ES2219644T3 - Acidos carboxilicos biciclicos y sus derivados como inhibidores de nep y aca. - Google Patents
Acidos carboxilicos biciclicos y sus derivados como inhibidores de nep y aca.Info
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Abstract
COMPUESTOS DE LA FORMULA, EN LA QUE X ES O O S ES UNO O DOS; M ES CERO O NINGUNO; Y ES CH2, O, O SIEMPRE QUE Y SEA O O S O, SON INHIBIDORES SELECTIVOS. TAMBIEN SE DESCRIBEN METODOS DE PREPARACION COMO PRODUCTOS INTERMEDIOS.
Description
Ácidos carboxílicos bicíclicos y sus derivados
como inhibidores de NEP y ACA.
Esta invención está dirigida a nuevos compuestos
que contienen un anillo bicíclico condensado que son útiles como
inhibidores de enzimas conversivas de angiotensina. Algunos de estos
compuestos poseen también actividad inhibidora neutra de
endopeptidasa. Esta invención está dirigida también a composiciones
farmacéuticas que contienen tales inhibidores selectivos o de acción
dual y al método para usar tales composiciones. Asimismo, esta
invención está dirigida al procedimiento para preparar tales
compuestos nuevos, a nuevos intermedios y a procedimientos para
preparar tales intermedios.
Los nuevos inhibidores bicíclicos condensados de
esta invención incluyen los compuestos de la fórmula (I)
y sus sales farmacéuticamente
aceptables,
fórmula en la que :
A es
X es O o -S(O)_{t};
R_{1} y R_{12} se seleccionan,
independientemente, entre hidrógeno, alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo, arilo
sustituido, heteroarilo, cicloalquil-alquileno-,
aril-alquileno-, aril-alquileno-
sustituido y heteroaril-alquileno, o R_{1} y
R_{12} junto con el carbono al que están unidos completan un
anillo cicloalquilo o un anillo cicloalquilo benzocondensado;
R_{2} es hidrógeno o
R_{6}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---;
R_{3} y R_{7} se seleccionan,
independientemente, entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido,
arilo-(CH_{2})_{p}-,
arilo-(CH_{2})
\hbox{ _{p} -}sustituido;
R_{6} es alquilo, alquilo sustituido,
cicloalquilo-(CH_{2})_{p},
arilo-(CH_{2})_{p}-, arilo-(CH_{2})_{p}- o
heteroarilo-(CH_{2})_{p};
m es cero o uno;
Y es CH_{2}, S-(O)_{t} u O, con tal de
que Y sea S-(O)_{t} u O sólo cuando m es uno;
n es uno o dos;
p es cero o un número entero de 1 a 6;
q es cero o un número entero de 1 a 3;
r es cero o uno; y
t es cero, uno o dos.
El término "alquilo" se refiere a radicales
de cadena lineal o ramificada que tienen hasta como máximo 7 átomos
de carbono.
El término "alquilo sustituido" se refiere a
radicales de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 7 átomos
de carbono, en los que uno o más, preferiblemente uno, dos o tres
hidrógenos han sido reemplazados por un grupo hidroxi, amino, ciano,
halo, trifluorometilo, -NH(alquilo
C_{1-4}), -N(alquilo
C_{1-4})_{2}, alcoxi
C_{1-4}, alquil C_{1-4} tio o
carboxi.
El término "cicloalquilo" se refiere a
anillos saturados de 3 a 7 átomos de carbono, siendo los más
preferidos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclo-hexilo.
El término "alquenilo" se refiere a
radicales de cadena lineal o ramificada de 3 a 7 átomos de carbono
que tienen uno o dos dobles enlaces. Son grupos alquenilo
preferidos, radicales de cadena lineal que tienen de 3 a 5 átomos de
carbono y que tienen un doble enlace.
El término "alquenilo sustituido" se refiere
a tales radicales lineales o ramificados con 3 a 7 átomos de carbono
que tienen uno o dos dobles enlaces, en los que un hidrógeno ha sido
reemplazado por un grupo hidroxi, amino, ciano, halo,
trifluorometilo, ciano, -NH(alquilo
C_{1-4}), N(alquilo
C_{1-4})_{2}, alcoxi
C_{1-4}, alquil C_{1-4} tio o
carboxi.
El término "alquileno" se refiere a
radicales de
cadena lineal o ramificada que tienen hasta como
máximo 7
átomos de carbono, esto es, -CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{4}-,
-CH_{2}-
\delm{C}{\delm{\para}{CH _{3} }}H-,
-\delm{C}{\delm{\para}{CH _{3} }}H-, etc.
El término "arilo" se refiere a fenilo,
1-naftilo y 2-naftilo. El término
"arilo sustituido" se refiere a fenilo,
1-naftilo y 2-naftilo que tienen un
sustituyente seleccionado entre alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4}
tio, halo, hidroxi, trifluorometilo, amino, -NH(alquilo
C_{1-4}), o -N(alquilo
C_{1-4})_{2}, fenilo,
1-naftilo o 2-naftilo disustituido y
trisustituido, seleccionándose los sustituyentes entre metilo,
metoxi, metiltio, halo, hidroxi y amino.
El término "heteroarilo" se refiere a
anillos insaturados de 5 ó 6 miembros que contienen uno o dos átomos
de O y S y/o de uno a 4 átomos de N, con tal de que el número total
de heteroátomos en el anillo sea de 4 o menos. El anillo de
heroarilo está unido mediante un átomo disponible de carbono o
nitrógeno. Entre los grupos heteroarilo preferidos están incluidos
2-, 3- o 4-piridilo, 4-imidazolilo,
4-tiazolilo, 2- y 3-tienilo y 2- y
3-furilo. El término heteroarilo incluye también
anillo bicíclicos en los que el anillo de 5 ó 6 miembros que
contiene átomos de O, S y N, según se ha definido antes, está
condensado a un anillo de benceno o piridilo. Son anillos bicíclicos
preferidos, 2- y 3-indolilo y 4- y
5-quinolinilo. El anillo de heteroarilo monocíclico
o bicíclico puede estar también sustituido adicionalmente en un
átomo de carbono disponible por alquilo C_{1-4},
halo, hidroxi, bencilo o ciclohexilmetilo. También, si el anillo
monocíclico o bicíclico tiene disponible un átomo de N, tal átomo de
N puede estar sustituido también por un grupo protector de N tal
como
2,4-dinitrofenilo,
alquilo C_{1-4}, bencilo o
benzohidrilo.
Los compuestos de la fórmula I en la que
A es
X es O o S e Y es CH_{2}, O o S,
se pueden preparar por acoplamiento de la cadena
lateral que contiene acilmercapto de la fórmula (II)
con un compuesto de anillo
bicíclico condensado de la fórmula
(III)
para obtener el producto de la
fórmula
(IV)
en la que R_{3} es hidrógeno o un
grupo protector de ácido tal como metilo, etilo,
t-butilo o bencilo. La reacción anterior se puede
realizar en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno y en
presencia de un reactivo de acoplamiento tal como
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbo-diimida,
diciclohexilcarbodiimida, hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
o carbonil-diimidazol. Alternativamente, el ácido
acilmercapto-carboxílico de fórmula II se puede
convertir en una forma activada antes del acoplamiento, tal como un
cloruro de ácido, un anhídrido mixto, un anhídrido simétrico, un
éster activado,
etc.
El producto de fórmula IV se puede convertir en
el producto mercaptano de la fórmula I, en la que R_{2} es
hidrógeno y R_{3} es hidrógeno, por métodos conocidos en la
técnica. Por ejemplo, cuando R_{6} es metilo y R_{3} es metilo o
etilo, el tratamiento con hidróxico sódico en metanol seguido de
tratamiento con ácido acuoso dará los productos en los que R_{2} y
R_{3} son hidrógeno.
Los productos de la fórmula I en la que R_{2}
es hidrógeno pueden acilarse con un haluro de ácido de la fórmula
(V)
R_{6}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---halo
en la que halo es F, Cl o Br, o se
pueden acilar con un anhídrido de la fórmula
(VI)
R_{6}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---O---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---R_{6}
para que resulten otros productos
de la fórmula I en la que R_{2}
es
R_{6}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---
Los productos disulfuro simétrico de fórmula I se
pueden preparar por oxidación directa con yodo del producto de la
fórmula I en la que R_{2} es hidrógeno, de acuerdo con
procedimientos conocidos; véase, por ejemplo, patente U.S. nº.
4.105.776.
Los compuestos de cadena lateral acilmercapto de
la fórmula II, en la que R_{12} es hidrógeno, se describen en la
bibliografía. Véase, por ejemplo, Ondetti y otros, patentes U.S. nº.
4.105.776 y nº. 4.339.600; Haslanger y otros, patente U.S. nº.
4.801.609; Delaney y otros, patente U.S. nº. 4.722.810, etc.
Los compuestos de cadena lateral acilmercapto de
la fórmula II, en la que ni R_{1} ni R_{12} son hidrógeno y r es
cero, se pueden preparar haciendo reaccionar el ácido carboxílico
sustituido de la fórmula (VIII)
con disulfuro de
bis[[(4-metoxi)fenil]metilo en
presencia de diisopropilamida de litio para obtener el compuesto de
la fórmula
(IX)
El tratamiento del compuesto de fórmula IX con un
ácido fuerte tal como ácido trifluorometanosulfónico elimina el
grupo protector metoxibencilo, a lo que sigue la acilación con el
haluro de ácido de fórmula V o el anhídrido de fórmula VI para que
resulte el compuesto de la fórmula II en la que ni R_{1} ni
R_{12} son hidrógeno y r es cero.
Alternativamente, el compuesto ácido carboxílico
sustituido de fórmula VIII se puede hacer reaccionar con
diisopropilamida de litio y azufre para que resulte el marcaptano de
fórmula (X)
El mercaptano de fórmula X se puede acilar luego
con el haluro de ácido de fórmula V o el anhídrido de fórmula VI
para obtener el compuesto de la fórmula II en la que ni R_{1} ni
R_{12} son hidrógeno y r es cero.
Los compuestos de cadena lateral acilmercapto de
la fórmula II, en la que ni R_{1} ni R_{12} son hidrógeno y r es
uno, se pueden preparar haciendo reaccionar el ácido carboxílico
sustituido de fórmula (XI)
con cloruro de
para-toluenosulfonilo en piridina para que resulte
la lactama de fórmula
(XII)
El tratamiento de la lactama de fórmula XII con
un tioácido de cesio de fórmula (XIII)
Cs---S---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---R_{6}
en presencia de dimetilformamida da
la deseada cadena lateral acilmercapto de la fórmula II, en la que
ni R_{1} ni R_{12} son hidrógeno y r es
uno.
Los compuestos de la fórmula I en la que A es
X es O o S, e Y es CH_{2}, O o S,
se pueden preparar por acoplamiento del ácido de la fórmula
(XIV)
en la que R_{7} es un grupo
protector de ácido, con el compuesto de anillo bicíclico condensado
de fórmula III en presencia de un reactivo de acoplamiento según se
ha definido antes, para obtener el producto de fórmula
(XV)
Alternativamente, el ácido de fórmula (XIV) se
puede convertir en una forma activada tal como cloruro de ácido
antes de la reacción de acoplamiento.
Los ácidos de fórmula XIV son descritos por
Warshawsky y otros en las solicitudes de patente europea 534.396 y
534.492.
Los productos de la fórmula I en la que X o Y, o
ambos, son S-(O)_{t} y t es uno o dos, se pueden preparar
por oxidación de los compuestos de las fórmulas IV, XV, XVII o XX
con un agente oxidante conocido tal como ácido metacloroperbenzoico,
ácido peracético, ácido monoperoxiftálico, sal magnésica
hexahidratada, etc. Controlando la cantidad de reactivo oxidante y
el tiempo de reacción, se obtienen los productos en los que t es uno
o dos.
Los compuestos de anillo bicíclico condensado de
fórmula III se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos
siguientes, que también forman parte de esta invención. Por ejemplo,
cuando Y es CH_{2}, se puede acoplar un aminoácido con N protegido
de la fórmula (XXII)
con un éster de aminoácido de
fórmula
(XXIII)
para que resulte el dipéptido de la
fórmula
(XXIV)
en la que P_{1} es un grupo
protector de amino tal como benciloxicarbonilo o
t-butiloxicarbonilo, o un grupo que, junto con el
átomo de N forma un grupo protector tal como ftalimido; P_{2} es
un grupo protector de hidroxi o mercapto, y R_{3} es un grupo
protector de éster fácilmente eliminable. Son grupos protectores
P_{2} preferidos cuando X es S, grupos acilo tales como acetilo y
benzoílo, especialmente acetilo. Son grupos protectores P_{2}
preferidos cuando X es O, grupos acilo, tetrahidropiranos, grupos
sililo con impedimento yb tritilos, especialmente trifenilmetilo y
1,1-dimetiletil-dimetilsililo. Esta
reacción de acoplamiento se realiza, preferiblemente, en presencia
de un reactivo de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris-(dimetilamino)fosfonio,
etil-3-(3-dimetilamino)-propilcarboidiimida
o
metanosulfoniloxibenzotriazol.
El grupo protector P_{2} se puede eliminar
selectivamente del intermedio de fórmula XXIV por tratamiento con
metóxido sódico en metanol cuando P_{2} es acetilo o benzoílo, o
por tratamiento con un ácido tal como ácido
p-toluenosulfónico en metanol cuando P_{2} es
acetilo, benzoílo, tritilo, tetrahidropiranilo o
1,1-dimetiletildimetilsililo. El producto resultante
se somete luego a una reacción de ciclación catalizada con un ácido,
preferiblemente por tratamiento con un ácido fuerte tal como ácido
trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico o una
resina comercial de intercambio iónico del tipo de un polímero de
poli(sulfonato de estireno), tal como Amberlyst 15®. Esta
reacción de ciclación se puede realizar en un disolvente no prótico
tal como cloruro de metileno o cloroformo para obtener el intermedio
de fórmula (XXV)
Los compuestos de fórmula XXIV, después de
eliminar el grupo protector P_{2} y antes de la ciclación, en los
que X es O, se pueden convertir en los correspondientes compuestos
en los que X es S. Esto puede hacerse por varios métodos. Por
ejemplo, el compuesto de fórmula XXIV, después de eliminar el grupo
P_{2}, se puede tratar con trifenilfosfina, azodicarboxilato de
diisopropilo y ácido tioacético. El tioacetato resultante se trata
luego con metóxido sódico en metanol, obteniéndose el
correspondiente mercaptano que luego se puede ciclar como se ha
descrito antes.
En otro método, el compuesto de fórmula XXIV,
después de eliminar el grupo P_{2}, se trata por métodos conocidos
para obtener el compuesto de fórmula (XXVI)
en la que L es un grupo saliente
tal como metanosulfonilo, p-toluenosulfoniloxi,
yodo o bromo. Por ejemplo, el tratamiento del compuesto de fórmula
XXIV, después de eliminar el grupo protector P_{2}, con cloruro de
metanosulfonilo da el compuesto de la fórmula XXVI en la que L es
metanosulfoniloxi.
El compuesto de fórmula XXVI se trata luego con
tioacetato de cesio para obtener el correspondiente tioacetato. El
tratamiento con metóxido sódico en metanol da el correspondiente
mercaptano que se puede ciclar luego como se ha descrito antes.
Alternativamente, el compuesto de la fórmula XXIV
en la que X es O se puede convertir directamente en el intermedio de
fórmula XXV por tratamiento con un ácido fuerte tal como ácido
triufluoroacético, ácido p-toluenosulfónico o una
resina comercial de intercambio no iónico del tipo de polímero
poli(sulfonato de estireno), tal como Amberlyst 15®, en un
disolvente adecuado tal como cloruro de metileno o cloroformo.
El grupo protector de N se elimina luego del
compuesto de fórmula XXV, por ejemplo por tratamiento con
monohidrato de hidrazina cuando P_{1}, junto con el átomo de N,
forma un grupo ftalimido; o por tratamiento con yodotrimetilsilano,
o paladio sobre carbón y forimato amónico o hidrógeno cuando P_{1}
es benciloxicarbonilo, o por tratamiento con ácido clorhídrico en
dioxano u otro ácido fuerte cuando P_{1} es
t-butoxicarbonilo, para que resulte el compuesto de
anillo bicílico condensado de fórmula III.
En otro método más, cuando Y es CH_{2}, el
aminoácido de N protegido de fórmula XXII se puede acoplar con el
éster del hidroxiaminoácido de fórmula (XXVII)
para obtener el dipéptido de la
fórmula
(XXVIII)
en la que P_{1} y P_{2} son lo
definido antes. Preferiblemente, esta reacción de acoplamiento se
realiza en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como
metanosulfoniloxibenzo-triazol o
etil-3-(di-metilamino)propilcarbodiimida.
El compuesto hidroxílico XXVIII se oxida luego al
aldehído de fórmula (XXIX)
por tratamiento con cloruro de
oxalilo/dimetilsulfóxido seguido por una amina terciaria en en un
disolvente no prótico tal como cloruro de metileno. El aldehído de
fórmula XXIX se trata luego como se ha descrito antes para eliminar
el grupo protector P_{2} y luego se somete a una reacción de
ciclación catalizada con ácido, como se ha descrito antes, para que
resulte el intermedio de fórmula
XXV.
El material de partida de la fórmula XXIII en la
que m es uno se puede preparar por protección selectiva del átomo de
N de
L-\varepsilon-hidroxinorleucina
para obtener (XXX)
siendo P_{3} en la fórmula un
grupo protector de N. Por ejemplo, P_{3} y el átomo de N pueden
formar un resto ftalimido. La
L-\varepsilon-hidroxinorleucina
con N protegido de fórmula XXX se trata luego para introducir el
grupo R_{3} protector de ácido mediante, por ejemplo, tratamiento
con yoduro de metilo en presencia de una base, o por tratamiento con
un ácido fuerte en metanol, siendo R_{3} metilo. El éster se oxida
luego para obtener el aldehído de la fórmula
(XXXI)
El aldehído de fórmula XXXI se trata luego con el
ortoformiato de fórmula (XXXII)
HC
---(-O-alquilo)_{3}
en presencia de un catalizador
ácido fuerte y el alcohol correspondiente, esto es,
alquilo-OH, siendo el alquilo el mismo del
ortoformiato de fórmula XXXII, para que resulte
(XXXIII)
La eliminación del grupo protector P_{3} de N,
como puede ser mediante tratamiento con hidrato de hidrazina cuando
P_{3} y el átomo de N forman un resto ftalimido, da el material de
partida de la fórmula XXIII en la que m es uno.
El material de partida de la fórmula XXIII en la
que m es cero se puede preparar protegiendo el átomo de N del
glutamato de \gamma-bencilo para que resulte
(XXXIV)
fórmula en la que P_{3} es un
grupo protector de N tal como t-butoxicarbonilo, o
cuando P_{3} y el átomo de N pueden formar un resto ftalimido. El
ácido glutámico con N protegido de fórmula XXXIV se trata luego para
introducir el grupo R_{3} protector de ácido, como se ha descrito
antes, para que resulte
(XXXV)
La hidrogenolisis, cuando R_{3} es alquilo
C_{1-4}, elimina el grupo éster de bencilo del
compuesto XXXV, obteniéndose (XXXVI)
La reducción selectiva del compuesto XXXVI, como
puede hacerse mediante tratamiento con etanotiol,
etil-3-(3-dimetilamino)propilcarbodiimida
y dimetilaminopiridina, seguido de tratamiento con trietilsilano,
paladio sobre carbón y acetonitrilo, da el aldehído de fórmula
(XXXVII)
El aldehído de fórmula XXXVII se trata luego con
el ortoformiato de fórmula XXXII como se ha descrito antes y se
elimina el grupo protector de N como se ha descrito antes,
obteniéndose el material de partida de la fórmula XXIII en la que m
es cero.
El material de partida éster del
hidroxiaminoácido de fórmula XXVII se puede preparar haciendo
reaccionar una solución de acetoamidomalonato de dietilo con una
solución sometida a agitación de hidruro sódico, a lo que sigue la
reacción con un acetato de haloalquilo de la fórmula (XXXVIII)
halo---(CH_{2})_{m}---(CH_{2})_{2}---CH_{2}---O---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---CH_{3}
en la que halo es Br, I o Cl,
obteniéndose el compuesto de la fórmula
(XXXIX)
Una solución del éster de dietilo de fórmula
XXXIX se trata con hidruro sódico y cloro y luego se acidifica y
calienta nuevamente para que resulte el hidroxiaminoácido de fórmula
(XL)
El hidroxiaminoácido de fórmula XL se trata luego
con acilasa de riñón porcino u otra enzima hidrolizante adecuada
para que se forme el hidroxiaminoácido de fórmula (XLI)
El hidroxiaminoácido de fórmula XLI se convierte
luego en el éster de fórmula XXVII por medios convencionales. Por
ejemplo, el hidroxiaminoácido de fórmula XLI se puede tratar en
metanol con cloruro de trimetilsililo para que resulte la sal
hidrocloruro del éster metílico de fórmula XXVII.
Los materiales de partida de fórmula XXII se
pueden preparar como sigue. Cuando X es O, se hace reaccionar del
hidroxi-\alpha-aminoácido de
fórmula (XLII)
para introducir los grupos
protectores P_{1} y P_{2}. Por ejemplo, el tratamiento del ácido
de la fórmula XLII con N-carbetoxiftalimida en
presencia de carbonato sódico, seguido de tratamiento con
clorotrifenilmetano y trietilamina, da el material de partida de la
fórmula XXII, en la que X es O, P_{1} junto con el átomo de N
forma un grupo ftalimido y P_{2} es tritilo. Alternativamente, el
tratamiento del ácido de fórmula XLII con
N-(benciloxicarboniloxi)succinimida en carbonato sódico
acuoso y acetona, seguido de tratamiento con cloruro de
t-butildimetilsililo o un agente de acilación de
fórmula V o VI, da el material de partida de la fórmula XXII en la
que X es O, P_{1} es benciloxicarbonilo y P_{2} es
t-butildimetilsililo, o un grupo acilo tal como
acetilo.
Cuando X es S y n es uno, se puede tratar
N,N'-bis[(fenilmetoxi)carbonil]-L-cistina
con polvo de zinc y ácido sulfúrico acuoso para que resulte el
mercaptano de fórmula (XLIII)
El mercaptano de fórmula XLIII se trata luego
para introducir el grupo protector P_{2}. Por ejemplo, el
tratamiento del mercaptano de fórmula XLIII con anhídrido acético da
el material de partida de la fórmula XXII en la que X es S, n es
uno, P_{2} es acetilo y P_{1} es benciloxicarbonilo.
Cuando X es S y n es dos, se puede proteger la
L-metionina en el átomo de N. Por ejemplo, la
reacción con cloroformiato de bencilo o
N-(benciloxicarboniloxi)-succinimida de
N-[(fenilmetoxi)carbonil]-L-metionina
que luego se esterifica por tratamiento con un alcohol,
alquilo-OH, en presencia de un catalizador ácido
tal como ácido p-toluenosulfónico. El tratamiento
con un agente oxidante tal como N-clorosuccinimida
en un disolvente acuoso da por resultado el sulfóxido de fórmula
(XLIV)
El sulfóxido de fórmula XLIV se trata luego con
un anhídrido de ácido tal como anhídrido acético para obtener el
compuesto de fórmula (XLV)
El tratamiento con hidróxido de un metal
alcalino, seguido de la eliminación de formaldehído, como puede
hacerse por tratamiento con un agente reductor, por ejemplo
borohidruro sódico, y seguidamente tratamiento con un anhídrido de
ácido tal como anhídrido acético, da el material de partida de la
fórmula XXII en la que X es S, n es dos, P_{2} es acetilo y
P_{1} es benciloxicarbonilo.
