UA64740C2 - Похідні 2-амінопіридинів, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб лікування (варіанти), спосіб інгібування nos у ссавця та проміжні сполуки (варіанти) - Google Patents

Похідні 2-амінопіридинів, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб лікування (варіанти), спосіб інгібування nos у ссавця та проміжні сполуки (варіанти) Download PDF

Info

Publication number
UA64740C2
UA64740C2 UA99084543A UA99084543A UA64740C2 UA 64740 C2 UA64740 C2 UA 64740C2 UA 99084543 A UA99084543 A UA 99084543A UA 99084543 A UA99084543 A UA 99084543A UA 64740 C2 UA64740 C2 UA 64740C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
formula
disease
nmr
nitrogen
Prior art date
Application number
UA99084543A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Джон Адамс Леу III
Йоланта Новаковскі
Роберт Альфред Волкманн
Original Assignee
Пфайзер Продактс Інк.
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Інк., Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Інк.
Publication of UA64740C2 publication Critical patent/UA64740C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Даний винахід стосується похідних формули (І), в якій G, R1 і R2 визначені в описі, що проявляють активність інгібіторів окису азоту синтази (NOS), фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх використання в лікуванні та попередженні розладів центральної нервової системи та інших розладів. (I)

Description

Даний винахід стосується певних 2-аміно-6-(2-заміщених-4-фенокси)-заміщених-піридинів, які проявляють активність інгібіторів окису азоту синтази (МО5), фармацевтичних композицій, що їх містять та їх використання в лікуванні та попередженні розладів центральної нервової системи, запальних захворювань, септичного шоку та інших розладів.
Відомі три ізоформи МОЗ - індукована форма (І-МО5) та дві утворені форми, що називаються, відповідно, як нейрональна МО5 (М-МО5) та ендотеліаальна МО5 (Е-МО5). Кожний з цих ензимів проводить перетворення аргиніну в цитрулін з одночасним утворенням молекули окис азоту (МО) у відповідь на різні подразнювачі.
Вважається, що надлишок утворення окис азоту (МО) за допомогою МО5 відіграє роль в патології численних захворювань та станів у ссавців. НаПриклад, вважається, що МО, утворений І-МО5 відіграє роль в захворюваннях, що включають системну гіпотензію, таку як токсичний шок, та терапії з певними цитокінами.
Було показано, що ракові пацієнти, яких лікували за допомогою цитокінів, таких як інтерлейкін 1 (1-1), інтерлейкін (1-2) або (ТМЕ) страждали від викликаного цитокінами шоку та гіпотензії внаслідок дії МО, що утворюється макрофагами, тобто індукуючою МОБ (І-МО5), див. Спетіса! 5 Епдіпеегіпд Мемув. Оеєс. 20, р.33 (1993). Інгібітори І-МО5 можуть змінювати це. Також вважається, що І-МО5 відіграє роль в патології захворювань центральної нервової системи, таких як ішемія. НаПриклад, було показано, інгібування І-МО5 покращує церебральні ішемічні пошкодження у щурів, див. Ат. .). Рпузіо!., 268, р.Н286 (1995). Про супресію викликану адьювантом артриту шляхом селективного інгібування І-МО5 доповідалось в ЕЄиг. У. Рпаптасої., 273, р. 15-24 (1995).
Вважається, що МО продукуємий М-МО5 відіграє роль в захворюваннях, таких як ішемія, біль та опіатна толерантність. НаПриклад, інгібування М-МО5 зменшує об'єм інфаркту після проксимальної окклюзії середньої церебральної артерії у щура, див. У.Сегебг. Віоса Ріож/ Меїаб., 14, р.924-929 (1994). Також було показано, що інгібування М-МО5 повинно бути ефективним в антиноцицепції, що доведено активністю в пізній фазі тестів на викликане формаліном облизування задньої лапи та викликану оцтовою кислотою абдомінальну констрикцію, див. Вг. У. Рпаптасої., 110, р.219-224 (1993). І наприкінці, доповідалось про послабшення опіоїдного синдрому відміни у гризунів шляхом інгібування М-МО5, див. МеигорзуспорНагтасої., 13, р.269-293 (1995).
Інші МОБ інгібітори і їх корисність в якості фармацевтичних агентів при лікуванні СМО та інших захворювань описуються в Опіїей біагев Ргомізіопа! Арріїсайоп 60/032793, опублікованого 6 грудня, 1996, і
Опйеа 5іай(ез Ргомізіопа! Арріїсайоп 60/014343, опублікованого 29 березня, 1996.
Короткий зміст винаходу Цей винахід стосується сполуки формули й Й
Ша
М МН, в-0 В (у де В" та В? вибрані, незалежно, з водню, галогену, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, (С1-Стуалкілу, (С2-Св)алкенілу і (С2-Сто)алкоксиалкіл; і
С вибирають з водню, (Сі-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси-(С1-Сз)алкілу, амінокарбоніл(С1-Сз)алкілу, (Счі-
Сз)алкіламінокарбоніл-(С1-Сз)алкілу, ди((С1-Сз)алкілІамінокарбоніл(Сі-Сз)алкілу і М(В3(82)(Со-Са)алкілу, де ВЗ та В" вибрані незалежно з водню, (С1-Ст7)алкілу, тетрагідронафталіну та аралкілу, де арильний залишок згаданого аралкілу являє собою феніл або нафтил і алкіл є лінійним або розгалуженим і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і де згаданий (С1і-С7)алкіл та згаданий тетрагідронафталін і арильний залишок згаданого аралкілу можуть необов'язково мати від одного до трьох замісників, переважно від нуля до двох замісників, що вибрані незалежно з галогену, нітро, гідрокси, ціано, аміно, (С1-С4)алкокси і (Сі-Са)алкіламіно; або ВЗ та В' утворюють, разом з азотом, до якого вони приєднані, піперазинове, піперидинове, азетидинове або піролідинове кільце або азабіциклічне кільце, що містить від 6 до 14 членів у кільці, в якому від 1 до З атомів азоту, від нуля до двох атомів кисню, а решта - атоми вуглецю, і де згадані піперазинове, піперидинове, азетидинове або піролідинове кільця необов'язково можуть бути заміщені одним або більшою кількістю замісників, переважно від нуля до двох замісників, які незалежно вибрані з (С1-Св)алкілу, аміно, (С1-Св)алкіламіно, Іди-(С1-Св)алкілІаміно, фенілу, заміщеного 5-6 замісниками, гетероциклічних кілець, що містять від 1 до 4 атомів азоту в кільці, бензоїлу, бензоїлметилу, бензилкарбонілу, феніламінокарбонілу, фенілетилу та феноксикарбонілу, і де фенільні залишки попередніх замісників необов'язково можуть бути заміщені одним або більшою кількістю замісників переважно від нуля до двох, які незалежно вибрані з галогену, (С1-Сз)алкілу, (С1-Св)алкокси, нітро, аміно, ціано, СЕз та ОСЕз; і де згадані піперазинове, піперидинове, азетидинове або піролідинове кільця і згадана азабіциклічна система може бути заміщені -(Со-Са)алкіл-О- (де кисень згаданий в -(Со-Са)алкіл-0- є атомом кисню зображеним в структурній формілі І), атомом азоту групу МАЗВ" циклу або будь яким іншим атомом такого циклу з будь якої придатного боку; або сх група формули А ї (Суп (А)
в якій 7 азот або СН, п дорівнює нулю, одиниці, двом або трьом і р дорівнює нулю, одиниці або двом; і в якій 2-амінопіперидинове кільце зображене в структурі І може бути обов'язково заміщене наступними структурами
ХА яко АХ . я: М СЖн, (4) й й та фармацевтично прийнятних солей цих сполук.
Даний винахід також стосується фармацевтично прийнятних адитивних солей кислот вказаних сполук формули І. Кислотами, які використовуються для одержання фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот вищезгаданих основних сполук даного винаходу, є такі, що утворюють нетоксичні солі приєднання, тобто, солі, які містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлоридні, гідробромідні, гідройодидні, нітратні, сульфатні, тартратні, бітартратні, сукцинатні, малеатні, фумаратні, глюконатні, сахаратні, бензоатні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, р-толуолсульфонатні та памоатні (наПриклад, 1,1- метилен-біс-(2-гідрокси-З-нафтоат)) солі.
Термін "алкіл", що використовується тут, якщо не вказано інакше, включає насичені моновалентні вуглеводневі радикали, які мають лінійний, розгалужений або циклічний ланцюги або їх комбінацію.
Термін "один або більше замісників", що використовується тут, стосується кількості замісників, що дорівнює від одного до максимально можливої кількості, що базується на кількості доступних місць зв'язку.
Термін "галоген", що використовується тут, якщо не вказано інакше, включає хлор, фтор, бром та йод.
Прикладами переважних сполук згідно з винаходом є сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі, в яких С - М(ВЗ)(ВУ)(Со-Са)алкіл і МАЗВА: є аміно, диметиламіно, метилбензиламіно, (С1-Са)алкіламіно, ди (Сі-Сз)алкіл|аміно або одна з наступних груп:
М І нер Дек С за -
Не ! СЯ,
Н Н
М М че( Де С іх М не | сн, Ї нь, вн; о, но і їй
СХ сн СА їй ї х чит
А СУ х А ІЧ
М А.
Іншими переважними сполуками даного винаходу є сполуки формули І в яких В? водень і В! (Сі-Сз)алкокси і розташовані в орто положенні відносно піридинового кільця формули |.
Інше втілення цього винаходу стосується сполук формули І, в яких Сї являє собою групу формули А, як зазначено вище, в якій 2 є азотом.
Інше втілення цього винаходу стосується сполук формули І, В! і В? незалежно вибирають з (С1-Сг)алкокси.
Інше втілення цього винаходу стосується сполук формули І, в яких Сї являє собою групу формули А, як зазначено вище, в якій 2 є азотом, кожний р і п дорівнює одиниці і 4 дорівнює двом.
Інше втілення цього винаходу стосується сполук формули І, в яких присутнє 2-амінопіридинове кільце, зображене в формулі І.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або попередження станів, вибраних з групи: мігрень, запалювальні захворювання (наПриклад, астма, псоріаз, екзема, артритів), удар, гострий та хронічний біль, гіповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивна травма, хвороба Крона, виразковий коліт, септичний шок, мультисклероз, недоумство, пов'язане зі СНІД, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, хвороба Альцгеймера, хімічна залежність та схильність (наПриклад, залежність від ліків, алкоголю та нікотину), блювота, епілепсія, неспокій, психози, травма голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (АВО5), морфін-викликана толерантність та симптоми відміни, запалювальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляція, дилатаційна кардіоміопатія, гостре ушкодження спинного мозку, хвороба Хантингтона, хвороба Паркінсона, глаукома, дегенерація сітківки, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія та рак у ссавця, у тому числі людини, яка містить кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною у лікуванні або попередженні такого стану, та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується способу лікування або попередження стану, вибраного з групи, що складається з мігрені, запалювальних захворювань (наПриклад, астми, псоріазу, екземи, артритів), удару, гострого та хронічного болю, гіповолемічного шоку, травматичного шоку, реперфузивної травми, хвороби
Крона, виразкового коліту, септичного шоку, мультисклерозу, недоумства, пов'язаного зі СНІД, нейродегенеративних захворюваннь, нейротоксичності, хвороби Альцгеймера, хімічної залежності та схильності (наПриклад, залежності від ліків, алкоголю та нікотину), блювоти, епілепсії, неспокою, психозу, травми голови, респіраторного дистрес-синдрому дорослих (АВО5), морфін-викликаної толерантності та синдрому відміни, запалювальних захворювань внутрішніх органів, остеоартриту, ревматоїдного артриту, овуляції, дилатаційної кардіоміопати, гострого ушкодження спинного мозку, хвороби Хантингтона, хвороби
Паркінсона, глаукоми, дегенерації сітківки, діабетичної нейропатії, діабетичної нефропатії та раку у ссавця, у тому числі людини, який полягає в призначенні згаданому ссавцю кількості сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною у лікуванні або попередженні такого стану.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для інгібування окис азоту синтази (МОБ) у ссавця, у тому числі людини, яка містить ефективну для інгібування МО5 кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується способу інгібування МО5 у ссавця, у тому числі людини, який полягає в призначенні згаданому ссавцю кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, ефективної для інгібування МОБ.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або попередження станів, вибраних з групи: мігрень, запалювальні захворювання (наПриклад, астма, псоріазу, екземи, артритів), удар,
гострий та хронічний біль, гіповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивна травма, хвороба Крона, виразковий коліт, септичний шок, мультисклероз, недоумство, пов'язане зі СНІД, нейродегенеративні захворювання, нейротоксичність, хвороба Альцгеймера, хімічна залежність та схильність (наПриклад, залежність від ліків, алкоголю та нікотину), блювота, епілепсія, неспокій, психози, травма голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (АВО5), морфін-викликана толерантність та симптоми відміни, запалювальні захворювання внутрішніх органів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляція, дилатаційна кардіоміопатія, гостре ушкодження спинного мозку, хвороба Хантингтона, глаукома, дегенерація сітківки, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія та рак у ссавця, у тому числі людини, яка містить кількість сполуки формули ! або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною для інгібування, та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується способу лікування або попередження стану вибраного з групи, що складається з мігрені, запалювальних захворювань (наПриклад, астми, псоріазу, екземи, артритів), удару, гострого та хронічного болю, гіповолемічного шоку, травматичного шоку, реперфузивної травми, хвороби
Крона, виразкового коліту, септичного шоку, мультисклерозу, недоумства, пов'язаного зі СНІД, нейродегенеративних захворюваннь, нейротоксичності, хвороби Альцгеймера, хімічної залежності та схильності (наПриклад, залежності від ліків, алкоголю та нікотину), блювоти, епілепсії, неспокою, психозу, травми голови, респіраторного дистрес-синдрому дорослих (АВО5), морфін-викликаної толерантності та синдрому відміни, запалювальних захворювань внутрішніх органів, остеоартриту, ревматоїдного артриту, овуляції, дилатаційної кардіоміопатії, гострого ушкодження спинного мозку, хвороби Хантинітона, хвороби
Паркінсона, глаукоми, дегенерації сітківки, діабетичної нейропатії, діабетичної нефропаті та раку у ссавця, у тому числі людини, який полягає в призначенні згаданому ссавцю кількості сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною для інгібування МОБ.
Сполуки формули !/ мають хіральні центри і тому можуть існувати в різних енантіомерних та діастереомерних формах. Даний винахід стосується всіх оптичних ізомерів та всіх стереоізомерів сполук формули І та їх суміші, а також всіх фармацевтичних композицій та способів лікування, визначених вище, що містять або застосовують їх, відповідно.
Вищевказана формула | охоплює сполуки, ідентичні описаним, але за обставин, що один або більше атомів водню, вуглецю або інших атомів заміщені їх ізотопами. Такі сполуки можуть бути корисні як дослідницькі та діагностичні засоби при вивченні фармакокінетики метаболізму та в тестах на зв'язування.
Даний винахід стосується сполук формули: ий
В ру.
М МНЕ а-о во
МА в яких В", В? і (5 такі як зазначено вище для сполук формули І і Р являє собою азотзахисну групу, таку як, тритіл, ацетил, бензоіїл, триметилацетил, І-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл або іншу прийнятну азотзахисну групу, і в яких Р може утворювати кільце з захищаємим азотом, і в яких, у випадку вищезображеної формули І водень відсутній і його місце займає ця група приєднана до азоту.
Ці сполуки використовуються в якості проміжних в синтезі фармацевтично активних сполук формули І.
Цей винахід також стосується сполук формули: й є сх ру» ї в" в яких В", В? і Р такі як зазначено вище і М фтор або бензилокси. Ці сполуки використовуються в якості проміжних в синтезі фармацевтично активних сполук формули І.
Детальний опис винаходу
Сполуки формули І можуть бути одержані, як це описано в наступних реакційних схемах та дискусії. Якщо не вказано інакше, В", 82, ВЗ, В", В», Ве, В", В8 ії В? та структурна формула І в реакційних схемах та дискусії, що витікає з них, такі, як визначено вище.
СХЕМА З он ок
КО тпнюсохтесі Її в
Су здетон й ї нота 2)8х Ф се
Зо, рен й щ ок конялон її попів на нолои їм ов
М ив косоував: Фі Витте зцетонінагрівання о У ВІОСНСНІ» йо
ШО. р
У
СХЕМА 1ПРОВОВЖЕННЯ соя он во
М в-он й сн, ву чи і ве ьту от и Я і ну ІН сг прю щ вЦрРАуМНяО, з я ЕН, Сінагрівання ж ї ок фр г» окр оч Носов;
Кз пилок 2 РОН, м р Що (Я ня т мів ово Я ово і С у Д" с. пфроксипанін НИ ІФ
Ст М ї У мижкчий спиртнНи Су я жн, нд наб ох го їх
СХЕМАЇ пак яв гля, дай вує де ; ів й / х й ко, ко
СХ ДЮФА аба заетом ху док аб» ацетон / у я х но
АК 0онеАюЮ ка 73 ди ТлФ р є зу чн, ак Ме, ол з. внут ди, ох й т я зу і ; г х ІЗ М я в т пі З їй те снововена (аг сон
СХЕМА З
Е сн, 3. с ва вот З виз ов, х хі іВи «с бангил) ї он сн, ОН ди ХК шк -
Вас во зон,
МА ма
М Кай ж ра
ПРОДОВЖЕННЯ
ЯК ДЛЯ СПОЛУКИ
В СХЕМІ
СЕМА шт ще - «7. А
ГТ кв, ва ; о ос и ман и і / й
Й / тай и кОонВи, ЛМСо їж їй ге /
М а и з и СО а
І ру хмекиник ла Мои,
Ще Ї От ; мити оч Х, у а ТЯ о де
КЕ їг
СХЕМАХ й жах чн во ща
Ю у / | панно / ча сити / М
Се, ацето» св... ацдатан М і Св, Що зцетон ще / ух нагрівання и / А і ся / в й т ще у чи МН, / що ит ди, » е
ЕЕ кс їй и ки, ї рт я- Хитяди в я ще 7
ВЕ с ле Й у 1 Ма. ЕБО. нарікання у ото РОС. М, яшт- От з ви вон і і що! а ок
ХН хм
КВ й; ета РНснг с Ї мав ось ' ! пиши сення зи Коб, Мао шт м силіквіель ху ха
Вон вові і з Он ра Я я г ; 1. С у
НИ песня ! в ті м 2. ВІОНЬ т зх
ХУ хм
ЕХЕМАТ
К Фі ПЕЖО, вцетон К г ша "Кн, Кир ГГ Бех "нн датах Нед ує тий
ІА р Ін ее кт фен
Ко ерй р 5 с п й
Су що їй « -ї о три Бут, - ж вин її ЖК
Глава з і вра ке
Го паливОн р пануюв і ' ож Ф вк ЕЙ І - щі Й Я ру НЕ зу в чн; но" я налнай
С НЯ і вк,
СХЕМА 7 ПРОДОВЖЕННЯ ; сн в ря г і М смн, гу То ж сн,
І. м, і М 5 сво.) вето ацетон НС де 1 в щ сн, (Я М снн, й ню то сн,
М
СХЕМА о ве иу в' Ку Но; я «ВІСН, М г омвшноде 000 риють й
З зу 2 і ВЕ М 7 зи 2. Ви, ВЕ -- вж хх ХХ в С Сн, 0 ЗюБНСНаЖЬОН, Ман, ДМФА
Й а 2. ВВС
Ії -З шин, не
Е ва не
ХХ сан в В
А р пай жк | й
У ді
НО
СХЕМА 8 сн до і в ій ї
М пи Ж о во су а і
ПАН, рол етос ох Ме Й ак ! В ІЙ нн и ери у вепИДЕАДИго щі Ж а й о 2
Кк й ХХ й "т « щ й
С нн, я, но ще ій
Схема І ілюструє методи одержання сполук формули І, в яких С - водень, В' являє собою -ОВ, в яких В - (Сі-Св)алкіл і В2 - водень. Ці сполуки зазначені в Схемі І як сполуки формули "ІА".
Коментарії до Схеми 1, сполуку формули ІІ піддавали взаємодії з надлишком карбонату калію і одним еквівалентом тозилхлориду в ацетоні, при температурі від приблизно 0"С до приблизно 80"С, переважно при кип'ятінні реакційної суміші із зворотнім холодильником. Сполука формули ВХ, в яких В - (С1-Св)алкіл і Х - йод, хлор і бром додавали до реакційної суміші і реакційну суміш піддавали взаємодії при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно 0"С до приблизно 80"С, переважно при кип'ятінні реакційної суміші із зворотнім холодильником. В результаті реакції одержували сполуку формули ПП. Сполуку формули Ії перетворювали в відповідну сполуку формулу ІМ взаємодією першої з гідроксидом калію в етанолі, використовуючи воду в якості розчинника. Ця реакція може здійснюватись при температурі від приблизно кімнатної температури до приблизно температури кипіння реакційної суміші. Переважно, реакційну суміш нагрівають із зворотнім холодильником і проводять реакцію при цій температурі.
Сполука формули ІМ реагує з карбонатом калію і бензилбромідом в ацетоні, при температурі від приблизно кімнатної до приблизно 80"С, приводячи до відповідної сполуки формули У. Переважно реакцію проводять при кип'ятінні із зворотнім холодильником. Реакцією одержаної сполуки формули М з бутиллітієм в тетрагідрофурані (ТГФ) при температурі -78"С, з послідуючим додаванням тріетилборату і поступовим нагріванням реакційної суміші до кімнатної температури одержували відповідне похідне фенілборної кислоти формули МІ.
Взаємодією похідного фенілборної кислоти формули МІ з 2-бром-6-(2,5-диметилпірол-1-іл)упіридином (МІЇ), карбонатом натрію і тетракісстрифенілфосфін)-паладієм(0) і етанол/вода або ТГФ/вода при температурі від приблизно кімнатної до приблизно температурі кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником, переважно при температурі кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником, одержували відповідну сполуку формули МІІІ. Альтернативно, реактант формули МІ! може бути заміщений іншою сполукою формули: в
Ще
ВГ М МНЕ
МА в якій Р - азотзахищаєма група, така як, трітил, бензил, триметилацетил, і-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоіл, трихлоретилоксикарбоніл або інша придатна азотзахищаєма група і де водень зв'язаний з захищеним азотом відсутній, коли Р захисна група, що утворює кільце з в яке входить захищаємий азот, як у випадку коли Р-2,5 - диметилпірол. Такі захисні групи добре відомі для спеціалістів в цій галузі. Вище згадані сполуки формули МА доступні з комерційних джерел, описуються в науковій літературі або легко можуть бути одержані за добре відомими методами з добре відомих реагентів.
Бензилзаміщене похідне може бути видалене з сполуки формули МІ взаємодією такої сполуки з форміатом амонію в воді або нижчому спирті, або в суміші одного або більшої кількості таких розчинників, при температурі від приблизно кімнатної до температури кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником.
Цю реакцію, переважно проводять при кип'ятінні реакційної суміші із зворотнім холодильником в присутності 2090 гідроксиду паладію на вуглеці. Одержану сполуку формули Х перетворюють в бажану сполуку формули
ІА взаємодією першої з гідроксиламіном в розчиннику вибраному з групи: вода, нижчий спирт і суміш цих розчинників, при температурі від приблизно кімнатної до приблизно температури кипіння розчинника, переважно при температурі кипіння.
Послідовність реакцій описаних в Схемі 1 може бути використана для одержання сполук формули І, в яких
В! ї В? інші ніж ті, що зазначені вище або зображені в схемі. Це також може бути виконано з використанням сполук формули: 1
С но пе : а в якості вихідної сполуки і використанням ряду реакцій, що описані вище, і представлені в Схемі 1 наступною послідовністю: 1М-хМ-5М1-МІІ-МПІ-яхХ-хА.
Схема 2 ілюструє методи одержання сполук формули І, в яких С: - водень у відповідних сполуках формули
Ї, в яких С інший ніж водень.
Коментарі до Схеми 2, сполуку формули ІА можуть бути перетворені у відповідні сполуки формули 1С реакцією її із сполукою формули СХ, в якій Х - йод, хлор або бром і 2-СНаСНоМАЗВ" і карбонаті калію в диметилформаміді (ДМФА) або ацетоні, при температурі від приблизно кімнатної до приблизно температури кипіння реакційної суміші, переважно при температурі кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником.
Сполуки формули ІС також можуть бути одержані, як показано в Схемі 2, одержанням спочатку відповідної сполуки формули ІВ і потім перетворення Її, при бажанні, у відповідну сполуку формули ІС. Сполуки формули
ІВ можуть також бути одержані взаємодією відповідних сполук формули ІА з сполукою формули аХ, в якій Х такий як зазначено вище і 2-СНаС(-О)МАЗВ" і карбонату калію в ДМФА або ацетоні, при температурі від приблизно кімнатної до приблизно температури кипіння із зворотнім холодильником реакційної суміші. Цю реакція переважно проводять при температурі кипіння реакційної суміші з зворотнім холодильником.
