ES2224354T3 - Piridinas 2-amino-6-(4-fenoxi-2-sustituido)sustituidas. - Google Patents

Piridinas 2-amino-6-(4-fenoxi-2-sustituido)sustituidas.

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ES2224354T3 ES98900635T ES98900635T ES2224354T3 ES 2224354 T3 ES2224354 T3 ES 2224354T3 ES 98900635 T ES98900635 T ES 98900635T ES 98900635 T ES98900635 T ES 98900635T ES 2224354 T3 ES2224354 T3 ES 2224354T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA (I), DONDE G, R 1 Y R 2 SE DEFINEN EN LA DESCRIPCION. DICHOS COMPUESTOS PRESENTAN ACTIVIDAD COMO INHIBIDORES DE OXIDO NITRICO SINTETASA (NOS). LA INVENCION SE REFIERE ASIMISMO A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN DICHOS COMPUESTOS, Y A SU UTILIZACION EN EL TRATAMIENTO Y PREVENCION DE TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y OTROS.

Description

Piridinas 2-amino-6-(4-fenoxi-2-sustituidos)sustituidas.
La presente invención se refiere a ciertas piridinas sustituidas con 2-amino-6-(4-fenoxi-2-sustituido) que presentan actividad como inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS), a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en el tratamiento y prevención de trastornos del sistema nervioso central, de trastornos inflamatorios, del choque séptico y de otros trastornos.
Hay tres isoformas conocidas de NOS - una forma inducible (I-NOS) y dos formas constitutivas denominadas, respectivamente, NOS neuronal (N-NOS) y NOS endotelial (E-NOS). Cada una de estas enzimas realiza la conversión de arginina en citrulina al mismo tiempo que produce una molécula de óxido nítrico (NO), en respuesta a diversos estímulos. Se cree que el exceso de producción de óxido nítrico (NO) por las NOS desempeña una función en la patología de diversos trastornos y estados patológicos en mamíferos. Por ejemplo, se piensa que el NO producido por la I-NOS desempeña una función en enfermedades que implican hipotensión sistémica, tales como el choque tóxico y la terapia con ciertas citocinas. Se ha demostrado que pacientes con cáncer tratados con citocinas tales como la interleucina 1 (IL-1), la interleucina 2 (IL-2) o el factor de necrosis tumoral (TNF), sufren un choque inducido por citocinas e hipotensión debido al NO producido en los macrófagos, es decir, por la NOS inducible (I-NOS), véase Chemical & Engineering News, 20 de Diciembre, pág. 33, (1993). Los inhibidores de la I-NOS pueden invertir esto. También se cree que la I-NOS desempeña una función en la patología de enfermedades del sistema nervioso central tales como la isquemia. Por ejemplo, se ha demostrado que la inhibición de I-NOS mejora las lesiones isquémicas cerebrales en ratas, véase Am. J. Physiol., 268, pág. R286 (1995). En Eur. J. Pharmacol., 273, págs. 15-24 (1995), se presenta la supresión de la artritis inducida por adyuvantes mediante la inhibición selectiva de I-NOS.
Se piensa que el NO producido por la N-NOS desempeña una función en enfermedades tales como isquemia cerebral, dolor y tolerancia a opiáceos. Por ejemplo, la inhibición de N-NOS disminuye el volumen de infarto después de la oclusión de la arteria proximal media cerebral en la rata, véase J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, págs. 924-929 (1994). También se ha demostrado que la inhibición de la N-NOS es eficaz en la antinocicepción, como se demuestra por la actividad en la fase tardía de los ensayos de lamedura de la pata trasera inducida por formalina y en ensayos de constricción abdominal inducida por ácido acético, véase Br. J. Pharmacol., 110, págs. 219-224 (1993). Finalmente, se ha informado que en roedores, se reduce la adicción a opioides mediante la inhibición de N-NOS, véase Neuropsychopharmacol., 13, págs. 269-293 (1995).
En la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos 60/032.793, presentada el 6 de Diciembre de 1996 y en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos 60/014.343, presentada el 29 de marzo de 1996, se mencionan otros inhibidores de NOS y su utilidad como agentes farmacéuticos en el tratamiento de trastornos del SNC y de otros trastornos.
Sumario de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de la fórmula
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en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) y alcoxialquilo (C_{2}-C_{10}); y
G se selecciona de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{3}), aminocarbonil-alquilo (C_{1}-C_{3}), alquil (C_{1}-C_{3})-aminocarbonil-alquilo (C_{1}-C_{3}), di-[alquil (C_{1}-C_{3})]aminocarbonil-alquilo (C_{1}-C_{3}) y N(R^{3})(R^{4}) alquilo (C_{0}-C_{4}), donde R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), tetrahidronaftaleno y aralquilo, donde el radical arilo de dicho aralquilo es fenilo o naftilo y el radical alquilo es lineal, cíclico o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y donde dicho alquilo (C_{1}-C_{7}) y dicho tetrahidronaftaleno y el radical arilo de dicho aralquilo, opcionalmente pueden estar sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, de halo, nitro, hidroxi, ciano, amino, alcoxi (C_{1}-C_{4}) y alquilamino (C_{1}-C_{4});
o R^{3} y R^{4} forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo de piperazina, piperidina, morfolina, azetidina o pirrolidina o un sistema de anillo azabicíclico saturado o insaturado que contiene de 6 a 14 miembros en el anillo, de los cuales de 1 a 3 son nitrógenos, de cero a dos son oxígenos y el resto son carbonos;
y en la que dichos anillos de piperazina, piperidina, azetidina y pirrolidina y dichos sistemas de anillo azabicíclico pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, de alquilo (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [di-alquil (C_{1}-C_{6})]amino, anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros sustituidos con fenilo, que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, benzoílo, benzoilmetilo, bencilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniletilo y fenoxicarbonilo, y donde los radicales fenilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, de halo, alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), nitro, amino, ciano, CF_{3} y OCF_{3};
y en la que dichos anillos de piperazina, piperidina, azetidina y pirrolidina y dichos sistemas de anillo azabicíclico pueden estar unidos a alquilo (C_{0}-C_{4})-O- (donde el oxígeno de dicho alquilo (C_{0}-C_{4})-O- es el átomo de oxígeno representado en la fórmula estructural I) por un átomo de nitrógeno del anillo NR^{3}R^{4} o por cualquier otro átomo de tal anillo que tenga un sitio de unión disponible;
o G es un grupo de la fórmula A
2
en la que Z es nitrógeno o CH, n es cero o uno, q es cero, uno, dos o tres y p es cero, uno o dos;
y donde el anillo de 2-amino piperidina representado en la estructura I anterior puede estar opcionalmente reemplazado con
3
y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos base mencionados anteriormente de esta invención, son las que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
El término "alquilo", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen radicales lineales, ramificados, cíclicos o combinaciones de los mismos.
El término "uno o más sustituyentes", según se usa en este documento, se refiere a un número de sustituyentes que es de uno al número máximo de sustituyentes posibles basándose en el número de sitios de unión disponibles.
El término "halo", según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye cloro, fluoro, bromo y yodo.
Son ejemplos de compuestos preferidos de esta invención, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que G es N(R^{3})(R^{4})alquilo (C_{0}-C_{4}) y N(R^{3})(R^{4}) es amino, dimetilamino, metilbencilamino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino, di-[alquil (C_{1}-C_{4})]amino o uno de los siguientes grupos:
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Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los que R^{2} es hidrógeno y R^{1} es alcoxi(C_{1}-C_{3}) y está en posición orto con respecto al anillo de piridina de fórmula I.
Otras realizaciones de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula I en la que G es un grupo de la fórmula A, como se ha definido anteriormente, en la que Z es nitrógeno.
Otras realizaciones de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula I en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de alcoxi (C_{1}-C_{2}).
Otras realizaciones de la invención se refieren a compuestos de la fórmula I en la que G es un grupo de la fórmula A, como se ha definido anteriormente, en la que Z es nitrógeno, p y n son, cada uno, uno y q es dos.
Otras realizaciones de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula I en la que está presente el anillo de 2-aminopiridina representado en la fórmula I anterior.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un estado patológico seleccionado entre el grupo compuesto por migraña, enfermedades inflamatorias (por ejemplo asma, psoriasis, eccema o artritis), accidente cerebrovascular, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias químicas y adicción (por ejemplo, dependencias de fármacos, alcohol y nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, traumatismo craneal, síndrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS), tolerancia inducida por morfina y síntomas de deshabituación, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un mamífero, incluyendo a un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento o prevención de tal estado patológico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar o prevenir un estado patológico seleccionado entre el grupo compuesto por migraña, enfermedades inflamatorias (por ejemplo asma, psoriasis, eccema o artritis), accidente cerebrovascula, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias de fármacos, alcohol y nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, traumatismo craneal, síndrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS), tolerancia inducida por morfina y síntomas de deshabituación, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un mamífero, incluyendo a un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento o prevención de tal estado patológico.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir la óxido nítrico sintasa (NOS) en un mamífero, incluyendo a un ser humano, que comprende una cantidad eficaz para inhibir la NOS de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un procedimiento de inhibición de la NOS en un mamífero, incluyendo a un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz para inhibir la NOS de un compuesto de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un estado patológico seleccionado entre el grupo compuesto por migraña, enfermedades inflamatorias (por ejemplo asma, psoriasis, artritis o eccema), accidente cerebrovascular, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias de fármacos, alcohol y nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, traumatismo craneal, síndrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS), tolerancia inducida por morfina y síntomas de deshabituación, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un mamífero, incluyendo a un ser humano, que comprende una cantidad eficaz para inhibir la NOS de un compuesto de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar o prevenir un estado patológico seleccionado entre el grupo compuesto por migraña, enfermedades inflamatorias (por ejemplo asma, psoriasis, eccema o artritis), accidente cerebrovascular, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias de fármacos, alcohol y nicotina), emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, traumatismo craneal, síndrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS), tolerancia inducida por morfina y síntomas de deshabituación, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un mamífero, incluyendo a un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz para inhibir la NOS de un compuesto de la fórmula II o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de fórmula I tienen centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y a todos los estereoisómeros de los compuestos de fórmula I y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento definidos anteriormente que los contiene o los emplea, respectivamente.
La Fórmula I anterior incluye compuestos idénticos a los representados, excepto por el hecho de que uno o más hidrógenos, carbonos u otros átomos están reemplazados por sus isótopos. Tales compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión.
Esta invención también se refiere a compuestos de la fórmula
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en la que R^{1}, R^{2} y G son como se han definido anteriormente para los compuestos de la fórmula I, y P es un grupo protector de nitrógeno tal como tritilo, acetilo, benzoílo, trimetilacetilo, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo u otro grupo protector de nitrógeno apropiado, y donde P puede formar un anillo con el nitrógeno protegido, en cuyo caso está ausente el hidrógeno que se ha representado anteriormente como unido a tal nitrógeno.
Tales compuestos son útiles como intermedios en la síntesis de los compuestos farmacéuticamente activos de fórmula I.
Esta invención también se refiere a compuestos de la fórmula
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en la que R^{1}, R^{2} y P se definen como se ha indicado anteriormente e Y es fluoro o benciloxi. Tales compuestos son útiles como intermedios en la síntesis de los compuestos farmacéuticamente activos de fórmula I.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse como se describe en los siguientes esquemas de reacción y en la discusión. A menos que se indique otra cosa, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} y la fórmula estructural I en los esquemas de reacción y en la discusión que se muestra a continuación, se definen como se ha indicado anteriormente.
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Esquema 1
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Esquema 1 (Continuación)
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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Esquema 5
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Esquema 7
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Esquema 7 (continuación)
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Esquema 9
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El Esquema I ilustra un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I en la que G es hidrógeno, R^{1} es -OR, donde R es alquilo (C_{1}-C_{6}), y R^{2} es hidrógeno. Estos compuestos se denominan en el esquema I compuestos de la fórmula "IA".
Haciendo referencia al Esquema 1, el compuesto de fórmula II se hace reaccionar con exceso de carbonato potásico y un equivalente de cloruro de tosilo en acetona, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC, preferiblemente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Después se añade a la mezcla de reacción un compuesto de la fórmula RX, en la que R es alquilo (C_{1}-C_{6}) y X es yodo, cloro o bromo, y la mezcla se deja reaccionar a una temperatura que varía entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 80ºC, preferiblemente a la temperatura de reflujo de la mezcla. Esta reacción produce un compuesto de la fórmula III. El compuesto de fórmula III después se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula IV mediante la reacción del mismo con hidróxido potásico en etanol, usando agua como disolvente. Esta reacción puede realizarse a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Preferiblemente, la mezcla de reacción se calienta a reflujo y se deja reaccionar a esa temperatura.
El compuesto de fórmula IV después se hace reaccionar con carbonato potásico y bromuro de bencilo en acetona, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80ºC, para formar el correspondiente compuesto de fórmula V. Preferiblemente, la reacción se realiza a aproximadamente la temperatura de reflujo. La reacción del compuesto resultante de fórmula V con butil litio en tetrahidrofurano (THF) a aproximadamente -78ºC, seguida por la adición de borato de trietilo y dejando que la mezcla de reacción se caliente a la temperatura ambiente, produce el derivado correspondiente de ácido fenilbórico de fórmula VI.
La reacción del derivado de ácido fenilbórico de fórmula VI con 2-bromo-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina (VII), carbonato sódico y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(O) en etanol/agua o THF/agua, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, produce el correspondiente compuesto de fórmula VIII. Alternativamente, el reactivo de fórmula VII puede estar reemplazado con otro compuesto de la fórmula
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en la que P es un grupo protector de nitrógeno, tal como tritilo, acetilo, bencilo, trimetilacetilo, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, tricloroetiletoxicarbonilo u otro grupo protector de nitrógeno apropiado, y en la que el hidrógeno que está unido al nitrógeno protegido está ausente cuando P es un grupo protector que forma un anillo con el nitrógeno protegido, como en el caso de P = 2,5-dimetilpirrolilo. Tales grupos protectores son bien conocidos para los especialistas en la técnica. Los compuestos anteriores de la fórmula VIIA están disponibles en el mercado, son conocidos en la bibliografía científica o se obtienen fácilmente usando procedimientos y reactivos bien conocidos.
El sustituyente bencilo puede retirarse del compuesto de fórmula VIII mediante la reacción de tal compuesto con formiato amónico en agua o en un disolvente alcohólico inferior, o en una mezcla de uno o más de estos disolventes, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Esta reacción preferiblemente se realiza a la temperatura de reflujo, en presencia de hidróxido de paladio aproximadamente al 20% sobre carbono. El compuesto resultante de fórmula IX después se convierte en el compuesto deseado de fórmula IA, mediante la reacción del mismo con hidroxilamina en un disolvente seleccionado entre agua, alcoholes inferiores y mezclas de estos disolventes, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo.
El procedimiento del Esquema 1 también puede usarse para obtener compuestos de la fórmula I en la que R^{1} y R^{2} son distintos de los especificados anteriormente y representados en el esquema. Esto puede realizarse mediante el uso de un compuesto de la fórmula
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como material de partida y después realizando la serie de reacciones, según se ha descrito anteriormente, que se representan en el Esquema 1 como reacciones IV\rightarrowV\rightarrowVI\rightarrowVII\rightarrowVIII\rightarrowIX\rightarrowIA.
El Esquema 2 ilustra un procedimiento para transformar compuestos de la fórmula I en la que G es hidrógeno, en los correspondientes compuestos de fórmula I en la que G es distinto de hidrógeno.
Haciendo referencia al Esquema 2, un compuesto de la fórmula IA puede convertirse en el correspondiente compuesto de fórmula IC mediante la reacción del mismo con el compuesto de la fórmula GX, en la que X es yodo, cloro o bromo y G es CH_{2}CH_{2}NR^{3}R^{4}, y carbonato potásico en dimetilformamida (DMF) o acetona, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo. Los compuestos de las fórmulas IC también pueden formarse, como se ilustra en el esquema 2, preparando primero los correspondientes compuestos de fórmula IB y después convirtiéndolos, si se desea, en los correspondientes compuestos de fórmula IC. Los compuestos de fórmula IB pueden formarse mediante la reacción de los correspondientes compuestos de fórmula IA con un compuesto de fórmula GX, en la que X se define como anteriormente y G es CH_{2}C(=O)NR^{3}R^{4}, y carbonato potásico, en DMF o acetona, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La reacción también se realiza preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo.
Los compuestos resultantes de fórmula IB pueden convertirse en los correspondientes compuestos de fórmula IC mediante la reacción de los mismos con hidruro de litio y aluminio y cloruro de aluminio en THF como disolvente, o con borano en THF. También pueden usarse como agentes reductores otros hidruros de aluminio, tales como hidruro de diisobutilaluminio. También puede usarse diborano. Esta reacción generalmente se realiza a temperaturas que varían entre la temperatura ambiente y aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y preferiblemente se realiza a la temperatura de reflujo. Otros disolventes apropiados incluyen otros éteres orgánicos tales como éter etílico, dioxano y glyme, el THF es el disolvente preferido.
El Esquema 3 ilustra cómo pueden prepararse ciertos compuestos de la fórmula I que tienen diferentes sustituyentes R^{1} y R^{2}, que se representan en los procedimientos del Esquema 1. Tales compuestos se preparan por un procedimiento similar al representado en el Esquema 1, con la excepción de que los procedimientos del Esquema 1 implicados en la síntesis del compuesto VI se reemplazan por los representados en el Esquema 3. Específicamente, cuando R^{2} es hidrógeno y R^{1} es fluoro en la posición orto, el compuesto de fórmula X se convierte en el correspondiente ácido fenilbórico de una forma análoga a la conversión de compuestos de la fórmula V en los de la fórmula VI en el Esquema 1. El derivado de ácido fenilbórico resultante se denomina compuesto VIA en el Esquema 3. Análogamente, como se muestra en el Esquema 3, los compuestos de la fórmula I en la que tanto R^{1} como R^{2} son metilo y los dos están en posición orto con respecto al anillo de piridina, pueden prepararse mediante la conversión del compuesto de fórmula XI, como se muestra en el Esquema 3, en el correspondiente derivado de ácido fenilbórico denominado compuesto VIB, de una forma análoga a la conversión de compuestos de fórmula V en los de fórmula VI en el Esquema 1. Los compuestos de fórmulas VIA y VIB después pueden transformarse en los correspondientes compuestos deseados de la fórmula I usando procedimientos análogos a los mostrados en el Esquema 1.