Los compuestos de anillo bicíclico condensado de
la fórmula III en la que Y es S u O y m es uno se pueden preparar
por acoplamiento del aminoáciodo con N protegido de fórmula XXII con
el éster de aminoácido de fórmula (XLVI)
para obtener el dipéptido de la
fórmula
(XLVII)
en la que P_{1} y P_{2} son los
definido previamente y R_{3} es un grupo protector de ácido.
Preferiblemente, esta reacción de acoplamiento se realiza en
presencia de un reactivo de acoplamiento tal como hexafluorofosfato
de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
o
etil-3-(3-dimetilamino)-propilcarbodiimida.
El grupo protector P_{2} se puede eliminar
selectivamente del intermedio de fórmula XLVII mediante, por
ejemplo, tratamiento con metóxido sódico en metanol cuando P_{2}
es un grupo acilo tal como acetilo o benzoílo, y tratamiento con un
ácido tal como ácido p-toluenosulfónico en metanol
cuando P_{2} es tritilo, tetrahidropiranilo o un grupo sililo con
impedimento. El producto resultante se somete luego a una reacción
de ciclación catalizada con ácido como se ha descrito antes para que
resulte el intermedio de la fórmula (XLVIII)
El intermedio de la fórmula XLVIII en la que X es
S y n es dos se puede preparar tratando el compuesto de la fórmula
XLVII, en la que X es O y n es dos, para eliminar selectivamente el
grupo P_{2} y convertir el hidroxi en mercaptano como se ha
descrito antes, a lo que sigue la ciclación catalizada con
ácido.
El grupo protector de N se elimina luego del
compuesto de fórmula XLVIII mediante, por ejemplo, tratamiento con
monohidrato de hidrazina cuando P_{1} junto con el átomo de N
forma un grupo ftalimido, o por tratamiento con yodotrimetilsilano o
paladio sobre carbón y formiato amónico cuando P_{1} es
benciloxicarbonilo, para que resulten los compuestos de anillo
bicíclico condensado de fórmula III.
El material de partida de la fórmula XLVI en la
que Y es O se pueden preparar haciendo reaccionar el éster de
aminoácido con N-ftalimino protegido de la fórmula
(XLIX)
con tricloroacetimidato de alilo en
presencia de ácido trifluorometanosulfónico para que resulte el
compuesto de fórmula
(L)
El tratamiento del compuesto de fórmula L con
ozono en metanol, luego con dimetilsulfóxido, seguidamente con el
ortoformiato de fórmula XXXII en presencia de ácido
p-toluenosulfónico da el compuesto protegido de la
fórmula (LI)
La eliminación del grupo protector de N como, por
ejemplo, tratamiento con hidrato de hidrazina da el material de
partida de la fórmula XLVI en la que Y es O.
El material de partida de la fórmula XLVI en la
que Y es S se puede preparar haciendo reaccionar el éster de
cisteína de fórmula (LII)
con el bromoacetal de fórmula
(LIII)
BR---CH_{2}---CH---(O-alquilo)_{2}
en presencia de hidruro sódico y
yoduro potásico para que resulte el éster de aminoácido de fórmula
(LIV)
Los compuestos de fórmula I contienen tres
centros asimétricos en la porción bicíclica condensada de la
estructura, siendo posibles centros adicionales en la cadena
lateral. Si bien se prefiere la forma ópticamente pura de los
productos bicíclicos condensados descritos antes, están dentro del
ámbito de esta invención todas las formas. Los procedimientos antes
descritos pueden utilizar como materiales de partida modificaciones
racémicas, enantiómeros o diastereómeros. Cuando se preparan
compuestos diastereómeros, se pueden separar por métodos
convencionales cromatográficos o de cristalización fraccionada.
Preferiblemente, el hidrógeno unido al carbono cabeza de puente está
en la orientación que se indica seguidamente.
Los compuestos de la fórmula I en la que R_{3},
R_{5} y/o R_{7} son hidrógeno se pueden aislar en forma de una
sal farmacéuticamente aceptable. Son sales adecuadas para este fin,
sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales
de metales alcalinotérreos tales como las de calcio o magnesio,
sales derivadas de aminoácidos tales como arginina, lisina, etc. y
sales derivadas de aminas tales como alquilaminas, por ejemplo,
t-butilamina, t-amilamina, etc.,
alquilaminas sustituidas, por ejemplo bencilamina, dialquilaminas,
dialquilaminas sustituidas, por ejemplo
N-metilglucamina, trialquilaminas, trialquilaminas
sustituidas, y sales de amonio cuaternario. Estas sales se pueden
obtener haciendo reaccionar la forma ácida del compuesto con una
base que suministra el ion deseado en un medio en el que precipita
la sal, o en medio acuoso y liofilizando luego.
Son compuestos preferidos de esta invención
aquellos en los que:
A es
R_{2} es hidrógeno o
R_{6}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---;
R_{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
r es cero o uno;
R_{11} es alquilo
C_{1-4};
R_{1} es arilo-CH_{2}-,
arilo-CH_{2}- sustituido,
heteroarilo-CH_{2}-,
cicloalquilo-CH_{2}- teniendo el cicloalquilo de 3
a 7 átomos, o alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 7
carbonos y R_{12} es hidrógeno; o R_{1} y R_{12} junto con el
carbono al que están unidos completan un anillo cicloalquilo de 5 a
7 carbonos;
R_{6} es alquilo C_{1-4} o
fenilo;
n es uno o dos;
m es cero o uno;
X es O o S, y
Y es CH_{2}, O o S con tal de que Y sea O o S
sólo cuando m es uno.
Son los más preferidos los compuestos anteriores
en los que
R_{2} es hidrógeno o
H_{3}C---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---, especialmente
hidrógeno;
R_{3} es hidrógeno;
r es cero o uno, especialmente uno;
R_{1} es bencilo, ciclopropilmetilo o alquilo
de cadena lineal o ramificada de 3 a 5 carbonos, especialmente
bencilo;
R_{12} es hidrógeno;
n es uno o dos;
m es cero o uno;
X es O o S, y
Y es CH_{2}, O o S, con tal de que Y sea O o S
sólo cuando m es uno.
El compuesto individual más preferido es el ácido
{4S-[4\alpha(R*),7\alpha,10\alpha\beta]}-octahidro-4-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenil-propil)amino]-5-oxo-7H-pirido[2,1-b]-[1,3]tiazepin-7-carboxílico,
esto es, el compuesto de la fórmula
Los compuestos de la fórmula I en la que A es
o
son inhibidores duales que poseen
la capacidad de inhibir la enzima conversiva de angiotensina y
endopeptidasa
neutra.
Los compuestos de la fórmula I en la que A es
R_{7}OOC-
\delm{C}{\delm{\para}{R _{1} }}H- son
inhibidores selectivos que poseen la capacidad de inhibir la enzima
conversiva de angiotensina. Así, los compuestos de fórmula I,
incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles en el
tratamiento de dolencias fisiológicas en las que se ha visto que los
inhibidores de la enzima conversiva de angiotensina son útiles.
Entre tales dolencias están incluidas estados de enfermedad
caracterizados por anormalidades en la presión sanguínea, presión
intraocular y renina, incluidas enfermedades cardiovasculares, en
particular, hipertensión y fallo cardíaco congestivo, glaucoma y
enfermedades renales tales como fallo renal, nefropatía diabética y
empeoramiento renal después de tratamiento con ciclosporina u otros
inmunosupresores. Se ha dado cuenta de otras dolencias en las que
los inhibidores de enzima conversiva de angiotensina son útiles,
entre las que están incluidas cirrosis hepática, para inhibir el
avance de ateroesclerosis, prevenir o tratar retinopatía
hipertensiva o diabética, mejorar la disfunción miocárdica durante
infarto de miocardio o después de él, y prevenir la restenosis
después de angioplastia. Los inhibidores duales son también útiles
en el tratamiento de dolencias fisiológicas en las que se ha visto
que son útiles los inhibidores de endipeptidasa neutra. Entre tales
dolencias están incluidas enfermedades cardiovasculares, en
particular hipertensión, hiperaldosteronemia, enfermedades renales,
glaucoma así como para la aminoración de dolor agudo o crónico. Así,
los compuestos de fórmula I son útiles para reducir la presión
sanguínea y, adicionalmente, los inhibidores duales de fórmula I son
útiles para esta finalidad debido a sus propiedades de diuresis y
sodiouresis. Los inhibidores duales son particularmente útiles en el
tratamiento de fallos cardíacos congestivos.
Los compuestos de fórmula I, incluidas sus sales
farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar a esos efectos
en cantidades similares a las empleadas anteriormente para
inhibidores de enzina conversiva de angiotensina. Por ejemplo, los
compuestos de fórmula I se pueden administrar a un mamífero tal como
el hombre a una dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente
100 mg por kg de peso corporal por día, preferiblemente de
aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 25 mg de peso corporal por
día. Preferiblemente, los compuestos de fórmula I se administran
oralmente, pero también pueden emplearse vías parenterales tales
como las vías subcutánea, intramuscular o intravenosa, así como la
vía tópica de administración. La dosis diaria puede administrarse
como unidosis o se puede dividir en dos a cuatro dosis que se
administran a lo largo del día.
Los inhibidores de fórmula I se pueden
administrar en combinación con ANF 99-126 humano.
Tal combinación contendría el inhibidor de fórmula I y el ANF
99-126 humano de aproximadamente 0,001 a
aproximadamente 0,1 mg por kg de peso corporal.
Los inhibidores de fórmula I se pueden
administrar en combinación con otras clases de compuestos
farmacéuticamente activos. Por ejemplo, un diurético, un bloqueante
de canal de calcio, un activante de canal de potasio, un agente
reductor del colesterol, un \beta-bloqueante,
etc.
Los inhibidores de fórmula I, o sus sales
farmacéuticamente aceptables y otros ingredientes farmacéuticamente
aceptables se pueden formular para los usos farmacéuticos descritos.
Entre las composiciones adecuadas para administración oral están
incluidos comprimidos, cápsulas y elixires y, entre las
composiciones adecuadas para administración parenteral, están
incluidas soluciones y suspensiones estériles. Son también
composiciones adecuadas para tratar el glaucoma, composiciones
tópicas tales como soluciones, ungüentos e insertos sólidos tales
como los descritos en la patente U.S. nº. 4.442.089. Se componen
aproximadamente de 10 a 100 mg de ingrediente activo con un adecuado
vehículo, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizador,
agente saboreador, etc., en forma de una unidosis como se denomina
en la práctica farmacéutica aceptada.
Los ejemplos siguientes son ilustrativos. Las
temperaturas se dan en grados centígrados. A no ser que se indique
lo contrario, la cromatografía en capa delgada (TLC) se realizó
sobre gel de sílice.
Una solución de L-homoserina (3,0
g, 25,2 mmol) y carbonato sódico (2,670 g, 25,2 mmol) en agua (60
ml) se trató con N-carbetoxiftalimida (5,570 g, 25,4
mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la
solución se acidificó con ácido clorhídrico 6 N y se sometió a
extracción con acetato de etilo. El extracto en acetato de etilo se
lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico) y se filtró a una
solución de trietilamina (4,0 ml) en cloruro de metileno (40 ml). La
solución turbia se concentró y trituró con acetato de etilo y etil
éter, obteniéndose 5,11 g del compuesto del título como un sólido
blanco. p.f. 142-144ºC. TLC (ácido acético al 5% en
acetato de etilo). R_{f} = 0,36; [\alpha]_{D} = -6,2º
(c = 0,8, cloroformo).
| Análisis: | Calculado para C_{18}H_{26}N_{2}O_{5}: C 61,70; H 7,48; N 7,99 |
| Hallado: C 61,45; H 7,47; N 7,84. |
Una solución homogénea del producto de la parte
(a) (1,890 g, 5,4 mmol) en cloroformo (20 ml) se trató con
trietilamina (80 \mul) y seguidamente con clorotrifenilmetano
sólido (1,590 g, 5,70 mmol). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 2,5 h, la solución se repartió entre acetato de
etilo y ácido clorhídrico 0,1 N (150 ml). La capa orgánica se lavó
con agua y salmuera, luego se secó (sulfato sódico) y se filtró a
una solución de trietilamina (1,0 ml) en cloruro de metileno (30
ml). La solución se concentró y se obtuvo un aceite, que se
redisolvió en una pequeña cantidad de cloruro de metileno y acetato
de etilo y se trituró con etil éter hasta que la solución se
enturbió. Se sembró la solución y se dejó en reposo a temperatura
ambiente. El precipitado resultante se recogió por filtración, se
lavó con acetato de etilo y etil éter y se secó en vacío,
obteniéndose 2,538 g del compuesto del título como un sólido blanco.
p.f. = 165-170ºC (descomp.). TLC (metanol al 10% en
cloroformo). R_{f} = 0,23; [\alpha*]_{D} = +7,0º (c = 1,2,
cloroformo).
Una solución de
(+)-L-\varepsilon-hidroxinorleucina
[preparada de acuerdo con el procedimiento de Bodanzsky y otros, J.
Med. Chem., 1978, 21, 1030-1035] (1,030 g,
7,0 mmol) y carbonato sódico (745 mg, 7,0 mmol) en agua (12 ml) se
trató con N-carbetoxiftalimida (1,495 g, 7,0 mmol)
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución
se filtró, se enfrió a 0ºC y se acidificó con ácido clorhídrico 6 N,
obteniéndose un precipitado blanco. El sólido se recogió por
filtración y se secó en vacío a 80ºC durante 1 h, obteniéndose 1,297
g del compuesto del título. p.f. 162-163ºC;
[\alpha]_{D} = -35,7º (c = 1,3, metanol).
Una suspensión del producto de la parte (c)
(3,752 g, 13,5 mmol) y carbonato de cesio (2,178 g, 6,7 mmol) en
dimetilformamida (44 ml) se trató con yoduro de metilo (3,0 ml, 6,84
g, 48,2 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h,
la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con
agua que contenía una pequeña cantidad de bisulfito sódico,
bicarbonato sódico al 50% de la saturación, y salmuera; luego se
secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró, obteniéndose el
éster intermedio como un aceite incoloro (3,825 g). El aceite se
sometió a TLC (acetona:hexanos 1:1). R_{f} = 0,37.
Una solución a -78ºC de cloruro de oxalilo (1,37
ml, 2,00 g, 15,7 mmol) en cloruro de metileno seco (58 ml) se trató
a gotas con una solución de dimetilsulfóxido seco (2,24 ml, 2,47 g,
31,6 mmol) en cloruro de metileno (2 ml). Después de 10 min, se
añadió una solución del alcohol-éster anterior (3,825 g, 13,1 mmol)
en cloruro de metileno (10 ml). Después de 15 min más, se añadió
trietilamina (8,0 ml) y la mezcla se agitó a -78ºC durante 5 min,
luego se calentó a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de
etilo/etil éter y seguidamente se lavó sucesivamente con ácido
clorhídrico 1 N, agua y salmuera; luego se secó (sulfato sódico), se
filtró y concentró, obteniéndose el aldehído deseado en bruto. Se
homogeneizó el aceite por TLC (acetona:hexanos 1:1). R_{f} =
0,48.
Una solución de este aldehído en metanol (17 ml)
y cloruro de metileno (17 ml) se trató con ortoformiato de trimetilo
(1,7 ml) y seguidamente con ácido p-toluenosulfónico
monohidratado 180 mg.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1,5 h, luego se repartió entre acetato de etilo y solución
de bicarbonato sódico al 50% de la saturación. La capa orgánica se
lavó con agua y salmuera, luego se secó (sulfato sódico), se filtró
y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía rápida (gel de
sílice Merck, acetato de etilo:hexanos 1:1) y las fracciones de
producto puro se cristalizaron en acetato de etilo/hexanos,
obteniéndose el compuesto del título analíticamente puro (3,452 g en
la primera cosecha y 215 mg en la segunda cosecha) como cristales
blancos. p.f. 69-70ºC. TLC (acetato de etilo:hexanos
1:1) R_{f} = 0,35. [\alpha*]_{D} = -27,4º (c = 1,5,
cloroformo).
\newpage
| Análisis: | Calculado para C_{17}H_{21}NO_{6}: C 60,89; H 6,31; N 4,18. |
| Hallado: C 60,80; H 6,32; N 4,16. |
Una suspensión del producto de la parte (d)
(2,540 g, 7,57 mmol) en metanol (18 ml) se trató con monohidato de
hidrazina (378 \mul, 390 mg, 7,80 mmol). La mezcla se homogeneizó
en 10 min. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 días,
la suspensión resultante se filtró, se concentró, se puso en
suspensión en cloruro de metileno, se filtró y se concentró
nuevamente, obteniéndose la amina intermedia en bruto como un aceite
incoloro. Entretanto, una solución del producto sal de trietilamina
de la parte (b) (4,622 g, 7,80 mmol) en cloruro de metileno (50 ml)
a 0ºC se trató con hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(3,519 g, 7,95 mmol). La mezcla se agitó durante 35 min, luego se
trató con una solución de la amina anterior en cloruro de metileno
(15 ml). Después de 10 min a 0ºC y 2 h a temperatura ambiente, la
solución se repartió entre etil éter y agua. La capa orgánica se
lavó con solución de bicarbonato sódico al 50% de la saturación y
salmuera, luego se secó (sulfato sódico), se filtró y concentró. El
residuo se sometió a cromatografía rápida (gel de sílice Merck,
acetato de etilo:hexanos 6:4), obteniéndose 3,580 g del compuesto
del título puro como una espuma. TLC (acetato de etilo:hexanos 6:4)
R_{f} = 0,32; [\alpha]_{D} = +26,2º (c = 0,6,
cloroformo).
Una solución del producto de la parte (e) (5,420
g, 8,0 mmol) en metanol (60 ml) se trató con monohidrato del ácido
p-toluenosulfónico (520 mg). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 1,5 h, la mezcla se repartió entre
acetato de etilo y bicarbonato sódico diluido. Se separaron las
fases y la capa acuosa se sometió neuvamente a extracción con
acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron (sulfato sódico), se filtraron y concentraron.
El residuo se sometió a cromatografía rápida (gel de sílice Merck,
acetato de etilo:hexanos 8:2 y seguidamente metanol al 5% en acetato
de etilo), obteniéndose 2,860 g del producto del título como un
aceite incoloro. TLC (acetato de etilo:hexanos 7:3). R_{f} = 0,26;
[\alpha]_{D} = +18,7º (c = 1,3, cloroformo).
Una solución del producto de la parte (f) (2,10
g, 4,95 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) se trató con la resina
de intercambio iónico Amberlyst® 15 (240 mg, prelavada sucesivamente
con HCl 6 N, agua, tetrahidrofurano, luego con cloruro de metileno).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 h, se filtró la
solución, se concentró y se sometió a cromatografía rápida (gel de
sílice Merck, acetato de etilo:hexanos 6:4 y seguidamente acetato de
etilo al 100%), obteniéndose 1,40 g del producto del título como una
espuma.
Se añadió nitrito sódico (10,3 g, 280 mmol) a una
solución de D-fenilalanina (30,0 g, 181 mmol) y
bromuro potásico (73,5 g) en ácido sulfúrico (2,5 N, 365 ml) a lo
largo de un período de una hora mientras que la temperatura de la
mezcla de reacción se mantenía a 0ºC. La mezcla se agitó durante una
hora más a 0ºC y luego a temperatura ambiente durante una hora. La
solución de reacción se sometió a extracción con éter, el éter se
reextrajo con agua y la capa de éter se secó sobre sulfato sódico.
Se eliminó el éter en vacío y la destilación del residuo oleoso dió
25,7 g de ácido
(R)-2-bromo-3-bencenopropanoico.
p.e. 141ºC (0,55 mm de Hg); [\alpha]_{D} = -14,5ºC (c =
2,4 cloroformo).
Una mezcla de ácido tioacético (7 ml, 97,9 mmol)
e hidróxido potásico (5,48 g, 97,9 mmol) en acetonitrilo (180,5 ml)
se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante una hora y 45
min. La mezcla se enfrió en baño de hielo y se añadió, a lo largo de
10 minutos, una solución de ácido
(R)-2-bromo-3-bencenopropanoico
(20,4 g, 89 mmol) en acetonitrilo (20 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 5 h, se filtró y el
acetonitrilo se eliminó en vacío. El residuo oleoso se redisolvió en
acetato de etilo y se lavó con bisulfato potásico al 10% y agua. La
eliminación del acetato de etilo en vacío proporcionó 19,6 g de
producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante su sal
de diciclohexilamina usando isopropil éter como disolvente para la
cristalización. Se preparó por recristalización en acetato de etilo
una muestra analítica de la sal de diciclohexilamina del ácido
(S)-2-(acetiltio)benceno-propanoico.
p.f. 146-147ºC; [\alpha]_{D} = -39,6ºC
(c = 1,39, cloroformo).
| Análisis: | Calculado para C_{11}H_{12}O_{3}S\cdotC_{12}H_{23}N: |
| \hskip1,2cm C 68,11; H 8,70; N 3,45; S 7,91 | |
| Hallado: C 67,93; H 8,71; N 3,37; S 7,94. |
Se regeneró el ácido libre por reparto de la sal
de diciclohexilamina entre bisulfato potásico al 5% y acetato de
etilo, obteniéndose el ácido
(S)-2-(acetiltio)-bencenopropanoico;
[\alpha]_{D} = -70,1ºC (c = 1,91, cloroformo).
\newpage
| Análisis: | Calculado para C_{11}H_{12}O_{3}S: C 58,91; H 5,39; S 14,30 |
| Hallado: C 58,73; H 5,41; S 14,53. |
El producto de la parte (g) (620 mg, 1,66 mmol)
en metanol (10 ml) se trató con monohidrato de hidrazina (85 \mul,
88 mg, 1,75 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante 44 h. Se filtró la mezcla y el sólido se lavó con metanol.
Se concentró el filtrado, se trituró con cloruro de metileno, se
filtró y concentró nuevamente, obteniéndose la amina en bruto como
un aceite turbio (aproximadamente 400 mg).
Una solución fría (0ºC) de ácido
(S)-2-(acetiltio)-bencenopropanoico
(410 mg, 1,83 mmol) y trieteilamina (250 \mul, 182 mg, 1,80 mmol)
en cloruro de metileno (10 ml) se trató con la amina anterior (como
solución en 8 ml de cloruro de metileno) y seguidamente
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(808 mg, 1,38 mmol). La solución clara, casi incolora, se agitó a
0ºC durante 40 min y luego a temperatura ambiente durante 2 h. La
mezcla se repartió entre acetato de etilo/etil éter y agua. La capa
orgánica se lavó sucesivamente con solución al 50% de la saturación
de bicarbonato sódico y salmuera, luego se secó (sulfato sódico), se
filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía rápida
(gel de sílice Merck, acetato de etilo a 60-70% en
hexanos), obteniéndose 602 mg del producto del título puro como una
espuma blanca. TLC (acetato de etilo:hexanos 6:4) R_{f} =
0,27.
Una solución a 0ºC del producto de la parte (i)
(590 mg, 1,32 mmol) en metanol (10 ml, desoxigenado burbujeando
argón) se trató con hidróxido sódico 1 N (7 ml, desoxigenado
burbujeando argón). Después de agitar durante 15 min, la solución se
calentó a temperatura ambiente y se continuó agitando bajo argón
durante 4,5 h más. La mezcla se acidificó con bisulfato potásico al
5%, se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de
etilo. El extracto en acetato de etilo se lavó con agua y salmuera,
luego se secó (sulfato sódico), se filtró y concentró a
aproximadamente 3 ml. El residuo se puso en suspensión en acetato de
etilo y un poco de hexano y el sólido resultante se recogió por
filtración y se secó en vacío, obteniéndose 43 mg del compuesto del
título. p.f. 180,5ºC (descomp.). TLC (ácido acético al 2% en acetato
de etilo) R_{f} = 0,39; [\alpha]_{D} = -37,6º (c =
0,36, metanol).