Одержані сполуки формули ІВ можуть бути перетворені у відповідні сполуки формули ІС взаємодією перших з гідридом літію і хлоридом алюмінію в ТГФ або бораном в ТГФ. В якості іншого алюмогідридного відновлюючого агенту може бути використаний діїізобутилалюмінійгідрид. Також може бути використаний диборан. Ця реакція зазвичай проводиться при температурі, що лежить в інтервалі від кімнатної температури до температури кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником, і переважно реакцію проводять при температурі кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником. Інші придатні розчинники включають різноманітні органічні естери, такі як, етиловий ефір, діоксан і тім. ТГФ є найбільш переважним розчинником.
Схема 3 ілюструє, як можуть бути одержані деякі сполуки формули І, що мають різноманітні замісники В' їі
В2, що зображені на стадіях в Схемі 1. Такі сполуки одержуються за методиками, що зображені на Схемі 1, за винятком, коли процес в Схемі 1 включається в синтез сполуки формули М, як це зображено на Схемі 3.
Особливо, коли В: - водень і В! - фтор в орто положенні, сполука формули Х перетворюється у відповідне похідне фенілборної кислоти за методикою подібною до методики перетворення сполуки формули М в сполуку формули МІ показаною в Схемі 1. Одержували похідне фенілборної кислоти, зазначене в Схемі 3, в якості сполуки МІА. Найпростіше, як показано в Схемі 3, сполуки формули І, в яких В' і В? обидва метили і обидва розташовані в орто положенні відносно піридинового кільця одержувати перетворенням сполуки формули ХІ, як показано в Схемі 3, у відповідне похідне фенилборної кислоти, позначене як сполука МІВ, за методикою подібною до методики перетворення сполуки формули М в сполуку формули МІ показаною в Схемі 1. Сполуки формули МІА і МІВ можуть бути перетворені у бажані відповідні сполуки формули | використовуючи методики подібні до показаних в Схемі 1.
Схема 4 розкриває методи одержання сполук формули І, в яких С-МАЗВ" ї МАЗВ" утворює М-метилпіролін- 2-іл кільце. Сполуки формули І, в яких С-МАЗВ" ї МАЗАВ? утворюють інше азотовмісні цикли можуть бути одержані за аналогічних умов.
Пояснення до Схеми 4, сполуку формули ІЮ піддають взаємодії з трет-бутиловим естером 3- метансульфонілоксипіролідин-1-карбонової кислоти з утворенням сполуки формули ХІЇ. Інші азотзахисні групи, такі як, -С(-О)ОСНоСеНь і СООВА (де А - бензил, феніл, ібутил або проста група) можуть бути використані для захисту азоту піролідину. Також, мезилатна захисна група може бути замінена іншою прийнятною захисною групою. Переважно, до реакційної суміші додають каталітичну кількість тетрабутиламоній йодиду (ТБАЙ). Цю реакцію алкілування зазвичай проводять в присутності алкоксиду лужного металу, переважно, трет-бутоксиду калію, в висококиплячому полярному органічному розчиннику, такому як, диметисульфоксид (ДМСО) або ДМФА, переважно ДМСО. Температура реакції лежить в інтервалі від приблизно 50"С до приблизно 100"С, і переважно, приблизно 1007С.
Відновленням сполуки формули Хі! одержували сполуки формули ІБ. Це відновлення переважно здійснюють використовуючи літійалюмогідрид в якості відновлюючого агенту і в тетрагідрофурані або іншому органічному етері (наПриклад, етиловому ефірі або глімі), що використовують в якості розчинника. В якості іншого алюмогідридного відновлюючого агенту може бути використаний діїізобутилалюмінійгідрид. Також може бути використаний диборан. Ця реакція зазвичай проводиться при температурі, що лежить в інтервалі від кімнатної температури до температури кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником, переважно, реакцію проводять при температурі кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником.
Як показано в Схемі 5, алкілуванням сполуки формули ІО 1-(2-хлоретил)піролідином одержували сполуку формули ІЕ. Цю реакцію зазвичай проводять в присутності основи, такої як, карбонат цезію, карбонат калію або карбонат натрію, переважно, карбонат цезію, в розчиннику, такому як, ацетон, ДМСО або ацетонітрил, переважно, ацетоні, при температурі від приблизно кімнатної до температури кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником, переважно, при температурі кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником.
Сполуки формули І, в яких МАЗВ? не утворюють кільця, можуть бути одержані за методом показаним на
Схемі 5 і описаним вище для одержання сполук формули ІЕ. Структурна формула ІС, зображена на Схемі 5, включає такі сполуки.
Схема 6 розкриває метод одержання похідних фенілборної кислоти використовуючи синтез описаний вище в Схемах 1 і 3, в яких фенільне кільце фенілборної кислоти містить циклоалкільний замісник. Такі похідні можуть бути використані в процесах вказаних в Схемах 1 і З призначених для одержання сполук формули І, в яких один або обидва В! і В? циклоалкільні групи.
Коментарі до Схеми б, сполуку формули Хі кип'ятили із зворотнім холодильником в присутності металічного магнію в ТГФ або етиловому ефірі протягом 8 годин, після чого до реакційної суміші додавали циклобутанон. Ця реакція приводила до одержання сполуки формули ХІМ. Відновлення сполуки формули ХІМ проводили, наПриклад, воднем в присутності 1095 паладію на вуглеці, в нижчому спирті, такому як, етанол, приблизно при кімнатній температурі, одержуючи відповідну сполуку формули ХУ.
Взаємодію сполуки формули ХМ з бензилбромідом проводили в присутності основи, такої як, карбонат калі, натрію або цезію, в розчиннику, такому як, ацетон, дихлоретан, хлороформ або метиленхлорид, приблизно при температурі від кімнатної до температури кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником, переважно, при температурі кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником, одержуючи відповідну сполуку формули ХМІ.
Сполука формули ХМ! одержана за вище показаною методикою бромували використовуючи М- бромсукцинамід (МВ5) і силікагель в хлорованому вуглеводневому розчиннику, такому як, тетрахлорид вуглецю, метиленхлорид або хлороформ. Цю реакцію зазвичай проводять при кімнатній температурі. Сполука формули ХМІ! одержана в цій реакції може бути перетворена в похідне фенілборної кислоти формули ХМ! за наступною методикою. По перше, сполуку формули ХМІІ в розчиннику, такому як, ТГФ, охолоджували до температури від приблизно -78"С до приблизно -70"С, після чого додавали н-бутиллітію. Після перемішування реакційної суміші протягом 71 години, до реакційної суміш додавали триетилборат і реакційну суміш перемішували ще 1-3 години. Похідне фенілборної кислоти може бути виділене за методиками добре відомими для спеціаліста в цій галузі (наПриклад, погасити амоній хлоридом, додати води і потім концентрований розчин хлорводневої кислоти і надалі екстрагували розчин етилацетатом).
Схема 7 показує процес одержання сполук формули І, в яких С алкеніл, а також сполук формули І, в яких
С - водень і В? -алкіл або алкенільна група.
Коментарі до Схеми 7, сполука формули ІА перетворюється у відповідну сполуку, що має формулу ІН використовуючи реакцію алкілування, аналогічну до тої, що використовувалась при перетворенні сполуки формули ІЮО в сполуку формули Ій показаною в Схемі 5. Нагріванням одержаної сполуки формули ІН при температурі 230"С одержували відповідні сполуки формули Ш і ІК. Гідруванням сполук формули І і ІК, використовуючи методи добре відомі для спеціалістів в цій галузі (наПриклад, використовуючи водень в етанолі при тиску 50 псі в присутності 1095 паладію на вуглеці при кімнатній температурі) одержували відповідні алкільні похідні, відповідно, формули ІЇ і ІМ. Алкілуванням сполук формули ЇЇ і ІМ (в яких а - водень), використовуючи методи алкілування описані в Схемах 2, 4 і 5 і придатні алкілуючи агенти, одержували відповідні бажані сполуки, в яких С інший ніж водень.
Схема 8 розкриває альтернативний метод одержання сполук формули І, в яких С -МАЗВ'(Со-Сл)алкіл.
Коментарі до Схеми 8, сполуку формули ХІХ піддавали взаємодії з бромом в оцтовій кислоті при температурі від приблизно 0"С до приблизно 60"С, переважно, при кімнатній температурі. Продукт цієї реакції, відповідну сполуку, що має бром замісник в пара положенні до фтор замісника, може бути перетворена у відповідне похідне борної кислоти формули ХХ, як описано вище при синтезі сполук формули МІ (в Схемі 1) і формули ХМІЇ! (в Схемі 6).
На додаток вводили 2,5-диметилпіролільну захисну групу, як описано вище, для синтезу сполук формули
МІ (в Схемі 1), одержуючи відповідну сполуку ХХІ. Сполука формули ХХІ піддавали взаємодії з сполукою формули ВЗВ'МОН і гідридом лужного металу, переважно, гідридом натрію, в полярному органічному розчиннику, такому як, ДМФА або ДМСО, переважно ДМФА, при температурі, що лежить в інтервалі від приблизно 507С до приблизно 110"С, переважно приблизно при температурі 100"С, з утворенням сполуки, що подібна до відповідної бажаної сполуки формули ІМ, але з вмістом 2,5-диметилпіроліл захисної групи.
Видаленням захисної групи, як описано вище для одержання сполук формули ІА (в Схемі 1) одержували бажані сполуки формули ІМ.
Схема 9 розкриває метод синтезу сполук формули І, в яких С: - не обов'язково заміщена піролідин-2-іл або піролідин-3-ільна група.
Коментарі до Схеми 9, сполука формули ІА реагує з сполукою формули: вод, он
ХХ трифенілфосфіном і діетилазодикарбоксилатом або іншим водорозчинним азодикарбоксилатом в ТГФ за стандартних умов реакції Міцунобо. Зазвичай, реактанти об'єднують при температурі 0"С і поступово нагрівали до кімнатної температури. (Якщо алкільний замісник азоту піролідину інший, ніж метил, при бажанні, кінцевий продукт формули ІР може бути одержаний заміною ВОС групи сполуки формули ХХІ групою формули -С(-О)Н, в якій А бажана алкільна група).
Сполука формули ХХІЇ одержана в вище вказаній реакції (або відповідна сполука захищена -С(-О)А ) може бути перетворена в бажаний продукт, що має формулу ІР (або просту сполуку, в якій метильний замісник зображений в структурі ІР, замінений іншою алкільною групою) шляхом відновлення. Це відновлення може проводитись реакцією продукту попередньої реакції з літійалюмогідридом і хлоридом алюмінію в ТГФ або бораном в ТГФ, як описано вище при одержанні сполук формули ІС.
Відповідні сполуки формули І, в яких алкільний замісник піролідину азоту формули ІР заміщений воднем, можуть бути одержані реакцією сполуки формули ХХІЇ з (або алкільного аналога сполуки формули ХХІЇ, як зазначено вище) з трифтороцтовою кислотою або хлорводневою кислотою в розчиннику, такому як, діоксан або ефір, переважно діоксан, при температурі від приблизно 0"С до приблизно температури кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником, переважно при температурі кипіння реакційної суміші із зворотнім холодильником.
Вихідними матеріалами, що використовуються в процесах, описаних в Схемах 1-9, є або комерційно доступні, що відомі з даної галузі техніки, або легко отримувані з відомих сполук з використанням методів, які зрозумілі для фахівця цій галузі.
Одержання інших сполук формули І, не специфічно описане в наступному експериментальному розділі, може бути проведено з використанням комбінацій реакцій, описаних вище, що зрозумілі фахівцю в цій галузі.
В кожній з реакцій, що обговорювалися або ілюструвалися вище, тиск не є критичним, якщо не вказано інакше. Тиск від приблизно 0.5 атмосфери до приблизно 5 атмосфер загалом є прийнятним, і оточуючий тиск, тобто 1 атмосфера, є переважним, як фактично зручний.
Сполуки формули І (активні сполуки даного винаходу"), що є основними за природою, здатні утворювати велику кількість різних солей з різними неорганічними та органічними кислотами. Хоча ці солі повинні бути фармацевтично прийнятними для призначення тваринам, на практиці часто бажано спочатку виділити сполуку формули І з реакційної суміші, як фармацевтично прийняту сіль, і потім просто перетворити останню в сполуку у вигляді вільної основи обробкою лужним реагентом і потім перетворити вказану вільну основу в фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти. Солі приєднання кислот активних основних сполук даного винаходу легко одержуються обробкою основної сполуки як правило еквівалентною кількістю вибраної мінеральної чи органічної кислоти в середовищі водного розчинника або приданого органічного розчинника, такого як метанол чи етанол. Обережним випаровуванням розчинника легко отримують бажану тверду сіль.
Активні сполуки даного винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі корисні як МО5 інгібітори, тобто вони мають здатність інгібувати МО5 ензими у ссавців і, таким чином, вони здатні діяти як терапевтичні агенти при лікуванні раніше згаданих розладів та захворювань у ссавця, що страждає.
Активні сполуки даного винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути призначені будь-яким шляхом - оральним, парентеральним або необхідним. Загалом ці сполуки найбільш бажано призначати у дозах в інтервалі від приблизно 0.01 до приблизно 250мг на день, в одиничній або розподіленій дозах (тобто, від 1 до 4 доз на день), хоча зміни обов'язково будуть траплятися в залежності від виду, ваги та стану суб'єкту, якого лікують, та вибраного конкретного шляху призначення. Однак, найбільш бажано використовувати рівень доз, що лежить в інтервалі від приблизно 0.07мг до приблизно 21мг на кг ваги тіла в день. Зміни, між тим, можуть траплятися в залежності від виду тварини, яку лікують, та її індивідуальної реакції на згаданий медикамент, а також від типу вибраної фармацевтичної композиції і періоду часу та інтервалу, в яких дане призначення проводять. В деяких випадках рівні доз, нижчі найнижчої межі вищезгаданого інтервалу, можуть бути більш ніж адекватними, в той час, як в інших випадках можуть бути застосовані ще вищі дози без викликання будь-якого шкідливого побічного ефекту, при умові, що такі вищі дози спочатку розподілені на декілька малих доз для призначення протягом дня.
Активні сполуки винаходу можуть бути призначені самостійно або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями або розбавниками будь-яким з трьох заздалегідь вказаних шляхів, і такі призначення можуть бути проведені в одноразовій або багаторазовій дозах. Більш конкретно, нові терапевтичні агенти даного винаходу можуть бути призначені у великій кількості різних дозованих форм, тобто вони можуть бути скомбіновані з різними фармацевтично прийнятними носіями у формі таблеток, капсул, пігулок, твердих льодяників, порошків, спреїв, кремів, бальзамів, супозиторіїв, желе, гелів, паст, лосьйонів, мазей, водних суспензій, розчинів для ін'єкцій, еліксирів, сиропів і та ін. Такі носії включають тверді розбавники або наповнювачі, стерильне водне середовище та різні нетоксичні органічні розчинники і т.д. Більш того, оральні фармацевтичні композиції можуть бути прийнятно підсолоджені і/або ароматизовані. Загалом терапевтично ефективні сполуки даного винаходу присутні в таких дозованих формах з рівнями концентрації, що лежать в межах від приблизно 5.Оваг.9о до 7Оваг.9ю.
Для орального призначення таблетки, що містять різноманітні екціпієнти, такі як, мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, гідрофосфат кальцію та гліцин можуть бути використані разом різноманітними дезінтегрантами, такими як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або тапіоковий крохмаль), алгінінова кислота та певні комплексні силікати, разом зі зв'язуючими гранулювання, такими як полівінілліролідон, цукроза, желатин та акація. Додатково змащуючи агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк, є часто дуже корисними для цілей таблетування. Тверді композиції подібного типу можуть також бути застосовані як наповнювач в желатинових капсулах; переважні матеріали, у цьому зв'язку, також включають лактозу або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з великою молекулярною вагою. Коли для орального призначення бажані водні суспензії і/або еліксири, активний інгредієнт може бути скомбінований з різноманітними підсоложуючими або ароматизуючими агентами, забарвлюючими речовинами або барвниками і, якщо це бажано, емульсифікуючими і/або суспендуючими агентами, а також з разом з такими розбавниками, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні подібні їх комбінації.
Для парентерального призначення можуть бути застосовані розчини активної сполуки даного винаходу або в кунжутному чи арахісовому маслі, або у водному пропіленгліколі. Водні розчини повинні бути придатно забуферені (переважно, рН більше, ніж 8), якщо це необхідно, і рідкий розріджувач спочатку робиться ізотонічним. Такі водні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій. Масляні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньосуглобових, внутрішньом'язових та підшкірних ін'єкцій.
Одержання всіх цих розчинів в стерильних умовах виконується за стандартними фармацевтичними методиками, добре відомими фахівцю в цій галузі.
Крім того, також можливо призначати активні сполуки даного винаходу місцево при лікуванні запальних захворювань шкіри, і це може бути зроблено шляхом застосування кремів, желе, гелів, паст, пластирів, мазей і та ін. у відповідності зі стандартною фармацевтичною практикою.
Здатність сполук формули І інгібувати МО5 може бути визначена з використанням методів, описаних в літературі. Здатність сполук формули І інгібувати ендотеліальну МО5 може бути визначена з використанням методів, описаних бсптіаї єї аї. в Ргос. Маї). Асад. 5сі. ОБА, 88. РР-365-369 (1991) та Роїоск еї.аї. в Ргос. Маї).
Асад. 5сі. О5А, 88, рр. 10480-10484 (1991). Здатність сполук формули І інгібувати індукуюючу МО5 може бути визначена з використанням методів, описаних 5сптіаї еї аії. в Ргос. Маї). Асад. сі. О5А, 88, рр.365-369 (1991) та Сагуєу вї а)ї. в У.ВіоЇ.Спет. 269, рр.26669-26676 (1994). Здатність сполук формули І інгібувати нейрональну
МО5 може бути визначено з використанням методики, описаної Вгейїї апа Зпудег в Ргос. Маї). Асад. сі. ОБ5А, 87, 682-685 (1990).
Вказані в Прикладах 1 і 2 сполуки були досліджені згідно згаданих методик і показали ІСзо«10мкМ при інгібуванні стимулюючої або нейрональної МО5.
Даний винахід ілюструється наступними Прикладами. Однак зрозуміло, що винахід не обмежується специфічними деталями цих Прикладів. Точки плавлення не корегувалися. Спектри протонного ядерного магнітного резонансу (НН ЯМР) та С"З ядерного магнітного резонансу вимірювались для розчинів в дейтерохлороформі (СОСІз) або в СОзЗОЮ або СОз5ОСО:» і положення піків виражали в мільйонних частках (м.ч.) використовуючи тетраметилсилан (ТМС) в якості внутрішнього стандарту. Форми піків визначались як наступні: с, синглет; д, дублет; т, триплет; к, квартет; м, мультиплет; ш, широкий.
Приклад 1 4-(6-АМІНОПІРИДИН-2-ІЛ)-43--МЕТОКСИФЕНОЛ
А. 4-Бром-3-метоксифеніловий естер толуол-4-сульфонової кислоти
В атмосфері азоту до ЗОО0мл ацетону додавали 7,00 грам (г) (37,04ммоль) 4-бромрезорцину і 32,76г (237,0ммоль) карбонату калію і потім додавали 6,246г (37,04ммоль) п-толуолсульфонілхлориду. Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 16 годин і додавали по краплям 5,9бмл (96,29ммоль) метилиодиду. Розчин нагрівали при 45"С протягом 48 годин. Реакційну суміш охолоджували, розводили З0О0мл діетилового ефіру, фільтрували крізь фільтр СеїйефФ і концентрували під вакуумом одержуючи 13,0г неочищеного продукту у вигляді оранжевого масла, що піддавали хроматографії на 400г силікагелю 60 (ЕМ бсієпсе) використовуючи в якості елюенту розчин 4 : 1 гексан : етилацетат одержуючи 10,10г (7695) вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (СОСІз) 5 1,93 (с-6Н), 2,30 (с-ЗН), 3,57 (с-ЗН), 6,88 (с-2Н), 7,47 (д-1Н), 7,62 (дд-1Н),8,17(д-1Н).
Б. 4-Бром-3-метоксиФенол
В атмосфері азоту (М2) в розчині, що містить ЗООмл етанолу і ЗОбмл води розчиняли 10,0г (27, 99ммоль) вказаної в заголовку стадії А сполуки. До одержаного розчину додавали 21,0г (3З18ммоль) гідроксиду калію і одержаний розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і концентрували під вакуумом до приблизно 150мл і нейтралізували оцтовою кислотою. Одержаний розчин екстрагували етиловим ефіром (3х200мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином
МагСО» (2х40Омл) і потім З процентним розчином гідроксиду калію (КОН) (4х100мл). Водний шар підкислювали концентрованою соляною кислотою (НС) і водний шар екстрагували етиловим ефіром (3х200мл). Органічний екстракт промивали насиченим розчином хлориду натрію (1х200мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували під вакуумом, одержуючи 4,60г (8195) бажаного фенолу, що кристалізувався при стоянні. Перекристалізували з розчину гексан/етиловий ефір, одержуючи 3,7г вказаної в заголовку сполуки у вигляді білого кристалічного продукту.
ІН ЯМР (СОСІз) 5 1,92 (с-6Н), 2,31 (с-ЗН), 6,89 (с-2Н), 7,47 (д-1Н), 7,63 (ДД-1Н), 8,18 (д-1Н).
В. 4-Бензилокси-1-бром-2-метоксибензол
В атмосфері азоту (Мг2) до 5ХОмл ацетону додавали 3,689г (18,17ммоль) 4-бром-З-метоксифенолу і 7,533г (54,51ммоль) карбонату калію і потім 2,38мл (19,99ммоль) бензилброміду. Реакційну суміш надалі кип'ятили із зворотнім холодильником при перемішуванні протягом 16 годин і концентрували під вакуумом. Твердий залишок розділяли між етилацетатом і водою. Водний шар екстрагували етилацетатом (1х200мл) і об'єднані органічні екстракти промивали 1М розчином гідроксиду натрію (МаонН) (2х100мл) і насиченим розчином хлориду натрію (1х100мл) і сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом одержуючи 5,38г (10095) неочищеного продукту у вигляді безбарвного масла.
ІН ЯМР (СОСІз) 5 1,37 (с-9Н), 1,93 (с-6Н), 2,32 (с-ЗН), 6,08 (шс-1Н), 6,96 (с-2Н), 7,31 (м-2Н), 7,89 (м-1н).
Г. 4-Бензилокси-2-метоксифенілборна кислота
В атмосфері азоту (Мг) до 75мл безводного ТГФ додавали 5,38г (18,35ммоль) 4-бензилокси-1-бром-2- метоксибензолу. Розчин охолоджували до -787С і по краплям додавали 8,07мл (20,19ммоль) 2,5М розчину бутиллітію і підтримували температуру нижче -70"С. Реакційну суміш перемішували при -78"С протягом 1,5 годин і однією порцією додавали 3,4Змл (2,19ммоль) триетилборату. Реакційну суміш перемішували при -787С протягом 2,5 годин. Реакційну суміш гасили 5О0мл насиченого розчину хлориду амонію (МНАСІ) і потім нагрівали до кімнатної температури. До одержаного розчину додавали 100мл води, рН доводили до 50 1М
НС ї одержаний розчин екстрагували етилацетатом (2х200мл). Об'єднаний екстракт промивали насиченим розчином хлориду натрію (1х10О0мл) і сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом, одержуючи неочищений продукт у вигляді рожевої твердою речовини, яку перекристалізували з розчину етилацетат/гексан, одержуючи 2,68г (5795) 4-бензилокси-2-метоксифенілборної кислоти у вигляді майже білої твердої речовини.
ІН ЯМР (СОСІз) 6 1,38 (с-9Н), 1,93 (с-6Н), 2,31 (с-ЗН), 4,10 (шо-2Н), 5,57 (шо-1Н), 6,50 (д-1Н), 6,77 (д-1Н), 6,92 (с-2Н), 7,10 (дд-1Н).
Д. 2-(4-Бензилокси-2-метоксифеніл)-6-(2,5-диметилпіррол-1-іл)піридин
В атмосфері азоту (Мг) до 27мл етанолу і Змл води додавали 2,53г (10,07ммоль) 2-бром-6-(2,5- диметилпіррол-1-іл)піридин, 2,60г (10,07моль) бензилокси-2-метоксифенілборної кислоти, 4,27г (40,30ммоль) карбонату калію і 292мг тетракісстрифенілфосфін)паладію(0) (0,25ммоль). Одержаний розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 18 годин після чого реакційну суміш концентрували під вакуумом.
