferentemente entre el 0,25% de peso relativo y el 10% de peso relativo y todavía más preferentemente entre el 0,5% de peso relativo y el 5% de peso relativo con respecto a la masa seca total del penetrante.
En ese caso se prefiere que dicho corticoide sea triamcinolona o uno de sus derivados, tal como acetónido, que el contenido relativo del mismo esté por debajo del 2% en peso, con respecto a la masa seca total de los vehículos cargados con el fármaco, que todavía más preferentemente esté por debajo del 1% en peso y más típicamente que esté por debajo del 0,5% en peso.
Se prefiere también que el corticoide sea hidrocortisona o uno de sus derivados, que el contenido relativo del mismo esté por debajo del 20% en peso, con respecto a la masa seca total de los vehículos cargados con el fármaco, que todavía más preferentemente esté por debajo del 12,5% en peso y que más típicamente esté por debajo del 5% en peso.
Además, se prefiere que dicho corticoide sea dexametasona o uno de sus derivados, que el contenido relativo del mismo esté por debajo del 15% en peso, con respecto a la masa seca total de los vehículos cargados con el fármaco, que todavía más preferentemente esté por debajo del 10% en peso y que más típicamente esté por debajo del 5% en peso.
Igualmente se prefiere que dicho corticoide sea clobetasol o uno de sus derivados, tal como propionato, que el contenido relativo del mismo esté por debajo del 15% en peso, con respecto a la masa seca total de los vehículos cargados con el fármaco, que todavía más preferentemente esté por debajo del 10% en peso y que más típicamente esté por debajo del 5% en peso.
Una característica preferida de la invención es que el contenido de dicho corticoide esté por debajo del máximo de saturación, definido como el punto en el que el corticoide comienza a cristalizar en o fuera del vehículo, dependiendo dicho máximo de interacciones entre las moléculas anfifílicas que comprenden las moléculas del vehículo y del agente y que se ven reflejadas frecuentemente en la diferencia del coeficiente de reparto de membrana/ o aceite/agua para el componente vehículo principal y dicho corticoide o sino se refiere a la desadaptación del tamaño molecular entre las moléculas del vehículo y el corticoide, presentando típicamente los fármacos con una compatibilidad menor unos valores de saturación menores.
Puede resultar ventajoso si para acelerar la acción del fármaco se añade un potenciador de la permeación, el cual preferentemente se selecciona de entre 1-acil-azacicloheptan-2-onas (azonas), 1-acil-glucósidos, 1-acil-polioxietilenos, 1-acil-sacáridos, 2-n-acil-ciclohexanonas, 2-n-acil-1,3-dioxolanos (SEPA), 1,2,3-triacil-gliceroles, 1-alcanoles, ácidos 1-alcanóicos, 1-alquil-acetatos, 1-alquil-aminas, 1-alquil-n-alquil-polioxietilenos, 1-alquil-alquilatos, n-alquil-beta-D-tioglucósidos, 1-alquil-glicéridos, 1-alquil-propilenglicoles, 1-alquil-polioxietilenos, (1-alquil-)2-pirrolidonas, alquil-acetoacetatos, alquilen-glicoles, alquil-metil-sulfóxidos (alquil-DMSO), alquil-propionatos, alquil-sulfatos, diacil-succinatos, diacil-N,N-dimetilaminoacetatos (DDAA), diacil-N,N-dimetilaminoisopro-pionatos (DDAIP), fenil-alquil-aminas.
Esta adición de potenciadores de la permeación no es comparable con la adición de potenciadores de la permeación ya efectuada en las preparaciones galénicas clásicas, tales como pomadas y lociones, ya que en la técnica, los potenciadores de la permeación se añaden únicamente con fines de fluidificar la piel. En el presente caso los potenciadores de la permeación se añaden para acelerar la acción del fármaco lo cual significa acelerar la distribución entre el vehículo del agente y las zonas próximas. Este contenido de potenciador de la permeación no es adecuado para fluidificar sustancialmente la piel con vistas a aumentar la velocidad de penetración en los poros de vehículos de agentes y por lo tanto es inherentemente diferente con respecto a la técnica anterior.
En este caso se prefiere que el intervalo de concentraciones globales de los potenciadores usados preferentemente sea de hasta y aproximadamente el 5% para el 1-capril-propilen glicol, entre el 6 y el 10% para la 1-[2-(deciltio)etil] azaciclopetan-2-ona (=HPE-101), < 10% para el 1-dodecanol, < 10% para la 1-dodecil-azacicloheptan-2-ona (=azona), del orden del 10% para el 2-n-nonil-1,3-dioxolano (SEPA), < 10% para 2-n-octilciclohexanona, hasta, y preferentemente de forma aproximada, hasta el 20% para DMSO, hasta, y preferentemente entre el 5% y el 40% para el etanol, del orden del 10% o mayor para el etilenglicol, hasta el 30% para el acetato de etilo, entre el 5 y el 50% para el glicerol, hasta el 75% para el isopropanol, entre el 1 y el 20% para el miristato de isopropilo, entre el 1 y preferentemente, el 20% para el ácido oleico y el alcohol de oleilo, del orden de aproximadamente del 1% para el oleil-polioxietilen-éter, por lo menos del 10% para el propilenglicol.
El aspecto a tener en cuenta con estos intervalos es que la potencia relativa y absoluta de varios potenciadores de permeación en la piel es diferente, lo cual hace que las comparaciones absolutas resulten difíciles. En principio, es la concentración de un potenciador en la piel la que determina el éxito de la mejora. No obstante, en la literatura se considera o se cita típicamente la concentración nominal del potenciador en la piel. Frecuentemente los dos valores difieren en varios órdenes de magnitud, son sensibles a la asociación fármaco-potenciador, y además pueden variar con las condiciones de aplicación. Por ejemplo, una acumulación demasiado pequeña del potenciador en la superficie, en el caso de una difusión rápida del potenciador a través de la piel o una evaporación, conduce a un agotamiento de la sustancia. También cambia las propiedades finales del sistema.
Una característica preferida de la invención es que dicho corticoide se añada en una cantidad que permita aplicar la formulación en correspondencia con una dosis por área, expresada mediante la masa seca total de penetrante aplicada por unidad de área, de entre 0,1 mg cm^{-2} y 15 mg cm^{-2}, más preferentemente entre 0,5 mg cm^{-2} y
10 mg cm^{-2}, de forma particularmente preferente entre 0,75 mg cm^{-2} y 5 mg cm^{-2} y con la mayor preferencia entre 1 mg cm^{-2} y 2,5 mg cm^{-2}, si es que se desea que dicho corticoide ejerza un efecto terapéutico en el tejido subcutáneo profundo, por ejemplo, músculos o articulaciones, o alternativamente en los tejidos remotos, incluyendo todo el
cuerpo.
Otra característica preferida de la invención es que dicho corticoide se añada en una cantidad que permita aplicar la formulación con una dosis por área, expresada mediante la masa seca total de penetrante aplicada por unidad de área, de entre 1 \mug cm^{-2} y 250 \mug cm^{-2}, más preferentemente entre 2,5 y 100 \mug cm^{-2}, todavía más preferentemente entre 5 \mug cm^{-2} y 50 \mug cm^{-2} y con la mayor preferencia entre 7,5 \mug cm^{-2} y 20 \mug cm^{-2}, si es que se desea que dicho corticoide ejerza un efecto terapéutico principalmente local, es decir, superficial, en lugar de
sistémico.
Se prefiere que la consistencia y, si fuera necesario otras características de la formulación, se seleccionen adecuadamente para permitir la pulverización, el frotamiento, la aplicación por rodillo o esponja de la formulación sobre el área de aplicación en particular usando un pulverizador, un dosificador, un rodillo o una esponja, según sea
adecuado.
Otra característica preferida de la invención es que para formulaciones según la invención con vistas a la preparación de un medicamento para la aplicación no invasiva de corticoides la dosis por área, expresada mediante la masa seca total de penetrante aplicada por unidad de área, se seleccione de manera que esté entre 0,1 mg cm^{-2} y 15 mg cm^{-2}, preferentemente entre 0,5 mg cm^{-2} y 10 mg cm^{-2}, de forma particularmente preferente entre 0,75 mg cm^{-2} y 5 mg cm^{-2} y con la mayor preferencia entre 1 mg cm^{-2} y 2,5 mg cm^{-2}, si es que se desea que dicho corticoide ejerza un efecto terapéutico sustancial en el tejido subcutáneo profundo, por ejemplo, músculos o articulaciones, o alternativamente en los tejidos remotos, incluyendo todo el cuerpo.
Alternativamente, se prefiere que para formulaciones según la invención con vistas a la preparación de un medicamento para la aplicación no invasiva de corticoides la dosis por área, expresada mediante la masa seca total de penetrantes aplicada por unidad de área, se escoja de manera que esté entre 1 \mug cm^{-2} y 250 \mug cm^{-2}, preferentemente entre 2,5 \mug cm^{-2} y 100 \mug cm^{-2}, más preferentemente entre 5 \mug cm^{-2} y 50 \mug cm^{-2} y con mayor preferencia entre 7,5 \mug cm^{-2} y 20 \mug cm^{-2}, para conseguir un efecto principalmente local, es decir, superficial, en lugar de sistémico del fármaco.
Puede resultar ventajoso para formulaciones con vistas a la preparación de un medicamento para la aplicación no invasiva de corticoides asociados a o encapsulados en penetrantes según la invención que la aplicación se efectúe por pulverización, frotamiento, aplicación por rodillo o esponja sobre el área de aplicación en particular usando un pulverizador, una dosificador, un rodillo o una esponja, según se crea adecuado.
