PL193824B1 - Preparat zawierający środki penetrujące, sposób wytwarzania preparatu zawierającego środki penetrujące oraz zastosowanie preparatu do wytwarzania leku - Google Patents

Preparat zawierający środki penetrujące, sposób wytwarzania preparatu zawierającego środki penetrujące oraz zastosowanie preparatu do wytwarzania leku

Info

Publication number
PL193824B1
PL193824B1 PL98349467A PL34946798A PL193824B1 PL 193824 B1 PL193824 B1 PL 193824B1 PL 98349467 A PL98349467 A PL 98349467A PL 34946798 A PL34946798 A PL 34946798A PL 193824 B1 PL193824 B1 PL 193824B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
weight
alkyl
formulation according
lipids
less
Prior art date
Application number
PL98349467A
Other languages
English (en)
Other versions
PL349467A1 (en
Inventor
Gregor Cevc
Original Assignee
Idea Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8167168&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL193824(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Idea Ag filed Critical Idea Ag
Priority to PL98349467A priority Critical patent/PL193824B1/pl
Publication of PL349467A1 publication Critical patent/PL349467A1/xx
Publication of PL193824B1 publication Critical patent/PL193824B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Preparat zawierajacy srodki penetrujace, zdolne do przenikania przez pory barier, mimo ze srednia srednica wymienio- nych porów jest mniejsza od sredniej srednicy tych srodków penetrujacych, które to srodki penetrujace zawieraja lipidy lub materialy lipido-podobne oraz substancje powierzchniowo czynne, i które to srodki penetrujace moga przenosic srodki czynne bedace kortykosteroidami lub tez umozliwiaja tym srodkom czynnym przenikanie przez pory po wejsciu srodków penetrujacych do porów, znamienny tym, ze zawiera: – co najmniej jeden przeciwutleniacz w ilosciach, które obnizaja wzrost wskaznika utleniania do wartosci ponizej 100% przez 6 miesiecy, przy czym przeciwutleniacz jest wybrany z grupy obejmujacej: butylohydroksyanizol (BHA), w ilosci od 0,001 do 2% wagowych, butylohydroksytoluen (BHT), w ilosci od 0,001 do 2% wagowych, trzeciorzedowy butylohydrochinon (TBHQ), w ilosci od 0,001 do 2% wagowych, galusan propylu (PG), w ilosci od 0,001 do 2% wagowych, tokoferole, w ilosci od 0,005 do 5% wagowych, ester kwasu askorbinowego, w ilosci od 0,001 do 5% wagowych, kwas askorbinowy, w ilosci od 0,001 do 5% wagowych, …………………………………..……………..……………………….. . 37. Sposób wytwarzania preparatu zawierajacego srodki penetrujace, okreslonego w zastrz. 1, znamienny tym, ze – co najmniej jedna substancje powierzchniowo czynna, co najmniej jeden lipid lub material lipido-podobny, co najmniej jeden plyn polarny, kortykosteroid w ilosci wyzszej niz 0,1% wagowych w odniesieniu do calkowitej suchej masy preparatu, ewentualnie razem z innymi typowymi skladnikami, oraz co najmniej jeden przeciwutleniacz i/lub co najmniej jeden srodek bakteriobójczy rozpuszcza sie z utworzeniem roztworu, i w razie potrzeby miesza osobno, nastepnie – laczy sie wytworzone (czastkowe) mieszaniny lub roztwory, oraz – poddaje sie dzialaniu energii mechanicznej i tworzy sie srodki penetrujace, które sa przylaczone do kortykosteroidu i/lub maja wbudowany kortykosteroid, przy czym utworzenie srodków penetrujacych wywoluje sie poprzez wstrzasanie, mieszanie, wibracje, homogenizowanie, dzialanie ultradzwiekami, naprezeniami scinajacymi, zamrazanie i rozmrazanie, albo przez filtracje z zastosowaniem dogodnego cisnienia napedowego. 45. Zastosowanie preparatu, okreslonego w zastrz. 1, do wytwarzania leku do nieinwazyjnego podawania kortykosteroidów. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat zawierający środki penetrujące, sposób wytwarzania preparatu zawierającego środki penetrujące oraz zastosowanie preparatu do wytwarzania leku. W szczególności, przedmiotem wynalazku jest preparat do przenoszenia środków czynnych, będących kortykosteroidami, zawierający układy molekularne, które dzięki adaptacji penetracyjnej są zdolne do przenikania przez pory barier, pomimo, że średnica wymienionych porów jest mniejsza od przeciętnej średnicy środków penetrujących. Środki penetrujące mogą przenosić czynne środki lub też umożliwiają tym środkom przenikanie przez pory po wejściu środków penetrujących do porów.
Skuteczność działania jakiegokolwiek leku jest funkcją wieloparametrową, w której odgrywają rolę indywidualna moc leku, jego akumulacja, a także kinetyka wydalania. O ile pierwszy z tych parametrów jest całkowicie określony chemicznym składem leku, to pozostałe dwa parametry są wrażliwe na charakterystyki galenowe preparatu środka czynnego i zależą również od miejsca i szybkości podawania.
Przy wyborze odpowiedniego sposobu podawania i rodzaju leku jest więc ważne znalezienie właściwego środka czynnego, zarówno pod względem skutecznego działania medycznego, jak i dogodnego wytwarzania przemysłowego. Jeśli np. lek podawany na skórę nie jest zdolny do wnikania do bariery i/lub do przechodzenia przez barierę skóry, to taki lek nie ma praktycznej wartości nawet wówczas, gdy wykazuje wysoką indywidualną siłę działania. To samo dotyczy leków, które łatwo wnikają do skóry, ale są zbyt szybko wydalane, aby w pełni wywołać żądane działanie biologiczne. W każdym z tych przypadków może pomóc zoptymalizowanie preparatu środka czynnego. Wynalezienie ulepszonych preparatów galenowych odbywa się również znacznie szybciej, oraz jest o wiele tańsze, aniżeli wynalezienie odpowiedniej nowej substancji chemicznej.
W opisie US 4,333,927 ujawniono dobrze znane postacie podawania, tj. kremy lub emulsje, do których są dodane, jako składniki aktywne, kortykosteroidy. Jednakże te preparaty nie zawierają środków penetrujących (nośników), zdolnych do deformacji i przenikania przez pory barier. Podobne preparaty, jak w powyżej omówionym opisie US, zostały ujawnione w publikacji WO 81/02673.
W opisie EP 475 160 B1 (publikacja WO 92/03122), w opisie DE 4447 287 (publikacja WO 98/17255; zgłoszenie PCT/EP96/04526), oraz w publikacjach WO 00/12060 (zgłoszenie PCT/EP98/5539) i WO 00/24377 (zgłoszenie PCT/EP98/6750) ujawniono preparaty do transportu substancji czynnych przez pory barier. Preparaty te są oparte na samoczynnie organizujących się nośnikach czynnych środków, które mogą przenikać przez porowate bariery, takie jak skóra, dzięki ich wyjątkowo wysokiej zdolności adaptowania się do porów.
Stwierdzono, że wprowadzanie środków powierzchniowo czynnych do membran zbudowanych z substancji amfifilowych może modyfikować zdolność adaptacyjną tych membran do porów porowatych barier. Sugerowano też, że fakt ten można wykorzystywać do zapewnienia transportu czynnych środków do wnętrza skóry i/lub przez skórę przez wbudowanie i/lub przyłączanie tych czynnych środków do miniaturowych kropli, otoczonych odpowiednimi membranami, utworzonymi z co najmniej jednej lub z większej liczby warstewek amfifilowych cząsteczek lub amfifilowej substancji nośnikowej, i zawieszonych w odpowiednim ciekłym ośrodku.
Powyżej wymienione opisy EP 475 160 i DE 4 447 287 ujawniają preparaty na bazie elastycznych pęcherzyków (transfersomów), jednakże nie wspominają o odpowiedniej selekcji przeciwutleniaczy i środków bakteriobójczych (tj. wyborze konkretnych dodatków oraz ich zawartości), jak też doborze zawartości kortykosteroidów, w celu dostarczenia środków penetrujących o podwyższonej stabilności, bez pogorszenia zdolności tych środków penetrujących do odkształcenia i przenikania przez bariery.
Pomimo, iż znany jest preparat o wysokiej zdolności adaptacyjnej, zawierający nośniki środków czynnych (do podawania miejscowego), które to nośniki umożliwiają przenoszenie środków czynnych do barier i/lub przez bariery, takie jak ludzka skóra, istnieje jednakże zapotrzebowanie na preparat o podwyższonych specyficznych charakterystykach galenowych, takich jak lepkość preparatu, chemiczna odporność na degradację oksydatywną i/lub trwałość mikrobiologiczna preparatu, dla podwyższenia możliwości przechowywania i stosowania preparatu.
W celu uniknięcia powtarzania leczenia, np. z uwagi na możliwość wywoływania ubocznych skutków, oraz w celu uzyskiwania wysokich miejscowych stężeń czynnych środków, niezbędne jest odpowiednie korygowanie lepkości preparatu, gdyż cel ten można osiągnąć poprzez powiększanie powierzchni podawania i/lub grubości warstwy podawanej preparatu. Zmienianie lepkości preparatu jest więc odpowiednim sposobem unikania szeregu kolejnych leczeń lub też umożliwienia uzyskania odpowiednio wysokich stężeń czynnych składników.
PL 193 824 B1
Problemy dotyczące przechowywania najczęściej wynikają z braku odporności chemicznej preparatu na oksydatywny rozkład jego składników. Jest to szczególnie ważne nie tylko podczas przechowywania tego preparatu wewnątrz naczynia przed podawaniem, ale również podczas podawania na miejsca podawania, jeśli preparat ten jest wystawiony na działanie tlenu z otoczenia. Każdy proces utleniania, dotyczący składników preparatu, może nie tylko rozkładać cząsteczki nośników oraz środków czynnych i wskutek tego w sposób ciągły niweczyć własności tych nośników oraz środków czynnych, ale może również prowadzić nawet do powstawania wolnych rodników, które następnie będą powodowały dalszy chemiczny atak na cząsteczki nośników oraz czynnych środków i prowadziły wskutek tego do przyspieszenia rozkładu składników preparatu. Zapewnienie odpowiedniego przechowywania i stosowania dotyczy więc zawsze ochrony preparatu przed oksydatywnym rozkładem jego składników.
Inny problem dotyczący przechowywania polega na ochronie preparatu przed atakiem drobnoustrojów, takich jak bakterie i grzyby, ponieważ to również może prowadzić do rozkładu składników nośników i połączonych z nimi środków czynnych. Mikrobiologiczne oddziaływanie nie tylko zmniejsza lub eliminuje zarówno zdolność przenikania nośników oraz działanie czynnych środków, ale może ponadto prowadzić do ciężkich skutków ubocznych podczas podawania leków. Dlatego też preparat należy chronić przed mikrobiologicznym atakiem nie tylko podczas przechowywania przed stosowaniem tego preparatu, ale należy również po otwarciu naczynia w celu podawania tych leku.
Wymienione wyżej problemy dotyczące słabego przenoszenia czynnych środków do skóry i/lub przez skórę, a ponadto dotyczące charakterystyki galenowej, są dość powszechne w przypadku licznych kortykosteroidowych leków skórnych. Mineralokortykoidy i glukokortykoidy (łącznie określane tu dalej bardziej ogólnym pojęciem „kortykosteroidy”) są zawarte w około jednej trzeciej wszystkich skórnych leków, które są dostępne. Kortykosteroidy powszechnie stosuje się np. do miejscowego leczenia chorób zapalnych, ale stosuje się je szeroko również w leczeniu układowym, zwłaszcza w leczeniu zespołów alergicznych.
Dość powszechnie podawane dawki wynoszą więc od kilku mikrogramów na centymetr kwadratowy w przypadku większości silnych kortykosteroidowych czynnych środków do miligramów na centymetr kwadratowy w przypadku słabszych leków. Przekroczenie dolnej granicy zmniejsza skuteczność działania powodowanego stężeniem przenikania leków do skóry poniżej poziomu terapeutycznie zadowalającego; przekroczenie górnej granicy ilości takich leków może powodować niedopuszczalne miejscowe, a nawet układowe skutki uboczne, albo też takie ilości są po prostu nieosiągalne w przypadku klasycznych preparatów galenowych.
Na przykład przez podwyższanie stężenia leków naskórnych można powiększyć szybkość przenoszenia tych leków do wnętrza skóry; przez tworzenie miejscowych depotów leków można rozwiązać problem zbyt szybkiego wydalania czynnych środków. Stosowanie bardzo stężonych roztworów leków na skórę naraża jednak na niebezpieczeństwo strącania się czynnych środków na skórze i większe prawdopodobieństwo występowania niepożądanych ubocznych skutków. Możliwość silnych podrażnień skóry przez liczne preparaty depotowe jest np. poważną przeszkodą w pomyślnym terapeutycznym stosowaniu takich leków. Jednym z głównych tego powodów jest fakt, że stosowane na skórę maści lub kremy zawierają najczęściej co najmniej 0,1%, a niekiedy aż do 5% czynnych składników, oraz stosunkowo duże ilości środków zwiększających przenikanie do skóry w celu upłynniania, co oznacza „zmiękczanie” skóry, jednakże te środki są również bardzo szkodliwe dla skóry. Jest to szczególnie istotne wówczas, gdy takie leki stosuje się wielokrotnie i/lub silnie stężone, co często powoduje poważne skutki uboczne, takie jak atrofia skóry, co w następstwie zmusza do przerwania leczenia. Klasyczne preparaty galenowe wykazują więc najczęściej niedobór mocy i czasu trwania biologicznego działania, jeśli ma się uniknąć niepożądanych ciężkich skutków ubocznych, powodowanych przez powtarzanie leczenia, które jest niezbędne dla uzyskania dostatecznych stężeń czynnych środków.
Z uwagi na przytoczone powyżej trudności i problemy, istnieje zapotrzebowanie na preparat bazujący na wysoce adaptowalnych nośnikach czynnych środków, który wykazuje większą moc i może spełniać pożądane biologiczne funkcje dłużej niż podobne leki w postaci klasycznych płynów kosmetycznych lub kremów, natomiast pozwala zmniejszyć lub nawet wyeliminować ciężkie skutki uboczne, powodowane przez wielokrotne leczenie. Ponadto istnieje zapotrzebowanie na preparat bazujący na wysoce adaptowalnych nośnikach czynnych środków, zdolny do przenoszenia kortykosteroidowych środków czynnych do skóry i/lub przez skórę, i którego lepkość można skorygować tak, aby umożliwić powiększenie powierzchni podawania i/lub grubość warstwy w celu uniknięcia wielokrotnego leczenia.
PL 193 824 B1
Byłoby również bardzo pożądane, gdyby ten preparat mógł być chroniony przed oksydatywnym rozkładem i atakiem mikrobiologicznym podczas przechowywania i stosowania.
Celem wynalazku jest opracowanie preparatu zdolnego do przenikania przez pory barier o podwyższonej stabilności, nadającego się do przechowywania.
Według wynalazku, preparat zawierający środki penetrujące, zdolne do przenikania przez pory barier, mimo że średnia średnica wymienionych porów jest mniejsza od średniej średnicy tych środków penetrujących, które to środki penetrujące zawierają lipidy lub materiały lipido-podobne oraz substancje powierzchniowo czynne, i które to środki penetrujące mogą przenosić środki czynne będące kortykosteroidami lub też umożliwiają tym środkom czynnym przenikanie przez pory po wejściu środków penetrujących do porów, charakteryzuje się tym, że zawiera:
- co najmniej jeden przeciwutleniacz w ilościach, które obniżają wzrost wskaźnika utleniania do wartości poniżej 100% przez 6 miesięcy, przy czym przeciwutleniacz jest wybrany z grupy obejmującej:
butylohydroksyanizol (BHA), w ilości od 0,001 do 2% wagowych, butylohydroksytoluen (BHT), w ilości od 0,001 do 2% wagowych, trzeciorzędowy butylohydrochinon (TBHQ), w ilości od 0,001 do 2% wagowych, galusan propylu (PG), w ilości od 0,001 do 2% wagowych, tokoferole, w ilości od 0,005 do 5% wagowych, ester kwasu askorbinowego, w ilości od 0,001 do 5% wagowych, kwas askorbinowy, w ilości od 0,001 do 5% wagowych, wodorosiarczyn sodowy, w ilości od 0,001 do 5% wagowych, pirosiarczyn sodowy, w ilości od 0,001 do 5% wagowych, tiomocznik, w ilości od 0,0001 do 2% wagowych, cysteinę, w ilości od 0,01 do 5% wagowych, jednotioglicerynę, w ilości od 0,01 do 5% wagowych, kwas nordihydrogwajaretowy (NDGA), w ilości od 0,0005 do 2% wagowych, glutation, w ilości od 0,005 do 5% wagowych, kwas etylenodwuaminoczterooctowy (EDTA), w ilości od 0,001 do 5% wagowych, kwas cytrynowy, w ilości od 0,001 do 5% wagowych, w odniesieniu do całkowitej masy preparatu, i/lub
-co najmniej jeden środek bakteriobójczy w ilościach, które obniżają liczbę bakterii z 1 miliona drobnoustrojów dodanych na 1 g całkowitej masy preparatów do mniej niż 100 w przypadku bakterii tlenowych, do mniej niż 10 w przypadku pałeczek jelitowych i do mniej niż 1 w przypadku Pseudomonas aeruginosa lub Staphilococcus aureus po okresie czasu, wynoszącym 4 dni, przy czym środek bakteriobójczy jest wybrany z grupy obejmującej:
alkohol etylowy, w ilości do 10% wagowych, alkohol propylowy, w ilości do 10% wagowych, alkohol butylowy, w ilości do 10% wagowych alkohol benzylowy, w ilości do 10% wagowych, chlorobutanol, w ilości do 0,3 do 0,6% wagowych, parabeny, w ilości do 0,05 do 0,2% wagowych, kwas sorbowy, w ilości do 0,05do 0,2% wagowych, kwas benzoesowy, w ilości do 0,1 do 0,5% wagowych, fenole, w ilości do 0,1 do 0,3% wagowych, triklozan, w ilości do 0,1 do 0,3% wagowych, chloroheksydynę, w ilości do 0,01 do 0,05% wagowych, w odniesieniu do całkowitej masy preparatu, oraz
- kortykosteroid, którego względna zawartość wynosi ponad 0,1% wagowych w odniesieniu do całkowitej suchej masy preparatu.
Korzystnie, preparat zawiera co najmniej jeden środek zwiększający konsystencję w ilościach, które podwyższają lepkość tych preparatów powyżej lepkości niezagęszczonych odpowiednich preparatów maksymalnie do 5 Ns/m2, korzystnie do 1 Ns/m2, a zwłaszcza do 0,2 Ns/m2, tak że jest możliwe rozsmarowywanie ich i zatrzymywanie na powierzchni podawania.
Korzystnie, preparat zawiera przeciwutleniacz w ilościach, które obniżają wzrost wskaźnika utleniania do wartości poniżej 100% przez 12 miesięcy, a jeszcze korzystniej do wartości poniżej 50% przez 12 miesięcy.
Korzystnie, preparat zawiera środek bakteriobójczy w ilościach, które obniżają liczbę bakterii z 1 miliona drobnoustrojów dodanych na 1 g całkowitej masy preparatów do mniej niż 100 w przypadku bakterii
PL 193 824 B1 tlenowych, do mniej niż 10 w przypadku pałeczek jelitowych i do mniej niż 1 w przypadku Pseudomonas aeruginosa lub Staphilococcus aureus po okresie czasu, wynoszącym 3 dni, a jeszcze korzystniej po okresie czasu, wynoszącym 1 dzień.
Korzystnie, środek zwiększający konsystencję wybiera spośród farmaceutycznie lub biologicznie tolerowanych hydrofilowych polimerów, takich jak częściowo eteryfikowane pochodne celulozy, obejmujące karboksymetylo-, hydroksyetylo-, hydroksypropylo-, hydroksypropylometylo- lub metylo-celulozę; całkowicie syntetyczne polimery hydrofilowe, obejmujące poliakrylany, polimetakrylany, poli(hydroksyetylo)-, poli(hydroksypropylo)-, poli(hydroksypropylometylo)metakrylany, poliakrylonitryl, sulfonian metallilu, polietyleny, polioksyetyleny, poliglikole etylenowe, poliglikololaktyd etylenowy, poliglikolodwuakrylan etylenowy, poliwinylopirolidon, alkohole poliwinylowe, poli(propylometakrylamid), kopolimer polifumaranu propylenowego i poliglikolu etylenowego, poloksamery, poliaspartamid, kwas hialuronowy (sieciowany hydrazyną), silikon; naturalne żywice zawierające alginiany, karragenina, żywica guaranowa, żelatyna, tragakanta, pektyna (amidowana), ksantan, kolagen chitozanowy, agaroza; ich mieszanin i dalszych pochodnych lub kopolimerów.
Korzystnie, wagowe udziały polimerów wynoszą od 0,05% do 10%, zwłaszcza od 0,1% do 5%, w szczególności od 0,25% do 3,5%, a najkorzystniej wynoszą od 0,5% do 2%.
Korzystnie, przeciwutleniacz wybiera się spośród octanu tokoferolu, laurynianu tokoferolu, mirystynianu tokoferolu, palmitynianu tokoferolu, oleinianu tokoferolu, linolenianu tokoferolu, polioksyetyleno(POE)bursztynianu tokoferolu, kwasu askorbinowego i jego soli, izoaskorbinianu, kwasów (2 lub 3 lub 6)-o-alkiloaskorbinowych, estrów askorbilowych w tym estrów kwasów 6-o-lauroilo-, mirystoilo-, palmitoilo-, oleoilo lub linoleoilo-L-askorbinowych, oraz N-acetylocysteiny.