HPLC: Columna YMC S3 ODS (6,0 x 150 mm); eluido
con 40% de A: 90% de agua-10% de
metanol-0,2% de ácido fosfórico y 60% de B: 10% de
agua-90% de metanol-0,2% de ácido
fosfórico; caudal 1,5 ml/min, detectando a 220 nm; t_{R} = 6,73
min (95,7%).
| Análisis: | Calculado para C_{20}H_{28}N_{2}O_{4}S\cdot0,12 acetato de etilo: |
| \hskip1,2cm C 58,05; H 6,24; N 6,95; S 7,96 | |
| Hallado: C 58,23; H 6,35; N 6,83; S 7,81. |
Una solución de
N,N'-bis[(fenilmetoxi)carbonil]-L-cisteína
(4,658 g, 9,16 mmol) en metanol (35 ml) se trató con ácido
sulfúrico 2 N (23 ml) y seguidamente se trató en porciones con polvo
de zinc (2,442 g, 37,3 mmol). La mezcla se calentó a 70ºC durante
1,5 h, se filtró estando todavía caliente y se concentró en un
evaporador rotatorio. La solución residual se sometió a extracción
con etil éter y el extracto etéreo se lavó con agua y salmuera,
luego se secó (sulfato sódico), se filtró y concentró. El residuo
(aceite) se disolvió en tetracloruro de carbono, se enfrió a 0ºC y
se sembró para promover lentamente la precipitación. El sólido se
recogió por filtración y se lavó con tetracloruro de carbono,
obteniéndose 2,648 g de producto. Se concentraron las aguas madre y
se sometieron a cromatografía rápida (gel de sílice Merck, acetato
de etilo y seguidamente ácido acético al 4% en acetato de etilo),
obteniéndose producto adicional después de cristalización (246 mg).
La cantidad total obtenida de producto fue de 2,894 g. TLC (ácido,
acético al 5% en acetato de etilo) R_{f} = 0,58.
Se trató con anhídrido acético (8,0 ml, 8,66 g,
84,8 mmol) una solución homogénea del producto de la parte (a) (2,70
g, 10,6 mmol) en agua (30 ml, desoxigenada por burbujeo de argón).
Después de 10 min a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó con
HCl al 10% y se sometió a extracción con etil éter. El extracto en
etil éter se lavó dos veces con agua y salmuera, luego se secó
(sulfato sódico), se filtró y se concentró, obteniéndose un aceite.
El aceite se destiló tres veces azeotrópicamente con tolueno y dos
veces con etil éter/hexano, después de lo cual cristalizó el aceite.
El residuo se trituró con etil éter/hexano y el sólido se recogió
por filtración, obteniéndose 2,19 g del compuesto del título puro.
TLC (ácido acético al 5% en acetato de etilo) R_{f} = 0,56.
Una suspensión de éster metílico del ácido
(S)-2-ftalimido-6,6-dimetoxihexanoico,
(preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1(d), 1,158 g,
3,45 mmol) en metanol (12 ml) se trató con monohidrato de hidrazina
(176 \mul, 182 mg, 3,63 mmol). La mezcla se homogeneizó en 10 min.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 67 h, se filtró la
suspensión resultante, se concentró y se puso en suspensión en
cloruro de metileno, se filtró y concentró nuevamente, obteniéndose
la amina intermedia como un aceite incoloro. Entretanto, una
suspensión parcial del producto de la parte (b) (1,185 g, 3,98 mmol)
en cloruro de metileno (14 ml) se trató con trietilamina (555
\mul, 403 mg, 3,98 mmol). La solución, ahora homogénea, se enfrió
a 0ºC, se trató con la amina anterior como solución en cloruro de
metileno (7 ml), luego se trató con hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(1,762 g, 3,98 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2,5 h y luego
a temperatura ambiente durante 45 min. Se eliminó el disolvente y el
residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica
se lavó con bicarbonato sódico al 50% de la saturación y salmuera,
luego se secó (sulfato sódico), se filtró y concentró. El residuo se
sometió a cromatografía rápida (gel de sílice Merck, acetato de
etilo:hexanos 65:35), obteniéndose 1,15 g del compuesto del título
puro como una espuma blanca. TLC (acetato de etilo:hexanos 75:25)
R_{f} = 0,42.
| Análisis: | Calculado para C_{22}H_{32}N_{2}O_{8}S: |
| \hskip1,2cm C 54,53; H 6,66; N 5,78; S 6,62 | |
| Hallado: C 54,79; H 6,72; N 5,77; S 6,95. |
Una solución desoxigenada (burbujeo de argón) del
producto de la parte (c) (1,040 g, 2,15 mmol) en metanol (12 ml) a
0ºC se trató con metóxido sódico (25% en peso en metanol, 490
\mul, 463 mg, 2,14 mmol). Después de 20 min, la mezcla se apagó
con solución saturada de cloruro amónico, se diluyó con agua y se
sometió a extracción con acetato de etilo. El extracto en acetato de
etilo se lavó con agua y salmuera, luego se secó (sulfato sódico),
se filtró y concentró. El residuo se redisolvió en cloruro de
metileno (200 ml) y se agitó a temperatura ambiente con la resina de
intercambio iónico Amberlyst® 15 (820 mg, prelavada sucesivamente
con ácido clorhídrico 6 N, agua, tetrahidrofurano y luego con
cloruro de metileno). Después de 3 h, se filtró la solución, se
concentró y se sometió a cromatografía rápida (gel de sílice Merck,
acetato de etilo:hexanos 65:35), obteniéndose 757 mg del compuesto
del título como un aceite incoloro. TLC (acetato de etilo:hexanos
75:25) R_{f} = 0,58.
Una solución del producto de la parte (d) (752
mg, 1,99 mmol) en cloruro de metileno seco (15 ml) se trató a
temperatura ambiente con yodotrimetilsilano (620 \mul, 872 mg,
4,36 mmol). Después de agitar durante 3 h, la mezcla se apagó con
agua, se trató con una pequeña cantidad de ácido clorhídrico al 10%
y se sometió a extracción con etil éter. Se separaron las capas y la
capa etérea se sometió a reextracción con agua. Las capas acuosas
combinadas se basificaron (pH 13) con hidróxido sódico al 10% y se
sometieron dos veces a extracción con cloruro de metileno. Los
extractos en cloruro de metileno combinados se secaron (sulfato
sódico), filtraron y condensaron, obteniéndose 290 mg del producto
del título puro como un aceite incoloro. TLC (metanol al 10% en
cloruro de metileno). R_{f} = 0,38.
Una solución fría (0ºC) de ácido
(S)-2-(acetiltio)bencenopropanoico (294 mg,
1,31 mmol) y trietilamina (180 \mul, 131 mg, 1,29 mmol) en cloruro
de metileno (8 ml) se trató con el producto de la parte (e) (287 mg,
1,17 mmol) como solución en 6 ml de cloruro de metileno. Se añadió
luego hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(575 mg, 1,30 mol). La solución clara, casi incolora, se agitó a 0ºC
durante 1 h y luego a temperatura ambiente durante 1 h. Se eliminó
el disolvente por evaporación rotatoria y el residuo se repartió
entre acetato de etilo y bisulfato sódico al 5%. La capa orgánica se
lavó sucesivamente con agua, solución de bicarbonato sódico al 50%
de la saturación y salmuera, luego se secó (sulfato sódico), se
filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía rápida
(gel de sílice Merck, acetato de etilo:hexanos 1:1), obteniéndose
412 mg del producto del título puro como una espuma blanca. TLC
(acetato de etilo:hexanos 1:1) R_{f} = 0,27;
[\alpha]_{D} = -107,0ºC (c = 0,6, cloroformo).
Una solución a 0ºC del producto de la parte (f)
(406 mg, 0,90 mmol) en metanol (5 ml, desoxigenado por burbujeo de
argón) se trató con solución 1 N de hidróxido sódico (5 ml,
desoxigenada por burbujeo de argón). Después de agitar durante 1 h,
la solución se calentó a temperatura ambiente y se continuo agitando
bajo argón durante 1,25 horas más. La mezcla se acidificó con
bisulfato potásico al 5%, se diluyó con agua y se sometió a
extracción con acetato de etilo. El extracto en acetato de etilo se
lavó con agua y salmuera, luego se secó (sulfato sódico), se filtró
y concentró. El residuo se sometió dos veces a cromatografía rápida
(gel de sílice Merck, ácido acético al 2% en acetato de etilo). Las
fracciones del producto se evaluaron por HPLC. Se combinaron las
fracciones deseadas, la combinación se concentró, se destiló dos
veces azeotrópicamente con acetato de etilo. El residuo se recibió
en una pequeña cantidad de acetato de etilo y se trituró con
hexanos. Se eliminó el disolvente y el residuo se puso en suspensión
en hexanos, se concentró y se secó en vacío, obteniéndose 98,3 mg
del producto del título como una espuma blanca dura. TLC (ácido
acético al 2% en acetato de etilo) R_{f} = 0,46;
[\alpha]_{D} = -57,0º. (c = 0,4, cloroformo).
HPLC: Columna YMC S3 ODS (6,0 x 150 mm); elución
con 40% de A: 90% de agua-10% de
metanol-0,2% de ácido fosfórico, y 60% de B: 10% de
agua-90% de metanol-0,2% de ácido
fosfórico; caudal 1,5 ml/min, detectando a 220 nm; t_{R} = 8,33
min (95%).
| Análisis: | Calculado para C_{18}H_{22}N_{2}O_{4}S_{2}\cdot0,2 acetato de etilo: |
| \hskip1,2cm C 54,79; H 5,77; N 6,80; S 15,56 | |
| Hallado: C 54,59; H 6,04; N 6,59; S 15,16. |
Una solución fría (0ºC) de trifenilfosfina (1,143
g, 4,36 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató con
azidodicarboxilato de diisopropilo (860 \mul, 883 mg, 4,37 mmol).
A los 5 min se había formado una suspensión blanca. Después de 30
min, se añadió una solución de éster metílico del ácido
[S-(R*,R*)-2-[(2-ftalimido-4-hidroxi-1-oxobutil]amino]-6,6-dimtoxihexanoico
(preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1(f), 928 mg,
2,19 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) y seguidamente ácido
tioacético neto (312 \mul, 332 mg, 4,36 mmol). La mezcla se agitó
a 0ºC durante 1,25 h, luego se repartió entre bicarbonato sódico (al
50% de la saturación) y acetato de etilo. El extracto en acetato de
etilo se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se
concentró. El residuo se redisolvió en acetato de etilo y se trató
con una pequeña cantidad de hexano para precipitar óxido de
trifenilfosfina. Se filtró la mezcla y el filtrado se sometió a
cromatografía rápida (gel de sílice Merck, acetato de etilo:hexanos
65:35), obteniéndose 894 mg del producto del título como un aceite
incoloro. TLC (acetato de etilo:hexanos 75:25) R_{f} = 0,43.
Una solución desoxigenada (burbujeo de argón) del
producto de la parte (a) (814 mg, 1,65 mmol) en metanol (15 ml) a
0ºC se trató con metóxido sódico (25% en peso en metanol, 1,05 ml,
4,6 mmol). Después de 5 min, la mezcla se apagó con solución
saturada de cloruro amónico, se diluyó con agua y se sometió a
extracción con acetato de etilo. El extracto en acetato de etilo se
lavó con agua y salmuera, luego se secó (sulfato sódico), se filtró
y concentró. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno (180
ml) y se agitó a temperatura ambiente con la resina de intercambio
iónico Amberlyst® 15 (285 mg, prelavada sucesivamente con HCl 6 N,
agua, tetrahidrofurano y luego cloruro de metileno). Después de 46
horas, se filtró la solución, se concentró y se sometió a
cromatografía rápida (gel de sílice Merck, acetato de etilo:hexanos
1:1), obteniéndose 314 mg del producto del título como una espuma
blanca. La trituración de la espuma con etil éter produjo el
producto del título como un sólido blanco. p.f.
147-148ºC. TLC (acetato de etilo:hexanos 75:25)
R_{f} = 0,56; [\alpha]_{D} = -143,2º (c = 0,6,
cloroformo).
El producto de la parte (b) (280 mg, 0,72 mmol)
en metanol (8 ml) se trató con monohidrato de hidrazina (42 \mul,
43,3 mg, 0,86 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante 67 horas. Se filtró la mezcla y el sólido se lavó con
metanol. Se concentró el filtrado, se trituró con cloruro de
metileno, se filtró y concentró nuevamente, obteniéndose la amina en
bruto como un aceite amarillo (aproximadamente 205 mg).
Una solución fría (0ºC) de ácido
(S)-2-(acetiltio)bencenopropanoico (178 mg,
0,79 mmol) y trietilamina (111 \mul, 80 mg, 0,80 mmol) en cloruro
de metileno (3 ml) se trató con la amina anterior (como solución en
7 ml de cloruro de metileno) y seguidamente hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)
fosfonio (353 mg, 0,80 mmol). La solución se agitó a 0ºC durante 1 h
y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el
disolvente y el residuo se repartió entre acetato de etilo y
bisulfato potásico al 5%. La capa orgánica se lavó sucesivamente con
agua, solución de bicarbonato sódico al 50% de la saturación y
salmuera, luego se secó (sulfato sódico), se filtró y concentró. El
residuo se sometió a cromatografía rápida (gel de sílice Merck,
acetato de etilo:hexanos 1:1), obteniéndose 272 mg del producto del
título como una espuma blanca.
Una solución a temperatura ambiente del producto
de la parte (c) (227 mg, 0,49 mmol) en metanol (5 ml, desoxiganado
por burbujeo de argón) se trató con NaOH 1 N (8 m, desoxiganado por
burbujeo de argón). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se
acidificó con ácido clorhídrico al 10%, se diluyó con agua y se
sometió a extracción con acetato de etilo. El extracto en acetato de
etilo se lavó con agua y salmuera, luego se secó (sulfato sódico),
se filtró y concentró. El sólido resultante se puso en suspensión en
acetato de etilo y se recogió por filtración. El filtrado se sometió
a cromatografía rápida (gel de sílice Merck, ácido, acético al 1% en
acetato de etilo) y se combinaron las fracciones deseadas, se
concentró la combinación, y se trituró con acetato de etilo/etil
éter, obteniéndose sólido adicional. Se reunieron los sólidos,
obteniéndose un total de 150 mg del producto del título. p.f.
216-217ºC (descomp.). TLC (ácido acético al 2% en
acetato de etilo) R_{f} = 0,56; [\alpha]_{D} = -72,6º
(c = 0,28, dimetilformamida).
HPLC: Columna YMC S3 ODS (6,0 x 150 mm); eluida
con 40% de A: 90% de agua-10% de
metanol-0,2% de ácido fosfórico y 60% de B: 10% de
agua-90% de metanol-0,2% de ácido
fosfórico; caudal 1,5 ml/min, detectando a 220 nm; t_{R} = 9,48
min (97,4%).
| Análisis: | Calculado para C_{19}H_{24}N_{2}O_{4}S_{2}\cdot0,14 acetato de etilo |
| \hskip1,2cm C 55,82; H 6,02; N 6,66; S 15,24 | |
| Hallado: C 55,53; H 6,01; N 6,63; S 14,91. |
A una solución de L-glutamato de
\gamma-bencilo (17,49 g, 73,70 mmol) en carbonato
sódico acuoso (180 ml; 7,81 g, 73,70 mmol) y dioxano (120 ml) se
añadió N-carbetoxiftalimida (16,50 g, 75,27 mmol,
1,02 equiv). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4,5
horas, la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 6 N
(30 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 400 ml).
Los extractos en acetato de etilo combinados se lavaron con salmuera
al 50% (200 ml) y salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato
sódico, la combinación se concentró y secó en vacío, obteniéndose un
aceite en bruto (41,4 g). Se añadió diciclohexilamina (14 ml) a una
solución del residuo en bruto en etil éter (100 ml). Después de
mantener en reposo en la nevera durante la noche, se eliminó el etil
éter por evaporación rotatoria y el residuo oleoso se cristalizó en
acetato de etilo/hexano. El precipitado resultante se recogió por
filtración, se lavó con agua y se secó en vacío, obteniéndose 21,21
g del producto del título como la sal de diciclohexilamina. Una
suspensión de esta sal de diciclohexilamina en acetato de etilo (200
ml) se lavó con bisulfato potásico al 5% (3 x 50 ml), salmuera (50
ml) y se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró,
obteniéndose 13,5 g del producto del título como una espuma blanca.
TLC (ácido acético al 3% en acetato de etilo:heptano 9:1). R_{f} =
0,30.
A una solución del producto de la parte (a)
(13,22 g, 36,0 mmol) y carbonato de cesio (5,86 g, 18,0 mmol) en
dimetilformamida (100 ml) se añadió yodometano (8,1 ml, 126,9 mmol,
3,6 equiv). La solución amarilla se agitó durante 2 h, luego se
repartió entre acetato de etilo (300 ml) y agua (250 ml). El
extracto en acetato de etilo se lavó con bicarbonato sódico al 5%
(200 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró, obteniéndose 13,68 g de un aceite amarillo. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de 5 x 20 cm,
eluyendo con acetato de etilo al 30%/hexano. Se combinaron las
fracciones deseadas y se concentró la combinación, obteniéndose 10,0
g del producto del título. TLC (acetato de etilo:hexano 1:1).
R_{f} = 0,45.
A una solución del producto de la parte (b) (10,0
g, 26,22 mmol) en acetato de etilo (115 ml) se añadió el catalizador
hidróxido de paladio al 20% sobre carbón (1,90 g) y la suspensión
resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno (balón) durante 2,5
horas. Se filtró la mezcla, se lavó a fondo con acetato de etilo, se
concentró y se secó en vacío, obteniéndose 7,29 g del producto del
título en bruto como un sólido blanco. p.f.
137-138ºC. TLC (metanol al 10%/cloruro de metileno)
R_{f} = 0,43.
A una solución del producto de la parte (c) (7,27
g, 24,95 mmol) en cloruro de metileno (125 ml) a 0ºC bajo argón se
añadió etanotiol (4,81 ml, 64,92 mmol, 2,6 equiv) y la sal
hidrocloruro de
etil-3-(3-dimetilamino)propil-carbodiimida
(5,27 g, 27,47 mmol, 1,1 equiv). Después de agitar a 0ºC durante 2
horas y durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentró la
mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se
lavó con bisulfato potásico al 5% (200 ml), solución saturada de
bicarbonato sódico (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre
sulfato sódico, se filtró, se concentró y se secó en vacío,
obteniéndose 8,30 g del producto del título como un aceite en bruto.
TLC (acetato de etilo:hexano 1:1) R_{f} = 0,47.
Se trató a gotas con trietilsilano (7,91 ml, 49,5
mmol, 2 equiv), bajo argón, una suspensión del producto de la parte
(d) (8,30 g, 24,75 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (1,24 g) en
acetonitrilo (150 ml). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 45 min, se filtró la mezcla, se concentró y se secó en
vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna
de gel de sílice de 5 x 25 cm eluyendo con acetato de etilo al
25%/hexano (4 l) y seguidamente acetato de etilo al 35%/hexano (2
l). Se combinaron las fracciones deseadas, obteniéndose 5,60 g del
compuesto del título. TLC (acetato de etilo:hexano 1;1) R_{f} =
0,32.
Una solución del producto de la parte (e) (5,60
g, 20,34 mmol) en metanol (60 ml) y cloruro de metileno (40 ml) se
trato con ortoformiato de trimetilo (3,8 ml, 34,59 mmol, 1,7 equiv)
y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (280 mg).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas, la
mezcla de reacción se apagó con 2 ml de bicarbonato sódico saturado,
se concentró y se repartió entre acetato de etilo (400 mml) y agua
(100 ml). El extracto en acetato de etilo se lavó con solución
saturada de bicarbonato sódico (100 ml), salmuera (100 ml), se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y concentró, obteniéndose un
aceite en bruto. El residuo en bruto se purificó por cromatografía
en columna de gel de sílice de 5 x 25 cm eluyendo con acetato de
etilo al 30%/hexano (2 l). Se combinaron las fracciones deseadas, la
combinación se concentró y se secó en vacío, obteniéndose 6,20 g del
producto del título. TLC (acetato de etilo:hexano 1:1). R_{f} =
0,40.
Una solución del producto de la parte (f) (6,16
g, 19,18 mmol) en metanol (125 ml) se trató con monohidrato de
hidrazina (0,98 ml,, 20,14 mmol, 1,05 equiv). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 6 h, la suspensión resultante se
filtró, se concentró y se trituró en cloruro de metileno, luego se
filtró, concentró y se secó en vacío, obteniéndose 3,57 g del
compuesto del título como un aceite turbio. TLC (metanol al 10% en
cloruro de metileno) R_{f} = 0,41.
Se trató con el reactivo hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(8,67 g, 19,60 mmol, 1,05 equiv) una solución de la sal de
trietilamina del ácido
(S)-2-ftalimido-4-(trifenil-metoxi)butanoico
(preparada como se describe en el Ejemplo 1(b), 11,62 g,
19,60 mmol, 1,05 equiv) en cloruro de metileno (100 ml) a 0ºC. La
mezcla se agitó durante 45 min a 0ºC y luego se trató con una
solución del producto de la parte (g) (3,57 g, 18,67 mmol) en
cloruro de metileno (50 ml). Después de 10 min a 0ºC y 2 h a
temperatura ambiente, la solución se repartió entre acetato de etilo
(300 ml) y agua (100 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con
solución de bicarbonato sódico al 50% de saturación (100 ml) y
salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y
concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice de 5 x 25 cm, eluyendo con acetato de etilo/hexano
1:1, obteniéndose 8,58 g del compuesto del título. TLC (acetato de
etilo:hexano 1:1) R_{f} = 0,20.
Una solución del producto de la parte (h) (8,58
g, 12,91 mmol) en metanol (100 ml) se trató con ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (850 mg). Después
de agitar a temperatura ambiente durante 3,5 h, la mezcla se
repartió entre acetato de etilo (200 ml) y solución de bicarbonato
sódico con 10% de saturación (100 ml). Se separaron las fases y la
capa acuosa se sometió nuevamente a extracción con acetato de etilo
(100 ml). Se combinaron los extractos en acetato de etilo y la
combinación se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico,
se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
en columna de gel de sílice de 5 x 20 cm, eluyendo con acetato de
etilo:hexano 1:1 (1 l) y seguidamente metanol al 1% en acetato de
etilo (2 l). Se combinaron las fracciones deseadas y la combinación
se concentró y se secó en vacío, obteniéndose 4,33 g del producto
del título. TLC (acetato de etilo:hexano 8:2) R_{f} = 0,21.
Una solución del producto de la parte (i) (1,89
g, 4,48 mmol) en cloruro de metileno (90 m) se trató con la resina
de intercambio iónico Amberlyst® 15 (400 mg, prelavada sucesivamente
con HCl 6 N, agua, tetrahidrofurano y cloruro de metileno). Después
de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, se filtró la solución,
se concentró y se sometió a cromatografía rápida en columna de gel
de sílice de 5 x 15 cm, eluyendo con acetato de etilo:hexano 6:4,
obteniéndose 1,51 g del compuesto del título como una espuma blanca.
TLC (acetato de etilo:hexano 8:2) R_{f} = 0,32.