Un uso preferido de una formulación según la invención es para la preparación de un medicamento con vistas a tratamiento de enfermedades inflamatorias, dermatosis, insuficiencia renal o hepática, insuficiencia adrenal, síndrome de aspiración, síndrome de Behcet, mordeduras y picaduras, trastornos sanguíneos, tales como enfermedad por hemaglutinina en frío, anemia hemolítica, hipereosinofilia, anemia hipoplásica, macroglobulinemia, púrpura trombocitopénica, además, para el tratamiento de trastornos óseos, edema cerebral, síndrome de Cogan, hiperplasia adrenal congénita, trastornos del tejido conjuntivo, tales como liquen, lupus eritematoso, polimialgia reumática, poliomiositis y dermatomiositis, epilepsia, trastornos oculares, tales como cataratas, oftalmopatía de Grave, hemangioma, infecciones de herpes, neuropatías, vasculitis retiniana, escleritis, para algunos trastornos gastrointestinales, tales como enfermedades inflamatorias del intestino, náusea y lesiones esofágicas, para hipercalcemia, infecciones, por ejemplo, del ojo (como en la mononucleosis infecciosa), para la enfermedad de Kawasaki, miastenia grave, varios síndromes dolorosos, tales como neuralgia postherpética, para polineuropatías, pancreatitis, en trastornos respiratorios, tales como asma, para el tratamiento de enfermedades reumatoides y osteoartritis, rinitis, sarcoidosis, trastornos cutáneos, tales como alopecia, eczema, eritema multiforme, liquen, pénfigo y penfigoide, psoriaris, pioderma gangrenoso, urticaria, en el caso de trastornos tiroideos y vasculares.
Los siguientes ejemplos y resultados de estudios in vitro e in vivo mostrados en las figuras adjuntas deberían ilustrar el alcance de la invención sin establecer o señalar sus límites.
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Ejemplos comparativos 1 a 4
Composición
73,2 mg, 64,5 mg, 54,8 mg, 37,7 mg Lecitina de soja (SPC)
26,8 mg, 35,5 mg, 45,2 mg, 62,3 mg Polisorbato (Tween 80)
1 mg/g Acetónido de triamcinolona
899 mg Tampón de fosfato (10mM, pH 6,5)
Preparación
Varias cantidades de SPC y acetónido de triamcinolona (según se especifica) se disuelven en 50 mL de cloroformo y 50 mL de metanol. El disolvente, que se mantiene caliente (aproximadamente 40 grados Celsius), se evapora bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se seca al vacío a temperatura ambiente. A la película lipídica se le añade Tween 80 en la cantidad especificada y tampón de fosfato y a la suspensión resultante se le aplica sonicación para preparar vesículas lipídicas mezcladas más pequeñas. La suspensión resultante debería ser opalescente y ligeramente amarilla, lo cual requiere hasta unos pocos minutos de sonicación, y es estable durante por lo menos un día. La muestra de pruebas se usa en las 24 h después de la preparación.
Experimentos biológicos y/o de caracterización
Las siguientes suspensiones se realizaron tal como se describe adicionalmente a continuación.
Ejemplos 4 a 5
Composición
37,74 mg Lecitina de soja (SPC)
62,26 mg Tween 80
0,4 mg Acetónido de triamcinolona
26,25 mg Alcohol bencílico
4,47 g Tampón de fosfato 50 mM pH 6,5
0,3 mg Probucol
0,3 mg Desferal
Preparación
Se disolvieron SPC, probucol y acetónido de triamcinolona en una mezcla de cloroformo/metanol. Se prepara una mezcla lipídica seca tal como se describe para el ejemplo 1. Al lípido seco se le añaden desferal, Tween 80, y 894,23 mg de tampón. La suspensión resultante se agita durante la noche. Después de añadir a la mezcla, si es que así se decide, 26,25 mg de alcohol bencílico en 3,58 g de tampón, la mezcla se extruye a través de una membrana de policarbonato de 200 nm y a continuación a través de una membrana de 50 nm usando una presión en exceso suficiente para proporcionar un caudal aceptable. El diámetro resultante de las partículas está por debajo de 150 nm.
Ejemplo 6 Composición
37,74 mg SPC
62,26 mg Tween 80
35 mg Etanol
0,4 mg Acetónido de triamcinolona
26,25 mg Alcohol bencílico
4,47 mg Tampón de fosfato (50 mM pH 6,5)
0,3 mg Probucol
0,3 mg Desferal
Preparación
Se disuelven SPC, probucol y acetónido de triamcinolona en etanol. Se añaden desferal, Tween 80, 5,25 mg de alcohol bencílico y 894,23 mg de tampón. La suspensión resultante se agita durante la noche. Al día siguiente, a la suspensión se le añade una disolución de 21 mg de alcohol bencílico en 3,58 g de tampón. La suspensión se extruye, en primer lugar, a través de una membrana de policarbonato de poros de 200 nm y a continuación a través de una membrana de 50 nm. Esto da como resultado un radio de las partículas de aproximadamente 60 nm.
El análisis de la estabilidad de la formulación por medio de HPLS sugiere que la presencia de probucol y desferal resulta ventajosa para la estabilidad química de la suspensión.
Ejemplos comparativos 7 a 14
Composición
88,1 g, 87,4 g, 86,6 g, 85,75 g Lecitina de soja (SPC)
11,9 g, 12,6 g, 13,4 g, 14,25 g Colato de sodio (NaChol)
80 g Etanol
0,5 g Acetónido de triamcinolona
ad 1000 g Tampón de fosfato (pH 7,1)
Preparación
Se disuelven SPC y acetónido de triamcinolona en etanol, al cual se le añade también NaChol (el cual se disuelve solamente de forma parcial). Después de la adición del tampón, la suspensión resultante turbia y blanca se agita durante la noche. Para que las vesículas adopten el tamaño final, la suspensión bien: se extruye a través de una membrana de 200 nm y a continuación a través de una membrana de 100 nm a presión; o bien 2) se procesa por medio de un homogeneizador de alta presión (funcionando en la banda de presiones bajas, por ejemplo, a 200 psi) para producir una suspensión final opalescente.
A partir de la preparación realizada tal como se ha descrito anteriormente, se realizaron dos formulaciones alternativas diluyendo la suspensión con un tampón (que contenía un 0,5% en volumen de alcohol bencílico) hasta obtener una concentración de lípido total final de, respectivamente, el 5% en peso y el 2% en peso.
Ejemplos comparativos 15 a 49
Composición
377,4 mg Lecitina de soja (SPC)
622,6 mg Tween 80
50 mg Alcohol bencílico
9000 mg Tampón de fosfato 50 mM pH 6,5
a) 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, Betametasona
b) 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, Dipropionato de betametasona
c) 12,5 mg, 25 mg, 50 mg 17 Valerato de betametasona
d) 12,5 mg, 25 mg, 50 mg 17 Propionato de Clobetasol
e) 12,5 mg, 25 mg, 50 mg Dexametasona o
f) 25 mg, 50 mg, 75 mg, Hidrocortisona
g) 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, Prednicarbato
h) 0,75 mg, 12,5 mg, 25 mg, Triamcinolona
Preparación
Se disuelven en etanol SPC y el corticoide elegido. Después de la adición del tampón, el cual contiene también Tween 80 y alcohol bencílico, la suspensión resultante altamente turbia se mezcla a fondo durante por lo menos 24 h, y más preferentemente durante varios días. A continuación, la suspensión se extruye a través de una membrana de 200 nm, si se requiere varias veces. No obstante, la suspensión resultante de vesículas, las cuales son todavía relativamente grandes, tiende a sedimentarse con el tiempo, aunque se puede volver a homogeneizar fácilmente por medio de un movimiento de remolino u otro método de mezcla suave. Para conseguir vesículas con una tamaño final menor, y por lo tanto una suspensión más estable, resulta útil realizar una extrusión final a través de una membrana de 100 nm. (Las vesículas con la concentración de fármaco dada más elevada puede contener algo de fármaco en la suspensión, tal vez en forma de cristales de fármaco recubiertos con vesícula).
Ejemplo comparativo 50
Composición
347 mg Lecitina de soja (SPC)
623 mg Tween 80
30 mg Dodecil sulfato de sodio (SDS)
50 mg Alcohol bencílico
9000 mg Tampón de fosfato 50 mM pH 6,5
25 mg 17 Propionato de clobetasol
Preparación
Se preparó la suspensión de corticoide tal como se ha descrito en los ejemplos anteriores, excepto que se añadió SDS disuelto en tampón para que actuara como promotor de la distribución del fármaco en el órgano diana.
La formulación que contiene SDS actúa en el ensayo de decoloración de la piel humana de una forma significativamente más rápida que la formulación sin SDS.
En lo sucesivo se describen algunos experimentos preclínicos con las formulaciones de tipo hidro-loción basadas en vehículos de agentes altamente adaptables, es decir, vesículas lipídicas altamente adaptables y flexibles (Transfersomas^{TM}; ver las referencias citadas anteriormente) de varios corticoides in vitro e in vivo. Se demuestra que estas formulaciones novedosas basadas en vehículos dan origen a las concentraciones deseadas de fármaco en la piel después de una única aplicación del agente en Transfersomas. Dependiendo de la cantidad de vehículo usada, es posible una administración localizada (intracutánea) o local y sistémica (en el cuerpo entero).