Korzystnie, stężenia BHA lub BHT wynoszą od 0,0025 do 0,2% wagowych, a zwłaszcza od 0,005 do 0,02% wagowych, stężenia TBHQ i PG wynoszą od 0,005 do 0,2% wagowych, a zwłaszcza od 0,01 do 0,02% wagowych, tokoferoli wynoszą od 0,01 do 0,5% wagowych, a zwłaszcza od 0,05 do 0,075% wagowych, estrów kwasu askorbinowego wynoszą od 0,005 do 0,5, a zwłaszcza od 0,01 do 0,15% wagowych, kwasu askorbinowego wynoszą od 0,005 do 0,5% wagowych, a zwłaszcza od 0,01 do 0,1% wagowych, wodorosiarczynu sodowego lub pirosiarczynu sodowego wynoszą od 0,005 do 0,5% wagowych, a zwłaszcza od 0,01 do 0,15% wagowych, tiomocznika wynoszą od 0,0005 do 0,2%, a zwłaszcza od 0,001 do 0,01% wagowych, najczęściej 0,005% wagowych, cysteiny wynoszą od 0,05 do 2% wagowych, a zwłaszcza od 0,1 do 1,0% wagowych, najczęściej 0,5% wagowych, jednotiogliceryny wynoszą od 0,05 do 2% wagowych, a zwłaszcza od 0,1 do 1,0% wagowych, najczęściej 0,5% wagowych, stężenia NDGA wynoszą od 0,001 do 0,2% wagowych, a zwłaszcza od 0,005 do 0,02% wagowych, najczęściej 0,01% wagowych, glutationu wynoszą od 0,01 do 0,5% wagowych, a zwłaszcza od 0,05 do 0,2% wagowych, najczęściej 0,1% wagowych, stężenia EDTA wynoszą od 0,005 do 0,5% wagowych, a zwłaszcza od 0,01 do 0,2% wagowych, najczęściej od 0,05 do 0,975% wagowych, kwasu cytrynowego wynoszą od 0,005 do 3% wagowych, a zwłaszcza od 0,01 do 0,2, najczęściej od 0,3 do 2% wagowych, w odniesieniu do całkowitej masy preparatu.
Korzystnie, środki bakteriobójcze wybiera się z grupy obejmującej: krezol, 4-chloro-m-krezol, p-chloro-m-ksylenol, dichlorofen, heksachlorofen, alkiloparabeny, takie jak metylo-, etylo-, propylo- lub butylo-paraben lub benzylo-paraben.
Korzystnie, ogólne stężenia alkoholu etylowego, propylowego, butylowego lub benzylowego wynoszą do 5% wagowych, a zwłaszcza od 0,5 do 3% wagowych, zaś ogólne stężenia metyloparabenu wynoszą od 0,05 do 0,2% wagowych, a zwłaszcza w przypadku propyloparabenu wynoszą od 0,002 do 0,02% wagowych, w odniesieniu do całkowitej masy preparatu.
Korzystnie, kortykosteroidy są wybrane z grupy obejmującej glukokortrykoidy lub mineralokortykosteroidy, a zwłaszcza kortykosteroidy wybiera się spośród: dwupropionianu alklonetazonu, amcynonidu, dwupropionianu beklometazonu, betametazonu, 17-walerianianu betametazonu, 17,21-dwuwalerianianu betametazonu, 21-octanu betametazonu, 21-maślanu betametazonu, 21-propionianu betametazonu, 21-walerianianu betametazonu, benzoesanu betametazonu, dwupropionianu betametazonu, walerianianu betametazonu, budesonidu, propionianu klobetazolu, maślanu klobetazonu, korteksolonu, kortykosteronu, kortyzonu, 17-octanu kortyzonu, 21-dezoksybetametazonu, 17-propionianu 21-dezoksybetametazonu, dezoksykortykosteronu, dezonidu, dezoksymetazonu, deksametazonu, dwuoctanu diflorazonu, walerianianu diflukortolonu, acetonidu fluklorolonu, piwalanu flumetazonu, acetonidu fluocynolonu, fluocynonidu, butylofluokortyny, fluokortolonu, 9-alfa-fluorokortyzonu, 9-alfa-fluorohydrokortyzonu, 9-alfa-fluoropredniosolonu, octanu fluprednidenu, flurandrenolonu, halcynonidu, hydrokortyzonu, 17-octanu hydrokortyzonu, 17-maślanu hydrokortyzonu, 17-propionianu hydrokor6
PL 193 824 B1 tyzonu, 17-walerianianu hydrokortyzonu, 21-octanu hydrokortyzonu, 21-maślanu hydrokortyzonu, 21-propionianu hydrokortyzonu, 21-walerianianu hydrokortyzonu, 17-alfa-hydroksyprogesteronu, octanu metyloprednisolonu, furanokarboksylanu mometazonu, prednisolonu, prednisonu, 17-octanu prednisonu, 17-walerianianu prednisonu, progesteronu, triamcynolonu, acetonidu triamcynolonu.
Korzystnie, środki penetrujące stanowią zawiesinę lub dyspersję w polarnych cieczach w postaci kropel płynu otoczonych powłoką podobną do membrany, złożoną z jednej lub kilku warstw, która to powłoka zawiera lipidy lub materiały lipido-podobne oraz substancje powierzchniowo czynne, występujące w postaci heteroagregatów.
Korzystnie, zawartość substancji powierzchniowo czynnych, które wykazują skłonność do solubilizacji kropel, wynosi do 99% molowych solubilizującego stężenia, lub też wynosi do 99% molowych stężenia nasycenia w niesolubilizowanych kroplach, bez względu na to, które jest wyższe.
Korzystnie, zawartość substancji powierzchniowo czynnych wynosi poniżej 50%, zwłaszcza poniżej 40%, a w szczególności poniżej 30% solubilizującego stężenia substancji powierzchniowo czynnych.
Korzystnie, zawartość substancji powierzchniowo czynnych wynosi poniżej 80%, zwłaszcza poniżej 65%, a w szczególności poniżej 50% stężenia nasycenia substancji powierzchniowo czynnych w kroplach.
Korzystnie, preparat zawiera lipidy lub materiały lipido-podobne, zwłaszcza lipidy polarne, które stanowią trudniej rozpuszczalne substancje agregujące, oraz zawiera związki powierzchniowo czynne, które stanowią łatwiej rozpuszczalne substancje w cieczach tworzących zawiesiny i które podwyższają adaptowalność kropel.
Korzystnie, lipidy lub materiały podobne do lipidów oznaczają tworzące warstwy bimolekularne lipidy lub lipoidy ze źródeł biologicznych lub odpowiadające im syntetyczne lipidy lub dowolne ich modyfikacje, przy czym wymienione lipidy korzystnie należą do klasy czystych fosfolipidów o ogólnym wzorze chemicznym
w których R1 oraz R2 oznaczają łańcuch alifatyczny, najczęściej acyl C10-20 albo alkil C10-20, lub też resztę częściowo nienasyconego kwasu tłuszczowego, zwłaszcza łańcuch oleoilowy, palmitoleoilowy, elaidoilowy, linoleilowy, linolenylowy, linolenoilowy, arachidoilowy, wakcenylowy, lauroilowy, mirystoilowy, palmitoilowy lub stearoilowy; i w których R3 oznacza wodór, 2-trójmetyloamino-1-etyl, 2-amino-1-etyl, alkil C1-4, alkil C1-5 podstawiony karboksylem, alkil C2-5 podstawiony hydroksylem, alkil C2-5 podstawiony karboksylem albo hydroksylem, alkil C2-5 podstawiony karboksylem i grupą aminową, inozyt, sfingozyna, albo sole wymienionych substancji, przy czym wymienione lipidy obejmują również glicerydy, lipidy izoprenoidowe, steroidy, steryny lub sterole, lipidy zawierające siarkę lub węglowodany, półprotonowane płynne kwasy tłuszczowe, wymienione lipidy wybiera się z grupy, obejmującej fosfatydylocholiny, fosfatydyloetanoloaminy, fosfatydylogliceryny, fosfatydyloinozyty, kwasy fosfatydowe, fosfatydyloseryny, sfingomieliny lub sfingofosfolipidy, glikosfingolipidy w tym cerebrozydy, ceramidopoliheksozydy, sulfatydy, sfingoalkenyloglicerofosfolipidy, gangliozydy i glikolipidy lub lipidy syntetyczne, zwłaszcza z odpowiednimi pochodnymi sfingozyny, albo glikolipidy, przy czym dwa podobne lub różne łańcychy mogą oznaczać estrowe grupy przyłączone do szkieletu jak w związkach dwuacylowych i dwualkenoilowych, albo mogą być przyłączone do szkieletu wiązaniami eterowymi, jak w dwualkilolipidach.
Korzystnie, środki powierzchniowo czynne lub materiały podobne do środków powierzchniowo czynnych oznaczają niejonowe, dwubiegunowojonowe, anionowe lub kationowe środki powierzchniowo czynne, zwłaszcza kwasy tłuszczowe lub alkohole tłuszczowe, sole alkilotrój/dwu/metylo-amoniowe, sole alkilosiarczanowe, jednowartościowe sole cholanowe, dezoksycholanowe, glikocholanowe, glikodezoksycholanowe, taurodezoksycholanowe, taurocholanowe itd., tlenki acylo- lub alkanoilo-dwumetylo-amin, zwłaszcza tlenek dodecylo-dwumetylo-aminy, alkilo- lub alkanoilo-N-metyloglukamidy,
PL 193 824 B1
N-alkilo-N,N-dwumetyloglikole, 3-acylodwumetyloamoniowe alkanosulfoniany, N-acylosulfobetainy, etery poliglikolu etylenowego z oktylofenylem, zwłaszcza eter nonaglikolu etylenowego z oktylofenylem, etery polietylenoacylowe, zwłaszcza eter nonaetyleno-dodecylowy, etery poliglikolu etylenowego z izoacylem, zwłaszcza eter oktaglikolu etylenowego z izotridecylem, etery polietylenoacylowe, zwłaszcza eter oktaetyleno-dodecylowy, estry acylowe poliglikolu etylenowego i sorbitanu, takie jak jednolaurynian poliglikolu-20 etylenowego (Tween 20) lub sorbitano-jednooleinian poliglikolu-20 etylenowego (Tween 80), etery polihydroksyetyleno-acylowe, zwłaszcza eter polihydroksyetyleno-dodecylowy, -mirystoilowy, -cetylostearoilowy lub -oleilowy, jak w przypadku eterów polihydroksyetyleno-4 lub 6 lub 8 lub 10 lub 12 -dodecylowych (jak w serii Brija), albo w przypadku odpowiednich estrów, np. typu 8-stearynianów polihydroksyetylenowych (Myrj 45), laurynianów lub oleinianów, albo w przypadku polietoksylowanego oleju rącznikowego 40, sorbitano-jednoalkilokarboksylany (np. w Arlacel lub Span), zwłaszcza jednolaurynian sorbitanowy, acylo- lub alkanoilo-N-metyloglukamidy, zwłaszcza albo dekanoilo- albo dodekanoilo-N-metyloglukamid, siarczany alkilowe (sole), np. siarczan dodecylowy lub oleoilowy, dezoksycholan sodowy, glikodezoksycholan sodowy, oleinian sodowy, taurynian sodowy, sole kwasów tłuszczowych, takie jak elaidynian sodowy, linolan sodowy, laurynian sodowy, lizofosfolipidy, takie jak n-oktadecyleno(oleoilo)-glicerofosfatydowy kwas, -fosforylogliceryna lub -fosforyloseryna, n-acylo-, np. dodecylo- lub oleoilo-glicero-fosfatydowy kwas, -fosforylogliceryna lub -fosforyloseryna, n-tetradecylo-glicero-fosfatydowy kwas, -fosforylogliceryna lub -fosforyloseryna, odpowiednie palmitoeloilo-, elaidoilo-, wakcenylo-lizofosfolipidy lub odpowiednie krótkołańcuchowe fosfolipidy, albo też powierzchniowo czynne polipeptydy.
Korzystnie, średnia średnica środka penetrującego wynosi między 30 nm a 500 nm, zwłaszcza między 40 nm a 250 nm, w szczególności między 50 nm a 200 nm, a najkorzystniej między 60 a 150 nm.
Korzystnie, średnia średnica środka penetrującego jest od 2 do 25 razy większa od średniej średnicy porów w barierze, zwłaszcza od 2,25 do 15 razy większa, w szczególności od 2,5 do 8 razy większa, a najkorzystniej od 3 do 6 razy większa niż wymieniona średnia średnica porów.
Korzystnie, sucha masa wszystkich kropli nośnika w preparatach do stosowania na ludzkiej lub zwierzęcej skórze wynosi od 0,01% wagowych do 40% wagowych całkowitej masy preparatów, zwłaszcza od 0,1% wagowych do 30% wagowych, w szczególności od 0,5% wagowych do 20% wagowych, a najkorzystniej od 1% wagowych do 10% wagowych.
Korzystnie, sucha masa wszystkich kropli nośnika w preparatach do stosowania na ludzkiej lub zwierzęcej błonie śluzowej wynosi od 0,0001% wagowych do 30% wagowych całkowitej masy preparatów.
Korzystnie, pH zawiesiny nośnika wynosi od 4 do 10, zwłaszcza od 5 do 9, a w szczególności do 8,5, w preparatach o maksymalnej trwałości.
Korzystnie, zawartość kortykosteroidów wynosi od 0,1% wagowych do 20% wagowych, zwłaszcza od 0,25% wagowych do 10% wagowych, a w szczególności od 0,5% wagowych do 5% wagowych w odniesieniu do całkowitej suchej masy obciążonych lekami nośników.
Korzystnie, względna zawartość kotrykosteroidów w przypadku triamcynolonu lub jednej z jego pochodnych, takich jak acetonid, wynosi poniżej 2% wagowych w odniesieniu do całkowitej suchej masy obciążonych lekami nośników, zwłaszcza poniżej 1% wagowych, a w szczególności poniżej 0,5% wagowych.
Korzystnie, względna zawartość kortykosteroidów w przypadku hydrokortyzonu lub jednej z jego pochodnych wynosi poniżej 20% wagowych w odniesieniu do całkowitej suchej masy obciążonych lekami nośników, zwłaszcza poniżej 12,5% wagowych, a w szczególności poniżej 5% wagowych.
Korzystnie, względna zawartość kortykosteroidów w przypadku deksametazonu lub jednej z jego pochodnych wynosi poniżej 15% wagowych w odniesieniu do całkowitej suchej masy obciążonych lekami nośników, zwłaszcza poniżej 10% wagowych, a w szczególności poniżej 5% wagowych.
Korzystnie, względna zawartość kortykosteroidów w przypadku klobetazolu lub jednej z jego pochodnych, takich jak propionian, wynosi poniżej 15% wagowych w odniesieniu do całkowitej suchej masy obciążonych lekami nośników, zwłaszcza poniżej 10% wagowych, a w szcze gólności poniżej 5% wagowych.
Korzystnie, zawartość kortykosteroidów jest niższa od maksymalnego nasycenia, określonego jako zawartość kortykosteroidów, przy której te kortykosteroidy zaczynają krystalizować w nośniku lub na zewnątrz nośnika.
Korzystnie, preparat zawiera środek zwiększający przenikanie, który to środek podwyższa prędkość działania leków.
PL 193 824 B1
Korzystnie, środek zwiększający przenikanie wybiera się spośród 1-acylo-azacykloheptan-2-onów (azonów), 1-acylo-glukozydów, 1-acylopolioksyetylenów, 1-acylo-sacharydów, 2-n-acylo-cykloheksanonów, 2-n-acylo-1,3-dioksolanów (SEPA), 1,2,3-trójacylo-gliceryn, 1-alkanoli, kwasów 1-alkanowych, octanów 1-alkilowych, 1-alkilo-amin, 1-alkilo-n-alkilo-polioksyetylenów, alkilokarboksylanów 1-alkilowych, n-alkilo-beta-D-tioglukozydów, 1-alkilo-glicerydów, propylenoglikoli 1-alkilowych, 1-alkilopolioksyetylenów, (1-alkilo)-2-pirolidonów, acetooctanów alkilowych, glikoli alkilenowych, sulfotlenków alkilo-metylowych (alkilo-DMSO), propionianów alkilowych, siarczanów alkilowych, dwuacylo-bursztynianów, N,N-dwumetyloaminooctanów dwuacylowych (DDAA), N,N-dwumetyloaminoizopropionianów dwuacylowych (DDAIP), fenyloalkiloamin.
Korzystnie, zakres ogólnych stężeń stosowanych w nich środków zwiększających przenikanie sięga do 5% dla glikolu 1-kaprylopropylenowego, 6-10% dla 1-[2-(decylotio)etylo]azacyklopentan-2-onu (HPE-101), <10% dla 1-dodekanolu, <10% dla 1-dodecylo-azacykloheptan-2-onu (azonu), około 10% dla 2-n-nonylo-1,3-dioksolanu (SEPA), <10% dla 2-n-oktylocykloheksanonu, do 20% dla DMSO, między 5% i 40% dla etanolu, przynajmniej 10% dla glikolu etylenowego, do 30% dla octanu etylowego, 5-50% dla gliceryny, do 75% dla izopropanolu, 1-20% dla mirystynianu izopropylowego, od 1 do 20% dla kwasu oleinowego i alkoholu oleinowego, około 1% dla eteru oleilo-polioksyetylenowego, co najmniej 10% dla glikolu propylenowego.
Korzystnie, preparat zawiera kortykosteroidy w ilościach, które umożliwiają podawanie preparatów w odpowiednich dawkach powierzchniowych, wyrażanych w całkowitej suchej masie środków penetrujących podawanych na jednostkę powierzchni, zawartych między 0,1 mg a 15 mg na 1 cm2 powierzchni, zwłaszcza między 0,5 mg a 10 mg na 1 cm2, w szczególności między 0,75 mg a 5 mg na 1 cm2, a najkorzystniej między 1 mg a 2,5 mg na 1 cm2, jeśli pożądane jest, aby kortykosteroidy wywierały terapeutyczne działanie głęboko pod skórą, np. w mięśniach lub stawach, tkankach lub też w oddalonych tkankach, obejmując całe ciało.
Korzystnie, preparat zawiera kortykosteroidy w ilościach, które umożliwiają podawanie preparatów w dawkach powierzchniowych, wyrażanych w całkowitej suchej masie środków penetrujących podawanych na jednostkę powierzchni, wynoszących między 1 μg a 250 μg na 1 cm2 powierzchni, zwłaszcza między 2,5 μg a 100 μg na 1 cm2, w szczególności między 5 μg a 50 μg na 1 cm2, a najkorzystniej między 7,5 μg a 20 μg na 1 cm2, jeśli pożądane jest, aby kortykosteroidy wywierały głównie miejscowe, powierzchniowe, a nie układowe działanie terapeutyczne.
Korzystnie, konsystencja oraz, w razie potrzeby, inne charakterystyki preparatu są odpowiednio dobierane, aby umożliwić natryskiwanie, smarowanie, rozwałkowywanie lub rozprowadzanie tamponem preparatów na powierzchni podawania, zwłaszcza przy użyciu odpowiednio rozpylacza, smarownicy, wałka lub tamponu.
Według wynalazku, sposób wytwarzania powyżej określonego preparatu zawierającego środki penetrujące, charakteryzuje się tym, że
- co najmniej jedną substancję powierzchniowo czynną, co najmniej jeden lipid lub materiał lipido-podobny, co najmniej jeden płyn polarny, kortykosteroid w ilości wyższej niż 0,1% wagowych w odniesieniu do całkowitej suchej masy preparatu, ewentualnie razem z innymi typowymi składnikami, oraz co najmniej jeden przeciwutleniacz i/lub co najmniej jeden środek bakteriobójczy rozpuszcza się z utworzeniem roztworu, i w razie potrzeby miesza osobno, następnie
- łączy się wytworzone (cząstkowe) mieszaniny lub roztwory, oraz
- poddaje się działaniu energii mechanicznej i tworzy się środki penetrujące, które są przyłączone do kortykosteroidu i/lub mają wbudowany kortykosteroid, przy czym utworzenie środków penetrujących wywołuje się poprzez wstrząsanie, mieszanie, wibracje, homogenizowanie, działanie ultradźwiękami, naprężeniami ścinającymi, zamrażanie i rozmrażanie, albo przez filtrację z zastosowaniem dogodnego ciśnienia napędowego.
Korzystnie, substancję powierzchniowo czynną oraz lipid lub materiał lipido-podobny stosuje się jako takie albo rozpuszczone w fizjologicznie zgodnych polarnych płynach, które mogą stanowić wodę albo mieszać się z wodą lub w środkach pośredniczących w solwatacji, razem z polarnymi roztworami.
Korzystnie, substancję powierzchniowo czynną oraz lipid lub materiał lipido-podobny rozpuszcza się w bardzo lotnych alkoholach, zwłaszcza w etanolu, albo w innych farmaceutycznie tolerowanych rozpuszczalnikach organicznych, które następnie usuwa się, zwłaszcza przez odparowanie, przed wytworzeniem końcowych preparatów.
Korzystnie, stosuje się polarne roztwory, które zawierają co najmniej jedną substancję powierzchniowo czynną.
PL 193 824 B1
Korzystnie, wytwarzanie środków penetrujących wywołuje się przez dodawanie wymaganych substancji do płynnych faz, odparowanie z faz odwróconych, przez wstrzykiwanie lub dializę, w razie potrzeby pod wpływem mechanicznych naprężeń, takich jak wstrząsanie, mieszanie, zwłaszcza mieszanie z dużą prędkością, wibracje, homogenizowanie, działanie ultradźwiękami, naprężeniami ścinającymi, zamrażanie i rozmrażanie, albo przez filtrację z zastosowaniem dogodnego, zwłaszcza niskiego (1 MPa) lub średniego (do 10 MPa) ciśnienia napędowego.