Одержаний жовтий залишок розділяли між етилацетатом (200мл) і водою (200мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (200мл) і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію (1х200мл) і сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом одержуючи неочищений продукт у вигляді жовтого масла, що кристалізувалося при стоянні. Цю тверду речовину перекристалізували з абсолютного етанолу, одержуючи 3,10г (8095) бажаного продукту у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини.
ІН ЯМР (СОСІз) 6 0,98 (т-6Н), 1,33 (с-9Н), 1,57 (м-4Н), 1,98 (с-6Н), 2,32 (с-ЗН), 3,30 (м-1Н), 4,18 (шс-1Н), 5,30 (шо-1Н), 6,39 (д-1Н), 6,68 (д-1Н), 6,92 (с-2Н), 7,20 (дд-1Н). 136 ЯМР (СОСІз) б 10,13, 20,25, 21,05, 26,61, 28,03, 55,29, 80,03, 110,77, 117,19, 127,69, 128,11, 130,80, 135,79, 136,09, 136,57, 144,30, 153,60.
Е. 4--6-(2,5-Диметилпіррол-1-іл)піридин-2-іл|-4-метоксифенол
В атмосфері азоту (Мг) до 100мл метанолу додавали 3,10г (8,063ммоль) 2-(4-бензилокси-2-метоксифеніл)- 6-(2,5-диметилпіррол-1-іл)піридин і 15,15 (241,9ммоль) амонійформіату. Одержану суспензію кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2 годин після чого реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і пропускали крізь нейлонову мембрану 0,2иМ і залишок промивали додаванням метанолу.
Органічний розчин концентрували під вакуумом і одержаний жовтий залишок розділяли між етилацетатом (200мл) і водою (200мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (200мл) і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію (1х200мл) і сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом, одержуючи 2,011г (8595) бажаного фенолу у вигляді рудувато-коричневої твердої речовини.
ІН ЯМР (СОСІЗз) 5 0,93 (т-6Н), 1,60 (м-4Н), 1,98 (с-6Н), 2,30 (с-ЗН), 3,08 (м-ЗН), 3,22 (м-1Н), 6,39 (д-1Н), 6,61 (д-1Н), 6,82 (дд-2Н), 6,95 (с-2Н). 6. 4-(6-Амінопіридин-2-іл)-3-метоксифенол
В атмосфері азоту до 120мл етанолу і 20мл води додавали 5,92г (20,11ммоль) фенолу і 16,77г (241,3ммоль) гідрохлироду гідроксиламіну. Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 16 годин після чого реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували під вакуумом. Одержаний жовтий залишок розділяли між етилацетатом (200мл) і розведеним розчином бікарбонату натрію (200мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (2х200мл) і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію (1х200мл) і сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом одержуючи неочищений продукт у вигляді коричневого масла, що піддавали хроматографії на 300г силікагелю 60 (ЕМ Зсієпсе) використовуючи в якості елюенту розчин 4:1/гексан'етилацетат, одержуючи 4,20г (9795) жовтого піноподібного продукту, що перекристалізували з розчину етилацетат/гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку, у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (СОСІз) 5 0,83 (т-6Н), 1,33 (т-ЗН), 1,98 (с-6Н), 2,00 (м-4Н), 2,20 (м-2Н), 2,32 (с-ЗН), 2,88 (к-2Н), 4,08 (м-1ТН), 6,93 (м-ЗН), 7,18 (дд-1Н), 7,42 (д, 1Н).
Приклад 2 6--4--2-ДИМЕТИЛАМІНОЕТОКСИ)-2-МЕТОКСИФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
В атмосфері азоту до ЗОмл ацетону додавали 200мг (0,92ммоль) фенолу і З38Змг (2,7д8ммоль) карбонату калію і надалі додавали 14бмг (1,017ммоль) пдрохлироду М-(2-хлоретил)диметиламін. Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 16 годин і концентрували під вакуумом.
Одержаний твердий залишок розділяли між етилацетатом і 1М розчином гідроксиду натрію (Маон). Водний шар екстрагували етилацетатом (1х200мл) і об'єднані органічні екстракти промивали 1М розчином гідроксиду натрію (2х100мл) і насиченим розчином хлориду натрію (1х200мл) і сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом одержуючи неочищений продукт, що піддавали хроматографії на 7т5г силікагелю 60 (ЕМ Зсієпсе) використовуючи в якості елюенту розчин
4:1:0 1/дихлорметан:метанол:гідроксид амонію, одержуючи 16б5мг (6295) вказаної в заголовку сполуки, у вигляді майже білої твердої речовини. П'ятдесят міліграм, відповідної гідрохлоридної солі вказаної в заголовку сполуки, одержували розчиненням порції вказаної в заголовку сполуки в етилацетаті і додаванні до одержаного розчину насиченого етилацетатного розчину НСІ.
Приклад З 6--4--2-ДИМЕТИЛАМІНОЕТОКСИ)-2,3-ДИМЕТИЛФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
А. 3-Фтор-6-бром-о-ксилен
В 100мл круглодонну колбу споряджену Мо вводом завантажували 2,50мл (20ммоль) 3-фтор-о-ксилену, 10мл оцтової кислоти і 1,03мл (20ммоль) брому. Після витримування протягом 12 годин при кімнатній температурі розчин знебарвлювався і його виливали в воду і екстрагували петролейним ефіром. Органічний шар промивали водою і 1 М розчином гідроксиду натрію, сушили над сульфатом натрію відганяли розчинник під вакуумом, 4г (100905) у вигляді суміші ізомерів
ІН ЯМР (5, СОС»): 2,20, 2,25, 2,30, 2,38 (синглети, 6Н), 6,78 (т, 9-9, 1Н), 6,8-7,4 (м, 1Н). 136 ЯМР (6, СОСІз): 10,6, 10,7, 19,5, 19,6, 112,2, 112,5, 113,7, 113,9, 125,0, 126,1, 130,2, 138,2, 158,9, 160,0, 161,4, 162,4.
Б 3-Фтор-о-ксилен-6-борна кислота
В 125мл трьохгорлу круглодонну колбу споряджену перетинкою і Мо» вводом завантажували 4,08г - (20ммоль) З-фтор-6-бром-о-ксилену і 20мл сухого тетоагідрофурану. Розчин охолоджували до -702С і повільно протягом 5 хвилин додавали 9,бмл (24ммоль) 2,5М розчину бутиллітію в гексані. Реакційну суміш перемішували 5 хвилин при -70"С і тоді додавали 4,0д8мл (24ммоль) триетилборату і реакційну суміш перемішували 5 хвилин при -70"С. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 16 годин і потім виливали в розведений розчин хлорводневої кислоти і екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Залишок розтирали з гексаном одержуючи білу тверду речовину 2,06г (6490).
ІН ЯМР (5, СОС»): 2,22 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 6,7-7,3 (м, 2Н). 136 ЯМР (6, СОСІз): 25,4, 26,3, 111,5, 111,7, 112,1, 112,3, 124,9, 126,0, 126,1, 130,8, 130,9, 159,9, 160,6, 162,3, 163,0.
В. 2-(2,5-Диметилпірроліл)-6-(4-фтор-2,3-диметилфеніл|піридин
В 100мл круглодонну колбу споряджену конденсатором і Мо вводом, що містила Збмл етанолу і 4мл води завантажували 3,08г (12,27ммоль) 6-бром-2-(2,5-диметилпірроліл)піридину, 2,06г (12,27моль) З3-фтор-о- ксилен-б6-борної кислоти, 5,20г (49,1ммоль) карбонату калію і 140мг тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0).
Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником 4 години, охолоджували і виливали у воду, і потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Залишок хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту гексан/етилацетат, одержуючи 3,2г (8995) твердої речовини.
ІН ЯМР (5, СОСІз): 2,16 (с, 6Н), 2,23 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 5,88 (с, 2Н), 6,94 (м, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 7,33 (д, 9-8, 1Н), 7,86 (т, 2-8, 1Н). 136 ЯМР (6, СОСІз): 11,30, 13,98, 17,31, 106,80, 107,57, 112,15, 112,39, 119,92, 122,96, 123,70, 126,05, 126,42, 128,34, 136,95, 138,10, 139,81, 151,48, 159,99, 162,32.
МС(96):295(М1, 100).
Г. 2-(2,5-Диметилпірроліл)-6-(4-(2-диметиламіноетокси)-2,3-диметилфеніл|піридин
В 10О0мл круглодонну колбу, що містить перетинку і М2 ввод, завантажували 0,121мл (1,2ммоль) 2- диметиламіноетанолу, 4мл сухого диметилфораміду і 115мг (24ммоль) гідриду натрію (6095 в маслі).
Реакційну суміш нагрівали ЗО хвилин до повного перетворення в алкоксид, охолоджували і додавали 294мг (1,Оммоль) 2-(2,5 диметилпірроліл)-6-(4-фтор-2,3-диметилфеніл|піридин. Реакційну суміш нагрівали при 1007 протягом 18 годин, охолоджували і виливали у воду, і потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і концентрували під вакуумом. Залишок хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту метанол/метиленхлорид, одержуючи 26Омг (7295) речовини у вигляді масла.
ІН ЯМР (5, СОСІз): 2,18 (с, 6Н), 2,22 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,37 (с, 6Н), 2,79 (т, 9-6, 2Н), 4,11 (т, У-6, 2Н), 5,88 (с, 2Н), 6,79 (д, 9-8, 1Н), 7,13 (д, 9-8, 1Н), 7,22 (д, 9-8, 1Н), 7,34 (д, 9-8, 1Н), 7,82 (т, У-8, 1Н). 130 ЯМР (6, СОСІз): 12,19, 13,41, 17,61, 45,81, 46,10, 58,39, 66,92, 106,65, 108,81, 119,46, 123,05, 125,98, 127,97, 128,57, 133,22, 135,68, 137,90, 151,34, 156,84, 160,71.
МО(96):364(МА1, 100). д. 6-І4-(2-Диметиламіноетокси)-2,3-диметилфеніл|піридин-2-іламін
В 100мл круглодонну колбу споряджену конденсатором і М» вводом завантажували 260мг (0,716ммоль) 2- (2,5-диметилпірроліл)-6-І4--2-диметиламінометокси)-2,3-диметиламіноетокси|піридину, 500мг гідрохлориду гідроксиламіну, Умл етанолу і мл води. Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 40 годин, охолоджували, виливали в розведений розчин хлорводневої кислоти, промивали етилацетатом, підлужували до рН12 6М розчином гідроксиду натрію і двічі екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар сушили над сульфатом магнію і відганяли розчинник під вакуумом і потім перетворювали хлорводневу сіль використовуючи НС в ефірі, одержуючи гігроскопічну тверду речовину, 182мг (71965). 1ТІН-ЯМР (5, СОСІз): 2,16 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,32 (с, 6Н), 2,73 (д, 9-7, 2Н), 4,05 (т, 9-7, 2Н), 4,65 (шс, 2Н), 6,33 (д, 9-8, 1Н), 6,59 (д, 9-7, 1Н), 6,71 (д, У-8, 1Н), 7,10 (д, 9-8, 1Н), 7,37 (т.9У-8, 1Н). 136-ЯМР (6, СОСІів): 12,13, 17,25, 46,07, 58,39, 66,92, 106,08, 108,75, 114,40, 125,79, 127,24, 134,23, 135,53, 137,68, 156,39, 157,91, 159,19.
МС(96):286(М1, 100).
Елементний аналіз розраховано для 017Н23з3М3О.2НСЇ1І-5/4Н2О: С 53,62, Н 7,28, М 11,03. Знайдено: С 53,68,
НнТ712, М 10,86.
Приклад 4 6-(4-(-2-ПІРОЛІДИНІЛЕТОКСИ)-2,3-ДИМЕТИЛФЕНІЛ|ІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
Одержували як вказано в Прикладі 3, використовуючи 2-піролідинілетанол, з виходом 5795, у вигляді гігроскопічної твердої речовини. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІз): 1,76 (м, 4Н), 2,16 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,61 (м, 4Н), 2,89 (т, 9-6, 2Н), 4,09 (т, 9-6, 2Н), 4,62 (ше, 2Н), 6,34 (д, 9-8, 1Н), 6,59 (д, 9-7, 1Н), 6,71 (д, У-8, 1Н), 7,09(д,0-8, 1Н), 7,38 (т, 9-8, 1Н). 135-ЯМР (5, СОСІзв): 12,13, 17,25, 23,52, 54,85, 55,07, 67,78, 106,05, 106,62, 108,73, 114,44, 125,73, 127,24, 134,14, 135,49, 137,68, 156,39, 157,85, 159,22.
МС(95):312(МА1, 100).
Елементний аналіз розраховано для С19На25МзО.2НеСЇІ.2Н2гО: С 54,29, Н 7,43, М 10,00. Знайдено: С 54,48, Н 7,60, М 9,64.
Приклад 5 6-І4-(4--М-МЕТИЛІПІПЕРИДЕНІЛОКСИ)-2,3-ДИМЕТИЛФЕНІЛ|ІПІРИДИН-2-ІТІЛАМІН
Одержували як вказано в Прикладі 3, використовуючи 4-пдрокси-М-метилпіперидин, з виходом 56905, Тпл. 110-130"С, у вигляді хлорводневої солі. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІЗз): 1,8-2,0 (м, АН), 2,16 (с, 6Н), 2,24 (с, ЗН), 2,6 (м, АН), 4,3 (м, 1Н), 4,62 (шс, 2Н), 6,33 (д, у -8, 1Н), 6,58 (д, У-8, 1Н), 6,71 (д, 9-8, 1Н), 7,06 (д, У-8, 1Н), 7,37 (т, 9-81). 130-ЯМР (5, СОСІз): 12,2, 17,2, 20,9, 30,7, 46,2, 52,4, 106,0, 110,9, 114,3, 127.0 135,7, 137,6, 140,1, 154,7, 157,8, 159,1.
МС(95):312(МА1, 100).
Елементний аналіз розраховано для Сі9Н25М3О.2НОСІ-2/3Н2гО: С 55,48, Н 7,35, М 10,21. Знайдено: С 55,72,
Н 7,32, М 10,66.
Приклад 6 6--4-2-ДИМЕТИЛАМІНОЕТОКСИ)-3-МЕТОКСИФЕНІЛІ|ІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
Одержували як вказано в Прикладі 2, використовуючи 2-метокси-4-бромфенол, з виходом 6895, Тпл. 225- 228"С, у вигляді хлорводневої солі. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІЗз): 2,29 (с, 6Н), 2,74 (т, 9-6, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 4,10 (т, 9-6, 2Н), 4,67 (шс, 2Н), 6,32 (д, уУ-8, 1Н), 6,88 (д, 9-8, 1Н), 6,95 (д, 9-8, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,51 (с, 1Н).
І30-ЯМР (5, СОСІз): 45,96, 55,86, 58,02, 67,15, 106,54, 110,15, 110,38, 113,04, 119,23, 132,99, 138,27, 148,83, 149,49, 155,66, 158,33.
МС(96):288(МА1, 100).
Елементний аналіз розраховано для СівНгіМ3зО»2.2НСІ-НгО-1/2(СаНіоб): С 52,05, Н 7,28, М 10,12. Знайдено:
С 51,80, Н 6,93, М 10,44.
Приклад 7 6-(4--2-»ПІРОЛІДИНІЛЕТОКСИ)-3-МЕТОКСИФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
Одержували як вказано в Прикладі 2, з виходом 65,595, Тпл. 202-210"С, у вигляді хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,75 (м, 4Н), 2,59 (м, АН), 2,92 (т, 9-6, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 4,15 (т, 9-6, 2Н), 4,62 (ше, 2Н), 6,33 (д, 9-8, 1Н), 6,89 (д, 9-8, 1Н), 6,97 (д, У-8, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 7,52 (с, 1Н). 135-ЯМР (6, СОСІз): 23,49, 54,69, 54,78, 55,91, 67,99, 106,50, 110,18, 110,38, 112,98, 119,26, 192,92, 138,27, 148,86, 149,46, 155,69, 158,27.
МС(95):314(МА1, 100).
Елементний аналіз розраховано для СівНгзімзО2.2НСІ-1/2Н20: С 54,69, Н 6,63, М 10,63. Знайдено: С 54,88,
Н 6,88, М 10,01.
Приклад 8 6-(4-(2-(6.7-ДИМЕТОКСИ-3.4-ДИГІДРО-1Н-ІЗОХІНОЛІН-2-ІЛУ-ЕТОКСИ|-3-МЕТОКСИФЕНІЛІПІРИДИН-2-
ІЛАМІН
Одержували як вказано в Прикладі 2, з виходом 7995, Тпл. 90-100"С, у вигляді хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІЗз): 2,80 (м, 4Н), 2,98 (т, 9-6, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 3,78 (с, ЗН), 3,89 (с, ЗН), 4,23 (т, 9-8, 2Н), 4,66 (ше, 2Н), 6,31 (д, У-8, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 6,535 (с, 1Н), 6,91 (д, 9-8, 1Н), 6,96 (д, 9-8, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,52 (с, 1Н). 130-ЯМР (6, СОСІз): 28,50, 51,54, 55,84, 55,91, 56,04, 56,57, 67,30, 106,58, 109,42, 110,14, 110,41, 111,93, 113,07, 119,29, 125,95, 126,39, 133,04, 138,29, 147,15, 147,48, 148,80, 149,48, 155,60, 158,34.
МС(96):А36(М-1,100).
Елементний аналіз розраховано для С25НгеМзО4-2НСІ-5/4Н2О: С 56,55, Н 6,36, М 7,91. Знайдено: С 56,59, Н 6,19, М 7,70.
Приклад 9 6-(3-МЕТОКСИ-4-(2-(4-ФЕНЕТИЛПІПЕРАЗИН-1-ІЛЕТОКСИ|ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
Одержували як вказано в Прикладі 2, з виходом 7895, Тпл. 167-182"С, у вигляді хлорводневої солі. 1ТІН-ЯМР (6, СОС»): 2,4-2,6 (м, 1ОН), 2,75 (м, 2Н), 2,825 (т, 9-6, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 4,13 (т, 9-6, 2Н), 4,70 (шс, 2Н), 6,32 (д, 9-8, 1Н), 6,87 (д, 9-8, 1Н), 6,95 (д, 9-8, 1Н), 7,15 (м, ЗН), 7,21 (м, 2Н), 7,37 (м, 2Н), 7,51 (с, 1Н). 130-ЯМР (6, СОСІз): 32,56, 33,46, 52,98, 53,52, 55,82, 56,91, 60,37, 66,78, 106,47, 110,01, 110,39, 113,04, 119,21, 125,90, 128,25, 128,51, 128,58, 132,96, 138,18, 140,17, 148,73, 149,39, 155,52, 158,29. МС(90):433(М1, 100).
Елементний аналіз розраховано для СовНгзМаО2-ЗНОЇ-НгО: С 55,77, Н 6,66, М 10,01. Знайдено: С 55,80, Н 6,56, М 9,59.
Приклад 10 6-(3-МЕТОКСИ-4-(2-(4-МЕТИЛПІПЕРАЗИН-1-1ЛІЕТОКСИ|ФЕНІЛІУПІРИДИН-2-ІЛАМІН
Одержували як вказано в Прикладі 2, з виходом 7195, Тпл. 75-957С, у вигляді хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІЗз): 2,19 (с, ЗН), 2,4 (м, АН), 2,6 (м, 4Н), 2,78 (т, 9-6, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 4,10 (т, 9-6, 2Н), 4,66
(ше, 2Н), 6,295 (д, У-8, 1Н), 6,84 (д, 2-8, 1Н), 6,92 (д, 9-8, 1Н), 7,33 130-ЯМР (6, СОСІз): 45,97, 53,56, 54,98, 55,88, 56,92, 66,93, 106,51, 110,07, 110,43, 113,14, 119,23, 133,02, 138,23, 148,77, 149,46, 155,59, 158,91.
МО (ое):343(М--1, 100).
Елементний аналіз розраховано для Сті9Нгзім«О2-ЗНОЇІ-НгО-1/2(СаНіоб): С 48,05, Н 7,30, М 10,67. Знайдено:
С 47,85, Н 6,98, М 11,01.
Приклад 11 6-44-2--4--ДИМЕТИЛАМІНОПІПЕРИДИН-1-ІЛЛЕТОКСИ|-3-МЕТОКСИФЕНІЛІ-ПІРИДИН-2-ІЛАМІН
Одержували як вказано в Прикладі 2, з виходом 6195, Тпл. 215-221 "С, у вигляді хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІз): 1,5 (м, 2Н). 1,75 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 2,215 (с, ЗН), 2,79 (т, 9-6, 2Н), 3,0 (м, ЗН), 3,87 (с,
ЗН), 4,13 (т, 9-6, 2Н), 4,62 (шс, 2Н), 6,33 (д, 9-8, 1Н), 6,88 (д, У-8, 1Н), 6,96 (д, 9-8, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н). 130-ЯМР (65, СОСІв): 28,17, 30,28, 41,57, 53,69, 55,94, 56,90, 62,04, 67,07, 106,52, 110,18, 110,40, 113,05, 119,26, 132,96, 138,29, 148,80, 149,45, 155,66, 158,27.
МС(96):371 (М1, 100).
Елементний аналіз розраховано для Сг21і1НзоМаО»-ЗНОЇІ-5/2Н2гО: С 48,05, Н 7,30, М 10,67. Знайдено: С 48,34,
Н728, М 10,66.
Приклад 12 6--4-2-ДИМЕТИЛАМІНОЕТОКСИ|-3-ЕТОКСИФЕНІЛІПІРИДИН-2--ЛАМІН
Одержували як вказано в Прикладі 2, використовуючи 2-етокси-4-бромфенол, з виходом 7295, Тпл. 210- 216"С, у вигляді хлорводневої солі.
ІН-ЯМР (5, СОСІв): 1,40 (т, 9-7, ЗН), 2,31 (С, 6Н), 2,74 (т, 9-6, 2Н), 4,10 (м, АН), 4,64 (ше, 2Н), 6,34 (д, 9-8, 1Н), 6,89 (д, 9-8, 1Н), 6,96 (д, 9-8, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,51 (с, 1Н). 135-ЯМР (5, СОСІз): 14,88, 46,04, 58,06, 63,99, 64,43, 67,65, 106,50, 110,21, 112,10, 113,81, 119,98, 133,12, 138,27, 149,02, 149,22, 155,74, 158,28.
МС(96):302(М1,100).
Елементний аналіз розраховано для С17НгзМзО».2НОСІ1/2Н2О: С 53,27, Н 7,84, М 10,96. Знайдено: С 53,57,
Н7,16, М 10,71.
Приклад 13 6-І4--2-ПІРОЛІДИНІЛЕТОКСИ|-3-ЕТОКСИФЕНІЛІ|ІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
Одержували як вказано в Прикладі 2, використовуючи 2-етокси-4-бромфенол, з виходом 6995, Тпл. 190- 198"С, у вигляді хлорводневої солі. 1ТІН-ЯМР (5, СОСІЗз): 1,415 (т, 9-7, ЗН), 1,77 (м, АН), 2,63 (м, 4Н), 2,92 (т, У-6, 2Н), 4,15 (м, АН), 4,59 (ше, 2Н), 6,35 (д, 9-8, 1Н), 6,91 (д, 9-8, 1Н), 6,97 (д, У-8, 1Н), 7,41 (м, 2Н), 7,51 (с, 1Н). 135-ЯМР (5, СОСІз): 14,91, 23,49, 54,75, 54,79, 64,48, 68,36, 106,47, 110,27, 112,15, 113,65, 119,42, 132,99, 138,29, 148,94, 149,29, 155,80, 158,21.
МС (ов):328(М--1, 100).
Елементний аналіз розраховано для Сі9На25М3зО2.2НОЇІ-3/2Н20-1/2(СаНіоС): С 54,31, Н 7,60, М 9,05.
Знайдено: С 54,41, Н 7,37, М 9,41
ПРИКЛАД 14 6--4-2-ДИМЕТИЛАМІНОЕТОКСИ|-2-ІЗОПРОПІЛФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
А. 1 -Ізопропіл-3-бензилоксибензол
В атмосфері азоту (Мг) до ЗООмл ацетону додавали 20,О0мл (146,0ммоль) З-ізопропілфенолу і 40,35г (291,9ммоль) карбонату калію і потім 17,3бмл (146,0ммоль) бензилброміду. Реакційну суміш надалі кип'ятили із зворотнім холодильником при перемішуванні протягом 16 годин. Додавали (5мл) бензилброміду і нагрівали протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і твердий продукт відділяли фільтруванням і промивали ацетоном. Фільтрат концентрували під вакуумом. Твердий залишок розділяли між етилацетатом і водою. Водний шар екстрагували етилацетатом (1х30Омл) і об'єднані органічні екстракти промивали 1М розчином гідроксиду натрію (Маон) (1х200мл) і насиченим розчином хлориду натрію (1х150мл) і сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом (100"С при 1мм р.с), одержуючи 33,80г (10095) неочищеного продукту (вказаної в заголовку сполуки), у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (СОС) 5 1,23 (д-6Н; уУ-7,06Гц), 2,87 (м-1Н), 5,05 (с-2Н), 6,78-6,88 (м-2Н), 7,21 (т-1Н; уУ-7,88Гц), 7,30-7,45 (м-6Н).