El Esquema 4 ejemplifica procedimientos para preparar compuestos de la fórmula I en la que G es NR^{3}R^{4} y NR^{3}R^{4} forma un anillo de N-metilpirrolin-2-ilo. Los compuestos de la fórmula I en la que G es NR^{3}R^{4} y NR^{3}R^{4} forma otros anillos que contienen nitrógeno, pueden prepararse de una forma análoga. Haciendo referencia al Esquema 4, el compuesto de fórmula ID se deja reaccionar con éster terc-butílico del ácido 3-metanosulfoniloxi-pirrolidina-1-carboxílico para formar el compuesto de fórmula XII. Pueden usarse otros grupos protectores de nitrógeno tales como -C(=O)OCH_{2}C_{6}H_{5} y COOR (donde R es bencilo, fenilo, t-butilo o un grupo similar) para proteger el nitrógeno de pirrolidina. Además, el grupo saliente mesilato puede estar reemplazado con otro grupo saliente apropiado. Preferiblemente, se añade a la mezcla de reacción una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio (TBAI). Esta reacción de alquilación se realiza típicamente en presencia de un alcóxido de metal alcalino, preferiblemente terc-butóxido potásico, en un disolvente orgánico polar de alto punto de ebullición, tal como dimetilsulfóxido (DMSO) o DMF, preferiblemente DMSO. La temperatura de reacción puede variar entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 100ºC y, preferiblemente, es de aproximadamente 100ºC.
La reducción del compuesto de fórmula XII produce el compuesto de fórmula IF. Esta reducción se realiza preferiblemente usando hidruro de litio y aluminio como agente reductor y tetrahidrofurano (THF) u otro éter orgánico (por ejemplo, éter etílico o glyme) como disolvente. También pueden usarse como agentes reductores otros hidruros de aluminio, tales como el hidruro de diisobutil aluminio. También puede usarse diborano. La reacción anterior generalmente se realiza a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo.
Como se ilustra en el Esquema 5, la alquilación del compuesto de fórmula ID con 1-(2-cloroetil)-pirrolidina produce el compuesto de fórmula IE. Esta reacción generalmente se realiza en presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato potásico o carbonato sódico, preferiblemente carbonato de cesio, en un disolvente tal como acetona, DMSO o acetonitrilo, preferiblemente acetona, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo.
Los compuestos de fórmula I en la que NR^{3}R^{4} no forman un anillo, también pueden prepararse por el procedimiento ilustrado en el Esquema 5 y descrito anteriormente para la formación del compuesto de fórmula IE. La fórmula estructural IG, representada en el Esquema 5, incluye tales compuestos.
El Esquema 6 ilustra un procedimiento para preparar los intermedios de ácido bencenobórico usados en las síntesis descritas en los Esquemas 1 y 3 anteriores, donde el anillo de benceno del ácido bencenobórico contiene un sustituyente cicloalquilo. Tales intermedios pueden usarse en los procedimientos de los Esquemas 1 y 3 para formar compuestos de la fórmula I en la que uno o tanto R^{1} como R^{2} son grupos cicloalquilo. Haciendo referencia al Esquema 6, el compuesto de fórmula XIII se deja a reflujo, en presencia de metal magnesio, en THF o éter etílico, durante aproximadamente 8 horas, después de lo cual se añade ciclobutanona a la mezcla de reacción. La reacción produce el compuesto de fórmula XIV. La reducción del compuesto de fórmula XIV usando, por ejemplo, gas hidrógeno y paladio al 10% sobre carbono, en un disolvente alcohólico inferior tal como etanol, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente, produce el correspondiente compuesto de fórmula XV.
La reacción del compuesto de fórmula XV con bromuro de bencilo en presencia de una base tal como potasio, cesio o carbonato sódico, en un disolvente tal como acetona, dicloroetano, cloroformo o cloruro de metileno, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, produce el correspondiente compuesto de fórmula XVI.
El compuesto de fórmula XVI que se formó en la etapa anterior después se broma mediante la reacción con N-bromosuccinamida (NBS) y gel de sílice en un disolvente hidrocarbonado clorado tal como tetracloruro de carbono, cloruro de metileno o cloroformo. Esta reacción típicamente se realiza a la temperatura ambiente. El compuesto de fórmula XVII que se produce en esta reacción después puede convertirse en el derivado de ácido bencenobórico de fórmula XVIII de la siguiente forma. En primer lugar, el compuesto de fórmula XVII, en un disolvente tal como THF, se enfría a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente -70ºC, después de lo cual se añade n-butil-litio. Después de agitar la mezcla de reacción durante aproximadamente 1 hora, se añade borato de trietilo y la mezcla se deja en agitación durante 1-3 horas más. Después, el intermedio de ácido bencenobórico puede aislarse por procedimientos bien conocidos para los especialistas en la técnica (por ejemplo, inactivando con cloruro amónico, añadiendo agua seguida por ácido clorhídrico concentrado y después extrayendo con acetato de etilo).
El Esquema 7 ejemplifica un procedimiento para fabricar compuestos de la fórmula I en la que G es alquenilo, así como compuestos de la fórmula I en la que G es hidrógeno y R^{2} es un grupo alquilo o alquenilo. Haciendo referencia al Esquema 7, el compuesto de fórmula IA se convierte en el correspondiente compuesto que tiene la fórmula IH usando una reacción de alquilación análoga a la usada para convertir el compuesto de fórmula ID en el de fórmula IG en el Esquema 5. El calentamiento del compuesto resultante de fórmula IH a aproximadamente 230ºC, produce los correspondientes compuestos de fórmulas IJ e IK. La hidrogenación de los compuestos de fórmulas IJ e IK usando procedimientos bien conocidos para los especialistas en la técnica (por ejemplo, usando gas hidrógeno en etanol de aproximadamente 50 libras por pulgada al cuadrado (344,737 kPa), en presencia de paladio al 10% sobre carbono, a aproximadamente la temperatura ambiente) produce los correspondientes derivados alquilo de, respectivamente, las fórmulas IL e IM. La alquilación de los compuestos de fórmulas IL e IM (en las que G es hidrógeno), usando cualquiera de los procedimientos de alquilación descritos en los Esquemas 2, 4 y 5 y el agente alquilante apropiado, produce los correspondientes compuestos deseados en los que G es distinto de hidrógeno.
El Esquema 8 ilustra un procedimiento alternativo para preparar compuestos de la fórmula I en la que G es NR^{3}R^{4} alquilo(C_{0}-C_{4}). Haciendo referencia al Esquema 8, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula XIX con bromo en ácido acético, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente. Esta reacción produce el correspondiente compuesto que tiene un sustituyente bromo en posición para con respecto al sustituyente fluoro, que después puede convertirse en el correspondiente derivado de ácido bórico de fórmula XX como se ha descrito anteriormente para la síntesis de compuestos de la fórmula VI (en el Esquema 1) y XVIII (en el Esquema 6).
La adición del grupo protector 2,5-dimetilpirrolilo, como se ha descrito anteriormente para la síntesis de compuestos de la fórmula VIII (en el Esquema 1), produce el correspondiente compuesto de fórmula XXI. El compuesto de fórmula XXI después se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R^{3}R^{4}NOH y un hidruro de metal alcalino, preferiblemente hidruro sódico, en un disolvente orgánico polar tal como DMF o DMSO, preferiblemente DMF, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 110ºC, preferiblemente a aproximadamente 100ºC, para formar un compuesto que es idéntico al compuesto deseado correspondiente de fórmula IN, excepto por la presencia del grupo protector 2,5-dimetilpirrolilo. La eliminación del grupo protector, como se ha descrito anteriormente para la preparación de compuestos de la fórmula IA (en el Esquema 1) produce el compuesto deseado de fórmula IN.
El Esquema 9 ilustra un procedimiento para sintetizar compuestos de la fórmula I en la que G es un grupo pirrolidin-2-ilo o pirrolidin-3-ilo opcionalmente sustituido. Haciendo referencia al Esquema 9, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IA con un compuesto de la fórmula
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trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo u otro azodicarboxilato soluble en agua, en THF, bajo condiciones convencionales de la reacción de Mistsunobo. Típicamente, los reactivos se combinan a aproximadamente 0ºC y después se dejan calentar a la temperatura ambiente. (Si se desea un sustituyente alquilo en el nitrógeno de pirrolidina distinto de metilo en el producto final de fórmula IP, esto puede conseguirse reemplazando el grupo BOC de la fórmula XXIII con un grupo de la fórmula -C(=O)R, donde R es el grupo alquilo deseado).
El compuesto de fórmula XXII que se ha formado en la reacción anterior (o el correspondiente compuesto protegido con -C(=O)R) puede convertirse en el producto deseado que tiene la fórmula IP (o un compuesto similar en el que el sustituyente metilo representado en la estructura IP está reemplazado con otro grupo alquilo) mediante la reducción del mismo. Esta reducción puede realizarse mediante la reacción del producto de la reacción anterior con hidruro de litio y aluminio y cloruro de aluminio en THF, o con borano en THF, como se ha descrito anteriormente para la formación de compuestos de la fórmula IC.
El correspondiente compuesto de fórmula I en la que el sustituyente alquilo del nitrógeno de pirrolidina de fórmula IP está reemplazado por hidrógeno, puede obtenerse mediante la reacción del compuesto de fórmula XXII (o un análogo alquílico de XXII, como se ha mencionado anteriormente) con ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, en un disolvente tal como dioxano o éter, preferiblemente dioxano, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo.
Los materiales de partida usados en los procedimientos de los Esquemas 1-9, cuyas síntesis no se han descrito anteriormente, están disponibles en el mercado, son conocidos en la técnica o se pueden obtener fácilmente a partir de compuestos conocidos usando procedimientos que serán evidentes para los especialistas en la técnica.
La preparación de otros compuestos de fórmula I no descritos específicamente en la sección experimental anterior, puede realizarse usando combinaciones de las reacciones descritas anteriormente que serán evidentes para los especialistas en la técnica.
En cada una de las reacciones descritas o ilustradas anteriormente, la presión no es crítica a menos que se indique otra cosa. Generalmente, son aceptables presiones de aproximadamente 0,5 atmósferas a aproximadamente 5 atmósferas y se prefiere la presión ambiental, es decir, de aproximadamente 1 atmósfera, por motivos de conveniencia.
Los compuestos de fórmula I ("los compuestos activos de esta invención") que son de naturaleza básica, son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, con frecuencia, en la práctica es deseable aislar inicialmente un compuesto de la fórmula I de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir este último en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y, posteriormente, convertir la última base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos activos de esta invención se preparan fácilmente mediante el tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada.
Los compuestos activos de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como inhibidores de la NOS, es decir, poseen la capacidad de inhibir la enzima NOS en mamíferos y, por lo tanto, pueden funcionar como agentes terapéuticos en el tratamiento de los trastornos y enfermedades mencionadas anteriormente en un mamífero afectado.
Los compuestos activos de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse por las vías oral, parenteral o tópica. En general, lo más deseable es administrar estos compuestos en dosificaciones que varíen entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 250 mg por día, en una sola dosis o en dosis divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día), aunque necesariamente aparecerán variaciones dependiendo de la especie, del peso y del estado patológico del sujeto a tratar y de la vía de administración particular elegida. Sin embargo, lo más deseable es emplear un nivel de dosificación que esté en el intervalo de aproximadamente 0,07 mg a aproximadamente 21 mg por kg de peso corporal y por día. No obstante, pueden producirse variaciones dependiendo de la especie de animal a tratar y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período de tiempo e intervalo en el que se está llevando a cabo tal administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación menores que el límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos, pueden emplearse dosis aún mayores sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administrarse a lo largo del día.
Los compuestos activos de la invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las tres vías indicadas previamente, y tal administración puede realizarse en una sola dosis o en dosis múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de esta invención pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes y farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles, diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían entre aproximadamente un 5,0% y aproximadamente un 70% en peso.
Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (y, preferiblemente, almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, para el fin de formar comprimidos, con frecuencia son muy útiles agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el lauril sulfato sódico y el talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y, si se desea, también con agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un compuesto activo de la presente invención, en aceite de sésamo o en aceite de cacahuete, o en propilenglicol acuoso. Si es necesario, las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente (preferiblemente a un pH mayor de 8) y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica.
Además, también es posible administrar los compuestos activos de la presente invención tópicamente, cuando se tratan afecciones inflamatorias de la piel, y esto puede hacerse por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, parches, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.
La capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir la NOS, puede determinarse usando procedimientos descritos en la bibliografía. La capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir la NOS endotelial puede determinarse usando los procedimientos descritos por Schmidt et al. en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, págs. 365-369 (1991) y por Pollock et al., en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, págs. 10480-10484 (1991). La capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir la NOS inducible, puede determinarse usando los procedimientos descritos por Schmidt et al., en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88 págs. 365-369 (1991) y por Garvey et al. en J. Biol. Chem., 269, págs. 26669-26676 (1994). La capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir la NOS neuronal puede determinarse usando el procedimiento descrito por Bredt y Synder en Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87, 628-685 (1990).
Los compuestos del epígrafe de los Ejemplos 1 y 2 mostrados a continuación, se ensayaron de acuerdo con el procedimiento anterior y presentaron un valor de CI_{50} < 10 \muM para la inhibición de la NOS tanto inducible como neuronal.
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, se entenderá que la invención no se limita a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de fusión están sin corregir. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (RMN de ^{1}H) y los espectros de resonancia magnética nuclear de ^{13}C se midieron para soluciones en deuterocloroformo (CDCl_{3}), o en CD_{3}OD o en CD_{3}SOCD_{3} y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo bajo el de tetrametilsilano (TMS). Las formas de los picos se designan como se indica a continuación: s, singlete, d, doblete; t, triplete, q, cuatriplete, m, multiplete, a, ancho.
Ejemplo 1 4-(6-amino-piridin-2-il)-3-metoxifenol A. 4-Bromo-3-metoxi-fenil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
En una atmósfera de N_{2} en 300 ml de acetona, se combinaron 7,00 gramos (g) (37,04 mmol) de 4-bromo-resorcinol y 32,76 g (237,0 mmol) de carbonato potásico, seguidos por 6,246 g (37,04 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo. La reacción se dejó a reflujo con agitación durante 16 horas, después de lo cual se añadieron 5,96 ml de yoduro de metilo (96,29 mmol). La solución se calentó a 45ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con 300 ml de éter dietílico, se filtró a través de una capa de Celite® y se concentró a vacío para producir 13,0 g de producto bruto en forma de un aceite naranja que se sometió a cromatografía en 400 g de gel de sílice 60 (EM Science), usando una mezcla 4:1 de hexano:acetato de etilo, para producir 10,10 g (76%) del compuesto del título.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,93 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 6,88 (s, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H).
B. 4-Bromo-3-metoxifenol
En una atmósfera de nitrógeno (N_{2}), se disolvieron 10,0 g (27,99 mmol) del compuesto del epígrafe de la etapa A en una solución que contenía 300 ml de etanol y 300 ml de agua. A esta solución se añadieron 21,0 g (318 mmol) de hidróxido potásico y la solución resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió, se concentró a vacío a aproximadamente 150 ml y se neutralizó con ácido acético. Esta solución se extrajo con éter etílico (3 x 200 ml). Los extractos reunidos se lavaron con NaCO_{3} saturado (2 x 400 ml) seguido por hidróxido potásico (KOH) al 3 por ciento en peso (4 x 100 ml). La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado (HCl) y la capa acuosa se extrajo con éter etílico (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (1 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para producir 4,60 g (81%) del fenol deseado que cristalizó tras un período de reposo. La recristalización en hexano/éter etílico produjo 3,7 g del compuesto del título en forma de un producto cristalino blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,92 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 6,89 (s, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H).
C. 4-Benciloxi-1-bromo-2-metoxibenceno
En una atmósfera de N_{2} en 50 ml de acetona, se combinaron 3,689 g (18,17 mmol) de 4-bromo-3-metoxifenol y 7,533 g (54,51 mmol) de carbonato potásico seguido por 2,38 ml (19,99 mmol) de bromuro de bencilo. La reacción se continuó a reflujo con agitación durante 16 horas y se concentró a vacío. El residuo sólido se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 200 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con hidróxido sódico 1M (NaOH) (2 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml) y se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío para producir 5,38 g (100%) de producto bruto en forma de un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,37 (s, 9H), 1,93 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 6,08 (s a, 1H), 6,96 (s, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,89 (m, 1H).
D. Ácido 4-benciloxi-2-metoxi-fenilbórico
En una atmósfera de N_{2} en 75 ml de THF anhidro, se añadieron 5,38 g (18,35 mmol) de 4-benciloxi-1-bromo-2-metoxibenceno. La solución se enfrió a -78ºC, se añadieron gota a gota 8,07 ml (20,19 mmol) de una solución 2,5 M de butil litio y la temperatura se mantuvo por debajo de -70ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1,5 horas, después de lo cual se añadieron 3,43 ml (20,19 mmol) de borato de trietilo. La reacción se dejó en agitación a -78ºC durante 2,5 horas más. La mezcla de reacción se inactivó con 50 ml de cloruro amónico saturado (NH_{4}Cl) y se dejó calentar a la temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) a esta solución, el pH se ajustó a 5,0 con HCl 1M y la solución resultante se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío para producir un producto bruto en forma de un sólido rosa que cristalizó con acetato de etilo/hexano para producir 2,68 g (57%) de ácido 4-benciloxi-2-metoxi-fenilbórico en forma de un sólido blanquecino. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,38 (s, 9H), 1,93 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 4,10 (s a, 2H), 5,57 (s a, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,92 (s, 2H), 7,10 (dd, 1H).