Korzystnie, wytwarzanie środków penetrujących wywołuje się przez filtrację, przy czym materiał filtrujący zawiera pory o rozmiarach od 0,01 μm do 0,8 μm, zwłaszcza od 0,02 μm do 0,3 μm, a w szczególności od 0,05 μm do 0,15 μm, przy czym można stosować szereg filtrów kolejno lub równolegle.
Korzystnie, środki czynne i środki penetrujące łączy się, co najmniej częściowo, po wytworzeniu środków penetrujących, zwłaszcza po wstrzyknięciu roztworów leków w farmaceutycznie tolerowanych płynach, takich jak etanol, 1-oraz 2-propanol, alkohol benzylowy, glikol propylenowy, poliglikol etylenowy o masie cząsteczkowej 200-400, lub gliceryna, do środowiska tworzącego zawiesinę, przy czym wymienione środki penetrujące wytwarza się uprzednio, stosując odpowiadające temu lub niektóre inne odpowiednie sposoby wytwarzania, albo równocześnie z wstrzykiwaniem leków, w razie potrzeby z zastosowaniem współistniejących roztworów leków i co najmniej niektórych składników środków penetrujących.
Korzystnie, środki penetrujące, z którymi połączone są cząsteczki czynnych środków i/lub do których wbudowane są te czynne środki, wytwarza się tuż przed podawaniem preparatów, jeśli todogodne, z odpowiednich koncentratów lub produktów liofilizacji.
Według wynalazku, powyżej określony preparat, zawierający środki penetrujące, stosuje się do wytwarzania leku do nieinwazyjnego podawania kortykosteroidów.
Korzystnie, preparat stosuje się do wytwarzania leku, w którym zawartość kortykosteroidu, w przeliczeniu na dawkę powierzchniową wyrażoną w całkowitej suchej masie środków penetrujących podawanych na jednostkę powierzchni, wynosi 0,1 mg do 15 mg na 1 cm2 powierzchni, korzystnie 0,5 mg do 10 mg na 1 cm2, w szczególności 0,75 mg do 5 mg na 1 cm2, a najkorzystniej między 1 mg a 2,5 mg na 1 cm2, jeśli pożądane jest, aby kortykosteroidy wywierały terapeutyczne działanie głęboko pod skórą, zwłaszcza w mięśniach lub stawach, tkankach albo też oddalonych tkankach, obejmując całe ciało.
Korzystnie, preparat stosuje się do wytwarzania leku, w którym zawartość kortykosteroidu, w przeliczeniu na dawkę powierzchniową wyrażoną w całkowitej suchej masie środków penetrujących podawanych na jednostkę powierzchni, wynosi 1 μg do 250 μg na 1 cm2 powierzchni, zwłaszcza 2,5 μg do 2 2 2
100 μg na 1 cm , w szczególności 5 μg do 50 μg na 1 cm , a najkorzystniej 7,5 μg do 20 μg na 1 cm , jeśli jest pożądane, aby kortykosteroidy wywierały głównie miejscowe, powierzchniowe, a nie układowe działanie terapeutyczne.
Korzystnie, preparat stosuje się do wytwarzania leku, który ma postać do podania przez natryskiwanie, smarowanie, rozwałkowywanie lub rozprowadzanie tamponem na powierzchni podawania, zwłaszcza mający postać do podawania za pomocą rozpylacza, smarownicy, wałka lub tamponu.
Korzystnie, preparat stosuje się do wytwarzania leku do leczenia chorób zapalnych, zapalenia skóry, niewydolności nerek lub wątroby, niewydolności nadnerczowej, zespołu aspiracji, zespołu Behceta, ukąszeń i użądleń, zaburzeń krwi, takich jak choroba zimnej hemaglutyniny, niedokrwistości hemolitycznej, hipereozynofilii, niedokrwistości aplastycznej, makroglobulinemii, plamicy małopłytkowej, a ponadto do postępowania w przypadku zaburzeń kostnych, obrzęku mózgu, zespołu Cogana, wrodzonego rozrostu kory nadnerczy, zaburzeń tkanki łącznej,takich jak liszaj, liszaj rumieniowaty, zespół bólu wielomięśniowego z wysokim OB, zapalenie wielomięśniowe i zapalenie skórnomięśniowe; pa daczki; zaburzeń ocznych, takich jak zaćmy, oftalmopatia Gravesa, naczyniaki krwionośne, zakażenia opryszczkowe, neuropatie, zapalenie naczyń siatkówkowych, zapalenie twardówki; w przypadku niektórych zaburzeń żołądkowo-jelitowych takich jak zapalna choroba jelit, mdłości i uszkodzenia przełyku, w przypadku hiperkalcemii, zakażeń, np. oczu (jak w zakażeniach mononukleozowych), w przypadku choroby Kawasaki, ciężkiej miastenii, różnych zespołów bólowych, takich jak nerwoból poopryszczkowy, w przypadku chorób wielonerwowych, zapalenia trzustki, w zaburzeniach oddechowych, takich jak dychawica, do postępowania w przypadku chorób reumatoidalnych oraz zapalenia kości i stawów, zapalenia śluzówki nosa, sarkoidozy, chorób skóry, takich jak łysienie, egzema, rumień wielopostaciowy, liszaj, pęcherzyca i choroby podobne do pęcherzycy, łuszczyca, piodermia zgorzelinowa, pokrzywka, w przypadku zaburzeń tarczycowych i naczyniowych.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że preparat według wynalazku pozwala na przezwyciężenie wad dotychczasowej praktyki w dostarczaniu kortykosteroidowych preparatów pod względem dobrze kon10
PL 193 824 B1 trolowanego przezskórnego i/lub śródskórnego przenoszenia takich leków, bowiem jest możliwe odpowiednie dostosowywanie lepkości kortykosteroidowych preparatów oraz chrona preparatów przed oksydatywnym rozkładem i atakiem mikrobiologicznym.
Stwierdzono, że odpowiedni wybór rodzaju i ilości dodanego przeciwutleniacza lub środka bakteriobójczego pozwala na uzyskanie preparatu nadającego się do przechowywania i dalszego stosowania.
Ponadto stwierdzono, że jest możliwe dostosowanie preparatu do zamierzonej dawki leku poprzez dodawaniewypełniacza korygującego konsystencję.
Wspomniano powyżej, iż dodawanie środków korygujących konsystencję oraz przeciwutleniaczy do preparatów bazujących na wysoce adaptowalnych nośnikach czynnych środków było wskazywane (np. WO 98/17255; zastrz. 18), to jednakże podano ogólną regułę bez żadnej praktycznej wartości, ponieważ nie wskazano jakiegokolwiek określonego zastosowania. Wprowadzanie różnych dodatków, wpływających na właściwości preparatów nie może być przeprowadzone prostą metodą prób i błędów, ponieważ zasadniczo wchodzi w grę końcowe działanie leku. Dlatego też istotny jest specyficzny wybór rodzaju i ilości dodanego przeciwutleniacza lub środka bakteriobójczego i ewentualnie środka korygującego konsystencję, ponieważ zawartość tych dodatków wpływa na przechowywanie i stosowanie preparatu.
Wspomniane powyżej stosowanie kortykosteroidów, jako czynnych środków, w połączeniu z wysoce adaptowalnymi nośnikami czynnych środków (ww. publikacje WO 92/03122, przykłady 173-175; WO 98/17255, zastrz. 15), tak jak w przypadku powyżej wymienionych dodatków, ujawniało nie więcej niż ogólną regułę dodawania środków czynnych do nośników. Podano jedynie możliwość zastosowaniakortykosteroidów, jako badanych czynnych środków, dla oceny szybkości przenikania przez pory, natomiast nie ujawniono wytwarzania użytecznych produktów w postaci leków skórnych, bazujących na wysoce adaptowalnych nośnikach czynnych środków, zawierających kortykosteroidy, tj. jakiegokolwiek konkretnego zastosowania preparatu. Wskazano jedynie ogólną ilość hydrokortyzonu, która ma być wprowadzana do wysoce adaptowalnych nośników (przykłady 173-175 wg WO 92/03122 podają stosowanie 10 μg na około 100 mg suchej masy nośnika czynnego środka). Ta bardzo niska względna proporcja, wynosząca około 0,1 na tysiąc, hydrokortyzonu w odniesieniu do całkowitej suchej masy preparatów, jest daleka od jakiegokolwiek terapeutycznie użytecznego stężenia leku, a także daleka od jakiegokolwiek stężenia kortykosteroidów podawanego w niniejszym zgłoszeniu.
Ponadto dotychczasowy stan techniki nie podaje, jak należy przeprowadzać konkretne podawania kortykosteroidów, jeśli zamierza się osiągnąć bardziej układowe, czy też bardziej miejscowe działanie kortykosteroidowych leków skórnych, bazujących na wysoce adaptowalnych nośnikach. Stwierdzono, że rozwiązanie obydwu problemów wymaga osobnego podejścia.
Ponadto, zarówno z miejscowym podawaniem nieukładowym, jak i zasadniczo z podawaniem układowym kortykosteroidowych leków skórnych, jest zazwyczaj związany problem, że bardziej łagodnie działające czynne środki, takie jak hydrokortyzon, wykazują tylko raczej krótkotrwałe i słabe działanie, podczas gdy pokrewne czynne środki, takie jak pochodne prednikarbatu lub triamcynolonu, są silniejsze, a także działają dłużej, ale są również bardziej szkodliwe dla ciała, ponieważ wywołują ciężkie skutki uboczne, jeśli podaje się je w wysokich stężeniach i/lub wielokrotnie.
W przeciwieństwie do tego miejscowe dostarczanie kortykosteroidów za pośrednictwem wysoce adaptowalnych nośników czynnych środków można systematycznie zmieniać, dzięki czemu zmniejsza się wydatnie ciężkie skutki uboczne, lub nawet je eliminuje. W zależności od warunków precyzji podawania oraz modelu nośnika można osadzać od 100% do poniżej 5% miejscowo podawanego leku w obszarze skóry najdalszym od środka. Dawki na małej powierzchni sprzyjają zatrzymywaniu leku w skórze, podczas gdy większe ilości leków przesuwają ten rozkład w kierunku obiegu układowego. Można osiągnąć terapeutycznie pełnowartościowe stężenia leków we krwi po pojedynczym naskórnym podaniu kortykosteroidów z pomocą wymienionych nośników, chociaż można również utrzymywać poziom we krwi, wynoszący poniżej kilku %.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że stosowanie takich wysoce adaptowalnych nośników wraz z czynnymi środkami, wybranymi spośród kortykosteroidów, dostarcza skutecznie działające biologicznie produkty w niesłychanie małych dawkach powierzchniowych. Wykazano dalej mianowicie, że wszystkie badane kortykosteroidy zyskiwały na sile działania (od 2 do 10 razy) oraz czasie trwania działania (aż do pięciokrotnego wydłużenia), gdy podawano je na nienaruszoną skórę z pomocą wysoce adaptowalnych nośników czynnych składników. W przeciwieństwie do dotychczasowego stanu techniki dla maści i kremów zawierających kortykosteroidy, znikome ilości kortykosteroidów w wysoce adaptowalnych nośnikach czynnych środków wystarczały w konsekwencji do dobrego biologicznego działania leków.
PL 193 824 B1
Najczęściej ścieranie materiału z powierzchni skraca terapeutyczne działanie w przypadku konwencjonalnych kremów lub płynów kosmetycznych. Dalszą zaletą niniejszego wynalazku jest to, że takich problemów nie obserwuje się w przypadku preparatów, bazujących na wysoce adaptowalnych nośnikach czynnych środków, które powodują dzięki temu znacznie dłuższe biologiczne działanie, niż normalne odpowiadające im leki. Występuje to dzięki temu, że takie wysoce adaptowalne nośniki czynnych środków wytwarzają depoty leków w zdolnych do życia częściach skóry, a nie na powierzchni skóry. Charakterystyczną cechą niniejszego wynalazku jest to, że preparaty zawierające układy cząsteczkowe zdolne do przenikania przez pory barier dzięki adaptowalności środków penetrujących, mimo że przeciętna średnica wymienionych porów jest mniejsza od przeciętnej średnicy tych środków penetrujących, pod warunkiem, że te środki penetrujące mogą przenosić czynne środki lub też umożliwiają tym czynnym środkom przenikanie przez pory po wejściu tych środków penetrujących do porów, zawierają co najmniej jeden wypełniacz korygujący konsystencję w ilości, która podwyższa lepkość preparatu powyżej lepkości niezagęszczonego odpowiedniego preparatu maksymalnie do 5 Nm/s tak, że możliwe jest rozsmarowywanie i zatrzymywanie na powierzchni podawania, i/lub co najmniej jeden przeciwutleniacz w ilości, która obniża wzrost wskaźnika utleniania do wartości poniżej 100% przez 6 miesięcy, i/lub co najmniej jeden środek bakteriobójczy w ilości, która obniża liczbę bakterii z 1 miliona drobnoustrojów dodanych na 1 g całkowitej masy preparatów do mniej niż 100 w przypadku bakterii tlenowych, do mniej niż 10 w przypadku pałeczek jelitowych i do mniej niż 1 w przypadku Pseudomonas aeruginosa lub Staphilococcus aureus po okresie czasu, wynoszącym 4 dni. Dzięki temu możliwe jest przedłużenie czasu przechowywania i użytkowania tych preparatów oraz korzystne podwyższenie dobrego stanu tych preparatów.
W przypadku preparatów zawierających fosfatydylocholinę sojową jako główny rodzaj substancji ulegającej rozkładowi, wzrost wskaźnika utleniania obniża się do wartości poniżej 0,45 jednostek, korzystnie do wartości poniżej 0,22 jednostek, a jeszcze korzystniej do wartości poniżej 0,1 jednostek przez 12 miesięcy.
Korzystne jest, jeśli przeciwutleniacz wybiera się spośród syntetycznych przeciwutleniaczy fenolowych, takich jak butylohydroksyanizol (BHA), butylohydroksytoluen (BHT) i dwu-tert-butylofenol (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, Cl-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX itd.), tert-butylohydrochinon (TBHQ), galusan propylu (PG), 1-O-heksylo-2,3,5-trójmetylohydrochinon (HTHQ); amin aromatycznych (dwufenyloaminy, p-alkilotio-o-anizydyny, pochodnych etylenodwuaminy, karbazolu, czterowodoroindenoindolu); fenoli i kwasów fenolowych (gwajakolu, hydrochinonu, waniliny, kwasów galusowych i ich estrów, kwasu protokatechusowego, kwasu chinowego, kwasu syryngowego, kwasu elagowego, kwasu salicylowego, kwasu nordihydrogwajaretowego (NDGA), eugenolu); tokoferoli (obejmujących tokoferole (alfa, beta, gamma, delta) i ich pochodne, takie jak acylo-tokoferol (np. octan, laurynian, mirystynian, palmitynian, oleinian, linolenian itd., lub dowolne inne odpowiednie estry tłuszczowe tokoferylu), POE-bursztynianu tokoferylu; troloksu i odpowiednich analogów amidowych i tiokarboksyamidowych; kwasu askorbinowego i jego soli, izoaskorbinianu, kwasów (2 lub 3 lub 6)-o-alkiloaskorbinowych, estrów askorbylowych (np. kwasów 6-o-lauroilo-, mirystoilo, palmitoilo-, oleoilo lub linoleoilo-L-askorbinowych itd.). Może być również korzystne stosowanie różnych leków obniżających utlenianie, obejmujących, ale nie ograniczających się do niesteroidowych środków przeciwzapalnych (NSAID, takich jak indometacyna, diklofenak, kwas mefenamowy, kwas flufenamowy, fenylobutazon, oksyfenbutazon, kwas acetylosalicylowy, naproksen, diflunizal, ibuprofen, ketoprofen, piroksikam, penicylamina, dwusiarczek penicylaminy, primachina, chinakryna, chlorochina, hydroksychlorochina, azatiopryna, fenobarbital, acetaminefen); kwasów aminosalicylowych i ich pochodnych; metotreksatu, probukolu, leków znoszących arytmię serca (amiodaronu, apryndyny, azokainolu), ambroksolu, tamoksyfenu, b-hydroksytamoksyfenu; antagonistów wapnia (nifedypiny, nizoldypiny, nimodypiny, nikardypiny, nilwadypiny), blokerów receptorów beta (atenololu, propranololu, nebiwololu); użyteczne są również korzystnie utlenione związki, takie jak wybrane spośród wodorosiarczynu sodowego, pirosiarczynu sodowego; mocznika; środków chelatujących, takich jak EDTA, GDTA, desferal; różnych endogennych układów obronnych, takich jak transferyna, laktoferyna, ferrytyna, cearuloplazmina, haptoglobion, hemopeksyna, albumina, glukoza, ubichinol-10; przeciwutleniaczy enzymatycznych, takich jak dyzmutaza ponadtlenkowa i jej kompleksy z metalami o podobnym działaniu, w tym katalaza, peroksydaza glutationowa i mniej złożone cząsteczki, takie jak beta-karoten, bilirubina, kwas moczowy; flawonoidów (flawonów, flawonoli, flawononów, chakonów, antocyjanin), N-acetylocysteiny, mesny, glutationu, pochodnych tiohistydyny, triazoli; tanin, kwasu cynamonowego, pochodnych kwasów hydroksycynamonowych i ich estrów (kwasów kumarowych i ich estrów, kwasu kawowego i jego estrów,
PL 193 824 B1 kwasu ferulowego, kwasu (izo-) chlorogenowego, kwasu gorczycowego); ekstraktów przyprawowych (np. z goździków, cynamonu, szałwi, rozmarynu, kwiatu muszkatołowego, oregano, indyjskiej przyprawy do potraw (allspice), gałki muszkatałowej); kwasu karnozowego, karnozolu, kwasu karsolowego; kwasu rozmarynowego, rozmarynodwufenolu, kwasu gentyzynowego, kwasu ferulowego; ekstraktów z mąki owsianej, takich jak awenantramid 1 i 2; tioeterów, dwutioeterów, sulfotlenków, dwusiarczków czteroalkilotiuramów; kwasu fitynowego, pochodnych steroidów (np. U74006F); metabolitów tryptofanowych (np. 3-hydroksykinureniny, kwasu 3-hydroksyantranilowego) oraz organicznych tlenków, siarczków, selenków i tellurków.
W szczególności korzystne stężenia BHA lub BHT wynoszą od 0,001 do 2% wagowych, bardziej korzystnie wynoszą od 0,0025 do 0,2% wagowych, a najkorzystniej wynoszą od 0,005 do 0,02% wagowych, stężenia TBHQ i PG wynoszą od 0,001 do 2% wagowych, bardziej korzystnie wynoszą od 0,005 do 0,2% wagowych, a najkorzystniej wynoszą od 0,01 do 0,02% wagowych, tokoferoli wynoszą od 0,005 do 5% wagowych, bardziej korzystnie wynoszą od 0,01 do 0,5% wagowych, a najkorzystniej wynoszą od 0,05 do 0,075% wagowych, estrów kwasu askorbinowego wynoszą od 0,001 do 5, bardziej korzystnie wynoszą od 0,005 do 0,5, a najkorzystniej wynoszą od 0,01 do 0,15% wagowych, kwasu askorbinowego wynoszą od 0,001 do 5, bardziej korzystnie wynoszą od 0,005 do 0,5% wagowych, a najkorzystniej wynoszą od 0,01 do 0,1% wagowych, wodorosiarczynu sodowego lub pirosiarczynu sodowego wynoszą od 0,001 do 5, bardziej korzystnie wynoszą od 0,005 do 0,5% wagowych, a najkorzystniej wynoszą od 0,01 do 0,15% wagowych, tiomocznika wynoszą od 0,0001 do 2% wagowych, bardziej korzystnie wynoszą od 0,0005 do 0,2, a najkorzystniej wynoszą od 0,001 do 0,01% wagowych, najczęściej 0,005% wagowych, cysteiny wynoszą od 0,01 do 5, bardziej korzystnie wynoszą od 0,05 do 2% wagowych, a najkorzystniej wynoszą od 0,1 do 1,0% wagowych, najczęściej 0,5% wagowych, monotioglicerolu wynoszą od 0,01 do 5% wagowych, bardziej korzystnie wynoszą od 0,05 do 2% wagowych, a najkorzystniej wynoszą od 0,1 do 1,0% wagowych, najczęściej 0,5% wagowych, stężenia NDGA wynoszą od 0,0005 do 2% wagowych, bardziej korzystnie wynoszą od 0,001 do 0,2% wagowych, a najkorzystniej wynoszą od 0,005 do 0,02% wagowych, najczęściej 0,01% wagowych, glutationu wynoszą od 0,005 do 5% wagowych, bardziej korzystnie wynoszą od 0,01 do 0,5% wagowych, a najkorzystniej wynoszą od 0,05 do 0,2% wagowych, najczęściej 0,1% wagowych, stężenia EDTA wynoszą od 0,001 do 5% wagowych, jeszcze bardziej korzystnie wynoszą od 0,005 do 0,5% wagowych, a najkorzystniej wynoszą od 0,01 do 0,2% wagowych, najczęściej od 0,05 do 0,975% wagowych, kwasu cytrynowego wynoszą od 0,001 do 5% wagowych, jeszcze bardziej korzystnie wynoszą od 0,005 do 3% wagowych, a najkorzystniej wynoszą od 0,01 do 0,2, najczęściej od 0,3 do 2% wagowych.