El nuevo concepto de administración de corticoides promete reducir el peligro de efectos secundarios adversos de la terapia tópica con dicha medicación. Esto es posible debido a la reducción de la dosis y a un mecanismo diferente de administración del fármaco: los corticoides en las Transfersomas no pueden penetrar directamente en los vasos sanguíneos, debido al tamaño prohibitivamente grande de los vehículos. De este modo, dichos fármacos se ven limitados al espacio intercelular, en el que pueden ejercer su función biológica deseada. (Unicamente cuando se aplican cantidades amplias dichos productos terapéuticos se distribuyen por todo el cuerpo, en primer lugar por medio del sistema linfático y a continuación a través de la circulación sanguínea).
Datos medidos en animales y humanos sugieren que casi se puede evitar que varios corticoides usados ampliamente alcancen la sangre si se colocan en la piel en una suspensión de Transfersomas. Se puede argumentar que este fenómeno se basa en la deformabilidad extremadamente alta de las membranas de las transfersomas, lo cual permite que los vehículos del fármaco pasen la barrera de permeabilidad de la piel. El buen control sobre este proceso de penetración y la exclusión de intravasación posibilita la restricción de los efectos biológicos de los corticoides en transfersomas casi exclusivamente a la piel tratada. La vasoconstricción diferente inducida por corticoides en cremas/lociones o Transfersomas indirectamente apoya esta conclusión. El uso de vehículos altamente deformables aumenta la potencia de los corticoides hasta en un orden de magnitud en relación con formulaciones comerciales anteriores. Este hecho también mejora la seguridad final del fármaco. (La dosis por área requerida para el éxito terapéutico mediado por Transfersomas de la dexametasona o el acetónido de triamcinolona en la superficie de la piel tratada debe alcanzar 1,5 m^{2} antes de que la cantidad de fármaco aplicada total coincida con la de la hidrocortisona nativa en la sangre).
Estudios de penetración in vitro
La diferencia de capacidad de penetración de varias formulaciones de fármacos y de vehículos de fármacos a través de una barrera de transporte artificial demuestra claramente la ventaja relativa de las Transfersomas ultradeformables en comparación con, por ejemplo, los liposomas estándar. Mientras que estos últimos son casi completamente incapaces de cruzar dicha "barrera de la piel" artificial, las Transfersomas pasan a través de las aberturas finas de dicha barrera esencialmente sin obstáculos. La siguiente tabla ilustra este comportamiento.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Capacidad (con respecto al agua) de las micelas, los liposomas y las Transfersomas cargadas con corticoides para penetrar a través de los poros de entre 3 y 4 veces más pequeños que el tamaño de los penetrantes bajo la influencia de presión hidrostática. ^{a)}
1
Cuando se aplican sobre la superficie de piel intacta, las suspensiones de fosfolípidos no son perjudiciales para la piel. Por el contrario: se tiene conocimiento de que ciertas preparaciones de fosfolípidos mejoran la hidratación (y por lo tanto en menor medida el aspecto visual) de la piel envejecida. Además, las suspensiones de fosfolípidos son no irritantes para la piel, por lo menos hasta el nivel del 30% de degradación.
Las preparaciones de corticoides basadas en transfersomas se usarán normalmente en una cantidad (aproximadamente 100 mg por 2 días) que contendrá cantidades de lípidos comparables a las usadas parenteralmente (\leq 75 mg/inyección) u oralmente (\leq 150 mg/día). La dosis diaria recomendada de corticoides en transfersomas para uso humano será notablemente inferior (\leq 25 mg), excepto en el caso de la hidrocortisona, en el que para una terapia de cuerpo entero podría requerirse una dosificación algo mayor.
La cantidad total de fosfolípidos a situar en la piel en forma de formulaciones de corticoides basadas en transfersomas será siempre menor que 0,5 g/día. Esto es también menor que el 10% de la variabilidad natural de la concentración de lecitina en el plasma de una persona sana media. A la vista de estos datos que se proporcionan posteriormente, se puede concluir que los productos dermáticos corticoidales basados en transfersomas desde el punto de vista del vehículo serán un producto extremadamente seguro.
Desde el punto de vista del agente, se aplicará tópicamente una cantidad de corticoides máxima (1 mg/día para la dexametasona o el acetónido de triamcinolona y por debajo de 20 mg para la hidrocortisona) comparable a la producida en el cuerpo (entre 12 mg y 30 mg de hidrocortisona por día). La dosis por área estará comprendida normalmente entre 0,1 \mug cm^{-2} y un 1 \mug cm^{-2}, para los fármacos de alta y baja potencia respectivamente. No obstante, en la circulación es probable que aparezca únicamente una fracción insignificante del fármaco epicutáneamente, tal como puede verse a partir de la siguiente tabla.
TABLA 2 Relación de la concentración de corticoides en la sangre y en la "piel interna" de ratones (medida) y humanos (calculada)
2
De este modo, se puede anticipar que los corticoides basados en transfersomas provocarán menos efectos secundarios, si es que producen alguno, que las formulaciones comerciales disponibles actualmente de dichos fármacos. Esto, por un lado, es debido a la biodistribución más favorable de los fármacos a partir de las transfersomas, la cual se concentra en el tejido a tratar. Por otro lado, es probable que los fármacos de los vehículos sean tomados en proporciones relativamente mayores por las células intensamente proliferantes, las cuales son uno de los objetivos naturales principales para la terapia con corticoides. (Incluso es posible que dosis muy bajas de corticoides de transfersomas eliminen completamente el problema de la atrofia cutánea después del uso repetido de dichos productos terapéuticos).
Para la determinación de valores prácticos de los corticoides de transfersomas, son todavía más relevantes los resultados obtenidos en ensayos validados con animales, los cuales se describen en la siguiente sección.
Estudios preclínicos
Todas las sustancias usadas en este estudio eran de calidad farmacéutica. La lecitina de soja (SPC) se compró en Lipoid KG (Ludwigshafen, Alemania) o en Nattermann Phospholipids -Rhone-Poulenc Rorer (Colonia, Alemania) y tenía una pureza mayor del 95%. Los componentes restantes, los cuales se describen detalladamente en la patente europea citada con anterioridad, eran de Henkel (Düsseldorf, Alemania) o CPC (Hamburgo, Alemania). Los ingredientes activos (dexametasona, hidrocortisona, acetónido de triamcinolona) se compraron en Synopharm (Hamburgo, Alemania). Los microbicidas, quelantes y antioxidantes eran de Ciba-Geigy (Basel, Suiza) o Synopharm. El agua bidestilada en calidad inyectable se compró en la farmacia local. Para la comparación se usaron las formulaciones de fármacos comerciales de la farmacia local (hidrocortisona: Hidrocortisona-Wolff (Wolff, Bielefeld); dexametasona: Anemul (Pharmasal, Gräfelfing); acetónido de triamcinolona: Volon A Lotio N (Squibb-Hayden, Munich) y Delphicort-cream (Lederle, Wolfratshausen)).
Fármaco en las Suspensiones de los Vehículos (Transfersomas). Las formulaciones usadas en los estudios de la biodistribución se etiquetaron con los corticoides triturados comprados en Amersham o ICN. La preparación de las formulaciones para el uso en animales se realizó disolviendo todos los lipoides en metanol/cloroformo (1/1 v/v) en las cantidades adecuadas y preparando una película lipídica mezclada seca al vacío (\leq 10 Pa; \geq 12 h). En la fabricación de medicaciones para humanos se evitó totalmente el uso de disolventes orgánicos potencialmente dañinos o el secado.
Las formulaciones contenían entre el 0,01% en peso y el 0,5% en peso de corticoides especificado por mL de suspensión de vehículo. Esta última consistía principalmente en lecitina (SPC) en una concentración final comprendida entre el 0,5% en peso y el 5% en peso. Este lípido fue capturado en un tampón y se homogeneizó (para experimentos con animales: por sonicación con una micropunta de titanio, Heat Systems W 380, EE.UU., 30 min, 4ºC; para terapéutica con humanos con otros medios mecánicos). Por lo menos uno de los componentes de los vehículos estaba caracterizado por su capacidad de solubilización de la membrana, tal como requiere el fundamento básico del diseño de las Transfersomas y las solicitudes de patentes citadas anteriormente del solicitante. Dicha sustancia influyente en la membrana se incorporó siempre en los vehículos en la concentración sublítica. Esto garantizó la alta deformabilidad de los vehículos sin comprometer la integridad de las vesículas de transfersomas, ya que ambas son necesarias para la elevada eficacia del transporte del vehículo del fármaco a través del estrato córneo. El tamaño final de las vesículas se determinó con la espectroscopia de correlación fotónica (90º, ALV-5000 ALV-Laser Vertriebsgesellschaft, Langen, Alemania) y estaba comprendida típicamente entre 100 nm y 200 nm. Con vistas a su uso experimental, cuando se creyó adecuado la suspensión lipídica se diluyó. Se proporcionarán por separado una descripción y unos datos de caracterización más detallados.
Los experimentos in vivo implicaron principalmente ratones NMRI de una edad de entre 8 y 12 semanas los cuales se mantuvieron en condiciones estándar del laboratorio (entre 3 y 5 por jaula colgante; pienso estándar y agua ad libitum; régimen de 12 h de luz/oscuridad). Las manipulaciones estresantes o dolorosas se llevaron a cabo siempre bajo anestesia general por inyección.
Biodistribución. El pelo en el lugar escogido de la piel se recortó con un par de tijeras a la longitud \leq 2 mm un día antes de la experimentación. Se marcó el lugar preciso de aplicación en la región dorsal de la espalda y se aplicó la cantidad adecuada (entre 0,5 \muL y 25 \muL) y la formulación del fármaco con una micropipeta en la piel. Después de una distribución uniforme con el lado de la misma punta de la pipeta, la aplicación se dejó secar.