E. 2-(4-Benciloxi-2-metoxi-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina
En una atmósfera de nitrógeno, se combinaron 2,53 g (10,07 mmol) de 2-bromo-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina, 2,60 g (10,07 mmol) de ácido benciloxi-2-metoxi-fenilbórico, 4,27 g (40,30 mmol) de carbonato sódico y 292 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,25 mmol), en 27 ml de etanol y 3 ml de agua. La solución se dejó a reflujo durante 18 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo amarillo resultante se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (200 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (1 x 200 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío para producir un producto bruto en forma de un aceite amarillo que cristalizó tras un período de reposo. La recristalización de este sólido en etanol absoluto produjo 3,10 g (80%) del producto deseado en forma de un sólido castaño.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,98 (t, 6H), 1,33 (s, 9H), 1,57 (m, 4H), 1,98 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 4,18 (s a, 1H), 5,30 (s a, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,92 (s, 2H), 7,20 (dd, 1H).
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}) 10,13, 20,25, 21,05, 26,61, 28,03, 55,29, 80,03, 110,77, 117,19, 127,69, 128,11, 120,80, 135,79, 136,57, 144,30, 153,60.
F. 4-[6-(2,5-Dimetil-pirrol-1-il)-piridin-2-il]-3-metoxifenol
En una atmósfera de nitrógeno, se reunieron 3,10 g (8,063 mmol) de 2-(4-benciloxi-2-metoxi-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina y 15,25 g (241,9 mmol) de formiato amónico en 100 ml de metanol. La suspensión resultante se dejó a reflujo durante 2 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente, se pasó a través de una membrana de nylon de 0,2 \mum y el residuo se lavó con más metanol. La solución orgánica se concentró a vacío y el residuo amarillo resultante se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (200 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (1 x 200 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío, para producir 2,011 g (85%) del fenol deseado en forma de un sólido castaño.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,93 (t, 6H), 1,60 (m, 4H), 1,98 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,08 (m, 3H), 3,22 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,95 (s, 2H).
G. 4-(6-Amino-piridin-2-il)-3-metoxifenol
En una atmósfera de nitrógeno, se reunieron 5,92 g (20,11 mmol) de fenol y 16,77 g (241,3 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina, en 120 ml de etanol y 20 ml de agua. La mezcla resultante se dejó a reflujo durante 16 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo amarillo resultante se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y bicarbonato sódico diluido (200 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 200 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (1 x 200 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío para producir un producto bruto en forma de un aceite pardo que se sometió a cromatografía en 300 g de gel de sílice 60 (EM Science), usando una mezcla 4:1 de hexano:acetato de etilo, para producir 4,20 g (97%) de productos en forma de espuma amarilla que cristalizó en acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,83 (t, 6H), 1,33 (t, 3H), 1,98 (s, 6H), 2,00 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,88 (q, 2H), 4,08 (m, 1H), 6,93 (m, 3H), 7,18 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H).
Ejemplo 2 6-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
En una atmósfera de nitrógeno (N_{2}) en 30 ml de acetona, se combinaron 200 mg (0,92 mmol) de fenol y 383 mg (2,78 mmol) de carbonato potásico, seguidos por 146 mg (1,017 mmol) de clorhidrato de N-(2-cloroetil)dimetilamina. La reacción se dejó a reflujo con agitación durante 16 horas y se concentró a vacío. El residuo sólido se repartió entre acetato de etilo e hidróxido sódico 1M (NaOH). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 200 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaOH 1M (2 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío, para producir un producto bruto que se sometió a cromatografía en 75 g de gel de sílice 60 (EM Science), usando una mezcla 9:1:0,1 de diclorometano:metanol:hidróxido amónico, para producir 165 mg (62%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanquecino. Se prepararon cincuenta miligramos de la correspondiente sal clorhidrato del compuesto del epígrafe disolviendo una parte del compuesto del epígrafe en acetato de etilo y añadiendo una solución de acetato de etilo saturada con HCl.
Ejemplo 3 6-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2,3-dimetil-fenil]-piridin-2-ilamina A. 3-Fluoro-6-bromo-o-xileno
A un matraz de fondo redondo, de 100 ml, equipado con una entrada de N_{2}, se añadieron 2,50 ml (20 mmol) de 3-fluoro-o-xileno, 10 ml de ácido acético y 1,03 ml (20 mmol) de bromo. Después de 12 horas a la temperatura ambiente, la solución se volvió incolora, se vertió en agua y se extrajo en éter de petróleo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de hidróxido sódico 1 N, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta un obtener un líquido, 4 g (100%), como una mezcla de isómeros.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,20, 2,25, 2,30, 2,38 (singletes, 6H), 6,78 (t, J = 9), 6,8-7,4 (m, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 10,6, 10,7, 19,5, 19,6, 112,2, 112,5, 113,7, 113,9, 125,0, 126,1, 130,2, 138,2, 158,9, 160,0, 161,4, 162,4.
B. Ácido 3-fluoro-o-xileno-6-bórico
A un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 125 ml, equipado con un tabique y una entrada de N_{2}, se añadieron 4,08 g (20 mmol) de 3-fluoro-6-bromo-o-xileno y 20 ml de tetrahidrofurano seco. La solución se enfrió a -70ºC y se añadieron lentamente, durante 5 minutos, 9,6 ml (24 mmol) de una solución 2,5 M de butil litio en hexano. La reacción se agitó durante 5 minutos a -70ºC, después se añadieron 4,08 ml (24 mmol) de borato de trietilo y se continuó la agitación a -70ºC durante 5 minutos. La reacción después se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas, a continuación se vertió en ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se trituró con hexano hasta obtener un sólido blanco, 2,06 g (64%).
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,22 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 6,7-7,3 (m, 2H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 25,4, 26,3, 111,5, 111,7, 112,1, 112,3, 124,9, 126,0, 126,1, 130,8, 130,9, 159,9, 160,6, 162,3, 163,0.
C. 2-(2,5-Dimetilpirrolil)-6-[4-fluoro-2,3-dimetil-fenil]-piridina
A un matraz de fondo redondo, de 100 ml, equipado con un condensador y una entrada de N_{2}, se añadieron 3,08 g (12,27 mmol) de 6-bromo-2-(2,5-dimetilpirrolil)piridina, 2,06 (12,27 mmol) de ácido 3-fluoro-o-xileno-6-bórico, 5,20 g (49,1 mmol) de carbonato sódico, 140 mg de tetraquistrifenilfosfinapaladio, 36 ml de etanol y 4 ml de agua. La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió, y se vertió en agua y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, usando hexano/acetato de etilo como eluyente, para producir 3,2 g (89%) de un sólido.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,16 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 5,88 (s, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8, 1H), 7,86 (t, J = 8, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 11,30, 13,38, 17,31, 106,80, 107,57, 112,15, 112,39, 119,92, 122,96, 123,70, 126,05, 126,42, 128,34, 136,95, 138,10, 139,81, 151,48, 159,99, 162,32.
EM (%): 295 (principal+1, 100).
D. 2-(2,5-Dimetilpirrolil)-6-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2,3-dimetil-fenil]-piridina
A un matraz de fondo redondo, de 100 ml, equipado con un tabique y una entrada de N_{2}, se añadieron 0,121 ml (1,2 mmol) de 2-dimetilaminoetanol, 4 ml de dimetilformamida seca y 115 mg (2,4 moles) de hidruro sódico (al 60% en aceite). La reacción se calentó durante 30 minutos para asegurar la formación completa del alcóxido, se enfrió y se añadieron 294 mg (1,0 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-fluoro-2,3-dimetil-fenil]-piridina. La reacción se calentó a 100ºC durante 18 horas, se enfrió, se vertió en agua y a continuación se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno como eluyente, para producir 260 mg (72%) de un aceite.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,18 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,37 (s, 6H), 2,79 (t, J = 6, 2H), 4,11 (t, J = 6, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8, 1H), 7,13 (d, J = 8, 1H), 7,22 (d, J = 8, 1H), 7,34 (d, J = 8, 1H), 7,82 (t, J = 8, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 12,19, 13,41, 17,61, 45,81, 46,10, 58,39, 66,92, 106,65, 108,81, 119,46, 123,05, 125,98, 127,97, 128,57, 133,22, 135,68, 137,90, 151,34, 156,84, 160,71.
EM (%): 364 (principal+1, 100).
E. 6-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-2,3-dimetil-fenil]-piridin-2-ilamina
A un matraz de fondo redondo, de 100 ml, equipado con un condensador y una entrada de N_{2}, se añadieron 260 mg (0,716 mmol) de 2-(2,5-dimetilpirrolil)-6-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2,3-dimetil-fenil]-piridina, 500 mg de clorhidrato de hidroxilamina, 9 ml de etanol y 1 ml de agua. La reacción se calentó a reflujo durante 40 horas, se enfrió, se vertió en ácido clorhídrico diluido, se lavó con acetato de etilo, se ajustó a pH 12 con solución de hidróxido sódico 6 N y se extrajo dos veces en cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se evaporó y a continuación se convirtió en la sal clorhidrato usando HCl y éter para producir un sólido higroscópico, 182 mg (71%).
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,16 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,73 (d, J = 7, 2H), 4,05 (t, J = 7, 2H), 4,65 (s a, 2H), 6,33 (d, J = 8, 1H), 6,59 (d, J = 7, 1H), 6,71 (d, J = 8, 1H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,37 (t, J = 8, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 12,13, 17,25, 46,07, 58,39, 66,92, 106,08, 108,75, 114,40, 125,79, 127,24, 134,23, 135,53, 137,68, 156,39, 157,91, 159,19.
EM (%): 286 (principal+1, 100).
Análisis Calculado para C_{17}H_{23}N_{3}O\cdot2HCl\cdot5/4H_{2}O: C 53,62, H 7,28, N, 11,03. Encontrado: C 53,68, H 7,12, N 10,86.
Ejemplo 4 6-[4-(2-pirrolidinil-etoxi)-2,3-dimetil-fenil]-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 3, usando 2-pirrolidinil-etanol, con un rendimiento del 57%, en forma de un sólido higroscópico.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,76 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,61 (m, 4H), 2,89 (t, J = 6, 2H), 4,09 (t, J = 6, 2H), 4,62 (s a, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,59 (d, J = 7, 1H), 6,71 (d, J = 8, 1H), 7,09 (d, J = 8, 1H), 7,38 (t, J = 8, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 12,13, 17,25, 23,52, 54,85, 55,07, 67,78, 106,05, 106,62, 108,73, 114,44, 125,73, 127,24, 134,14, 135,49, 137,68, 156,39, 157,85, 159,22.
EM (%): 312 (principal+1, 100).
Análisis Calculado para C_{19}H_{25}N_{3}O\cdot2HCl\cdot2H_{2}O: C 54,29, H 7,43, N, 10,00. Encontrado: C 54,48, H 7,60, N 9,64.
Ejemplo 5 6-[4-(4-N-metil)piperidiniloxi)-2,3-dimetil-fenil]-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 3, usando 4-hidroxi-N-metilpiperidina, con un rendimiento del 56%, p.f. 110-130ºC, en forma de la sal clorhidrato.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,8-2,0 (m, 4H), 2,16 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,6 (m, 4H), 4,3 (m, 1H), 4,62 (s a, 2H), 6,33 (d, J = 8, 1H), 6,58 (d, J = 8, 1H), 6,71 (d, J = 8, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,37 (t, J = 8, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 12,2, 17,2, 20,9, 30,7, 46,2, 52,4, 106,0, 110,9, 114,3, 127,0, 135,7, 137,6, 140,1, 154,7, 157,8, 159,1.
EM (%): 312 (principal+1, 100).
Análisis Calculado para C_{19}H_{25}N_{3}O\cdot2HCl\cdot3/2H_{2}O: C 55,48, H 7,35, N, 10,21. Encontrado: C 55,72, H 7,32, N 10,66.
\newpage
Ejemplo 6 6-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 2, usando 2-metoxi-4-bromofenol, con un rendimiento del 68%, p.f. 225-228ºC, en forma de la sal clorhidrato.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,29 (s, 6H), 2,74 (t, J = 6, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,10 (t, J = 6, 2H), 4,67 (s a, 2H), 6,32 (d, J = 8, 1H), 6,88 (d, J = 8, 1H), 6,95 (d, J = 8, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,51 (s, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 45,96, 55,86, 58,02, 67,15, 106,54, 110,15, 110,38, 113,04, 119,23, 132,99, 138,27, 148,83, 149,49, 155,66, 158,33.
EM (%): 288 (principal+1, 100).
Análisis Calculado para C_{16}H_{21}N_{3}O_{2}\cdot2HCl\cdotH_{2}O\cdot1/2(C_{4}H_{10}O): C 52,05, H 7,28, N, 10,12. Encontrado: C 51,80, H 6,93, N 10,44.
Ejemplo 7 6-[4-(2-pirrolidinil-etoxi)-3-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 2, con un rendimiento del 65,5%, p.f. 202-210ºC, en forma de la sal clorhidrato.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,75 (m, 4H), 2,59 (m, 4H), 2,92 (t, J = 6, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,15 (t, J = 6, 2H), 4,62 (s a, 2H), 6,33 (d, J = 8, 1H), 6,89 (d, J = 8, 1H), 6,97 (d, J = 8, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,52 (s, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 23,49, 54,69, 54,78, 55,91, 67,99, 106,50, 110,18, 110,38, 112,98, 119,26, 132,92, 138,27, 148,86, 149,46, 155,69, 158,27.
EM (%): 314 (principal+1, 100).
Análisis Calculado para C_{18}H_{23}N_{3}O_{2}\cdot2HCl\cdot1/2H_{2}O: C 54,69, H 6,63, N, 10,63. Encontrado: C 54,88, H 6,88, N 10,01.
Ejemplo 8 6-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1h-isoquinolin-2-il)-etoxi]-3-metoxi-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 2, con un rendimiento del 79%, p.f. 90-100ºC, en forma de la sal clorhidrato.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,80 (m, 4H), 2,98 (t, J = 6, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,23 (t, J = 8, 2H), 4,66 (s a, 2H), 6,31 (d, J = 8, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,535 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8, 1H), 6,96 (d, J = 8, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,52 (s, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 28,50, 51,54, 55,84, 55,91, 56,04, 56,57, 67,30, 106,58, 109,42, 110,14, 110,41, 111,33, 113,07, 119,29, 125,95, 126,39, 133,04, 138,29, 147,15, 147,48, 148,80, 149,48, 155,60, 158,34.
EM (%): 436 (principal+1, 100).
Análisis Calculado para C_{25}H_{29}N_{3}O_{4}\cdot2HCl\cdot5/4H_{2}O: C 56,55, H 6,36, N 7,91. Encontrado: C 56,59, H 6,19, N 7,70.
Ejemplo 9 6-{3-metoxi-4-[2-(4-fenetil-piperazin-1-il)-etoxi]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 2, con un rendimiento del 78%, p.f. 167-182ºC, en forma de la sal clorhidrato.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,4-2,6 (m, 10H), 2,75 (m, 2H), 2,825 (t, J = 6, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,13 (t, J = 6, 2H), 4,70 (s a, 2H), 6,32 (d, J = 8, 1H), 6,87 (d, J = 8, 1H), 6,95 (d, J = 8, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,51 (s, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 32,56, 33,46, 52,98, 53,52, 55,82, 56,91, 60,37, 66,78, 106,47, 110,01, 110,39, 113,04, 119,21, 125,90, 128,25, 128,51, 128,58, 132,96, 138,18, 140,17, 148,73, 149,39, 155,52, 158,29.
EM (%): 433 (principal+1, 100).
Análisis Calculado para C_{26}H_{32}N_{4}O_{2}\cdot3HCl\cdotH_{2}O: C 55,77, H 6,66, N 10,01. Encontrado: C 55,80, H 6,56, N 9,59.
Ejemplo 10 6-{3-metoxi-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 2, con un rendimiento del 71%, p.f. 75-95ºC, en forma de la sal clorhidrato.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 2,19 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,78 (t, J = 6, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,10 (t, J = 6, 2H), 4,66 (s a, 2H), 6,295 (d, J = 8, 1H), 6,84 (d, J = 8, 1H), 6,92 (d, J = 8, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,48 (s, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 45,97, 53,56, 54,98, 55,88, 56,92, 66,93, 106,51, 110,07, 110,43, 113,14, 119,23, 133,02, 138,23, 148,77, 149,46, 155,59, 158,31.
EM (%): 343 (principal+1, 100).
Análisis Calculado para C_{19}H_{26}N_{4}O_{2}\cdot3HCl\cdot2H_{2}O\cdot1/2(C_{4}H_{10}O): C 48,05, H 7,30, N 10,67. Encontrado: C 47,85, H 6,98, N 11,01.
Ejemplo 11 6-{4-[2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-etoxi]-3-metoxi-fenil}-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 2, con un rendimiento del 61%, p.f. 215-221ºC, en forma de la sal clorhidrato.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,5 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,215 (s, 3H), 2,79 (t, J = 6, 2H), 3,0 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,13 (t, J = 6, 2H), 4,62 (s a, 2H), 6,33 (d, J = 8, 1H), 6,88 (d, J = 8, 1H), 6,96 (d, J = 8, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,50 (s, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 28,17, 30,28, 41,57, 53,69, 55,94, 56,90, 62,04, 67,07, 106,52, 110,18, 110,40, 113,05, 119,26, 132,96, 138,29, 148,80, 149,45, 155,66, 158,27.