Б. 1 -Бром-2-ізопропіл-3-бензилоксибензол
В атмосфері азоту (Мг) до 400мл тетрахлориду вуглецю додавали 33,50г (148,0ммоль) З-ізопропіл-3- бензилоксибензолу, 27 ,66г (154,4ммоль) МВ5 (перекристалізували з води) і потім додавали 60,0г силікагелю 60 (ЕМ 5сієпсе). Реакційну суміш перемішували без світла протягом 48 годин. Силікагель відокремлювали фільтруванням і промивали дихлорметаном. Об'єднані екстракти промивали 1М розчином гідроксиду натрію (маон) (2х200мл) і насиченим розчином хлориду натрію (1х200мл) і сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом, одержуючи 44,46бг (9895) неочищеного продукту (вказаної в заголовку сполуки), у вигляді жовтої рідини.
ІН ЯМР (СОСІЗз) 5 1,23 (д-В6Н; У-6,84 Гц), 3,28-3,95 (м-1Н), 5,02 (с-2Н), 6,64 (дд-1Н; 9У-3,12Гц; 928,72Гц), 6,89 (д-1Н; Ууч2,91Гц), 7,30-7,42 (м-6Н).
В. 4-Бензилокси-2-ізопропілбензилборна кислота
В атмосфері азоту (Мг) до ЗООмл безводного ТГФ додавали 44,46г (145,7ммоль) 1-бром-2-ізопропіл-4- бензилоксибензолу. Розчин охолоджували до -78"7С і по краплям додавали 64,1мл (160, 2ммоль) 2,5М розчину бутиллітію і підтримували температуру нижче -70"С. Реакційну суміш перемішували при -78"С протягом 1,0 годин і однією порцією додавали 27,26мл (160,2ммоль) триетилборату. Реакційну суміш перемішували при температурі меньше -60"С протягом 2,0 годин. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури ії гасили
200мл насиченого розчину хлориду амонію (МНАаСІ). До розчину додавали 100мл води і рН доводили до 3,0 концентрованою НСІ і одержаний розчин екстрагували етилацетатом (1х200мл). Етилацетатний екстракт промивали насиченим розчином хлориду натрію (1х100мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом, одержуючи неочищений продукт у вигляді рожевої твердою речовини, яку розтирали з сумішшю етилацетат/гексан, одержуючи 16,80г (43905) вказаної в заголовку сполуки, у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини.
ІН ЯМР (СОСІЗз) б 1,31 (д-6Н; У-6,85Гц), 4,12418 (м-1Н), 5,13 (с-2Н), 6,89 (ДД-1Н; уУ-2,28Гц; У-8,50Гц), 7,05 (д-1Н; уУ-2,28Гц), 7,32-7,48 (м-5Н), 8,15 (дд-1Н; У-8,50ГЦ).
Г. 2-(4-Бензилокси-2-ізопропілфеніл)-6-(2,5-диметилпіррол-1-іл)піридин
В атмосфері азоту (Мг) до 243мл етанолу і 27мл води додавали 15,58г (62,04ммоль) 2-бром-6-(2,5- диметилпіррол-1-іл)упіридин, 16,76г (62,04моль) бензилокси-2-ізопропілбензолборної кислоти, 26,31г (248,2ммоль) карбонату натрію і 1,80мг тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (1,55ммоль). Одержаний розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 72 годин після чого реакційну суміш концентрували під вакуумом. Одержаний залишок розділяли між етилацетатом (З00мл) і водою (З30О0мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (200мл) і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію (1х200мл) і сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом одержуючи неочищений продукт у вигляді твердої речовини бурштинового кольору, що кристалізувалася при стоянні. Цю тверду речовину перекристалізували з абсолютного етанолу:гексану, одержуючи 21,35г (8790) вказаної в заголовку сполуки, у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини.
ІН ЯМР (СОСІз) 6 1,16 (д-6Н; У-6,85Гц), 2,16 (с-6Н), 3,28-3,31 (м-1Н), 5,10 (с-2Н), 5.88 (с-2Н), 6,85 (дд-1Н; у-2,70Гц; 9У-8,51Гц), 7,00 (д-1Н; уУ-2,49Гц), 7,15 (д-1Н; 9У-7.89Гц), 7,27 (д-1Н, У-8,51Гц), 7,33 (дд-1Н; 9-1 ,66Гц; у-7,06Гц), 7,39 (дд-2Н; У-6,23Гц; у-7,68 Гц), 7,45 (д-2Н; 9-7,27Гц), 7,84 (дд-1Н; У-7,68Гц; О)-7,89ГЦ). д. 4--6-(2,5-Диметилпіррол-1-іл)піридин-2-іл|-3-ізопропілфенол В атмосфері азоту (Мг) до ЗООмл метанолу додавали 21,20г (53,46бммоль) 2-(4-бензилокси-2-ізопропілфеніл)-6-(2,5-диметилпіррол-1-ілупіридин і 67,42г (1,069моль) амонійформіату і 2,00г гідроксиду паладію. Одержану суспензію кип'ятили із зворотнім холодильником. Через 8 годин додавали 10,0г каталізатору після чого реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і пропускали крізь шар целіту для виділення каталізатору. Целітовий шар промивали метанолом. Органічний розчин концентрували під вакуумом і одержаний жовтий залишок розділяли між етилацетатом (200мл) і водою (200мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (200мл) і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію (1х200мл) і сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом, одержуючи 15,58г (9595) бажаного фенолу у вигляді жовтувато- коричневої твердої речовини.
ІН ЯМР (СОСІЗз) 5 1,14 (д-6Н; У-6,85Гц), 2,15 (с-6Н), 3,21-3,24 (м-1Н), 5,50 (шо-1Н), 5,88 (с-2Н), 6,61 (дд-1Н; у-2,49Гц; 0-8,30Гц), 6,80 (д-1Н; 9-2,49Гц), 7,14-7,17 (м-2Н), 7,24 (д-1Н, У-0,83Гц), 7,32 (д-1Н; У-7,68Гц), 7,84 (дд-1Н; У-0,83Гц; 9-8,51ГЦ).
Е. 4-(6-Амінопіридин-2-іл)-3-ізопропілфенол
В атмосфері азоту до 180мл етанолу і ЗбОмл води додавали 15,55г (50,75ммоль) фенолу і 42,32г (609, О0ммоль) гідрохлироду гідроксиламіну. Одержану реакційну суміш перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 16 годин після чого реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували під вакуумом. Одержаний коричневий залишок розділяли між етилацетатом (З0О0мл) і розведеним розчином бікарбонату натрію (З00мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (4х100мл) і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію (1х400мл) і сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом одержуючи неочищений продукт у вигляді коричневої гумоподібної речовини. Хроматографію проводили на З300г силікагелю 60 (ЕМ б5сієпсе) використовуючи в якості елюенту спочатку розчин З : 2/гексан : етилацетат і надалі поступово підвищуючи вміст етилацетату, одержуючи 10,0г (8695) амінопіридину, у вигляді рожевої твердої речовини, що перекристалізували з розчину етилацетат/гексан, одержуючи вказану в заголовку сполуку, у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини.
ІН ЯМР (СОзО0Б) 5 1,11 (д-6Н; У-6,85Гц), 3,03-3,10 (м-1Н), 4,87 (шес-ЗН), 6,48-6,63 (м-2Н), 6,60-6,63 (м-1Н), 6,78 (д-1Н; У-2,28Гц), 7,01 (д-1Н, У-8,30Гц), 7,43-7,45 (м-1Н). 6. 6--4--2-Диметиламіноетокси)-2-ізопропілфеніл|піридин-2-іламін
В атмосфері азоту до 175мл ацетону додавали 3,0г (13,14ммоль) фенолу і 17,13г (52,56бммоль) карбонату цезію і надалі додавали 2,83г (19,71ммоль) гідрохлироду М-(2-хлоретил)удиметиламіну. Одержану суміш перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 16 годин і концентрували під вакуумом.
Твердий залишок розділяли між етилацетатом і водою (НгО). Водний шар екстрагували етилацетатом (1х200мл) і об'єднані органічні екстракти промивали 1М розчином гідроксиду натрію (2х100мл) і насиченим розчином хлориду натрію (1х200мл) і сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом одержуючи неочищений продукт, що піддавали хроматографії на 80г силікагелю 60 (ЕМ 5сієпсе) використовуючи в якості елюенту розчин 95:5:0,05/дихлорметан:метанол:гідроксид амонію, одержуючи Зг (7695) амінопіридину, у вигляді безбарвного масла. Відповідну гідрохлоридну сіль вказаної в заголовку сполуки (2,95г), одержували розчиненням порції вказаної в заголовку сполуки в дихлорметані (20мл) і додаванні до одержаного розчину діетилового ефіру (Змл) насиченого НСІ. Суміш перемішували на протязі ночі і білий осад, що утворювався, фільтрували і сушили.
ІН ЯМР (СОСІЗз) 6: 1,19 (д-6Н; У-6,85Гц), 2,99 (с-6Н), 2,98-3,02 (м-1Н), 3,61 (т-2Н; уУ-4,98Гц), 4,41 (т-2Н; у-4,77Гцу), 6,68 (д-1Н; У-8,26Гц), 6,81 (д-1Н; -8,72Гц), 6,97 (дд-1Н; У-8,51Гц; уУ-2,49Гц;), 7,09 (д-1Н, У-2,49Гц), 7,28 (д-1Н; У-8,51 Гц), 7,74-7,78 (м-1Н).
Приклад 15 4-(6-АМІНОПІРИДИНІЛ)-3-ЦИКЛОПРОПІЛФЕНОЛ
А. 1 -Диклопропіл-З-бензилоксибензол
Циклопропілмагінійбромід (9У.0.С., 57, 3499-3503, 1992) (одержується безпосередньо, 5Х0ммоль в З5мл
ТГФ) за допомогою шприця додавався до перемішуємо)" суміші 1-бром-3-бензилоксибензолу (7,9г, ЗОммоль), дихлориду (1,3-бісідифенілфосфіно)пропан|нікелю (ІІ) (7Омг) і ТГФ (З5мл). Після завершення додавання суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім кип'ятили із зворотнім холодильником 72 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розводили 100мл етилового ефіру (Еб2О).
Одержану суміш промивали 595 розчином хлорводневої кислоти (НСІ), насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію (Ма5О4) і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту суміш гексан:метиленхлорид (5:11), одержуючи 4,0 (3695) вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 0,67-0,70 (м, 2Н), 0,93-0,96 (м, 2Н), 1,87-1,90 (м, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 6,69-6,71 (м, 2Н), 6,77 (д, 9-6ГЦ, 1Н), 7,17 (т, У-8Гцу, 1), 7,32-7,45 (м, 5Н).
Б. 1 -Бром-2-пиклопропіл-4-бензилоксибензол
Одержували як вказано в Прикладі 14Б, використовуючи 1-циклопропіл-З-бензилоксибензол, з виходом 8495.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 0,62-0,66 (м, 2Н), 0,97-1,00 (м, 2Н), 2,10-2,14 (м, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 6,54 (д, У-3Гц, 1Н), 6,65 (д, У-4Гц, 1Н), 7,32-7,46 (м, 6Н).
В. 2-пиклопропіл-4-бензилоксибензолборна кислота
Одержували як вказано в Прикладі 1Г, використовуючи 1-бром-2-циклопропіл-4-бензилоксибензол, з виходом 9895, у вигляді рожевого масла неочищений продукт не очищували, але перетворювали в 2-(2- циклопропіл-4-бензилоксифеніл)-6-(2,5-диметил пірол-1-іл)піридин.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 0,68-0,75 (м, 2Н), 0,92-0,98 (м, 2Н), 2,09-2,13 (м, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 6,69-6,84 (м, 2Н), 7,39- 7,45 (м, 5Н), 8,08 (д, У-8Гц, 1Н).
Г. 2--2-Циклопропіл-4-бензилоксифеніл)-6-(2.5-диметилпірол-1-іл)упіридин
Одержували як вказано в Прикладі 1Д, використовуючи 2-циклопропіл-4-бензилоксибензолборну кислоту з 2-бром-6-(2,5-диметилпірол-1-іл)піридину, з виходом 5095.
ІН ЯМР (СОСІЗз) 6: 0,65-0,67 (м, 2Н), 0,82-0,86 (м, 2Н), 2,04-2,11 (м, 1Н), 2,17 (с, 6Н), 5,07 (с, 2Н), 5,88 (с, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 6,84 (д, У-4Гц, 1Н), 7,14 (д, 9У-9Гцу, 1Н), 7,32-7,44 (м, 6Н), 7,54 (д, У-9Гц, 1Н), 7,83 (т, У-8ГцЦ, 1Н).
МС(95):395(М-1,100).
Д. 3-Циклопропіл-4-І|6-(2,5-диметилпірол-1-іл)піридин-2-іл|фенол
Одержували як вказано в Прикладі 1Е, використовуючи 2-(2-циклопропіл-4-бензилоксифеніл)-6-(2,5- диметилпірол-1-іл)піридин з амонійформіатом і 2095 РЯА(ОН)», з виходом 97905.
ІН ЯМР (СОСІЗз) 6: 0,60-0,62 (м, 2Н), 0,79-0,81 (м, 2Н), 1,98-2,00 (м, 1Н), 2,11 (с, 6Н), 5,83 (с, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 6,65 (д, 9-6Гц, 1Н), 7,09 (д, 9-9Гц, 1Н), 7,24 (д, 9-8Гц, 1Н), 7,51 (д, 9-9Гц, 1Н), 7,80 (т, У-8Гц, 1Н).
Е. 4-(6-Амінопіридиніл)-З-пиклопропілфенол
Одержували як вказано в Прикладі 1Є, застосовуючи нагрівання З-циклопропіл-4-(6-(2,5-диметилпірол-1- іл)упіридин-2-ілфенол з МНгОН.НСІ у водному ЕН, з виходом 6795.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 0,47-0,51 (м, 2Н), 0,73-0,77 (м, 2Н), 1,90-1,94 (м, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 6,31 (дд, У-8Гц, у-2,5ГЦ, 1Н), 6,41 (д, У-8Гц, 1Н), 6,80 (д, У-8Гц, 1Н), 7,07 (д, уУ-8Гц, 1Н),7,46(Т,9-8Гц, 1). 136 ЯМР (СОСІз) 6: 9,57, 13,18, 106,57, 111,21, 112,89, 115,14, 130,46, 138,19, 157,80.
МО(96):227(М1, 100).
Приклад 16 6--2-ЦИКЛОПРОПІЛ-4--2-ДИМЕТИЛАМІНОЕТОКСИ)ФЕНІЛ|ІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
Одержували як вказано в ПРИКЛАДІ 14Є, застосовуючи 4-(6-амінопіридиніл)-3-дциклопропілфенол і хлорид 2-диметиламіноетилу в присутності С52СОз в киплячому ацетоні, з виходом 67905.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 0,64-0,67 (м, 2Н), 0,81-0,83 (м, 2Н), 2,06-2,09 (м, 1Н), 2,33 (с, 6Н), 2,71 (т, У-6Гц, 2Н), 4,05 (т, 9-6Гц, 2Н), 6,42 (д, 9-8Гцу, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 6,74 (д, У-8Гцу, 1Н), 6,82 (д, У-9Гц, 1Н), 7,28 (д, У-8ГцЦ, 1), 7,44 (т, у-8Гц, 1Н).
МО(96):298(МА1, 100).
Приклад 17 6--2-ЦИКЛОПРОПІЛ-4-(2-ПІРОЛІДИН-1--ЬЛЕТОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
Одержували як вказано в Прикладі 14Є, застосовуючи 4-(б-амінопіридиніл)-З3-дциклопропілфенол та 1-(2- хпоретил)піролідин в присутності С52СОз в киплячому ацетоні, з виходом 84905.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 0,63-0,66 (м, 2Н), 0,80-0,84 (м, 2Н), 1,77-1,81 (м, 4Н), 2,07-2,10 (м, 1Н), 2,59-2,62 (м, 4Н), 4,10 (шс, 2Н), 6,44 (д, У-8Гц, 1), 6,48 (с, 1Н), 6,74 (д, У-9Гц, 1), 6,82 (д, 9-9Гц, 1Н), 7,29 (д, У-89Гц, 1Н), 7,45 (т, У-8Гу, 1).
МС(95):324(М1,100).
Приклад 18
ТРЕТ-БУТИЛОВИЙ ЕСТЕР // 3-І3-(6-АМІНОПІРИДИН-2-1Л)-4-ЦИКЛОПРОПІЛФЕНОКСИ!|-ПІРОЛІДИН-1-
КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ
Одержували як вказано в Прикладі 29, застосовуючи 4-(6-амінопіридиніл)-3-диклопропілфенол і трет- бутилового естеру З-метансульфонилоксипіролідин-1-карбонової кислоти в присутності КОт-Ви в ДМСО, з виходом 6995.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 0,63-0,67 (м, 2Н), 0,82-0,86 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 2,02-2,15 (м, ЗН), 3,45-3,60 (м, 4Н), 4,49 (шс, 2Н), 4,87 (шс, 1Н), 6,42-6,44 (м, 2Н), 6,67 (д, У-9Гц, 1Н), 6,82 (д, У-8Гц, 1Н), 7,28 (д, У-8Гц, 1Н), 7,45 (т, у-8Гу, 1).
МС(95):396(М1,100).
Приклад 19 6--2-ЦИКЛОПРОПІЛ-4-(1-МЕТИЛПІРОЛІДИН-3-ІЛОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
Одержували відновленням літійалюмогідридом (ГАЇІНае) трет-бутилового естеру 3-І3-(б-амінопіридин-2-іл)-
4-циклопропілфенокси|піролідин-1-карбонової кислоти, як це описано в Прикладі 28, з виходом 50905.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 0,62-0,64 (м, 2Н), 0,81-0,85 (м, 2Н), 1,95-2,09 (м, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,77-3,18 (м, 4Н), 4,48 (ше, 2Н), 4,81 (шс, 1Н), 6,40-6,44 (м, 2Н), 6,68 (д, У-9Гц, 1Н), 6,83 (д, У-8Гц, 1Н), 7,28 (д, У-89Гц, 1Н), 7,45 (т, у-8Гц, 1Н).
Приклад 20 4-(6-АМІНОПІРИДИН-2-ІЛУ-43-ЦИКЛОБУТИЛФЕНОЛ
А. 1 -"3-Бензилоксифеніл)циклобутанол
У суху колбу поміщали магній і в атмосфері азоту Мо до вказаної колби додавали розчин 1-бром-3- бензилоксибензолу (10,53г, 40ммоль) в ЗОмл безводного етилового ефіру Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 8 годин. Після чого реакційну суміш охолоджували до 02С після чого по краплям додавали циклобутанон (У.А.Сб.5 90, 3404-3415, 1968) (2,9бмл, 40ммоль) в 1Омл безводного етилового ефіру.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 30 хвилин і потім охолоджували до 0"С і гідролізували водним розчином хлориду амонію (МНАСІ) (20мл). Органічний екстракт сушили (Мо5Оз») і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт хроматографували на З00г силікагелю використовуючи в якості елюенту суміш розчинників гексан-етилацетат 3:1, одержуючи 8,5г (84905) вказаної в заголовку сполуки, у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,60-1,66 (м, 1Н), 2,03-2,11 (м, 1Н), 2,33-2,36 (м, 2Н), 2,50-2,54 (м, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 6,88 (д, У-8ГцЦ, 1Н), 7,09 (д, У-8ГцЦ, 1Н), 7,13 (шс, 1Н), 7,28-7 45 (м, ЗН).
Б. 3-Диклобутилфенол
В атмосфері азоту М» до 5О0мл етанолу (ЕН) додавали 1-(3-бензилоксифеніл)циклобутанолу (бг, 23,в6ммоль) і 1095 паладію на вуглеці (Ра/С) (1,5г). Одержану суміш гідрогенували (У.А.С.5., 90, 3404- 3415,1968) при тиску 40 псі 24 години. Реакційну суміш фільтрували крізь шар целіту і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт хроматографували на 120г силікагелю використовуючи в якості елюенту суміш розчинників гексан-етилацетат, одержуючи 2,9г (8395) вказаної в заголовку сполуки, у вигляді безбарвного масла.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,81-1,86 (м, 1Н), 1,95-2,02 (м, 1Н), 2,08-2,14 (м, 2Н), 2,29-2,34 (м, 2Н), 3,49 (к, 9-8Гц, 1Н), 6,63 (д, У-6Гц, 1Н), 6,69 (шс, 1Н), 6,77 (д, 9-6Гцу, 1Н), 7,15 (т, У-8ГА1Н).
В. 1 -ДЦиклобутил-3-бензипоксибензол
Одержували як вказано в Прикладі 18, використовуючи 3-циклобутилфенол, з виходом 9895.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,81-1,86 (м, 1Н), 1,98-2,02 (м, 1Н), 2,11-2,15 (м, 2Н), 2,30-2,34 (м, 2Н), 3,52 (к, 9-8Гц, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 6,78-6,86 (м, ЗН), 7,21 (т, У-8Гц, 1Н), 7,32-7,45 (м, 5Н).
Г. 1 -Бром-2-циклобутил-4-бензилоксибензол
Одержували як вказано в Прикладі 14Б, використовуючи 1-циклобутил-З-бензилоксибензол, з виходом 9790.
ІН ЯМР (СОС) 6: 1,81-1,85 (м, 1Н), 2,04-2,11 (м, ЗН), 2,41-2,44 (м, 2Н), 3,73 (ад, 9-8ГцЦ, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 6,68 (д, У-8Гц, 1Н), 6,98 (ше, 1Н), 7,35-7,46 (м, 6Н). 136 ЯМР (СОСІз) 6: 17,84, 28,60, 40,64, 70,19, 113,09, 114,45, 114,85, 127,45, 127,99, 128,55, 133,02, 136,68, 145,51, 158,17.
Д. 2-ликлобутил-4-бензилоксибензолборна кислота
Одержували як вказано в Прикладі 1Г, використовуючи 1-бром-2-циклобутил-4-бензилоксибензол, у вигляді твердої речовини бежевого кольору, з виходом 58905.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,81-1,85 (м, 1Н), 1,98-2,03 (м, 1Н), 2,10-2,15 (м, 2Н), 2,33-2,36 (м, 2Н), 3,86 (к, 9-8Гц, 1Н), 6,78 (д, 9-8Гц, 1Н), 7,00 (ше, 1Н), 7,38-7,74 (м, 6Н).
Д. 2-(2-Циклобутил-4-вензилоксифеніл)-6-(2,5-диметилпірол-1-іл)піридин
Одержували як вказано в Прикладі 1Д, використовуючи 2-циклобутил-4-бензилоксибензолборну кислоту і 2-бром-6-(2,5-диметилпірол-1-іл)піридин, з виходом 7895.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,69-1,74 (м, 1Н), 1,77-1,82 (м, 1Н), 1,96-2,01 (м, 4), 2,16 (с, 6Н), 3,91 (к, У-8Гц, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 5,87 (с, 2Н), 6,84 (д, 2-8Гц, 1Н), 7,02 (шс, 1Н), 7,13 (д, У-89Гц, 1Н), 7,24-7,А6 (м, 7Н), 7,81 (т, У-8Гц, 1Н).
МС(95):409(М1,100).
Е. З-ииклобутил-4-Г6-(2,5-диметилпірол-1 -іл)упіридин-2-іл|фенол
Одержували як вказано в Прикладі 1Е, використовуючи 2-(2-циклобутил-4-бензилоксифеніл)-6-(2,5- диметилпірол-1-іл)піридин, з виходом 97905.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,71-1,79 (м, 1Н), 1,79-1,84 (м, 1Н), 1,95-1,99 (м, АН), 2,16 (с, 6Н), 5,88 (с, 2Н), 6,75 (д,
У-8Гц, 1Н), 6,84 (ше, 1Н), 7,13 (д, У-8Гц, 1Н), 7,21 (д, У-8Гц, 1Н), 7,30 (д, У-8Гц, 1Н), 7,82 (т, У-8Гц, 1Н).
МС(96):319(МА1, 100).
Є. 4-(6-Амінопіридин-2-іл)-3-диклобутилфенол
Одержували нагріванням 2-(2-циклобутил-4-бензилоксифеніл)-6-(2,5-диметилпірол-1-іл)піридин З
МН2гОН.-НСЇІ у водному ЕЮН, як описано в Прикладі 1Е, у вигляді майже білої твердої речовини, з виходом 6195.