Korzystne środki bakteriobójcze wybiera się spośród krótkołańcuchowych alkoholi, obejmujących alkohol etylowy i izopropylowy, chlorobutanol, alkohol benzylowy, alkohol chlorobenzylowy, alkohol dwuchlorobenzylowy, heksachlorofen; związków fenolowych, takich jak krezol, 4-chloro-m-krezol, p-chloro-m-ksylenol, dichlorofen, heksachlorofen, jodyna powidonowa; parabenów, zwłaszcza alkiloparabenów, takich jak metylo-, etylo-, propylo- lub butylo-paraben, benzylo-paraben; kwasów, takich jak kwas sorbinowy, kwas benzoesowy, i ich soli; czwartorzędowych związków amoniowych, takich jak sole alkoniowe (alkilodwumetyloamoniowe), np. bromki, sole benzalkoniowe (alkilobenzylodwumetyloamoniowe), takie jak chlorki lub bromki, sole cetrymoniowe, np. bromki, sole fenoalkecyniowe, takie jak bromek fenododecyniowy, chlorek cetylopirydyniowy i inne sole; ponadto związków rtęci, takich jak octan, boran lub azotan fenylortęciowy, tiomersalu, chloroheksydyny lub jej glukonianu, albo innych związków czynnych jako antybiotyki pochodzenia biologicznego, albo dowolnych odpowiednich ich mieszanin.
Korzystnie, ogólne stężenia krótkołańcuchowych alkoholi w przypadku alkoholu etylowego, propylowego, butylowego lub benzylowego wynoszą korzystnie do 10% wagowych, bardziej korzystnie do 5% wagowych, a najkorzystniej leżą w zakresie od 0,5 do 3% wagowych, zaś ogólne stężenia chlorobutanolu korzystnie leżą w zakresie od 0,3 do 0,6% wagowych; ponadto korzystne ogólne stężenia parabenów leżą w zakresie od 0,05 do 0,2% wagowych w przypadku metyloparabenu i leżą w zakresie od 0,002 do 0,02% wagowych w przypadku propyloparabenu; ogólne stężenia kwasu sorbowego korzystnie leżą w zakresie od 0,05 do 0,2% wagowych, a w przypadku kwasu benzoesowego korzystnie leżą w zakresie od 0,1 do 0,5% wagowych; ogólne stężenia fenoli, triklozanu korzystnie leżą w zakresie od 0,1 do 0,3% wagowych, zaś ogólne stężenia chloroheksydyny korzystnie leżą w zakresie od 0,01 do 0,05% wagowych.
Jeśli preparat ma być podawany na ludzką lub zwierzęcą błonę śluzową, to sucha masa wszystkich kropli nośnika w tych preparatach korzystnie jest dobrana w zakresie od 0,0001% wagowych do 30% wagowych całkowitej masy preparatów.
PL 193 824 B1
Dla wytwarzania preparatów korzystne jest, jeśli pH zawiesiny nośnika wynosi od 4 do 10, korzystnie od 5 do 9, a częściej do 8,5, co jest wymagane w celu doprowadzenia do maksimum trwałości tych preparatów w zależności od pH zawiesiny nośnika.
Sposób wytwarzania preparatów do nieinwazyjnego podawania in vivo polega na użyciu co najmniej jednej substancji amfifilowej (tj. lipidu lub materiału lipido-podobnego), co najmniej jednego polarnego płynu, co najmniej jednej substancji powierzchniowo czynnej, co najmniej jednego kortykosteroidu w ilościach większych niż 0,1% wagowych w odniesieniu do całkowitej suchej masy tego preparatu oraz ewentualnie innych powszechnie stosowanych składników, które razem tworzą wymieniony preparat.
W preparacie według wynalazku zawartość kortykosteroidów jest niższa od maksymalnego nasycenia, określonego jako punkt, w którym kortykosteroidy zaczynają krystalizować wewnątrz lub na zewnątrz nośnika, przy czym takie maksymalne nasycenie zależy od wzajemnego oddziaływania między amfifilowymi cząsteczkami, zawierającymi cząsteczki nośnika i czynnego środka, i często jest odzwierciedlone przez różnice wartości współczynnika podziału membrana/woda lub olej/woda dla głównych składników nośników i kortykosteroidów, lub też jest związane z brakiem dopasowania rozmiarów cząsteczek nośników i kortykosteroidów, przy czym leki o niższej zgodności najczęściej wykazują niższe wartości nasycenia.
W celu przyspieszenia działania leków dodaje się powyżej wymienione środki zwiększające przenikanie. Te dodatki środków zwiększających przenikanie są nieporównywalne z dodatkami środków zwiększających przenikanie już stosowanymi w klasycznych preparatach galenowych, takich jak maści i płyny kosmetyczne, ponieważ według stanu techniki, środki zwiększające przenikanie dodaje się wyłącznie w celu „upłynnienia” skóry. W niniejszym przypadku środki zwiększające przenikanie dodaje się w celu przyspieszenia działania leków, które ma przyspieszać podział między nośnikami czynnych środków i otoczeniem. Te zawartości środków zwiększających przenikanie nie nadają się zasadniczo do upłynniania skóry w celu podwyższania szybkości przenikania nośników czynnych środków do porów i dlatego z natury różnią się od dotychczasowego stanu techniki.
Utrudnieniem typowym dla wskazanych powyżej zakresów stosowania środków zwiększających przenikanie jest to, że względna i absolutna indywidualna moc działania różnych środków zwiększających przenikanie przez skórę są zróżnicowane, co utrudnia bezwzględne porównania. W zasadzie określa się stężenia tych środków w skórze, które decydują o powodzeniu tego wzmocnienia. Istnieją jednak nominalne stężenia tych środków na skórze, które najczęściej bierze się pod uwagę lub przytacza w literaturze. Te dwie wartości często różnią się o kilka rzędów wielkości, są wrażliwe na połączenia leków z tymi środkami, a także mogą zmieniać się wraz z warunkami podawania. Na przykład zbyt małe zasobniki tych środków na powierzchni w przypadku szybkiej dyfuzji tych środków przez skórę lub odparowania prowadzą do nadmiernej utraty substancji. To również zmienia końcowe własności układów.
Preparat według wynalazku umożliwia nieinwazyjne podawanie kortykosteroidów tak, że powierzchniowe dawki wyrażane jako całkowita sucha masa środków penetrujących podawanych na jednostkę powierzchni, wybiera się między 0,1 mg a 15 mg na 1 cm2 powierzchni, zwłaszcza między 0,5 mg a 10 mg na 1 cm2, w szczególności między 0,75 mg a 5 mg na 1 cm2, a najkorzystniej między 1 mg a 2,5 mg na 1 cm2, jeśli pożądane jest, aby wymienione kortykosteroidy wywierały znaczne terapeutyczne działanie głęboko pod skórą, np. w mięśniach lub stawach, tkankach albo też oddalonych tkankach, obejmując całe ciało.
Preparat według wynalazku umożliwia również nieinwazyjne podawanie kortykosteroidów tak, że powierzchniowe dawki wyrażane jako całkowita sucha masa środków penetrujących podawanych na jednostkę powierzchni, wybiera się między 1 μg a 250 μg na 1 cm2 powierzchni, zwłaszcza między
2,5 μg a 100 μg na 1 cm2, w szczególności między 5 μg a 50 μg na 1 cm2, a najkorzystniej między 7,5 μg 2 a 20 μg na 1 cm , aby osiągać głównie miejscowe, tj. powierzchniowe, a nie układowe skutki działania leków.
Nieinwazyjne podawanie kortykosteroidów połączonych ze środkami penetrującymi lub zakapsułkowanych w tych środkach, wykonuje się przez natryskiwanie, smarowanie, rozwałkowywanie lub rozprowadzanie tamponem na powierzchni podawania, zwłaszcza przy użyciu odpowiedniego rozpylacza, smarownicy, wałka lub tamponu.
Następujące przykłady oraz wyniki badań in vitro i in vivo, przedstawione na załączonych figurach ilustrują preparat według wynalazku.
PL 193 824 B1
Fosfatydylocholina sojowa (SPC)
Polisorbat (Tween 80)
Acetonid triamcynolonu
Fosforanowy roztwór buforowy (10 mM, pH 6,5)
P rzy kła d y 1-4
Kompozycja:
73,2 mg, 64,5 mg, 54,8 mg, 37,7 mg 26,8 mg, 35,5 mg, 45,2 mg, 62,3 mg 1 mg/g
899 mg Wytwarzanie:
3
Różne wyszczególnione ilości SPC i acetonidu triamcynolonu rozpuszcza się w 50 cm3 chloroformu i 50 cm3 metanolu. Rozpuszczalnik, który utrzymuje się w stanie gorącym (około 40 stopni Celsjusza), odparowuje się w strumieniu azotu, a pozostałość suszy w próżni w pokojowej temperaturze. Do warstewek lipidowych dodaje się Tween 80 w wyszczególnionych ilościach oraz bufor fosforanowy i wytworzone surowe zawiesiny poddaje się działaniu ultradźwięków w celu wytworzenia mniejszych wymieszanych pęcherzyków lipidowych. Wytworzone zawiesiny powinny być opalizujące i jasnożółte, co wymaga kilku minut działania ultradźwięków, i są trwałe co najmniej przez 1 dzień. Badane próbki wykorzystuje się w granicach do 24 godzin po ich wytworzeniu.
Doświadczenia biologiczne i/lub określenia charakterystyk dla niniejszej i dalszych zawiesin przeprowadzono tak, jak to przedstawiono dalej.
P r z y k ł a d 5
Kompozycja:
37,74 mg
62,26 mg
0,4 mg
26,25 mg
4,47 mg
0,3 mg
0,3 mg
Wytwarzanie:
SPC, probukol i acetonid triamcynolonu rozpuszcza się w mieszaninie chloroformu i metanolu. Suchą mieszaniną lipidową wytwarza się tak, jak to przedstawiono w przykładzie 1. Do tych suchych lipidów dodaje się desferal, Tween 80 oraz 894,23 mg roztworu buforowego. Wytworzoną zawiesinę miesza się przez noc. Po dodaniu do tej mieszaniny, jeśli wybrano taki wariant, 26,25 mg alkoholu benzylowego w 3,58 g roztworu buforowego, mieszaninę te przetłacza się przez membranę poliwęglanową 200 nm, a następnie przez membranę 50 nm z zastosowaniem dostatecznie wysokiego nadciśnienia dla uzyskania zadowalającej szybkości przepływu. Uzyskane średnice cząstek wynoszą poniżej 150 nm.
P r z y k ł a d 6
Kompozycja:
37,74 mg
62,26 mg mg
0,4 mg
26,25 mg
4,47 g
0,3 mg
0,3 mg
Wytwarzanie:
SPC, probukol i acetonid triamcynolonu rozpuszcza się w etanolu. Dodaje się Desferal, Tween 80, 5,25 mg alkoholu benzylowego i 894,23 mg roztworu buforowego. Wytworzoną zawiesinę miesza się przez noc. Następnego dnia do tej zawiesiny dodaje się roztwór 21 mg alkoholu benzylowego w 3,58 g roztworu buforowego. Zawiesinę te przetłacza się najpierw przez membranę poliwęglanową o porach 200 nm, a następnie przez membranę 50 nm. Prowadzi to do cząstek o promieniu około 60 nm.
Analiza trwałości preparatów z pomocą HPLS sugeruje, że obecność probukolu i desferalu korzystnie wpływa na chemiczną trwałość zawiesiny.
Fosfatydylocholina sojowa (SPC) Tween 80
Acetonid triamcynolonu
Alkohol benzylowy
Bufor fosforanowy 50 mM, pH 6,5
Probukol
Desferal
SPC
Tween 80 Etanol
Acetonid triamcynolonu
Alkohol benzylowy
Bufor fosforanowy (50 mM, pH 6,5)
Probukol
Desferal
PL 193 824 B1
Fosfatydylocholina sojowa (SPC) Cholan sodowy (NaChol)
Etanol
Acetonid triamcynolonu Bufor fosforanowy (pH 7,1)
Fosfatydylocholina sojowa (SPC)
Tween 80
Alkohol benzylowy
Bufor fosforanowy 50 mM, pH 6,5
Betametazon
Dwupropionian betametazonu 17-walerianian betametazonu 17-propionian klobetazolu Deksametazon lub Hydrokortyzon
Prednikarbat
Triamcynolon
P r z y k ł a d y 7-14
Kompozycja:
88,1 g, 87,4 g, 86,6 g, 85,75 g
11,9 g, 12,6 g, 13,4 g, 14,25 g g
0,5 g
Do 1000 g
Wytwarzanie:
SPC i acetonid triamcynolonu rozpuszcza się w alkoholu, do którego dodaje się również NaChol (który rozpuszcza się tylko częściowo). Po dodaniu roztworu buforowego otrzymaną mętną, białawą zawiesinę miesza się przez noc. Aby doprowadzić pęcherzyki do końcowych rozmiarów zawiesinę tę albo: przetłacza się przez membranę 200 nm, a następnie przez membranę 100 nm pod ciśnieniem; 2) poddaje przeróbce w wysokociśnieniowym homogenizatorze (obróbka w zakresie niskich ciśnień, np. 14,06 kG/cm2 (200 psi)), uzyskując opalizującą końcową zawiesinę.
Przy wytwarzaniu wykonywanym tak, jak to przedstawiono wyżej, wytwarzano dwie alternatywne kompozycje poprzez rozcieńczanie zawiesiny roztworem buforowym (zawierającym 0,5% objętościowych alkoholu benzylowego) do końcowych ogólnych stężeń lipidów, wynoszących odpowiednio 5% wagowych i 2% wagowych.
P r z y k ł a d y 15-49
Kompozycja:
377,4 g
622,6 mg mg
9000 mg
a) 12,5 mg, 25 mg, 50 mg
b) 12,5 mg, 25 mg, 50 mg
c) 12,5 mg, 25 mg, 50 mg
d) 12,5 mg, 25 mg, 50 mg
e) 12,5 mg, 25 mg, 50mg
f) 25 mg, 50 mg, 75 mg
g) 12,5 mg, 25 mg, 50 mg
h) 0,75 mg, 12,5 mg, 25 mg
Wytwarzanie:
SPC oraz wybrany kortykosteroid rozpuszcza się w etanolu. Po dodaniu roztworu buforowego, który zawiera również Tween 80 i alkohol benzylowy, wytworzoną bardzo mętną zawiesinę dokładnie miesza się co najmniej przez 24 godz, a bardziej korzystnie przez kilka dni. Nastąpnie zawiesinę tę przetłacza się przez membranę 200 nm, w razie potrzeby, kilkakrotnie.Wytworzona zawiesina pęcherzyków, które są nadal stosunkowo duże, wykazuje jednak skłonności do osadzania się z biegiem czasu, ale można ją łatwo ponownie homogenizować przez obracanie lub w inny łagodny sposób mieszania. Dla uzyskania pęcherzyków o mniejszych końcowych rozmiarach, a przez to trwalszej zawiesiny, korzystne jest końcowe przetłaczanie przez membranę 100 nm (pęcherzyki dla najwyższychpodanych stężeń leków mogą zawierać nieco leku w zawiesinie, być może w postaci kryształów leku powleczonych pęcherzykami).
P r z y k ł a d 50
Kompozycja:
347 mg Fosfatydylocholina sojowa (SPC)
623 mg Tween 80 mg Dodecylosiarczan sodowy (SDS) mg Alkohol benzylowy
9000 mg Bufor fosforanowy 50 mM, pH 6,5 mg 17-propionian klobetazolu
Wytwarzanie:
Zawiesinę kortykosteroidu wytwarzano tak, jak to przedstawiono w poprzednich przykładach z takim wyjątkiem, że SDS dodawano rozpuszczony w roztworze buforowym, aby działał jako aktywator rozprowadzania leku w adresowanym organie.
PL 193 824 B1
Preparat zawierający SDS działa znacznie szybciej w próbach blednięcia ludzkiej skóry niż preparat pozbawiony SDS
P rzy kła d y 51-52
Kompozycja:
87,4 g Fosfatydylocholina sojowa (SPC)
12,6 g Cholan sodowy (NaChol)
Bufor fosforanowy (pH 7,1)
Transfersomy przygotowuje sią zasadniczo jak w przykładach 7-14, za wyjątkiem tego, że nie stosuje sią etanolu, a lepkość końcowej zawiesiny wybiera się na wynoszącą około 5 mPa^s i 350 mPa^s. Średni rozmiar (głównie jednowarstwowe) pęcherzyków w tej zawiesinie wynosi około 140 nm. Przekracza to rozmiar porów w testowanej barierze co najmniej 6-krotnie.
W następującej tabeli pokazano wyraźnie, że zwiększenie lepkości zawiesiny zmniejsza prawdopodobieństwo, czy też zakres fragmentacji wysoce odkształcalnych pęcherzyków podczas przechodzenia przez barierę przenikalną. Wyraźnie też widać z danych, że końcowe rozmiary pęcherzyka pozostają 3-4-krotnie większe niż średnica porów w takiej barierze. W rzeczywistości, podkreślana zmiana rozmiaru pęcherzyka w testach zawiesin bardziej lepkich, po przechodzeniu przez pory pod wpływem umiarkowanej różnicy ciśnień przy przechodzeniu przez pory wynoszącej 0,4 MPa, może niemal stawać się pozbawiona znaczenia.
Rozmiar po przeniknięciu bariery
Rozmiar pocz. (nm)
SPC/NaCho (3.75/1) transfersomy
Lepkość Ciśn. nośne: 0,4 MPa 0,6 MPa 0,8 MPa 1MPa
(mPa s) Rozmiar pocz. (nm)
5 150 97 68 62 61
fragmentacja wzgl.: 0,65 0,45 0,41 0,41
350 134 120 101 88 78
fragmentacja wzgl.: 0,89 0,75 0,66 0,58
Fosfatydylocholina sojowa (SPC)
Polisorbat
Alkohol benzylowy
Bufor cytrynianowy 50 mM, pH 6,5
BHT
Acetonid triamcynolonu
P r z y k ł a d y 53-56
Kompozycja:
347 mg
623 mg mg
9000 mg
0mg, 1 mg mg, 4,5 mg
Wytwarzanie:
Zawiesinę kortykosteroidu wytwarzano tak, jak to przedstawiono w przykładach 1-4 z takim wyjątkiem, że w niektórych zawiesinach włączony był BHT, a bufor fosforanowy zastąpiono buforem cytrynianowym, by wpływać na utlenianie układu. Preparaty porównawcze oraz według wynalazku wpodanym dalej omówieniu wymieniane są odpowiednio jako TAC l oraz TAC II.
Pomiary: Preparat testowany z lub bez wspomnianych środków przeciwutleniających nakłada się na skórę ludzką dwa razy dziennie przez siedem dni w tygodniu przez 4 tygodnie. Transfersomy o stosownej kompozycji służą jako ujemne próbki kontrolne. Zmiany morfologiii grubości traktowanej środkami skóry monitoruje się stale w oparciu o ocenę wzrokową dokonywaną przez specjalistę dermatologa i z wykorzystaniem ultradźwięków (celem określenia dokładnej grubości skóry).
Wyniki doświadczeń z pustymi Transfersomami z lub bez przeciwutleniaczy wykazały, że te poprzednie są lepiej tolerowane przez skórę.
Wyniki testów z Transfersomami obciążonymi acetonidem triamcynolonu zostały zilustrowane graficznie w podanej dalej fig.9. Wskazują one jasno zalety przeciwutleniaczy wobec działania biologicznego testowanych preparatów: średni wynik w punktacji atrofii, który z definicji wynosi 0(zero) przy braku niekorzystnych efektów ubocznych, a jest wysoki dla źle tolerowanych leków. Jak widać z fig.9, średnia wartość w punktacji dla atrofii, z niewielkimi wyjątkami, jest niższa dla TAC II (zawierającego przeciwutleniacze) w porównaniu z preparatem TAC l bez przeciwutleniaczy.
Dalej przedstawiono tu niektóre przedkliniczne doświadczenia z preparatami typu wodnych płynów kosmetycznych, bazującymi na wysoce adaptowalnych nośnikach czynnych środków, tj. wysoce adaptowalnych i elastycznych pęcherzykach lipidowych (transfersomy™; patrz wyżej cytowane źródła
PL 193 824 B1 literaturowe), kilku kortykosteroidów in vitro oraz in vivo. Wykazano, że te nowe preparaty bazujące na nośnikach, powodują pożądany wzrost stężeń leków w skórze po pojedynczym podawaniu czynnych składników w transfersomach. W zależności od ilości używanych nośników możliwe jest dostarczanie miejscowe (śródskórne), albo miejscowe i układowe (do całego ciała).
Nowa koncepcja dostarczania kortykosteroidów zapewnia zmniejszenie niebezpieczeństwa niepomyślnych skutków ubocznych miejscowej terapii takimi lekami. Jest to możliwe dzięki obniżeniu dawki i odmiennemu mechanizmowi dostarczania leków: kortykosteroidy w transfersomach nie mogą bezpośrednio przenikać do naczyń krwionośnych wskutek tego, że przeszkodę stanowią duże rozmiary nośników. Takie leki są więc ograniczone do przestrzeni wewnątrzkomórkowej, gdzie mogą one spełniać swoje biologicznie pożądane funkcje. (Tylko wówczas, gdy podaje się je w obfitych ilościach, takie leczenia mogą rozkładać się na całe ciało, najpierw przez krążenie chłonne, a następnie przez krążenie krwi).
Dane zmierzone u zwierząt i u ludzi sugerują, że szereg szeroko stosowanych kortykosteroidów może mieć prawie uniemożliwione przedostawanie się do krwi, jeśli umieszcza się je na skórze w zawiesinach transfersomów. Można udowodnić, że zjawisko to polega na wyjątkowo dużej zdolności do deformacji błon transfersomowych, co pozwala tym nośnikom leków na przechodzenie przez barierę przenikalności skóry. Dobra kontrola tego procesu przenikania oraz eliminacja przenikania do naczyń krwionośnych umożliwia ograniczenie biologicznych skutków działania transfersomowych kortykosteroidów prawie wyłącznie do leczonej skóry. Odmienne zwężenia naczyń, wywołane przez kortykosteroidy w kremach/płynach kosmetycznych lub transfersomach pośrednio podtrzymują ten wniosek. Stosowanie silnie deformowalnych nośników podwyższa siłą działania kortykosteroidów do jednego rzędu wielkości w odniesieniu do poprzednich, handlowych preparatów. Fakt ten poprawia również końcowe bezpieczeństwo leku. (Dawka powierzchniowa, niezbędna dla terapeutycznego powodzenia za pośrednictwem transfersomów w przypadku deksametazonu lub acetonidu triamcynolonu na powierzchni leczonej skóry musi osiągnąć 1,5 m2, zanim ogólna ilość podawanego leku będzie odpowiadała miejscowej dawce hydrokortyzonu we krwi).