Se tomaron muestras de sangre (20 \muL) del extremo de la cola con un capilar de vidrio. Después de 8 horas los animales se sacrificaron mediante punción cardíaca y el área de piel tratada se socavó y se escindió cuidadosamente. Las capas más externas del extracto córneo se recogieron mediante cinco extracciones por cinta adhesiva. Subsiguientemente, el tejido de piel residual y muestras de otros órganos se prepararon, se decoloraron y se usaron para el recuento de radioactividad.
Para los experimentos con piel porcina, se escindieron 20 x 30 cm^{2} de órgano de espesor total y el mismo se fijó en un tejido húmedo. A continuación, se marcaron varias áreas de prueba de 1 cm^{2} y las mismas se trataron adicionalmente como in vivo.
La Acción Biológica en los ratones se probó con la mayor frecuencia midiendo la supresión de un edema inducido químicamente por medio de los corticoides administrados tópicamente. Con este fin, los animales de prueba en primer lugar se anestesiaron con una inyección intraperitoneal de 10 \muL g^{-1} de peso corporal de un mezcla que contenía 6 mL de NaCl al 0,9%, 1 mL de Ketavet 100 (Parke-Davis, Berlín, FRG) y 0,25 mL de Rompun (Bayer, Leverkusen, Alemania). La cantidad adecuada de formulación del fármaco se frotó sobre el lado interno de una oreja y se dejó secar. En el momento indicado, la oreja se limpió liberándola de la formulación superficial con un bastoncillo de algodón. En un momento determinado el ratón de prueba se anestesió y en la misma área de la oreja se aplicó ácido araquidónico en etanol (1/2 V/V, 10\muL). Se determinó la variación del edema de la oreja del ratón (en relación con la de la oreja no tratada aunque afectada), bien midiendo el grosor de la oreja con un microcompás (nuestro método) o bien ponderando el volumen de la oreja del ratón sacrificado (procedimiento original). Ambos ensayos mencionados suministran resultados similares. Todos los valores son las medias de por lo menos 3 valores medidos independientemente y las barras proporcionan la desviación estándar de su media.
Estudios en humanos
Según la literatura científica, se acostumbra a probar la potencia biológica de diferentes preparaciones de corticoides en humanos por medio de un ensayo denominado "de decoloración de la piel". Dicha prueba no es adecuada para la investigación de corticoides basados en vehículos, tal como lo es para la prueba de las correspondientes disoluciones de fármacos por las razones que se dan a continuación. A pesar de esto, se usó la prueba de vasoconstricción tópica para comparar la cinética de la acción de los corticoides en la piel de roedores y humanos.
En un ensayo piloto con tres voluntarios humanos, se aplicaron las formulaciones de prueba en un brazo con dosis diferentes en filas paralelas. Usando una micropipeta de alta precisión, se cubrieron áreas individuales de
1 cm^{2}. A continuación, se determinó la vasoconstricción sobre cada uno de dichos dominios cutáneos por inspección visual (por lo menos una vez por parte de un observador independiente que no tenía conocimiento de la configuración de aplicación del fármaco) y el índice de decoloración de la piel se identificó con el número de esquinas o bordes cuadrados bien definidos.
Se demostró que la piel humana respondía de forma similar a la administración tópica de corticoides en Transfersomas en comparación con la piel de los múridos: después de aproximadamente 7 h el efecto de vasoconstricción (decoloración de la piel) alcanza el 50% de su valor máximo y se satura a t \geq 8 h. Se observa una alta actividad biológica durante por lo menos 32 h, con una reducción final al 50% de nivel observada entre las 36 h y las 48 h, teniendo en cuenta que la dosis de fármaco administrada es aproximadamente de 1 \mug cm^{-2} (Figura 4).
Se observa una evolución similar de la decoloración de la piel después de la administración tópica de acetónido de triamcinolona en una crema comercial, aunque no antes de que la dosis de fármaco haya superado los 10 \mug cm^{-2}. La palidez cutánea en la primera fase (8 \leq t/h \leq 16) después de la aplicación de la crema es más intensa (más blanca) y aparece más rápido en el caso de la vasoconstricción mediada por cortico-Transfersomas. En nuestra opinión, esto es debido a la capacidad limitada de los fármacos asociados a transfersomas para entrar en los capilares sanguíneos. Este fenómeno no se observa con los fármacos en formulaciones comerciales, las cuales permiten la difusión a través y más allá de la piel en forma monomérica (o por lo menos disociada). Esto explica el inicio más rápido de la acción (deseada) de supresión del edema y el retardo de la (bastante indeseada) vasoconstricción, lo cual es una indicación de propagación del fármaco en la circulación sanguínea. (La aparición relativamente lenta de la supresión del edema mediada por Transfersomas es debida también a la reactividad deficiente de un individuo de prueba, el cual reaccionó al fármaco en Transfersomas lentamente y no reaccionó en absoluto a la dosis baja de crema comercial, no observándose esta última falta de efecto en el transcurso de tiempo de la acción media del fármaco).
Resultados
Los resultados de los experimentos representativos se muestran en las figuras adjuntas.
El panel superior de la Figura 1 ilustra la actividad biológica de supresión del edema de la hidrocortisona en crema comercial (símbolos vacíos) y en las vesículas lipídicas altamente adaptables, Transfersomas (símbolos llenos). Los datos proporcionan valores medios medidos entre 3 y 4 animales y las barras de error representan las desviaciones estándar correspondientes.
El panel inferior de la Figura 1 muestra la dosis con respecto a la acción, determinada en las pruebas de supresión del edema local, de la hidrocortisona en una crema comercial (símbolos vacíos) y en suspensión de transfersomas (símbolos llenos) después de 16 h de acción. (El máximo en la curva en la dosis con respecto a la acción es debido a la dependencia de la dosis con respecto a la cinética de la acción (ver también figura 2)).
A partir de la Figura 1 puede observarse que el efecto biológico de la hidrocortisona en una formulación basada en Transfersomas^{TM} supera significativamente el de la formulación de tipo crema más convencional que contiene un fármaco similar -cuanto menor es la dosis de fármaco administrada por área mayor será la ventaja terapéutica resultante. Estos datos sugieren que debería ser posible realizar, y vender con una perspectiva comercial excelente, la formulación de hidrocortisona de tipo (hidro)loción que contiene únicamente un 0,1% del fármaco. Este bajo contenido del agente sin precedentes puede reducir el peligro de efectos secundarios.
El panel superior de la Figura 2 ilustra la supresión del edema inducido por ácido araquidónico mediante la dexametasona en la crema comercial (símbolos vacíos) o Transfersomas (símbolos llenos) como una función del tiempo después de la administración del fármaco en la piel intacta de múridos. En ambos casos el exceso de fármaco se eliminó limpiándolo del lugar de aplicación 8 h después de la administración.
El panel inferior muestra el efecto de la variación de la dosis por área en la supresión mediada por dexametasona del edema de la piel en el modelo de oreja del múrido. (Los diferentes símbolos proporcionan resultados de las diferentes series experimentales; para más detalles ver la Figura 1).
Como consecuencia de la Figura 2 resulta evidente que debido a su mayor potencia intrínseca, la dexametasona ejerce un efecto biológico mucho más intenso que la hidrocortisona cuando se prueba localmente en la piel afectada. La incorporación de dexametasona en los vehículos de agentes ultradeformables, Transfersomas, mejora adicionalmente esta ventaja terapéutica. El beneficio de usar Transfersomas es más drástico cuando el exceso de fármaco se elimina del lugar de la piel tratada (como en la vida real). Se espera que para un tratamiento adecuado de la piel serán necesarias formulaciones de fármacos con simplemente un 0,02% de dexametasona ("fuerte") o con solamente de forma aproximada un 0,005% de dexametasona ("suave") en Transfersomas.
El panel superior de la Figura 3 ilustra la actividad antiedema biológica del acetónido de triamcinolona en una loción comercial (símbolos vacíos) o en Transfersomas (símbolos llenos) en el modelo de oreja del múrido mientras que el panel inferior muestra la curva de la dosis con respecto a la acción para el acetónido de triamcinolona en Transfersomas (símbolos llenos, dos preparaciones y series de prueba diferentes), crema comercial (recuadros vacíos) o loción comercial (círculos vacíos) aplicadas en la piel intacta de los múridos.
De este modo, la potencia biológica del acetónido de triamcinolona en productos comerciales es 10 veces menor que la del fármaco en una suspensión de Transfersomas. Esta última también prolonga la duración del efecto terapéutico en el mismo orden de magnitud. En comparación con la dexametasona de transfersomas, el acetónido de triamcinolona en los vehículos de agentes ultradeformables ejerce una función biológica algo más intensa aunque moderadamente menos persistente. La concentración de fármaco anticipada para la formulación comercial basada en Transfersomas está comprendida entre el 0,005% y el 0,02%.
La Figura 4 muestra la vasoconstricción (ensayo de decoloración) en la piel intacta humana como una función del tiempo, después de una administración epicutánea de acetónido de triamcinolona en Transfersomas (panel superior) o en crema comercial (panel inferior).
De este modo, puede verse que el "efecto terapéutico" sobre la piel humana del corticoide de alta potencia aplicado en Transfersomas es drásticamente mejor que el correspondiente a la crema convencional de acetónido de triamcinolona. Una única administración tópica del fármaco con Transfersomas garantiza una buena función biológica durante más de un día, con una dosis de 1 \mug cm^{-2}. Mientras que la crema comercial provoca una "decoloración profunda" de bastante corta duración, las formulaciones basadas en Transfersomas actúan como mediador para una vasoconstricción superficial más gradual y duradera. Esto es indicativo de la propagación reducida del fármaco en la circulación a partir de la formulación basada en vehículos (ver también las figuras en las dos páginas
siguientes).