ІН ЯМР (СОСІЗз) 6: 1,62-1,66 (м, 1Н), 1,72-1,78 (м, 1Н), 1,92-1,97 (м, 4Н), 3,65 (к, У-8ГцЦ, 1Н), 6,37 (д, У-8Гц, 1Н), 6,54 (д, У-8Гц, 1Н), 6,58 (д, У-8Гц, 1Н), 6,79 (ше, 1Н), 7,03 (д, У-8Гц, 1Н), 7,39 (т, У-8Гц, 1Н).
МС(96):241 (Ма1, 100).
Приклад 21 6--2-ЦИКЛОБУТИЛ-4--2-ДИМЕТИЛАМІНОЕТОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
Одержували як вказано в Прикладі 1Е, використовуючи 4-(б-амінопіридин-2-іл)-3-дциклобутилфенол і 2- диметиламіноетилхлорид, у вигляді блідо-жовтого масла, з виходом 77905.
ІН ЯМР (СОС з) 6: 1,69-1,86 (м, 2Н), 2,00-2,06 (м, 4Н), 2,33 (шс, 6Н), 2,73 (т, 9У-6Гц, 2Н), 3,80 (к, у-8Гц, 1Н), 4,10 (т, ч-6Гц, 2Н), 4,43 (шс, 2Н), 6,42 (д, 9-8Гц, 1Н), 6,64 (д, У-9Гцу, 1Н), 6,75 (д, 9-9Гц, 1Н), 6,98 (ше, 1Н), 7,21
(д, У-8Гц, 1), 7,43 (т, 9У-8ГцЦ, 1Н). 136 ЯМР (СОСз) 6: 17,91, 29,83, 38,26, 45,83, 58,27, 66,11, 105,95, 111,06, 113,43, 114,36, 130,23, 137,45.
МО (ов):312(М--1,100).
Приклад 22 6--2-ДЦИКЛОБУТИЛ-4-(2-ПІРОЛІДИН-1-ІЛЕТОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
Одержували як вказано в Прикладі 14Е, використовуючи 4-(б-амінопіридин-2-іл)-3-диклобутилфенол і 1-(2- хлоретил)піролідин, з виходом 69905.
ІН ЯМР (СОСІЗз) 6: 1,69-1,86 (м, 5Н), 1,99-2,06 (м, 4Н), 2,61-2,64 (м, 4Н), 2,91 (т, 9У-6Гц, 2Н), 3,80 (к, У-8Гц, 1Н), 4,14 (т, 9-6Гц, 2Н), 4,43 (ше, 2Н), 6,41 (д, У-8Гц, 1Н), 6,63 (д, У-9Гц, 1Н), 6,75 (д, У-8Гц, 1Н), 6,97 (ше, 1Н), 7,20 (д, У-8Гц, 1Н), 7,43 (т, У-8Гц.1Н). 1365 ЯМР (СОСІз) 6: 17,91, 23,43, 38,27, 54,63, 55,04, 66,81, 106,26, 115,12, 113,34, 114,36,130,24,137,79.
МС(96):338(М1, 100).
Приклад 23 6--2-ДЦИКЛОБУТИЛ-4-(1-МЕТИЛПІП(РОЛІДИН-3-ІЛОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
А. Трет-бутиловий естер 3-І3-(6-Амінопіридин-2-іл)-4-диклобутилфенокси-1-піролідин-1-карбонової кислоти
Одержували як вказано в Прикладі 29, використовуючи 4-(6б-амінопіридин-2-іл)-3-дциклобутилфенол і трет- бутиловий естер 3-метансульфонілоксипіролідин-1-карбонової кислоти, з виходом 8895.
ІН ЯМР (СОСІв) 6: 1,45 (с, 9Н), 1,70-1,79 (м, 1Н), 1,82-1,87 (м, 1Н), 2,00-2,09 (м, 5Н), 2,17-2,22 (м, 1Н), 3,45- 3,60 ( м, 4Н), 3,79 (к, У-9Гц, 1Н), 4,52 (ше, 2Н), 4,92 (ше, 1Н), 6,43 (д, У-8Гцу, 1Н), 6,66 (д, У-8Гц, 1Н), 6,71 (д,
У-8Гц, 1Н), 6,90 (ше, 1Н), 7,20-7,24 (м, 1Н),7 44(т,и-8Гц, 1Н).
Б. 6-(4-ииклобутил-4-(1-метилпіролідин-3-ілокси)феніл|піридин-2-іламі
Одержували відновленням літійалюмогідридом (ГіАІНеа) трет-бутилового естеру 3-І3-(б-амінопіридин-2-іл)- 4-циклобутилфенокси|піролідин-1-карбонової кислоти, як це описано в Прикладі 28, з виходом 7395.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,67-1,71 (м, 1Н), 1,78-1,87 (м, 1Н), 1,97-2,04 (м, 4Н), 2,29-2,38 (м, 1Н), 2,39 (с, 9Н), 2,43- 2,49 (м, 1Н), 2,79-2,84 (м, АН), 3,78 (к, У-9ГЦц, 1Н), 4,43 (ше, 2Н), 4,84-4,88 (м, 1Н), 6,42 (д, 9-8Гц, 1Н), 6,64-6,68 (м, 2Н), 6,90 (ше, 1Н), 7,19 (д, У-8Гц, 1Н),7 ,42(т, У-8Гц, 1Н). 136 ЯМР (СОСІз) 6: 19,09, 29,93, 32,88, 38,12, 42,15, 55,16, 62,41, 76,81, 106,09, 111,68, 114,44, 130,29, 137,68, 145,41.
МС(95):324(М1,100).
Приклад 24 4-(6-АМІНОПІРИДИН-2-ІЛ)У-3-ЦИКЛОПЕНТІЛФЕНОЛ
А. 1-(3-Бензилоксифеніл)йиклобутанол
У суху колбу поміщали магній і до вказаної колби додавали розчин 1-бром-3-бензилоксибензолу (10,53Гг, 40ммоль) в 40мл безводного етилового ефіру. В атмосфері азоту одержану суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом протягом 8 годин. Після чого реакційну суміш охолоджували до 0"С після чого по краплям додавали циклопентанон (У.А.С.5., 90, 3404-3415,1968) (3,54мл, 40ммоль) в 1Омл безводного етилового ефіру. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 30 хвилин і потім охолоджували до
ОС і гідролізували водним розчином хлориду амонію (МНАаСІ) (20мл). Органічний екстракт сушили (М9505) і концентрували під вакуумом. Неочищений продукт хроматографували на З00г силікагелю використовуючи в якості елюенту суміш розчинників гексан-етилацетат (ЕЮАс) 3:1, одержуючи 4г (37905) вказаної в заголовку сполуки, у вигляді блідо-жовтого масла.
ІН ЯМР (СОСІЗз) 5: 1,79-1,84 (м, 2Н), 1,94-2,02 (м, 6Н), 5,06 (с, 2Н), 6,85 (д, У-8Гц, 1), 7,07 (д, У-8Гц, 1Н), 7,15 (ше, 1Н), 7,23-7 44 (м, 6Н).
Б. 3-Диклобутилфенол
В атмосфері азоту М2 до ЗОмл етилацетату (ЕЮАс) додавали 1-(3-бензилоксифеніл)циклопентанолу (2,8Гг, 10, бммоль), З краплі концентрованої НСІ і 1095 паладію на вуглеці (Ра/С) 1,0г. Одержану суміш гідрогенували (Темапедгоп Аззутегу, 1360, 1993) при тиску 40 псі 2 години. Реакційну суміш фільтрували крізь шар целіту і концентрували під вакуумом, одержуючи 1,3г (7795) вказаної в заголовку сполуки, у вигляді масла.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,56-1,79 (м, 6Н), 1,99-2,04 (м, 1Н), 2,93 (г, 9-8Гц, 1), 6,62 (д, У-8Гц, 1Н), 6,71 (ше, 1Н), 6,80 (д, У-8ГцЦ, 1Н), 7,13 (д, У-8Гц, 1Н).
В, 1-Циклопентил-З-бензилоксибензол
Одержували нагріванням З-циклопентилфенол з бензилбромідом і карбонатом калію (КгСОз) в ацетоні, як описується в Прикладі 18, одержуючи вказану в заголовку сполуку, з виходом 99905.
ІН ЯМР (СОС) 6: 1,54-1,79 (м, 6Н), 2,03-2,06 (м, 2Н), 2,96 (к, У-8Гц, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 6,78 (д, У-8Гц, 1Н), 6,84-6,89 (м, 2Н), 7,19 (т, У-8Гц, 1Н), 7,30-7,45 (м, 5Н).
Г. 1-Бром-2-циклопентил-4-бензилоксибензол
Одержували бромуванням МВ5 І-циклопентил-З-бензилоксибензолу, як описано в Прикладі 14Б, з виходом 76905.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,49-1,53 (м, 2Н), 1,66-1,80 (м, 4Н), 2,03-2,09 (м( 2Н), 3,34 (к, У-8Гцу, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 6,65 (д, У-6Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,31-7,41 (м, 6Н).
Д. 2-ликлопентил-4-бензилоксибензолборна кислота
Одержували літіюванням 1-бром-2-циклопентил-4-бензилоксибензолу н-Ви! ії з послідуючим додаванням
В(ОЕОз, як описано в Прикладі ІГ, з виходом 8095.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,56-1,80 (м, 6Н). 2,02-2,08 (м, 2Н), 2,91-2,99 (м, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 6,77 (д, У-8Гц, 1Н), 6,79-6,87 (м, 2Н), 7,16-7,46 (м, 5Н).
Е. 2-(2-ликлопентил-4-бензилоксифеніл)-6-(-2,5-диметилпірол-1-іл)піридин
Одержували зв'язуванням 2-циклопентил-4-бензилоксибензолборної кислоти з / 2-бром-6-(2,5- диметилпірол-1-іл)піридин, як описано в Прикладі ІД, з виходом 5895.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,55-1,60 (м, АН), 1,74-1,78 (м, 2Н), 1,91-1,95 (м, 2Н), 2,17 (с, 6Н), 3,30 (к, У-8Гц, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 5,89 (с, 2Н), 6,86 (д, У-8Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,16 (д, У-8Гц, 1Н), 7,25-7,47 (м, 7Н), 7,84 (т, д-8Гц, 1Н).
МО(96):423(М-1,100). 6. 3-Диклопентил-4-|6-(2,5-диметилпірол-1-іл)піридин-2-іл|фенол
Одержували відновленням 2-(2-циклобутил-4-бензилоксифеніл)-6-(2,5-диметилпірол-1-іл)піридину амонійформіатом в присутності 2095 гідроксиду паладію на вуглеці (РА(ОН)» на С), як описано в Прикладі 1Е, з виходом 4895.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,51-1,55 (м, АН), 1,74-1,79 (м, 2Н), 1,88-1,91 (м, 2Н), 2,14 (с, 6Н), 3,27 (к, У-8Гц, 1Н), 5,87 (с, 2Н), 6,68 (д, У-9Гц, 1Н), 6,85 (шс, 1Н), 7,15 (д, У-9ГцЦ, 1), 7,23 (д, 9-8Гц, 1Н), 7,33 (д, У-9Гц, 1Н), 7,83 (т, У-8Гу, 1).
МО(96):333, (Ма1, 100).
Ж. 4-(6-Амінопіридин-2-іл)-З-ииклопентилфенол
Одержували нагріванням 3-циклобутил-4-І6-(2,5-диметилпірол-1-ілупіридин-2-іл||ренолу з МН»гОН.НСІ у водному ЕЮН, як описано в Прикладі 1Є, з виходом 61905.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,45-1,53 (м,4Н), 1,61-1,70 (м, 2Н), 1,86-1,93 (м, 2Н), 3,08 (к, У-8Гц, 1Н), 4,64 (ше, 2Н), 6,35 (д, У-9Гц, 1Н), 6,43 (д, У-8Гц, 1Н), 6,63 (д, 9-9Гц, 1Н), 6,74 (шс, 1Н), 7,02 (д, У-8Гц, 1Н), 7,45 (т, У-8Гц, 1Н).
МС(965):255(М-1,100).
Приклад 25 6--2-ЦИКЛОПЕНТИЛ-4--2-ДИМЕТИЛАМІНОЕТОКСИ)ФЕНІЛІ|ІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
Одержували алкілуванням 4-(6б-амінопіридин-2-іл)-3-дциклопентілфенолу хлоридом 2-диметиламіноетилом в присутності С82СОз в киплячому ацетоні, як описано в Прикладі 14Є, з виходом 6795.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,53-1,74 (м, 6Н), 1,91-1,95 (м, 2Н), 2,32 (с, 6Н), 2,71 (т, 9-6Гц, 2Н), 3,16 (к, У-8Гц, 1), 4,06 (т, 9У-6Гц, 2Н), 4,43 (шс, 2Н), 6,42 (д, 9-9Гц, 1Н), 6,66 (д, 9-7 Гц, 1Н), 6,74 (д, У-8Гц, 1Н), 6,92 (ше, 1Н), 7,20 (д, 9-9Гц, 1Н), 7,43 (т, У-8ГцЦ, 1Н). 136 ЯМР (СОСІз) 6: 25,98, 35,42, 41,66, 45,92, 58,33, 65,82, 106,10, 110,86, 113,13, 114,61, 130,36, 137,61, 146,31, 157,92, 158,82.
МС (ов):326(М--1, 100).
Приклад 26 6--2-ЦИКЛОПЕНТИЛ-4-(2-ПІРОЛІДИН-1-І/ЛЕТОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
Одержували як описано в Прикладі 14Є використовуючи 4-(6б-амінопіридин-2-іл)-3-диклопентилфенол і 1- (2-хлоретил)піролідин, з виходом 43905.
ІН ЯМР (СОСІЗз) 6: 1,53-1,95 (м, 12 Н), 2,63 (шс, 4Н), 2,90 (т, У-6Гц, 2Н), 3,18 (к, У-8Гц, 1Н), 4,12 (т, 9У-6Гц, 2Н), 4,45 (шс, 2Н), 6,41 (д, У-8Гц, 1Н), 6,65 (д, 9-7 Гц, 1Н), 6,74 (д, 9-7 Гц, 1Н), 6,91 (ше, 1Н), 7,19 (д, У-8Гц, 1Н), 7,42 (т, 9-8ГцЦ, 1Н). 136 ЯМР (СОСІз) 6: 23,47, 25,97, 35,43, 41,67, 54,70, 55,09, 66,84, 106,10, 111,05, 112,99, 114,62, 130,39, 137,61, 146,28, 157,87, 158,77.
МО(96):352(МА1, 100).
Приклад 27
ТРЕТ-БУТИЛОВИЙ ЕСТЕР 3-4--6-АМІНОПІРИДИН-2-ІЛ)-3-МЕТОКСИФЕНОКСИ!|-ПІРОЛІДИН-1-
КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ
В атмосфері азоту М» до 20мл безводного ТГФ додавали 173мг (0,92ммоль) (НА)-М-ВОС-3- гідроксипіролідину, 200мг (0,92ммоль) 4-(6-амінопіридин-2-іл)-3-метоксифенолу і 267мг (1,02ммоль) трифенілфосфіну. Реакційну суміш оохолоджували до 0"С і при перемішуванні додавали 160 диетилазодикарбоксилату (1,02ммоль) . Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин після чого реакційну суміш концентрували під вакуумом і розчиняли в етилацетаті (15О0мл). Органічний розчин промивали 1М розчином гідроксиду натрію (мМаон) (2х100мл) і насиченим розчином хлориду натрію (1х10Омл) і сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом, одержуючи неочищений продукт, що хроматографували на 40г силікагелю 60 (ЕМ 5сієпсе) використовуючи в якості елюенту суміш розчинників етилацетат.тексан, одержуючи 397мг неочищеного продукту (вказаної в заголовку сполуки), яку використовували в наступній стадії.
Приклад 28 6-4--1-МЕТИЛПІРОЛІДИН-3-ІЛОКСИ)-2-МЕТОКСИФЕНІЛ|ПІРИДИН-2-ІЛАМІН
В атмосфері азоту М2 до 20мл безводного ТГФ додавали 357мг (0,92ммоль) неочищеного трет-бутилового естеру 3-14-(б-амінопіридин-2-іл)-3-метоксифенокси|-піролідин-1-карбонової кислоти і 2,31мл (2,31ммоль) 1,0М розчину літійалюмогідриду. Реакційну суміш охолоджували кип'ятили із зворотнім холодильником на протязі 2 годин і потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш обережно гасили 8вил води, вил 1М розчином МаоОнН та 264дл води. Алюмінієву сіль фільтрували і промивали етилацетатом і фільтрат промивали під вакуумом, одержуючи 290мг неочищеного продукту, що хроматографували на 25г силікагелю 60 (ЕМ Зсієпсеє) використовуючи в якості елюенту суміш розчинників дихлорметан:метанол':гідроксид амонію-95:5:0,05, одержуючи 85мг (3195) вказаної в заголовку сполуки, у вигляді безбарвного масла, яке перетворювали у 79мг хлорводневого похідного шляхом розчинення в дихлорметані і додаванні 1їмл насиченого НСІ ефірного розчину, концентрування і розтирання з етилацетатом.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,98-2,03 (м-1Н), 2,28-2,44 (м-2Н), 2,38 (с-ЗН), 2,74-2,86 (м-ЗН), 3,78 (с-З3Н), 4,42 (шео-2Н), 4,84-4,87 (м-1Н), 6,37 (дд-1Н; У-0,83Гц; У-8,09Гц), 6,45-6,51 (м-2Н), 7,12 (дд-1Н; У-0,83Гц; У-7,68Гц), 7,40-7,44 (м-1ТН), 7,63 (д-1Н; У-8,51 Гц).
Приклад 29
ТРЕТ-БУТИЛОВИЙ ЕСТЕР 4-4--6-АМІНОПІРИДИН-2-ІЛ)-3-МЕТОКСИФЕНОКСИ|-ПІПЕРИДИН-1-
КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ
В атмосфері азоту М2г до 15мл безводного ДМСО додавали 57мг (0,51ммоль) І-бутоксиду калію і потім 100мг (0,4бммоль) 4-(б-амінопіридин-2-іл)-3-метоксифенолу. До одержаної суміші додавали М-ВОС-4- гідроксипіперидинмезилату (142мг, 0,51ммоль) і одержану суміш нагрівали при 105"С на протязі 4,5 годин. До суміші додавали ще 142мг (0,5їммоль) мезилату і реакційну суміш додатково нагрівали ще 75 хвилин.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали 100мл води. Водний розчин екстрагували етилацетатом (2х150мл). Органічний розчин промивали водою (2х100мл), 1М розчином гідроксиду натрію (маон) (2х100мл) і насиченим розчином хлориду натрію (1х100мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом, одержуючи неочищений продукт, що хроматографували на Зог силікагелю 60 (ЕМ Збсієпсє) використовуючи в якості елюенту суміш розчинників етилацетат:гексан-2:1, одержуючи 210мг неочищеного продукту (вказаної в заголовку сполуки), яку використовували в наступній стадії.
Приклад 30 6-2-МЕТОКСИ-4-(1-МЕТИЛПІПЕРИДИН-4-ІЛОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
Відновленням літійалюмогідридом трет-бутилового естеру 3-(4-(б-амінопіридин-2-іл)-3-метоксифенокси|- піперидин-1-карбонової кислоти як це описано вище для трет-бутилового естеру 3-(4-(б-амінопіридин-2-іл)-3- метоксифенокси|-піролідин-1-карбонової кислоти одержували після хроматографії на силікагелі (використовуючи в якості елюенту суміш розчинників дихлорметан:метанол':гідроксид амонію-95:5:0,05) б5мг (4595-після двох стадій) вказаної в заголовку сполуки.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,81-2,03 (м-4Н), 2,29 (с-3Н), 2,26-2,30 (м-2Н), 2,68 (м-2Н), 3,79 (с-3Н), 4,33-4,43 (м-ЗН), 6,37 (дд-1Н; У-0,62Гц; У-8,10Гц), 6,51-6,57 (м-2Н), 7,11 (дд-1Н; У-0,62Гц; уУ-7,68Гц), 7,41 (т-1Н; У-7,68Гц), 7,61 (д-1Н; У-8,52ГЦ).
Приклад 31 6--4-АЛІЛОКСИ-2-МЕТОКСИФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
В атмосфері азоту до 75мл ацетону додавали 3,00г (13,87ммоль) 4-(6-амінопіридин-2-іл)-3-метоксифенолу і 9,04г (27,75ммоль) карбонату цезію і надалі додавали 3,39г (41,62ммоль) алілхлориду. Одержану суміш нагрівали до 457С і перемішували протягом 16 годин і потім концентрували під вакуумом. Твердий залишок розділяли між етилацетатом (200мл) і водою (200мл). Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію (1х200мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом одержуючи продукт, у вигляді жовтої твердої речовини яку розтирали з гексаном і фільтрували, одержуючи 3,24г (9195) неочищеного продукту (вказаної в заголовку сполуки), у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (СОСІ»з) 6: 3,80 (с-3Н), 4,45 (шео-2Н), 4,55 (д-2Н; уУ-5,19Гц), 5,28 (д-1Н; уУ-10,58Гц), 5,41 (д-1Н; у-17,22Гц), 6,05 (м-1Н), 6,38 (д-1Н; У-8,09Гц), 6,55 (м-2Н), 7,11 (д-1Н; У-7,68Гц), 7,42 (т-1Н; У-7,67 Гц), 7,64 (д- 1Н;у-8,30Гц).
Приклади 32-33 4-(6-АМІНОПІРИДИН-2-ІЛ)-3-МЕТОКСИ-6-АЛІЛФЕНОЛ ТА / 4--6-АМІНОПІРИДИН-2-ІЛ)-3-МЕТОКСИ-2-
АЛІЛФЕНОЛ
В атмосфері азоту до круглодонної колби, що споряджена мішалкою завантажували 4-(б-амінопіридин-2- іл)у-З3-метоксифенол і аліловій етер. Реакційну колбу розміщали в масляній бані і нагрівали до 230"С і перемішували при цій температурі протягом 20 хвилин. Реакційну суміш охолоджували і аналізували використовуючи ТШХ (2:11 етилацетат:гексан) яка показували наявність деякої кількості вихідного етеру.
Реакційну колбу знов поміщали у масляну баню і нагрівали до 230"С і перемішували при цій температурі протягом 20 хвилин. До одержаного коричневого масла додавали розчин метанол/етилацетат і додавали 15г силікагелю 60 (ЕМ бсієпсе). Одержану суміш концентрували під вакуумом і одержаний коричневий порошок поміщували в голові колонки, що містила 150г силікагелю і хроматографували використовуючи суміш розчинників 3:2 етилацетаттексан, одержуючи 1,4г неочищеного б-алілфенолу, що містив деяку кількість 2- алілфенолу. Неочищений б-алілфенол хроматографували використовуючи суміш розчинників (1:71 етилацетаттексан, одержуючи 1,05г (3395) б-алілфенолу у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (СОсіз) 6: 3,32 (д-2Н; У-6,22Гц), 3,38 (с-3Н), 4,68 (шес-2Н), 5,03 (м-1Н), 5,10 (м-1Н), 5,95 (м-1Н), 6,17 (с-1Н), 6,37 (м-1Н), 6,95 (м-1Н), 7,28 (с-1Н), 7,44 (м-1Н).
ІН ЯМР (СОсіз) 6: 3,44 (с-ЗН), 3,46 (д-2Н; 9У-5,82Гц), 4,59 (ше-2Н), 5,03 (м-2Н), 6,02 (м-1Н), 6,38 (м-2Н), 7,07 (д-1Н, У-7,68Гц), 7,24 (м-1Н), 7,42 (м-1Н).
Приклади 34 4-(6-АМІНОПІРИДИН-2-ІЛ)-43-МЕТОКСИ-6-ПРОПІЛФЕНОЛ
В атмосфері азоту в колбі Парра в 25мл абсолютного етанолу розчиняли 1,20г (4,682ммоль) 4-(6- амінопіридин-2-іл)-3-метокси-б-алілфенолу. Етанольний розчин гідрогенували (50 псі) 45 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш після цього фільтрували крізь шар целіту і промивали додаванням метанолу.
Об'єднані фільтрати концентрували під вакуумом, одержуючи 1,20г (9995) бажаного продукту.
ІН ЯМР (СОзО0) 6: 0,94 (т-ЗН; 9У-7,47ГЦ), 1,58 (м, 2Н), 2,52 (м-2Н), 3,73 (с-ЗН), 6,42 (ДД-1Н; уУ-0,83Гц; у-8,30Гц), 6,47 (с-1Н), 6,88 (дд-1Н; У-0,83Гц; 9У-7,47 Гц), 7,19 (с-1Н), 7,40 (дд-1Н; У-7,47 Гц; У-8,09ГЦ).