Badania przenikania in vitro
Różniczkowa zdolność przenikania różnych preparatów leków i połączeń lek-nośnik przez sztuczne bariery przenoszenia wyraźnie wykazuje względne zalety silnie deformowalnych transfersomów w porównaniu np. ze standardowymi liposomami. O ile te ostatnie są prawie zupełnie niezdolne do przechodzenia przez takie sztuczne „bariery skóry”, to transfersomy przechodzą przez drobne otworki w takich barierach zasadniczo bez przeszkód. Następująca tabela ilustruje to zachowanie.
T ab e l a 1
Zdolność (w odniesieniu do wody) obciążonych kortykosteroidami transfersomów, liposomów oraz micel do przenikania przez pory 3-4-krotnie mniejsze od rozmiarów środka penetrującego pod wpływem ciśnienia hydrostatycznego a)
Preparat Niskie ciśnienie (0,2 MPa) Wysokie ciśnienie (0,9 MPa)
Micele 1,1±0,1 1,1±0,1
Liposomy <0,0001 <0,001
Transfersomy <0,001 1±0,1
Liposomy z hydrokortyzonem <0,0001 <0,001
Transfersomy z hydrokortyzonem <0,001 1±0,1
Transfersomy z deksametazonem <0,001 1±0,1
Transfersomy z acetonidem triamcynolonu <0,001 1±0,1
a) Sztuczna bariera stanowi membranę poliwęglanową, perforowaną porami o średnicy 100 nm. Liposomy i transfersomy mają porównywalne rozmiary. Wymieniona skuteczność przenoszenia odpowiada stosunkowi prędkości przenoszenia agregatów do prędkości przenoszenia wody, mierzonych w identycznych warunkach (odpowiednio przez HPLC i grawimetrycznie).
PL 193 824 B1
Jeśli zawiesiny fosfolipidów podaje się na powierzchnię nienaruszonej skóry, to nie są one szkodliwe dla skóry. Natomiast istnieją doniesienia, że niektóre preparaty fosfolipidowe polepszają nawodnienie (a przez to w niewielkim stopniu wygląd optyczny) starzejącej się skóry. Zawiesiny fosfolipidów nie podrażniają również skóry, co najmniej do stopnia rozkładu, wynoszącego 30%.
Preparaty kortykosteroidowe na bazie transfersomów będzie się zwykle stosować w takich ilościach (około 100 mg na 2 dni), że będą one zawierały ilości lipidów porównywalne z ich ilościami stosowanymi pozajelitowo <75 mg na jedno wstrzykiwanie) lub doustnie (<150 mg/dzień). Zalecane dzienne dawki transfersomowych kortykosteroidów do stosowania u ludzi będą znacznie niższe (<25 mg), z wyjątkiem przypadku hydrokortyzonu, gdzie mogą być wymagane nieco wyższe dawki dla leczenia całego ciała.
Całkowite ilości fosfolipidów, umieszczanych na skórze w postaci preparatów kortykosteroidów na bazie transfersomów będą zawsze mniejsze niż 0,5 g/dzień. Są one także mniejsze niż 10% naturalnej zmienności stężenia fosfatydylocholiny w plazmie u średniego, zdrowego osobnika. W świetle niżej przedstawionych danych można wysnuć wniosek, że kortykosteroidowe leki skórne, bazujące na transfersomach, będą z punktu widzenia nośników wyjątkowo bezpiecznymi produktami.
Z punktu widzenia czynnych środków maksymalne ilości kortykosteroidów (1 mg/dzień dla deksametazonu lub acetonidu triamcynolonu i poniżej 20 mg dla hydrokortyzonu), podawane miejscowo, będą porównywalne do ilości wytwarzanych w ciele (od 12 mg do 30 mg hydrokortyzonu na dzień). Powierzchniowe dawki będą zwykle wynosiły od 0,1 μg do 1 μg na 1 cm2 odpowiednio dla leków o wysokiej i niskiej sile działania. Jednak tylko drobna część leków naskórnych pojawia się prawdopodobnie w krążeniu, co można zobaczyć w następującej tabeli.
Tabela 2
Stosunek stężeń kortykosteroidów we krwi i w „wewnętrznej skórze” myszy (zmierzony) i człowieka (obliczony)
Dawka (ng/cm2) Hydrokortyzon (mysz) Hydrokortyzon (człowiek) Deksametazon (mysz) Deksametazon (człowiek) Acetonie triamcynolonu (mysz) Acetonie triamcynolonu (człowiek)
0,5 0 0 0 0
1,3 0,02 0,00007
4,9 0,012 0,000004 0,1 0,00003
13,2 0,04 0,00011
20,6 0,03 0,0001
49,5 0,015 0,000005 0,25 0,00009
Można więc oczekiwać, że kortykosteroidy bazujące na transfersomach będą powodowały mniej skutków ubocznych (jeśli w ogólne będą je powodowały), niż obecnie dostępne handlowe preparaty takich leków. Jest to spowodowane z jednej strony bardziej korzystnym rozprowadzaniem biologicznym tych leków z transfersomów, które jest skupione na leczonej tkance. Z drugiej strony leki z nośników są prawdopodobnie pobierane w stosunkowo wyższych proporcjach przez silnie rozrastające się komórki, które są jednym z głównych naturalnych miejsc docelowych w terapii kortykosteroidowej. (Jest nawet możliwe, że bardzo niskie dawki transfersomowych kortykosteroidów będą całkowicie usuwały problem zaniku skóry po powtarzalnym stosowaniu takich środków leczniczych).
Dla oceny praktycznych wartość transfersomowych kortykosteroidów jeszcze bardziej istotne są wyniki, uzyskane w próbach z wiarygodnymi zwierzętami, które przedstawiono w następnym rozdziale.
Badania przedkliniczne
Wszystkie substancje stosowane w tych badaniach były farmaceutycznej jakości. Fosfatydylocholinę sojową (SPC) kupowano wfirmie Lipoid KG (Ludwigshafen, Niemcy) lub w firmie Nattermann Phospholipids -Rhone-Poulenc Rorer (Kolonia, Niemcy) i była ona o czystości powyżej 95%. Pozostałe
PL 193 824 B1 składniki, które opisano szczegółowo w wyżej przytoczonym patencie europejskim, pochodziły z firmy
Henkel (Diisseldorf. Niemcy) lub z firmy CPC (Hamburg, Niemcy). Czynne składniki (deksametazon, hydrokortyzon, acetonid triamcynolonu) kupowano w firmie Synopharm (Hamburg, Niemcy). Środki bakteriobójcze, środki chelatujące i przeciwutleniacze pochodziły z firmy Ciba-Geigy (Bazylea, Szwajcaria) lub z firmy Synopharm. Wodę podwójnie destylowaną o jakości do zastrzyków kupowano wmiejscowej aptece. Dla porównania stosowano handlowe preparaty leków z miejscowej apteki (hydrokortyzon: Hydrocortisone-Wolff (Wolff, Bielefeld); deksametazon: Anemul (Pharmasal, Grafelfing); acetonid triamcynolonu: Volon A Lotio N (Squibb-Hayden, Monachium) i Delphicort-cream (Lederle, Wolfratshausen)).
Leki w zawiesinach nośników (transfersome). Preparaty stosowane w badaniach rozprowadzania biologicznego znakowano znakowanymi trytem kortykosteroidami, kupowanymi w firmie Amersham lub ICN. Wytwarzanie preparatów do stosowania u zwierząt prowadzono przez rozpuszczanie wszystkich lipidów w mieszaninie metanolu i chloroformu (1/1 objętościowo) w odpowiednich ilościach i przygotowywanie pod próżnią warstewek suchych zmieszanych lipidów (<10 Pa; >12 godz). Przy wytwarzaniu leków dla ludzi całkowicie unikano stosowania potencjalnie szkodliwych organicznych rozpuszczalników lub suszenia.
Preparaty zawierały od 0,01% wagowych do 0,5% wagowych poszczególnych kortykosteroidów na 1 cm3 zawiesiny nośnika. Zawiesiny te zawierały głównie fosfatydylocholinę (SPC) w końcowym stężeniu od 0,5% wagowych do 5% wagowych. Lipid ten umieszczano w roztworze buforowym i homogenizowano (do doświadczeń na zwierzętach: przez działanie ultradźwiękami z użyciem tytanowego urządzenia „microtip”, Heat Systems W 380, USA, 30 min, 4°C; do leków dla ludzi innymi mechanicznymi środkami). Co najmniej jeden ze składników nośnika charakteryzowano jego zdolnością do solubilizacji membrany, jak tego wymaga podstawowe uzasadnienie konstrukcji transfersomów oraz wyżej przytoczone zgłoszenie patentowe zgłaszającego. Takie substancje atakujące membranę zawsze wprowadza się do nośników w podlitycznych stężeniach. Zapewnia to wyższą deformowalność nośników bez naruszania integralności pęcherzyków transfersomów, ponieważ obydwie te cechy są niezbędne dla wysokiej skuteczności przenoszenia nośników leków przez warstwę rogową. Końcowe rozmiary pęcherzyków oznaczano przez fotonową spektroskopię korelacyjną (90°, ALV-5000 ALV-Laser Vertriebgesellschaft, Langen, Niemcy) i typowo wynosiły one od 100 nm do 200 nm. W razie potrzeby zawiesiny lipidów rozcieńczano do użytku doświadczalnego. Bardziej szczegółowy opis oraz charakteryzujące dane będą podane osobno.
Doświadczenia in vivo głównie dotyczyły myszy NMRI w wieku 8-12 tygodni, które utrzymywano w standardowych warunkach laboratoryjnych (3-5 w zawieszonych klatkach; standardowy pokarm i woda dowoli; reżim 12 godz. światło/ciemność. Stresujące lub bolesne manipulacje przeprowadzano zawsze pod ogólnym znieczuleniem zastrzykiem.
Rozprowadzanie biologiczne. Wtosy w wybranym miejscu skóry strzyżono nożyczkami do długości <2 mm dzień przed prowadzeniem doświadczeń. Zaznaczano dokładnie miejsce podawania na górnej części grzbietu i podawano mikropipetą na skórę odpowiednie ilości (od 0,0005 cm3 do 0,025 cm3) preparatów leków. Po równoczesnym rozprowadzeniu bokiem tego samego końca pipetypozostawiono podaną dawkę do wyschnięcia.
3
Szklanymi kapilarami pobierano próbki krwi (0,02 cm3) z końca ogona. Po 8 godzinach zwierzęta uśmiercano przez nakłucie serca i leczoną powierzchnię skóry odrywano i uważnie wycinano. Najdalsze od środka warstwy rogowe zbierano przez zdejmowanie pięciu pasków. Na stępnie preparowano próbki pozostałej tkanki skóry i innych narządów, odbarwiano i wykorzystywano do pomiarów promieniowania. W doświadczeniach ze świńską skórą wycinano 30x30 cm2 narządu o pełnej grubościi umocowywano na wilgotnej tkance. Następnie zaznaczano kilka 1 cm2 powierzchni do prób i poddawano dalej takiej obróbce, jak in vivo.
Biologiczne działanie u myszy najczęściej badano przez mierzenie powstrzymywania chemicznie wywołanego obrzęku przez miejscowe podawanie kortykosteroidów. W tym celu badane zwierzęta najpierw znieczulano przez dootrzewnowe wstrzykiwanie 0,01 cm3 na 1 g masy ciała mieszaniny, zawierającej 6 cm3 0,9% NaCI, 1 cm3 Ketavet 100 (Parke-Davis, Berlin, Niemcy) i 0,25 cm3 Rompun (Bayer, Leverkusen, Niemcy). Odpowiednie ilości preparatów leków nasmarowywano na wewnętrzną stronę lewego ucha i pozostawiano do wyschnięcia. Gdy to następowało, ucho to wycierano z powierzchniowej preparatów bawełnianym wacikiem. Wówczas badane myszy znieczulano i na tę samą 3 powierzchnię ucha podawano kwas arachidonowy w etanolu (1/2 objętościowo, 0,01 cm3). Określano zmiany obrzęku w uszach myszy (w odniesieniu do obrzęków w nie leczonych, ale prowokowanych
PL 193 824 B1 uszach), albo przez pomiar grubości uszu mikrocyrklem (nasz sposób), albo przez ważenie objętości uszu uśmierconych myszy (oryginalny sposób postępowania). Obydwie te próby dają podobne wyniki. Wszystkie wartości są średnimi co najmniej z 3 niezależnie zmierzonych wartości, a słupki wyznaczają standardowe odchylenie od średniej.
Badania na ludziach
Według literatury naukowej zwykle bada się siłę biologicznego działania różnych preparatów kortykosteroidowych u ludzi w tzw. próbie „blednięcia skóry”. Taka próba nie jest tak odpowiednia do badania kortykosteroidów na bazie nośników, jak dla badania odpowiednich roztworów leków, z przyczyn podanych niżej. Nie zważając na to zastosowano próbę miejscowego zwężenia naczyń dla porównania kinetyki działania kortykosteroidów na skórze gryzoni i ludzi.
W pilotowej próbie z udziałem trzech ochotników badane preparaty podawano na jedno ramię w różnych dawkach w równoległych seriach. Stosując bardzo dokładne mikropipety pokrywano poszczególne obszary o powierzchni 1 cm2. Następnie przez wizualne oględziny określano zwężenie naczyń na każdym takim obszarze skóry (co najmniej raz przez niezależnego obserwatora, który nie był zaznajomiony z modelem podawania leku) i przyznawano punktację blednięcia skóry na podstawie liczby dobrze zaznaczonych prostych kątów lub brzegów.
Wykazano, że ludzka skóra reaguje podobnie na miejscowe podawanie kortykosteroidów w tranfersomach, jak skóra mysia: po upływie około 7 godz. skutek zwężenia naczyń (blednięcia skóry) osiąga 50% swej maksymalnej wartości i nasyca się po czasie t > 8 godz. Silne biologiczne działanie obserwuje się przez okres co najmniej 32 godz. z ostatecznym spadkiem do poziomu 50%, obserwowanym między 36 godz. i 48 godz., pod warunkiem, że podawana dawka leku wynosi około 1 μg na 1 cm2 (fig. 4).
Podobną ewolucję blednięcia skóry obserwuje się po miejscowym podaniu acetonidu triamcynolonu w handlowym kremie, ale dopiero wówczas, gdy dawka leku przekroczy 10 μg na 1 cm2. Palor skóry we wczesnej fazie (8 < t(godz.) < 16) po podaniu kremu jest głębszy (bielszy) i pojawia się szybciej, niż w przypadku zwężenia naczyń za pośrednictwem kortykosteroidów w transfersomach. Według naszej opinii jest to spowodowane ograniczoną zdolnością leków połączonych z transfersomami do przenikania do włośniczek. Zjawiska tego nie spotyka się w przypadku leków w handlowych preparatach, które umożliwiają dyfuzję przez i za skórę w postaci monomerycznej (lub co najmniej zdysocjowanej). Wyjaśnia to szybszy początek (pożądany) działania powstrzymującego obrzęk i zwalnianie (raczej niepożądane) zwężania naczyń, co wskazuje na przelew leku do obiegu krwi. (Stosunkowo zwolnione pojawienie się powstrzymywania obrzęku za pośrednictwem transfersomów jest również spowodowane słabym reagowaniem jednej z badanych osób, która reagowała na lek w transfersomach powoli i nie reagowała zupełnie na małe dawki handlowego kremu, przy czym ten ostatni brak skutku nie był widoczny podczas średniego działania leku).
Wyniki typowych doświadczeń przedstawiono na załączonych figurach.
Górna część fig. 1 ilustruje biologiczne działanie powstrzymujące obrzęk hydrokortyzonu w handlowym kremie (niezaczernione punkty) oraz w wysoce adaptowalnych pęcherzykach lipidowych (zaczernione punkty). Dane te podają średnie wartości mierzone u 3-4 zwierząt, a słupki błędów oznaczają odpowiednie odchylenia standardowe.
Dolna część fig. 1 przedstawia zależność działania od dawki, ocenianą w próbach miejscowego powstrzymywania obrzęku przez hydrokortyzon w handlowym kremie (niezaczernione punkty) i w zawiesinie transfersomów (zaczernione punkty) po 16 godz. działania. (Maksimum na krzywej zależności działania od dawki jest spowodowane zależnością kinetyki działania od dawki (patrz także fig. 2)).
Z fig. 1 można zobaczyć, że biologiczny skutek działania hydrokortyzonu w preparatach bazujących na transfersomach™ znacznie przewyższa taki skutek działania bardziej konwencjonalnych preparatów w rodzaju kremów, zawierających podobną ilość leku - im niższa jest podawana powierzchniowa dawka leku, tym większe są wynikające z tego terapeutyczne korzyści. Dane te sugerują, że powinno być możliwe wytwarzanie oraz sprzedawanie z wspaniałą perspektywą handlową preparatów hydrokortyzonowych, podobnych do wodnych płynów kosmetycznych, zawierających równie dobrze 0,1% leku. Ta bezprecedensowo niska zawartość czynnego środka może zmniejszyć niebezpieczeństwo ubocznych skutków.
Górna część fig. 2 ilustruje powstrzymywanie obrzęku wywołanego kwasem arachidonowym przez deksametazon w handlowym kremie (niezaczernione punkty) lub w transfersomach (zaczernione punkty) w zależności od czasu po podaniu leku na nienaruszoną mysią skórę. W obydwu przypadkach ścierano nadmiar leku z miejsca podawania 8 godz. po podaniu.
PL 193 824 B1
Dolna część przedstawia wpływ zmian powierzchniowej dawki na powstrzymywanie za pośrednictwem deksametazonu obrzęków na skórze w modelu mysich uszu. (Różne punkty podają wyniki z różnych serii doświadczeń; dalsze szczegóły patrz fig. 1).
Oczywisty jest wynik z fig. 2, że deksametazon dzięki swej wyższej wewnętrznej sile działania wywiera znacznie silniejszy biologiczny skutek niż hydrokortyzon w miejscowych próbach na prowokowanej skórze. Wprowadzenie deksametazonu do transfersomów, łatwo deformowalnych nośników czynnych środków, jeszcze bardziej polepsza tę terapeutyczną zaletę. Korzyści ze stosowania transfersomów są największe wówczas, gdy nadmiar leku usuwa się z leczonego miejsca skóry {jak w praktycznym życiu). Oczekuje się, że preparaty leku zawierające zaledwie 0,02% deksametazonu („mocne”) albo równie dobrze około 0,005% deksametazonu („łagodne”) w transfersomach będą potrzebne do odpowiedniego leczenia skóry.
Górna część fig. 3 ilustruje biologiczne działanie przeciw obrzękom acetonidu triamcynolonu w handlowym płynie kosmetycznym (niezaczernione punkty) lub w transfersomach (zaczernione punkty) w modelu mysich uszu, natomiast dolna część przedstawia krzywe zależności działania od dawki dla acetonidu triamcynolonu w transfersomach (zaczernione punkty, dwa różne preparaty i dwie serie badań), w handlowym kremie (niezaczernione kwadraty) lub w handlowym płynie kosmetycznym (niezaczernione kółka), podawanego na nienaruszoną mysią skórę.
Biologiczna siła działania acetonidu triamcynolonu w produktach handlowych jest więc 10-krotnie niższa od siły działania tego leku w zawiesinach transfersomów. Te ostatnie wydłużają ponadto czas trwania terapeutycznego działania o ten sam rząd wielkości. W porównaniu z deksametazonem w transfersomach acetonid triamcynylonu wtych, sze, aletrochę mniej trwałe biologiczne działanie. Przewidywane stężenia leku dla handlowych preparatów na bazie transfersomów wynoszą od 0,005% do 0,02%.
Figura 4 przedstawia zwężenie naczyń (próba blednięcia) w nienaruszonej ludzkiej skórze w zależności od czasu po naskórnym podaniu acetonidu triamcynolonu w transfersomach (górna część) lub w handlowym kremie (dolna część).
Można wiec zobaczyć, że „terapeutyczny skutek działania” na ludzką skórę kortykosteroidów o wysokiej sile działania, podawanych w transfersomach, jest o wiele lepszy niż konwencjonalnego kremu acetonidu triamcynolonu. Pojedyncze miejscowe podawanie leku z transfersomami zapewnia dobre biologiczne działanie przez okres dłuższy niż dzień przy dawce, wynoszącej 1 μg na 1 cm2. O ile handlowe kremy powodują raczej krótkotrwałe „głębokie blednięcia”, to preparaty bazujące na transfersomach za ich pośrednictwem prowadzą do bardziej stopniowego i długotrwałego powierzchniowego zwężenia naczyń. Wskazuje to na zmniejszony przelew leku do obiegu z preparatów bazujących na nośnikach (zobacz także figury na następnych dwóch stronach).
Na fig. 5 przedstawiono profile przenikania w skórze ssaków. Dane te mierzono in vivo u myszy (lewa część) oraz ex vivo w skórze świńskiej (prawa część). Niezaczernione punkty oznaczają wyniki pomiarów z użyciem handlowego kremu, a zaczernione punkty z użyciem zawiesiny transfersomów obciążonych deksametazonem.
Zastosowanie transfersomów jako nośników kortykosteroidów do skóry spłaszcza profil przenikania tych leków w skórze. Względne stężenie leków wzrasta w głębszych obszarach skóry w porównaniu z wynikami, uzyskiwanymi przy użyciu handlowych preparatów podobnych leków.