El producto de la parte (j) (764 mg, 2,13 mmol)
en metanol (15 ml) se trató con monohidrato de hidrazina (109
\mul, 2,24 mmol, 1,05 equiv) y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante 4 días. Se filtró la mezcla y el sólido se lavó con
metanol. Se concentró el filtrado y se trituró con cloruro de
metileno, se filtró nuevamente y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de 2 x 15 cm,
eluyendo con metanol al 3% en cloruro de metileno (3 l) y
seguidamente con metanol al 10% en cloruro de metileno (1 l). Se
combinaron las fracciones deseadas y se concentró la combinación,
obteniéndose 451 mg del producto del título como un aceite. TLC
(metanol al 10% en cloruro de metileno) R_{f} = 0,18.
Una suspensión de la sal de dicilohexilamina del
ácido
(S)-2-acetiltio-3-bencenopropanoico
(preparada como se describe en el Ejemplo 1(h), 870 mg, 2,14
mmol, 1,14 equiv) en acetato de etilo (70 ml) se lavó con bisulfato
potásico al 5% (5 x 20 ml), salmuera al 50% (20 ml) y salmuera (20
ml), se secó (sulfato sódico anhidro), se filtró, se concentró y se
secó en vacío, obteniéndose ácido
(S)-2-(acetiltio)bencenopropanoico.
Este ácido libre se disolvió en cloruro de
metileno seco (10 ml), se enfrió a 0ºC (baño de
hielo-sal) y se trató con trietilamina (298 \mul,
2,14 mmol) y seguidamente con una solución del producto de la parte
(k) (430 mg, 1,88 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) y
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(947 mg, 2,14 mmol, 1,14 equiv). La solución resultante se agitó a
0ºC durante 50 min y luego a temperatura ambiente durante 3 h. Se
concentró la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo (150
ml), se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N (50 ml), agua (50 ml),
solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml), agua (50 ml) y
salmuera (50 ml); se secó (sulato sódico anhidro), se filtró y se
evaporó a sequedad. El producto en bruto se adsorbió sobre Celita® y
se cromatografió en columna de gel de sílice (5 x 10 cm), eluyendo
con acetato de etilo al 60%/hexano (3 l). Se combinaron las
fracciones deseadas y se concentró la combinación, obteniéndose 779
mg del producto del título puro. TLC (acetato de tilo:hexano 6:4).
R_{f} = 0,17.
Una solución del producto de la parte (l) (754
mg, 1,74 mmol) en metanol (15 ml) se purgó con argón durante 30 min,
se enfrió a 0ºC (baño de hielo-sal) y luego se trató
a gotas con una solución, previamente purgada con argón, de
hidróxido sódico 1,0 N (12 ml), manteniendo el burbujeo de argón
durante la adición y a lo largo de la reacción. La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 3 h, se acidificó a 0ºC a pH 1 con
bisulfato potásico al 5% y luego se sometió a extracción con acetato
de etilo (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos y la
combinación se lavó con salmuera al 50% (100 ml), salmuera (100 ml),
se secó (sulfato sódico anhidro), se filtró, se evaporó a sequedad y
se secó en vacío, obteniéndose una espuma blanca. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de 2,5 x 15
cm, eluyendo con acetato de etilo (500 ml) y ácido acético al 0,3%
en acetato de etilo (1 l). Se concentraron las fracciones deseadas,
se apuró con cloroformo y se secó en vacío durante la noche a 50ºC
sobre pentóxido de fósforo, obteniéndose el producto del título como
una espuma blanca. p.f. 88-92ºC;
[\alpha]_{D} = -63,8º (c = 1,0, metanol). TLC (ácido
acético al 1% en acetato de etilo) R_{f} = 0,24.
RMN ^{1}H: 400 MHz; CDCl_{3}: \delta
1,80-2,31 (m's, 7H), 3,10 (m, 1H), 3,27 (m, 1H),
3,63 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,75 (m, 1H),
5,23 (m, 1H), 7,19-7,30 (m's, 5H), 7,52 (d, 1H, J =
6 Hz).
RMN ^{13}C: 100 MHz; CDCl_{3}: \delta 26,4,
32,0, 32,6, 41,2, 44,2, 53,0, 59,4, 70,6, 89,47, 126,9, 128,4,
129,3, 137,4, 171,2, 171,6, 174,8.
| Análisis: | Calculado para C_{18}H_{22}N_{2}O_{5}S\cdot0,85 H_{2}O: |
| \hskip1,2cm C 54,91, H 6,07, N 7,12, S 8,14 | |
| Hallado: C 54,85; H 5,68; N 7,18; S 8,14. |
HPLC: t_{R} = 13,5 min (96,7%, UV 220); columna
YMC s-3 ODS (C-18) 6,0 x 150 mm; 30%
de B:A-100% de B:A, gradiente lineal de 25 min (A =
90% de agua/metanol + 0,2% de ácido fosfórico; B = 90% de
metanol/agua + 0,2% de ácido fosfórico) caudal de 1,5 ml/min.
Una solución a 0ºC de trifenilfosfina (1,26 g,
4,79 mmol, 1,5 equiv) en tetrahidrofurano seco (15 ml) se trató con
azodicarboxilato de diisopropilo (943 \mul, 4,79 mmol). La
suspensión blanca resultante se agitó durante 30 min y luego se
trató con una solución de éster metílico del ácido
[S-(R*,R*)]-2-[(2-ftalimido-4-hidroxi-1-oxobutil)amino]-5,5-dimetoxipentanoico
(preparado como se ha descrito en el Ejemplo 4(i), 1,35 g,
3,20 mmol] en tetrahidrofurano seco (15 ml) y seguidamente con ácido
tioacético neto (343 \mul, 4,79 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC
durante 1,5 h y luego se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y
bicarbonato sódico al 50% (100 ml). La capa de acetato de etilo se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, se
concentró, se adsorbió sobre Celite® y se secó en vacío. El material
en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
de 2,5 x 15 cm, eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1 (1 l) y
acetato de etilo:hexano 6:4 (1 l). Se combinaron las fracciones
deseadas y la combinación se secó en vacío, obteniéndose 1,35 g del
producto del título como un aceite. TLC (acetato de tilo:hexano 8:2)
R_{f} = 0,42.
Una solución desoxigenada (burbujeo de argón) del
producto de la parte (a) (1,33 g, 2,76 mmol) en metanol (25 ml) a
0ºC se trató con metóxido sódico (25% en peso en metanol, 1,52 ml,
6,63 mmol, 2,4 equiv). Después de 3 min, la mezcla se apagó con
cloruro amónico saturado (3 ml), se diluyó con agua y se sometió a
extracción con acetato de etilo (100 ml). El extracto en acetato de
etilo se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice de 5 x 15 cm, eluyendo con
acetato de etilo:hexano 1:1 (3 l) y seguidamente acetato de
etilo:hexano 8:2 (2 l). Se combinaron las fracciones que contenían
el producto deseado y se concentró la combinación, obteniéndose 853
mg del compuesto del título como un aceite. TLC (acetato de
etilo:hexano 8:2) R_{f} = 0,43.
Se trató con la resina de intercambio iónico
Amberlyst® 15 (700 mg, prelavada sucesivamente con ácido clorhídrico
6 N, agua, tetrahidrofurano y cloruro de metileno) una solución del
producto de la parte (b) (847 mg, 1,93 mmol) en cloruro de metileno
(20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 17 horas,
se filtró la solución, se concentró y se sometió a cromatografía
rápida en columna de gel de sílice de 2,5 x 15 cm, eluyendo con
acetato de etilo:hexano 1:1, obteniéndose 691 mg del compuesto del
título como una espuma blanca. TLC (acetato de etilo:hexano 8:2)
R_{f} = 0,48.
El producto de la parte (c) (899 mg, 2,40 mmol)
en metanol (17 ml) se trató con monohidrato de hidrazina (122
\mul, 2,52 mmol, 1,05 equiv) y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante 3 días. Se filtró la mezcla y el sólido se lavó con
metanol. Se concentró el filtrado, se trituró con cloruro de
metileno, se filtró nuevamente, se concentró y secó en vacío,
obteniéndose 572 mg del producto del título como un aceite turbio.
TLC (metanol al 10% en cloruro de metileno). R_{f} = 0,13.
Una suspensión de la sal de diciclohexilamina del
ácido (S)-2-(acetiltio)bencenopropanoico
(preparad como se describe en el Ejemplo 1(h), 1,045 g, 2,58
mmol, 1,1 equiv) en acetato de etilo (100 ml) se lavó con bisulfato
potásico al 5% (5 x 25 ml), salmuera al 50% (25 ml) y salmuera (25
ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró y
SE secó en vacío durante 1 h, obteniéndose ácido
(S)-2-(acetiltio)bencenopropanoico.
Este ácido libre se disolvió en cloruro de
metileno seco (10 ml), se enfrió a 0ºC (baño de
hielo-sal) y se trató con trietilamina (360 \mul,
2,58 mmol), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)
fosfonio (1,142 g, 2,58 mmol) y luego una solución del producto de
la parte (d) (572 mg, 2,34 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). La
solución resultante se agitó a 0ºC durante 30 min y luego durante
2,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se
diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con ácido clorhídrico
0,5 N (50 ml), agua (50 ml), solución saturada de bicarbonato sódico
(50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (sulfato sódico
anhidro), se filtró y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se
adsorbió sobre Celita® y se cromatografió en columna de gel de
sílice (5 x 10 cm), eluyendo con acetato de etilo al 25%, al 30%, al
35% y al 40% en hexano (5 l, 2 l, 2 l y 2 l, respectivamente). Se
combinaron las fracciones mezcladas y se volvió a cromatografiar
eluyendo con el mismo gradiente. Se combinaron las reacciones
deseadas y se concentró la combinación, obteniéndose 490 mg del
producto del título puro. TLC (acetato de etilo:hexano 1:1). R_{f}
= 0,16.
Una solución del producto de la parte (e) (490
mg, 1,09 mmol) en metanol:tetrahidrofurano 8 ml:4 ml) se purgó con
argón durante 30 min, se enfrió a 0ºC (baño de
hielo-sal) y luego se trató a gotas con una solución
(previamente purgada durante 30 min con argón) de hidróxido sódico
1,0 N (10 ml), manteniendo el burbujeo de argón durante la adición
y, a lo largo de la reacción. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 3 h, se acidificó a pH 2 con bisulfato potásico al 5% y
luego se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 75 ml). Se
combinaron los extractos orgánicos y la combinación se lavó con
salmuera (75 ml), se secó (sulfato sódico anhidro), se filtró, se
evaporó a sequedad y se secó en vacío, obteniéndose una espuma
blanca (489 mg). El residuo se purificó por cromatografía en columna
con gel de sílice (2,5 x 15 cm), eluyendo con acetato de
etilo:heptano 9:1 (400 ml) y ácido acético al 0,5% en acetato de
etilo:heptano 9:1 (1 l). Se concentraron las fracciones deseadas, se
apuraron con cloruro de metileno/heptano y se secaron en vacío,
obteniéndose 428 mg de producto. El material puro se recristalizó en
una mezcla de acetato de etilo/metano/hexano. Se recogieron los
cristales por filtración, se lavaron minuciosamente con etil éter y
se secaron en vacío durante la noche a 40ºC sobre pentóxido de
fósforo, obteniéndose 305 mg del producto del título como cristales
blancos. p.f. 206-208ºC: [\alpha]_{D} =
-96,3º (c = 1,0, metanol). TLC (ácido acético al 5% en acetato de
etilo:heptano 9:1). R_{f} = 0,29.
RMN ^{1}H : 400 MHz; CDCl_{3} p/2 gotas de
CD_{3}OD: \delta 1,94 (m, 1H), 2,02 (d, 1H, J = 9 Hz), 2,08 (m,
1H), 2,20-2,55 (m's, 4H), 2,95 (m, 1H), 3,08 (m,
1H), 3,23 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 4,54 (t, 1H, J = 7,3
Hz), 4,60 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 7,18-7,34 (m's,
5H), 7,63 (d, 1H, J = 6 Hz).
RMN ^{13}C: 100 MHz; CDCl_{3} p/2 gotas de
CD_{3}OD: \delta 27,6, 31,1, 32,1, 32,9, 41,1, 44,0, 52,8, 60,4,
62,2, 126,77, 128,3, 129,0, 137,4, 170,2, 171,4, 172,6.
| Análisis: | Calculado para C_{18}H_{22}N_{2}O_{4}S_{2}\cdot0,08 H_{2}O: |
| \hskip1,2cm C 54,60; H 5,64; N 7,07; S 16,19 | |
| Hallado: C 54,65; H 5,54; N 7,02; S 15,80. |
HPLC: t_{R} = 13,0 min (99,8%, UV 220). Columna
YMC S-3-ODS (C-18)
6,0 x 150 mm; 40% B:A-100% B:A, gradiente lineal de
25 min (A = 90% de agua/metanol+0,2% de ácido fosfórico; B = 90% de
metanol/agua+0,2% de ácido fosfórico); caudal de 1,5 ml/min.
El producto del Ejemplo 5 se preparó también como
sigue:
Se añadió
N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (23,57 g, 94,58 mmol) a
una solución de L-homoserina (10,24 g, 85,98 mmol) y
bicarbonato sódico (7,95 g, 94,58 mmol, 1,1 equiv) en una mezcla de
agua (100 ml) y acetona (100 ml). La mezcla se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. La acetona se eliminó a presión
reducida (rotovaporizador) y la solución acuosa se lavó con cloruro
de metileno (2 x 75 ml). Se acidificó luego la capa acuosa a pH 2
añadiendo ácido clorhídrico 6 N y se sometió a extracción con
acetato de etilo (2 x 250 ml). Se combinaron las capas de acetato de
etilo y la combinación se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera, se
secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se secó en
vacío, obteniéndose 19,54 g del producto del título como un sólido
blanco. TLC (acetato de etilo:n-butanol:ácido
acético: agua, 2:1:1:1). R_{f} = 0,74.
A una suspensión del producto de la parte (a)
(19,51 g, 77,04 mmol) en cloroformo (250 ml) se añadió trietilamina
(12,35 ml, 88,59 mmol, 1,15 equiv). La mezcla homogénea se trató con
cloruro de trifenilmetilo (24,70 g, 88,59 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida (evaporador rotatorio), se repartió entre acetato
de etilo (400 ml) y bisulfato potásico al 5% (200 ml). La capa de
acetato de etilo se lavó con bisulfato potásico al 5% (200 ml), agua
(2 x 200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y se concentró, obteniéndose 45,4 g de material. El residuo
se cromatografió en columna de gel de sílice de 10 x 30 cm eluyendo
con acetato de etilo:hexano 6:4 (2 l) y seguidamente ácido acético
al 1% en acetato de etilo:hexano 8:2, obteniéndose 8,76 g de
compuesto del título puro.
Se trató con monohidrato de hidrazina (531
\mul, 10,95 mmol, 1,05 equiv) éster metílico del ácido
(S)-2-ftalimido-5,5-dimetoxipentanoico
(preparado como se describe en el Ejemplo 4(f); 3,35 g, 10,43
mmol) en metanol (70 ml) y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante 6 días. Se filtró la mezcla y el sólido se lavó con
metanol. El filtrado se concentró, se trituró con cloruro de
metileno, se filtró nuevamente, se concentró y se secó en vacío,
obteniéndose 1,89 g del producto del título como un aceite turbio.
TLC (metanol al 10% en cloruro de metileno). R_{f} = 0,39.
Una solución del producto de la parte (b) (5,28
g, 10,65 mmol, 1,1 equiv) en cloruro de metileno seco (50 ml) a 0ºC
se trató con trietilamina (1,48 ml, 10,65 mmol) y seguidamente con
el producto de la parte (c) (1,85 g, 9,68 mmol) en cloruro de
metileno seco (30 ml) y hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)
fosfonio (4,71 g, 10,65 mmol, 1,1 equiv). La mezcla se agitó durante
1 h a 0ºC y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y
agua (150 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con bicarbonato
sódico al 50% de la saturación (200 ml) y salmuera (2 x 200 ml), se
secó sobre sulfato magnésico, se filtró, se concentró, se adsorbió
sobre Celite® y se purificó en una columna de 7 x 20 cm con gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo al 40%/hexano (3 l) y
seguidamente acetato de etilo al 50%/hexano (2 l), resultando 4,84 g
del producto del título. TLC (acetato de etilo:hexano 1:1). R_{f}
= 0,22.
Una solución del producto de la parte (d) (4,80
g, 7,18 mmol) en metanol (70 ml) se trató con monohidrato del ácido
p-toluenosulfónico (300 mg). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se repartió entre
acetato de etilo (400 ml) y bicarbonato sódico al 25% de la
saturación (200 ml). Se separaron las fases y la capa acuosa se
sometió nuevamente a extracción con acetato de etilo (100 ml). Se
combinaron los extractos en acetato de etilo y la combinación se
lavó con salmuera, se secó sobe sulfato magnésico, se filtró y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de 5
x 20 cm de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexano 7:3
(1 l), 8:2 (1 l) y seguidamente metanol al 10% en acetato de etilo
(2 l). Se combinaron las fracciones deseadas, se concentró la
combinación y se secó en vacío, obteniéndose 2,92 g del producto del
título. TLC (acetato de etil:hexano 8:2). R_{f} = 0,09.
Una solución a 0ºC de trifenilfosfina (3,06 g,
11,65 mmol, 1,7 equiv) en tetrahidrofurano seco (40 ml) se trató con
azodicarboxilato de diisopropilo (2,29 ml, 11,65 mmol). La
suspensión blanca resultante se agitó durante 30 min y luego se
trató con una solución del producto de la parte (e) (2,92 g, 6,85
mml) en tetrahidrofurano seco y seguidamente con ácido tiolacético
neto (833 \mul, 11,65 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2
horas y luego se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y
bicarbonato sódico al 50% (200 ml). La capa de acetato de etilo se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, se
concentró, se adsorbió sobre Celite® y se secó en vacío. El material
en bruto se purificó por cromatografía en columna de 5 x 20 con gel
de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1 (3 l). Se
combinaron las fracciones deseadas, la combinación se concentró y
secó, obteniéndose 2,58 g del producto del título como un sólido
blancuzco. TLC (acetato de etilo:hexano 8:2). R_{f} = 0,40.
Una solución desoxigenada (por burbujeo de argón)
del producto de la parte (f) (2,56 g, 5,28 mmol) en metanol (50 ml)
a 0ºC se trató con metóxido sódico (25% en peso en metanol, 3,62 ml,
15,84 mmol, 3 equiv). Después de 10 min, se apagó la mezcla con
solución saturada de cloruro amónico (40 ml), se diluyó con agua
(100 ml) y se sometió a extracción con acetato de etilo (300 ml). El
extracto en acetato deetilo se lavó con agua (100 ml) y salmuera
(150 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía en columne de gel de sólice
de 5 x 20 cm eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1 (3 l). El
compuesto deseado se combinó y concentró, obteniéndose 1,99 g del
producto del título como un aceite. TLC (acetato de etilo:hexano
1:1). R_{f} = 0,43.
Una solución del producto de la parte (g) (2,16
g, 4,88 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) se trató con la resina
de intercambio iónico Amberlyst® 15 (620 mg, prelavada sucesivamente
con ácido clorhídrico 6 N, agua, tetrahidrofurano y cloruro de
metileno). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la
solución se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía rápida
en columna de 5 x 20 cm con gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo:hexano 6:4, obteniéndose 1,34 g del producto del título como
una espuma blanca. TLC (acetato de etilo:hexano 8:2). R_{f} =
0,51.
Una solución del producto de la parte (h) (1,20
g, 3,17 mmol, apurada tres veces con tolueno y secada en vacío
durante la noche) en cloruro de metileno seco (40 ml) se trató con
yodotrimetilsilano (632 \mul, 4,44 mmol, 1,4 equiv) y se agitó a
temperatura ambiente bajo argón durante 1,5 h. La mezcla se apagó
con agua (50 ml), se trató con ácido clorhídrico al 10% (5 ml, pH 1)
y se lavó con acetato de etilo (50 ml). La fase acuosa se trató con
hidroxido sódico al 10% y se sometió a extracción con cloruro de
metileno (3 veces). Se combinaron los extractos y la combinación se
secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se secó en
vacío, obteniéndose 396 mg del producto del título como un aceite
claro. TLC (metanol al 10% en cloruro de metileno). R_{f} =
0,10.
Una solución de ácido
(S)-2-(acetiltio)-bencenopropanoico
en cloruro de metileno seco se trató con trietilamina. Se añadió
luego una solución del producto de la parte (i) en cloruro de
metileno y seguidamente hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)
fosfonio. La solución resultante se trató como se ha descrito en el
Ejemplo 5(e) para obtener el éster metílico del ácido
[4S-[4\alpha(R*),7\alpha,9\alpha\beta]]-octahidro-4-[[2-(acetiltio)-1-oxopirrolo[2,1b][1,3]tiazepin-7-carboxílico.
Una suspensión de este producto éster metílico en
metanol:tetrahidrofurano, purgada con argón, se enfrió a 0ºC y se
trató con una solución, purgada previamente, de hidróxido sódico 1,0
N. Por tratamiento según se describe en el Ejemplo 5(f) se
obtuvo el producto del título.
Una solución del éster metílico del ácido
[4S-(4\alpha(R*),7\alpha,9\alpha\beta)]-octahidro-4-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-5-oxopirrolo[2,1-b][1,3]-tiazepin-7-carboxílico
(preparado como se ha descrito en el Ejemplo 6(h) (738 mg,
1,95 mmol, apurado 3 veces en cloruro de metileno y secado en vacío
durante la noche) se trató con yodotrimetilsilano (389 \mul, 2,73
mmol, 1,4 equiv) y se agitó a temperatura ambiente bajo argón.
Después de 2 h, la mezcla de reacción se trató con cantidades
adicionales de yodotrimetilsilano (40 \mul) y se agitó durante 30
min. La mezcla se apagó con solución 0,4 M de ácido clorhídrico en
metanol:dioxano (9:1, 9,7 ml) y se agitó durante 5 min. Se
eliminaron los volátiles en vacío (evaporador rotatorio) y el
residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo separada se lavó con agua y la fase acuosa
combinada se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se enfrió a
0ºC y el pH se ajustó a 10,3 con hidróxido sódico 1,0 N (controlando
con un pehachímetro). La fase acuosa se sometió a extracción con
cloruro de metileno (3 veces) y la fase acuosa se saturó luego con
sal y se sometió nuevamente a extracción con cloruro de metileno (3
veces). Se combinaron los extractos y la combinación se secó sobre
sulfato sódico, se filtró, se concentró y se secó en vacío,
obteniéndose 455 mg de la amina libre como un aceite claro. TLC
(metanol al 10% en cloruro de metileno). R_{f} = 0,28.
Esta amina libre se disolvió en acetato de etilo
(5 ml) y se trató con una solución de ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (354 mg, 1 equiv)
en acetato de etilo (1 ml). Se formaron inmediatamente cristales
blancos. Los cristales se almacenaron en nevera (5ºC) durante 30 min
y luego se recogieron por filtración, se lavaron bien con etil éter
y se secaron durante la noche en vacío, obteniéndose 639 mg del
producto del título como un sólido
blanco.
blanco.
Se purgó con nitrógeno gas una solución de
D-fenilalanina (5,20 g, 31,5 mmol) en ácido
clorhídrico 2 M (75 ml) en un matraz Parr de hidrogenación de 500
ml y se trató con óxido de platino (640 mg, 2,82 mmol). La
hidrogenación se comenzó a P_{0} = 2,98 kg/cm^{2} en el matraz
cerrado, reponiendo el gas si era necesario. La incorporación total
de hidrógeno fue de 5,86 kg/cm^{2} (5,88 la teórica) a lo largo de
6 h. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno gas y se filtró a
través de Celite®; la torta de filtración se lavó con agua caliente.
El filtrado se concentró a aproximadamente 40 ml y se mantuvo a 5ºC
durante la noche. Se recogieron los sólidos resultantes, se lavaron
con una pequeña cantidad de agua fría y se secaron en vacío a 60ºC,
obteniéndose 5,46 g de la sal hidrocloruro del ácido
(R)-2-amino-3-ciclohexilpropanoico.