ПРИКЛАДИ 35 6--4--2-ДИМЕТИЛАМ(НОЕТОКСИ)-2-МЕТОКСИ-5-ПРОПІЛФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
В атмосфері азоту до 20мл ацетону додавали 150мг (0,58ммоль) 4-(б-амінопіридин-2-іл)-3-метокси-6- пропілфенолу і 819мг (2,32ммоль) карбонату цезію і надалі додавали 125мг (0,87ммоль) гідрохлориду М-(2- хлоретил)диметиламіну. Одержану суміш кип'ятили із зворотнім холодильником при перемішуванні протягом 16 годин і потім концентрували під вакуумом. Твердий залишок розділяли між етилацетатом (15О0мл) і водою.
Органічний екстракт промивали насиченим розчином хлориду натрію (1х100мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували під вакуумом одержуючи продукт, у вигляді жовтої твердої речовини, яку хроматографували на 25г силікагелю 60 (ЕМ 5сієпсе) використовуючи в якості елюенту суміш розчинників 9:1 дихлорметан:метанол, одержуючи при цьому 131мг (6995) амінопіридину, у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. 145мг відповідної гідрохлоридної солі вказаної сполуки одержували розчиненням вказаної сполуки в дихлорметані і додаванні до одержаного розчину насиченого НСІ діетилового ефіру. Мутний розчин концентрували під вакуумом, додавали ізопропілового спирту і розчин знову концентрували під вакуумом і одержаний залишок розтирали з етилацетатом.
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 0,93 (т-ЗН; 9У-7,47 ГЦ), 1,60 (м-2Н), 2,40 (с-6Н), 2,55 (м-2Н), 2,74 (т-2Н; У-6,02Гц), 3,82 (с-
ЗН), 4,14 (т-2Н; 2-6,02Гц), 4,48 (ше-2Н), 6,39 (д-1нН; 2-8,09Гц), 6,50 (с-1Н), 7,14 (д-1Н, У-7,67Гц), 7,43 (т-1Н, у-7,68Гц), 7,51 (с-1Н).
Сполуки вказані в Прикладах 36-42 одержували використовуючи методики описані в Прикладах 27-30.
Приклад 36 6-(2-І(ЗОПРОПІЛ-4-«ПІРОЛІДИН-3З-ІЛОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,13 (д-6Н; У-6,86 Гц), 1,92-2,11 (м-2Н), 2,43 (шо-2Н), 2,84-3,22 (м-5Н), 4,53 (шо-2Н), 4,81- 4,84 (м-1Н), 6,38 (дд-1Н; 9У-0,62Гц, У-8,10Гц), 6,60-6,69 (м-2Н), 6,83 (д-1Н; 9-2,49Гц), 7,17 (д-1Н, уУ- 8,52ГЦ), 7, А1 (т-1Н; 0-7 47 Гц).
Приклад 37 6-(2-І(ЗОПРОПІЛ-4--"ПІПЕРИДИН-3-І ЛОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 5: 1,14 (д-6Н; У-6,85Гц), 1,22-1,27 (м-1Н), 1,40-1,55 (м-1Н), 1,71-1,84 (м-2Н), 1,97-2,02 (м- 1Н), 2,20 (шео-1Н), 2,72-2,78 (м-ЗН), 3,15-3,22 (м-2Н), 4,14-4,32 (м-2Н), 4,47 (шес-2Н), 6,42 (дд-1Н; 9У-0,83Гц; уУ-8,33Гц), 6,65 (дд-1Н; У-0,83Гц; У-7,48Гц), 6,75 (дд-1Н; У-2,71Гц; у-8,51Гц), 6,89 (д-1Н; У-2,50Гц), 7,18 (д-1Н; у-8,31Гц), 7,44 (дд-1Н; У-7,48Гц; у- 8.10Гц).
Приклад 38 6-(2-ІЗОПРОПІЛ-4-(1-МЕТИЛАЗЕТИДИН-3-ІЛОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,12 (д-6Н; У-6,85Гц), 2,40 (с-3Н), 3,10 (м-2Н), 3,16-3,22 (м-1Н), 3,83 (м-2Н), 4,47 (шос- 2Н), 4,73-4,79 (м-1Н), 6,40 (д-1Н; У-8,09Гц), 6,55 (дд-1Н; У-2,50Гц; У-8,30Гц), 6,63 (д-1Н; У-7,47 Гц), 6,79 (д-1Н; у-2,70Гц), 7,17 (д-1Н; У-8,30Гц), 7,42 (т-1Н; 0-7 68ГЦц).
Приклад 39 6-(2-І(ІЗОПРОПІЛ-4-(1-МЕТИЛІПІПЕРИДИН-4-ІЛОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,15 (д-6Н; У-6,85Гц), 1,82-1,90 (м-1Нн), 2,00-2,05 (м-1Н), 2,31 (с-ЗН), 2,29-2,33 (м-2Н), 2,70 (м-2Н), 3,16-3,23 (м-1Н), 4,34-4,45 (м-З3Н), 6,42 (дд-1нН; У-0,62Гц; 9У-8,10Гц), 6,65 (дд-1Н; 9У-0,62Гц; у-7,А7 Гц), 6,74 (дд-1Н; У-2,70Гц; У-8,51Гц), 6,88 (д-1Н; У-2,70Гц), 7,18 (д-1Н, 9У-8,52Гц), 7,44 (дд-1Н; 9У-7,27 Гц; у-810Гц).
Приклад 40 6-(2-І(ЗОПРОПІЛ-4-"1-МЕТИЛПІРОЛІДИН-3-ІЛОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІЗз) 6: 1,12 (д-6Н; У-6,85Гц), 1,98-2,02 (м-1Н), 2,28-2,47 (м-2Н), 2,38 (с-3Н), 2,80-2,84 (м-ЗН), 3,15-3,20 (м-1Н), 4,49 (шео-2Н), 4,83-4,85 (м-1Н), 6,38-6,41 (м-1Н), 6,62-6,66 (м-2Н), 6,85 (д-1Н; У-2,50Гц), 7,17 (д-ТН; У-8,31Гц), 7,39-7,43 (м-1Н).
Приклад 41 6-(2-І(ЗОПРОПІЛ-4-"1-МЕТИЛПІРОЛІДИН-3-ІЛОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,11 (д-вН; У-6,85Гц), 1,94-2,02 (м-1Н), 2,24-2,46 (м-2Н), 2,37 (С-З3Н), 2,77-2,83 (м-ЗН), 3,14-3,21 (м-1Н), 4,45 (шо-2Н), 4,80-4,85 (м-1Н), 6,38-6,40 (м-1Н), 6,62-6,65 (М-2Н), 6,84 (д-1Н; У-2,70Гц), 7,14- 7,17 (м-1Н), 7,41 (дд-1Н; У-7,47 Гц; У-8,02Гц).
Приклад 42 6-(2-І(ЗОПРОПІЛ-4--2-МЕТИЛ-2-АЗАБІЦИКЛОЇ2.2.1|ГЕПТ-5-ИЛОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОС з) 6: 1,14 (д-6Н), 1,48-1,96 (м-4Н), 2,40 (с-ЗН), 2,44-2,88 (м-2Н), 3,03-3,06 (м-1Н), 3,16-3,23 (м- 2Н), 4,43 (шо-2Н), 4,64 (м-1Н), 6,43 (дд-1Н; уУ-0,83Гц; У-8,30Гц), 6,64-6,70 (м-2Н), 6,86 (д-1Н; У-2,49Гц), 7,17- 7,20 (м-А1Н), 7,41-7,45 (дд-1Н; У-7,47Гц; У-8,09Гц).
Сполуки вказані в Прикладах 43-75 одержували використовуючи методики описані в Прикладі 2.
Приклад 43 6--4--2-ДИМЕТИЛАМІНОЕТОКСИ)-2-МЕТОКСИФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 2,34 (с-6Н), 2,74 (т-2Н), 3,79 (с-ЗН), 4,10 (т1-2Н), 4,49 (ше-2Н), 6,38 (дд-1Н; уУ-8,09Гц, 0,62Гц), 6,54-6,58 (м-2Н), 7,12 (дд-1Н; 9-7,47 Гц, 0,83Гц), 7,42 (т-1Н; У-7,68Гц), 7,65 (м-1Н).
Приклад 44 6-4----БЕНЗИЛМЕТИЛАМІНОЗЕТОКСИ|-2-МЕТОКСИФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОС з) 6: 2,34 (с-ЗН), 2,84 (т-2Н; 2-6,01Гц), 3,62 (с-2Н), 3,79 (с-ЗН), 4,10 (т-2Н; У-6,01Гц), 4,51 (шо- 1Н), 6,36 (д-2Н; 9У-8,09Гц), 6,52-6,57 (м-2Н), 7,12 (д-2Н, 9-7 47 Гц), 7,22-7,36 (м-5Н), 7,42 (т-1Н, У-7,89Гц), 7,65 (д-1Н, У-8,30).
Приклад 45 6-2-МЕТОКСИ-4-(2-ПІРОЛІДИН-1-ІЛЕТОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,78-1,82 (м-4Н), 2,60-2,65 (м-4Н), 2,90 (т1-2Н; уУ-5,82Гц), 3,79 (с-3Н), 4,13 (т-2Н; у-6,02Гц), 4,44 (шс-2Н), 6,37 (д-1Н; У-8,10), 6,55 (с-1Н), 6,55-6,57 (м-1Н), 7,11 (д-1Н, У-7,48Гц), 7,39-7,43 (м- 1Н), 7,64 (д-1Н; О-7,89ГЦ).
Приклад 46 2-(6-АМІНОПІРИДИН-2-ІЛ)-5--2-ДДИМЕТИЛАМІНОЕТОКСИ)ФЕНОЛ
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 2,34 (с-6Н), 2,77 (т-2Н), 4,09 (т-2Н), 6,38-6,47 (м-2Н), 7,06 (дд-1Н; У-2,49Гц; У-7,68Гц), 7,46-7,51 (м-1Н), 7,67-7,71 (м-1Нн).
Приклад 47 2-І(4--6-АМІНОПІРИДИН-2-ІЛ)У-3-МЕТОКСИФЕНОКСИ|АЦЕТАМІД
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 3,80 (с-3Н), 4,53 (с-2Н), 4,87 (шес-4Н), 6,45 (д-1Н; У-8,09Гц), 6,61 (ДД-1Н; уУ-2,08Гц; у-8,51Гц), 6,72 (д-1Н; У-1,87 Гц), 6,87 (д-1Н; У-7,47 Гц), 7,40-7,43 (м-2Н).
Приклад 48 6-4--2-АМІНОЕТОКСИ)-2-МЕТОКСИФЕНІЛ|ІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 3,08 (т-2Н; 9У-5,19Гцу), 3,78 (с-ЗН), 4,87 (шо-4Н), 6,45 (дд-1Н; уУ-0,62Гц; У-8,30Гц), 6,60 (дд-1Н; У-2,28Гц; У-8,30Гц), 6,65 (д-1Н; У-2,28Гц), 6,87 (дд-1Н; У-0,83; У-7,47 Гц), 7,40-7,44 (м-2Н).
Приклад 49 6-(4-(-2-(3,4-ДИГІДРО-1Н-ІЗОХІНОЛІН-2-ІЛЛЕТОКСИ|-2-МЕТОКСИФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОС) 6: 2,86-2,93 (м-4Н), 2,98 (т-2Н; У-6,01), 3,77 (с-2Н), 3,80 (с-ЗН), 4,22 (т-2Н; У-6,01Гц), 6,36 (д-1Н; У-8,09Гц), 6,57-6,61 (м-2Н), 7,01-7,14 (м-5Н), 7,42 (т-1Н; У-7,89Гц), 7,68 (д-1Н; У-8,50).
Приклад 50 2-І(4--6-АМІНОПІРИДИН-2-ІЛ)У-43-МЕТОКСИФЕНОКСИ|ЇЕТАНОЛ
ІН ЯМР (СОсІз) 6: 2,02. (шо-1Н), 3,81 (с-ЗН), 3,81-3,84 (м-2Н), 4,05-4,07 (м-2Н), 4,55 (шо-1Н), 6,40 (дд-1Н; 5-0,62Гц;0-8,09Гц), 6,53-6,58 (м-2Н), 7,11-7,12 (м-1Н), 7,44 (т-1Н; О-7,89Гц), 7,64 (дд-1Н; У-2,49Гц; )-6,64 Гц).
Приклад 51 6-2-МЕТОКСИ-4-(2-(2,2,6,6-ЛЕТРАМЕТИЛПІПЕРИДИН-1-ІЛЛЕТОКСИ)ФЕНІЛ)ІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 0,86-1,65 (м-18Н), 2,73 (т-2Н; у-8,30), 3,33 (т1-2Н; 9у-8,71Гц), 3,82 (с-ЗН), 6,39 (д-1н; у-8,30Гцу), 6,52-6,58 (м-2Н), 7,13( Д-1Н; У-7,47 Гц), 7,43 (т1-1Н; У-7,47 Гц), 7,65 (д-1Н; 9-8,51 Гц).
Приклад 52 6-(4--2--2,5-ДИМЕТИЛПІРОЛІДИН-1-ІЛЛЕТОКСИ|-2-МЕТОКСИФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,12 (д-6Н; У-6,23ГцЦ), 1,44-1,51 (м-2Н), 2,07-2,15 (м-2Н), 2,94-3,11 (м-2Н), 3,27 (шео-2Н), 3,80 (с-3Н), 4,15-4,23 (м-2Н), 4,52 (ше-2Н), 6,38 (д-1Н; 9-8,10Гц), 6,53-6,58 (м-2Н), 7,11 (д-1Н; 9У-7,47 Гц), 7,43 (т-1Н; уЧ-7,26Гц), 7,64 (д-1Н; 9У-8,51Гц).
Приклад 53 6-(4--2-(-2,5-ДИМЕТИЛПІРОЛІДИН-1-ІЛЛЕТОКСИ|)І -2-МЕТОКСИФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСз) 5: 1,19 (д-6Н; У-6,22Гц), 1,41-1,44 (м-2Н), 1,82-1,89 (м-2Н), 2,76-2,78 (шо-2Н), 3,02 (т-2Н; 5-6,64Гц), 3,80 (с-ЗН), 4,09 (т-2Н; -6,64Гц), 4,53 (шео-2Н), 6,38 (д-1Н; У-8,09Гц), 6,50-6,57 (м-2Н), 7,11 (д-1Н; 9-7,А7 Гу), 7,43 (т-1Н; 0-7 ,26Гц), 7,64 (д-1НУ-8,51 ГЦ).
Приклад 54 2-І4--6-АМІНОПІРИДИН-2-ІЛ)-43-МЕТОКСИФЕНОКСИ)|-1-(2,2,6,6-ТЕТРАМЕТИЛПІПЕРИДИН-1-ІЛЛЕТАНОН
ЛР/МС: МАН-398 (теоретичний-398)
Приклад 55 6--2-МЕТОКСИ-4-(1-МЕТИЛПІРОЛІДИН-2-ІЛМЕТОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОС) 6: 1,23-2,35 (м-4Н), 2,35 (с-ЗН), 2,65(м-1Н), 2,90-2,99 (м-1Н), 3,80 (с-3Н), 4,46-4,50 (М-2Н), 4,76 (шо-2Н), 6,40 (дд-1Н; 2-0,62Гц; У-8,10Гц), 6,58-6,61 (м-2Н), 7,08 (дд-1Н; У-0,81Гц; 0-7 ,68Гц), 7,41-7,46 (м- 1Н)У, 7,61 (дд-1Н; У-1,24; У-8,10Гц).
Приклад 56 6--4-2-ДИМЕТИЛАМІНОЕТОКСИ)-2-ПРОПОКСИФЕНІЛІ|ІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 0,97 (т-З3Н; 9-7,47), 1,71-1,80 (м-2Н), 2,33 (с-6Н), 2,72 (1-2Н; уУ-5,60Гц), 3,90 (т-2Н;
У-6,43Гц), 4,07 (т-2Н; 9У-5,60Гц), 4,45 (шео-2Н), 6,36 (дд-1Н; У-0,41 Гц; 0-7,89Гц), 6,54-6,57 (м-2Н), 7,19 (д-1Н; 9-7,68Гц), 7,39 (т-1Н; О-7,47 Гц), 7,70 (д-1Н; У-8,10Гц).
Приклад 57 6-(4-2-БЕНЗИЛМЕТИЛАМІНОЗЕТОКСИ|-2- ПРОПОКСИФЕНІЛІ|ПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 0,99 (т-ЗН; 9У-7,47), 1,74-1,82 (м-2Н), 2,34 (с-ЗН), 2,84 (т-2Н; У-6,02Гц), 3,62 (с-ЗН), 3,91 (т-2Н; У-6,52Гц), 4,11 (т-2Н; 0-5,81Гц), 4,47 (шео-2Н), 6,37 (д-1Н; 9У-7,89Гцу), 6,51-6,56 (м-2Н), 7,21-7,44 (м-2Н), 7,70 (д-1Н; О-8,10Гц).
Приклад 58 6-(4--2-ЕТОКСИЕТОКСИ)-2-МЕТОКСИФЕНІЛ|ІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІЗз) 6: 1,23 (т-ЗН; 9-7,06 Гц), 3,55-3,61 (м-2Н), 3,79 (с-ЗН), 3,76-3,79 (м-2Н), 4,12415 (М-2Н), 4,49 (шео-1Н), 6,37 (д-1Н; У-8,09Гц), 6,54-6,56 (м-2Н), 7,11 (д-1Н; У-7,47 Гц), 7,41 (дд-1Н; 9-8,10Гц; 9-1,46Гц), 7,63 (дд-ТН; У-0,63Гц; 9-7,87 ГЦ).
Приклад 59 6--4-2-ДИМЕТИЛАМІНОЕТОКСИ)-2-ІЗОПРОПОКСИФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІЗз) 5: 1,26 (д-6Н; У-6,02Гц), 2,33 (с-6Н), 2,72 (т-2Н; У-5,81Гц), 4,07 (т-2Н; У-5,81Гц), 4,41-4,47 (м-ЗН), 6,95 (д-1Н; У-8,09Гц), 6,53-6,57 (м-2Н), 7,20-7,23 (м-1Н), 7,39 (Т-1Н; -7,68Гц), 7,68 (д-1Н; У-8,50ГЦ).
Приклад 60 6-(4--2-ЕТОКСИЕТОКСИ)-2-ІЗОПРОПОКСИФЕНІЛІ|ІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІЗз) 6: 1,21-1,27 (м-9Н), 3,58 (к-2Н; У-6,85Гц), 3,75-3,78 (м-2Н), 4,08-4,13 (м-1Н), 4,39-4,47 (м-
ЗН), 6,35 (д-1Н; У-8,09Гц), 6,55-6,58 (м-2Н), 7,22 (д-1Н; 2-6,88Гц), 7,37-7,41 (м-1Н), 7,69 (д-1Н; У-7,88ГЦ).
Приклад 61 6--2-МЕТОКСИ-4-(3-МЕТИЛБУТОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІЗз) 6: 0,96 (д-6Н; уУ-6,65Гц), 1,68 (к-2Н; У-6,86Гц), 1,80-1,87 (м-1Н), 3,81 (с-ЗН), 4,01 (т-2Н;
У-6,65Гц), 4,42 (ше-2Н), 6,37 (дд-1Н; У-0,83Гц; 0-8,10Гц), 6,51 (д-1Н, 9-2,31Гц), 6,55 (дд-1Н; 9У-2,28Гц; уУ-8,52Гц), 7,13 (дд-1Н; У-0,64 Гц; 0-7 ,48Гц), 7,42 (т-1Н; У-7,79Гц), 7,65 (д-1Н; У-8,51Гц).
Приклад 62 6--4-2-ДИМЕТИЛАМІНОЕТОКСИ)-2-ЕТОКСИФЕНІЛ|ІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІЗз) 6: 1,37 Гц (т-ЗН; У-7,05Гц), 2,34 (с-6Н), 2,73 (т1-2Н; уУ-5,60Гц), 4,02 (к-2Н; 9-7,05Гц), 4,08 (т- 2Н; 9У-5,60Гц), 4,53 (шо-2Н), 6,36-6,38 (м-1Н), 6,55-6,58 (м-2Н), 7,21 (д-1Н; 9-7,68Гц), 7,39-7,43 (м-1Н), 7,71 (д- 1Н; О-8,30Гц).
Приклад 63 6-(4-4--БЕНЗИЛМЕТИЛАМІНОЗЕТОКСИ|)-2-ЕТОКСИФЕНІЛ|ПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,39 (т-3Н; 9У-7,06Гц), 2,35 (с-3Н), 2,84 (1-2Н; У-6,02Гц), 3,62 (с-ЗН), 4,03 (К-2Н; 5-6,84Гцу), 4,12Гц (т-2Н; О-6,02Гц), 4,43 (шео-2Н), 6,38 (д-1Н; У-8,09Гц), 6,51 (д-1Н; 9-2,08Гц), 6,55-6,57 (м-1Н),
7,23-7,35 (м-5Н), 7,42 (т-1Н; 2-7,68Гц), 7,73 (д-1Н; О-8,50ГЦ).
Приклад 64 6--2-ЕТОКСИ-4-(3-МЕТИЛБУТОКСИ)ФЕНІЛ|ІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 0,97 (д-6Н; У-6,64Гц), 1,39 (т-ЗН; У-7,05Гц), 1,60-1,75 (м-2Н), 1,81-1,87 (м-1Н), 3,99-4,06 (м-4Н), 4,49 (ше-2Н), 6,36 (д-1Н; 9У-7,89Гц), 6,51 (д-1Н; У-2,08Гц), 6,57 (дд-1Н; У-2,28Гц; 9У-8,50Гц), 7,23 (д-1Н; уУ-7,АТ7Гц), 7,41 (т-1Н; уЧ-7,68Гц), 7,73(д-1Н,и-8,50ГЦ).
Приклад 65 1--6-АМІНО-3-АЗАБІЦИКЛОЇ3.1.0|ГЕКО-3-ИЛ)-2-І4--6-АМІНОПІРИДИН-2-ІЛ)-3-ЕТОКСИ-ФЕНОКСИ|ЇЕТАНОН
ІН ЯМР (СОС з) 6: 1,38 (т-ЗН; У-6,85Гц), 2,00-2,20 (м-2Н), 2,60-3,90 (м- 6Н), 4,13-4,14 (м-2Н), 4,77,4,87 (м-
АН), 6,62-6,97 (м-4Н), 7,44 (д-1Н; У-8,72Гц), 7,90-7,95 (м-1Н).
Приклад 66 6--2-ЕТОКСИ-4-(2-ПІРОЛІДИН-1-ІЛЕТОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 5: 1,937 (т-ЗН; У-7,05Гц), 1,76-1,84. (м-АН), 2,57-2,63 (м-4Н), 2,89 (т-2Н; У-5,81 Гц), 4,02 (К-2Н; у-5,85Гц), 4,12 (т-2Н; у-5,81Гц), 4,44 (шес-2Н), 6,36 (д-1Н; 9У-8,09Гц), 6,53-6,58 (м-2Н), 7,22 (д-1нН; 9-7 47 ГЦ), 7,40 (т-1Н; 0-7 68Гц), 7,71 (д-1Н; 9У-8,51Гц).
Приклад 67 3-(2-І4--6-АМІНОПІРИДИН-2-ІЛ)-3-ЕТОКСИФЕНОКСИ|ЕТИЛ)-3-АЗАБІЦИКЛОЇ3.1.01-ГЕКО-6-ИЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІЗз) 6: 1,937-1,41 (м-5Н), 1,78 (шо-2Н), 2,47 (д-2Н; 9-8,71 Гц), 2,55 (с-1Н), 2,76-2,81 (м-2Н), 3,05- 3,08 (м-2Н), 4,00-4,05 (м-4Н), 4,47 (шс-2Н), 6,35-6,38 (м-1Н), 6,52-6,55 (м-2Н), 7,20-7,25 (м-1Н), 7,39-7,43 (м-1Н), 7,69-7,72 (м-1Н).
Приклад 68 1--6-АМІНО-3-АЗАБІЦИКЛОЇ3.1.0|ГЕКО-3-ИЛ)-2-І4--6-АМІНОПІРИДИН-2-ІЛ)-3-МЕТОКСИ-
ФЕНОКСИ|ЕТАНОН
ІН ЯМР (СОзОБ) Неі-сіль 6: 2,07-2,20 (м-2Н), 2,47 (с-1Н), 3,52-3,56 (м-1Н), 3,64 (с-3Н), 3,73-3,77 (м-1Н), 3,88-3,93 (м-2Н), 4,77-4,92 (м-2Н), 6,71 (д-1Н; 9-8,51Гц), 6,81 (с-1Н), 6,89 (д-1Н; О-8,92Гц), 6,99 (д-1Н; у-7,А7 Гц), 7,50 (д-1Н; У-8,71Гц), 7,93 (д-1Н; У-7,47 Гц).