Figura 6 ilustruje gromadzenie się (zatrzymywanie) kortykosteroidów w skórze po podawaniu z pomocą transfersomów na nienaruszoną powierzchnię (V oraz Δ odpowiadają wewnętrznym i zewnętrznym obszarom skóry, zaś <> daje ich sumę).
Jako wynik transfersomy dają stosunkowo duży udział naskórnie podawanego leku w zdolnej do życia skórze.
Figura 7 ilustruje zastosowanie transfersomów do przezskórnego dostarczania kortykosteroidów do obiegu układowego.
Wybór odpowiednio zoptymalizowanych nośników czynnych środków (dobre są transfersomy) oraz właściwych dawek powierzchniowych pozwala na dostarczanie układowe. Obniżając powierzchniową dawkę podwyższa się względne stężenie leków w miejscu naskórnego podawania nośników.
Na fig. 8 przedstawiono względną skuteczność działania różnych preparatów acetonidu triamcynolonu, badanych w próbach obrzęku mysich uszu. Porównanie biologicznego działania dwóch różnych rodzajów transfersomów obciążonych lekiem (górna część), handlowego kremu (dolna część) i konwencjonalnych liposomów (dolna część). Zbiory danych dla tych dwóch ostatnich nie są statystycznie istotne nawet na poziomie 0,1.
PL 193 824 B1
W celu osiągnięcia maksymalnej skuteczności działania przy doskórnym dostarczaniu leków i uzyskania dobrych biologicznych skutków niezbędne jest stosowanie specjalnie optymalizowanych patentowanych nośników czynnych środków - transfersomów. Zastąpienie tak mocno deformowalnych transfersomów prostymi, konwencjonalnymi liposomami daje wyniki, które nie są lepsze od uzyskiwanych z pomocą handlowych kremów (lub płynów kosmetycznych).

Claims (49)

1. Preparat zawierający środki penetrujące, zdolne do przenikania przez pory barier, mimo żeśrednia średnica wymienionych porów jest mniejsza od średniej średnicy tych środków penetrujących, które to środki penetrujące zawierają lipidy lub materiały lipido-podobne oraz substancje powierzchniowo czynne, i które to środki penetrujące mogą przenosić środki czynne będące kortykosteroidami lub też umożliwiają tym środkom czynnym przenikanie przez pory po wejściu środków penetrujących do porów, znamienny tym, że zawiera:
-co najmniej jeden przeciwutleniacz w ilościach, które obniżają wzrost wskaźnika utleniania do wartości poniżej 100% przez 6 miesięcy, przy czym przeciwutleniacz jest wybrany z grupy obejmującej:
butylohydroksyanizol (BHA), w ilości od 0,001 do 2% wagowych, butylohydroksytoluen (BHT), w ilości od 0,001 do 2% wagowych, trzeciorzędowy butylohydrochinon (TBHQ), w ilości od 0,001 do 2% wagowych, galusan propylu (PG), w ilości od 0,001 do 2% wagowych, tokoferole, w ilości od 0,005 do 5% wagowych, ester kwasu askorbinowego, w ilości od 0,001 do 5% wagowych, kwas askorbinowy, w ilości od 0,001 do 5% wagowych, wodorosiarczyn sodowy, w ilości od0,001 do 5% wagowych, pirosiarczyn sodowy, w ilości od 0,001 do 5% wagowych, tiomocznik, w ilości od 0,0001 do 2% wagowych, cysteinę, w ilości od 0,01 do 5% wagowych, jednotioglicerynę, w ilości od 0,01 do 5% wagowych, kwas nordihydrogwajaretowy (NDGA), wilości od 0,0005 do 2% wagowych, glutation, w ilości od 0,005 do 5% wagowych, kwas etylenodwuaminoczterooctowy (EDTA), w ilości od 0,001 do 5% wagowych, kwas cytrynowy, w ilości od 0,001 do 5% wagowych, w odniesieniu do całkowitej masy preparatu, i/lub
-co najmniej jeden środek bakteriobójczy w ilościach, które obniżają liczbę bakterii z 1 miliona drobnoustrojów dodanych na 1 g całkowi tej masy preparatów do mniej niż 100 w przypadku bakterii tlenowych, do mniej niż 10 w przypadku pałeczek jelitowych i domniej niż 1 w przypadku Pseudomonas aeruginosa lub Staphilococcus aureus po okresie czasu, wynoszącym 4 dni, przy czym środek bakteriobójczy jest wybrany z grupy obejmującej:
alkohol etylowy, w ilości do 10% wagowych, alkohol propylowy, w ilości do 10% wagowych, alkohol butylowy, w ilości do 10% wagowych, alkohol benzylowy, w ilości do 10% wagowych, chlorobutanol, w ilości do 0,3 do 0,6% wagowych, parabeny, w ilości do 0,05 do 0,2% wagowych, kwas sorbowy, w ilości do 0,05 do 0,2% wagowych, kwas benzoesowy,w ilości do 0,1 do 0,5% wagowych, fenole, w ilości do 0,1 do 0,3% wagowych, triklozan, w ilości do 0,1 do 0,3% wagowych, chloroheksydynę, w ilości do 0,01 do 0,05% wagowych, w odniesieniu do całkowitej masy preparatu, oraz
- kortykosteroid, którego względna zawartość wynosi ponad 0,1% wagowych w odniesieniu do całkowitej suchej masy preparatu.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera co najmniej jeden środek zwiększający konsystencję w ilościach, które podwyższają lepkość tych preparatów powyżej lepkości niezagęszPL 193 824 B1 czonych odpowiednich preparatów maksymalnie do 5 Ns/m2, korzystnie do 1 Ns/m2, a zwłaszcza do 0,2 Ns/m2, tak że jest możliwe rozsmarowywanie ich i zatrzymywanie na powierzchni podawania.
3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera przeciwutleniacz w ilościach, które obniżają wzrost wskaźnika utleniania do wartości poniżej 100% przez 12 miesięcy, a jeszcze korzystniej do wartości poniżej 50% przez 12 miesięcy.
4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek bakteriobójczy w ilościach, które obniżają liczbę bakterii z 1 miliona drobnoustrojów dodanych na 1 g całkowitej masy preparatów do mniej niż 100 w przypadku bakterii tlenowych, do mniej niż 10 w przypadku pałeczek jelitowych i do mniej niż 1 w przypadku Pseudomonas aeruginosa lub Staphilococcus aureus po okresie czasu, wynoszącym 3 dni, a jeszcze korzystniej po okresie czasu, wynoszącym 1 dzień.
5. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że środek zwiększający konsystencję wybiera spośród farmaceutycznie lub biologicznie tolerowanych hydrofilowych polimerów, takich jak częściowo eteryfikowane pochodne celulozy, obejmujące karboksymetylo-, hydroksyetylo-, hydroksypropylo-, hydroksypropylometylo- lub metylo-celulozę; całkowicie syntetyczne polimery hydrofilowe, obejmujące poliakrylany, polimetakrylany, poli(hydroksyetylo)-, poli(hydroksypropylo)-, poli(hydroksypropylometylo)metakrylany, poliakrylonitryl, sulfonian metallilu, polietyleny, polioksyetyleny, poliglikole etylenowe, poliglikololaktyd etylenowy, poliglikolodwuakrylan etylenowy, poliwinylopirolidon, alkohole poliwinylowe, poli(propylometakrylamid), kopolimer polifumaranu propylenowego i poliglikolu etylenowego, poloksamery, poliaspartamid, kwas hialuronowy (sieciowany hydrazyną), silikon; naturalne żywice zawierające alginiany, karragenina, żywica guaranowa, żelatyna, tragakanta, pektyna (amidowana), ksantan, kolagen chitozanowy, agaroza; ich mieszanin i dalszych pochodnych lub kopolimerów.
6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że wagowe udziały polimerów wynoszą od 0,05% do 10%, zwłaszcza od 0,1% do 5%, w szczególności od 0,25% do 3,5%, a najkorzystniej wynoszą od 0,5% do 2%.
7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że przeciwutleniacz wybiera się spośród octanu tokoferolu,laurynianu tokoferolu, mirystynianu tokoferolu, palmitynianu tokoferolu, oleinianu tokoferolu, linolenianu tokoferolu, polioksyetylenobursztynianu tokoferolu, kwasu askorbinowego i jego soli, izoaskorbinianu, kwasów (2 lub 3 lub 6)-o-alkiloaskorbinowych, estrów askorbilowych w tym estrów kwasów 6-o-lauroilo-, mirystoilo-, palmitoilo-, oleoilo lub linoleoilo-L-askorbinowych, oraz N-acetylocysteiny.
8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stężenia BHAlub BHT wynoszą od 0,0025 do 0,2% wagowych, a zwłaszcza od 0,005 do 0,02% wagowych, stężenia TBHQ i PG wynoszą od 0,005 do 0,2% wagowych, a zwłaszcza od 0,01 do 0,02% wagowych, tokoferoli wynoszą od 0,01 do 0,5% wagowych, a zwłaszcza od 0,05 do 0,075% wagowych, estrów kwasu askorbinowego wynoszą od 0,005 do 0,5, a zwłaszcza od 0,01 do 0,15% wagowych, kwasu askorbinowego wynoszą od 0,005 do 0,5% wagowych, a zwłaszcza od 0,01 do 0,1% wagowych, wodorosiarczynu sodowego lub pirosiarczynu sodowego wynoszą od 0,005 do 0,5% wagowych, a zwłaszcza od 0,01 do 0,15% wagowych, tiomocznika wynoszą od 0,0005 do 0,2%, a zwłaszcza od 0,001 do 0,01% wagowych, najczęściej 0,005% wagowych, cysteiny wynoszą od 0,05 do 2% wagowych, a zwłaszcza od 0,1 do 1,0% wagowych, najczęściej 0,5% wagowych, jednotiogliceryny wynoszą od 0,05 do 2% wagowych, a zwłaszcza od 0,1 do 1,0% wagowych, najczęściej 0,5% wagowych, stężenia NDGA wynoszą od 0,001 do 0,2% wagowych, a zwłaszcza od 0,005 do 0,02% wagowych, najczęściej 0,01% wagowych, glutationu wynoszą od 0,01 do 0,5% wagowych, a zwłaszcza od 0,05 do 0,2% wagowych, najczęściej 0,1% wagowych, stężenia EDTA wynoszą od 0,005 do 0,5% wagowych, a zwłaszcza od 0,01 do 0,2% wagowych, najczęściej od 0,05 do 0,975% wagowych, kwasu cytrynowego wynoszą od 0,005 do 3% wagowych, a zwłaszcza od 0,01 do0,2, najczęściej od 0,3 do 2% wagowych, w odniesieniu do całkowitej masy preparatu.
9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że środki bakteriobójcze wybiera się z grupy obej-mującej: krezol, 4-chloro-m-krezol, p-chloro-m-ksylenol, dichlorofen, heksachlorofen, alkiloparabeny, takie jak metylo-, etylo-, propylo-lub butylo-paraben lub benzylo-paraben.
10. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że ogólne stężenia alkoholu etylowego, propylowego, butylowego lub benzylowego wynoszą do 5% wagowych, a zwłaszcza od 0,5 do 3% wagowych, zaś ogólne stężenia metyloparabenu wynoszą od 0,05 do 0,2% wagowych, a zwłaszcza w przypadku propyloparabenu wynoszą od 0,002 do 0,02% wagowych, w odniesieniu do całkowitej masy preparatu.
11. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że kortykosteroidy są wybrane z grupy obejmującej glukokortrykoidy lub mineralokortykosteroidy.
PL 193 824 B1
12. Preparat według zastrz. 11, znamienny tym, że kortykosteroidy wybiera się spośród: dwupropionianu alklonetazonu, amcynonidu, dwupropionianu beklometazonu, betametazonu, 17-walerianianu betametazonu, 17,21-dwuwalerianianu betametazonu, 21-octanu betametazonu, 21-maślanu betametazonu, 21-propionianu betametazonu, 21-walerianianu betametazonu, benzoesanu betametazonu, dwupropionianu betametazonu, walerianianu betametazonu, budesonidu, propionianu klobetazolu, maślanu klobetazonu, korteksolonu, kortykosteronu, kortyzonu, 17-octanu kortyzonu, 21-dezoksybetametazonu, 17-propionianu 21-dezoksybetametazonu, dezoksykortykosteronu, dezonidu, dezoksymetazonu, deksametazonu, dwuoctanu diflorazonu, walerianianu diflukortolonu, acetonidu fluklorolonu, piwalanu flumetazonu, acetonidu fluocynolonu, fluocynonidu, butylofluokortyny, fluokortolonu, 9-alfa-fluorokortyzonu, 9-alfa-fluorohydrokortyzonu, 9-alfa-fluoropredniosolonu, octanu fluprednidenu, flurandrenolonu, halcynonidu, hydrokortyzonu, 17-octanu hydrokortyzonu, 17-maślanu hydrokortyzonu, 17-propionianu hydrokortyzonu, 17-walerianianu hydrokortyzonu, 21-octanu hydrokortyzonu, 21-maślanu hydrokortyzonu, 21-propionianu hydrokortyzonu, 21-walerianianu hydrokortyzonu, 17-alfa-hydroksyprogesteronu, octanu metyloprednisolonu, furanokarboksylanu mometazonu, prednisolonu, prednisonu, 17-octanu prednisonu, 17-walerianianu prednisonu, progesteronu, triamcynolonu, acetonidu triamcynolonu.
13. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że środki penetrujące stanowią zawiesinę lub dyspersję w polarnych cieczach w postaci kropel płynu otoczonych powłoką podobną do membrany, złożoną z jednej lub kilku warstw, która to powłoka zawiera lipidy lub materiały lipido-podobne oraz substancje powierzchniowo czynne, występujące w postaci heteroagregałów.
14. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że zawartość substancji powierzchniowo czynnych, które wykazują skłonność do solubilizacji kropel, wynosi do 99% molowych solubilizującego stężenia, lub też wynosi do 99% molowych stężenia nasycenia w niesolubilizowanych kroplach, bez względu na to, które jest wyższe.
15. Preparat według zastrz. 14, znamienny tym, że zawartość substancji powierzchniowo czynnych wynosi poniżej 50%, zwłaszcza poniżej 40%, a w szczególności poniżej 30% solubilizującego stężenia substancji powierzchniowo czynnych.
16. Preparat według zastrz. 14, znamienny tym, że zawartość substancji powierzchniowo czynnych wynosi poniżej 80%, zwłaszcza poniżej 65%, a w szczególności poniżej 50% stężenia nasycenia substancji powierzchniowo czynnych w kroplach.
17. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że zawiera lipidy lub materiały lipido-podobne, zwłaszcza lipidy polarne, które stanowią trudniej rozpuszczalne substancje agregujące, oraz zawiera związki powierzchniowo czynne, które stanowią łatwiej rozpuszczalne substancje w cieczach tworzących zawiesiny i które podwyższają adaptowalność kropel.
18. Preparat według zastrz. 17, znamienny tym, że lipidy lub materiały podobne do lipidów oznaczają tworzące warstwy bimolekularne lipidy lub lipoidy ze źródeł biologicznych lub odpowiadające im syntetyczne lipidy lub dowolne ich modyfikacje, przy czym wymienione lipidy korzystnie należą do klasy czystych fosfolipidów o ogólnym wzorze chemicznym 1CH2—ο—Ri 2ι
R2—O—CH o 3I ii
CH2—O—P—o—r3 I
OH w których R1 oraz R2 oznaczają łańcuch alifatyczny, najczęściej acyl C10-20 albo alkil C10-20. lub tez resztę częściowo nienasyconego kwasu tłuszczowego, zwłaszcza łańcuch oleoilowy, palmitoleoilowy, elaidoilowy, linoleilowy, linolenylowy, linolenoilowy, arachidoilowy, wakcenylowy, lauroilowy, mirystoilowy, palmitoilowy lub stearoilowy; i w których R3 oznacza wodór, 2-trójmetyloamino-1-etyl, 2-amino-1-etyl, alkil C1-4, alkil C1-5 podstawiony karboksylem, alkil C2-5 podstawiony hydroksylem, alkil C2-5 podstawiony karboksylem albo hydroksylem, alkil C2-5 podstawiony karboksytem i grupą aminową, inozyt, sfingozyna, albo sole wymienionych substancji, przy czym wymienione lipidy obejmują również glicerydy, lipidy izoprenoidowe, steroidy, steryny lub sterole, lipidy zawierające siarkę lub węglowodany, półprotonowane płynne kwasy tłuszczowe, wymienione lipidy wybiera się z grupy, obejmującej fosfaPL 193 824 B1 tydylocholiny, fosfatydyloetanoloaminy, fosfatydylogliceryny, fosfatydyloinozyty, kwasy fosfatydowe, fosfatydyloseryny, sfingomieliny lub sfmgofosfolipidy, glikosfingolipidy w tym cerebrozydy, ceramidopoliheksozydy, sulfatydy, sfingoalkenyloglicerofosfolipidy, gangliozydy i glikolipidy lub lipidy syntetyczne, zwłaszcza z odpowiednimi pochodnymi sfingozyny, albo glikolipidy, przy czym dwa podobne lub różne łańcuchy mogą oznaczać estrowe grupy przyłączone do szkieletu jak w związkach dwuacylowych i dwualkenoilody lub lipoidy ze źródeł biologicznych lub odpowiadające im syntetyczne lipidy lub dowolne ich modyfikacje, przy czym wymienione lipidy korzystnie należą do klasy czystych fosfolipidów o ogólnym wzorze chemicznym
R2—Q—
H2Ć-—O—P-O—R3 w których R1 oraz R2 oznaczają łańcuch alifatyczny, najczęściej acyl C10-20 albo alkil C10-20 lub też resztę częściowo nienasyconego kwasu tłuszczowego, zwłaszcza łańcuch oleoilowy, palmitoleoilowy, elaidoilowy, linoleilowy, linolenylowy, linolenoilowy, arachidoilowy, wakcenylowy, lauroilowy, mirystoilowy, palmitoilowy lub stearoilowy; i w których R3 oznacza wodór, 2-trójmetyloamino-1-etyl, 2-amino-1-etyl, alkil C1-4, alkil C1-5 podstawiony karboksylem, alkil C2-5 podstawiony hydroksylem, alkil C2-5 podstawiony karboksylem albo hydroksylem, alkil C2-5 podstawiony karboksylem i grupą aminową, inozyt, sfingozyna, albo sole wymienionych substancji, przy czym wymienione lipidy obejmują również glicerydy, lipidy izoprenoidowe, steroidy, steryny lub sterole, lipidy zawierające siarkę lub węglowodany, półprotonowane płynne kwasy tłuszczowe, wymienione lipidy wybiera się z grupy, obejmującej fosfatydylocholiny, fosfatydyloetanoloaminy, fosfatydylogliceryny, fosfatydyloinozyty, kwasy fosfatydowe, fosfatydyloseryny, sfingomieliny lub sfingofosfolipidy, glikosfingolipidy w tym cerebrozydy, ceramidopoliheksozydy, sulfatydy, sfingoalkenyloglicerofosfolipidy, gangliozydy i glikolipidy lub lipidy syntetyczne, zwłaszcza z odpowiednimi pochodnymi sfingozyny, albo glikolipidy, przy czym dwa podobne lub różne łańcuchy mogą oznaczać estrowe grupy przyłączone do szkieletu jak w związkach dwuacylowych i dwualkenoilowych, albo mogą być przyłączone do szkieletu wiązaniami eterowymi, jak w dwualkilolipidach.
19. Preparat według zastrz. 17, znamienny tym, że środki powierzchniowo czynne lub materiały podobne do środków powierzchniowo czynnych oznaczają niejonowe, dwubiegunowojonowe, anionowe lub kationowe środki powierzchniowo czynne, zwłaszcza kwasy tłuszczowe lub alkohole tłuszczowe, sole alkilo-trój/dwu/metylo-amoniowe, sole alkilosiarczanowe, jednowartościowe sole cholanowe, dezoksycholanowe, glikocholanowe, glikodezoksycholanowe, taurodezoksycholanowe, taurocholanowe itd., tlenki acylo- lub alkanoilo-dwumetylo-amin, zwłaszcza tlenek dodecylo-dwumetylo-aminy, alkilo- lub alkanoilo-N-metyloglukamidy, N-alkilo-N,N-dwumetyloglikole, 3-acylodwumetyloamoniowe alkanosulfoniany, N-acylosulfobetainy, etery poliglikolu etylenowego z oktylofenylem, zwłaszcza eter nonaglikolu etylenowego z oktylofenylem, etery polietylenoacylowe, zwłaszcza eter nonaetyleno-dodecylowy, etery poliglikolu etylenowego z izoacylem, zwłaszcza eter oktaglikolu etylenowego z izotridecylem, etery polietylenoacylowe, zwłaszcza eter oktaetylenododecylowy, estry acylowe poliglikolu etylenowego i sorbitanu, takie jak jednolaurynian poliglikolu-20 etylenowego (Tween 20) lub sorbitanojednooleinian poliglikolu-20 etylenowego (Tween 80), etery polihydroksyetyleno-acylowe, zwłaszcza eter polihydroksyetyleno-dodecylowy, -mirystoilowy, -cetylostearoilowy lub -oleilowy, jak w przypadku eterów polihydroksyetyleno-4 lub 6 lub 8 lub 10 lub 12 -dodecylowych (jak w serii Brija), albo w przypadku odpowiednich estrów, np. typu 8-stearynianów polihydroksyetylenowych (Myrj 45), laurynianów lub oleinianów, albo w przypadku polietoksylowanego oleju rącznikowego 40, sorbitanojednoalkilokarboksylany (np. w Arlacel lub Span), zwłaszcza jednolaurynian sorbitanowy, acylo- lub alkanoilo-N-metyloglukamidy, zwłaszcza albo dekanoilo- albo dodekanoilo-N-metyloglukamid, siarczany alkilowe (sole), np. siarczan dodecylowy lub oleoilowy, dezoksycholan sodowy, glikodezoksycholan sodowy, oleinian sodowy, taurynian sodowy, sole kwasów tłuszczowych, takie jak elaidynian sodowy, linolan sodowy, laurynian sodowy, lizofosfolipidy, takie jak n-oktadecyleno(oleoilo)-glicerofosfatydowy kwas,
PL 193 824 B1
-fosforylogliceryna lub -fosforyloseryna, n-acylo-, np. dodecylo- lub oleoilo-glicero-fosfatydowy kwas, -fosforylogliceryna lub -fosforyloseryna, n-tetradecylo-glicero-fosfatydowy kwas, -fosforylogliceryna lub -fosforyloseryna, odpowiednie palmitoeloilo-, elaidoilo-, wakcenylo-lizofosfolipidy lub odpowiednie krótkołańcuchowe fosfolipidy, albo też powierzchniowo czynne polipeptydy.
20. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że średnia średnica środka penetrującego wynosi między 30 nm a 500 nm, zwłaszcza między 40 nm a 250 nm, w szczególności między 50 nm a 200 nm, a najkorzystniej między 60 a 150 nm.
21. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że średnia średnica środka penetrującego jest od 2 do 25 razy większa od średniej średnicy porów w barierze, zwłaszcza od 2,25 do 15 razy większa, w szczególności od 2,5 do 8 razy większa, a najkorzystniej od 3 do 6 razy większa niż wymieniona średnia średnica porów.
22. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że sucha masa wszystkich kropli nośnika w preparatach do stosowania na ludzkiej lub zwierzęcej skórze wynosi od 0,01% wagowych do 40% wagowych całkowitej masy preparatów, zwłaszcza od 0,1% wagowych do 30% wagowych, w szczególności od 0,5% wagowych do 20% wagowych, a najkorzystniej od 1% wagowych do 10% wagowych.
23. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że sucha masa wszystkich kropli nośnika w preparatach do stosowania na ludzkiej lub zwierzęcej błonie śluzowej wynosi od 0,0001% wagowych do 30% wagowych całkowitej masy preparatów.
24. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że pH zawiesiny nośnika wynosi od 4 do 10, zwłaszcza od 5 do 9, a w szczególności do 8,5, w preparatach o maksymalnej trwałości.
25. Preparat według zastrz. 1, znamienne tym, że zawartość kortykosteroidów wynosi od 0,1% wagowych do 20% wagowych, zwłaszcza od 0,25% wagowych do 10% wagowych, a w szczególności od 0,5% wagowych do 5% wagowych w odniesieniu do całkowitej suchej masy obciążonych lekami nośników.
26. Preparat według zastrz. 25, znamienny tym, że względna zawartość kotrykosteroidów w przypadku triamcynolonu lub jednej z jego pochodnych, takich jak acetonid, wynosi poniżej 2% wagowych w odniesieniu do całkowitej suchej masy obciążonych lekami nośników, zwłaszcza poniżej 1% wagowych, a w szczególności poniżej 0,5% wagowych.
27. Preparat według zastrz. 25, znamienny tym, że względna zawartość kortykosteroidów w przypadku hydrokortyzonu lub jednej z jego pochodnych wynosi poniżej 20% wagowych w odniesieniu do całkowitej suchej masy obciążonych lekami nośników, zwłaszcza poniżej 12,5% wagowych, a w szczególności poniżej 5% wagowych.
28. Preparat według zastrz. 25, znamienny tym, że względna zawartość kortykosteroidów w przypadku deksametazonu lub jednej z jego pochodnych wynosi poniżej 15% wagowych w odniesieniu do całkowitej suchej masy obciążonych lekami nośników, zwłaszcza poniżej 10% wagowych, a w szczególności poniżej 5% wagowych.
29. Preparat według zastrz. 25, znamienny tym, że względna zawartość kortykosteroidów w przypadku klobetazolu lub jednej z jego pochodnych, takich jak propionian, wynosi poniżej 15% wagowych w odniesieniu do całkowitej suchej masy obciążonych lekami nośników, zwłaszcza poniżej 10% wagowych, a w szczególności poniżej 5% wagowych.
30. Preparat według zastrz. 25, znamienny tym, że zawartość kortykosteroidów jest niższa od maksymalnego nasycenia, określonego jako zawartość kortykosteroidów, przy której te kortykosteroidy zaczynają krystalizować w nośniku lub na zewnątrz nośnika.
31. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środek zwiększający przenikanie, który to środek podwyższa prędkość działania leków.
32. Preparat według zastrz. 31, znamienny tym, że środek zwiększający przenikanie wybiera się spośród 1-acylo-azacykloheptan-2-onów (azonów), 1-acylo-glukozydów, 1-acylo-polioksyetylenów, 1-acylo-sacharydów, 2-n-acylo-cykloheksanonów, 2-n-acylo-1,3-dioksolanów (SEPA), 1,2,3-trójacylo-gliceryn, 1-alkanoli, kwasów 1-alkanowych, octanów 1-alkilowych, 1-alkilo-amin, 1-alkilo-n-alkilo-polioksyetylenów, alkilokarboksylanów 1-alkilowych, n-alkilo-beta-D-tioglukozydów, 1-alkilo-glicerydów, propylenoglikoli 1-alkilowych, 1-alkilopolioksyetylenów, (1-alkilo)-2-pirolidonów, acetooctanów alkilowych, glikoli alkilenowych, sulfotlenków alkilo-metylowych (alkilo-DMSO), propionianów alkilowych, siarczanów alkilowych, dwuacylo-bursztynianów, N,N-dwumetyloaminooctanów dwuacylowych (DDAA), N,N-dwumetyloaminoizopropionianów dwuacylowych (DDAIP), fenyloalkiloamin.
33. Preparat według zastrz. 32, znamienny tym, że zakres ogólnych stężeń stosowanych w nich środków zwiększających przenikanie sięga do 5% dla glikolu 1-kaprylopropylenowego, 6-10%
PL 193 824 B1 dla 1-[2-(decylotio)etylo]azacyklopentan-2-onu (HPE-101), <10% dla 1-dodekanolu, <10% dla 1-dodecylo-azacykloheptan-2-onu (azonu), około 10% dla 2-n-nonylo-1,3-dioksolanu (SEPA), <10% dla 2-n-oktylocykloheksanonu, do 20% dla DMSO, między 5% i 40% dla etanolu, przynajmniej 10% dla glikolu etylenowego, do 30% dla octanu etylowego, 5-50% dla gliceryny, do 75% dla izopropanolu, 1-20% dla mirystynianu izopropylowego,od 1 do 20% dla kwasu oleinowego i alkoholu oleinowego, około 1% dla eteru oleilo-polioksyetylenowego, co najmniej 10% dla glikolu propylenowego.
34. Preparat według zastrz. 1 albo 25, znamienny tym, że zawiera kortykosteroidy w ilościach, które umożliwiają podawanie preparatów w odpowiednich dawkach powierzchniowych, wyrażanych w całkowitej suchej masie środków penetrujących podawanych na jednostkę powierzchni, zawartych 22 między 0,1 mg a 15 mg na 1 cm2 powierzchni, zwłaszcza między 0,5 mg a 10 mg na 1 cm2, w szczególności między 0,75 mg a 5 mg na 1 cm2, a najkorzystniej między 1 mg a 2,5 mg na 1 cm2, jeśli pożądane jest, aby kortykosteroidy wywierały terapeutyczne działanie głęboko pod skórą, np. w mięśniach lub stawach, tkankach lub też w oddalonych tkankach, obejmując całe ciało.
35. Preparat według zastrz. 1 albo 25, znamienny tym, że zawiera kortykosteroidy w ilościach, które umożliwiają podawanie preparatów w dawkach powierzchniowych, wyrażanych w całkowitej suchej masie środków penetrujących podawanych na jednostkę powierzchni, wynoszących między 1 μg a 250 μg na 1 cm2 powierzchni, zwłaszcza między 2,5 μg a 100 μg na 1 cm2, w szczególności między 5 μg a 50 μg na 1 cm2, a najkorzystniej między 7,5 μg a 20 μg na 1 cm2, jeśli pożądane jest, aby kortykosteroidy wywierały głównie miejscowe, powierzchniowe, a nie układowe działanie terapeutyczne.
36. Preparat według zastrz. 1 albo 25, znamienny tym, że konsystencja oraz, w razie potrzeby, inne charakterystyki preparatu są odpowiednio dobierane, aby umożliwić natryskiwanie, smarowanie, rozwałkowywanie lub rozprowadzanie tamponem preparatów na powierzchni podawania, zwłaszcza przy użyciu odpowiednio rozpylacza, smarownicy, wałka lub tamponu.
37. Sposób wytwarzania preparatu zawierającego środki penetrujące, określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że
- co najmniej jedną substancję powierzchniowo czynną, co najmniej jeden lipid lub materiał lipido-podobny, co najmniej jeden płyn polarny, kortykosteroid w ilości wyższej niż 0,1% wagowych w odniesieniu do całkowitej suchej masy preparatu, ewentualnie razem z innymi typowymi składnikami, oraz co najmniej jeden przeciwutleniacz i/lub co najmniej jeden środek bakteriobójczy rozpuszcza się z utworzeniem roztworu, i w razie potrzeby miesza osobno, następnie
- łączy się wytworzone (cząstkowe) mieszaniny lub roztwory, oraz
- poddaje się działaniu energii mechanicznej i tworzy się środki penetrujące, które są przyłączone do kortykosteroidu i/lub mają wbudowany kortykosteroid, przy czym utworzenie środków penetrujących wywołuje się poprzez wstrząsanie, mieszanie, wibracje, homogenizowanie, działanie ultradźwiękami, naprężeniami ścinającymi, zamrażanie i rozmrażanie, albo przez filtrację z zastosowaniem dogodnego ciśnienia napędowego.
38. Sposób według zastrz. 37, znamienny tym, że substancję powierzchniowo czynną oraz lipid lub materiał lipido-podobny stosuje się jako takie albo rozpuszczone w fizjologicznie zgodnych polarnych płynach, które mogą stanowić wodę albo mieszać się z wodą, lub w środkach pośredniczących w solwatacji, razem z polarnymi roztworami.
39. Sposób według zastrz. 37, znamienny tym, że substancję powierzchniowo czynną oraz lipid lub materiał lipido-podobny rozpuszcza się w bardzo lotnych alkoholach, zwłaszcza w etanolu, albo w innych farmaceutycznie tolerowanych rozpuszczalnikach organicznych, które następnie usuwa się, zwłaszcza przez odparowanie, przed wytworzeniem końcowych preparatów.
40. Sposób według zastrz. 38 albo 39, znamienny tym, że polarne roztwory zawierają co najmniej jedną substancję powierzchniowo czynną.
41. Sposób według zastrz. 37, znamienny tym, że wytwarzanie środków penetrujących wywołuje się przez dodawanie wymaganych substancji do płynnych faz, odparowanie z faz odwróconych, przez wstrzykiwanie lub dializę, w razie potrzeby pod wpływem mechanicznych naprężeń, takich jak wstrząsanie, mieszanie, zwłaszcza mieszanie z dużą prędkością, wibracje, homogenizowanie, działanie ultradźwiękami, naprężeniami ścinającymi, zamrażanie i rozmrażanie, albo przez filtrację z zastosowaniem dogodnego, zwłaszcza niskiego (1 MPa) lub średniego (do 10 MPa) ciśnienia napędowego.
42. Sposób według zastrz. 41, znamienny tym, że wytwarzanie środków penetrujących wywołuje się przez filtrację, przy czym materiał filtrujący zawiera pory o rozmiarach od 0,01 μm do 0,8 μm, zwłaszcza od 0,02 μrn do 0,3 μm, a w szczególności od 0,05 μm do 0,15 μm, przy czym można stosować szereg filtrów kolejno lub równolegle.
PL 193 824 B1
43. Sposób według zastrz. 37, znamienny tym, że środki czynne i środki penetrujące łączy się, co najmniej częściowo, po wytworzeniu środków penetrujących, zwłaszcza po wstrzyknięciu roztworów leków w farmaceutycznie tolerowanych płynach, takich jak etanol, 1- oraz 2-propanol, alkohol benzylowy, glikol propylenowy, poliglikol etylenowy o masie cząsteczkowej 200-400, lub gliceryna, do środowiska tworzącego zawiesinę, przy czym wymienione środki penetrujące wytwarza się uprzednio, stosując odpowiadające temu lub niektóre inne odpowiednie sposoby wytwarzania, albo równocześnie z wstrzykiwaniem leków, w razie potrzeby z zastosowaniem współistniejących roztworów leków i co najmniej niektórych składników środków penetrujących.
44. Sposób według zastrz. 37, znamienny tym, że środki penetrujące, z którymi połączone są cząsteczki czynnych środków i/lub do których wbudowane są te czynne środki, wytwarza się tuż przed podawaniem preparatów, jeśli to dogodne, z odpowiednich koncentratów lub produktów liofilizacji.
45. Zastosowanie preparatu, określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leku do nieinwazyjnego podawania kortykosteroidów.
46. Zastosowanie według zastrz. 45, znamienne tym, że wytwarza się lek, w którym zawartość kortykosteroidu, w przeliczeniu na dawkę powierzchniową wyrażoną w całkowitej suchej masie środków penetrujących podawanych na jednostkę powierzchni, wynosi 0,1 mg do 15 mg na 1 cm2 powierzchni, korzystnie 0,5 mg do 10 mg na 1 cm2, w szczególności 0,75 mg do 5 mg na 1 cm2, a najkorzystniej między 1 mg a 2,5 mg na 1 cm2, jeśli pożądane jest, aby kortykosteroidy wywierały terapeutyczne działanie głęboko pod skórą, zwłaszcza w mięśniach lub stawach, tkankach albo też oddalonych tkankach, obejmując całe ciało.
47. Zastosowanie według zastrz. 45, znamienne tym, że wytwarza się lek, w którym zawartość kortykosteroidu, w przeliczeniu na dawkę powierzchniową wyrażoną w całkowitej suchej masie środków penetrujących podawanych na jednostkę powierzchni, wynosi 1 μg do 250 μg na 1 cm2 powierzchni, zwłaszcza 2,5 μg do 100 μg na 1 cm2, w szczególności 5 μg do 50 μg na 1 cm2, a najkorzystniej 7,5 μg do 20 μg na 1 cm2, jeśli jest poządane, aby kortykosteroidy wywierały głównie miejscowe, powierzchniowe, a nie układowe działanie terapeutyczne.
48. Zastosowanie według zastrz. 45, znamienne tym, że wytwarza się lek mający postać do podania przez natryskiwanie, smarowanie, rozwałkowywanie lub rozprowadzanie tamponem na powierzchni podawania, zwłaszcza mający postać do podawania za pomocą rozpylacza, smarownicy, wałka lub tamponu.
49. Zastosowanie według zastrz. 45 albo 48, znamienne tym, że wytwarza się lek do leczenia chorób zapalnych, zapalenia skóry, niewydolności nerek lub wątroby, niewydolności nadnerczowej, zespołu aspiracji, zespołu Behceta, ukąszeń i użądleń, zaburzeń krwi, takich jak choroba zimnej hemaglutyniny, niedokrwistości hemolitycznej, hipereozynofilii, niedokrwistości aplastycznej, makroglobulinemii, plamicy małopłytkowej, a ponadto do postępowania w przypadku zaburzeń kostnych, obrzęku mózgu, zespołu Cogana, wrodzonego rozrostu kory nadnerczy, zaburzeń tkanki łącznej, takich jak liszaj, liszaj rumieniowaty, zespół bólu wielomięśniowego z wysokim OB, zapalenie wielomięśniowe i zapalenie skórnomięśniowe; padaczki; zaburzeń ocznych, takich jak zaćmy, oftalmopatia Gravesa, naczyniaki krwionośne, zakażenia opryszczkowe, neuropatie, zapalenie naczyń siatkówkowych, zapalenie twardówki; w przypadku niektórych zaburzeń żołądkowo-jelitowych takich jak zapalna choroba jelit, mdłości i uszkodzenia przełyku, w przypadku hiperkalcemii, zakażeń, np. oczu (jak w zakażeniach mononukleozowych), w przypadku choroby Kawasaki, ciężkiej miastenii, różnych zespołów bólowych, takich jak nerwoból poopryszczkowy, w przypadku chorób wielonerwowych, zapalenia trzustki, w zaburzeniach oddechowych, takich jak dychawica, do postępowania w przypadku chorób reumatoidalnych oraz zapalenia kości i stawów, zapalenia śluzówki nosa, sarkoidozy, chorób skóry, takich jak łysienie, egzema, rumień wielopostaciowy, liszaj, pęcherzyca i choroby podobne do pęcherzycy, łuszczyca, piodermia zgorzelinowa, pokrzywka, w przypadku zaburzeń tarczycowych i naczyniowych.
PL98349467A 1998-12-23 1998-12-23 Preparat zawierający środki penetrujące, sposób wytwarzania preparatu zawierającego środki penetrujące oraz zastosowanie preparatu do wytwarzania leku PL193824B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL98349467A PL193824B1 (pl) 1998-12-23 1998-12-23 Preparat zawierający środki penetrujące, sposób wytwarzania preparatu zawierającego środki penetrujące oraz zastosowanie preparatu do wytwarzania leku

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL98349467A PL193824B1 (pl) 1998-12-23 1998-12-23 Preparat zawierający środki penetrujące, sposób wytwarzania preparatu zawierającego środki penetrujące oraz zastosowanie preparatu do wytwarzania leku
PCT/EP1998/008421 WO2000038653A1 (en) 1998-12-23 1998-12-23 Improved formulation for topical non-invasive application in vivo

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL349467A1 PL349467A1 (en) 2002-07-29
PL193824B1 true PL193824B1 (pl) 2007-03-30

Family

ID=8167168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98349467A PL193824B1 (pl) 1998-12-23 1998-12-23 Preparat zawierający środki penetrujące, sposób wytwarzania preparatu zawierającego środki penetrujące oraz zastosowanie preparatu do wytwarzania leku

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7175850B2 (pl)
EP (1) EP1140021B1 (pl)
JP (1) JP2002533379A (pl)
KR (1) KR100638150B1 (pl)
CN (1) CN1320880C (pl)
AT (1) ATE272391T1 (pl)
AU (1) AU770803B2 (pl)
BR (1) BR9816113A (pl)
CA (1) CA2356080C (pl)
CZ (1) CZ20012038A3 (pl)
DE (1) DE69825495T2 (pl)
EE (1) EE200100342A (pl)
ES (1) ES2226203T3 (pl)
HK (1) HK1040629B (pl)
HR (1) HRP20010309B1 (pl)
HU (1) HUP0104424A3 (pl)
MX (1) MXPA01006424A (pl)
NO (1) NO20013164L (pl)
PL (1) PL193824B1 (pl)
RU (1) RU2207844C2 (pl)
TR (1) TR200101790T2 (pl)
WO (1) WO2000038653A1 (pl)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020048596A1 (en) * 1994-12-30 2002-04-25 Gregor Cevc Preparation for the transport of an active substance across barriers
JP4838936B2 (ja) * 1998-10-23 2011-12-14 イデア アクチェンゲゼルシャフト 装荷量を改善しおよび脱／会合速度を制御可能とするための、巨大分子と複合凝集体との会合体を開発し、テストし、かつ利用する方法
JP2002533379A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 イデア アクチェンゲゼルシャフト 生体内における局所的に非侵襲性である用途のための改善された製剤
EP1031346B1 (en) 1999-01-27 2002-05-02 Idea Ag Noninvasive vaccination through the skin
EP1031347B1 (en) 1999-01-27 2002-04-17 Idea Ag Transnasal transport/immunisation with highly adaptable carriers
MXPA02000053A (es) * 1999-07-05 2003-07-21 Idea Ag Un metodo para mejorar el tratamiento a traves de barreras adaptables semipermeables.
US20030077301A1 (en) * 1999-12-16 2003-04-24 Maibach Howard I. Topical pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory dermatoses
EP1318787A2 (en) * 2000-07-26 2003-06-18 Alcon Inc. Pharmaceutical suspension compositions lacking a polymeric suspending agent
ES2260321T3 (es) 2000-12-07 2006-11-01 Universiteit Utrecht Holding B.V. Composicion para el tratamiento de transtornos inflamatorios.