A una solución en agitación de esta sal
hidrocloruro (2,81 g, 13,5 mmol) en ácido sulfúrico 2,5 N (32 ml) a
temperatura ambiente se añadió bromuro potásico (10,0 g, 84 mmol).
La mezcla de reacción se enfrió a -4ºC y se añadió en porciones
nitrito sódico sólido (1,75 g, 25,4 mmol) a lo largo de una hora,
manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. La mezcla espumó y
empezó a formarse un aceite. Terminada la adición, la mezcla de
reacción se agitó durante 1 h, luego se calentó a temperatura
ambiente y se agitó durante otra hora. La mezcla de reacción se
sometió luego 2 veces a extracción con éter, se secaron los
extractos (sulfato magnésico), la mezcla se filtró y se evaporó,
obteniéndose 2,3 g de ácido
(R)-2-bromo-3-ciclohexilpropanoico
como un aceite incoloro.
A una suspensión en agitación de tioacetato
potásico (1,07 g, 9,36 mmol) en acetonitrilo seco (15 ml) a 0ºC bajo
argón, se añadió a lo largo de 10 min una solución de ácido
(R)-2-bromo-3-ciclohexilpropanoico
(2,20 g, 9,36 mmol) en acetonitrilo. La mezcla de reacción se
calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La
suspensión resultante se filtró y evaporó. El residuo se redisolvió
en acetato de etilo, se lavó una vez con solución de bisulfato
potásico al 5%, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. El residuo
amarillo oleoso (2,21 g) se disolvió en éter y se trató con una
solución de diciclohexilamina (1,8 ml,, 9,0 mmol) en 5 ml de éter.
Rascando la superficie del matraz con una varilla de vidrio, se
obtuvieron 2,37 g del producto cristalino blanco del título. p.f.
159-161ºC; [\alpha]_{D} = -41,2º (c =
1,o, cloroformo).
| Análisis: | Calculado para C_{23}H_{41}NSO_{3}: |
| \hskip1,2cm C 67,11; H 10,04; N 3,40; S 7,79. | |
| Hallado: C 66,95; H 10,12; N 3,25; S 7,89. |
Una suspensión del compuesto sal de
diciclohexilamina del ácido
(S)-2-(acetiltio)-3-ciclohexilpropanoico
(285 mg, 0,69 mmol, 1,05 equiv) en acetato de etilo (15 ml) se lavó
con bisulfato sódico al 5% (3 x 10 ml), salmuera al 50% (10 ml) y
salmuera (10 ml), se secó (sulfato magnésico anhidro), se filtró, se
concentró, se apuró con cloruro de metileno (2 veces) y se secó en
vacío durante una hora, obteniéndose ácido
(S)-2-(acetiltio)-3-ciclohexilpropanoico
como un aceite.
Este ácido libre se disolvió en cloruro de
metileno seco (5 ml), se enfrió a 0ºC (baño de hielo) y se trató con
trietilamina (96 \mul, 0,69 mmol, 1,05 equiv), luego con el
producto de la parte (a) (275 mg, 0,66 mmol), trietilamina (92
\mul, 0,66 mmol) y, finalmente, hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(305 mg, 0,69 mmol). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1
h y luego a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción
se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución
de bisulfato potásico al 5% (20 ml), solución de bicarbonato sódico
al 50% de la saturación (20 ml), salmuera (20 ml), se secó (sulfato
sódico anhidro), se filtró y se evaporó a sequedad. El producto en
bruto se adsorbió sobre Celite® y se cromatografió en columna (2,5 x
10 cm) de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al
40%/hexano. Se combinaron las fracciones deseadas y la combinación
se concentró, obteniéndose 246 mg del producto del título puro. TLC
(acetato de etilo:hexano 8:2). R_{f} = 0,53.
Una solución del producto de la parte (c) (245
mg, 0,54 mmol) en metanol (6 ml), purgada con argón durante 30 min,
enfriada a 0ºC, se trato a gotas con una solución, previamente
purgada (argón, 30 min), de hidróxido sódico 1,0 N (5 ml),
manteniendo el burbujeo de argón durante la adición y a lo largo de
la reacción. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 h, se
acidificó a 0ºC a pH 2 con bisulfato potásico al 5% y luego se
sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se combinaron
los extractos orgánicos y la combinación se lavó con salmuera al 50%
(20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (sulfato magnésico anhidro), se
filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de 2,5 x 10 cm de gel de sílice, eluyendo
con acetato de etilo:heptano 7:3 (300 ml) y ácido acético al 1% en
acetato de etilo:heptano 7:3 (500 ml). Se concentraron las
fracciones deseadas, se apuraron con cloruro de metileno y se
secaron en vacío, obteniéndose 172 mg del producto del título como
una espuma blanca;
[\alpha]_{D} = -116,9º (c = 0,5, metanol). TLC (ácido acético al 1% en acetato de etilo). R_{f} = 0,35.
[\alpha]_{D} = -116,9º (c = 0,5, metanol). TLC (ácido acético al 1% en acetato de etilo). R_{f} = 0,35.
RMN ^{1}H: 400 MHz; CDCl_{3}: \delta 0,91
(m, 2H), 1,22 (m, 3H), 1,44 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,68 (m's, 5H),
1,83 (m, 1H), 1,97 (m's, 2H), 2,12 (m, 1H),
2,19-2,40 (m's, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,96 (m, 1H),
3,38 (m's, 2H), 4,62 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 4,70 (m, 1H), 5,25 (m,
1H), 7,55 (d, 1H, J = 6,4 Hz).
RMN ^{13}C: 100 MHz; CDCl_{3}: \delta 26,0,
26,1, 27,5, 31,5, 32,3, 33,0, 35,2, 40,7, 43,0, 52,9, 60,6, 62,5,
170,9, 172,7, 175,3.
| Análisis: | Calculado para C_{18}H_{28}N_{2}O_{4}S_{2}: |
| \hskip1,2cm C 53,98; H 7,05; N 6,99; S 16,01 | |
| Hallado: C 53,97; H 7,18; N 6,84; S 15,75. |
HPLC: t_{R} = 16 min (>99%, UV 217); columna
YMC S-3 ODS (C-18) 6,0 x 150 mm; 50%
B:A:100% B:A, 25 min de gradiente lineal (A = 90% de
agua/metanol+0,2% de ácido fosfórico; B = 90% de metanol/agua+0,2%
de ácido fosfórico); caudal 1,5 ml/min.
Se añadió bromuro potásico (15,9 g, 133 mmol) a
una solución en agitación de D-norleucina (5,0 g, 38
mmol) en ácido sulfúrico 2,5 N (77 ml) a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se enfrió a -10ºC y se añadió en porciones
nitrito sólido sólido (3,94 g, 57 mmol), manteniendo la temperatura
entre -10ºC y -5ºC. Finalizada la adición, la mezcla de reacción
esponjosa se agitó durante una hora, luego se calentó a temperatura
ambiente y se agitó durante otra hora. La mezcla de reacción se
sometió luego 2 veces a extracción con éter y los extractos etéreos
se lavaron una vez con agua, se secaron (sulfato magnésico), se
filtraron y se evaporaron a sequedad, obteniéndose 3,3 g del
producto del título en bruto.
A una solución en agitación de tioacetato
potásico (2,11 g, 18,5 mmol) en 50 ml de acetonitrilo seco a
temperatura ambiente, bajo argón, se añadió una solución del
producto de la parte (a) (3,27 g, 16,8 mol) en 26 ml de
acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas. La
suspensión resultante se filtró y evaporó. El residuo se redisolvió
en etil éter, se lavó una vez con solución de bisulfato potásico al
5% y una vez con salmuera, se secó (sulfato magnésico) y se evaporó.
El residuo se disolvió en éter (64 ml) y se trató con
diciclohexilamina (3,4 ml, 16,8 mmol). La solución etérea se
concentró en vacío y se trituro en hexanos, resultando un sólido
blanco que se recristalizó en etil éter/hexanos, obteniéndose el
producto del título. Se concentraron las aguas madre y se
recristalizó el residuo dos veces, obteniéndose en total 2,2 g del
producto del título. p.f. 145-147ºC;
[\alpha]_{D} = -33,8º (c = 1,08, cloroformo).
Una suspensión del producto sal de
diciclohexilamina de la parte (b) (255 mg, 0,69 mmol, 1,05 equiv) en
acetato de etilo (15 ml) se lavó con bisulfato potásico al 5% (3 x 5
ml) y salmuera (10 ml), se secó (sulfato magnésico anhidro), se
filtró, se concentró y apuró con cloruro fde metileno (dos veces) y
se secó en vacío durante una hora, obteniéndose el ácido libre como
un aceite.
Este aceite se disolvió en cloruro de metileno
seco (6 ml), se enfrió a 0ºC (baño de hielo) y se trató con
trietilamina (96 \mul, 0,69 mmol, 1,05 equiv), luego con la sal
del ácido p-toluenosulfónico del éster metílico del
ácido
[4S-(4\alpha,7\alpha,9\alpha\beta]-4-amino-octahidro-5-oxopirrolo[2,1-b][1,3]tiazepin-7-carboxílico
(preparada como se describe en el Ejemplo 7(a), 275 mg, 0,66
mmol), trietilamina (92 \mul, 0,66 mmol) y, finalmente,
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(305 mg, 0,69 mmol). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1
h y luego durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bisulfato
potásico al 5% (20 ml), solución de bicarbonato sódico al 50% de la
saturación (20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto en
bruto se adsorbió sobre Celite® y se cromatografió en columna de gel
de sílice (2,5 x 10 cm), eluyendo con acetato de etilo al 40%/hexano
(1 l). Se combinaron las fracciones deseadas y se concentró la
combinación, obteniéndose 258 mg del producto del título puro. TLC
(acetato de etilo:hexano 8:2). R_{f} = 0,54.
Una solución del producto de la parte (c) (255
mg, 0,54 mmol) en metanol (5 ml), purgada con argón durante 30 min,
enfriada a 0ºC, se trató a gotas con hidróxido sódico 1,0 N (5 ml),
manteniendo el burbujeo de argón durante la adición y a lo largo de
la reacción. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 h, se
acidificó a pH 2 a 0ºC con bisulfato potásico al 5%, luego se
sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se combinaron
los extractos orgánicos y la combinación se lavó con salmuera al 50%
(20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (sulfato magnésico anhidro), se
filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de 2,5 x 10 cm de gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo:heptano 7:3 (300 ml) y ácido acético al
1%:heptano (500 ml). Se concentraron las fracciones deseadas, se
apuraron con cloruro de metileno y se secaron en vacío, obteniéndose
170 mg del producto del título como una espuma blanca.
[\alpha]_{D} = -135,1º (c = 0,5, metanol). TLC (ácido
acético al 1% en acetato de etilo). R_{f} = 0,32.
RMN ^{1}H: 400 MHz; CDCl_{3}: \delta 0,89
(t, 3H, J = 7 Hz), 1,32 (m, 4H), 1,73 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 2,00
(d, 1H, J = 8,6 Hz), 2,11 (m, 1H), 2,32 (m's, 3H), 2,52 (m, 1H),
2,98 (m, 1H), 3,32 (m's, 2H), 4,61 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 4,72 (m,
1H), 5,25 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 6,4 Hz).
RMN ^{13}C: 100 MHz; CDCl_{3}: \delta 13,8,
22,2, 27,6, 29,2, 31,4, 32,6, 33,1, 35,3, 43,0, 52,8, 60,5, 62,42,
170,7, 172,5, 174,0.
\newpage
| Análisis: | Calculado para C_{15}H_{24}O_{4}N_{4}S_{2}O\cdot0,08 H_{2}O: |
| \hskip1,2cm C 49,79; H 6,73; N 7,74; S 17,72 | |
| Hallado: C 49,90; H 6,92; N 7,63; S 17,57. |
HPLC: t_{R} = 9,4 min (>99%, UV 229);
columna YMC S-3 ODS (C'18) 6,0 x 150 mm; 50%
B:A-100% B:A, gradiente lineal, 25 min (A = 90% de
agua/metanol+0,2% de ácido fosfórico; B = 90% de metanol/agua+0,2%
de ácido fosfórico); caudal 1,5 ml/min.
Se añadió bromuro potásico (9,5 g, 80 mmol) a una
solución en agitación de D-leucina (3,0 g, 23 mmol)
en ácido sulfúrico 2,5 N (47 ml) a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se enfrió a -10ºC y se añadió en porciones nitrito
sódico sólido (2,4 g, 34 mmol), manteniendo la temperatura entre
-10ºC y -5ºC. Finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó
durante 1 h, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó
durante otra hora. La mezcla de reacción se sometió luego dos veces
a extracción con éter, los extractos etéreos se lavaron una vez con
agua, se secaron (sulfato magnésico), la mezcla se filtró y se
evaporó, obteniéndose 2,7 g del producto del título en bruto.
A una suspensión en agitación de tioacetato
potásico (1,7 g, 15,0 mmol) en 50 ml de acetonitrilo a temperatura
ambiente se añadió, bajo argón, una solución del producto de la
parte (a) (2,6 g, 13 mmol) en 17 ml de acetonitrilo. La mezcla de
reacción se agitó durante 4 h. La suspensión resultante se filtró y
se evaporó. El residuo se redisolvió en etil éter, se lavó una vez
con solución de hidrogenosulfato potásico al 5% y una vez con
salmuera, se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. El residuo se
disolvió en éter (64 ml) y se trató con diciclohexilamina (2,7 ml,
14 mmol). Inmediatamente empezó a precipitar de la solución un
sólido blanco. Se filtró la solución y se recogió el sólido blanco,
obteniéndose 2,0 g del producto del título. p.f.
153-158ºC. [\alpha]_{D} = -54,5º (c =
0,61, cloroformo).
Una suspensión sometida a agitación del producto
sal de diciclohexilamina de la parte (b) (234 mg, 0,63 mmol) en
acetato de etilo (15 ml) se lavó con solución acuosa de bisulfato
potásico al 5% (3 x 5 ml). El extracto orgánico se secó (sulfato
magnésico anhidro), se filtró y se evaporó dos veces de hexano. El
aceite resultante se disolvió en cloruro de metileno (6 ml) y se
agitó bajo nitrógeno a 0ºC. A esta solución se añadió trietilamina
(88 \mul, 0,63 mmol), luego sal del ácido
p-toluenosulfónico del éster
[4S-(4\alpha,7\alpha,9\alpha\beta)]-4-amino-octahidro-5-oxopirrolo[2,1-b][1,3]-tiazepin-7-carboxilato
metílico (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 7(a),
249 mg, 0,6 mmol), una cantidad adicional de trietilamina (84
\mul, 0,60 mmol) y, después de 10 min, hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(279 mg, 0,63 mmol). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se
calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La solución
incolora resultante se evaporó a menos de 30ºC y el residuo oleoso
se redisolvió en acetato de etilo. La solución se lavó una vez con
solución de bisulfato potásico al 5%, una vez con solución saturada
de bicarbonato sódico y una vez con salmuera. La capa orgánica se
secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó sobre 5 g de gel de
sílice. La purificación por cromatografía rápida (columna de 2,5 x
15 cm), eluyendo con acetato de etilo:hexanos 1:1) dió 203 mg del
producto del título como un sólido blanco. p.f.
101-103ºC. [\alpha]_{D} = -157,5º (c =
1,04, cloroformo). TLC (acetato de etilo:hexano 1:1=). R_{f} =
0,19.
Una solución del producto de la parte © (184 mg,
0,44 mmol) en 5 ml de metanol se purgó con nitrógeno durante 10 min
y se enfrió a 0ºC. A esta solución se añadió a gotas solución 1 M de
hidróxido sódico (5 ml) purgada con nitrógeno. Se hizo burbujear
lentamente nitrógeno en la solución durante la reacción. Después de
2 horas, se acidificó la mezcla de reacción con 2 ml de HCl 6 M, se
sometió dos veces a extracción con acetato de etilo, se combinaron
los extractos y la combinación se secó (sulfato magnésico) y se
evaporó. La reevaporación de hexanos y la trituración del residuo en
metanol/agua dió 132 mg del producto del título como un sólido
cristalino. p.f. 94-96ºC. [\alpha]_{D} =
-158,6º (c = 0,2, metanol). TLC (acetato de etilo:hexano:ácido
acético 4:4:0,1). R_{f} = 0,13.
| Análisis: | Calculado para C_{15}H_{24}N_{2}S_{2}O_{4}\cdot0,75 H_{2}O: |
| \hskip1,2cm C 48,17; H 6,87; N 7,49; S 17,15 | |
| Hallado: C 48,33; H 6,51; N 7,37; S 16,82. |
HPLC: t_{R} = 17,6 min (99,2%); columna YMC
S-3 ODS (C-18) 6,0 x 150 mm; 0% a
100% B:A, gradiente lineal, 25 min y 15 min de mantenimiento; caudal
1,5 ml/min.
A = 90% de agua/metanol+0,2% de ácido
fosfórico;
B = 90% de metanol/agua+0,2% de ácido fosfórico;
220 nm.
Una suspensión de hidruro sódico al 80% (945 mg,
31,5 mmol); lavado dos veces con 25 ml de hexano) en éter seco (30
ml) se trató a gotas con una solución de
2-propen-1-ol (21,4
ml, 18,3 g, 315 mmol) en éter seco (45 ml), se agitó durante 20 min
a temperatura ambiente bajo argón y luego se enfrió a 0ºC (baño de
hielo-sal). Se añadió en un período de 15 min
tricloroacetonitrilo (30 ml o 42,3 g, 0,30 mol) y la solución
pardusca se agitó a 0ºC durante 40 min, a 10ºC durante 10 min y a
temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se
concentró a consistencia siruposa, se trató con una solución de
metanol (1,2 ml) en pentano (30 ml) y se agitó vigorosamente durante
5,0 min. Se separaron por filtración los precipitados de color pardo
claro, se lavaron con pentano (2 x 30 ml) y los filtrados combinados
se concentraron obteniéndose un líquido pardo claro. El líquido se
redisolvió en pentano (30 ml), se agitó durante unos pocos minutos y
la suspensión resultante se filtró; los precipitados obtenidos se
lavaron con pentano (30 ml), el procedimiento se repitió al menos
una vez más. El precipitado claro se concentró y se secó en vacío,
obteniéndose 54,0 g del compuesto del título como un líquido de
color rojizo débil. Este material se almacenó como solución en
hexano a 10ºC.
Una suspensión de hidrocloruro del éster metílico
de L-serina (25 g, 161 mmol) en agua (350 ml) se
diluyó con dioxano (250 ml) y la solución transparente resultante se
trató con carbonato sódico sólido (17 g, 1,0 equiv) y seguidamente
con N-carbetoxiftalimida (37 g, 1,05 equiv). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h
bajo argón. La mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo
(3 x 500 ml), se combinaron los extractos y la combinación se lavó
sucesivamente con bicarbonato sódico al 5% (250 ml), bisulfato
potásico al 5% (250 ml) y salmuera (250 ml), se secó (sulfato sódico
anhidro), se filtró, se evaporó a sequedad y se secó en vacío. La
mezcla del producto se cromatografió en columna de gel de sílice
(merck) eluyendo la columna con mezclas (1:3, 1:2) de acetato de
etilo:hexano, se combinaron las fracciones deseadas y la combinación
se secó en vacío, obteniéndose 31 g del compuesto del título como un
líquido espeso. TLC (acetato de etilo:hexano, 1:1). R_{f} =
0,52.
Una solución del producto de la parte (b) (7,37
g, 29,5 mmol) en cloruro de metileno seco (30 ml) se trató con una
solución del producto de la parte (a) (11,97 g, 59,1 mmol, 2 equiv)
en ciclohexano (60 ml) y, seguidamente, con ácido
trifluorometanosulfónico (0,37 ml) y la mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 20 horas bajo argón. Los precipitados
se separaron por filtración, se lavaron con una cantidad mínima de
cloruro de metileno, se combinaron y los filtrados combinados se
lavaron con bicarbonato sódico al 5% (30 ml) y agua (30 ml), se
secaron (sulfato sódico anhidro), se filtraron y la mezcla se
evaporó a sequedad y se secó en vacío. La mezcla de producto en
bruto se cromatografió sobre gel de sílice (Merck) en columna,
eluyendo con acetato de vinilo:hexano (1:9). Se combinaron las
fracciones deseadas, se evaporó la combinación y se secó en vacío,
obteniéndose 7,56 g del compuesto del título como un líquido espeso
claro. TLC (acetato de etilo:hexano 1:1). R_{f} = 0,70.
Se enfrió a -78ºC (baño de hielo
seco-acetona) una solución del producto de la parte
(c) (2,5 g, 8,64 mmol) en una mezcla de cloruro de metileno seco
(46,4 ml) y metanol (4,6 ml) y se trató con ozono hasta que
persistía un color azul (aproximadamente 15 minutos). La mezcla se
purgó luego con nitrógeno durante 10 minutos (hasta que desapareció
el color azul), se trató con dimetilsulfuro (14,0 ml, 0,19 mol, 22,1
equiv), se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5
horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y
el residuo siruposo se disolvió en acetato de etilo (50 ml), se lavó
con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secó (sulfato magnésico
anhidro), se filtró, se evaporó a sequedad y se secó en vacío.
El producto en bruto se cromatografió en columna
de gel de sílice (Merck), eluyendo la columna con mezclas (1:9, 1:4
y 1:2) de acetato de etilo:hexano, obteniéndose 1,54 g del producto
del título. TLC (acetato de etilo:hexano 1:1). R_{f} = 0,33.
Una solución del producto de la parte (d) (1,54
g, 5,29 mmol) en una mezcla de cloruro de metileno seco (8,3 ml) y
metanol seco (8,3 ml) se trató con ortoformiato de trimetilo (0,84
ml, 7,68 mmol, 1,45 equiv) y ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (92 mg). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 2,5
h, luego se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y bicarbonato
sódico saturado (15 ml). La fase orgánica se lavó con agua (15 ml) y
salmuera (15 ml), se secó (sulfato sódico anhidro), se filtró, se
evaporó a sequedad y se secó en vacío. El producto en bruto se
cromatografió en columna que contenía gel de sílice, eluyendo la
columna con acetato de etilo:hexano (1:4), obteniéndose 1,35 g del
producto del título como un líquido espeso claro. TLC (acetato de
etilo:hexano 1:1).
R_{f} = 0,58.
R_{f} = 0,58.
Una solución del producto de la parte (e) (2,0 g,
5,93 mmol) en metanol seco (14 ml) se trató con hidrato de hidrazina
(0,30 ml, 6,1 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 días
bajo argón. La suspensión resultante se filtró y los precipitados se
lavaron con metanol (2 x 14 ml); el filtrado se concentró a
sequedad. El residuo siruposo se redisolvió en cloruro de metileno y
se filtró dos veces más hasta que no se obtuvieron más precipitados.
Se concentró el filtrado claro, obteniéndose 1,17 g del producto del
título como un líquido espeso amarillo débil. TLC (cloruro de
metileno:metanol 9:1). R_{f} = 0,54.