Приклад 69 3-(2-І4--6-АМІНОПІРИДИН-2-ІЛ)У-3-МЕТОКСИФЕНОКСИ|ЕТИЛІ-3-АЗАБІЦИКЛОЇЗ.1.01-ГЕКО-6-ИЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,39 (с-2Н), 2,50 (д-2Н; уУ-8,50Гц), 2,57 (С-1Н), 2,82 (т-2Н; У-6,01Гц), 3,10 (д-2Н; у-8,90Гц), 3,81 (с-ЗН), 4,04 (т1-2Н; уУ-5,61Гц), 4,45 (шо-1Н), 6,39 (д-1Н; У-8,09Гц), 6,51-6,56 (д-2Н), 711(д-1Н; у-7,47 Гц), 7,43 (т-1Н; У-7,68Гц), 7,63 (д-1Н; 2-8,30ГЦ).
Приклад 70 6-(2-І(ІЗОПРОПОКСИ-4-(2-ПІРОЛІДИН-1-І(ЛЕТОКСИ)ФЕНІЛ|ІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІЗз) 6: 1,26 (д-6Н; У-6,02Гц), 1,77-1,84 (м-4Н), 2,61-2,65 (м-4Н), 2,90 (т-2Н; У-5,81Гц), 4,41-4,48 (м-ЗН), 6,35 (д-1Н; уУ-8,09Гц), 6,53-6,58 (м-2Н), 7,21 (д-1Н; уУ-7,68Гц), 7,39 (т1-1Н; у-7,88Гц), 7,69 (д-1Н; у -8,50ГЦ).
Приклад 71 6--44--2-БЕНЗИЛМЕТИЛАМІНО)Е ТОКСИ |-2-ІЗОПРОПОКСИФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,27 (д-в6Н; уУ-6,02Гц), 2,34 (с-З3Н), 2,83 (т-2Н; 9У-6,01Гц), 3,61 (с-2Н), 410 (т-2Н; у-6,02Гц), 4,41-4,48 (м-ЗН), 6,36 (д-1Н; У-8,09Гц), 6,51-6,57 (м-2Н), 7,23-7,34 (м-5 Н), 7,41 (т-1Н; О-8,09Гц), 7,70 (д-1Н; У-8,50ГЦ).
Приклад 72 6--4-2-ДИМЕТИЛАМІНОЕТОКСИ)-2-МЕТОКСИ-5-ПРОПІЛФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОсСіз) 6: 2,34 (с-6Н), 2,74 (т-2Н), 3,79 (с-3Н), 4,10 (т-2Н), 4,49 (шео-2Н), 6,38 (ДД-1Н; У-8,09Гц, 0,62Гц), 6,54-6,58 (м-2Н), 7,12 (дд-1Н; У-7,47 Гц, 0,83Гц), 7,42 (1-1 Н; уУ-7,68Гц), 7,65 (м-1 Н).
Приклад 73 6-(5-АЛІЛ-4--2-ДИМЕТИЛАМІНОЕТОКСИ)-2-МЕТОКСИФЕНІЛ|ІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 2,38 (с-6Н), 2,80 (т-2Н; 9У-5,81Гц), 3,33 (д-2Н; У-6,65Гц), 3,80 (с-ЗН), 4,13 (т-2Н;
У-5,82Гцу), 4,54 (шео-2Н), 4,96-5,06 (м-2Н), 5,91-6,00 (м-1 Н), 6,37 (дд-1Н, У-0,62Гц; У-8,10Гц), 6,50 (с-1Н), 7,10 (дд-1Н; У-0,62Гц; 9У-8,31Гц), 7,41 (т-1Н; У-810Гц), 7,49 (с-1Н).
Приклад 74 6-(5-АЛІЛ-2-МЕТОКСИ-4-(2-ПІРОЛІДИН-1-ІЛЕТОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 5: 1,79-1,82 (м-4Н), 2,58-2,68 (м-4Н), 2,92-2,96 (м-2Н), 3,32-3,34 (м-2Н), 3,78 (с-ЗН), 4,14- 4,17 (м-2Н), 4,41 (шео-2Н), 4,94-5,04 (м-2Н), 5,90-6,00 (м-1 Н), 6,95 (дд-1Н; У-0,83Гц; 9У-7,88Гц), 6,49 (с-1Н), 7,10 (дд-1Н; У-0,83 Гц; у-7,68Гц), 7,40 (м-1Н), 7,48 (с-1Н).
Приклад 75 6-ІЗ3-АЛІЛ-4--2-ДИМЕТИЛАМІНОЕТОКСИ)-2-МЕТОКСИФЕНІЛ|ІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОсСіз) 6: 2,38 (с-6Н), 2,80 (т1-2Н; 9-5,81Гц), 3,45 (с-ЗН), 3,45-3,47 (м-2Н), 4,12 (т-2Н; у-5,81Гц), 4,47 (шо-2Н), 4,92-4,99 (м-2Н), 5,94-6,01 (м-1 Н), 6,40 (д-1нН; О-8,09Гщ), 6,71 (д-1Н; у-8,50Гц), 7,15 (д-1Н; 9-74 Гц), 7,44 (т-1Н; ОШЧ-7,47Гц), 7,50 (д-1Н5О-8,72 Гц).
Сполуки вказані в Прикладах 76-94 одержували використовуючи методики подібні до описаних в
Прикладах 1 та 27-30.
Приклад 76 6--2-МЕТОКСИ-4-(ПІРОЛІДИН-3-ІЛОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІЗз) 6: 1,92-2,14 (м-ЗН), 2,85-3,20 (м-ЗН), 3,79 (с-3Н), 4,44 (ше-2Н), 4,83-4,86 (м-1Н), 6,37 (дд- 1Н;у-8,09), 6,47-6,52 (м-2Н), 7,12 (д-1Н; У-7,68Гц), 7,39-7,46 (м-1Н), 7,65 (д-1Н; У-8,30Гц).
Приклад 77 6--2-МЕТОКСИ-4-(1-МЕТИЛПІРОЛІДИН-3-ІЛОКСИ)ФЕНІЛ|ІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,96-2,43 (м-ЗН), 2,38 (с-ЗН), 2,73-2,86 (м-ЗН), 3,78 (с-ЗН), 4,40 (шео-2Н), 4,83-4,89 (м-1Н),
6,38 (д-1Н, У-8,09), 6,46-6,51 (м-2Н), 7,12 (д-1Н; У-7,47 Гц), 7,39-7,44 (м-1Н), 7,63 (д-1Н; 2-8,50Гц).
Приклад 78 6--2-ЕТОКСИ-4-(ПІРОЛІДИН-3-І(ЛОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
Біс НСЇІ сіль: "Н ЯМР (СОСІЗз) 5: 1,39-1,43 (м-ЗН), 2,33-2,39 (м-2Н), 3,46-3,51 (м-1Н), 3,57-3,65 (-ЗН), 4,16 (к- 2Н), 5,33 (шео-1Н), 6,73-6,77 (м-1Н), 6,90-6,93 (м-1Н), 6,97-7,00 (м-1Н), 7,50-7,53 (м-1Н), 7,91-7,96 (м-1Н).
Приклад 79 6-(2-"ЗОПРОПОКСИ-4-(ПІРОЛІДИН-3-ІЛОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 56: 1,28 (д-6Н; У-6,02Гц), 1,97-2,13 (м-2Н), 2,82-3,23 (м-4Н), 4,41-4,48 (м-ЗН), 4,85 (м-1Н), 6,38 (д-1Н, -7,88Гц), 6,47-6,52 (м-2Н), 7,21-7,25 (м-2Н), 7,41 (т-1Н; У-7,89Гц), 7,68 (д-1Н; У-8,50ГЦц).
Приклад 80 6--2-МЕТОКСИ-4-(ПІПЕРИДИН-4-ІЛОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОзО0Б) 6: 2,04-2,20 (м-4Н), 3,27-3,39 (м-2Н), 3,58-3,61 (м-2Н), 3,91 (с-ЗН), 4,84 (м-1Н), 6,80-6,98 (м-4Н), 7,48-7,52 (м-1Н), 7,83-7,93 (м-1Н).
Приклад 81 6--2-МЕТОКСИ-4-(2.2,6,6-ТЕТРАМЕТИЛПІПЕРИДИН-4-ІЛОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІ»з) 6: 1,23-1,38 (м-14Н), 2,11-2,15 (м-2Н), 3,81 (с-З3Н), 4,43 (м-1Н), 4,70-4,75 (м-1Н), 6,40 (д-1Н; у-8,08Гц), 6,51 (д-1Н; У-2,28Гц), 6,57 (дд-1Н; У-2,29Гц; 9У-8,51Гц), 7,14 (д-1Н; О-7,47 Гц), 7,44 (т-1Н; 200-767 Гц), 7,66 (д-1Н; 2-8,50ГЦ).
Приклад 81 6-(2-"ЗОПРОПОКСИ-4-(ПІРОЛІДИН-3-ІЛОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІЗз) 6: 1,27 (д-6Н; У-6,01Гц), 1,93-2,16 (м-2Н), 2,85-3,20 (м-4Н), 4,41-4,47 (м-ЗН), 4,81-4,84 (м- 1Н), 6,36 (дд-1Н; У-0,83Гц; 9-8,10Гц), 6,46 (д-1Н; 2-2,08Гц), 6,51 (дд-1Н; 2-1 ,66Гц; ОУ-7,90Гц), 7,21-7,25 (м-1Н), 7,37-7,42 (м-1Н), 7,69 (д-1Н; У-8,51 Гц).
Приклад 83
ТРЕТ-БУТИЛОВИЙ ЕСТЕР 3-4--6-АМІНОПІРИДИН-2-ІЛ)У-43-МЕТОКСИФЕНОКСИ|-АЗЕТИДИН-Ї1 -
КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,43 (с-9Н), 3,79 (с-З3Н), 3,97-4,00 (м-2Н), 4,26-4,30 ( М-2Н), 4,45 (шес-2Н), 4,89 (м-1Н), 6,28 (дд-1Н; У-2,29Гц; 9У-8,54Гц), 6,38 (д-1Н; У-8,10Гц), 6,44 (д-1Н; О-2,28Гц), 7,10 (д-1Н, О-7,68Гц), 7,42 (т-1Н,
У-7,90Гц), 7,62 (д-1Н; У-8,51ГЦ).
Приклад 84 6--4-АЗЕТИДИН-3-ІЛОКСИ)-2-МЕТОКСИФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОзО0) НС сіль 6: 3,93 (с-ЗН), 4,15-4,19 (м-2Н), 4,57-4,62 (м-2Н), 5,26-5,29 (м-1Н), 6,57 (дд-1Н; у-2,78Гц;-8,50Гц), 6,72 (д-1Н; У-2,07 Гц), 6,89-6,99 (м-2Н), 7,52 (ДД-1Н; У-2,28 Гц; 0-8,51 Гц), 7,90-7,95 (м-1Н).
Приклад 85 6--2-МЕТОКСИ-4-(1-МЕТИЛАЗЕТИДИН-3-ІЛОКСИ)ФЕНІЛ|ІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 2,41 (с-3Н), 3,09-3,14 (м-2Н), 3,79 (с-З3Н), 3,79-3,87 (м-2Н), 4,44 (шо-2Н), 4,76-4,81 (м-1Н), 6,34-6,44 (м-2Н), 6,52 (д-1Н; У-2,07 Гц), 7,09-7,12 (м-1Н), 7,40-7,44 (м-1Н), 7,61-7,65 (м-1Н).
Приклад 86 6-(2-І(ЗОПРОПОКСИ-4-(ПІРОЛІДИН-3-ІЛОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,27 (д-6Н; У-6,02Гц), 2,00-2,15 (м-2Н), 3,03-3,26 (м-4Н), 3,90 (шс-1Н), 4,40-4,47 (м-ЗН), 4,87 (м-1Н), 6,38 (дд-1Н; У-0,83Гц; 9У-8,10Гц), 6,47 -6,52 (м-2Н), 7,20 (дд-1Н; У-0,83Гц; 9У-7,68Гц), 7,24 (д-1Н, 9У-1,04Гц), 7,41 (т-1Н; О-8,10Гц), 7,67 (д-1Н; уУ- 8,31Гц).
Приклад 87 6-(2-І(ЗОПРОПОКСИ-4-(ПІРОЛІДИН-3-ІЛОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСз) 6: 1,25 (д-6Н; уУ-6,02Гц), 1,91-2,13 (м-2Н), 2,35 (шсо-1Н), 2,86-3,19 (м-4Н), 4,39-4,45 (м-ЗН), 4,80-4,83 (м-1Н), 6,34-6,36 (м-1Н), 6,44 (д-1Н; 9-2,28Гц), 6,49 (дд-1Н; У-2,28Гц; 9У-8,51Гц), 7,19-7,24 (м-1Нн), 7,36-7,41 (м-1Н), 7,67 (дд-1Н; 2У-3,53Гц; уУ-8,51 Гц).
Приклад 88 6--2-МЕТОКСИ-4-(ПІРОЛІДИН-3-ІЛОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОзО0) НС сіль 6: 2,00-2,10 (м-1Н), 2,15-2,25 (м-1Н), 3,21-3,64 (м-5Н), 3,94 (с-ЗН), 5,34 (м-1Н), 6,78-7,00 (м-4Н), 7,54 (д-1Н; У-8,51Гц), 7,93 (дд-1Н; 9У-7,68Гц; У-8,39ГЦ).
Приклад 89 6--2-МЕТОКСИ-4-(1-МЕТИЛПІРОЛІДИН-3-ІЛОКСИ)ФЕНИЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,98-2,03 (м-1Н), 2,27-2,44 (м-2Н), 2,38 (с-ЗН), 2,74-2,86 (м-ЗН), 3,78 (с-З3Н), 4,45 (шс-2Н), 4,82-4,87 (м-1Н), 6,36 (дд-1Н; У-0,83Гц; У-8,09Гц), 6,45-6,51 (м-2Н), 7,11 (дд-1Н; 9У-0,62Гц; У-7,47 Гц), 7,41 (т- 1Н;уЧ-7,83Гц), 7,63 (д-1Н; 2-8,30ГЦ).
Приклад 90 6--2-МЕТОКСИ-4-(1-МЕТИЛПІРОЛІДИН-3-ІЛОКСИ)ФЕНИЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,98-2,03 (м-1Н), 2,28-2,44 (м-2Н), 2,38 (с-ЗН), 2,74-2,86 (м-3Н), 3.78 (с-ЗН), 4,43 (шо-2Н), 4,84-4,87 (м-1Н), 6,37 (дд-1Н, У-0,83Гц; У-8,09Гц), 6,46-6,51 (м-2Н), 7,12 (дд-1Н; У-0,83Гц; У-7,68Гц), 7,41 (т- 1Н;уЧ-7,68Гц), 7,63 (д-1Н; 9-8,51 ГЦ).
Приклад 91 6--2-МЕТОКСИ-4-(2-МЕТИЛ-2-АЗАБІЦИКЛОЇ2.2ІГЕПТ-5-ІЛОКСИ)ФЕНІЛІ-ПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОС з) 6: 1,48-1,98 (м-4Н), 2,40 (с-ЗН), 2,61-2,75 (м-2Н), 3,05-3,18 (м-2Н), 3,80 (с-ЗН), 4,40 (шо-2Н), 4,66-4,70 (м-1Нн), 6,38 (дд-1Н; У-0,83Гц; 9У-8,09Гц), 6,50-6,53 (м-2Н), 7,13 (дд-1Н; У-0,62Гц; 9У-7,47 Гц), 7,42 (т- 1н;О-7,88Гц), 7,62-7,64 (м-1Н).
Приклад 92 6--2-МЕТОКСИ-4-(1-МЕТИЛПІПЕРИДИН-4-ІЛОКСИ)ФЕНИЛІ|ПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,81-2,03 (м-4Н), 2,29 (с-3Н), 2,26-2,30 (м-2Н), 2,68 (м-2Н), 3,79 (с-3Н), 4,33-4,43 (м-ЗН),
6,37 (дд-1Н; У-0,62Гц; У-8,10Гцу), 6,51-6,57 (м-2Н), 7,11 (дд-1Н; У-0,62Гц; У-7,68Гц), 7,41 (т-1Н; у-7,68Гц), 7,61 (д-1Н; У-8,52ГЦ).
Приклад 93 6-4--1-ЕТИЛПІПЕРИДИН-4-ІЛОКСИ)-2-МЕТОКСИФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСз) 5: 1,09 (т-ЗН; 9У-7,26 Гц), 1,80-2,31 (м-1Н), 2,41 (К-2Н), 2,74 (м-2Н), 3.79 (с-3Н), 4,33-4,42 (м-
ЗН), 6,36 (д-1Н; У-8,09Гц), 6,51-6,57 (м-2Н), 7,11 (д-1Н; 0-7,47 Гц), 7,39-7,43 (м-1Н), 7,62 -7,64 (м-1Н).
Приклад 94 6-(5-АЛІЛ-2-МЕТОКСИ-4-(1-МЕТИЛПІРОЛІДИН-3-ІЛОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 5: 2,02-2,05 (м-1Н), 2,29-2,34 (м-1Н), 2,42 (с-ЗН), 2,64-2,74 (м-ЗН), 3,07-3,11 (м-1Н), 3,932- 3,34 (м-2Н), 3,79 (с-ЗН), 4,45 (шео-2Н), 4,86-4,89 (м-1Н), 4,95-5,06 (м-2Н), 5,91-5,98 (м-1Н), 6,36-6,38 (м-2Н), 7,09 (дд-ТН; У-0,83Гц; 9У-7,67Гц), 7,41 (дд-1Н; У-7,68Гц; У-8,09Гц), 7,48 (с-1Н).
Сполуки вказані в Прикладах 95-108 одержували використовуючи методики описані в Прикладі 14.
Приклад 95 6--4-2-ДИМЕТИЛАМІНОЕТОКСИ)-2.6-ДИМЕТИЛФЕНІЛІ|ІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІв) 5: 2,03 (с-6Н), 2,33 (с-6Н), 2,73 (т1-2Н; уУ-5,81Гц), 4,06 (т-2Н; У-5,81Гц), 4,54 (шео-2Н), 6,39 (дд-1Н; У-0,83Гц; У-8,30Гц), 6,51 (дд-1Н; 2У-0,62Гц, У-7,26Гц), 6,61 (с-2Н), 7,41-7,46 (м-1Н).
Приклад 96 6--2,6-ДИМЕТИЛ-4-(3-ПІПЕРИДИН-1-І(ЛЛРОПОКСИ)ФЕНІЛ|ІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІЗз) 6: 1,45-1,60 (м-2Н), 1,68-1,81 (м-4Н), 2,08 (с-6Н), 2,52-2,85 (м-6Н), 4,01 (т1-2Н), 4,53 (шо-1Н), 6,42 (д-1Н), 6,53 (д-1Н), 6,60 (с-2Н), 7,49 (т-1Н).
Приклад 97 6--2,6-ДИМЕТИЛ-4-(2-ПІРОЛІДИН-1-І(ЛЕТОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,81-1,90 (м-4Н), 2,10 (с-6Н), 2,66-2,74 (м-4Н), 2,96 (т-2Н), 4,14 (т1-2Н), 4,52 (шс-1Н), 6,42 (д-1Н), 6,56(д-1Н), 6,65 (с-2Н), 7,47 (т-1Н).
Приклад 98 6--2,6-ДИМЕТИЛ-4-І3--4-МЕТИЛПІПЕРАЗИН-1-ІЛ)У-ПРОПОКСИ|ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОС) 6: 1,92-1,99 (м-2Н), 2,05 (с-6Н), 2,32 (с-ЗН), 2,52-2,56 (м-6Н), 3,99 (т-2Н; уУ-6,22Гц), 4,48 (ше-2Н), 6,42 (дд-2Н; У-0,83Гц; уУ-8,30Гц), 6,53 (дд-2Н; У-0,52Гц; 9У-7,26Гц), 6,61 (с-2Н), 7,44-7,48 (м-1Н).
Приклад 99 6--2,6-ДИМЕТИЛ-4-(2-МОРФОЛІН-4-ІЛЕТОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 2,05 (с-6Н), 2,56-2,58 (м-4Н), 2,78 (т1-2Н; 9У-5,65Гц), 3,71-3,74 (м-4Н), 4,10 (т-2Н; уУ-5,60Гц), 4,54 (шео-2Н), 6,41-6,44 (д -1Н), 6,53 (д-1Н; У-7,26Гц), 6,61 (С-2Н), 7,44-7,48 (м-1Н).
Приклад 100 6-44--2--БЕНЗИЛМЕТИЛАМІНО)ЗЛЕТОКСИ|-2,6-ДИМЕТИЛФЕНІЛ)ПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 2,05 (с-6Н), 2,33 (с-ЗН), 2,83 (т-2Н, У-6,01 Гц), 3,63 (с-2Н), 4,09 (т-2Н; У-6,01Гц), 4,49 (шс- 2Н), 6,42 (д-1Н), 6,54 (дд-1Н; У-0,62Гц;9у-7,22Гц), 6,61 (6-2Н), 7,22-7,35 (м-5Н), 7,44-7,48 (м-1Н).
Приклад 101 2-І4--6-АМІНОПІРИДИН-2-ІЛ)-3,5-ДИМЕТИЛФЕНОКСИ|АЦЕТАМІД
ІН ЯМР (СОСІз) 5: 2,08 (с-6Н), 4,49 (с-2Н), 4,61 (шео-2Н), 5,98 (ше-2Н), 6,40-6,60 (м-2Н), 6,67 (с-2Н), 7,45- 7,55 (м-1Н).
Приклад 102 6-(4--2-АМІНОЕТОКСИ)-2,6-ДИМЕТИЛФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 2,02 (с-6Н), 3,01 (т-2Н; У-5,18Гц), 4,00 (т-2Н; У-5,18Гц), 6,43 (дд-1ТН; У-0,83Гц; 9У-7,26ГЦ), 6,51 (дд-1Н, У-0,83Гц;у-8,52Гц), 6,67 (с-2Н), 7,50 (дд-1Н; 9У-7,26Г4; 3У-8,52Гц).
Приклад 103 6-(2-І(ІЗОПРОПІЛ-4-(2-ПІРОЛІДИН-1-І/ЛЕТОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІЗз) 56: 1,19 (д-Б6Н; уУ-6,85Гц), 2,99 (с-6Н), 2,98-3,02 (м-1Н), 3,61 (т-2Н; уУ-4,98Гц), 4,41 (т-2Н; у-4,77Гу), 6,68 (д-1Н; У-8,26Гц), 6,81 (д-1Н; У-8,72Гц), 6,97 (дд-1Н; У-8,51Гц; уУ-2,49Гц), 7,09 (д-1Н; У-2,49Гц), 7.26 (д-1Н; 2-8,51Гц), 7,74-7,78 (м-1Н).
Приклад 104 2-(2.5- ДИМЕТИЛПІРОЛІДИН-1-ІЛ)-6-(2-ІЗОПРОПІЛ-4-(-2-ПІРОЛІДИН-1-ІЛЕТОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН
ІН ЯМР (СОСІЗз) 6: 1,17 (д-6Н), 1,29 (д-6Н), 1,67-1,82 (м-6Н), 2,00-2,05 (м-2Н), 2,63-2,66 (м-4Н), 2,92 (Т-2Н), 3,51-3,52 (м-1Н), 4,05-4,16 (м-4Н), 6,30 (д-1Н; У-8,30Гц), 6,54 (дд-1Н; У-0,62Гц; у-7,25Гц), 6,74-6,77 (м-1Н), 6,95 (дд-1Н; У-1,04 Гц; У-2,49Гц), 7,24-7,27 (м-1Н), 7,40-7,44 (м-1Н).
Приклад 105 6-І4-(2-(3,5-ДИМЕТИЛПІПЕРИДИН-1-ІЛЛЕТОКСИ|-2-ІЗОПРОПІЛФЕНІЛ)ІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 0,95 (д-6Н; У-6,64 Гц), 1,15 (д-6Н; У-6,84 Гц), 1,16-1,40 (м-4Н), 1,50-2,80 (м-6Н), 3,17-3,24 (м-1Н), 4,09-4,11 (м-2Н), 4,43 (шс-2Н), 6,43 (дд-1Н; У-2,70Гц, У-8,09Гц), 6,65 (д-1Н; У-7,26Гц), 6,76 (дд-1Н; у-2,49Гц;0-8,30Гц), 6,89 (д-1Н; У-2,49Гц), 7,19-7,22 (м-1Н), 7,44 (т-1Н; У-7,89Гц).