EM (%): 371 (principal+1, 100).
Análisis Calculado para C_{21}H_{30}N_{4}O_{2}\cdot3HCl\cdot5/2H_{2}O: C 48,05, H 7,30, N 10,67. Encontrado: C 48,34, H 7,28, N 10,66.
Ejemplo 12 6-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-3-etoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 2, (usando 2-etoxi-4-bromofenol), con un rendimiento del 72%, p.f.210-216ºC, en forma de la sal clorhidrato.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,40 (t, J = 7, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,74 (t, J = 6, 2H), 4,10 (M, 4H), 4,64 (s a, 2H), 6,34 (d, J = 8, 1H), 6,89 (d, J = 8, 1H), 6,96 (d, J = 8, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,51 (s, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 14,88, 46,04, 58,06, 63,99, 64,43, 67,65, 106,50, 110,21, 112,10, 113,81, 119,38, 133,12, 138,27, 149,02, 149,22, 155,74, 158,28.
EM (%): 302 (principal+1, 100).
Análisis Calculado para C_{17}H_{23}N_{3}O_{2}\cdot2HCl\cdot1/2H_{2}O: C 53,27, H 7,84, N 10,96. Encontrado: C 53,57, H 7,16, N 10,71.
Ejemplo 13 6-[4-(2-pirrolidinil-etoxi)-3-etoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 2 (usando 2-etoxi-4-bromofenol), con un rendimiento del 69%, p.f. 190-198ºC, en forma de la sal clorhidrato.
RMN de ^{1}H (\delta, CDCl_{3}): 1,415 (t, J = 7, 3H), 1,77 (m, 4H), 2,63 (m, 4H), 2,92 (t, J = 6, 2H), 4,15 (m, 4H), 4,59 (s a, 2H), 6,35 (d, J = 8, 1H), 6,91 (d, J = 8, 1H), 6,97 (d, J = 8, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,51 (s, 1H).
RMN de ^{13}C (\delta, CDCl_{3}): 14,91, 23,49, 54,75, 54,79, 64,48, 68,36, 106,47, 110,27, 112,15, 113,65, 119,42, 132,99, 138,29, 148,94, 149,29, 155,80, 158,21.
EM (%): 328 (principal+1, 100).
Análisis Calculado para C_{19}H_{25}N_{3}O_{2}\cdot2HCl\cdot1/2H_{2}O\cdot1/2(C_{4}H_{10}O): C 54,31, H 7,60, N 9,05. Encontrado: C 54,41, H 7,37, N 9,41.
Ejemplo 14 6-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-isopropil-fenil]-piridin-2-ilamina A. 1-Isopropil-3-benciloxi-benceno
En una atmósfera de N_{2} en 300 ml de acetona, se combinaron 20,0 ml (146,0 ml) de 3-isopropilfenol y 40,35 g (291,9 mmol) de carbonato potásico, seguidos por 17,36 ml (146,0 mmol) de brumuro de bencilo. La reacción se dejó a reflujo con agitación durante 16 horas. Se añadió más bromuro de bencilo (5 ml) y se continuó el calentamiento durante 24 horas más. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente, los sólidos se retiraron por filtración y se lavaron con acetona. El filtrado se concentró a vacío. El residuo sólido se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 300 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaOH 1M (1 x 200 ml) y salmuera (1 x 150 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío (100ºC a 1 mm de Hg), para producir 33,80 g (100%) de producto bruto (el compuesto del epígrafe) en forma de un aceite amarillo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,23 (d, 6H; J = 7,06 Hz), 2,87 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,78-6,88 (m, 2H), 7,21 (t, 1H; J = 7,88 Hz), 7,30-7,45 (m, 6H).
B. 1-Bromo-2-isopropil-4-benciloxi-benceno
En una atmósfera de N_{2} en 400 ml de tetracloruro de carbono, se combinaron 33,50 g (148,0 mmol) de 1-isopropil-3-benciloxi-benceno, 27,66 g (155,4 mmol) de NBS (recristalizado en agua), seguido por 60,0 g de gel de sílice 60 (EM Science). La reacción se dejó en agitación en ausencia de luz durante 48 horas. Después, el gel de sílice se retiró por filtración y se lavó con diclorometano. Los filtrados reunidos se lavaron con NaOH 1M (2 x 200 ml) y salmuera (1 x 200 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío para producir 44,46 g (98%) del producto bruto (el compuesto del epígrafe) en forma de un líquido amarillo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,23 (d, 6H; J = 6,84 Hz), 3,28-3,35 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 6,64 (dd, 1H; J = 3,12 Hz; J = 8,72 Hz), 6,89 (d, 1H; J = 2,91 Hz), 7,30-7,42 (m, 6H).
C. Ácido 4-benciloxi-2-isopropil-bencenobórico
En una atmósfera de N_{2} en 300 ml de THF anhidro se añadieron 44,46 g (145,7 mmol) de 1-bromo-2-isopropil-4-benciloxi-benceno. La solución se enfrió hasta -78ºC y se añadieron gota a gota 64,1 ml (160,2 mmol) de una solución 2,5 M de butil litio, mientras que se mantenía la temperatura por debajo de -70ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1,0 horas, después de lo cual se añadieron 27,26 ml (160,2 mmol) de borato de trietilo. La reacción se dejó en agitación a menos de -60ºC durante 2,0 horas más. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se inactivó con 200 ml de NH_{4}Cl saturado. A esta solución se añadió agua (100 ml), el pH se ajustó a 3,0 con HCl concentrado y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (1 x 200 ml). El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío para producir el producto bruto en forma de un sólido rosa que se trituró con acetato de etilo/hexano para producir 16,80 g (43%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color castaño.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,31 (d, 6H; J = 6,85 Hz), 4,12-4,18 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,89 (dd, 1H; J = 2,28 Hz; J = 8,50 Hz), 7,05 (d, 1H; J = 2,28 Hz), 7,32-7,48 (m, 5H), 8,15 (d, 1H; J = 8,30 Hz).
D. 2-(4-Benciloxi-2-isopropil-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina
En una atmósfera de nitrógeno, se combinaron 15,58 g (62,04 mmol) de 2-bromo-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina, 16,76 g (62,04 mmol) de ácido 4-benciloxi-2-isopropil-bencenobórico, 26,31 g (248,2 mmol) de carbonato sódico, 1,80 g de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) (1,55 mmol) en 243 ml de etanol y 27 ml de agua. La solución se dejó a reflujo durante 72 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo resultante se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y agua (300 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (200 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (1 x 200 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío, para producir el producto bruto en forma de un sólido ámbar que cristalizó tras un período de reposo. La recristalización de este sólido en etanol absoluto:hexano produjo 21,35 g (87%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido castaño.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,16 (d, 6H; J = 6,85 Hz); 2,16 (s, 6H), 3,28-3,31 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,85 (dd, 1H; J = 2,70; J = 8,51 Hz), 7,00 (d, 1H; J = 2,49 Hz), 7,15 (d, 1H; J = 7,89 Hz), 7,27 (d, 1H; J = 8,51 Hz), 7,33 (dd, 1H; J = 1,66 Hz; J = 7,06 Hz), 7,39 (dd, 2H; J = 6,23 Hz; J = 68 Hz), 7,45 (d, 2H; J= 7,27 Hz), 7,84 (dd, 1H; J = 7,68 Hz; J = 7,89 Hz).
E. 4-[6-(2,5-Dimetil-pirrol-1-il)-piridin-2-il]-3-isopropil-fenol
En una atmósfera de nitrógeno, se combinaron 21,20 g (53,46 mmol) de 2-(4-benciloxi-2-isopropil-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina, 67,42 g (106,9 moles) de formiato amónico y 2,00 g de hidróxido de paladio en 300 ml de metanol. La suspensión resultante se dejó a reflujo. Durante un período de ocho horas, se añadieron 10,0 g de catalizador. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se pasó a través de una capa de celite para retirar el catalizador. La capa de celite se lavó con metanol. El filtrado se concentró a vacío y el residuo amarillo resultante se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (200 ml), los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (1 x 200 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío para producir 15,58 g (95%) del fenol deseado en forma de un sólido castaño.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,14 (d, 6H; J = 6,85 Hz); 2,15 (s, 6H), 3,21-3,24 (m, 1H), 5,50 (s a, 1H), 5,88 (s, 2H), 6,61 (dd, 1H; J = 2,49; J = 8,30 Hz), 6,80 (d, 1H; J = 2,49 Hz), 7,14-7,17 (m, 2H), 7,24 (d, 1H; J = 0,83 Hz), 7,32 (d, 1H; J = 7,68 Hz), 7,84 (dd, 1H; J = 0,83 Hz; J = 8,51 Hz).
F. 4-(6-Amino-piridin-2-il)-3-isopropilfenol
En una atmósfera de nitrógeno, se combinaron 15,55 g (50,75 mmol) de fenol, 42,32 g (609,0 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina en 180 ml de etanol y 30 ml de agua. La mezcla resultante se dejó a reflujo durante 16 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo pardo resultante se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y bicarbonato sódico diluido (300 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (4 x 100 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (1 x 400 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío para producir el producto bruto en forma de una goma parda. La cromatografía en 300 g de gel de sílice 60 (EM Science), partiendo de una mezcla 3:2 de hexano:acetato de etilo e incrementando la concentración de acetato de etilo, produjo 10,0 g (86%) de aminopiridina en forma de un sólido rosa que recristalizó en acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del epígrafe en forma de un sólido castaño.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 1,11 (d, 6H; J = 6,85 Hz); 3,03-3,10 (m, 1H), 4,87 (s a, 3H), 6,48-6,53 (m, 2H), 6,60-6,63 (m, 1H), 6,78 (d, 1H; J = 2,28 Hz), 7,01 (d, 1H; J = 8,30 Hz), 7,43-7,45 (m, 1H).
G. 6-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-2-isopropil-fenil]-piridin-2-ilamina
En una atmósfera de N_{2} en 175 ml de acetona, se reunieron 3,0 g (13,14 mmol) de fenol y 17,13 g (52,56 mmol) de carbonato de cesio, seguido por 2,83 g (19,71 mmol) de clorhidrato de N-(2-cloroetil)dietilamina. La reacción se dejó a reflujo con agitación durante 16 horas y se concentró a vacío. El residuo sólido se repartió entre acetato de etilo y agua (H_{2}O). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 200 ml), los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaOH 1M (2 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío para producir un producto bruto que se sometió a cromatografía en 80 g de gel de sílice 60 (EM Science), usando una mezcla 95:5:0,05 de diclorometano:metanol:hidróxido amónico, para producir 3 g (76%) de aminopiridina en forma de un aceite incoloro. La correspondiente sal clorhidrato del compuesto del epígrafe (2,95 g) se preparó disolviendo el compuesto del epígrafe en diclorometano (20 ml) y añadiendo éter dietílico (3 ml) saturado con HCl. La mezcla se agitó durante una noche y el precipitado blanco se filtró y se secó.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 1,19 (d, 6H; J = 6,85 Hz), 2,99 (s, 6H), 2,98-3,02 (m, 1H), 3,61 (t, 2H; J = 4,98 Hz), 4,41 (t, 2H; J = 4,77 Hz), 6,88 (d, 1H; J = 8,26 Hz), 6,81 (d, 1H; J = 8,72 Hz), 6,97 (dd, 1H; J = 8,51 Hz; J = 2,49 Hz), 7,09 (d, 1H; J = 2,49 Hz), 7,26 (d, 1H; J = 8,51 Hz), 7,74-7,78 (m, 1H).
Ejemplo 15 4-(6-amino-piridin-il)-3-ciclopropil-fenol A. 1-Ciclopropil-3-benciloxi-benceno
Mediante una jeringa, se añadió brumuro de ciclopropilmagnesio (J.O.C., 57, 3499-3503, 1992) (formado in situ, 50 mmol en 35 ml de THF) a una mezcla agitada de 1-bromo-3-benciloxi-benceno (7,9 g, 30 mmol), dicloruro de [1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel (II) (70 mg) y THF (35 ml). Tras finalizar la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas y después se calentó a reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con 100 ml de éter dietílico (Et_{2}O). La mezcla resultante se lavó con ácido clorhídrico al 5% (HCl), con salmuera y después se secó con sulfato de magnesio (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice usando hexanos:cloruro de metileno (5:1) para producir 4,0 g (36%) del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,67-0,70 (m, 2H), 0,93-0,96 (m, 2H), 1,87-1,90 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,69-6,71 (m, 2H), 6,77 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,32-7,45 (m, 5H).
B. 1-Bromo-2-ciclopropil-4-benciloxi-benceno
Preparado como en el Ejemplo 14B usando 1-ciclopropil-3-benciloxi-benceno, con un rendimiento del 84%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,62-0,66 (m, 2H), 0,97-1,00 (m, 2H), 2,10-2,14 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 6,54 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,32-7,46 (m, 6H).
C. Ácido 2-ciclopropil-4-benciloxi-bencenobórico
Preparado como en el Ejemplo 1D, usando 1-bromo-2-ciclopropil-4-benciloxi-benceno, con un rendimiento del 98%, en forma de un aceite rosa. El producto bruto no se purificó sino que se convirtió directamente en 2-(2-ciclopropil-benciloxi-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,68-0,75 (m, 2H), 0,92-0,98 (m, 2H), 2,09-2,13 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,69-6,84 (m, 2H), 7,39-7,45 (m, 5H), 8,08 (d, J = 8 Hz, 1H).
D. 2-(2-Ciclopropil-4-benciloxi-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina
Preparada como en el Ejemplo 1E, usando ácido 2-ciclopropil-4-benciloxi-bencenobórico con 2-bromo-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina, con un rendimiento del 50%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,65-0,67 (m, 2H), 0,82-0,86 (m, 2H), 2,04-2,11 (m, 1H), 2,17 (s, 6H), 5,07 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,84 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32-7,44 (m, 6H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8 Hz, 1H).
EM (%): 395 (principal+1, 100).
E. 3-Ciclopropil-4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-2-il]-fenol
Preparado como en el Ejemplo 1F, usando 2-(2-ciclopropil-4-benciloxi-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina con formiato amónico y Pd(OH)_{2} al 20%; con un rendimiento del 97%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,60-0,62 (m, 2H), 0,79-0,81 (m, 2H), 1,98-2,00 (m, 1H), 2,11 (s, 6H), 5,83 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,65 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 8 Hz, 1H).
F. 4-(6-Amino-piridin-il)-3-ciclopropil-fenol
Preparado como en el Ejemplo 1G, usando el calentamiento de 3-ciclopropil-4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-2-il]-fenol con NH_{2}OHAHCl en EtOH acuoso, con un rendimiento del 67%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,47-0,51 (m, 2H), 0,73-0,77 (m, 2H), 1,90-1,94 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,31 (dd, J_{1} = 8 Hz, J_{2} = 2,5 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8 Hz, 1H).
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 9,57, 13,18, 106,57, 111,21, 112,89, 115,14, 130,46, 138,19, 157,80.
EM (%): 227 (principal+1, 100).
Ejemplo 16 6-[2-ciclopropil-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 14G usando 4-(6-amino-piridin-il)-3-ciclopropil-fenol y cloruro de 2-dimetilaminoetilo, en presencia de Cs_{2}CO_{3}, en una acetona en ebullición (rendimiento del 81%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,64-0,67 (m, 2H), 0,81-0,83 (m, 2H), 2,06-2,09 (m, 1H), 2,33 (s, 6H), 2,71 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8 Hz, 1H).
EM (%): 298 (principal+1, 100).
Ejemplo 17 6-[2-ciclopropil-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 14G usando 4-(6-amino-piridin-il)-3-ciclopropil-fenol y 1-(2-cloroetil)-pirrolidina, en presencia de Cs_{2}CO_{3}, en una acetona en ebullición (rendimiento del 84%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 0,63-0,66 (m, 2H), 0,80-0,84 (m, 2H), 1,77-1,81 (m, 4H), 2,07-2,10 (m, 1H), 2,59-2,62 (m, 4H), 4,10 (s a, 2H), 6,44 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8 Hz, 1H).
EM (%): 324 (principal+1, 100).
Ejemplo 18 Éster terc-butílico del ácido 3-[3-(6-amino-piridin-2-il)-4-ciclopropil-fenoxi]-pirrolidina-1-carboxílico
Preparado como en el Ejemplo 29 usando 4-(6-amino-piridin-il)-3-ciclopropil-fenol y éster terc-butílico del ácido 3-metanosulfoniloxi-pirrolidina-1-carboxílico en presencia de KOt-Bu en DMSO (rendimiento del 69%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 0,63-0,67 (m, 2H), 0,82-0,86 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 2,02-2,15 (m, 3H), 3,45-3,60 (m, 4H), 4,49 (s a, 2H), 4,87 (s a, 1H), 6,42-6,44 (m, 2H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8 Hz, 1H).
EM (%): 396 (principal+1, 100).
Ejemplo 19 6-[2-ciclopropil-4-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
Preparada mediante reducción con hidruro de litio y aluminio (LiAlH_{4}) del éster terc-butílico del ácido 3-[3-(6-amino-piridin-2-il)-4-ciclopropil-fenoxi]-pirrolidina-1-carboxílico, como se describe en el Ejemplo 28, con un rendimiento del 50%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,62-0,64 (m, 2H), 0,81-0,85 (m, 2H), 1,95-2,09 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,77-3,18 (m, 4H), 4,48 (s a, 2H), 4,81 (s a, 1H), 6,40-6,44 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8 Hz, 1H).