Una solución de
N-[(fernilmetoxi)carbonil]-L-homoserina
(preparada como se ha descrito en el Ejemplo 6(a), 3,0 g,
11,85 mmol) en dimetilformamida seca (65 ml) se trató con cloruro de
(1,1-dimetiletil)dimetilsililo (10,72 g, 71,1
mmol) e imidazol (9,65 g, 0,14 mmol) y se agitó a temperatura
ambiente bajo argón durante 24 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con metanol(207 ml), se agitó durante otras 24 horas a
temperatura ambiente y luego se concentró, obteniéndose un líquido
espeso. El líquido espeso residual se disolvió en acetato de etilo
(200 ml), se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 75 ml) y salmuera,
se secó (sulfato sódico anhidro), se filtró, se evaporó a sequedad y
se secó en vacío. La mezcla de producto en bruto se cromatografió en
columna de gel de sílice (Merck) eluyendo con acetato de
etilo:hexano (1:1) y seguidamente con acetato de etilo:ácido acético
(99,5:0,5). Se combinaron las fracciones deseadas y la combinación
se concentró y se evaporó varias veces de tolueno, obteniéndose 3,56
g de compuesto del título como un sólido ceroso. TLC (acetato de
etilo:ácido acético 95:5). R_{f} = 0,82.
Una solución del producto de la parte (g) (2,18
g, 5,93 mmol) en cloruro de metileno seco se enfrió a 0ºC (baño de
hielo-sal) y se trató secuencialmente con una
solución del producto de la parte (f) (1,71 g, 5,65 mmol) en cloruro
de metileno seco (5 ml), trietilamina (0,78 ml, 5,65 mmol) y
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris-(dimetilamino)fosfonio
(2,63 g, 6,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30
min y a temperatura ambiente durante una hora y 45 min. La mezcla de
reacción se repartió entre etil éter (2 x 100 ml) y agua (30 ml) y
los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico
al 50% de la saturación (20 ml) y salmuera (25 ml), la mezcla se
secó (sulfato sódico anhidro), se filtró, se evaporó a sequedad y se
secó en vacío. La mezcla de producto en bruto se cromatografió en
columna de gel de sílice (Merck), eluyendo la columna con mezclas
(1:4, 1:3, 1:1) de acetato de etilo:hexano, obteniéndose 2,38 g del
producto del título. TLC (acetato de etilo:hexano 1:1). R_{f} =
0,40.
Una solución del producto de la parte (h) (1,0 g,
1,8 mmol) en cloruro de metileno seco (50 ml) se trató con la resina
de intercambio iónico Amberlyst® 15 (forma ácida) y metanol (0,1 ml)
y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón
durante tres días. La resina se separó por filtración, se lavó con
una pequeña cantidad de cloruro de metileno y el filtrado se
concentró para obtener un residuo siruposo. La mezcla de producto en
bruto se cromatografió en columna de gel de sílice, eluyendo la
columna con acetato de etilo:hexano (1:1), resultando 339 mg del
producto del título. TLC (acetato deetilo:hexano 3:1). R_{f} =
0,53.
Una solución del producto preparado como se ha
descrito en la parte (i) (771 mg, 2,04 mmol) en metanol seco (25 ml)
se trató con el catalizador paladio al 10% sobre carbón (125 mg) y
se hidrogenó (con balón) a temperatura ambiente durante 16 horas. La
mezcla de reacción se filtró a través de un taco de Celite® y el
taco se lavó con metanol (2 x 25 ml). El filtrado transparente se
evaporó a sequedad y se secó en vacío, obteniéndose 448 mg del
producto del título como un líquido espeso. TLC (cloruro de
metileno:metanol 9:1). R_{f} = 0,22.
La sal de ciclohexilamina del ácido
(S)-2-(acetiltio)bencenopropanoico (813 mg,
2,01 mmol) se puso en suspensión en acetato de etilo (70 ml), se
lavó con bisulfato potásico al 5% (5 x 9,3 ml) y salmuera (9,3 ml),
se secó (sulfato magnésico anhidro), se filtró, se evaporó a
sequedad y se secó en vacío.
Este ácido libre se disolvió en cloruro de
metileno seco (12 ml), se enfrió a 0ºC (baño de
hielo-sal) y se trató secuencialmente con una
solución del producto de la parte (j) (448 mg, 1,84 mmol) en cloruro
de metileno seco (4,0 ml), trietilamina (0,25 ml, 1,80 mmol) y
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris
dimetilamino) fosfonio (823 mg, 1,86 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante una hora y a temperatura ambiente durante dos
horas bajo argón. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el
líquido espeso obtenido se redisolvió en acetato de etilo (60 ml),
se lavó con ácido corhídrico 0,5 N (2 x 11 ml) y salmuera (11 ml),
se secó (sulfato sódico anhidro), se filtró, se evaporó a sequedad y
se secó en vacío. La mezcla de producto en bruto se cromatografió
dos veces en columna de gel de sílice (Merck) eluyendo cada columna
con mezclas (1:1, 1:2) de acetato de etilo:hexano, obteniéndose 665
mg del producto del título como un líquido espeso. TLC (acetato de
etilo:hexano 3:1). R_{f} = 0,30.
Una solución del producto de la parte (k) (650
mg, 1,44 mmol) en metanol (13 ml) se purgó con argón durante 30 min,
se enfrió a 0ºC (baño de hielo-sal) y se trató a
gotas con una solución de hidróxido sódico 1,0 N (5,84 ml,
previamente purgada con argón durante 30 min), manteniendo el
burbujeo de argón durante la adición y a lo largo de la reacción. La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 5,0 h y se apagó a 0ºC con
bisulfato potásico al 5% (25,4 ml). La mezcla se calentó a
temperatura ambiente, se sometió a extracción con acetato de etilo
(3 x 50 ml), se combinaron los extractos orgánicos y la combinación
se lavó con salmuera (15 ml), se secó (sulfato sódico anhidro), se
filtró, se evaporó a sequedad y se secó en vacío. El producto en
bruto se trituró con hexano:cloruro de metileno (130:7) y el sólido
obtenido se cromatografió en columna de gel de sílice (Merck),
eluyendo con mezclas (1:2, 1:1) de acetato de etilo:hexano y
seguidamente con cloruro de metileno:metanol:ácido acético
(100:4:0,2). Se combinaron las fracciones deseadas, la combinación
se evaporó a sequedad y se evaporó varias veces de tolueno,
obteniéndose 364 mg del producto del título, que se secó en vacío
durante 9,0 horas. El producto resultante se trituró luego con
cloruro de metileno:hexano (1:10), hexano (50 ml) y pentano (2 x 50
ml), agitando con los primeros 50 ml de pentano durante 4 horas y
con los siguientes 50 ml de pentano durante la noche bajo argón. Se
decantó el disolvente y el sólido se secó en vacío durante 6,0
horas, obteniéndose el producto del título puro como una espuma
sólida amorfa. [\alpha]_{D} = -49,1º (c = 0,48, metanol).
TLC (tolueno:ácido acético 5:1). R_{f} = 0,17.
| Análisis: | Calculado para C_{18}H_{22}N_{2}O_{6}S\cdot0,56 H_{2}O: |
| \hskip1,2cm C 53,45; H 5,76; N 6,93; S 7,92 | |
| Hallado: C 53,45; H 5,53; N 6,75; S 7,48. |
HPLC: R_{t} = 10,45 min; (98,3%). Columna YMS
S-3 ODS (C-18) 6,0 x 150 mm; 44%
(10% de agua-90% metanol-0,2% de
ácido fosfórico), isocrático; 1,5 ml/min.
El producto del Ejemplo 3 se preparó también como
sigue:
Se añadió cloruro de
[(1,1-dimetiletil)dimetilsililo] (37,5 g, 249
mmol) a una solución de
N-[(fenilmetoxi)-carbonil-L-homoserina
(preparada como se describe en el Ejemplo 6(a), 41,56 mmol)
en dimetilformamida (125 ml) y seguidamente imidazol (33,95 g, 498
mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 22 horas. Se añadió metanol (500 ml), se agitó la
mezcla de reacción durante 6 horas más y luego se eliminó en vacío
el metanol y la mayor parte de dimetilformamida. El residuo
remanente se recibió en acetato de etilo (800 ml), se lavó con ácido
cítrico al 10% (2 x 300 ml) y la fase acuosa combinada se sometió a
extracción con acetato de etilo (300 ml). La fase combinada de
acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato
sódico), se concentró y el residuo se evaporó con hexano para formar
un polvo blanco. este polvo se secó en vacío, obteniéndose 12,942 g
del producto del título.
A una solución del producto de la parte (a)
(22,78 g, 61,97 mmol) en cloruro de metileno (100 ml), enfriada a
0ºC, se añadió N-metilmorfolina (6,81 ml, 61,97
mmol), seguidamente el éster
(S)-2-amino-6,6-dimetoxihexanoato
de metilo (preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1(e),
10,6 g, 51,64 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) y luego
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(11,88 g, 61,97 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante
una hora, luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla
de reacción se concentró en vacío y el residuo se diluyó con acetato
de etilo (600 ml), se lavó con bisulfato potásico al 5% (200 ml),
hidróxido sódico 0,5 N (200 ml), agua y salmuera, y se secó (sulfato
sódico). Se concentró el filtrado y el residuo se recibió en etil
éter (150 ml). La suspensión resultante se filtró y el sólido
recogido se lavó a fondo con etil éter. El filtrado se concentró a
sequedad en vacío, obteniéndose 30 g del producto del título en
bruto como un compuesto oleoso, que se usó en la siguiente reacción
sin purificarlo. TLC (acetato de etilo:hexano 8:2). R_{f} =
0,55.
A una solución del producto de la parte (b) (30
g) en metanol (150 ml), enfriada a 0ºC, se añadió ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (1,96 g). La mezcla
de reacción se agitó a 0ºC durante 2 h antes de apagarla con
solución acuosa de bicarbonato sódico (1,3 g de bicarbonato sódico
en 100 ml de agua). La mezcla se concentró en vacío y el residuo se
repartió entre acetato de etilo (400 ml) y agua (150 ml). La fase
acuosa separada se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x
150 ml). Se combinaron las capas de acetato de etilo y la
combinación se lavó con bicarbonato sódico al 10%, salmuera (2
veces), se secó (sulfato sódico), se filtró y se evaporó a sequedad.
El residuo se sometió a cromatografía rápida, eluyendo con acetato
de etilo al 80% en hexano (5 l), acetato de etilo (3 l) y metanol al
2% en acetato de etilo (5 l). Se combinaron las fracciones deseadas
y la combinación se concentró y se secó en vacío, obteniéndose 17,45
g del compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido.
TLC (acetato de etilo:hexano 8:2). R_{f} = 0,17.
A una solución del producto de la parte (c)
(17,40 g, 39,50 mmol) (apurada tres veces con tolueno y secada
durante la noche en vacío) en cloruro de metileno seco (250 ml),
enfriada a -15ºC (hielo/acetona), se añadió trietilamina (8,26 ml,
59,28 mmol, recientemente destilada) y seguidamente cloruro de
metanosulfonilo (3,67 ml, 47,4 mmol) a gotas. La mezcla de reacción
se agitó a -15ºC durante 30 min, luego se apagó con solución
saturada de cloruro amónico (100 ml). Después de agitar durante 5
min, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (600 ml) y se lavó con
bisulfato potásico al 5% y salmuera, se secó (sulfato sódico), se
filtró y se evaporó a sequedad, obteniéndose 20,40 g del compuesto
del título como un aceite amarillo que se usó en la siguiente
reacción sin purificarlo. TLC (acetato de etilo:hexano 8:2). R_{f}
= 0,35.
A una solución de ácido tioacético (5,09 ml,
71,10 mmol) en metanol (100 ml) se añadió carbonato de cesio (10,81
g, 33,18 mmol). La solución resultante se concentró en vacío. El
sólido se trituró con acetona (3 veces) y luego se secó en vacío
durante la noche sobre pentóxido de fósforo, obteniéndose tiacetato
de cesio.
Una solución del producto de la parte (d) (20,40
g, 39,50 mmol) en dimetilformamida seca (150 ml) se añadió mediante
una cánula a una suspensión de tioacetato de cesio (10,576 g, 50,85
mmol) en dimetilformamida (50 ml). La solución amarilla resultante
se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante la noche, luego
se concentró a alto vacío para eliminar la mayor parte de la
dimetilformamida. El residuo se recibió en acetato de etilo (1 l) y
se lavó con bicarbonato sódico al 10% (200 ml), agua (4 x 200 ml),
salmuera (400 ml) y se secó (sulfato sódico). Se concentró el
filtrado y el residuo se evaporó con tolueno (3 veces), luego se
secó en vacío, obteniéndose 20 g del compuesto del título como un
sólido de color amarillo pálido que se usó para la siguiente
reacción sin purificarlo. TLC (acetato de etilo:hexano 8:2). R_{f}
= 0,47.
Una solución del producto de la parte (e) (20 g,
39,50 mmol) en metanol (250 ml), enfriada a 0ºC, se purgó con argón
durante 15 min. Mientras que se purgaba continuamente con argón, se
añadió a gotas una solución al 25% (p/p, densidad = 0,945) de
metóxido sódico en metanol (9,17 ml, 40 mmol). Después de agitar
durante 5 min, se apagó la reacción con solución saturada de cloruro
amónico (200 ml) y la mezcla se repartió entre acetato de etilo (1
l) y agua (200 ml). La fase acuosa se sometió a extracción con
acetato de etilo (200 ml). El extracto en acetato de tilo combinado
se lavó con solución saturada de cloruro amónico (400 ml), salmuera
(400 ml), se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró en
vacío, obteniéndose 17,5 g del producto del título como un aceite
amarillo que se usó sin purificarlo para la reacción siguiente. TLC
(acetato de etilo:hexano 8:2). R_{f} = 0,45.
A una solución del producto de la parte (f) (17,5
g, 38,3 mmol) en cloruro de metileno (600 ml) se añadió resina de
intercambio iónico Amberlyst® 15 (6 g, pretratada con ácido
clorhídrico 6 N, agua, tetrahidrofurano y cloruro de metileno y
secada luego). La suspensión se agitó bajo argón a temperatura
ambiente durante 18 h y se filtró. Se concentró el filtrado y el
residuo se adsorbió sobre Celite®, se purificó en columna de 10 x 30
que contenía gel de sílice, eluyendo con 20-30% de
acetato de etilo en hexano. Se combinaron las fracciones deseadas y
la combinación se evaporó a sequedad en vacío, obteniéndose 9,18 g
del producto del título como un aceite amarillo. TLC (acetato de
etilo:hexano 1:1). R_{f} = 0,32.
A una solución del producto de la parte (g) (9,1
g, 23,19 mmol, evaporada tres veces con tolueno y secada en vacío
durante la noche) en cloruro de metileno seco (150 ml) se añadió a
gotas yodotrimetilsilano (4,95 ml, 34,78 mmol). La solución amarilla
resultante se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 1,5 h,
luego se apagó con ácido clorhídrico 0,4 N en metanol/dioxano (120
ml). Se eliminaron los volátiles en vacío y el residuo se repartió
entre éter (500 ml) y agua (700 ml). La fase orgánica se sometió a
extracción con ácido clorhídrico 0,1 N (150 ml) y el extracto acuoso
ácido combinado se enfrió a 0ºC, se basificó a pH 10,5 con hidróxido
sódico 1 N (150 ml) (controlando con un pehachímetro), luego se
sometió a extracción con cloruro de metileno (4 x 400 ml). Se
combinaron los extractos orgánicos y la combinación se lavó con
salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró en
vacío, obteniéndose 6,45 g del compuesto del título como un aceite
amarillo que se usó sin purificarlo en la siguiente reacción. TLC
(metanol:cloruro de metileno 1:9). R_{f} = 0,20.
Una solución fría (0ºC) de ácido
(S)-(2-acetiltio)-bencenopropanoico
y trietilamina en cloruro de metileno se trató con una solución del
producto de la parte (h) en cloruro de metileno y seguidamente con
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio.
La mezcla de reacción se trató de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 3(c), obteniéndose el éster metílico
del ácido
[4S-[4\alpha(R*),7\alpha,10\alpha\beta]-octahidro-4-[[2-(acetil-tio)-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-5-oxo-7H-pirido[2,1-b][1,3]tiazepin-7-carboxílico.
Una solución de este producto éster de metilo en
metanol desoxigenado se trató con hidróxido sódico 1 N de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 3(d), obteniéndose el
producto del título.
Una solución de
(1R,2S)-(-)-efedrina (17,3 g, 105 mmol) en dietil
éter (175 ml) se añadió en una porción a una solución de ácido
2-[(acetiltio)metil]bencenopropanoico (50,0 g, 210
mmol) en dietil éter (175 ml). Después de dejar la mezcla en reposo
a temperatura ambiente durante 16 h, se recogió por filtración la
sal de efedrina cristalizada (19,7 g). p.f.
114-125ºC. [\alpha]_{D} = -40,6º (c = 1,
metanol). Se separó del filtrado una cantidad adicional de sólido
(8,9 g, p.f. 121-126ºC; [\alpha]_{D} =
-47,2º (c = 1, metanol) después de dejarlo en reposo a temperatura
ambiente durante 20 h. Se combinaron los sólidos y se
recristalizaron en acetonitrilo (1500 ml). Después de 16 h a
temperatura ambiente, se recogieron 20,8 g de sólido. p.f.
125-130ºC. [\alpha]_{D} = -48,9º (c = 1,
metanol). Este material se recristalizó de la misma manera en
acetonitrilo (300 ml), obteniéndose 18,7 g. p.f.
128-130ºC. [\alpha]_{D} = -48,9º (c = 1,
metanol). Una tercera recristalización en acetonitrilo (225 ml) dió
17,4 g de la sal de efedrina del ácido
(S)-2-(acetiltio)metil]bencenopropanoico
sólida. p.f. 128-129ºC [\alpha]_{D} =
-50,1 (c = 1, metanol).
| Análisis: | Calculado para C_{12}H_{14}O_{3}S\cdotC_{10}H_{15}NO: |
| \hskip1,2cm C 65,48; H 7,24; N 3,47; S 7,95 | |
| Hallado: C 65,46; H 7,34; N 3,21; S 8,00. |
Una suspensión en agitación de la sal de efedrina
de la parte (a) (333,1 mg, 0,822 mmol) en acetato de etilo (5 ml) se
lavó tres veces con porciones de 5 ml de solución 1 N de ácido
clorhídrico. Se combinaron los extractos orgánicos, la combinación
se lavó con salmuera, se secó (sulfato magnésico), se filtró, se
concentró y se secó en vacío durante 30 min. El aceite resultante se
disolvió en cloruro de metileno (2 ml) y se agitó bajo nitrógeno a
0ºC. A esta solución se añadió una solución del éster de metilo del
ácido
[4S-(4\alpha,7\alpha,10\alpha\beta)]-octahidro-4-amino-5-oxo-7H-pirido[2,1-b]
[1,3]tiazepin-7-carboxílico (200,0 mg, 0,774 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 3(c)) en cloruro de metileno (6 ml), luego trietilamina (0,113 ml, 0,813 mmol) y, finalmente, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (360,0 mg, 0,813 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC y se dejó que se calentara lentamente a temperatura ambiente. Después de 19 h, se concentró la mezcla de reacción en vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó na vez con solución de bisulfato potásico al 5% (20 ml), una vez con solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y se concentró a una espuma amarilla. La purificación por cromatografía rápida (gel de sílice, tamiz 230-400 bajo una presión de nitrógeno de 0,7 - 1,4 kg/cm^{2}), eluyendo con acetato de etilo:hexano 4:3 dió 303 mg de producto como un aceite claro.
[1,3]tiazepin-7-carboxílico (200,0 mg, 0,774 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 3(c)) en cloruro de metileno (6 ml), luego trietilamina (0,113 ml, 0,813 mmol) y, finalmente, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (360,0 mg, 0,813 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC y se dejó que se calentara lentamente a temperatura ambiente. Después de 19 h, se concentró la mezcla de reacción en vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó na vez con solución de bisulfato potásico al 5% (20 ml), una vez con solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y se concentró a una espuma amarilla. La purificación por cromatografía rápida (gel de sílice, tamiz 230-400 bajo una presión de nitrógeno de 0,7 - 1,4 kg/cm^{2}), eluyendo con acetato de etilo:hexano 4:3 dió 303 mg de producto como un aceite claro.
Una solución del producto de la parte (b) (303,1
mg, 0,635 mmol) en metanol (6,5 ml, desoxigenado por burbujeo de
nitrógeno) se enfrió a 0ºC y se trató con hidróxido sódico 1 N (6,5
ml, desoxigenado por burbujeo de nitrógeno). Después de agitar
durante una hora a 0ºC mientras que se purgaba continuamente con
nitrógeno, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente.
Después de tres horas en total, la mezcla de reacción se acidificó a
pH 1 con bisulfato potásico al 5% y se sometió a extracción con
acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, la combinación
se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y
se concentró en vacío, obteniéndose 219 mg del producto del título
como un sólido blanco. p.f. 200ºC (descomp.). TLC (acetato de
etilo:ácido acético:hexano 6:0:0,01:3,99). R_{f} = 0,15.
HPLC: t_{R} = 26,3 min, impureza a 27,0 min.
Columna YMC S-3 ODS (C-18) 6,0 x 150
mm; 0% a 100% B:A, 30 min de gradiente lineal y 10 min d
mantenimiento; 1,5 ml/min. A = 90% de agua:metanol+0,2% de ácido
fosfórico,
B = 90% de metanol:agua+0,2% de ácido fosfórico; 220 nm.
B = 90% de metanol:agua+0,2% de ácido fosfórico; 220 nm.
| Análisis: | Calculado para C_{20}H_{26}O_{4}N_{2}S_{2}\cdot0,11 C_{4}H_{8}O_{2}\cdot0,07 CH_{2}Cl_{2}: |
| \hskip1,2cm C 56,22; H 6,21; N 6,39; S 14,63 | |
| Hallado: C 56,46; H 6,28; N 6,31; S 14,59. |
Se añadió bromuro potásico (9,5 g, 80 mmol) a una
solución en agitación de D-leucina (3,0 g, 23 mmol)
en ácido sulfúrico 2,5 N (47 ml) a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se enfrió a -10ºC y se añadió en porciones nitrito
sódico sólido (2,4 g, 34 mmol), manteniendo la temperatura entre
-10ºC y -5ºC. Finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora y luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó
durante otra hora. La mezcla de reacción se sometió luego a
extracción con éter dos veces, se lavaron los extractos una vez con
agua, se secaron (sulfato magnésico), la combinación se filtró y se
evaporó a sequedad, obteniéndose 2,7 g del producto del título en
bruto.
A una suspensión en agitación de tioacetato
potásico (1,7 g, 15,0 mmol) en 50 ml de acetonitrilo seco a
temperatura ambiente bajo argón, se añadió una solución del producto
de la parte (a) (2,6 g, 13 mmol) en 17 ml de acetonitrilo. La mezcla
de reacción se agitó durante 4 h. La suspensión resultante se filtró
y se evaporó. El residuo se redisolvió en etil éter, se lavó una vez
con solución de bisulfato potásico al 5% y una vez con salmuera, se
secó (sulfato magnésico) y se evaporó. El residuo se disolvió en
éter (64 ml) y se trató con diciclohexilamina (2,7 ml, 14 mmol).
Inmediatamente empezó a formarse un precipitado blanco. La solución
se filtró y se recogió el sólido blanco, obteniéndose 2,0 g del
producto del título. p.f. 153-158ºC.
[\alpha]_{D} = -54,5º (c = 0,61, cloroformo).