Приклад 106 6--4-2-ДИМЕТИЛАМІНОЕТОКСИ)-2-ІЗОПРОПІЛФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІЗз) 6: 1,12 (д-Б6Н; уУ-6,85Гц), 2,32 (с-6Н), 2,72 (1-2Н; У-5,82ГЦ), 3,17-3,21 (м-1Н), 4,07 (т-2Н, уУ-5,61Гц), 4,56 (шео-2Н), 6,37 (д-1Н; 9У-8,10Гц), 6,61 (д-1Н, 9У-7,27 Гц), 6,73 (дд-1Н; У-2,70Гц; уУ-8,52Гц), 6,91 (д- 1Н,у-2,70Гц), 7,18 (д-1Н, У-8,51Гц), 7,40 (дд-1Н; 9У-7,27Гц; У-7,68ГЦ).
Приклад 107 6--2-Т- РЕТ-БУТИЛ-4--2-ДИМЕТИЛАМІНОЕТОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІЗз) б: 1,19 (с-9Н), 2,34 (с-6Н), 2,73 (т-2Н; У-5,60Гц), 4,07 (т-2Н; У-5,81 Гц), 4,44 (ше-2Н), 6,39 (д-1Н; у-8,09Гц), 6,61 (д-1Н; уУ-7,26Гц), 6,70 (дд-1Н; уУ-2,70Гц; У-8,51Гц), 6,98 (д-1Н; У-8,51Гц), 7,07 (д-1Н; у-2,49Гц), 7,36-7,40 (м-1Н).
Приклад 108 6--2-ТРЕТ-БУТИЛ-4-(2-ПІРОЛІДИН-1-ІЛЕТОКСИ)ФЕНІЛІПІРИДИН-2-ІЛАМІН
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 1,18 (с-9Н), 1,80-1,83 (м-4Н), 2,65-2,67 (м-4Н), 2,93 (т-2Н; 9У-5,81Гцщ), 4,13 (т-2Н; уУ-5,81Гу), 4,47 (ше -2Н), 6,38 (д-1Н; У-8,09Гц), 6,60 (д-1Н; У-7,47 Гц), 6,70 (дд-1Н; 9У-2,49Гц; У-8,30Гц), 6,98 (д- 1Н; 0О-8,30Гц), 7,05 (д-1Н; У-2,49Гц), 7,37 (т-1Н; у-7 ,68Гц).

Claims (14)

1. Похідні 2-амінопіридинів формули (1): 1 4 В о М смн, 0-0 2 в (о де В" та 22 вибирають, незалежно, з водню, (С1-Ст7)алкілу, (С2-Св)алкенілу, (С1-Св)алкоксі(С1-Сз)алкілу, галогену, гідрокси, (С1-Св)алкокси і (С2-Сіо)алкоксіалкілу; і о вибирають з водню, амінокарбоніл(С1-Сз)алкілу, (С1-Сз)алкіламінокарбоніл(С1-Сз)алкілу, ді(Сч- Сз)алкіл|амінокарбоніл(С1-Сз)алкілу і Щ(ЕЗ)(В)(Со-Са)алкілу, де ЕЗ та ЕЕ" вибирають незалежно з водню, (С1-С7)алкілу, тетрагідронафталіну та аралкілу, де арильний залишок згаданого аралкілу являє собою феніл або нафтил і алкіл є лінійним або розгалуженим і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і де згаданий (С1-С7)алкіл та згаданий тетрагідронафталін і арильний залишок згаданого аралкілу можуть необов'язково мати від одного до трьох замісників, переважно від нуля до двох замісників, що вибирають незалежно з галогену, нітро, гідрокси, ціано, аміно, (С1і-Са)алкокси і (С1-С4)алкіламіно; або З та В" утворюють, разом з азотом, до якого вони приєднані, піперазинове, піперидинове, азетидинове або піролідинове кільце або насичене або ненасичене азабіциклічне кільце, що містить від 6 до 14 членів, в якому від 1 до З атомів азоту, від нуля до двох атомів кисню, а решта - атоми вуглецю, і де згадані піперазинове, піперидинове, азетидинове або піролідинове кільця і згадане азабіциклічне кільце необов'язково можуть бути заміщені одним або більшою кількістю замісників, переважно від нуля до двох замісників, які незалежно вибирають з (С1-Св)алкілу, аміно, (Сі-Св)алкіламіно, Іді(С1-Св)алкілІаміно, фенілу заміщеного 5-6--ленними гетероциклічними кільцями, що містять від 1 до 4 атомів азоту в кільці, бензоїлу, бензоїлметилу, бензилкарбонілу, феніламінокарбонілу, фенілетилу та феноксикарбонілу, і де фенільні залишки будь-яких попередніх замісників необов'язково можуть бути заміщені одним або більшою кількістю замісників переважно від нуля до двох, які незалежно вибирають з галогену, (С1-Сз)алкілу, (С1-Сз)алкокси, нітро, аміно, ціано, СЕз та ОСЕ»; і де згадані піперазинове, піперидинове, азетидинове або піролідинове кільця і згадана азабіциклічна система можуть бути приєднані до -(Со-С4)алкіл-О- (де кисень згаданий в -(Со-С4)алкіл-О- є атомом кисню зображеним в структурній формулі І) при атомі азоту МЕЗВ" кільця або будь-якому іншому атомі кільця, що має доступне для приєднання місце; або о є групою формули А:
ї
І. , (А) в якій 2 є азотом або СН, п дорівнює нулю або одиниці, 4 дорівнює нулю, одиниці, двом або трьом і р дорівнює нулю, одиниці або двом; і в якій 2-амінопіперидинове кільце, зображене в структурі І, може бути необов'язково замінене наступними структурами: або ру М МН М МН Н 2 або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки.
2. Сполука згідно з п. 1, в якій С є М(В3)(А(Со-Са)алкілом і МЕЗВ" являє собою піперидинове, піперазинове або піролідинове кільце.
3. Сполука згідно з п. 1, в якій В'ї 22 вибирають з водню і (Сі-Сг)алкілу.
4. Сполука згідно з п. 1, в якій С є М(Е3)(В7)(Со-Са)алкілом і МЕЗВ" являє собою групу формули: МН не І? х : Оу п 7 7 М
СУ осн, і у М " М , не-ї АХ сн, а М 7 С А І М Ам 7 7 М М Ам, і Ам ' чГ Ден с М М не | сн, ; 7 Н Н М М не Г Де» (С З М або М не сн З З
5. Сполука згідно з п. 1, в якій С є групою формули А і 2 являє собою азот.
6. Сполука згідно з п. 1, в якій С є групою формули А, 72 являє собою азот, п і р є одиницею і д є двійкою.
7. Фармацевтична композиція для лікування або попередження стану, вибраного з групи, що складається з мігрені, запалення, удару, гострого та хронічного болю, гіповолемічного шоку, травматичного шоку, реперфузивного ушкодження, хвороби Крона, виразкового коліту, септичного шоку, розсіяного склерозу, недоумства, пов'язаного зі СНІДом, нейродегенеративних захворювань, нейротоксичності, хвороби Альцгеймера, хімічної залежності та схильності, блювоти, епілепсії, неспокою, психозу, травми голови, респіраторного дистрес-синдрому дорослих (АКО5), морфін- викликаної толерантності та синдрому відміни, запального захворювання кишечнику, остеоартриту, ревматоїдного артриту, овуляції, дилатаційної кардіоміопатії, гострого ушкодження спинного мозку, хвороби Хантингтона, хвороби Паркінсона, глаукоми, дегенерації сітківки, діабетичної нейропатії, діабетичної нефропатії та раку у ссавця, яка містить кількість сполуки згідно з п. 1, що є ефективною у лікуванні або попередженні такого стану, та фармацевтично прийнятний носій.
8. Спосіб лікування або попередження стану, вибраного з групи, що складається з мігрені, запалення, удару, гострого та хронічного болю, гіповолемічного шоку, травматичного шоку, реперфузивного ушкодження, хвороби Крона, виразкового коліту, септичного шоку, розсіяного склерозу, недоумства, пов'язаного зі СНІДом, нейродегенеративних захворювань, нейротоксичності, хвороби Альцгеймера, хімічної залежності та схильності, блювоти, епілепсії, неспокою, психозу, травми голови, респіраторного дистрес-синдрому дорослих (АКО5), морфін-викликаної толерантності та синдрому відміни, запального захворювання кишечнику, остеоартриту, ревматоїдного артриту, овуляції, дилатаційної кардіоміопатії, гострого ушкодження спинного мозку, хвороби Хантингтона, хвороби Паркінсона, глаукоми, дегенерації сітківки, діабетичної нейропатії, діабетичної нефропатії та раку у ссавця, при якому призначають згаданому ссавцю кількість сполуки згідно з п.1, що є ефективною при лікуванні або попередженні такого стану.
9. Фармацевтична композиція для інгібування оксидазотусинтази (МОБ) у ссавця, яка містить ефективну, для інгібування МОБ, кількість сполуки згідно з п. 1 та фармацевтично прийнятний носій.
10. Спосіб інгібування МОБ у ссавця, при якому призначають згаданому ссавцеві ефективну, для інгібування МОБ, кількість сполуки згідно з п. 1.
11. Фармацевтична композиція для лікування або попередження стану, вибраного з групи, до якої входять: мігрень, запалення, удар, гострий та хронічний біль, гіповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивне ушкодження, хвороба Крона, виразковий коліт, септичний шок, розсіяний склероз, недоумство, пов'язане зі СНІДом, нейродегенеративне захворювання, нейротоксичність, хвороба Альцгеймера, хімічна залежність та схильність, блювота, епілепсія, неспокій, психоз, травма голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (АКО5), морфін-викликана толерантність та синдром відміни, запальне захворювання кишечнику, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляція, дилатаційна кардіоміопатія, гостре ушкодження спинного мозку, хвороба Хантинітона, хвороба Паркінсона, глаукома, дегенерація сітківки, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія та рак у ссавця, яка містить ефективну, для інгібування МОБ, кількість сполуки згідно з п. 1 та фармацевтично прийнятний носій.
12. Спосіб лікування або попередження стану, вибраного з групи, до якої входять: мігрень, запалення, удар, гострий та хронічний біль, гіповолемічний шок, травматичний шок, реперфузивне ушкодження, хвороба Крона, виразковий коліт, септичний шок, розсіяний склероз, недоумство, пов'язане зі СНІДом, нейродегенеративне захворювання, нейротоксичність, хвороба Альцгеймера, хімічна залежність та схильність, блювота, епілепсія, неспокій, психоз, травма голови, респіраторний дистрес-синдром дорослих (АКО5), морфін-викликана толерантність та синдром відміни, запальне захворювання кишечнику, остеоартрит, ревматоїдний артрит, овуляція, дилатаційна кардіоміопатія, гостре ушкодження спинного мозку, хвороба Хантинітона, хвороба Паркінсона, глаукома, дегенерація сітківки, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія та рак у ссавця, у тому числі людини, при якому призначають згаданому ссавцеві ефективну, для інгібування МО, кількість сполуки згідно з п. 1.
13. Амінозахищені похідні 2-амінопіридину формули (МА):
в. й зм МНР 0-0 в? з (МПА) де В та Р? вибирають, незалежно, з водню, галогену, гідрокси, (С1-Св)алкокси, (С1-С7алкілу, (С2-Св)алкенілу і (Со- Сіо)алкоксіалкілу; і С вибирають з водню, (С1і-Св)алкілу, (С1-Св)алкоксі(С1-Сз)алкілу, амінокарбоніл(С1-Сз)алкілу, (Сч1- Сз)алкіламінокарбоніл(С1-Сз)алкілу, ді(С1-Сз)алкілІамінокарбоніл(С1-Сз)алкілу і М(23)(82(Со-Са)алкілу, де ЕЗ та В" вибирають незалежно з водню, (С1-С7)алкілу, тетрагідронафталіну та аралкілу, де арильний залишок згаданого аралкілу являє собою феніл або нафтил і алкіл є лінійним або розгалуженим і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і де згаданий (С1-Су)алкіл та згаданий тетрагідронафталін і арильний залишок згаданого аралкілу можуть необов'язково мати від одного до трьох замісників, переважно від нуля до двох замісників, що вибирають незалежно з галогену, нітро, гідрокси, ціано, аміно, (С1-Са)алкокси і (С1-С4)алкіламіно; або З та В" утворюють, разом з азотом, до якого вони приєднані, піперазинове, піперидинове, азетидинове або піролідинове кільце або насичене або ненасичене азабіциклічне кільце, що містить від 6 до 14 членів, в якому від 1 до З атомів азоту, від нуля до двох атомів кисню, а решта - атоми вуглецю, і де згадані піперазинове, піперидинове, азетидинове або піролідинове кільця і згадане азабіциклічне кільце необов'язково можуть бути заміщені одним або більшою кількістю замісників, переважно від нуля до двох замісників, які незалежно вибирають з (С1-Св)алкілу, аміно, (Сі-Св)алкіламіно, Іді(С1-Св)алкіліаміно, фенілу заміщеного 5-6--ленними гетероциклічними кільцями, що містять від 1 до 4 атомів азоту в кільці, бензоїлу, бензоїлметилу, бензилкарбонілу, феніламінокарбонілу, фенілетилу та феноксикарбонілу, і де фенільні залишки будь-яких попередніх замісників необов'язково можуть бути заміщені одним або більшою кількістю замісників переважно від нуля до двох, які незалежно вибирають з галогену, (С1-Сз)алкілу, (С1-Сз)алкокси, нітро, аміно, ціано, СЕз та ОСЕ»; і де згадані піперазинове, піперидинове, азетидинове або піролідинове кільця і згадана азабіциклічна система можуть бути приєднані до -(Со-С4)алкіл-О- (де кисень згаданий в -(Со-С4)алкіл-О- є атомом кисню зображеним в структурній формулі І) при атомі азоту МЕЗВ" кільця або будь-якому іншому атомі кільця, що має доступне для приєднання місце; або о є групою формули А:
І. , (А) в якій 2 є азотом або СН, п дорівнює нулю або одиниці, 4 дорівнює нулю, одиниці, двом або трьом і р дорівнює нулю, одиниці або двом; і в якій 2-амінопіперидинове кільце, зображене в структурі І, може бути необов'язково замінене наступними структурами: або ру М МН М МН 2
Н . і Р являє собою азотзахисну групу, таку як тритил, ацетил, бензоїл, триметилацетил, т-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл або іншу прийнятну азотзахисну групу, і в яких Р може утворювати кільце з захищуваним азотом, і в яких, у випадку вищезображеної формули (І), водень, приєднаний до такого атома азоту, відсутній, як проміжні сполуки для одержання похідних 2-амінопіридину формули (І) згідно з пунктом 1.
14. Амінозахищені похідні 2-амінопіридину формули 1 4 В о М МНР ч 2 Кк в якій М є фтор або бензилоксигрупа; В! та 22 вибирають, незалежно, з водню, галогену, гідрокси, (С1-Св)алкокси, (С1-Ст)алкілу, (Со-Св)алкенілу і (С2- Сіо)алкоксіалкілу; і Р являє собою азотзахисну групу, таку як тритил, ацетил, бензоїл, триметилацетил, т-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл або іншу прийнятну азотзахисну групу, і в яких Р може утворювати кільце з захищуваним азотом, і в яких, у випадку вищезображеної формули (І), водень, приєднаний до такого атома азоту, відсутній, як проміжні сполуки для одержання похідних 2-амінопіридину формули (І) згідно з пунктом 1.
UA99084543A 1997-02-10 1998-01-29 Похідні 2-амінопіридинів, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб лікування (варіанти), спосіб інгібування nos у ссавця та проміжні сполуки (варіанти) UA64740C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3753397P 1997-02-10 1997-02-10
PCT/IB1998/000112 WO1998034919A1 (en) 1997-02-10 1998-01-29 2-amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted-pyridines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA64740C2 true UA64740C2 (uk) 2004-03-15

Family

ID=21894849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99084543A UA64740C2 (uk) 1997-02-10 1998-01-29 Похідні 2-амінопіридинів, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб лікування (варіанти), спосіб інгібування nos у ссавця та проміжні сполуки (варіанти)

Country Status (44)

Country Link
US (2) US20010007873A1 (uk)
EP (1) EP0958282B1 (uk)
JP (1) JP3505189B2 (uk)
KR (1) KR100460399B1 (uk)
CN (3) CN1246848A (uk)
AP (1) AP833A (uk)
AR (1) AR011117A1 (uk)
AT (1) ATE271544T1 (uk)
AU (1) AU744313B2 (uk)
BG (1) BG103633A (uk)
BR (1) BR9811093A (uk)
CA (1) CA2277990C (uk)
CO (1) CO4920225A1 (uk)
CZ (1) CZ292135B6 (uk)
DE (1) DE69825147T2 (uk)
DK (1) DK0958282T3 (uk)
DZ (1) DZ2414A1 (uk)
EA (1) EA003834B1 (uk)
ES (1) ES2224354T3 (uk)
GT (1) GT199800032A (uk)
HN (1) HN1998000030A (uk)
HR (1) HRP980069A2 (uk)
HU (1) HUP0000762A3 (uk)
IL (1) IL130898A0 (uk)
IS (1) IS5118A (uk)
MA (1) MA27676A1 (uk)
MY (1) MY120976A (uk)
NO (1) NO314803B1 (uk)
NZ (2) NZ336623A (uk)
OA (1) OA11084A (uk)
PA (1) PA8446301A1 (uk)
PE (1) PE58599A1 (uk)
PL (1) PL335161A1 (uk)
PT (1) PT958282E (uk)
SI (1) SI0958282T1 (uk)
SK (1) SK101199A3 (uk)
TN (1) TNSN98024A1 (uk)
TR (1) TR199901917T2 (uk)
TW (1) TW458969B (uk)
UA (1) UA64740C2 (uk)
UY (1) UY24881A1 (uk)
WO (1) WO1998034919A1 (uk)
YU (1) YU35699A (uk)
ZA (1) ZA981017B (uk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010049379A1 (en) 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
ES2235475T3 (es) * 1998-06-03 2005-07-01 Pfizer Products Inc. 2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados como inhibidores de oxido nitrico sintasa.
EE200100084A (xx) * 1998-08-11 2002-08-15 Pfizer Products Inc. NOS inhibiitorite uued farmatseutilised kasutusv�imalused
SE9803710L (sv) 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
US7115557B2 (en) 1998-09-25 2006-10-03 Sciaticon Ab Use of certain drugs for treating nerve root injury
KR20010114213A (ko) 1999-02-25 2001-12-31 실버스타인 아써 에이. 접합 고리 치환기를 함유한 2-아미노피리딘
FR2812635B1 (fr) * 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
GB0019006D0 (en) * 2000-08-04 2000-09-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
US20030232739A1 (en) * 2001-08-15 2003-12-18 Pfizer Inc. Pharmaceutical combinations comprising a NOS inhibitor and an NMDA receptor antagonist
DOP2002000467A (es) * 2001-10-10 2003-04-15 Pfizer Prod Inc 2-amino-6 (fenilo sustituido en las posiciones 2,4,5)-piridinas
US6803470B2 (en) 2001-10-10 2004-10-12 Pfizer Inc 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines
US7045652B2 (en) * 2002-07-03 2006-05-16 Pfizer Inc Processes for preparing substituted aryl boronic acids
US20040092741A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Pfizer Inc Substituted pyridines via boronic acid coupling
WO2005007627A1 (ja) * 2003-07-18 2005-01-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
CA2598484A1 (en) * 2005-02-21 2006-08-24 Proximagen Ltd. Inhibition or treatment of dyskinesia
GB0607196D0 (en) * 2006-04-11 2006-05-17 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor agonists
WO2008080938A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Basf Se Use 2-substituted pyridines for cancer treatment
UA105182C2 (uk) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазини, бензотіазини і споріднені сполуки, що мають інгібуючу nos активність
CN108017603B (zh) 2013-02-28 2021-07-23 株式会社蒂奥姆生物 三环化合物及其用途
EP3066072B1 (en) * 2013-11-07 2021-11-03 The University of Kansas Biphenylamide derivative hsp90 inhibitors
AU2015302633B2 (en) * 2014-08-13 2020-01-16 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Crystalline anti-trichophyton agents and preparation process thereof
CN106265640B (zh) * 2016-08-11 2019-05-14 吉林大学 Appa在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用
CN108069831B (zh) * 2018-01-25 2020-11-24 上海恩氟佳科技有限公司 一种合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994014780A1 (en) * 1992-12-18 1994-07-07 The Wellcome Foundation Limited Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
RU2136661C1 (ru) * 1993-10-21 1999-09-10 Джи Ди Сирл энд Ко. Амидинопроизводные, их применение и фармацевтическая композиция
WO1996018616A1 (en) * 1994-12-12 1996-06-20 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
PT891332E (pt) * 1996-03-29 2004-07-30 Pfizer Derivados de 6-fenilpiridil-2-amina

Also Published As

Publication number Publication date
AP833A (en) 2000-05-10
TR199901917T2 (xx) 1999-12-21
DE69825147D1 (de) 2004-08-26
CZ292135B6 (cs) 2003-08-13
JP3505189B2 (ja) 2004-03-08
US20030162765A1 (en) 2003-08-28
NO993823D0 (no) 1999-08-09
CN1246848A (zh) 2000-03-08
TW458969B (en) 2001-10-11
AU5572798A (en) 1998-08-26
PT958282E (pt) 2004-11-30
SK101199A3 (en) 2000-10-09
NZ518345A (en) 2005-02-25
PE58599A1 (es) 1999-06-12
IL130898A0 (en) 2001-01-28
DZ2414A1 (fr) 2003-01-04
ATE271544T1 (de) 2004-08-15
JP2000509408A (ja) 2000-07-25
HRP980069A2 (en) 1998-12-31
EP0958282A1 (en) 1999-11-24
TNSN98024A1 (fr) 2005-03-15
DE69825147T2 (de) 2005-08-04
EP0958282B1 (en) 2004-07-21
GT199800032A (es) 1998-02-11
CO4920225A1 (es) 2000-05-29
BR9811093A (pt) 2000-07-18
DK0958282T3 (da) 2004-11-29
SI0958282T1 (en) 2005-02-28
ES2224354T3 (es) 2005-03-01
KR20000070803A (ko) 2000-11-25
EA003834B1 (ru) 2003-10-30
HN1998000030A (es) 1998-10-22
PL335161A1 (en) 2000-04-10
YU35699A (sh) 2002-06-19
MY120976A (en) 2005-12-30
NZ336623A (en) 2000-11-24
IS5118A (is) 1999-07-29
AR011117A1 (es) 2000-08-02
NO993823L (no) 1999-08-09
US20010007873A1 (en) 2001-07-12
HUP0000762A2 (hu) 2000-09-28
CA2277990C (en) 2006-08-01
CA2277990A1 (en) 1998-08-13
CN1515554A (zh) 2004-07-28
MA27676A1 (fr) 2006-01-02
CZ276999A3 (cs) 2000-05-17
NO314803B1 (no) 2003-05-26
BG103633A (bg) 2000-11-30
EA199900632A1 (ru) 2000-02-28
PA8446301A1 (es) 2000-05-24
UY24881A1 (es) 2000-12-29
CN1523015A (zh) 2004-08-25
ZA981017B (en) 1999-08-10
OA11084A (en) 2002-03-15
HUP0000762A3 (en) 2000-10-30
AU744313B2 (en) 2002-02-21
KR100460399B1 (ko) 2004-12-08
WO1998034919A1 (en) 1998-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA64740C2 (uk) Похідні 2-амінопіридинів, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб лікування (варіанти), спосіб інгібування nos у ссавця та проміжні сполуки (варіанти)
EP1448195B1 (en) N-adamantylmethyl derivates and intermediates as pharmaceutical compositions and processes for their preparation
US10391077B2 (en) Arginase inhibitors and their therapeutic applications
TW202204323A (zh) 經取代之嗒𠯤化合物
US20050085456A1 (en) Compounds useful in therapy
PL171921B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-aminochinuklidyny PL PL PL PL PL
IE921987A1 (en) Azanorbornane derivatives
AU2002347741A1 (en) N-adamantylmethyl derivates and intermediates as pharmaceutical compositions and processes for their preparation
CA2188427C (en) Neurotransmitter release enhancers
CA2302436C (en) Branched alkoxy-substituted 2-aminopyridines
CA3172862A1 (en) Substituted piperidino compounds and related methods of treatment
AU2019224344A1 (en) Compound having S1P5 receptor agonist activity
SK12022001A3 (sk) 2-aminopyridíny obsahujúce ako substituenty kondenzované kruhové skupiny
JP4355144B2 (ja) 新規含窒素環状化合物
EA007074B1 (ru) 2-амино-6-(2,4,5-замещенный фенил)пиридины для применения в качестве ингибиторов синтазы оксида азота
AU769233B2 (en) 2-amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted-pyridines
JPH0672985A (ja) （チオ）ウレア誘導体
CA2376076A1 (en) Tricyclic analgesics
WO2023249871A1 (en) Substituted pyrrolidinyl and piperidinyl compounds and related methods of treatment
MXPA99007398A (en) 2-amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted-pyridines
MXPA00002028A (en) Branched alkoxy-subsituted 2-aminopyridines as nos inhibitors