En la Figura 5 se muestran diferentes perfiles de penetración del fármaco en la piel de los mamíferos. Los datos se midieron in vivo en ratones (panel izquierdo) y ex vivo en piel porcina (panel derecho). Los símbolos vacíos representan mediciones con una crema comercial y los símbolos llenos con la suspensión de Transfersomas cargadas con dexametasona.
El uso de Transfersomas para transportar corticoides en la piel alisa el perfil de penetración del fármaco en la piel. La concentración relativa del fármaco aumenta en la zona de piel más profunda, cuando se compara con los resultados conseguidos con la formulación comercial del fármaco similar.
La Figura 6 ilustra la acumulación de corticoides (retención) en la piel después de la administración por medio de Transfersomas sobre la superficie intacta. (\nabla y \Delta se corresponden con las zonas de piel interna y externa y \diamondsuit proporciona su suma).
Como consecuencia, las transfersomas llevan una proporción relativamente alta del fármaco administrado epicutáneamente hacia la piel viable.
La Figura 7 ilustra el uso de Transfersomas para la administración transcutánea de corticoides en la circulación sistémica.
La elección adecuada de vehículos de agentes optimizados (buenas Transfersomas) así como de una dosis adecuada por área permite una administración sistémica. La disminución de la dosis por área reduce la concentración relativa de fármaco en el lugar de la administración epicutánea del vehículo.
En la Figura 8 se muestra la eficacia relativa de varias formulaciones de acetónido de triamcinolona probadas por medio del ensayo del edema en la oreja de los múridos. Se compara la actividad biológica de dos tipos diferentes de Transfersomas cargadas con este fármaco (panel superior), una crema comercial (panel inferior) y de liposomas convencionales (panel inferior). Estos últimos dos conjuntos de datos no son estadísticamente significativos ni siquiera en el nivel de 0,1.
Para maximizar la eficacia de la administración intracutánea del fármaco y para conseguir unos buenos efectos biológicos es necesario utilizar los vehículos de agentes registrados, especialmente optimizados, las Transfersomas. La sustitución de dichas Transfersomas altamente deformables por liposomas sencillos convencionales produce resultados que no son mejores que los obtenidos con las cremas (o lociones) comerciales.

Claims (49)

1. Formulación que comprende penetrantes que son capaces de penetrar en los poros de una barrera, incluso cuando el diámetro medio de dichos poros es menor que el diámetro medio de dichos penetrantes, siempre que los penetrantes puedan transportar agentes o alternativamente posibilitar la permeación de los agentes a través de los poros después de que los penetrantes hayan entrado en los poros, siendo los agentes asociados a dichos penetrantes unos corticoides, especialmente glucocorticoides o mineralocorticoides, caracterizada porque el contenido relativo de corticoides está por encima del 0,1% en peso, con respecto a la masa seca total de la formulación, y la formulación comprende por lo menos un antioxidante en una cantidad que reduce el aumento del índice de oxidación a menos del 100% cada 6 meses.
2. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación comprende por lo menos un formador de consistencia en una cantidad que aumenta la viscosidad de la formulación por encima de la que tiene la formulación correspondiente no espesada hasta un máximo de 5 Ns/m^{2} de manera que se permite la propagación sobre, y la retención en, el área de aplicación y/o por lo menos un microbicida en una cantidad que reduce el recuento bacteriano de 1 millón de gérmenes añadido por gramo de masa total de la formulación hasta menos de 100 en el caso de bacterias aerobias, hasta menos de 10 en el caso de enterobacterias, y hasta menos de 1 en el caso de Pseudomonas aeruginosa o Staphilococcus aureus, después de un periodo de 4 días.
3. Formulación según la reivindicación 2, caracterizada porque dicho por lo menos un formador de consistencia se añade en una cantidad que aumenta la viscosidad de la formulación hasta 1 Ns/m^{2} y más preferentemente hasta 0,2 Ns/m^{2}.
4. Formulación según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque dicho por lo menos un antioxidante se añade en una cantidad que reduce el aumento del índice de oxidación hasta menos del 100% cada 12 meses y más preferentemente hasta menos del 50% cada 12 meses.
5. Formulación según las reivindicaciones 2 a 4, caracterizada porque dicho por lo menos un microbicida se añade en una cantidad que reduce el recuento bacteriano de 1 millón de gérmenes añadidos por gramo de masa total de la formulación hasta menos de 100 en el caso de bacterias aerobias, hasta menos de 10 en el caso de enterobacterias, y hasta menos de 1 en el caso de Pseudomonas aeruginosa o Staphilococcus aureus, después de un periodo de 3 días, y más preferentemente después de un periodo de 1 día.
6. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizada porque el formador de consistencia se selecciona de entre polímeros hidrófilos farmacéuticamente aceptables, tales como derivados de la celulosa parcialmente eterificados que comprenden carboximetil-, hidroxietil-, hidroxipropil-, hidroxipropilmetil- o metil-celulosa; polímeros hidrófilos completamente sintéticos que comprenden poliacrilatos, polimetacrilatos, poli(hidroxietil)-, poli(hidroxipropil)-, poli(hidroxipropil-metil)metacrilato, poliacrilonitrilo, metalil-sulfonato, polietilenos, polioxietilenos, polietilenglicoles, polietilenglicol-lactida, polietilenglicol-diacrilato, polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, poli(propilmetacrilamida), poli(fumarato de propileno-co-etilen glicol), poloxámeros, poliaspartamida, (hidracina reticulada) ácido hialurónico, silicona; gomas naturales que comprenden alginatos, carragenano, goma guar, gelatina, tragacanto, pectina (amidada), xantano, colágeno de quitosán, agarosa; mezclas y otros derivados o copolímeros de los mismos y/o otros polímeros aceptables farmacéuticamente, o por lo menos biológicamente.
7. Formulación según la reivindicación 6, caracterizada porque las fracciones en peso del polímero están preferentemente en el intervalo de entre el 0,05% y el 10%, más preferentemente en el intervalo de entre el 0,1% y el 5%, todavía más preferentemente en el intervalo de entre el 0,25% y el 3,5% y con la mayor preferencia en el intervalo de entre el 0,5% y el 2%.
8. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el antioxidante se selecciona de entre antioxidantes fenólicos sintéticos, tales como butil hidroxianisol (BHA), butil hidroxitolueno (BHT) y di-tert-butilfenol (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX), butilhidroquinona terciaria (TBHQ), galato de propilo (PG), 1-O-hexil-2,3,5-timetilhidroquinona (HTHQ); aminas aromáticas, incluyendo difenilamina, p-alquiltio-o-anisidina, derivados de la etilendiamina, carbazol y tetrahidroindenindol; fenoles y ácidos fenólicos, incluyendo guayacol, hidroquinona, vainillina, ácidos gálicos y sus ésteres, ácido protocatéquico, ácido quínico, ácido siríngico, ácido elágico, ácido salicílico, ácido nordihidroguayarético (NDGA) y eugenol; tocoferoles y sus derivados, incluyendo tocoferil-acilato, -laurato, miristato, -palmitato, -oleato, -linoleato, o cualquier otro tocoferil-lipoato adecuado, tocoferil-POE-succinato; trolox y los correspondientes análogos de amida y tiocarboxamida; ácido ascórbico y sus sales, isoascorbato, (2 o 3 o 6)-o-ácidos alquilascórbicos, ésteres de ascorbilo, incluyendo ácido 6-o-lauroil, miristoil, palmitoil-, oleoil, o linoleoil-L-ascórbico; agentes antiinflamatorios no esteroideos (agentes NSAID), tales como indometacina, diclofenaco, ácido mefenámico, ácido flufenámico, fenilbutazona, oxifenbutazona ácido acetilsalicílico, naproxeno, diflunisal, ibuprofeno, quetoprofeno, piroxicam, penicilamina, disulfuro de penicilamina, primaquina, quinacrina, cloroquina, hidroxicloroquina, azatioprina, fenobarbital, acetaminofén; ácidos aminosalicílicos y derivados; metotrexato, probucol, antiarrítmicos, incluyendo amiodarona, aprindina y asocainol; ambroxol, tamoxifeno, b-hidroxitamoxifeno; antagonistas del calcio, incluyendo nifedipino, nisoldipino, nimodipino, nicardipino y nilvadipino, bloqueantes de receptores beta incluyendo atenolol, propranolol y nebivolol; bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, tiourea; agentes quelantes, tales como EDTA, GDTA, desferroxamina; sistemas de defensa endógenos misceláneos, tales como transgerrina, lactoferrina, ferritina, ceruloplasmina, haptoglobina, hemopexina, albúmina, glucosa, ubiquinol-10; antioxidantes enzimáticos, tales como superóxido dismutasa y complejos metálicos con una actividad similar, incluyendo catalasa, glutatión peroxidasa, y moléculas menos complejas, tales como beta-caroteno, bilirrubina, ácido úrico; flavonoides incluyendo flavonas, flavonoles, flavononas, flavononoles y chaconas, antocianinas; N-acetilcisteina, mesna, glutatión, derivados de la tiohistidina, triazoles; taninos, ácido cinámico, ácidos hidroxicinamáticos y sus ésteres, incluyendo ácidos coumáricos y ésteres, ácido cafeico y sus ésteres, ácido ferúlico, ácido (iso-) clorogénico y ácido sinápico; extractos de especias, incluyendo extractos de especias de clavo, canela, salvia, romero, macis, orégano, pimienta de Jamaica y nuez moscada; ácido carnósico, carnosol, ácido carsólico; ácido rosmarínico, rosmaridifenol, ácido gentísico, ácido ferúlico; extractos de harina de avena tales como avenantramida 1 y 2; tioéteres, ditioéteres, sulfóxidos, disulfuros de tetralquiltiuram; ácido fítico, derivados de esteroides, incluyendo U74006F; metabolitos del triptófano, incluyendo 3-hidroxiquinurenina y ácido 3-hidroxiantranílico; y organocalcogenuros.