Ejemplo 20 4-(6-amino-piridin-2-il)-3-ciclobutil-fenol A. 1-(3-Benciloxi-fenil)-ciclobutanol
En un matraz secado a la llama se colocó magnesio y, en una atmósfera de N_{2}, se añadió una solución de 1-bromo-3-benciloxi-benceno (10,53 g, 40 mmol) en 30 ml de éter etílico anhidro. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 8 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC seguido por la adición gota a gota de ciclobutanona (J.A.C.S., 90, 3404-3415, 1968) (2,96 ml, 40 mmol) en 10 ml de éter etílico anhidro. La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos, después se enfrió a 0ºC y se hidrolizó con cloruro amónico acuoso (NH_{4}Cl) (20 ml). El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El producto bruto se sometió a cromatografía en 300 g de gel de sílice usando hexanos-acetato de etilo 3:1 para producir 8,5 g (84%) del compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,60-1,66 (m, 1H), 2,03-2,11 (m, 1H), 2,33-2,36 (m, 2H), 2,50-2,54 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (s a, 1H), 7,28-7,45 (m, 3H).
B. 3-Ciclobutil-fenol
En una atmósfera de N_{2} en 50 ml de etanol (EtOH), se combinaron 1-(3-benciloxi-fenil)-ciclobutanol (6 g, 23,6 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (Pd/C) (1,5 g). La mezcla resultante se hidrogenó (J.A.C.S., 90, 3404-3415, 1968) a 40 psi (275,79 kPa) durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se concentró a vacío. El producto bruto se sometió a cromatografía en 120 g de gel de sílice, usando hexanos-acetato de etilo, para producir 2,9 g (83%) del compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,81-1,86 (m, 1H), 1,95-2,02 (m, 1H), 2,08-2,14 (m, 2H), 2,29-2,34 (m, 2H), 3,49 (q, J = 8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,69 (s a, 1H), 6,77 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8 Hz, 1H).
C. 1-Ciclopropil-3-benciloxi-benceno
Preparado como en el Ejemplo 1C, usando 3-ciclobutil-fenol, con un rendimiento del 98%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,81-1,86 (m, 1H), 1,98-2,02 (m, 1H), 2,11-2,15 (m, 2H), 2,30-2,34 (m, 2H), 3,52 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,78-6,86 (m, 3H), 7,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,32-7,45 (m, 5H).
D. 1-Bromo-2-ciclobutil-4-benciloxi-benceno
Preparado como en el Ejemplo 14B usando 1-ciclobutil-3-benciloxi-benceno, con un rendimiento del 97%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,81-1,85 (m, 1H), 2,04-2,11 (m, 3H), 2,41-2,44 (m, 2H), 3,73 (q, J = 8 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,98 (s a, 1H), 7,35-7,46 (m, 6H).
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 17,84, 28,60, 40,64, 70,19, 113,09, 114,45, 114,85, 127,45, 127,99, 128,55, 133,02, 136,68, 145,51, 158,17.
E. Ácido 2-ciclobutil-4-benciloxi-bencenobórico
Preparado como en el Ejemplo 1D, usando 1-bromo-2-ciclobutil-4-benciloxi-benceno, en forma de un sólido beige, con un rendimiento del 58%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,81-1,85 (m, 1H), 1,98-2,03 (m, 1H), 2,10-2,15 (m, 2H), 2,33-2,36 (m, 2H), 3,86 (q, J = 8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,00 (s a, 1H), 7,38-7,74 (m, 6H).
F. 2-(2-Ciclobutil-4-benciloxi-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina
Preparada como en el Ejemplo 1E usando ácido 2-ciclobutil-4-benciloxi-bencenobórico y 2-bromo-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina, con un rendimiento del 78%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,69-1,74 (m, 1H), 1,77-1,82 (m, 1H), 1,96-2,01 (m, 4), 2,16 (s, 6H), 3,91 (q, J = 8 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,02 (s a, 1H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24-7,46 (m, 7H), 7,81 (t, J = 8 Hz, 1H).
EM (%): 409 (principal+1, 100).
G. 3-Ciclobutil-4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-2-il]-fenol
Preparado como en el Ejemplo 1F, usando 2-(2-ciclobutil-4-benciloxi-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina, con un rendimiento del 97%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,71-1,79 (m, 1H), 1,79-1,84 (m, 1H), 1,95-1,99 (m, 4H), 2,16 (s, 6H), 5,88 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (s a, 1H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8 Hz, 1H).
EM (%): 319 (principal+1, 100).
H. 4-(6-Amino-piridin-2-il)-3-ciclobutil-fenol
Preparado mediante calentamiento de 2-(2-ciclobutil-4-benciloxi-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina con
NH_{2}OH\cdotHCl en EtOH acuoso, como se describe en el Ejemplo 1F, en forma de un sólido blanquecino, con un rendimiento del 61%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,62-1,66 (m, 1H), 1,72-1,78 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 4H), 3,65 (q, J = 8 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79 (s a, 1H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8 Hz, 1H).
EM (%): 241 (principal+1, 100).
Ejemplo 21 6-[2-Ciclobutil-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 14G usando 4-(6-amino-piridin-2-il)-3-ciclobutil-fenol y cloruro de 2-dimetilaminoetilo, en forma de un aceite amarillo claro con un rendimiento del 77%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,69-1,86 (m, 2H), 2,00-2,06 (m, 4H), 2,33 (s a, 6H), 2,73 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,80 (q, J = 8 Hz, 1H), 4,10 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,43 (s a, 2H), 6,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,98 (s a, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8 Hz, 1H).
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 17,91, 29,83, 38,26, 45,83, 58,27, 66,11, 105,95, 111,06, 113,43, 114,36, 130,23, 137,45.
EM (%): 312 (principal+1, 100).
Ejemplo 22 6-[2-Ciclobutil-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 14G usando 4-(6-amino-piridin-2-il)-3-ciclobutil-fenol y 1-(2-cloroetil)-pirrolidina, con un rendimiento del 69%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,69-1,86 (m, 5H), 1,99-2,06 (m, 4H), 2,61-2,64 (m, 4H), 2,91 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,80 (q, J = 8 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,43 (s a, 2H), 6,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (s a, 1H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8 Hz, 1H).
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 17,91, 23,43, 38,27, 54,63, 55,04, 66,81, 106,26, 115,12, 113,34, 114,36, 130,24, 137,79.
EM (%): 338 (principal+1, 100).
Ejemplo 23 6-[2-Ciclobutil-4-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina A. Éster terc-butílico del ácido 3-[3-(6-amino-piridin-2-il)-4-ciclobutil-fenoxi]-pirrolidina-1-carboxílico
Preparado como en el Ejemplo 29 usando 4-(6-amino-piridin-2-il)-3-ciclobutil-fenol y éster terc-butílico del ácido 3-metanosulfoniloxi-pirrolidina-1-carboxílico, (rendimiento del 88%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,45 (s, 9H), 1,70-1,79 (m, 1H), 1,82-1,87 (m, 1H), 2,00-2,09 (m, 5H), 2,17-2,22 (m, 1H), 3,45-3,60 (m, 4H), 3,79 (q, J = 9 Hz, 1H), 4,52 (s a, 2H), 4,92 (s a, 1H), 6,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,90 (s a, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,44 (t, J = 8 Hz, 1H).
B. 6-[2-Ciclobutil-4-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
Preparada mediante reducción con LiAlH_{4} del éster terc-butílico del ácido 3-[3-(6-amino-piridin-2-il)-4-ciclobutil-fenoxi]-pirrolidina-1-carboxílico, como se describe en el Ejemplo 28, con un rendimiento del 73%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,67-1,71 (m, 1H), 1,78-1,87 (m, 1H), 1,97-2,04 (m, 4H), 2,29-2,38 (m, 1H), 2,39 (s, 9H), 2,43-2,49 (m, 1H), 2,79-2,84 (m, 4H), 3,78 (q, J = 9 Hz, 1H), 4,43 (s a, 2H), 4,84-4,88 (m, 1H), 6,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,64-6,68 (m, 2H), 6,90 (s a, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 1H).
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 19,09, 29,93, 32,88, 38,12, 42,15, 55,16, 62,41, 76,81, 106,09, 111,68, 114,44, 130,29, 137,68, 145,41.
EM (%): 324 (principal+1, 100).
Ejemplo 24 4-(6-Amino-piridin-2-il)-3-ciclopentil-fenol A. 1-(3-Benciloxi-fenil)-ciclopentanol
A un matraz secado a la llama que contenía magnesio (Mg), se añadió una solución de 1-bromo-3-benciloxi-benceno (10,53 g, 40 mmol) en 40 ml de éter etílico anhidro. En una atmósfera de N_{2}, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, seguido por la adición gota a gota de ciclopentanona (J.A.C.S., 90, 3404-3415, 1968) (3,54 ml, 40 mmol) en 10 ml de éter etílico anhidro. La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos, después se enfrió a 0ºC y se hidrolizó con cloruro amónico acuoso (NH_{4}Cl) (20 ml). El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El producto bruto se sometió a cromatografía en 300 g de gel de sílice usando hexanos-etil acetato (EtOAc) 3:1 para producir 4 g (37%) del compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,79-1,84 (m, 2H), 1,94-2,02 (m, 6H), 5,06 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (s a, 1H), 7,23-7,44 (m, 6H).
B. 3-Ciclopentil-fenol
En una atmósfera de N_{2} en 30 ml de EtOAc, se combinaron 1-(3-benciloxi-fenil)ciclopentanol (2,8 g, 10,4 mmol), 3 gotas de HCl concentrado, y Pd al 10%/C (1 g). La mezcla resultante se hidrogenó (Tetrahedran Assymetry, 1360, 1993) a 40 psi (275,79 kPa) durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se concentró a vacío para producir 1,3 g (77%) del compuesto del epígrafe en forma de un aceite.
\newpage
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,56-1,79 (m, 6H), 1,99-2,04 (m, 1H), 2,93 (q, J = 8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,71 (s a, 1H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H).
C. 1-Ciclopentil-3-benciloxi-benceno
Preparado mediante calentamiento de 3-ciclopentil-fenol con bromuro de bencilo y carbonato potásico (K_{2}CO_{3}) en acetona, como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del epígrafe con un rendimiento del 99%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,54-1,79 (m, 6H), 2,03-2,06 (m, 2H), 2,96 (q, J = 8 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84-6,89 (m, 2H), 7,19 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H).
D. 1-Bromo-2-ciclopentil-4-benciloxi-benceno
Preparado mediante bromación NBS de 1-ciclopentil-3-benciloxi-benceno, como se describe en el Ejemplo 14B, con un rendimiento del 76%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,49-1,53 (m, 2H), 1,66-1,80 (m, 4H), 2,03-2,09 (m, 2H), 3,34 (q, J = 8 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 6,65 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,31-7,41 (m, 6H).
E. Ácido 2-ciclopentil-4-benciloxi-bencenobórico
Preparado mediante la litiación de 1-bromo-2-ciclopentil-4-benciloxi-benceno con n-BuLi, seguido por la adición de B(OEt)_{3}, como se describe en el Ejemplo 1D, con un rendimiento del 80%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,56-1,80 (m, 6H), 2,02-2,08 (m, 2H), 2,91-2,99 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79-6,87 (m, 2H), 7,16-7,46 (m, 5H).
F. 2-(2-Ciclopentil-4-benciloxi-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina
Preparada mediante un acoplamiento cruzado con Pd del ácido 2-ciclopentil-4-benciloxi-bencenobórico con 2-bromo-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina, como se describe en el Ejemplo 1E, con un rendimiento del 58%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,55-1,60 (m, 4H), 1,74-1,78 (m, 2H), 1,91-1,95 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 3,30 (q, J = 8 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25-7,47 (m, 7H), 7,84 (t, J = 8 Hz, 1H).
EM (%): 423 (principal+1, 100).
G. 3-Ciclopentil-4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-2-il]-fenol
Preparado mediante reducción de 2-(2-ciclopentil-4-benciloxi-fenil)-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridina con formiato amónico e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (Pd(OH)_{2} sobre C), como se describe en el Ejemplo 1F, con un rendimiento del 48%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,51-1,55 (m, 4H), 1,74-1,79 (m, 2H), 1,88-1,91 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 3,27 (q, J = 8 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (s a, 1H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8 Hz, 1H).
EM (%): 333 (principal+1, 100).
H. 4-(6-Amino-piridin-2-il)-3-ciclopentil-fenol
Preparado mediante el calentamiento de 3-ciclopentil-4-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-piridin-2-il]-fenol con
NH_{2}OHAHCl en etanol acuoso, como se describe en el Ejemplo 1G, con un rendimiento del 61%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,45-1,53 (m, 4H), 1,61-1,70 (m, 2H), 1,86-1,93 (m, 2H), 3,08 (q, J = 8 Hz, 1H), 4,64 (s a, 2H), 6,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,74 (s a, 1H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8 Hz, 1H).
EM (%): 255 (principal+1, 100).
Ejemplo 25 6-[2-Ciclopentil-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
Preparada por una alquilación de 4-(6-amino-piridin-2-il)-3-ciclopentil-fenol con cloruro de 2-dimetilaminoetilo en presencia de Cs_{2}CO_{3} en acetona en ebullición, como se describe en el Ejemplo 14G, (rendimiento del 67%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,53-1,74 (m, 6H), 1,91-1,95 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,71 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,16 (q, J = 8 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,43 (s a, 2H), 6,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,92 (s a, 1H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8 Hz, 1H).
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 25,98, 35,42, 41,66, 45,92, 58,33, 65,82, 106,10, 110,86, 113,13, 114,61, 130,36, 137,61, 146,31, 157,92, 158,82.
EM (%): 326 (principal+1, 100).
Ejemplo 26 6-[2-Ciclopentil-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
Preparada como en el Ejemplo 14G usando 4-(6-amino-piridin-2-il)-3-ciclopentil-fenol y 1-(2-cloroetil)-pirrolidina con un rendimiento del 43%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,53-1,95 (m, 12H), 2,63 (s a, 4H), 2,90 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,18 (q, J = 8 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,45 (s a, 2H), 6,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,91 (s a, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 1H).
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 23,47, 25,97, 35,43, 41,67, 54,70, 55,09, 66,84, 106,10, 111,05, 112,99, 114,62, 130,39, 137,61, 146,28, 157,87, 158,77.
EM (%): 352 (principal+1, 100).
Ejemplo 27 Éster terc butílico del ácido 3-[4-(6-amino-piridin-2-il)-3-metoxi-fenoxi]-pirrolidina-1-carboxílico
En una atmósfera de N_{2} en 20 ml de THF anhidro, se combinaron 173 mg (0,92 mmol) de (R)-N-BOC-3-hidroxi-pirrolidina, 200 mg (0,92 mmol) de 4-(6-amino-piridin-2-il)-3-metoxi-fenol y 267 mg (1,02 mmol) de trifenilfosfina. La reacción se dejó enfriar a 0ºC y se añadieron con agitación 160 \mul de azodicarboxilato de dietilo (1,02 mmol). La mezcla de reacción se dejo calentar a la temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 18 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró a vacío y se redisolvió en acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se lavó con NaOH 1M (2 x 100 ml), con salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío para producir un producto bruto que se sometió a cromatografía en 40 g de gel de sílice 60 (EM Science), usando una mezcla 2:1 de acetato de etilo:hexano, para producir 397 mg de producto bruto (el compuesto del epígrafe), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 28 6-[4-(1-Metil-pirrolidin-3-iloxi)-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
En una atmósfera de N_{2} en 15 ml de THF anhidro, se añadieron 357 mg (0,92 mmol) de éster terc butílico del ácido aminopiridina 3-[4-(6-amino-piridin-2-il)-3-metoxi-fenoxi]-pirrolidina-1-carboxílico bruto y 2,31 (2,31 mmol) de una solución 1,0 M de hidruro de litio y aluminio. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con 88 \mul de agua, 88 \mul de NaOH 1N y 264 \mul de agua. Las sales de aluminio se filtraron y se lavaron con acetato de etilo y el filtrado se concentró a vacío para producir 290 mg de producto bruto en forma de un aceite amarillo verdoso que se sometió a cromatografía en 25 g de gel de sílice 60 (EM Science), usando una mezcla 95:5:0,05 de diclorometano:metanol:hidróxido amónico para producir 85 mg (31%) del compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro, que se convirtió en 79 mg de la sal HCl mediante la disolución en diclorometano, la adición de 1 ml de solución de éter saturada con HCl, concentración y trituración con acetato de etilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,98-2,03 (m, 1H), 2,28-2,44 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,74-2,86 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,42 (s a, 2H), 4,84-4,87 (m, 1H), 6,37 (dd, 1H; J = 0,83; J = 8,09), 6,45-6,51 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H; J = 0,83; J = 7,68 Hz), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,63 (d, 1H; J = 8,51 Hz).
Ejemplo 29 Éster terc butílico del ácido 4-[4-(6-amino-piridin-2-il)-3-metoxi-fenoxi]-piperidina-1-carboxílico
En una atmósfera de N_{2} en 15 ml de DMSO anhidro, se combinaron 57 mg (0,51 mmol) de t-butóxido potásico seguido por 100 mg (0,46 mmol) de 4-(6-amino-piridin-2-il)-3-metoxi-fenol. Después, se añadió mesilato de N-BOC-4-hidroxi-piperidina (142 mg, 0,51 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 105ºC durante 4,5 horas. A continuación se añadieron otros 142 mg (0,51 mmol) de mesilato y la reacción se calentó durante 75 minutos más. La reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se añadió agua (100 ml). La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml), con NaOH 1M (2 x 100 ml), con salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío para producir el producto bruto que se sometió a cromatografía en 30 g de gel de sílice 60 (EM Science), usando 2:1 de acetato de etilo:hexano para producir 210 mg de producto bruto (el compuesto del epígrafe), que se llevó directamente a la siguiente etapa.