Una suspensión del producto de la parte (b) (403
mg, 1,09 mmol) en acetato de etilo (5 ml) se lavó tres veces con
porciones de 5 ml de solución de bisulfato potásico al 5%. Se
combinaron los extractos orgánicos y la combinación se lavó con
salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró, se concentró y se
secó en vacío durante 30 min. El aceite resultante (179,4 mg, 0,943
mmol) se disolvió en cloruro de metileno (2 ml) y se agitó bajo
nitrógeno a 0ºC. A esta solución se añadió una solución del éster
[4S-(4\alpha,7\alpha,10\alpha\beta)]-octahidro-4-amino-5-oxo-7H-pirido[2,1-b][1,3]
tiazepin-7-carboxilato de metilo
(232,0 mg, 0,898 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo
3(c)) en cloruro de metileno (6 ml), luego trietilamina
(0,131 ml, 0,943 mmol) y, finalmente, hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(417 mg, 0,943 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante
una hora y durante 3,5 horas a temperatura ambiente. Después de un
total de 4,5 horas, se concentró en vacío la mezcla de reacción y el
residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó una vez
con solución de bisulfato potásico al 5% (20 ml), una vez con
solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y una vez con
salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y
se concentró, formándose una espuma amarilla. Mediante purificación
por cromatografía rápida (gel de sílice, malla
230-400, bajo una presión de nitrógeno de
0,7-1,4 kg/cm^{2}) eluyendo con acetato de
tilo:hexano 2:3 se obtuvieron 209,4 mg del compuesto del título como
un aceite claro).
Una solución del producto de la parte (c) (209,4
mg, 0,486 mmol) en metanol (5 ml, desoxigenado por burbujeo de
nitrógeno) se enfrió a 0ºC y se trató con hidróxido sódico 1 N
(desoxigenado por burbujeo de nitrógeno). Después de agitar durante
una hora a 0ºC mientras que se purgaba continuamente con nitrógeno,
la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de
un total de 2,5 horas, la mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con
bisulfato potásico al 5% y se sometió a extracción con acetato de
etilo. Se combinaron las capas orgánicas y la combinación se lavó
con agua y salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se
concentró en vacío. Mediante purificación por cromatografía rápida
(gel de sílice, malla 230-300, bajo presión de
nitrógeno de 0,7-1,4 kg/cm^{2}), eluyendo con
acetato de etilo:ácido acético:hexano 6:0,01:3,99, se obtuvieron
142,0 mg del producto del título como un sólido blanco. TLC (acetato
de etilo:ácido acético:hexano 6:0,1:3,9). R_{f} = 0,20.
[\alpha]_{D} = -103,0º (c = 0,43, cloroformo).
HPLC: t_{R} = 26,7 min. Columna YMC
S-3 ODS (C-18) 6,0 x 150 mm; 0% a
100% B:A, 30 min de gradiente lineal y 10 min de mantenimiento, 1.5
ml/min; A = 90% de agua:metanol+0,2% de ácido fosfórico, B = 90% de
metanol:agua+0,2% de ácido fosfórico; 220 nm.
| Análisis: | Calculado para C_{16}H_{26}O_{4}N_{2}S_{2}\cdot0,19 C_{4}H_{8}O_{2}: |
| \hskip1,2cm C 50,87; H 7,63; N 6,58; S 15,07 | |
| Hallado: C 50,87; H 7,20; N 6,83; S 14,75. |
Se añadió bromuro potásico (7,85 g, 65,94 mmol) a
una solución de ácido
(R)-2-aminobutanoico (2,0 g, 19,40
mmol) en ácido sulfúrico 2,5 N (25 ml) y se enfrió la mezcla a 0ºC.
Se añadió lentamente, en varias porciones, nitrito sódico (2,06 g,
29,87 mmol). Durante esta adición, la temperatura se mantuvo por
debajo de 2ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante una hora
y durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se sometió a
extracción con 3 porciones de 50 ml de acetato de etilo. Se
combinaron las capas de acetato de etilo y la combinación se lavó
con 2 porciones de 50 ml de agua, una porción de 50 ml de salmuera,
se secó (sulfato magnésico) y se concentró en vacío, obteniéndose
2,86 g del producto del título como un aceite en bruto.
A una suspensión de 2,14 g (18,77 mmol) de
tioacetato potásico en 15 ml de acetonitrilo, sometida a agitación a
temperatura ambiente, se añadió a gotas en 15 minutos una solución
de ácido (R)-2-bromobutanoico (2,83
g, 17,07 mmol) en 15 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se filtró. El
filtrado se concentró en vacío y el aceite resultante se disolvió en
30 ml de etil éter. La capa etérea se lavó con 2 porciones de 20 ml
de bisulfato potásico al 5%, 2 porciones de 20 ml de agua, 2
porciones de 20 ml de salmuera, se secó (sulfato magnésico) y se
filtró. Al filtrado se añadieron 3,4 ml (17,07 mmol) de
diciclohexilamina. Después de agitar a temperatura ambiente durante
2 h, se filtró la suspensión, obteniéndose 1,24 g del producto sal
de diciclohexilamina. Del filtrado se obtuvo una segunda cosecha de
724 mg del producto sal de diciclohexilamina.
El producto sal de diciclohexilamina de la parte
(b) (227 mg, 0,66 mmol) se disolvió en 15 ml de acetato de etilo y
se lavó con 3 porciones de 10 ml de bisulfato potásico y una porción
de 10 ml de salmuera, se secó (sulfato magnésico) y se concentró en
vacío, obteniéndose 108 mg de ácido (S)-(acetiltio)butanoico
como un aceite claro.
A una solución de este ácido libre (108 mg, 0,66
mmol) en 5 ml de cloruro de metileno seco, enfriada a 0ºC, se añadió
trietilamina (90 \mul, 0,66 mmol)) y seguidamente la sal del ácido
p-tolueno sulfónico del éster metílico del ácido
[4S-(4\alpha,7\alpha,9\alpha\beta)]-4-amino-octahidro-5-oxopirrolo[2,1-b][1,3]tiazepin-7-carboxílico
(250 mg, 0,66 mmol, preparada a partir del material descrito en el
Ejemplo 5(d)) y una segunda porción de trietilamina (90
\mul, 0,66 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20
min, luego se añadió en una porción hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(292 mg, 0,66 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante
una hora, se enfrió en nevera durante 56 h, luego se agitó a
temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró
luego en vacío, se redisolvió en 10 ml de acetato de etilo y se lavó
con 20 ml de bisulfato potásico al 5%, 20 ml de solución saturada de
bicarbonato sódico y 20 ml de salmuera, se secó (sulfato magnésico)
y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite en bruto. El aceite
en bruto se sometió a cromatografía rápida (gel de sílice Merck,
columna de 25 x 100 mm, acetato de etilo:hexano 2:3), obteniéndose
208 mg del producto del título como una espuma blanca.
Una solución del producto de la parte (c) (225
mg, 0,559 mmol) en metanol (5 ml) se purgó con argón durante 30 min
y se enfrió a 0ºC. A esta solución se añadieron a gotas 5 ml de
hidróxido sódico 0,1 M, también se purgó con argón durante 30 min y
se enfrió a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 3 h,
purgando continuamente con argón; luego se acidificó a pH 2 con
solución de bisulfato potásico al 5%. La mezcla se sometió a
extracción con 3 porciones de 40 ml de acetato de etilo, se
combinaron las capas de acetato de etilo y la combinación se secó
(sulfato magnésico) y se concentró en vacío, obteniéndose una espuma
en bruto. El producto en bruto se sometió a cromatografía rápida
(gel de sílice Merck, 25 x 180 mm, ácido acético al 3%:acetato de
etilo), resultando una espuma blanca que se disolvió en cloruro de
metileno y se trituró con hexano, obteniéndose 176 mg del producto
del título como una espuma compacta blanca. [\alpha]_{d}
= -125,41 (c = 1,0, cloroformo). TLC (metanol:cloruro de metileno
1:9).
R_{f} = 0,16.
R_{f} = 0,16.
HPLC: t_{R} = 15,5 min (97% de superficie
total, UV 220 nm). Columna YMC S-3 ODS
(C-18, 12A) 6 x 150 mm; 0% de
B:A-100% de B:A., gradiente lineal de 25 min (A =
90% de agua:metanol+0,2% de ácido fosfórico; B = 90% de
metanol:agua+0,2% de ácido fosfórico; caudal 1,5 ml/min.
| Análisis: | Calculado para C_{13}H_{20}N_{2}S_{2}O_{4}\cdot0,8 H_{2}O\cdot0,2 C_{6}H_{14}\cdot0,1 CH_{2}Cl_{2}: |
| \hskip1,2cm C 46,10; H 6,66; N 7,52; S 17,21 | |
| Hallado: C 46,00; H 6,17; N 7,52; S 16,82. |
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo
14(a), pero empleando D-norvalina en vez de
ácido (R)-2-aminobutanoico, se
obtuvo ácido (R)-2-bromopentanoico
como un líquido claro.
La sal de diciclohexilamina del ácido
(S)-2-(acetiltio)-pentanoico se
obtuvo como un sólido blanco haciendo reaccionar ácido
(R)-2-bromopentanoico con tioacetato
potásico en acetonitilo y tratando seguidamente la mezcla con
diciclohexilamina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
14(b).
El producto del título se obtuvo como una espuma
blanca haciendo reaccionar el ácido libre de la sal de
diciclohexilamina de la parte (b) con éster metílico del ácido
[4S-(4\alpha,7\alpha,9\alpha\beta)]-4-amino-octahidro-5-oxopirrolo[2,1-b][1,3]tiazepin-7-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14(c).
Una solución del producto de la parte (c) en
metanol se trató con hidróxido sódico 1 M de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 14(d) y resultó el producto del
título como una espuma blanca compacta. [\alpha]_{D} =
-122,8º (c = 1,0, CDCl_{3}). TLC (metanol:cloruro de metileno
1:9). R_{f} = 0,15.
HPLC: t_{R} = 20,5 min. (97% del superficie
total, UV 220 nM). Columna YMC S-3 ODS
(C-18, 120 A) 6 x 150 mm; 0% de
B:A-100% de B:A, gradiente lineal de 25 min (A = 90%
de agua:metanol+0,2% de ácido fosfórico; B = 90% de
metanol:agua+0,2% de ácido fosfórico) caudal = 1,5 ml/min.
\newpage
| Análisis: | Calculado para C_{14}H_{22}N_{2}S_{2}O_{4}\cdot0,65 H_{2}O\cdot0,20 C_{6}H_{14}: |
| \hskip1,2cm C 48,63; H 7,01; N 7,46; S 17,08 | |
| Hallado: C 48,86; H 6,70; N 7,24; S 16,74. |
Una solución de ácido
(R)-2-amino-4,4-dimetil-pentanoico
(950 mg, 6,55 mmol) en ácido sulfúrico acuoso 2,5 N (13 ml, 33 mmol)
se enfrió a -5ºC y se trató con bromuro potásico (2,72 g, 22,9 mmol)
en una porción. La solución incolora se trató con nitrito sódico
(680 mg, 9,86 mmol) en porciones, manteniendo la temperatura entre
0ºC y 3ºC en un período de 25 min. La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante una hora y a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La
mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml). El producto se sometió
a extracción con éter (60 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera
(20 ml), se secó (sulfato magnésico) y se concentró en vacío,
obteniéndose el producto del título como un líquido incoloro.
Se enfrió a 0ºC una suspensión de tioacetato
potásico (750 mg, 6,58 mmol) y acetonitrilo (10 ml, secado con
tamices moleculares) y se trató con una solución del ácido
(R)-2-bromo-4,4-dimetilpentanoico
de la parte (a) en acetonitrilo (2 ml) en 5 min. Se dejó que la
mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó
durante 2,5 horas. Se filtró la suspensión. El filtrado se concentró
en vacío. El residuo se diluyó con éter (50 mL), se lavó con 2
porciones de tiosulfato sódico acuoso al 5% (50 ml) y salmuera (25
ml), se secó (sulfato magnésico) y se concentró en vacío. El aceite
amarillo pálido se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice
Merck, 12 x 3 cm, metanol al 15%:cloruro de metileno), obteniéndose
575 mg del producto del título como un aceite de color amarillo
pálido.
Una solución transparente del producto de la
parte (b) (148 mg, 0,72 mmol) en cloruro de metileno (5 ml,
destilado de hidruro cálcico) se enfrió a 0ºC y se trató con una
solución de la sal del ácido p-toluenosulfónico del
éster metílico de
[4S-(4\alpha,7\alpha,9\alpha\beta)]-4-amino-octahidro-5-oxo-pirrolo[2,1-b][1,3]tiazepin-7-carboxílico
(250 mg, 0,60 mmol) preparado partir del material descrito en el
Ejemplo 5(d) en cloruro de metileno (3 ml, destilado de
hidróxido cálcico), trietilamina (122 mg, 1,2 mmol) y seguidamente
con hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris-(dimetilamino)fosfonio
(319 mg, 0,72 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 24
horas y a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de
reacción en bruto se concentró en vacío. El residuo se diluyó en
acetato de etilo (50 ml), se lavó con bisulfato potásico acuoso al
5% (50 ml), solución acuosa de bicarbonato sódico al 50% de la
saturación (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (sulfato sódico) y se
concentró en vacío. El producto en bruto se purificó por
cromatografía rápida (20 g, gel de sílice Merck, acetato de etilo),
obteniéndose 244 mg del producto del título como una espuma
blanca.
Se enfrió a 0ºC una solución clara del producto
de la parte (c) (240 mg, 0,56 mmol) en metanol (2 ml, purgado con
nitrógeno) y se trató a gotas con hidróxido sódico 1 N (2,27 ml,
2,24 mmol, purgado con argón) purgando continuamente a 0ºC. Se agitó
la mezcla a 0ºC durante 3 h y a temperatura ambiente durante 3 h. La
mezcla se acidificó a pH 1 con una solución acuosa de bisulfato
potásico al 5% purgada con argón). El producto se sometió a
extracción con cloruro de metileno (50 ml, purgado con nitrógeno),
se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico) y se concentró en
vacío. El producto en bruto se recristalizó en cloruro de
metileno:hexano, obteniéndose 75 mg del producto del título como un
sólido blanco. p.f. 124-126ºC.
[\alpha]_{D} = -175º (c = 0,25, metanol). TLC (ácido
acético:metanol:cloruro de metileno 1:5:94). R_{f} = 0,65.
HPLC: t_{R} = (YMC S-3 ODS
(C-18) 6,0 x 150 mm; 1,5 ml/min, gradiente lineal
0-100% de B en 30 min, tampón A =
metanol:agua:ácido fosfórico (10:90:02), tampón B =
metanol:agua:ácido fosfórico (90:10:0,2 (90:10:0,2) = 24,4 min, 95%
de la superficie total del pico a 254 nm.
| Análisis: | Calculado para C_{16}H_{26}N_{2}O_{4}S_{2}\cdot0,13 C_{6}H_{14}: |
| \hskip1,2cm C 52,24; H 7,28; N 7,26; S 16,62 | |
| Hallado: C 51,97; H 7,26; N 7,09; S 16,23. |
El ácido
(R)-3-bromopropanoico se obtuvo como
aceite amarillo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14(a)
pero empleando D-alanina en vez de ácido
(R)-aminobutanoico.
A una solución verde clara de tiaocetato potásico
(3,94 g, 34,5 mmol) en acetonitrilo (150 ml) se añadió a temperatura
ambiente, bajo atmósfera de argón, una solución de ácido
(R)-2-bromopropanoico (4,8 g, 31
mmol) en acetonitrilo (12 ml). La suspensión blanca resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se filtró. El
filtrado se concentró en vacío. El residuo se diluyó en acetato de
etilo (100 ml), se lavó con solución acuosa al 10% de bisulfato
potásico (50 ml) y salmuera, se secó (sulfato sódico) y se concentró
en vacío. El producto en bruto (4,61 g) se purificó por
cromatografía rápida (60 g de gel de sílice Merck. ácido
acético:acetato de etilo:hexano 1:45:54), obteniéndose 3,7 g del
producto del título como aceite ligeramente amarillo.
[\alpha]_{D} = -114º (c = 0,50, metanol).
Una solución transparente de ácido
(S)-2-(acetiltio)-propanoico (86 mg,
0,58 mmol) en cloruro de metileno (5 ml, destilado de hidruro
cálcico) se enfrió a 0ºC y se trató con una solución de la sal de
ácido p-tolueno sulfónico de
[4S-(4\alpha,7\alpha,9\alpha\beta)]-4-aminooctahidro-5-oxopirrolo[2,1-b][1,3]-tiazepin-7
carboxilato de metilo (200,0 mg, 0,48 mmol, preparada a partir del
material descrito en el Ejemplo 5(d)) en cloruro de metileno
(5 ml, destilado de hidruro cálcico), trietilamina (98 mg, 0,97 mml)
y seguidamente hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)
fosfonio (255 mg, 0,58 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 22 h y a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de
reacción se concentró en vacío. El residuo se diluyó con acetato de
etilo (100 ml), se lavó con solución acuosa al 10% de bisulfato
potásico (30 ml), solución acuosa de bicarbonato sódico al 50% de la
saturación y salmuera, se secó (sulfato sódico) y se concentró en
vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía rápida (40 g
de gel de sílice Merck, acetato de etilo), obteniéndose 180 mg del
producto del título como un sólido blanco. p.f.
143-145ºC.
Una solución transparente del producto de la
parte (c) (180 mg, 0,48 mml) en metanol (2 ml) bajo atmósfera de
argón se enfrió a -10ºC y se trató a gotas con solución 1 N de
hidróxido sódico (1,95 ml, 1,95 mmol), purgada con argón,
manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. La mezcla se agitó a
0ºC durante 3 h mientras que se purgaba con argón. La mezcla se
acidificó a pH 1 con solución acuosa al 5% de bisulfato potásico
bajo atmósfera de argón. El producto se sometió a extracción con
acetato de etilo (100 ml) purgado con argón, se lavó con salmuera,
se secó (sulfato sódico) y se concentró en vacío. El producto en
bruto se purificó por cromatografía rápida (40 g de gel de sílice
Merck, ácido acético:metanol:cloruro de metileno (1:5:94)),
obteniéndose 154 mg del producto del título como un sólido blanco.
p.f. 150-152ºC. [\alpha]_{D} = -156º (c =
0,50, metanol). TLC (ácido acético:metanol:cloruro de metileno
1:5:94). R_{f} = 0,28.
HPLC: t_{R} (YMC, S-3 ODS
(C-18) 6,0 x 150 mm; 1,5 ml/min. Gradiente lineal
0-100% de B en 30 min. Tampón
A = metanol:agua:ácido fosfórico (10:90:0,2), tampón B = metanol:agua:ácido fosfórico (90:10:0,2) = 14,69 min, más de 95% de la superficie total del pico a 254 mM.
A = metanol:agua:ácido fosfórico (10:90:0,2), tampón B = metanol:agua:ácido fosfórico (90:10:0,2) = 14,69 min, más de 95% de la superficie total del pico a 254 mM.
| Análisis: | Calculado para C_{12}H_{18}N_{2}O_{4}S_{2}\cdot0,75 CH_{3}CO_{2}H: |
| \hskip1,2cm C 44,61; H 5,82; N 7,71; S 17,64 | |
| Hallado: C 44,76; H 5,71; N 7,81; S 17,76. |
Una mezcla de D-alilglicina (2,8
g, 24,3 mmol), solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (25 ml) y
tetrahidrofurano (10 ml, destilado de cetilo) se agitó a temperatura
ambiente hasta homogeneizarse, luego se enfrió en baño de hielo. A
la solución resultante, que se sometió a una rápida agitación, se
añadieron aproximadamente 5 ml de solución acuosa de hidróxido
sódico 1,0 M y luego, a gotas, aproximadamente 1 g de cloroformiato
de bencilo. Este proceso se repitió 4 veces más hasta que se
añadieron en total 28 ml de solución acuosa 1 M de hidróxido sódico
y 4,80 g (95%, 27 mmol) de cloroformiato de bencilo. La mezcla de
reacción se agitó durante 15 min a 0ºC, luego durante 30 min a
temperatura ambiente y luego se sometió a extracción con 50 ml de
éter. La capa acuosa se acidificó
(pH = 1,5) añadiendo solución 6 N de ácido clorhídrico (aproximadamente 10 ml) y seguidamente se sometió 3 veces a extracción con 3 porciones de 50 ml de éter. Se combinaron los 3 extractos etéreos, la combinación se secó (sulfato magnésico) y se concentró en vacío, obteniéndose 6,01 g del producto del título como un aceite incoloro.
(pH = 1,5) añadiendo solución 6 N de ácido clorhídrico (aproximadamente 10 ml) y seguidamente se sometió 3 veces a extracción con 3 porciones de 50 ml de éter. Se combinaron los 3 extractos etéreos, la combinación se secó (sulfato magnésico) y se concentró en vacío, obteniéndose 6,01 g del producto del título como un aceite incoloro.
Se añadió carbonato de cesio (4,28 g, 13,1 mmol)
a una solución del producto de la parte (a) (5,96 g, 23,9 mmol) en
dimetilformamida anhidra (25 ml) a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se agitó durante 20 min y luego se añadió rápidamente
bromuro de bencilo (4,5 g, 26,3 mmol) (reacción ligeramente
exotérmica). La mezcla se agitó durante 30 min, luego se repartió
entre 100 ml de agua y 100 ml de éter. Se separó la capa orgánica,
se lavó con 3 porciones de 100 ml de agua y 50 ml de salmuera, se
secó (sulfato magnésico) y se concentró en vacío, obteniéndose un
aceite. El material en bruto se purificó por cromatografía rápida
(gel de sílice Merck, 24 x 5,0 cm, acetato de etilo:hexano 1:10,
luego acetato de etilo:hexano 1:4), obteniéndose 6,13 g del producto
del título como un aceite incoloro.
Se añadió acetato de paladio(II) (65 mg,
0,29 mmol) a una solución del producto de la parte (b) (5,78 g, 17,1
mmol) en éter anhidro (60 ml) y se agitó durante 10 min. La mezcla
resultante se enfrió a 0ºC, se añadió en porciones, a lo largo de
aproximadamente 15 min, un exceso de diazometano en éter (preparado
a partir de 12 g de
N-metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidina/120
ml de éter). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min, luego
se apagó añadiendo 1 ml de ácido acético glacial. La solución se
pasó a un embudo separador, se lavó con 100 ml de solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico y 50 ml de salmuera, se secó (sulfato
magnésico) y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite amarillo.
El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel
de sílice Merck, 20 x 5,0 cm, acetato de etilo:hexano 1:4),
obteniéndose 5,74 g del producto del título como un aceite
incoloro.
Se añadió el catalizador paladio sobre carbón
(10%, 1,14 g) a una solución del producto de la parte (c) (5,71 g,
16,2 mmol) en metanol (75 ml) y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno
(balón) a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de
reacción se filtró para eliminar el catalizador y el catalizador se
enjuagó con agua caliente. El filtrado se hizo pasar luego a través
de un filtro de membrana de policarbonato de 0,4 \mum. El filtrado
se concentró en vacío y se obtuvieron 2,03 g del producto del título
como un sólido blanco.
Una mezcla del producto de la parte (d) (2,00 g,
15,5 mml) en ácido sulfúrico acuoso 2,5 N (30 ml) se agitó a
temperatura ambiente hasta que se homogeneizó y luego se enfrió a
-5ºC. A esta solución se añadió de una vez bromuro potásico (6,50 g,
54,6 mmol). La mezcla se agitó hasta que se homogeneizó. Se añadió
luego nitrito sódico (1,60 g, 23,2 mmol) en pequeñas porciones a lo
largo de aproximadamente 25 min, manteniendo la temperatura de la
mezcla de reacción por debajo de 0ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante una hora más a 0ºC y luego a temperatura ambiente durante
1,5 h. La mezcla resultante se diluyó con 30 ml de agua y se sometió
a extracción con 3 porciones de 30 ml de éter. Se combinaron los
extractos etéreos y la combinación se lavó con 25 ml de salmuera, se
secó (sulfato magnésico) y se concentró en vacío, obteniéndose 2,82
g de ácido
(R)-(\alpha-bromo)ciclopropanopropanoico
en bruto como un aceite amarillo pálido.