9. Formulación según la reivindicación 8, caracterizada porque la concentración de BHA o BHT está comprendida entre el 0,001 y 2% en peso, más preferentemente está comprendida entre el 0,0025 y el 0,2% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,005 y el 0,02% en peso, de TBHQ y PG está comprendida entre el 0,001 y el 2% en peso, más preferentemente está comprendida entre el 0,005 y el 0,2% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,01 y el 0,02% en peso, de tocoferoles está comprendida entre el 0,005 y el 5% en peso, más preferentemente está comprendida entre el 0,01 y el 0,5% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,05 y el 0,075% en peso, de ésteres de ácido ascórbico está comprendida entre el 0,001 y el 5, más preferentemente está comprendida entre el 0,005 y el 0,5, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,01 y 0,15% en peso, de ácido ascórbico está comprendida entre el 0,001 y el 5, más preferentemente está comprendida entre el 0,005 y el 0,5% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,01 y 0,1% en peso, de bisulfito de sodio o metabisulfito de sodio está comprendida entre el 0,001 y el 5, más preferentemente está comprendida entre el 0,005 y el 0,5% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,01 y 0,15% en peso, de tiourea está comprendida entre el 0,0001 y el 2% en peso, más preferentemente está comprendida entre el 0,0005 y el 0,2, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,001 y 0,01% en peso, de forma más típica el 0,005% en peso, de cisteína está comprendida entre el 0,01 y el 5, más preferentemente está comprendida entre el 0,05 y el 2% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,1 y el 1,0% en peso, más típicamente el 0,5% en peso, de monotioglicerol está comprendida entre el 0,01 y el 5% en peso, más preferentemente está comprendida entre el 0,05 y el 2% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,1 y el 1,0% en peso, más típicamente el 0,5% en peso, de NDGA está comprendida entre el 0,0005 y el 2% en peso, más preferentemente está comprendida entre el 0,001 y el 0,2% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,005 y el 0,02% en peso, más típicamente el 0,01% en peso, de glutatión está comprendida entre el 0,005 y el 5% en peso, más preferentemente está comprendida entre el 0,01 y el 0,5% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,05 y el 0,2% en peso, más típicamente el 0,1% en peso, de EDTA está comprendida entre el 0,001 y el 5% en peso, todavía más preferentemente está comprendida entre el 0,005 y el 0,5% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,01 y el 0,2% en peso, más típicamente entre el 0,05 y el 0,975% en peso, de ácido cítrico está comprendida entre el 0,001 y el 5% en peso, todavía más preferentemente está comprendida entre el 0,005 y el 3% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida entre el 0,01 y el 0,2, más típicamente entre el 0,3 y el 2% en peso.
10. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizada porque el microbicida se selecciona de entre alcoholes de cadena corta, que comprenden alcohol etílico e isopropílico, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol clorobencílico, diclorobencilalcohol, hexaclorofeno; compuestos fenólicos, tales como cresol, 4-cloro-m-cresol, p-cloro-m-xilenol, diclorofeno, hexaclorofeno, povidona-yodo; parabenos, especialmente alquil-parabenos, tales como metil-, etil-, propil-, o butil- parabeno, bencil parabeno; ácidos, tales como ácido sórbico, ácido benzoico y sus sales; compuestos amónicos cuaternarios, tales como sales de alkonio, por ejemplo, un bromuro, sales de benzalkonio, tales como un cloruro o un bromuro, sales de cetrimonio, por ejemplo, un bromuro, sales de fenoalquecinio, tales como bromuro de fenododecinio, cloruro de cetilpiridinio y otras sales; compuestos mercuriales, tales como acetato fenilmercúrico, borato, o nitrato, tiomersal, clorohexidina o su gluconato, o cualquier compuesto activo como antibiótico de origen biológico, o cualquier mezcla de los mismos.
11. Formulación según la reivindicación 10, caracterizada porque la concentración global de alcoholes de cadena corta en el caso del alcohol etílico, propílico, butílico o bencílico es de hasta el 10% en peso, más preferentemente de hasta el 5% en peso, y con la mayor preferencia está comprendida en el intervalo de entre el 0,5 y el 3% en peso, en el caso del clorobutanol está en el intervalo de entre el 0,3 y el 0,6% en peso; la concentración global de parabenos, especialmente en el caso del metil parabeno, está en el intervalo de entre el 0,05 y el 0,2% en peso, y en el caso del propil parabeno está en el intervalo de entre el 0,002 y el 0,02% en peso; la concentración global de ácido sórbico está en el intervalo de entre el 0,05 y el 0,2% en peso, y en el caso del ácido benzoico está en el intervalo de entre el 0,1 y el 0,5% en peso; la concentración global de fenoles, triclosán, está en el intervalo de entre el 0,1 y el 0,3% en peso, y la concentración global de clorohexidina está en el intervalo de entre el 0,01 y el 0,05% en peso.
12. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el corticoide se selecciona de entre dipropionato de alclonetasona, amcinonida, dipropionato de beclometasona, betametasona, 17-valerato de betametasona, 17,21-divalerato de betametasona, 21-acetato de betametasona, 21-buitrato de betametasona, 21-propionato de betametasona, 21-valerato de betametasona, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, cortexolona, corticosterona, cortisona, 17-acetato de cortisona, 21-desoxibetametasona, 17-propionato de 21-desoxibetametasona, desoxicorticosterona, desonida, desoximetasona, dexametasona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, acetónido de fluclorolona, pivalato de flumetasona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butilo, fluocortolona, 9-alfa-fluorocortisona, 9-alfa-fluorohidrocortisona, 9-alfa-fluoroprednisolona, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, halcinonida, hidrocortisona, 17-acetato de hidrocortisona, 17-butirato de hidrocortisona, 17-propionato de hidrocortisona, 17-valerato de hidrocortisona, 21- acetato de hidrocortisona, 21-butirato de hidrocortisona, 21-propionato de hidrocortisona, 21-valerato de hidrocortisona, 17-alfa-hidroxiprogesterona, acetato de metilprednisolona, furoato de mometasona, prednisolona, prednisona, 17-acetato de prednisona, 17-valerato de prednisona, progesterona, triamcinolona, acetónido de triamcinolona.
13. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque los penetrantes están suspendidos o dispersados en un líquido polar en forma de gotas pequeñas de fluido rodeadas por un recubrimiento de tipo membrana de una o varias capas, comprendiendo dicho recubrimiento por lo menos dos tipos o formas de sustancias anfifílicas con una tendencia a agregarse, siempre que dichas por lo menos dos sustancias difieran en por lo menos un factor de 10 en solubilidad en dicho líquido o alternativamente que dichas sustancias cuando estén en forma de homoagregados, para la sustancia más soluble, o de heteroagregados, para cualquier combinación de ambas sustancias mencionadas, tengan un diámetro medio preferido menor que el diámetro de los homoagregados que contienen simplemente la sustancia menos soluble; o alternativamente siempre que la presencia de la sustancia más soluble reduzca la energía elástica media del recubrimiento de tipo membrana en las proximidades de la energía térmica.
14. Formulación según la reivindicación 13, caracterizada porque la sustancia más soluble tiende a solubilizar la gota pequeña y el contenido de dicha sustancia es de hasta el 99% molar de concentración de solubilización o alternativamente se corresponde con hasta el 99% molar de la concentración de saturación en la gota pequeña no solubilizada, la que sea mayor.
15. Formulación según la reivindicación 14, caracterizada porque el contenido de la sustancia más soluble está por debajo del 50%, especialmente por debajo del 40% y de forma más preferente por debajo del 30%, de dicha concentración de solubilización de dicha sustancia.
16. Formulación según la reivindicación 14, caracterizada porque el contenido de la sustancia más soluble está por debajo del 80%, preferentemente por debajo del 65% y con la mayor preferencia por debajo del 50% de dicha concentración de saturación de dicha sustancia en la gota pequeña.
17. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, caracterizada porque la menos soluble de entre las sustancias de agregación es un lípido o un material de tipo lípido, especialmente un lípido polar, mientras que la sustancia que es más soluble en el líquido de suspensión y que aumenta la adaptabilidad de la gota pequeña pertenece a los surfactantes o alternativamente tiene propiedades de tipo surfactante.