Ejemplo 30 6-[2-Metoxi-4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
La reducción con hidruro de litio y aluminio del éster terc butílico del ácido 4-[4-(6-amino-piridin-2-il)-3-metoxi-fenoxi]-piridina-1-carboxílico, como se ha descrito anteriormente para la reducción del éster terc butílico del ácido 3-[4-(6-amino-piridin-2-il)-3-metoxi-fenoxi]-pirrolidina-1-carboxílico, proporcionó, después de cromatografía en gel de sílice (95:5:0,05: CH_{2}Cl_{2}:MeOH: NH_{4}OH), 65 mg (45% - para dos etapas) del compuesto del epígrafe.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,81-2,03 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,26-2,30 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,33-4,43 (m, 3H), 6,37 (dd, 1H; J = 0,62 Hz; J = 8,10 Hz), 6,51-6,57 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H; J = 0,62 Hz; J = 7,68 Hz), 7,41 (t, 1H; J = 7,68 Hz), 7,61 (d, 1H; J = 8,52 Hz).
Ejemplo 31 6-[4-(Aliloxi)-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
En una atmósfera de N_{2} en 75 ml de acetona, se combinaron 3,00 g (13,87 mmol) de 4-(6-amino-piridin-2-il)-3-metoxi-fenol y 9,04 g (27,75 mmol) de carbonato de cesio, seguido por 3,39 ml (41,62 mmol) de cloruro de alilo. La reacción se dejó calentar a 45ºC con agitación durante 16 horas y se concentró a vacío. El residuo sólido se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío para producir un sólido amarillo que se trituró con hexano y se filtró para producir 3,24 g (91%) de producto bruto (el compuesto del epígrafe) en forma de un sólido amarillo claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,80 (s, 3H), 4,45 (s a, 2H), 4,55 (d, 2H; J = 5,19 Hz), 5,28 (d, 1H; J = 10,58 Hz), 5,41 (d, 1H; J = 17,22 Hz), 6,05 (m, 1H), 6,38 (d, 1H; J = 8,09 Hz), 6,55 (m, 2H), 7,11 (d, 1H; J = 7,68 Hz), 7,42 (t, 1H; J = 7,67 Hz), 7,64 (d, 1H; J = 8,30 Hz).
Ejemplos 32-33
4-(6-Amino-piridin-2-il)-3-metoxi-3-alil-fenol y 4-(6-amino-piridin-2-il)-3-metoxi-2-alil-fenol
En una atmósfera de N_{2}, en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación, se añadió 4-(6-amino-piridin-2-il)-3-metoxifenol y éter alílico. El recipiente de reacción se vació bajo presión reducida y después se purgó con gas nitrógeno. El vaso de reacción se sumergió en un baño de aceite calentado a 230ºC y se dejó en agitación durante 20 minutos a esta temperatura. El análisis mediante TLC (2:1 acetato de etilo:hexano), después de la refrigeración, relevó que quedaba algo del éter de partida. El recipiente de reacción se sumergió en un baño de aceite calentado a 230ºC durante 20 minutos más. El aceite pardo resultante se recogió en una solución de metanol/acetato de etilo y se combinó con 15 g de gel de sílice 60 (EM Science). Esta mezcla se concentró a vacío y el polvo pardo resultante se colocó en la parte superior de una columna de gel de sílice (150 g) y se sometió a cromatografía usando una mezcla 3:2 de acetato de etilo:hexano, para producir 1,4 g de 6-alil fenol bruto contaminado con algo de 2-alil fenol. El 6-alil fenol bruto se volvió a cromatografiar usando una mezcla 1:1 de acetato de etilo:hexano para producir 1,05 g (33%) de 6-alil fenol en forma de un sólido amarillo claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,32 (d, 2H; J = 6,22 Hz), 3,38 (s, 3H), 4,68 (s a, 2H), 5,03 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,44 (m, 1H).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 3,44 (s, 3H), 3,46 (d, 2H; J = 5,82 Hz), 4,59 (s a, 2H), 5,03 (m, 2H), 6,02 (m, 1H), 6,38 (m, 2H), 7,07 (d, 1H; J = 7,68 Hz), 7,24 (m, 1H), 7,42 (m, 1H).
Ejemplo 34 4-(6-Amino-piridin-2-il)-3-metoxi-6-propil-fenol
En una atmósfera de N_{2} en un frasco Parr, se disolvieron 1,20 g (4,682 moles) de 4-(6-amino-piridin-2-il)-3-metoxi-6-alil-fenol en 25 ml de etanol absoluto. La solución de etanol se hidrogenó (50 PSI (344,737 kPa)) durante 45 minutos a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se filtró a través de una capa de celite que se lavo con más metanol. Los filtrados reunidos se concentraron a vacío para producir 1,20 g (99%) del producto deseado.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 0,94 (t, 3H; J = 7,47 Hz), 1,58 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,42 (dd, 1H; J = 0,83 Hz; J = 8,30 Hz), 6,47 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H; J = 0,83 Hz; J = 7,47 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H; J = 7,47 Hz; J = 8,09 Hz).
Ejemplo 35 6-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-2-metoxi-5-propil-fenil]-piridin-ilamina
En una atmósfera de N_{2} en 20 ml de acetona, se combinaron 150 mg (0,58 mmol) de 4-(6-amino-piridin-2-il)-3-metoxi-6-propil-fenol y 819 mg (2,32 mmol) de carbonato de cesio seguido por 125 mg (0,87 mmol) de clorhidrato de N-(2-cloroetil)dimetilamina. La reacción se dejó a reflujo con agitación durante 16 horas y se concentró a vacío. El residuo sólido se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y H_{2}O. El extracto orgánico se lavó con salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío para producir el producto bruto que se sometió a cromatografía en 25 g de gel de sílice 60 (EM Science), usando una mezcla 9:1 de diclorometano:metanol, para producir 131 mg (69%) de aminopiridina en forma de un sólido amarillo. Se prepararon ciento cuarenta y cinco mg de la correspondiente sal clorhidrato del compuesto del epígrafe disolviendo el compuesto del epígrafe en diclorometano y añadiendo éter dietílico saturado con HCl. La solución turbia se concentró a vacío, se añadió alcohol isopropílico y la solución se concentró de nuevo a vacío para proporcionar un sólido que se trituró con acetato de etilo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,93 (t, 3H; J = 7,47 Hz), 1,60 (m, 2H), 2,40 (s, 6H), 2,55 (m, 2H), 2,74 (t, 2H; J = 6,02 Hz), 3,82 (s, 3H), 4,14 (t, 2H; J = 6,02 Hz), 4,48 (s a, 2H), 6,39 (d, 1H; J = 8,09 Hz), 6,50 (s, 1H), 7,14 (d, 1H; J = 7,67 Hz), 7,43 (t, 1H; J = 7,68 Hz), 7,51 (s, 1H).
Los compuestos del epígrafe de los Ejemplos 36-42 se prepararon usando los procedimientos descritos en los Ejemplos 27-30.
Ejemplo 36 6-[2-Isopropil-4-(pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,13 (d, 6H; J = 6,86 Hz), 1,92-2,11 (m, 2H), 2,43 (s a, 2H), 2,84-3,22 (m, 5H), 4,53 (s a, 2H), 4,81-4,84 (m, 1H), 6,38 (dd, 1H; J = 0,62 Hz; J = 8,10 Hz), 6,60-6,69 (m, 2H), 6,83 (d, 1H; J = 2,49 Hz), 7,17 (d, 1H; J = 8,52 Hz), 7,41 (t, 1H; J = 7,47 Hz).
Ejemplo 37 6-[2-Isopropil-4-(piperidin-3-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,14 (d, 6H; J = 6,85 Hz), 1,22-1,27 (m, 1H), 1,40-1,55 (m, 1H), 1,71-1,84 (m, 2H), 1,97-2,02 (m, 1H), 2,20 (s a, 1H), 2,72-2,78 (m, 3H), 3,15-3,22 (m, 2H), 4,14-4,32 (m, 2H), 4,47 (s a, 2H), 6,42 (dd, 1H; J = 0,83 Hz; J = 8,33 Hz), 6,65 (dd, 1H; J = 0,83 Hz; J = 7,48 Hz), 6,75 (dd, 1H; J = 2,71 Hz; J = 8,51 Hz), 6,89 (d, 1H; J = 2,50 Hz), 7,18 (d, 1H; J = 8,31 Hz), 7,44 (dd, 1H; J = 7,48 Hz; J = 8,10 Hz).
Ejemplo 38 6-[2-Isopropil-4-(1-metil-azetidin-3-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (d, 6H; J = 6,85 Hz), 2,40 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,16-3,22 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 4,47 (s a, 2H), 4,73-4,79 (m, 1H), 6,40 (d, 1H; J = 8,09 Hz), 6,55 (dd, 1H; J = 2,50 Hz; J = 8,30 Hz), 6,63 (d, 1H; J = 7,47 Hz), 6,79 (d, 1H; J = 2,70 Hz), 7,17 (d, 1H; J = 8,30 Hz), 7,42 (t, 1H; J = 7,68 Hz).
Ejemplo 39 6-[2-Isopropil-4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,15 (d, 6H; J = 6,85 Hz), 1,82-1,90 (m, 1H), 2,00-2,05 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,29-2,33 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,16-3,23 (m, 1H), 4,34-4,45 (m, 3H), 6,42 (dd, 1H; J = 0,62 Hz; J = 8,10 Hz), 6,65 (dd, 1H; J = 0,62 Hz; J = 7,47 Hz), 6,74 (dd, 1H; J = 2,70 Hz; J = 8,51 Hz), 6,88 (d, 1H; J = 2,70 Hz), 7,18 (d, 1H; J = 8,52 Hz), 7,44 (dd, 1H; J = 7,27 Hz; J = 8,10 Hz).
Ejemplo 40 6-[2-Isopropil-4-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (d, 6H; J = 6,85 Hz), 1,98-2,02 (m, 1H), 2,28-2,47 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,80-2,84 (m, 3H), 3,15-3,20 (m, 1H), 4,49 (s a, 2H), 4,83-4,85 (m, 1H), 6,38-6,41 (m, 1H), 6,62-6,66 (m, 2H), 6,85 (d, 1H; J = 2,50 Hz), 7,17 (d, 1H; J = 8,31 Hz), 7,39-7,43 (m, 1H).
Ejemplo 41 6-[2-Isopropil-4-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,11 (d, 6H; J = 6,85 Hz), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,24-2,46 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,77-2,83 (m, 3H), 3,14-3,21 (m, 1H), 4,45 (s a, 2H), 4,80-4,85 (m, 1H), 6,38-6,40 (m, 1H), 6,62-6,65 (m, 2H), 6,84 (d, 1H; J = 2,70 Hz), 7,14-7,17 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H; J = 7,47 Hz; J = 8,02 Hz).
Ejemplo 42 6-[2-Isopropil-4-(2-metil-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,14 (d, 6H), 1,48-1,96 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,44-2,88 (m, 2H), 3,03-3,06 (m, 1H), 3,16-3,23 (m, 2H), 4,43 (s a, 2H), 4,64 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H; J = 0,83 Hz; J = 8,30 Hz), 6,64-6,70 (m, 2H), 6,86 (d, 1H; J = 2,49 Hz), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,41-7,45 (dd, 1H; J = 7,47 Hz; J = 8,09 Hz).
Los compuestos del epígrafe de los Ejemplos 43-75 se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 2.
Ejemplo 43 6-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,34 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 4,49 (s a, 2H), 6,38 (dd, 1H; J = 8,09 Hz, 0,62 Hz), 6,54-6,58 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H; J = 7,47 Hz, 0,83 Hz), 7,42 (t, 1H; J = 7,68 Hz), 7,65 (m, 1H).
Ejemplo 44 6-{4-[2-(Bencil-metil-amino)-etoxi]-2-metoxi-fenil}-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,34 (s, 3H), 2,84 (t, 2H; J = 6,01 Hz), 3,62 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,10 (t, 2H; J = 6,01 Hz), 4,51 (s a, 1H), 6,36 (d, 2H; J = 8,09 Hz), 6,52-6,57 (m, 2H), 7,12 (d, 2H; J = 7,47 Hz), 7,22-7,36 (m, 5H), 7,42 (t, 1H; J = 7,89 Hz), 7,65 (d, 1H; J = 8,30).
Ejemplo 45 6-[2-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,78-1,82 (m, 4H), 2,60-2,65 (m, 4H), 2,90 (t, 2H; J = 5,82 Hz), 3,79 (s, 3H), 4,13 (t, 2H; J = 6,02 Hz), 4,44 (s a, 2H), 6,37 (d, 1H; J = 8,10), 6,55 (s, 1H), 6,55-6,57 (m, 1H), 7,11 (d, 1H; J = 7,48 Hz), 7,39-7,43 (m, 1H), 7,64 (d, 1H; J = 7,89 Hz).
Ejemplo 46 2-(6-Amino-piridin-2-il)-5-(2-dimetilamino-etoxi)-fenol
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,34 (s, 6H), 2,77 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 6,38-6,47 (m, 2H), 7,06 (dd, 1H; J = 2,49 Hz; J = 7,68 Hz), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,67-7,71 (m, 1H).
Ejemplo 47 2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-3-metoxi-fenoxi]-acetamida
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 3,80 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 4,87 (s a, 4H), 6,45 (d, 1H; J = 8,09 Hz), 6,61 (dd, 1H; J = 2,08 Hz; J = 8,51 Hz), 6,72 (d, 1H; J = 1,87 Hz), 6,87 (d, 1H; J = 7,47 Hz), 7,40-7,43 (m, 2H).
Ejemplo 48 6-[4-(2-Amino-etoxi)-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 3,08 (t, 2H; J = 5,19 Hz), 3,78 (s, 3H), 4,87 (s a, 4H), 6,45 (dd, 1H; J = 0,62 Hz; J = 8,30 Hz), 6,60 (dd, 1H; J = 2,28 Hz; J = 8,30 Hz), 6,65 (d, 1H; J = 2,28 Hz), 6,87 (dd, 1H; J = 0,83 Hz; J = 7,47 Hz), 7,40-7,44 (m, 2H).
Ejemplo 49 6-{4-[2-(3,4-Dihidro-1h-isoquinolin-2-il)-etoxi]-2-metoxi-fenil}-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,86-2,93 (m, 4H), 2,98 (t, 2H; J = 6,01 Hz), 3,77 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,22 (t, 2H; J = 6,01 Hz), 6,36 (d, 1H; J = 8,09 Hz), 6,57-6,61 (m, 2H), 7,01-7,14 (m, 5H), 7,42 (t, 1H; J = 7,89 Hz), 7,68 (d, 1H; J = 8,50).
Ejemplo 50 2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-3-metoxi-fenoxi]-etanol
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,02 (s a, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,81-3,84 (m, 2H), 4,05-4,07 (m, 2H), 4,55 (s a, 1H), 6,40 (dd, 1H; J = 0,62 Hz; J = 8,09 Hz), 6,53-6,58 (m, 2H), 7,11-7,12 (m, 1H), 7,44 (t, 1H; J = 7,89 Hz), 7,64 (dd, 1H; J = 2,49 Hz; J = 6,64 Hz).
Ejemplo 51 6-{2-Metoxi-4-[2-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-il)-etoxi-fenil}-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,86-1,65 (m, 18H), 2,73 (t, 2H; J = 8,30), 3,33 (t, 2H; J = 8,71 Hz), 3,82 (s, 3H), 6,39 (d, 1H; J = 8,30 Hz), 6,52-6,58 (m, 2H), 7,13 (d, 1H; J = 7,47 Hz), 7,43 (t, 1H; J = 7,47 Hz), 7,65 (d, 1H; J = 8,51 Hz).
Ejemplo 52 6-{4-[2-(2,5-Dimetil-pirrolidin-1-il)-etoxi]-2-metoxi-fenil}-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (d, 6H; J = 6,23 Hz), 1,44-1,51 (m, 2H), 2,07-2,15 (m, 2H), 2,94-3,11 (m, 2H), 3,27 (s a, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,15-4,23 (m, 2H), 4,52 (s a, 2H), 6,38 (d, 1H; J = 8,10 Hz), 6,53-6,58 (m, 2H), 7,11 (d, 1H; J = 7,47 Hz), 7,43 (t, 1H; J = 7,26 Hz), 7,64 (d, 1H; J = 8,51 Hz).
Ejemplo 53 6-{4-[2-(2,5-Dimetil-pirrolidin-1-il)-etoxi]-2-metoxi-fenil}-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,19 (d, 6H; J = 6,22 Hz), 1,41-1,44 (m, 2H), 1,82-1,89 (m, 2H), 2,76-2,78 (s a, 2H), 3,02 (t, 2H; J = 6,64 Hz), 3,80 (s, 3H), 4,09 (t, 2H; J = 6,64 Hz), 4,53 (s a, 2H), 6,38 (d, 1H; J = 8,09 Hz), 6,50-6,57 (m, 2H), 7,11 (d, 1H; J = 7,47 Hz), 7,43 (t, 1H; J = 7,26 Hz), 7,64 (d, 1H; J = 8,51 Hz).
Ejemplo 54 2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-3-metoxi-fenoxi]-1-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-il)-etanona
LR/EM: M+H = 398 (teórico = 398)
Ejemplo 55 6-[2-Metoxi-4-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,23-2,35 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,90-2,99 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,46-4,50 (m, 2H), 4,76 (s a, 2H), 6,40 (dd, 1H; J = 0,62 Hz; J = 8,10 Hz), 6,58-6,61 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H; J = 0,81 Hz; J = 7,68 Hz), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H; J = 1,24; J = 8,10 Hz).
Ejemplo 56 6-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-2-propoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,97 (t, 3H; J = 7,47), 1,71-1,80 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,72 (t, 2H; J = 5,60 Hz), 3,90 (t, 2H; J = 6,43 Hz), 4,07 (t, 2H; J = 5,60 Hz), 4,45 (s a, 2H), 6,36 (dd, 1H; J = 0,41 Hz; J = 7,89 Hz), 6,54-6,57 (m, 2H), 7,19 (d, 1H; J = 7,68 Hz), 7,39 (t, 1H; J = 7,47n Hz), 7,70 (d, 1H; J = 8,10 Hz).