US8246969B2 (en) 2001-11-16 2012-08-21 Skinmedica, Inc. Compositions containing aromatic aldehydes and their use in treatments
US7763663B2 (en) 2001-12-19 2010-07-27 University Of Massachusetts Polysaccharide-containing block copolymer particles and uses thereof
WO2003077861A2 (en) * 2002-03-13 2003-09-25 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Water-based delivery systems
US8367098B2 (en) 2002-04-30 2013-02-05 The Population Council, Inc. Unique combinations of antimicrobial compositions
EP1371362A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-17 Universiteit Utrecht Holding B.V. Composition for treatment of inflammatory disorders
CN1671400A (zh) * 2002-07-03 2005-09-21 派瑞克科学公司 透明质酸组合物以及使用方法
US7473432B2 (en) * 2002-10-11 2009-01-06 Idea Ag NSAID formulations, based on highly adaptable aggregates, for improved transport through barriers and topical drug delivery
AU2003273977B2 (en) * 2002-10-11 2007-07-12 Idea Ag Aggregate with increased deformability, comprising at least three amphipats, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin
US7323443B2 (en) 2002-12-12 2008-01-29 Agennix Inc. Lactoferrin in the reduction of pain
WO2004103285A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-02 Agennix Incorporated Lactoferrin in the treatment of diabetes mellitus
CA2539934A1 (en) * 2003-09-22 2005-04-07 Innovation Technologies, Inc. Wound irrigation device and method
FR2861304B1 (fr) * 2003-10-23 2008-07-18 Univ Grenoble 1 Modulateurs des canaux cftr
AU2005251676B2 (en) 2004-03-03 2011-09-29 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical diagnostic and therapeutic transport
US9211248B2 (en) 2004-03-03 2015-12-15 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
ES2435398T3 (es) * 2004-04-08 2013-12-19 Eye Co Pty Ltd. Tratamiento de retinopatía exudativa con mineralocorticoides
KR100772327B1 (ko) * 2004-04-22 2007-10-31 주식회사유한양행 하이드로코티손 또는 그 염을 함유하는 나노에멀젼 조성물
DE102004021992A1 (de) * 2004-05-03 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Topische Zubereitung enthaltend Ambroxol
US20050255154A1 (en) 2004-05-11 2005-11-17 Lena Pereswetoff-Morath Method and composition for treating rhinitis
KR20070063017A (ko) * 2004-09-24 2007-06-18 리포 케미컬즈 인크. 국소 적용 화합물용 전달 시스템
WO2006047744A2 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Agennix Incorporated Compositions of lactoferrin related peptides and uses thereof
JP2008519784A (ja) * 2004-11-12 2008-06-12 イデア アクチェンゲゼルシャフト 皮膚状態の治療における拡張表面凝集体
CA2594546A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-27 Lipo Chemicals, Inc. Composition and method for treating hyperpigmented skin
US9180081B2 (en) 2005-03-03 2015-11-10 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
US20090220583A1 (en) 2005-06-09 2009-09-03 Lena Pereswetoff-Morath Method and composition for treating inflammatory disorders
JP5368793B2 (ja) 2005-07-18 2013-12-18 ユニバーシティ オブ マサチューセッツ ロウエル ナノエマルジョンを製造および使用するための組成物および方法
HUE042678T2 (hu) 2005-08-31 2019-07-29 Abraxis Bioscience Llc Vízben rosszul oldódó gyógyszerhatóanyagok és antimikrobiális szerek
ES2719093T3 (es) * 2005-08-31 2019-07-08 Abraxis Bioscience Llc Composiciones de fármacos poco solubles en agua con mayor estabilidad y métodos para su preparación
PL1919450T3 (pl) * 2005-09-01 2014-11-28 Meda Ab Kompozycja liposomowa zawierająca lek przeciwhistaminowy i kortykosteroid oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia nieżytu nosa i chorób spokrewnionych
US20090082321A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Allergan, Inc. Steroid containing drug delivery systems
US9486408B2 (en) 2005-12-01 2016-11-08 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
US7998717B2 (en) * 2005-12-02 2011-08-16 Pacific Biosciences Of California, Inc. Mitigation of photodamage in analytical reactions
US20070154403A1 (en) * 2006-01-05 2007-07-05 Thomas Skold Oral, Pulmonary and Transmucosal Delivery Composition
US9642912B2 (en) 2006-03-06 2017-05-09 Crescita Therapeutics Inc. Topical formulations for treating skin conditions
US9308181B2 (en) 2006-03-06 2016-04-12 Nuvo Research Inc. Topical formulations, systems and methods
US8343962B2 (en) 2006-03-06 2013-01-01 Nuvo Research Inc. Topical formulation
US7795309B2 (en) * 2006-03-06 2010-09-14 Fqubed Inc. Topical formulation including diclofenac, or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US7767217B2 (en) * 2006-03-14 2010-08-03 Foresight Biotherapeutics Ophthalmic compositions comprising povidone-iodine
PT2054045E (pt) * 2006-08-16 2011-08-31 Action Medicines Sl Utilização de derivados de 2,5-di-hidroxibenzeno para o tratamento da artrite e da dor
SG179457A1 (en) 2006-12-01 2012-04-27 Anterios Inc Peptide nanoparticles and uses therefor
KR20090106493A (ko) 2006-12-01 2009-10-09 안테리오스, 인코퍼레이티드 양쪽성 엔티티 나노입자
US20110097372A1 (en) * 2009-10-26 2011-04-28 Rucinski Paul J Devices, methods, and compositions for controlling infections
MX2009006719A (es) * 2006-12-19 2009-06-30 Innovation Technologies Inc Dispositivos y metodos para suministrar agente activos a sitios objetivo.
CN101032473B (zh) * 2007-04-05 2010-04-07 上海交通大学 三明治型药物缓释膜及其制备方法
CN103961315A (zh) 2007-05-31 2014-08-06 安特里奥公司 核酸纳米粒子和其用途
SI2178549T1 (sl) 2007-07-26 2017-08-31 Revance Therapeutics, Inc. Protimikrobni peptid in pripravki iz njega
ITRM20070510A1 (it) * 2007-10-02 2009-04-03 Rmfa Trading S A Composizioni oftalmiche a base di polisaccaride del seme di tamarindo e acido ialuronico.
DK2252285T3 (en) * 2008-01-18 2015-07-13 Horphag Res Ip Mir Ltd Treatment of abnormal intraocular pressure
HUE046243T2 (hu) 2008-05-28 2020-02-28 Reveragen Biopharma Inc Nem-hormonális NF-KB szteroid modulátorok betegség kezelésére
US8173147B2 (en) * 2008-08-15 2012-05-08 Xttrium Laboratories, Inc. Gentle, non-irritating, non-alcoholic skin disinfectant
BRPI0920728A2 (pt) * 2008-10-03 2015-08-18 Nexmed Holdings Inc Composição estabilizada para tratamento de psoríase
KR20140021950A (ko) * 2009-06-03 2014-02-21 존 찰스 마요 심부 조직 통증 치료 제형
EA201290108A1 (ru) 2009-08-21 2013-04-30 Таргетед Деливери Текнолоджис Лимитед Составы в виде везикул
US9198921B2 (en) 2010-04-05 2015-12-01 Reveragen Biopharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of NF-κB for treatment of disease
WO2012021733A2 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Pacific Biosciences Of California, Inc. Photodamage mitigation compounds and systems
WO2012064369A1 (en) * 2010-11-10 2012-05-18 Tengion, Inc. Injectable formulations for organ augmentation
KR101916489B1 (ko) 2011-01-07 2018-11-07 알러간, 인코포레이티드 멜라닌 변형 조성물들 및 이의 사용 방법들
RU2456979C1 (ru) * 2011-04-11 2012-07-27 Общество с ограниченной ответственностью "ЭкоБиоФармДубна" Индометацин на основе фосфолипидных наночастиц для применения в офтальмологии
AU2012275091B2 (en) * 2011-06-29 2017-08-03 Avidas Pharmaceuticals Llc Topical formulations including lipid microcapsule delivery vehicles and their uses
CN102847151B (zh) * 2011-07-01 2014-08-13 天津金耀集团有限公司 含有巯乙基磺酸钠和糖皮质激素的吸入制剂及其制备方法
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
PT2782584T (pt) 2011-11-23 2021-09-02 Therapeuticsmd Inc Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas
RU2477632C1 (ru) * 2011-12-22 2013-03-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева (РХТУ им. Д.И. Менделеева) Способ получения липосомальной формы биологически активного вещества
GB201205642D0 (en) 2012-03-29 2012-05-16 Sequessome Technology Holdings Ltd Vesicular formulations
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
CN102772396B (zh) * 2012-07-25 2013-12-18 杭州普瑞美克生物科技有限公司 用于动物抓咬伤后皮肤清洁抗菌且配合使用的组合型制剂
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
CN114949237A (zh) * 2013-07-31 2022-08-30 斯昆申技术控股有限责任公司 囊泡
US9309205B2 (en) 2013-10-28 2016-04-12 Wincom, Inc. Filtration process for purifying liquid azole heteroaromatic compound-containing mixtures
WO2015138926A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Gojo Industries, Inc. Hand sanitizers with improved aesthetics and skin-conditioning to encourage compliance with hand hygiene guidelines
CA2947767A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
WO2016054079A1 (en) 2014-09-29 2016-04-07 Zyomed Corp. Systems and methods for blood glucose and other analyte detection and measurement using collision computing
WO2016118281A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 TetraDerm Group LLC Versatile topical drug delivery vehicle and multifactorial tissue moisturizer that provides mucosal and skin barrier restoration
WO2017004205A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Reveragen Biopharma, Inc. NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-κB FOR TREATMENT OF DISEASE
MX2018000024A (es) 2015-06-30 2018-06-27 Sequessome Tech Holdings Limited Formulaciones mezcladas.
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
CN107920510A (zh) * 2015-08-24 2018-04-17 史密夫和内修有限公司 中等极性油与抗菌剂的组合在细菌生物膜上的协同抗菌活性
CN107477368A (zh) * 2015-09-11 2017-12-15 刘玉友 一种用于提高原油减阻剂抗剪切性能的添加剂
WO2017146602A1 (en) * 2016-02-24 2017-08-31 Arcasiu Nicolae Chlorine or bromine salts of cetylpyridinium for use in the treatment of cutaneous and acute porphyrias and psoriasis
US9554738B1 (en) 2016-03-30 2017-01-31 Zyomed Corp. Spectroscopic tomography systems and methods for noninvasive detection and measurement of analytes using collision computing
CA3020153A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2018089797A1 (en) 2016-11-14 2018-05-17 Mingwu Wang Formulations for the treatment of ocular surface diseases and related methods
KR102487144B1 (ko) 2016-11-21 2023-01-12 에이리온 테라퓨틱스, 인코포레이티드 큰 물질의 경피 전달
CN107970257A (zh) * 2017-12-22 2018-05-01 成都博创必成医药技术有限公司 一种耳用药物组合物、制备方法及其应用与耳用药物制剂
CN112533478A (zh) * 2018-08-08 2021-03-19 3M创新有限公司 治疗组合物和相关方法
DE102018133374A1 (de) * 2018-12-21 2020-06-25 Gelita Ag Kollagenhydrolysat zur Verwendung gegen Hautkrankheiten und Darmkrankheiten
US11382922B2 (en) 2019-03-07 2022-07-12 Reveragen Biopharma, Inc. Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions
CN111904932B (zh) * 2019-05-08 2023-06-20 北京德立福瑞医药科技有限公司 一种含有糖皮质激素的胶束制剂及其制备方法
DE102019218241A1 (de) * 2019-11-26 2021-05-27 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Ubichinol und Carrageenan und kosmetische oder dermatologische Zubereitungen, solche Wirkstoffkombinationen enthaltend
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
CN114831939B (zh) * 2021-01-30 2024-06-07 南京星银药业集团有限公司 一种醋酸曲安奈德组合物喷雾剂及其制备方法
CN113425845B (zh) * 2021-08-10 2022-12-02 成都倍特药业股份有限公司 一种预防和/或治疗脱发症的传递体制剂及其制备方法和用途

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55153713A (en) 1979-05-02 1980-11-29 Kureha Chem Ind Co Ltd Pharmaceutical preparation of ribosome containing active substance
CA1134276A (en) 1980-03-26 1982-10-26 Alec D. Keith Phosphatide-lower alkanolamine complex for topical application
JPS56135416A (en) * 1980-03-27 1981-10-22 Mitsubishi Chem Ind Ltd Pharmaceutical preparation for skin
DE3374837D1 (en) 1982-02-17 1988-01-21 Ciba Geigy Ag Lipids in the aqueous phase
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
USRE33273E (en) 1982-08-18 1990-07-24 Georgia Tech Research Corporation Materials having improved nonfouling characteristics and method of making same
EP0152379A3 (de) 1984-02-15 1986-10-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend unilamellare Liposomen
US4921706A (en) * 1984-11-20 1990-05-01 Massachusetts Institute Of Technology Unilamellar lipid vesicles and method for their formation
GB8501015D0 (en) * 1985-01-16 1985-02-20 Riker Laboratories Inc Drug
JPS61271204A (ja) 1985-05-27 1986-12-01 Shiseido Co Ltd リポソ−ム製剤
IL79114A (en) 1985-08-07 1990-09-17 Allergan Pharma Method and composition for making liposomes
WO1987001938A1 (en) 1985-09-27 1987-04-09 The Regents Of The University Of California Liposome transdermal drug delivery system
JPS6295134A (ja) * 1985-10-21 1987-05-01 Nippon Saafuakutanto Kogyo Kk リポソ−ムの製造法
DE3542773A1 (de) 1985-12-04 1987-06-11 Roehm Pharma Gmbh Hautwirksame pharmaka mit liposomen als wirkstofftraeger
FR2597367B1 (fr) 1986-04-22 1988-07-15 Oreal Procede pour faciliter la formation de spherules lipidiques en dispersion dans une phase aqueuse et pour ameliorer leur stabilite et leur taux d'encapsulation, et dispersions correspondantes.
DK86988A (da) 1987-02-25 1988-08-26 Takeda Chemical Industries Ltd Liposompraeparat og anvendelse deraf
CA1323306C (en) 1987-03-05 1993-10-19 Mircea C. Popescu Pharmacological agent-lipid solution preparation
US4855090A (en) 1987-03-13 1989-08-08 Micro-Pak, Inc. Method of producing high aqueous volume multilamellar vesicles
US4911928A (en) * 1987-03-13 1990-03-27 Micro-Pak, Inc. Paucilamellar lipid vesicles
US4828837A (en) 1987-03-30 1989-05-09 Liposome Technology, Inc. Non-crystalline minoxidil composition, its production and application
US4783450A (en) 1987-04-13 1988-11-08 Warner-Lambert Company Use of commercial lecithin as skin penetration enhancer
US5238613A (en) * 1987-05-20 1993-08-24 Anderson David M Microporous materials
IL86650A0 (en) 1987-06-30 1988-11-30 Biophor Corp Animal derived cells and liposomes,having an antigenic protein incorporated into their membrane
US4937078A (en) * 1988-08-26 1990-06-26 Mezei Associates Limited Liposomal local anesthetic and analgesic products
US4944948A (en) * 1989-02-24 1990-07-31 Liposome Technology, Inc. EGF/Liposome gel composition and method
US5064655A (en) 1989-02-24 1991-11-12 Liposome Technology, Inc. Liposome gel composition and method
EP0393707B1 (en) 1989-04-21 1994-10-26 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Bioactive compounds associated with liposomes and their use in pharmaceutical preparations
JP2835985B2 (ja) * 1989-08-03 1998-12-14 久光製薬株式会社 皮膚外用クリーム製剤
WO1991004013A1 (en) 1989-09-21 1991-04-04 Micro Vesicular Systems, Inc. Hybrid paucilamellar lipid vesicles
JP3765579B2 (ja) 1990-08-24 2006-04-12 イーデーエーアー アーゲー 作用物質投与用超微小滴状調剤
SE9003100D0 (sv) 1990-09-28 1990-09-28 Kabivitrum Ab Lipid formulation system
JP2922017B2 (ja) 1991-03-25 1999-07-19 第一製薬株式会社 経口用脂質膜構造体
DK0588839T3 (da) 1991-06-10 1995-12-27 Lohmann Therapie Syst Lts Nitroglycerol-plaster og fremgangsmåde til dets fremstilling
SE9200952D0 (sv) 1992-03-27 1992-03-27 Kabi Pharmacia Ab Pharmaceutical carrier system containing defined lipids
SE9200951D0 (sv) 1992-03-27 1992-03-27 Kabi Pharmacia Ab Pharmaceutical composition containing a defined lipid system
DE4336557C2 (de) 1993-05-06 1997-07-17 Lohmann Therapie Syst Lts Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
FR2714601B1 (fr) * 1993-12-30 1996-02-09 Oreal Composition dépigmentante pour le traitement simultané des couches superficielles et profondes, son utilisation.
US5536263A (en) 1994-03-30 1996-07-16 Lectec Corporation Non-occulusive adhesive patch for applying medication to the skin
US5540934A (en) 1994-06-22 1996-07-30 Touitou; Elka Compositions for applying active substances to or through the skin
DE19536245A1 (de) 1994-09-30 1996-04-04 Juergen Dr Regenold Pharmazeutische Zusammensetzung
IT1270678B (it) 1994-10-20 1997-05-07 Bayer Ag Liposomi al chetoprofen
DE4447287C1 (de) * 1994-12-30 1996-11-07 Cevc Gregor Präparat zum Wirkstofftransport durch Barrieren
US20020048596A1 (en) * 1994-12-30 2002-04-25 Gregor Cevc Preparation for the transport of an active substance across barriers
DE19512181C2 (de) 1995-03-31 2003-11-06 Hexal Pharma Gmbh Transdermales System mit Ramipril und/oder Trandolapril als ACE-Hemmer
WO1997021428A1 (de) 1995-12-12 1997-06-19 Vesifact Ag Cortisolspray zur topischen verabreichung
US5837289A (en) 1996-07-23 1998-11-17 Grasela; John C. Transdermal delivery of medications using a combination of penetration enhancers
BR9711048B1 (pt) 1996-08-09 2012-02-22 construção de dna recombinante, vetor, plasmìdeo, células bacterianas, e, processos para obter plantas com suscetibilidade reduzida a um patógeno e para isolar ácido nucléico.
DE69734988T2 (de) 1996-08-22 2006-09-21 Jagotec Ag Zubereitungen enthaltend mikropartikel von wasserunlöslichen stoffen und verfahren zu deren herstellung
AU5777498A (en) 1997-01-13 1998-08-03 Cilag A.G. Liposome-based topical tretinoin formulation
US5891467A (en) 1997-01-31 1999-04-06 Depotech Corporation Method for utilizing neutral lipids to modify in vivo release from multivesicular liposomes
KR20010012188A (ko) 1997-05-14 2001-02-15 요시다 쇼지 재분산성이 양호한 수성 현탁액제
US5985379A (en) * 1997-07-22 1999-11-16 Franklin Mint Company Decorative display plate
DE69933049T2 (de) 1998-09-03 2007-10-04 Loma Linda University Medical Center, Loma Linda Pharmazeutische zusammensetzung und verwendung von rnsaid zur behandlung der entzündung
JP2002533379A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 イデア アクチェンゲゼルシャフト 生体内における局所的に非侵襲性である用途のための改善された製剤
EP1031347B1 (en) 1999-01-27 2002-04-17 Idea Ag Transnasal transport/immunisation with highly adaptable carriers
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
MXPA02000053A (es) 1999-07-05 2003-07-21 Idea Ag Un metodo para mejorar el tratamiento a traves de barreras adaptables semipermeables.
US6645520B2 (en) * 1999-12-16 2003-11-11 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US6562370B2 (en) * 1999-12-16 2003-05-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of steroid drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US6582724B2 (en) * 1999-12-16 2003-06-24 Dermatrends, Inc. Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery
US6586000B2 (en) * 1999-12-16 2003-07-01 Dermatrends, Inc. Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers
EP1318787A2 (en) 2000-07-26 2003-06-18 Alcon Inc. Pharmaceutical suspension compositions lacking a polymeric suspending agent
US6387383B1 (en) 2000-08-03 2002-05-14 Dow Pharmaceutical Sciences Topical low-viscosity gel composition

Also Published As

Publication number Publication date
TR200101790T2 (tr) 2001-10-22
EP1140021A1 (en) 2001-10-10
WO2000038653A1 (en) 2000-07-06
NO20013164D0 (no) 2001-06-22
CN1320880C (zh) 2007-06-13
CZ20012038A3 (cs) 2001-09-12
ES2226203T3 (es) 2005-03-16
EE200100342A (xx) 2002-10-15
US20070184114A1 (en) 2007-08-09
HRP20010309A2 (en) 2002-06-30
NO20013164L (no) 2001-08-22
HUP0104424A2 (hu) 2002-03-28
HUP0104424A3 (en) 2002-12-28
EP1140021B1 (en) 2004-08-04
KR100638150B1 (ko) 2006-10-26
ATE272391T1 (de) 2004-08-15
AU770803B2 (en) 2004-03-04
CA2356080A1 (en) 2000-07-06
US7175850B2 (en) 2007-02-13
HK1040629A1 (en) 2002-06-21
US20020064524A1 (en) 2002-05-30
CN1327382A (zh) 2001-12-19
MXPA01006424A (es) 2002-06-04
BR9816113A (pt) 2001-10-23
RU2207844C2 (ru) 2003-07-10
KR20010107991A (ko) 2001-12-07
JP2002533379A (ja) 2002-10-08
CA2356080C (en) 2009-05-12
AU2513799A (en) 2000-07-31
HRP20010309B1 (en) 2005-06-30
DE69825495T2 (de) 2005-07-28
PL349467A1 (en) 2002-07-29
HK1040629B (zh) 2005-01-28
DE69825495D1 (de) 2004-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193824B1 (pl) Preparat zawierający środki penetrujące, sposób wytwarzania preparatu zawierającego środki penetrujące oraz zastosowanie preparatu do wytwarzania leku
AU2018206812B2 (en) Topical pharmaceutical composition based on semifluorinated alkanes
RU2001120008A (ru) Усовершенствованный препарат для местного неинвазивного применения in vivo
KR101930246B1 (ko) 국소용 코르티코스테로이드 조성물
JP2003503442A5 (pl)
JP2003503442A (ja) 適応可能な半透過性障壁を通過する輸送を改善する方法
AU2012260787A1 (en) Topical pharmaceutical composition based on semifluorinated alkanes
US8778367B2 (en) Glycerosomes and use thereof in pharmaceutical and cosmetic preparations for topical applications
WO2006065991A2 (en) Dispersion for delivering active agents
Behera et al. Methoxsalen loaded chitosan coated microemulsion for effective treatment of psoriasis
López-Cano et al. Development of an osmoprotective microemulsion as a therapeutic platform for ocular surface protection
WO2023137405A2 (en) Ultraflexible liposomes in gel formulation
IL265100B1 (en) Topical formulations of phenoldopam for the treatment of skin problems
MOURTAS et al. Liposomal gels for vaginal delivery of the microbicide MC-1220: preparation and in vivo vaginal toxicity and pharmacokinetics
CN118317771A (en) Formulations and methods for topical treatment of mycobacterium ulcers in brucella ulcers
KR20060088906A (ko) 생체내에서 국부적인 비침습성 용도로 사용되는 개선된제제
RU2301679C2 (ru) Фармацевтический препарат, содержащий циклоспорин, и его применение
PL205818B1 (pl) Preparat leczniczy i jego zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20101223