18. Formulación según la reivindicación 17, caracterizada porque el lípido o material de tipo lípido es un lípido o un lipoide de una fuente biológica o un lípido sintético correspondiente o cualquiera de sus modificaciones, perteneciendo preferentemente dicho lípido a la clase de fosfolípidos puros con la fórmula química
3
en la que R_{1} y R_{2} es una cadena alifática, típicamente un C_{10-20}-acilo, o -alquilo o un residuo de ácido graso parcialmente insaturado, en particular una cadena de oleoil, palmitoeloil, elaidoil, linoleil, linolenil, linolenoil, araquidoil, vacinil, lauroil, miristoil, palmitoil o estearoil; y en la que R_{3} es hidrógeno, 2-trimetilamino-1-etilo, 2-amino-1-etilo, C_{1-4}-alquilo, C_{1-5}-alquilo substituido con carboxi, C_{2-5}-alquilo substituido con hidroxi, C_{2-5}-alquilo substituido con carboxi e hidroxi, o C_{2-5}-alquilo substituido con carboxi y amino, inositol, esfingosina, o sales de dichas sustancias, comprendiendo además dicho lípido glicéridos, lípidos isoprenoides, esteroides, esterinas o esteroles, de lípidos que contengan azufre o carbohidrato, o cualquier otro lípido formador de bicapa, en particular ácidos grasos fluidos semiprotonados, dicho lípido se selecciona de entre el grupo que comprende lecitinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilgliceroles, fosfatidilinositoles, ácidos fosfatídicos, fosfatidilserinas, esfingomielinas u otros esfingofosfolípidos, glicoesfingolípidos (incluyendo cerebrosidas, ceramidapolihexosidas, sulfatidas, esfingoplasmalógenos), gangliósidos y otros glicolípidos o lípidos sintéticos, en particular con los correspondientes derivados de la esfingosina, o cualquier otro glicolípido, con lo cual dos cadenas similares o diferentes pueden ser grupos de éster vinculados con el esqueleto de la estructura (como en el compuesto de diacilo y dialquenoilo) o pueden estar fijados al esqueleto de la estructura con enlaces de éter, como en los lípidos de dialquilo.
19. Formulación según la reivindicación 17, caracterizada porque el surfactante o material de tipo surfactante es un surfactante no iónico, zwitteriónico, aniónico o catiónico, especialmente un ácido o alcohol graso, una sal de alquil-tri/di/metil-amonio, una sal de alquilsulfato, una sal monovalente de colato, desoxicolato, glicocolato, glicodesoxicolato, taurodesoxicolato, taurocolato, un acil- o alcanoil-dimetil-aminóxido, especialmente un dodecil-dimetil-aminóxido, un alquil- o alcanoil-N-metilglucamida, N-alquil-N, N-dimetilglicina, 3-(acildimetilamonio)-alcansulfato, N-acil-sulfobetaína, un éter de polietilen glicol-octilfenil, especialmente un éter de nonaetilen-glicol-octilfenilo, un éter de polietilen-acilo, especialmente un éter de nonaetilen-dodecilo, un éter de polietilen-glicol-isoacilo, especialmente un éter de octaetilen-glicol-isotridecilo, éter de polietilen-acilo, especialmente éter de octaetilendodecilo, éster de polietilen-glicol-sorbitan-acilo, tal como polietilenglicol-20-monolaurato (Tween 20) o polietilenglicol-20-sorbitan-monooleato (Tween 80), un éter de polihidroxietilen-acilo, especialmente éter de polihidroxietilen-laurilo, -miristoilo, -cetilestearilo, u -oleoilo, como en el éter de polihidroxietilen-4 o 6 u 8 o 10 o 12, etcétera; éter de -laurilo (como en la serie Brij), o en el éster correspondiente, por ejemplo del tipo polihidroxietilen-8-estearato (Myrj 45), -laurato o -oleato, o en aceite de ricino polietoxilado 40, un monoalquilato de sorbitán (por ejemplo en Arlacel o Span), especialmente monolaurato de sorbitán, un acil- o alcanoil-N-metilglucamida, especialmente en decanoil- o dodecanoil-N-metilglucamida, una (sal) de alquil-sulfato, por ejemplo en sulfato de laurilo u oleoilo, desoxicolato de sodio, glicodesoxicolato de sodio, oleato de sodio, taurato de sodio, una sal de ácido graso, tal como elaidato de sodio, linoleato de sodio, laurato de sodio, un lisofosfolípido, tal como ácido n-octadecilen(=oleoil)-glicerofosfatídico, -fosforilglicerol, o -fosforilserina, n-acil-, por ejemplo, ácido lauril u oleoil-glicero-fosfatídico, -fosforilglicerol, o -fosforilserina, ácido n-tetradecil-glicero-fosfatídico, -fosforilglicerol, o -fosforilserina, un lisofosfolípido correspondiente de palmitoeloil, elaidoilo, vacenilo o un fosfolípido correspondiente de cadena corta, o alternativamente un polipéptido tensoactivo.
20. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, caracterizada porque el diámetro medio de los penetrantes está comprendido entre 30 nm y 500 nm, preferentemente entre 40 nm y 250 nm, todavía más preferentemente entre 50 nm y 200 nm y con la mayor preferencia entre 60 nm y 150 nm.
21. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, caracterizada porque el diámetro medio del penetrante es entre 2 y 25 veces mayor que el diámetro medio de los poros de la barrera, preferentemente entre 2,25 y 15 veces mayor, todavía más preferentemente entre 2,5 y 8 veces mayor y con la mayor preferencia entre 3 y 6 veces mayor que dicho diámetro medio de los poros.
22. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 21, caracterizada porque el peso en seco de todas las gotas pequeñas de los vehículos en una formulación para su uso en piel humana o animal está entre el 0,01% en peso y el 40% en peso de masa total de la formulación, en particular entre el 0,1% en peso y el 30% en peso, de forma particularmente preferida entre el 0,5% en peso y el 20% en peso, y con la mayor preferencia entre el 1% en peso y el 10% en peso.
23. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 21, caracterizada porque el peso en seco de todas las gotas pequeñas de los vehículos en una formulación para su uso en mucosa humana o animal está comprendido entre el 0,0001% en peso y el 30% en peso de la masa total de la formulación.
24. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizada porque el pH de la suspensión de los vehículos está comprendido entre el 4 y el 10, preferentemente entre el 5 y el 9, y todavía con más frecuencia hasta el 8,5, tal como se requiere para maximizar la estabilidad de la formulación.
25. Método para preparar una formulación para aplicación no invasiva in vivo según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los penetrantes capaces de asociar y/o incorporar dichas moléculas de los agentes se forman a partir de por lo menos una sustancia anfifílica, por lo menos un fluido polar, por lo menos una sustancia tensoactiva o surfactante, por lo menos un corticoide en una cantidad mayor que el 0,1% en peso basándose en la masa seca total de la formulación y, posiblemente, otros ingredientes habituales, que forman conjuntamente dicha formulación.
26. Método según la reivindicación 25, caracterizado porque por lo menos una sustancia tensoactiva o surfactante, por lo menos una sustancia anfifílica, por lo menos un fluido hidrófilo y el agente se disuelven para formar una disolución y, si se requiere, se mezclan por separado, combinándose a continuación las mezclas o disoluciones resultantes (parciales) para inducir subsiguientemente, de forma preferente por la acción de energía mecánica, tal como agitación, remoción, vibración, homogeneización, ultrasonicación, cizallamiento, congelación y descongelación, o filtración usando una presión de control adecuada, la formación de penetrantes que se asocian a y/o incorporan el agente.
27. Método según las reivindicaciones 25 ó 26, caracterizado porque dichas sustancias anfifílicas se usan bien como tales, o bien disueltas en un fluido polar fisiológicamente compatible, el cual puede ser agua o miscible con agua, o bien en un agente de mediación de solvatación, junto con una disolución polar.
28. Método según las reivindicaciones 25 ó 26, caracterizado porque dichas sustancias anfifílicas se disuelven en alcoholes altamente volátiles, especialmente etanol, o en disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables, los cuales a continuación se retiran, especialmente por evaporación, antes de realizar la preparación final.
\newpage
29. Método según las reivindicaciones 27 ó 28, caracterizado porque la disolución polar contiene por lo menos una sustancia tensoactiva o surfactante.
30. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, caracterizado porque la formación de dichos penetrantes se induce por la adición de las sustancias requeridas en una fase fluida, la evaporación a partir de una fase inversa, mediante inyección o diálisis, si fuera necesario bajo la influencia de esfuerzo mecánico, tal como agitación, remoción, especialmente remoción de alta velocidad, vibración, homogeneización, ultrasonicación, cizallamiento, congelación y descongelación, o filtración usando una presión de control adecuada, especialmente baja (1 MPa) o intermedia (hasta 10 MPa).
31. Método según la reivindicación 30, caracterizado porque la formación de dichos penetrantes se induce por filtración, presentando el material filtrante tamaños de poros comprendidos entre 0,01 \mum y 0,8 \mum, preferentemente entre 0,02 \mum y 0,3 \mum, y con la mayor preferencia entre 0,05 \mum y 0,15 \mum, con lo cual se pueden usar varios filtros secuencialmente o en paralelo.
32. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 31, caracterizado porque dichos agentes y penetrantes se realizan de manera que se asocian, por lo menos parcialmente, después de la formación de dichos penetrantes, por ejemplo, después de inyectar una disolución del fármaco en un fluido farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, 1-y 2-propanol, alcohol bencílico, propilenglicol, polietilenglicol (peso molecular: 200 - 400 D) o glicerol en el medio de suspensión, formándose previamente dichos penetrantes, usando el método de fabricación correspondiente o algún otro método adecuado, o simultáneamente con la inyección del fármaco, si se requiere usando una disolución conjunta del fármaco y, por lo menos algunos ingredientes penetrantes.
33. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 32, caracterizado porque dichos penetrantes, con los que se asocian las moléculas de los agentes y/o en los que se incorpora el agente, se preparan justo antes de la aplicación de la formulación, si resulta adecuado a partir de un concentrado adecuado o un liofilizado.
34. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada porque el contenido de corticoides está comprendido entre el 0,1% en peso y el 20% en peso, más preferentemente entre el 0,25% en peso y el 10% en peso y todavía más preferentemente entre el 0,5% en peso y el 5% en peso con respecto a la masa seca total de los vehículos cargados con el fármaco.