Ejemplo 57 6-{4-[2-Bencil-metil-amino)-etoxi]-2-propoxi-fenil}-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (t, 3H; J = 7,47), 1,74-1,82 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,84 (t, 2H; J = 6,02 Hz), 3,62 (s, 3H), 3,91 (t, 2H; J = 6,52 Hz), 4,11 (t, 2H; J = 5,81 Hz), 4,47 (s a, 2H), 6,37 (d, 1H; J = 7,89 Hz), 6,51-6,56 (m, 2H), 7,21-7,44 (m, 2H), 7,70 (d, 1H; J = 8,10 Hz).
Ejemplo 58 6-[4-(2-Etoxi-etoxi)-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,23 (t, 3H; J = 7,06 Hz), 3,55-3,61 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76-3,79 (m, 2H), 4,12-4,15 (m, 2H), 4,49 (s a, 1H), 6,37 (d, 1H; J = 8,09 Hz), 6,54-6,56 (m, 2H), 7,11 (d, 1H; J = 7,47 Hz), 7,41 (dd, 1H; J = 8,10 Hz; J = 1,46 Hz), 7,63 (dd, 1H; J = 0,63 Hz; J = 7,87 Hz).
Ejemplo 59 6-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-2-isopropoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (d, 6H; J = 6,02 Hz), 2,33 (s, 6H), 2,72 (t, 2H; J = 5,81 Hz), 4,07 (t, 2H; J = 5,81 Hz), 4,41-4,47 (m, 3H), 6,35 (d, 1H; J = 8,09 Hz), 6,53-6,57 (m, 2H), 7,20-7,23 (m, 1H), 7,39 (t, 1H; J = 7,68 Hz), 7,68 (d, 1H; J = 8,50 Hz).
Ejemplo 60 6-[4-(2-Etoxi-etoxi)-2-isopropoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,21-1,27 (m, 9H), 3,58 (q, 2H; J = 6,85 Hz), 3,75-3,78 (m, 2H), 4,08-4,13 (m, 1H), 4,39-4,47 (m, 3H), 6,35 (d, 1H; J = 8,09 Hz), 6,55-6,58 (m, 2H), 7,22 (d, 1H; J = 6,88 Hz), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,69 (d, 1H; J = 7,88 Hz).
Ejemplo 61 6-[2-Metoxi-4-(3-metil-butoxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,96 (d, 6H; J = 6,65 Hz), 1,68 (q, 2H; J = 6,86 Hz), 1,80-1,87 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,01 (t, 2H; J = 6,65 Hz), 4,42 (s a, 2H), 6,37 (dd, 1H; J = 0,83 Hz; J = 8,10 Hz), 6,51 (d, 1H; J = 2,31 Hz), 6,55 (dd, 1H; J = 2,28 Hz; J = 8,52 Hz), 7,13 (dd, 1H; J = 0,64 Hz; J = 7,48 Hz), 7,42 (t, 1H; J = 7,79 Hz), 7,65 (d, 1H; J = 8,51
Hz).
Ejemplo 62 6-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-2-etoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,37 Hz (t, 3H; J = 7,05 Hz), 2,34 (t, 2H; J = 5,60 Hz), 4,02 (q, 2H; J = 7,05 Hz), 4,08 (t, 2H; J = 5,60 Hz), 4,53 (s a, 2H), 6,36-6,38 (m, 1H), 6,55-6,58 (m, 2H), 7,21 (d, 1H; J = 7,68 Hz), 7,39-7,43 (m, 1H), 7,71 (d, 1H; J = 8,30 Hz).
Ejemplo 63 6-{4-[2-(Bencil-metil-amino)-etoxi]-2-etoxi-fenil}-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,39 (t, 3H; J = 7,06 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,84 (t, 2H; J = 6,02 Hz), 3,62 (s, 3H), 4,03 (q, 2H; J = 6,84 Hz), 4,12 Hz (t, 2H; J = 6,02 Hz), 4,43 (s a, 2H), 6,38 (d, 1H; J = 8,09 Hz), 6,51 (d, 1H; J = 2,08 Hz), 6,55-6,57 (m, 1H), 7,23-7,35 (m, 5H), 7,42 (t, 1H; J = 7,68 Hz), 7,73 (d, 1H; J = 8,50 Hz).
Ejemplo 64 6-[2-Etoxi-4-(3-metil-butoxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,97 (d, 6H; J = 6,64 Hz), 1,39 (t, 3H; J = 7,05 Hz), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,81-1,87 (m, 1H), 3,99-4,06 (m, 4H), 4,49 (s a, 2H), 6,36 (d, 1H; J = 7,89 Hz), 6,51 (d, 1H; J = 2,08 Hz), 6,57 (dd, 1H; J = 2,28 Hz; J = 8,50 Hz), 7,23 (d, 1H; J = 7,47 Hz), 7,41 (t, 1H; J = 7,68 Hz), 7,73 (d, 1H; J = 8,50 Hz).
Ejemplo 65 1-(6-Amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-3-etoxi-fenoxi]-etanona
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,38 (t, 3H; J = 6,85 Hz), 2,00-2,20 (m, 2H), 2,60-3,90 (m, 6H), 4,13-4,14 (m, 2H), 4,77-4,87 (m, 4H), 6,62-6,97 (m, 4H), 7,44 (d, 1H; J = 8,72 Hz), 7,90-7,95 (m, 1H).
Ejemplo 66 6-[2-Etoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,37 (t, 3H; J = 7,05 Hz), 1,76-1,84 (m, 4H), 2,57-2,63 (m, 4H), 2,89 (t, 2H; J = 5,81 Hz), 4,02 (q, 2H; J = 5,85 Hz), 4,12 (t, 2H; J = 5,81 Hz), 4,44 (s a, 2H), 6,36 (d, 1H; J = 8,09 Hz), 6,53-6,58 (m, 2H), 7,22 (d, 1H; J = 7,47 Hz), 7,40 (t, 1H; J = 7,68 Hz), 7,71 (d, 1H; J = 8,51 Hz).
Ejemplo 67 3-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-3-etoxi-fenoxi]-etil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,37-1,41 (m, 5H), 1,78 (s a, 2H), 2,47 (d, 2H; J = 8,71 Hz), 2,55 (s, 1H), 2,76-2,81 (m, 2H), 3,05-3,08 (m, 2H), 4,00-4,05 (m, 4H), 4,47 (s a, 2H), 6,35-6,38 (m, 1H), 6,52-6,55 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,39-7,43 (m, 1H), 7,69-7,72 (m, 1H).
Ejemplo 68 1-(6-Amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-3-metoxi-fenoxi]-etanona
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD)-sal HCl \delta: 2,07-2,20 (m, 2H), 2,47 (s, 1H), 3,52-3,56 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,73-3,77 (m, 1H), 3,88-3,93 (m, 2H), 4,77-4,92 (m, 2H), 6,71 (d, 1H; J = 8,51 Hz), 6,81 (s, 1H), 6,89 (d, 1H; J = 8,92 Hz), 6,99 (d, 1H; J = 7,47 Hz), 7,50 (d, 1H; J = 8,71 Hz), 7,93 (d, 1H; J = 7,47 Hz).
Ejemplo 69 3-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-3-metoxi-fenoxi]-etil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,39 (s, 2H), 2,50 (d, 2H; J = 8,50 Hz), 2,57 (s, 1H), 2,82 (t, 2H; J = 6,01 Hz), 3,10 (d, 2H; J = 8,90 Hz), 3,81 (s, 3H), 4,04 (t, 2H; J = 5,61 Hz), 4,45 (s a, 1H), 6,39 (d, 1H; J = 8,09 Hz), 6,51-6,56 (d, 2H), 7,11 (d, 1H; J = 7,47 Hz), 7,43 (t, 1H; J = 7,68 Hz), 7,63 (d, 1H; J = 8,30 Hz).
Ejemplo 70 6-[2-Isopropoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,26 (d, 6H; J = 6,02 Hz), 1,77-1,84 (m, 4H), 2,61-2,65 (m, 4H), 2,90 (t, 2H; J = 5,81 Hz), 4,41-4,48 (m, 3H), 6,35 (d, 1H; J = 8,09 Hz), 6,53-6,58 (m, 2H), 7,21 (d, 1H; J = 7,68 Hz), 7,39 (t, 1H; J = 7,88 Hz), 7,69 (d, 1H; J = 8,50 Hz).
Ejemplo 71 6-{4-[2-(Bencil-metil-amino)-etoxi]-2-isopropoxi-fenil}-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,27 (d, 6H; J = 6,02 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,83 (t, 2H; J = 6,01 Hz), 3,61 (s, 2H), 4,10 (t, 2H; J = 6,02 Hz), 4,41-4,48 (m, 3H), 6,36 (d, 1H; J = 8,09 Hz), 6,51-6,57 (m, 2H), 7,23-7,34 (m, 5H), 7,41 (t, 1H; J = 8,09 Hz), 7,70 (d, 1H; J = 8,50 Hz).
Ejemplo 72 6-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-2-metoxi-5-propil-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,34 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 4,49 (s a, 2H), 6,38 (dd, 1H; J = 8,09 Hz; 0,62 Hz), 6,54-6,58 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H; J = 7,47 Hz, 0,83 Hz), 7,42 (t, 1H; J = 7,68 Hz), 7,65 (m,
1H).
Ejemplo 73 6-[5-Alil-4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,38 (s, 6H), 2,80 (t, 2H; J = 5,81 Hz), 3,33 (d, 2H; J = 6,65 Hz), 3,80 (s, 3H), 4,13 (t, 2H; J = 5,82 Hz), 4,54 (s a, 2H), 4,96-5,06 (m, 2H), 5,91-6,00 (m, 1H), 6,37 (dd, 1H; J = 0,62 Hz; J = 8,10 Hz), 6,50 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H; J = 0,62 Hz; J = 8,31 Hz), 7,41 (t, 1H; J = 8,10 Hz), 7,49 (s, 1H).
Ejemplo 74 6-[5-Alil-2-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,79-1,82 (m, 4H), 2,58-2,68 (m, 4H), 2,92-2,96 (m, 2H), 3,32-3,34 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,14-4,17 (m, 2H), 4,41 (s a, 2H), 4,94-5,04 (m, 2H), 5,90-6,00 (m, 1H), 6,35 (dd, 1H; J = 0,83 Hz; J = 7,88 Hz), 6,49 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H; J = 0,83 Hz; J = 7,68 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,48 (s, 1H).
Ejemplo 75 6-[3-Alil-4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,38 (s, 6H), 2,80 (t, 2H; J = 5,81 Hz), 3,45 (s, 3H), 3,45-3,47 (m, 2H), 4,12 (t, 2H; J = 5,81 Hz), 4,47 (s a, 2H), 4,92-4,99 (m, 2H), 5,94-6,01 (m, 1H), 6,40 (d, 1H; J = 8,09 Hz), 6,71 (d, 1H; J = 8,50 Hz), 7,15 (d, 1H; J = 7,47 Hz), 7,44 (t, 1H; J = 7,47 Hz), 7,50 (d, 1H; J = 8,72 Hz).
Los compuestos del epígrafe de los Ejemplos 76-94 se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 1 y 27-30.
Ejemplo 76 6-[2-Metoxi-4-(pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,92-2,14 (m, 3H), 2,85-3,20 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,44 (s a, 2H), 4,83-4,86 (m, 1H), 6,37 (dd, 1H; J = 8,09), 6,47-6,52 (m, 2H), 7,12 (d, 1H; J = 7,68 Hz), 7,39-7,46 (m, 1H), 7,65 (d, 1H; J = 8,30 Hz).
Ejemplo 77 6-[2-Metoxi-4-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,96-2,43 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,73-2,86 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,40 (s a, 2H), 4,83-4,89 (m, 1H), 6,38 (d, 1H; J = 8,09), 6,46-6,51 (m, 2H), 7,12 (d, 1H; J = 7,47 Hz), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,63 (d, 1H; J = 8,50 Hz).
Ejemplo 78 6-[2-Etoxi-4-(pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
Sal Bis HCl: RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 1,39-1,43 (m, 3H), 2,33-2,39 (m, 2H), 3,46-3,51 (m, 1H), 3,57-3,65 (-3H), 4,16 (q, 2H), 5,33 (s a, 1H), 6,73-6,77 (m, 1H), 6,90-6,93 (m, 1H), 6,97-7,00 (m, 1H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,91-7,96 (m, 1H).
Ejemplo 79 6-[2-Isopropoxi-4-(pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,28 (d, 6H; J = 6,02 Hz), 1,97-2,13 (m, 2H), 2,82-3,23 (m, 4H), 4,41-4,48 (m, 3H), 4,85 (m, 1H), 6,38 (d, 1H; J = 7,88 Hz), 6,47-6,52 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,41 (t, 1H; J = 7,89 Hz), 7,68 (d, 1H; J = 8,50 Hz).
Ejemplo 80 6-[2-Metoxi-4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 2,04-2,20 (m, 4H), 3,27-3,39 (m, 2H), 3,58-3,61 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,84 (m, 1H), 6,80-6,98 (m, 4H), 7,48-7,52 (m, 1H), 7,83-7,93 (m, 1H).
Ejemplo 81 6-[2-Metoxi-4-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,23-1,38 (m, 14H), 2,11-2,15 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,43 (m, 1H), 4,70-4,75 (m, 1H), 6,40 (d, 1H; J = 8,08 Hz), 6,51 (d, 1H; J = 2,28 Hz), 6,57 (dd, 1H; J = 2,29 Hz; J = 8,51 Hz), 7,14 (d, 1H; J = 7,47 Hz), 7,44 (t, 1H; J = 7,67 Hz), 7,66 (d, 1H; J = 8,50 Hz).
Ejemplo 82 6-[2-Isopropoxi-4-(pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,27 (d, 6H; J = 6,01 Hz), 1,93-2,16 (m, 2H), 2,85-3,20 (m, 4H), 4,41-4,47 (m, 3H), 4,81-4,84 (m, 1H), 6,36 (dd, 1H; J = 0,83 Hz; J = 8,10 Hz), 6,46 (d, 1H; J = 2,08 Hz), 6,51 (dd, 1H; J = 1,66 Hz, J = 7,90 Hz), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,69 (d, 1H; J = 8,51 Hz).
Ejemplo 83 Éster terc-butílico del ácido 3-[4-(6-amino-piridin-2-il)-3-metoxi-fenoxi]-azetidina-1-carboxílico
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,43 (s, 9H), 3,79 (s, 3H), 3,97-4,00 (m, 2H), 4,26-4,30 (m, 2H), 4,45 (s a, 2H), 4,89 (m, 1H), 6,28 (dd, 1H; J = 2,29 Hz; J = 8,54 Hz), 6,38 (d, 1H; J = 8,10 Hz), 6,44 (d, 1H; J = 2,28 Hz), 7,10 (d, 1H; J = 7,68 Hz), 7,42 (t, 1H; J = 7,90 Hz), 7,62 (d, 1H; J = 8,51 Hz).
Ejemplo 84 6-[4-(Azetidin-3-iloxi)-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) sal HCl \delta: 3,93 (s, 3H), 4,15-4,19 (m, 2H), 4,57-4,62 (m, 2H), 5,26-5,29 (m, 1H), 6,57 (dd, 1H; J = 2,78 Hz; J = 8,50 Hz), 6,72 (d, 1H; J = 2,07 Hz), 6,89-6,99 (m, 2H), 7,52 (dd, 1H; J = 2,28 Hz; J = 8,51 Hz), 7,90-7,95 (m, 1H).
Ejemplo 85 6-[2-Metoxi-4-(1-metil-azetidin-3-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,41 (s, 3H), 3,09-3,14 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,79-3,87 (m, 2H), 4,44 (s a, 2H), 4,76-4,81 (m, 1H), 6,34-6,44 (m, 2H), 6,52 (d, 1H; J = 2,07 Hz), 7,09-7,12 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,61-7,65 (m,
1H).
Ejemplo 86 6-[2-Isopropoxi-4-(pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,27 (d, 6H; J = 6,02 Hz), 2,00-2,15 (m, 2H), 3,03-3,26 (m, 4H), 3,90 (s a, 1H), 4,40-4,47 (m, 3H), 4,87 (m, 1H), 6,38 (dd, 1H; J = 0,83 Hz; J = 8,10 Hz), 6,47-6,52 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H; J = 0,83 Hz; J = 7,68 Hz), 7,24 (d, 1H; J = 1,04 Hz), 7,41 (t, 1H; J = 8,10 Hz), 7,67 (d, 1H; J = 8,31 Hz).
Ejemplo 87 6-[2-Isopropoxi-4-(pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,25 (d, 6H; J = 6,02 Hz), 1,91-2,13 (m, 2H), 2,35 (s a, 1H), 2,86-3,19 (m, 4H), 4,39-4,45 (m, 3H), 4,80-4,83 (m, 1H), 6,34-6,36 (m, 1H), 6,44 (d, 1H; J = 2,28 Hz), 6,49 (dd, 1H; J = 2,28 Hz; J = 8,51 Hz), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,36-7,41 (m, 1H), 7,67 (dd, 1H; J = 3,53 Hz; J = 8,51 Hz).
Ejemplo 88 6-[2-Metoxi-4-(pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) sal HCl \delta: 2,00-2,10 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 3,21-3,64 (m, 5H), 3,94 (s, 3H), 5,34 (m, 1H), 6,78-7,00 (m, 4H), 7,54 (d, 1H; J = 8,51 Hz), 7,93 (dd, 1H; J = 7,68 Hz; J = 8,39 Hz).
Ejemplo 89 6-[2-Metoxi-4-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,98-2,03 (m, 1H), 2,27-2,44 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,74-2,86 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,45 (s a, 2H), 4,82-4,87 (m, 1H), 6,36 (dd, 1H; J = 0,83 Hz; J = 8,09 Hz), 6,45-6,51 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H; J = 0,62 Hz; J = 7,47 Hz), 7,41 (t, 1H; J = 7,83 Hz), 7,63 (d, 1H; J = 8,30 Hz).