35. Formulación según la reivindicación 34, caracterizada porque el contenido relativo de corticoides en el caso de triamcinolona o uno de sus derivados, tal como el acetónido, está por debajo del 2% en peso, con respecto a la masa seca total de los vehículos cargados con el fármaco, todavía más preferentemente está por debajo del 1% en peso y con la mayor preferencia está por debajo del 0,5% en peso.
36. Formulación según la reivindicación 34, caracterizada porque el contenido relativo de corticoides en el caso de hidrocortisona o uno de sus derivados está por debajo del 20% en peso, con respecto a la masa seca total de los vehículos cargados con el fármaco, todavía más preferentemente está por debajo del 12,5% en peso y con la mayor preferencia está por debajo del 5% en peso.
37. Formulación según la reivindicación 34, caracterizada porque el contenido relativo de corticoides en el caso de la dexametasona o uno de sus derivados está por debajo del 15% en peso, con respecto a la masa seca total de los vehículos cargados con el fármaco, todavía más preferentemente está por debajo del 10% en peso y con la mayor preferencia está por debajo del 5% en peso.
38. Formulación según la reivindicación 34, caracterizada porque el contenido relativo de corticoides en el caso del clobetasol o uno de sus derivados, tal como propionato, está por debajo del 15% en peso, con respecto a la masa seca total de los vehículos cargados con el fármaco, todavía más preferentemente está por debajo del 10% en peso y con la mayor preferencia está por debajo del 5% en peso.
39. Formulación según las reivindicaciones 34 a 38, caracterizada porque el contenido de dicho corticoide está por debajo del máximo de saturación, definido como el contenido de corticoide en el cual el corticoide comienza a cristalizar en o fuera del vehículo.
40. Formulación según las reivindicaciones 1 a 24 y 34 a 37, caracterizada porque para acelerar la acción del fármaco se añade un potenciador de la permeación.
41. Formulación según la reivindicación 40, caracterizada porque el potenciador de la permeación se selecciona de entre 1-acil-azacicloheptan-2-onas (azonas), 1-acil-glucósidos, 1-acil-polioxietilenos, 1-acil-sacáridos, 2-n-acil-ciclohexanonas, 2-n-acil-1,3-dioxolanos (SEPA), 1,2,3-triacil-gliceroles, 1-alcanoles, ácidos 1-alcanóicos, 1-alquil-acetatos, 1-alquil-aminas, 1-alquil-n-alquil-polioxietilenos, 1-alquil-alquilatos, n-alquil-beta-D-tioglucósidos, 1-alquil-glicéridos, 1-alquil-propilenglicoles, 1-alquil-polioxietilenos, (1-alquil-)2-pirrolidonas, alquil-acetoacetatos, alquilen-glicoles, alquil-metil-sulfóxidos (alquil-DMSO), alquil-propionatos, alquil-sulfatos, diacil-succinatos, diacil-N,N-dimetilaminoacetatos (DDAA), diacil-N,N-dimetilaminoisopropionatos (DDAIP), fenil-alquil-aminas.
42. Formulación según la reivindicación 41, caracterizada porque el intervalo de concentraciones globales de los potenciadores usados es de hasta el 5% para el 1-capril-propilen glicol, entre el 6 y el 10% para la 1-[2-(deciltio)etil] azaciclopetan-2-ona (=HPE-101), < 10% para el 1-dodecanol, < 10% para la 1-dodecil-azacicloheptan-2-ona (=azona), aproximadamente el 10% para el 2-n-nonil-1,3-dioxolano (SEPA), < 10% para 2-n-octilciclohexanona, hasta el 20% para DMSO, y entre el 5% y el 40% para el etanol, por lo menos del 10% o mayor para el etilen glicol, hasta el 30% para el acetato de etilo, entre el 5 y el 50% para el glicerol, hasta el 75% para el isopropanol, entre el 1 y el 20% para el miristato de isopropilo, entre el 1 y el 20% para el ácido oleico y el alcohol de oleilo, aproximadamente el 1% para el oleil-polioxietilen-éter, por lo menos del 10% para el propilenglicol.
43. Formulación según las reivindicaciones 1 a 24 y 34 a 42, caracterizada porque dicho corticoide se añade en una cantidad que permite aplicar la formulación en correspondencia con una dosis por área, expresada mediante la masa seca total de penetrante aplicada por unidad de área, de entre 0,1 mg cm^{-2} y 15 mg cm^{-2}, más preferentemente entre 0,5 mg cm^{-2} y 10 mg cm^{-2}, de forma particularmente preferente entre 0,75 mg cm^{-2} y 5 mg cm^{-2} y con la mayor preferencia entre 1 mg cm^{-2} y 2,5 mg cm^{-2}, si es que se desea que dicho corticoide ejerza un efecto terapéutico en el tejido subcutáneo profundo, por ejemplo, músculos o articulaciones, o alternativamente en los tejidos remotos, incluyendo todo el cuerpo.
44. Formulación según las reivindicaciones 1 a 24 y 34 a 42, caracterizada porque dicho corticoide se añade en una cantidad que permite aplicar la formulación con una dosis por área, expresada mediante la masa seca total de penetrante aplicada por unidad de área, de entre 1 \mug cm^{-2} y 250 \mug cm^{-2}, más preferentemente entre 2,5 y 100 \mug cm^{-2}, todavía más preferentemente entre 5 \mug cm^{-2} y 50 \mug cm^{-2} y con la mayor preferencia entre 7,5 \mug cm^{-2} y 20 \mug
cm^{-2}, si es que se desea que dicho corticoide ejerza un efecto terapéutico principalmente local, es decir, superficial, en lugar de sistémico.
45. Formulación según las reivindicaciones 1 a 24 y 34 a 44, caracterizada porque la consistencia y, si fuera necesario otras características de la formulación, se seleccionan adecuadamente para permitir la pulverización, el frotamiento, la aplicación por rodillo o esponja de la formulación sobre el área de aplicación en particular usando un pulverizador, un dosificador, un rodillo o una esponja, según sea adecuado.
46. Uso de las formulaciones según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la preparación de un medicamento para la aplicación no invasiva de corticoides, caracterizado porque la dosis por área, expresada mediante la masa seca total de penetrante aplicada por unidad de área, se selecciona de manera que está entre 0,1 mg cm^{-2} y 15 mg cm^{-2}, preferentemente entre 0,5 mg cm^{-2} y 10 mg cm^{-2}, de forma particularmente preferente entre 0,75 mg cm^{-2} y 5 mg cm^{-2} y con la mayor preferencia entre 1 mg cm^{-2} y 2,5 mg cm^{-2}, si es que se desea que dicho corticoide ejerza un efecto terapéutico en el tejido subcutáneo profundo, por ejemplo, músculos o articulaciones, o alternativamente en los tejidos remotos, incluyendo todo el cuerpo.
47. Uso de las formulaciones según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la preparación de un medicamento para la aplicación no invasiva de corticoides, caracterizado porque la dosis por área, expresada mediante la masa seca total de penetrantes aplicada por unidad de área, está entre 1 \mug cm^{-2} y 250 \mug cm^{-2}, preferentemente entre 2,5 \mug cm^{-2} y 100 \mug cm^{-2}, más preferentemente entre 5 \mug cm^{-2} y 50 \mug cm^{-2} y con la mayor preferencia entre 7,5 \mug cm^{-2} y 20 \mug cm^{-2}, si es que se desea que dicho corticoide ejerza un efecto terapéutico principalmente local, es decir, superficial, en lugar de sistémico.
48. Uso de las formulaciones según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la preparación de un medicamento para la aplicación no invasiva de corticoides asociados a o encapsulados en dichos penetrantes en las formulaciones, caracterizado porque la formulación se aplica por pulverización, frotamiento, aplicación por rodillo o esponja sobre el área de aplicación en particular usando un pulverizador, un dosificador, un rodillo o una esponja, según se crea adecuado.
49. Uso de una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la preparación de un medicamento con vistas al tratamiento de enfermedades inflamatorias, dermatosis, insuficiencia renal o hepática, insuficiencia adrenal, síndrome de aspiración, síndrome de Behcet, mordeduras y picaduras, trastornos sanguíneos, tales como enfermedad por hemaglutinina en frío, anemia hemolítica, hipereosinofilia, anemia hipoplásica, macroglobulinemia, púrpura trombocitopénica, además, para el tratamiento de trastornos óseos, edema cerebral, síndrome de Cogan, hiperplasia adrenal congénita, trastornos del tejido conjuntivo, tales como liquen, lupus eritematoso, polimialgia reumática, poliomiositis y dermatomiositis, epilepsia, trastornos oculares, tales como cataratas, oftalmopatía de Graves, hemangioma, infecciones de herpes, neuropatías, vasculitis retiniana, escleritis, para algunos trastornos gastrointestinales, tales como enfermedades inflamatorias del intestino, náusea y lesiones esofágicas, para hipercalcemia, infecciones, por ejemplo, del ojo (como en la mononucleosis infecciosa), para la enfermedad de Kawasaki, miastenia grave, varios síndromes dolorosos, tales como neuralgia postherpética, para polineuropatías, pancreatitis, en trastornos respiratorios, tales como asma, para el tratamiento de enfermedades reumatoides y osteoartritis, rinitis, sarcoidosis, trastornos cutáneos, tales como alopecia, eczema, eritema multiforme, liquen, pénfigo y penfigoide, psoriaris, pioderma gangrenoso, urticaria, en el caso de trastornos tiroideos y vasculares.
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