Ejemplo 90 6-[2-Metoxi-4-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,98-2,03 (m, 1H), 2,28-2,44 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,74-2,86 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,43 (s a, 2H), 4,84-4,87 (m, 1H), 6,37 (dd, 1H; J = 0,83 Hz; J = 8,09 Hz), 6,46-6,51 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H; J = 0,83 Hz; J = 7,68 Hz), 7,41 (t, 1H; J = 7,68 Hz), 7,63 (d, 1H; J = 8,51 Hz).
Ejemplo 91 6-[2-Metoxi-4-(2-metil-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,48-1,98 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,61-2,75 (m, 2H), 3,05-3,18 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,40 (s a, 2H), 4,66-4,70 (m, 1H), 6,38 (dd, 1H; J = 0,83 Hz; J = 8,09 Hz), 6,50-6,53 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H; J = 0,62 Hz; J = 7,47 Hz), 7,42 (t, 1H; J = 7,88 Hz), 7,62-7,64 (m, 1H).
Ejemplo 92 6-[2-Metoxi-4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,81-2,03 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,26-2,30 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,33-4,43 (m, 3H), 6,37 (dd, 1H; J = 0,62 Hz; J = 8,10 Hz), 6,51-6,57 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H; J = 0,62 Hz; J = 7,68 Hz), 7,41 (t, 1H; J = 7,68 Hz), 7,61 (d, 1H; J = 8,52 Hz).
Ejemplo 93 6-[4-(1-Etil-piperidin-4-iloxi)-2-metoxi-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,09 (t, 3H; J = 7,26 Hz), 1,80-2,31 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,33-4,42 (m, 3H), 6,36 (d, 1H; J = 8,09 Hz), 6,51-6,57 (m, 2H), 7,11 (d, 1H; J = 7,47 Hz), 7,39-7,43 (m, 1H), 7,62-7,64 (m, 1H).
Ejemplo 94 6-[5-Alil-2-metoxi-4-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,02-2,05 (m, 1H), 2,29-2,34 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,64-2,74 (m, 3H), 3,07-3,11 (m, 1H), 3,32-3,34 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,45 (s a, 2H), 4,86-4,89 (m, 1H), 4,95-5,06 (m, 2H), 5,91-5,98 (m, 1H), 6,36-6,38 (m, 2H), 7,09 (dd, 1H; J = 0,83 Hz; J = 7,67 Hz), 7,41 (dd, 1H; J = 7,68 Hz; J = 8,09 Hz), 7,48 (s, 1H).
Los compuestos del epígrafe de los Ejemplos 95-108 se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 14.
Ejemplo 95 6-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-2,6-dimetil-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,03 (s, 6H), 2,33 (s, 6H), 2,73 (t, 2H; J = 5,81 Hz), 4,06 (t, 2H; J = 5,81 Hz), 4,54 (s a, 2H), 6,39 (dd, 1H; J = 0,83 Hz; J = 8,30 Hz), 6,51 (dd, 1H; J = 0,62 Hz; J = 7,26 Hz), 6,61 (s, 2H), 7,41-7,46 (m, 1H).
Ejemplo 96 6-[2,6-Dimetil-4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,45-1,60 (m, 2H), 1,68-1,81 (m, 4H), 2,08 (s, 6H), 2,52-2,85 (m, 6H), 4,01 (t, 2H), 4,53 (s a, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,60 (s, 2H), 7,49 (t, 1H).
Ejemplo 97 6-[2,6-Dimetil-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,81-1,90 (m, 4H), 2,10 (s, 6H), 2,66-2,74 (m, 4H), 2,96 (t, 2H), 4,14 (t, 2H), 4,52 (s a, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,65 (s, 2H), 7,47 (t, 1H).
Ejemplo 98 6-{2,6-Dimetil-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,92-1,99 (m, 2H), 2,05 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,52-2,56 (m, 6H), 3,99 (t, 2H; J = 6,22 Hz), 4,48 (s a, 2H), 6,42 (dd, 2H; J = 0,83 Hz; J = 8,30 Hz), 6,53 (dd, 2H; J = 0,52 Hz; J = 7,26 Hz), 6,61 (s, 2H), 7,44-7,48 (m, 1H).
Ejemplo 99 6-[2,6-Dimetil-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,05 (s, 6H), 2,56-2,58 (m, 4H), 2,78 (t, 2H; J = 5,65 Hz), 3,71-3,74 (m, 4H), 4,10 (t, 2H; J = 5,60 Hz), 4,54 (s a, 2H), 6,41-6,44 (d, 1H), 6,53 (d, 1H; J = 7,26 Hz), 6,61 (s, 2H), 7,44-7,48 (m, 1H).
Ejemplo 100 6-{4-[2-(Bencil-metil-amino)-etoxi]-2,6-dimetil-fenil}-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,05 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,83 (t, 2H; J = 6,01 Hz), 3,63 (s, 2H), 4,09 (t, 2H; J = 6,01 Hz), 4,49 (s a, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,54 (dd, 1H; J = 0,62 Hz; J = 7,22 Hz), 6,61 (s, 2H), 7,22-7,35 (m, 5H), 7,44-7,48 (m, 1H).
Ejemplo 101 2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-3,5-dimetil-fenoxi]-acetamida
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,08 (s, 6H), 4,49 (s, 2H), 4,61 (s a, 2H), 5,98 (s a, 2H), 6,40-6,60 (m, 2H), 6,67 (s, 2H), 7,45-7,55 (m, 1H).
Ejemplo 102 6-[4-(2-Amino-etoxi)-2,6-dimetil-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta: 2,02 (s, 6H), 3,01 (t, 2H; J = 5,18 Hz), 4,00 (t, 2H; J = 5,18 Hz), 6,43 (dd, 1H; J = 0,83 Hz; J = 7,26 Hz), 6,51 (dd, 1H; J = 0,83 Hz; J = 8,52 Hz), 6,67 (s, 2H), 7,50 (dd, 1H; J = 7,26 Hz; J = 8,52 Hz).
Ejemplo 103 6-[2-Isopropil-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H 23 (CD_{3}OD) \delta: 1,19 (d, 6H; J = 6,85 Hz), 2,99 (s, 6H), 2,98-3,02 (m, 1H), 3,61 (t, 2H; J = 4,98 Hz), 4,41 (t, 2H; J = 4,77 Hz), 6,68 (d, 1H; J = 8,26 Hz), 6,81 (d, 1H; J = 8,72 Hz), 6,97 (dd, 1H; J = 8,51 Hz; J = 2,49 Hz), 7,09 (d, 1H; J = 2,49 Hz), 7,26 (d, 1H; J = 8,51 Hz), 7,74-7,78 (m, 1H).
Ejemplo 104 2-(2,5-Dimetil-pirrolidin-1-il)-6-[2-isopropil-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-piridina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,17 (d, 6H), 1,29 (d, 6H), 1,67-1,82 (m, 6H), 2,00-2,05 (m, 2H), 2,63-2,66 (m, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,51-3,52 (m, 1H), 4,05-4,16 (m, 4H), 6,30 (d, 1H; J = 8,30 Hz), 6,54 (dd, 1H; J = 0,62 Hz; J = 7,25 Hz), 6,74-6,77 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H; J = 1,04 Hz; J = 2,49 Hz), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H).
Ejemplo 105 6-{4-[2-(3,5-Dimetil-piperidin-1-il)-etoxi]-2-isopropil-fenil}-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,95 (d, 6H; J = 6,64 Hz), 1,15 (d, 6H; J = 6,84 Hz), 1,16-1,40 (m, 4H), 1,50-2,80 (m, 6H), 3,17-3,24 (m, 1H), 4,09-4,11 (m, 2H), 4,43 (s a, 2H), 6,43 (dd, 1H; J = 2,70 Hz; J = 8,09 Hz), 6,65 (d, 1H; J = 7,26 Hz), 6,76 (dd, 1H; J = 2,49 Hz; J = 8,39 Hz), 6,89 (d, 1H; J = 2,49 Hz), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,44 (t, 1H; J = 7,89 Hz).
Ejemplo 106 6-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-2-isopropil-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (d, 6H; J = 6,85 Hz), 2,32 (s, 6H), 2,72 (t, 2H; J = 5,82 Hz), 3,17-3,21 (m, 1H), 4,07 (t, 2H; J = 5,61 Hz), 4,56 (s a, 2H), 6,37 (d, 1H; J = 8,10 Hz), 6,61 (d, 1H; J = 7,27 Hz), 6,73 (dd, 1H; J = 2,70 Hz, J = 8,52 Hz), 6,91 (d, 1H; J = 2,70 Hz), 7,18 (d, 1H; J = 8,51 Hz), 7,40 (dd, 1H; J = 7,27 Hz; J = 7,68 Hz).
Ejemplo 107 6-[2-Terc-butil-4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,19 (s, 9H), 2,34 (s, 6H), 2,73 (t, 2H; J = 5,60 Hz), 4,07 (t, 2H; J = 5,81 Hz), 4,44 (s a, 2H), 6,39 (d, 1H; J = 8,09 Hz), 6,61 (d, 1H; J = 7,26 Hz), 6,70 (dd, 1H; J = 2,70 Hz; J = 8,51 Hz), 6,98 (d, 1H; J = 8,51 Hz), 7,07 (d, 1H; J = 2,49 Hz), 7,36-7,40 (m, 1H).
Ejemplo 108 6-[2-Terc-butil-4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-piridin-2-ilamina
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,18 (s, 9H), 1,80-1,83 (m, 4H), 2,65-2,67 (m, 4H), 2,93 (t, 2H; J = 5,81 Hz), 4,13 (t, 2H; J = 5,81 Hz), 4,47 (s a, 2H), 6,38 (d, 1H; J = 8,09 Hz), 6,60 (d, 1H; J = 7,47 Hz), 6,70 (dd, 1H; J = 2,49 Hz; J = 8,30 Hz), 6,98 (d, 1H; J = 8,30 Hz), 7,05 (d, 1H; J = 2,49 Hz), 7,37 (t, 1H; J = 7,68 Hz).

Claims (14)

1. Un compuesto de la fórmula
29
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{3}), halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{7}) y alcoxialquilo (C_{2}-C_{10}); y
G se selecciona de hidrógeno, aminocarbonil-alquilo (C_{1}-C_{3}), alquil (C_{1}-C_{3})-aminocarbonil-alquilo (C_{1}-C_{3}), di-[alquil (C_{1}-C_{3})]aminocarbonil-alquilo (C_{1}-C_{3}) y N(R^{3})(R^{4}) alquilo (C_{0}-C_{4}), donde R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), tetrahidronaftaleno y aralquilo, donde el radical arilo de dicho aralquilo es fenilo o naftilo y el radical alquilo es lineal, cíclico o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y donde dicho alquilo (C_{1}-C_{7}) y dicho tetrahidronaftaleno y el radical arilo de dicho aralquilo, opcionalmente pueden estar sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, de halo, nitro, hidroxi, ciano, amino, alcoxi (C_{1}-C_{4}) y alquilamino (C_{1}-C_{4});
o R^{3} y R^{4} forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo de piperazina, piperidina, morfolina, azetidina o pirrolidina o un sistema de anillo azabicíclico saturado o insaturado que contiene de 6 a 14 miembros en el anillo, de los cuales de 1 a 3 son nitrógenos, de cero a dos son oxígenos y el resto son carbonos;
y en la que dichos anillos de piperazina, piperidina, azetidina y pirrolidina y dichos sistemas de anillo azabicíclico pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, de alquilo (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [di-alquil (C_{1}-C_{6})]amino, anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros sustituidos con fenilo, que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, benzoílo, benzoilmetilo, bencilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniletilo y fenoxicarbonilo, y donde los radicales fenilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, de halo, alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), nitro, amino, ciano, CF_{3} y OCF_{3};
y en la que dichos anillos de piperazina, piperidina, azetidina y pirrolidina y dichos sistemas de anillo azabicíclico pueden estar unidos a -alquilo (C_{0}-C_{4})-O- (donde el oxígeno de dicho -alquilo (C_{0}-C_{4})-O- es el átomo de oxígeno representado en la fórmula estructural I) por un átomo de nitrógeno del anillo NR^{3}R^{4} o por cualquier otro átomo del anillo que tenga un sitio de unión disponible;
o G es un grupo de la fórmula A
30
en la que Z es nitrógeno o CH, n es cero o uno, q es cero, uno, dos o tres y p es cero, uno o dos;
y en la que el anillo de 2-aminopiridina representado en la estructura I anterior puede estar opcionalmente reemplazado con un anillo 2-aminopiperidina, como se muestra a continuación
31
o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que G es NR^{3}R^{4}-alquilo (C_{0}-C_{4}) y NR^{3}R^{4} es un anillo de piperidina, piperazina o pirrolidina.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} se seleccionan de hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{2}).
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que G es NR^{3}R^{4}-alquilo (C_{0}-C_{4}) y NR^{3}R^{4} es un grupo de la fórmula
32
33
34
35
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que G es un grupo de la fórmula A y Z es nitrógeno.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que G es un grupo de la fórmula A, Z es nitrógeno, cada uno de n y p es uno y q es dos.
7. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un estado patológico seleccionado del grupo constituido por migraña, enfermedades inflamatorias, accidente cerebrovascular, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias químicas y adicciones, emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, traumatismo craneal, síndrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS), tolerancia inducida por morfina y síntomas de deshabituación, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1, que es eficaz en el tratamiento o prevención de tal estado patológico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un estado patológico seleccionado entre el grupo constituido por migraña, enfermedades inflamatorias, accidente cerebrovascular, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias químicas y adicciones, emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, traumatismo craneal, síndrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS), tolerancia inducida por morfina y síntomas de deshabituación, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un mamífero.
9. Una composición farmacéutica para inhibir la óxido nítrico sintasa (NOS) en un mamífero, según la reivindicación 1, que comprende una cantidad eficaz para inhibir la NOS de un compuesto según la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la inhibición de la NOS en un mamífero.
11. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un estado patológico seleccionado entre el grupo constituido por migraña, enfermedades inflamatorias, accidente cerebrovascular, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias químicas y adicciones, emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, traumatismo craneal, síndrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS), tolerancia inducida por morfina y síntomas de deshabituación, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz para inhibir la NOS de un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un estado patológico seleccionado entre el grupo constituido por migraña, enfermedades inflamatorias, accidente cerebrovascular, dolor agudo y crónico, choque hipovolémico, choque traumático, lesión de reperfusión, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, choque séptico, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, enfermedades neurodegenerativas, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, dependencias químicas y adicciones, emesis, epilepsia, ansiedad, psicosis, traumatismo craneal, síndrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS), tolerancia inducida por morfina y síntomas de deshabituación, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, artritis reumatoide, ovulación, cardiomiopatía dilatada, lesión aguda de la médula espinal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, glaucoma, degeneración macular, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cáncer en un mamífero.
13. Un compuesto de la fórmula
36
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) y alcoxialquilo (C_{2}-C_{10}); y
G se selecciona de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{3}), aminocarbonil-alquilo (C_{1}-C_{3}), alquil (C_{1}-C_{3})-aminocarbonil-alquilo (C_{1}-C_{3}), di-[alquil (C_{1}-C_{3})]aminocarbonil-alquilo (C_{1}-C_{3}) y N(R^{3})(R^{4}) alquilo (C_{0}-C_{4}), donde R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), tetrahidronaftaleno y aralquilo, donde el radical arilo de dicho aralquilo es fenilo o naftilo y el radical alquilo es lineal o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y donde dicho alquilo (C_{1}-C_{7}) y dicho tetrahidronaftaleno y el radical arilo de dicho aralquilo, opcionalmente pueden estar sustituidos con uno a tres sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, de halo, nitro, hidroxi, ciano, amino, alcoxi (C_{1}-C_{4}) y alquilamino (C_{1}-C_{4});
o R^{3} y R^{4} forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo de piperazina, piperidina, azetidina o pirrolidina o un sistema de anillo azabicíclico saturado o insaturado que contiene de 6 a 14 miembros en el anillo, de los cuales de 1 a 3 son nitrógenos, de cero a dos son oxígenos y el resto son carbonos;
y en la que dichos anillos de piperazina, piperidina, azetidina y pirrolidina y dichos sistemas de anillo azabicíclico pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, de alquilo (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{6}), [di-alquil (C_{1}-C_{6})]amino, anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros sustituidos con fenilo, que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, benzoílo, benzoilmetilo, bencilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniletilo y fenoxicarbonilo, y donde los radicales fenilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, que se seleccionan, independientemente, de halo, alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), nitro, amino, ciano, CF_{3} y OCF_{3};
y en la que dichos anillos de piperazina, piperidina, azetidina y pirrolidina y dichos sistemas de anillo azabicíclico pueden estar unidos a alquilo (C_{0}-C_{4})-O- (donde el oxígeno de dicho alquilo (C_{0}-C_{4})-O- es el átomo de oxígeno representado en la fórmula estructural I) por un átomo de nitrógeno del anillo NR^{3}R^{4} o por cualquier otro átomo del anillo que tenga un sitio de unión disponible;
o G es un grupo de la fórmula A
37
en la que Z es nitrógeno o CH, n es cero o uno, q es cero, uno, dos o tres y p es cero, uno o dos;
y en la que el anillo de 2-aminopiridina representado en la estructura I anterior puede estar reemplazado opcionalmente con una 2-aminopiridina, como se muestra a continuación
38
y P es un grupo protector de nitrógeno.
14. Un compuesto de la fórmula
39
en la que Y es fluoro o benciloxi;
R^{1} y R^{2} se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) y alcoxialquilo (C_{2}-C_{10}); y
P es un grupo protector de nitrógeno.
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