Una solución de este ácido
(R)-(\alpha-bromo)ciclopropano-propanoico
en bruto, en acetonitrilo (10 ml), se añadió a lo largo de 5 min a
una suspensión en agitación de tioacetato potásico (1,83 g, 16,1
mmol) en acetonitrilo (20 ml) mientras que se enfriaba en baño de
hielo. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y luego a
temperatura ambiente durante 16 h. Se filtró la mezcla de reacción y
el filtrado se concentró en vacío, obteniéndose un aceite. El aceite
se repartió entre 50 ml de éter y 50 ml de solución acuosa al 5% de
tiosulfato sódico. Se separó la capa orgánica, se lavó con 25 ml de
salmuera, se secó (sulfato magnésico) y se concentró en vacío,
obteniéndose un aceite amarillo. El material en bruto se purificó
por cromatografía rápida (gel de sílice Merck, 12 x 5,0 cm,
metanol:cloruro de metileno 1:19) y se obtuvieron 1,52 g del
producto del título como un aceite amarillo.
Se añadió en una porción hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(292 mg, 0,66 mmol) a una mezcla de la sal de
p-toluenosulfónico del éster metílico del ácido
[4S-(4\alpha,7\alpha,9\alpha\beta)]-octahidro-4-amino-5-oxopirrolo[2,1-b][1,3]tiazepin-7-carboxílico
(250 mg, 0,60 mmol, preparada a partir del material descrito en el
Ejemplo 5(d)) en cloruro de metileno (3 ml, destilado de
hidruro cálcico), trietilamina (121 mg, 1,20 mmol) y el producto de
la parte (e) (122 mg, 0,65 mml) en cloruro de metileno (3 ml,
destilado de hidruro cálcico). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La
mezcla resultante se repartió luego entre 20 ml de acetato de etilo
y 20 ml de solución acuosa 1 M de bisulfato potásico. Se separó la
capa orgánica, se lavó con 20 ml de solución acuosa de bicarbonato
sódico al 5% y 20 ml de salmuera, se secó (sulfato magnésico) y se
concentró en vacío, obteniéndose un un aceite. El material en bruto
se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice Merck, 12 x 3,0
cm, acetato de etilo:hexano 1:1), obteniéndose 191 mg del producto
del título como una espuma blanca.
Una solución del producto de la parte (f) (185
mg, 0,45 mmol) en metanol (3 ml) se purgó con argón durante 10 min a
0ºC y luego se añadió solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (3 ml,
purgada recientemente con argón durante 10 min). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h, mientras que
se purgaba continuamente con argón, luego se acidificó añadiendo 20
ml de solución 1M de bisulfato potásico y se sometió a extracción
con 20 ml de acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con 20
ml de salmuera, se secó (sulfato sódico) y se concentró en vacío,
obteniéndose una goma. La goma se enjuagó con éter anhidro, luego se
concentró en vacío de bomba de aceite, obteniéndose 121 mg del
producto del título como espuma blanca. [\alpha]_{D} =
-103º (c = 0,23, metanol). TLC (ácido acético:metanol:cloruro de
metileno 1:10:90). R_{f} = 0,46.
HPLC: t_{R} (YMC S-3 ODS 6,0 x
150 mm; 1,5 ml/min, gradiente lineal 0-100% de B en
30 min, tampón A = metanol/agua/ ácido fosfórico (10:90:0,2), tampón
B = metanol/agua/ácido fosfórico (90:10:0,2) = 20,7 min más que 97%
de la superficie total del pico a 254 nm.
| Análisis: | Calculado para C_{15}H_{22}N_{2}O_{4}S_{2}\cdot0,20 H_{2}O: |
| \hskip1,2cm C 49,77; H 6,23; N 7,74; S 17,71 | |
| Hallado: C 50,01; H 6,27; N 7,50; S 17,40. |
Se preparó bajo nitrógeno una solución de
diisopropilamida de litio a partir de diisopropilamina (5,4 ml, 38,5
mmol) y n-butil litio (2,5 M en hexanos, 15,4 ml,
38,5 mmol) en tetrahidrofurano (17,6 ml), manteniendo la temperatura
entre -3ºC y 0ºC. Después de agitar durante 15 min, se añadió ácido
ciclopentanocarboxílico (2,0 g, 17,5 mmol) en tetrahidrofurano (2
ml) a de 0ºC a 3ºC a lo largo de 25 min. Después de 15 min a 0ºC, se
quitó el baño y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min más,
lo que hizo que la temperatura subiera a 15ºC. La solución blanca
lechosa se enfrió a -78ºC y se añadió azufre (S_{8}, 610 mg, 19,3
mmol) sólido manteniendo la temperatura a -78ºC. Se dejó que la
mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente in
situ. Después de 70 horas, la mezcla de reacción se enfrió a
0ºC, se apagó con agua (pH 8-9) y se acidificó
rápidamente a pH 1 con ácido clorhídrico 6 N. La solución acuosa se
sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 30 ml), se lavó con
salmuera, se secó (sulfato magnésico), se filtró y se concentró,
obteniéndose 2,62 g del producto del título como un aceite
amarillo.
A una solución del producto de la parte (a) (1,44
g, 9,89 mmol) en una solución 1 N de hidróxido sódico purgada con
nitrógeno (20 ml, 19,7 mmol) a 0ºC se añadió anhídrido acético (0,93
ml, 9,89 mmol). Se añadió tetrahidrofurano (13 ml) con el fin de
solubilizar el aceite que se formó. Después de agitar durante una
hora a 0ºC (pH 7), la mezcla de reacción se calentó a temperatura
ambiente y se añadió más ácido acético (0,47 ml, 4,9 mmol), así como
carbonato potásico sólido (2,04 g, 14,8 mmol) a pH 10 y
tetrahidrofurano (4 ml). Después de agitar durante la noche a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con
ácido clorhídrico 1 N y se sometió a extracción con acetato de
etilo. Se combinaron los extractos en acetato de etilo y la
combinación se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico,
se filtró y se concentró en vacío, obteniéndose un sólido amarillo
(1,61 g). El sólido se recristalizó 2 veces en acetato de
etilo:hexanos, obteniéndose 614 mg del producto del título como un
sólido pardo. p.f. 119,5-121,5ºC.
A una solución del producto de la parte (b) (94,5
g, 0,502 mmol) en cloruro de metileno (3,6 ml) a 0ºC bajo argón, se
añadió trietilamina (70 \mul, 0,502 mmol) y seguidamente, en una
porción, sal del ácido p-tolueno sulfónico del éster
[4S-(4\alpha,7\alpha,9\alpha\beta)]-4-amino-octahidro-5-oxopirrolo[2,1-b][1,3]tiazepin-7-carboxilato
de metilo (preparada a partir del material descrito en el Ejemplo
5(d), 198,9 mg, 0,478 mmol) y, seguidamente, trietilamina
(66,6 \mul, 0,478 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 5 min. Se añadió luego hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
sólido (222,2 mg, 0,502 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante una hora y luego a temperatura ambiente durante 2,25 horas.
La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se
repartió entre acetato de etilo y bisulfato potásico al 5% (20 ml).
La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico al 50% de la
saturación y salmuera, se secó (sulfato magnésico), se filtró y se
concentró, obteniéndose un aceite claro. Mediante purificación por
cromatografía rápida eluyendo con acetato de etilo:hexano se
obtuvieron 169,3 mg del compuesto del título como un aceite
claro.
Una solución del producto de la parte (c) (167,3
mg, 0,404 mmol) en metanol (4 ml, desoxigenado mediante burbujeo de
nitrógeno) se enfrió a 0ºC y se trató con hidróxido sódico 1 N (4
ml, desoxigenado mediante burbujeo de nitrógeno). Después de agitar
durante 1,5 h a 0ºC mientras que se purgaba continuamente con
nitrógeno, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente.
Después de 3 horas en total, la mezcla de reacción se acidificó a pH
1 con bisulfato potásico al 5% y se sometió a extracción con acetato
de etilo. Se combinaron las capas orgánicas y la combinación se lavó
con agua (20 ml), salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró, se
concentró en vacío y se reevaporó de hexanos, obteniéndose un sólido
blanco. El compuesto se disolvió en dioxano (anhidro) y se
liofilizó, obteniéndose 110 mg del producto del título como un
sólido blanco. [\alpha]_{D} = -106,5º (c = 0,68,
cloroformo). TLC (acetato de etilo:hexano:ácido acético 7:2:0,1).
R_{f} = 0,12.
HPLC: t_{R} = 21,5 min; YMC S-3
ODS (C-18) 6,0 x 150 mm; 0% a 100% de B: A,
gradiente lineal de 30 min y 10 min de mantenimiento, 1,5 ml/min; A
= 90% de agua:10% de metanol+ 0,2% de ácido fosfórico, B = 90% de
metanol:10% de agua+0,2% de ácido fosfórico; 220 nm.
| Análisis: | Calculado para C_{15}H_{22}N_{2}O_{4}S_{2}\cdot0,15 C_{4}H_{8}O_{2}\cdot0,7 H_{2}O\cdot0,08 C_{6}H_{14} |
| \hskip1,2cm C 49,37; H 6,63; N 7,16; S 16,39 | |
| Hallado: C 49,03; H 6,37; N 7,21; S 16,65. |
Una solución de éster dietílico del ácido
3-(fenilmetil)propanoico en 10 ml de tetrahidrofurano se
agitó durante la noche con 10 ml de hidróxido de litio 1 N. La
mezcla de reacción se acidificó con 10 ml de ácido clorhídrico 1 N y
se sometió a extracción con 2 porciones de 20 ml de acetato de
etilo. Se combinaron los extractos en acetato de etilo y la
combinación se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico) y se
concentró en vacío. El concentrado se cromatografió sobre gel de
sílice (80 g) eluyendo con metanol al 5%:cloroformo. Se combinaron
las fracciones apropiadas y se concentró la combinación,
obteniéndose 1,23 g del producto del título.
El producto de la parte (a) (0,222 g, 1 mmol) y
el éster metílico del ácido
[4S-(4\alpha),7\alpha,10\alpha\beta)]octahidro-4-amino-5-oxo-7H-pirido[2,1b][1,3]tiazepin-7-carboxílico
(0,258 g, 1 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo
3(c))) se disolvieron en cloruro de metileno (5) y la
solución se enfrió a 0ºC. Se añadió trietilamina (0,14 ml, 1 mmol) y
la mezcla de reacción se agitó durante una hora. Se añadió
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxitris(dimetilamonio)fosfonio
(0,442 g, 1 mmol) y la solución se agitó a 0ºC durante 1 hora y
durante 2,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluyó con 50 ml de cloruro de metileno, se lavó con agua, bisulfato
sódico al 10% y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se
secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró en vacío. El residuo
se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo
al 30% en hexanos. Se combinaron las fracciones apropiadas y la
combinación se secó en vacío, obteniéndose 0,22 g del producto del
título.
El producto de la parte (b) (0,22 g, 0,476 mml)
se agitó con hidróxido de litio 1 N (5 ml) en tetrahidrofurano (5
ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se
acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 1 N y se concentró en vacío.
El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y
salmuera, se secó (sulfato sódico) y se concentró en vacío a 3 ml,
momento en que cristalizó el producto. Después de dejar la mezcla en
reposo a 0ºC durante la noche, se separó por filtración el producto
y se secó, obteniéndose 0,16 g del producto del título como un
sólido blanco. p.f. 159-162ºC.
[\alpha]_{D}= -84,92º (c = 0,7, metanol). TLC
(cloroformo:metanol 9:1), R_{f} = 0,23,
0,28.
0,28.
HPLC: t_{R} = 16,15, 16,35 min; (UV 254 nm).
YCM S-3 (C-18) 6,0 x 150 mm, columna
rematada en el extremo 3\mu, gradiente lineal de
50-90% de metanol acuoso que contiene 0,2% de ácido
fosfórico, 20 min, 1,5 ml/min (mezcla de isómeros 44,9%, 55,1%).
| Análisis: | Calculado para C_{20}H_{24}N_{2}SO_{6}\cdot0,1 H_{2}O: |
| \hskip1,2cm C 56,89; H 5,78; N 6,66; S 7,59 | |
| Hallado: C 56,98; H 5,68; N 6,58; S 7,15. |
Una solución de éster de metilo de
N-[O-[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-L-homo-seril]-O-(2,2-dimetoxietil)-L-serina
(5,56 g, 10 mmol, preparada como se ha descrito en el Ejemplo
10(h)) en metanol (65 ml) se enfrió a 0ºC (baño de
hielo-sal), se trató con ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (386 mg, 2,9 mmol)
y se agitó a 0ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se apagó con
solución de bicarbonato sódico (198 mg en 20 ml de agua), se agitó
durante 5 min y luego se evaporó para eliminar el metanol. La fase
acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 200 ml) y
la combinación de extractos orgánicos se lavó con agua (110 ml),
solución al 5% de bicarbonato sódico (80 ml) y salmuera (80 ml), se
secó (sulfato sódico anhidro), se filtró, se evaporó a sequedad y se
secó en vacío. El producto bruto se cromatografió en columna de gel
de sílice (Merck), eluyendo la columna con acetato de etilo:hexano
(2:1) y acetato de etilo:metanol (98:2), obteniéndose 3,975 g del
compuesto del título como un líquido espeso. TLC (acetato de
etilo:hexano, 4:1). R_{f} = 0,17.
Una solución del producto de la etapa (a) (3,975
g, 8,98 mmol) en cloruro de metileno seco (52 ml) se enfrió a -15ºC,
se trató con trietilamina (1,82 ml, 13,1 mmol) y cloruro de
metanosulfonilo (0,82 ml, 10,6 mmol) y se agitó a -15ºC durante 30
min. La mezcla de reacción se apagó con cloruro amónico al 25% (19
ml), se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de
etilo (750 ml). La fase orgánica se lavó con bisulfato potásico al
5% (100 ml), salmuera al 50% (100 ml) y salmuera saturada (100 ml),
se secó (sulfato sódico anhidro), se filtró, se evaporó a sequedad y
se secó en vacío, obteniéndose 4,9 g del producto del título como un
sólido ceroso. TLC (acetato de etilo:hexano 4:1). R_{f} =
0,32.
Se añadió carbonato de cesio (5,56 g, 17,04 mmol)
a una solución de ácido tiolacético (2,6 ml) en metanol seco (40
ml), se agitó durante 10 min y se evaporó a sequedad. El sólido
resultante se trituró con acetona (7 x 8 ml) y los sólidos
blancuzcos obtenidos se secaron en vacío, obteniéndose 4,39 g de
tiolacetato de cesio.
Una suspensión de esta sal de cesio (2,43 g, 1,3
equiv) en diometilformamida seca (8,0 ml) se trató con una solución
del producto de la parte (b) (4,9 g, 8,98 mmol) en dimetilformamida
seca (24 ml) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente bajo
argón. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (1,0 l), se lavó
sucesivamente con bicarbonato sódico al 5% (2 x 150 ml), agua (2 x
150 ml) y salmuera (150 ml), se secó (sulfato sódico anhidro), se
filtró, se evaporó a sequedad y se secó en vacío. El producto en
bruto se cromatografió en columna sobre gel de sílice (Merck),
eluyendo la columna con mezclas de acetato de etilo:hexano (1:1,
2:1), obteniéndose 3,93 g del producto del título como un sólido
ceroso. TLC (acetato de etilo:hexanos 4:1). R_{f} = 0,63.
Una solución del producto de la parte (c) (200
mg, 0,49 mmol) en metanol(8,0 ml) se purgó con argón durante
30 min, se enfrió a 0ºC (baño de hielo-sal) y se
trató con metóxido sódico al 25% en metanol (0,11 ml, 0,5 mmol),
manteniéndose el burbujeo de argón durante la adición y a lo largo
de la reacción. Después de 5 min a 0ºC, la mezcla se apagó con
cloruro amónico al 25% (2,3 ml) y se repartió entre acetato de etilo
(2 x 12 ml) y agua (2,3 ml). La combinación de extractos orgánicos
se lavó con cloruro amónico al 25% (4,6 ml) y salmuera (4,6 ml), se
secó (sulfato sódico anhidro), se filtró, se evaporó a sequedad y se
secó en vacío, obteniéndose 183,2 mg del producto del título como un
sólido blanco. TLC (acetato de etilo:hexano 4:1). R_{f} =
0,62.
Una solución del producto de la parte (d) (50 mg,
0,11 mmol) en cloruro de metileno seco (2,0 ml) se trató con la
resina de intercambio iónico Amberlyst® 15 (forma ácida, 13 mg), se
agitó durante 3 días a temperatura ambiente bajo argón, se trató con
más resina Amberlyst® 15 (13 mg) y se agitó durante 3 días más. Se
decantó la solución y se cromatografió en columna sobre gel de
sílice (Merck), eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:3, 1:1),
obteniéndose 21,1 mg del producto del título como un líquido espeso.
TLC (acetato de etilo:hexano 4:1). R_{f} = 0,70.
Una solución del producto de la parte (e) (421
mg, 1,01 mmol) en cloruro de metileno seco (25 ml) se trató con
yoduro de trimetilsililo (0,72 ml, 5,06 mmol) y se agitó a
temperatura ambiente bajo argón durante 1,75 h. La mezcla se evaporó
a sequedad y el líquido espeso obtenido se repartió entre etil éter
(50 ml) y ácido clorhídrico 0,2 N (2 x 25 ml). El pH de la fase
acuosa se ajusto a 10 con bicarbonato sódico saturado (25 ml), se
trató con cloruro sódico sólido (2,0 g) y se sometió a extracción
con cloruro de metileno (3 x 75 ml), obteniéndose 219 mg del
producto del título como un líquido espeso. Un segundo tratamiento
de la fase acuosa con cloruro sódico (2,0 g) y una reextracción con
cloruro de metileno (2 x 100 ml) dió 37 mg más del producto del
título. TLC (cloruro de metileno:metanol 9:1). R_{f} = 0,23.
Se preparó una suspensión de la sal de
diciclohexilamina del ácido
(S)-2-(acetiltio)benceno-propanoico
(516 mg, 1,32 mmol, 1,2 equiv) en acetato de etilo (42 ml), se lavó
con bisulfato potásico al 5% (5 x 6,0 ml) y salmuera (6,0 ml), se
secó (sulfato magnésico anhidro), se filtró, se evaporó a sequedad y
se secó en vacío.
El ácido libre se disolvió en cloruro de metileno
seco (9,5 ml), se enfrió a 0ºC (baño de hielo-sal) y
se trató secuencialmente con una solución del producto de la parte
(f) (285,5 mg, 1,09 mml) en cloruro de metileno seco (4,2 ml),
trietilamina (0,14 ml, 1,15 mmol) y hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(484 mg, 1,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1,0 h y a temperatura ambiente durante 2,0 h bajo
argón, luego se concentró a sequedad. El líquido espeso residual se
disolvió en acetato de etilo (40 ml), se lavó con ácido clorhídrico
0,5 N (2 x 6,6 ml), agua (6,6 ml) y salmuera (6,6 ml), se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró, se evaporó a sequedad y se secó
en vacío. El producto bruto se cromatografió en columna sobre gel de
sílice (Merck) eluyendo con mezclas de acetato de etilo:hexano (1:2,
1:1), obteniéndose 382,9 mg del producto del título como un líquido
espeso. TLC (acetato de etilo:hexano 1:1). R_{f} = 0,28.
Una solución del producto de la parte (g) (382,9
mg, 0,82 mol) en metanol (9,0 ml) se purgó con argón durante 30 min,
se enfrió a 0ºC (baño de hielo-sal) y luego se trató
con hidróxido sódico 1,0 N (3,32 ml, 4,0 equiv, previamente purgado
con argón durante 30 min) manteniendo el burbujeo de argón durante
la adición y a lo largo de la reacción. La mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 5,0 h y a temperatura ambiente durante 1,0 h, se
ajustó el pH a 2,0 con bisulfato potásico al 5% (14,5 ml), se
calentó a temperatura ambiente y se sometió a extracción con acetato
de etilo (2 x 50 ml). Se combinaron los extractos orgánicos y la
combinación se lavó con salmuera (10 ml), se secó (sulfato sódico
anhidro), se filtró, se evaporó a sequedad y se secó en vacío. El
líquido espeso obtenido se evaporó 2 veces en hexano (25 ml) y la
espuma sólida obtenida se cromatografió en columna sobre gel de
sílice (Merck) eluyendo con mezclas de tolueno:ácido acético (100:1,
50:1, 20:1), obteniéndose 212 mg del producto del título como un
sólido. p.f. 224-226ºC. [\alpha]_{FD} =
-50,2º (c = 0,45, metanol). TLC (tolueno:ácido acético 5:1). R_{f}
= 0,28.
HPLC: t_{R} = 5,37 min (UV 220 nm) (98,9%). YMS
S-3 ODS (C-18) 6 x 150 mm; 60% de
(10% de agua/90% de metanol/0,2% de ácido fosfórico)/40% de (90% de
agua/10% de metanol/0,2% de ácido fosfórico), isocrático.
| Análisis: | Calculado para C_{18}H_{22}N_{2}O_{5}S_{2}\cdot0,14 H_{2}O: |
| \hskip1,2cm C 52,34; H 5,44; N 6,78; S 15,53 | |
| Hallado: C 52,58; H 5,57; N 6,44; S 15,16. |
El producto de los Ejemplos 3 y 11 se preparó
también como sigue:
Se disolvió en acetato de etilo (aproximadamente
100 ml) el éster
[4S-(4\alpha,7\alpha,10\alpha\beta)]-octahidro-4-amino-5-oxo-7H-pirido[2,1-b][1,3]-tiazepin-7-carboxilato
de metilo (6,11 g) y se trató con una solución de ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (4,52 g) en
metanol (3 ml) y acetato de etilo (20 ml). Se formó inmediatamente
un precipitado. La mezcla se diluyó con más acetato de etilo y el
sólido se recogió por filtración. El sólido se lavó con etil éter y
se secó en vacío, obteniéndose 7,908 g del producto del título como
un sólido de color amarillo pálido con 98% de pureza. p.f.
179-181ºC (descomp.).
Se trató con N-metilmorfolina
(163 \mul, 150 mg, 1,48 mmol) una suspensión del producto de la
parte (a) (636 mg, 1,48 mmol) en cloruro de metileno y seguidamente
con
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(208 mg, 1,52 mmol). La solución de color amarillo intenso se trató
luego con ácido
(S)-2-(acetiltio)bencenopropanoico (333 mg,
1,48 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) y se enfrió en baño de
hielo. Se añadió la sal hidrocloruro de
etil-3-(dimetilamino)propilcarbodi-imida
(2,88 mg, 1,50 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h y luego
durante 1,5 h a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente por
evaporación rotatoria y el residuo se repartió entre acetato de
etilo y ácido clorhídrico 0,5 N. El extracto en acetato de etilo se
lavó sucesivamente con agua (2 veces), solución de bicarbonato
sódico al 50% de la saturación y salmuera, luego se secó (sulfato
sódico), se filtró y se concentró, obteniéndose 651,2 mg del
producto del título como una espuma blanca.
Una solución del producto éster de metilo de la
parte (b) en metanol desoxigenado se trató con hidróxido sódico 1N
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3(d),
obteniéndose el producto del título.
El producto de los Ejemplos 3, 11 y 22 se preparó
también como sigue:
En un matraz de 2 l equipado con agitador
mecánico y termómetro interior, se disolvió hidróxido sódico (61,65
g, 1,541 mol) en agua destilada (1000 ml). A esta solución se
añadió, a temperatura ambiente, L-metionina (100,0
g, 0,670 mmol). La solución se enfrió en baño de hielo (temperatura
interina, 3ºC) y se añadió, a lo largo de 10 min, cloroformiato de
bencilo (110 ml, 0,737 mmol). Después de un período de inducción de
15 min, la temperatura interna subió de 3ºC a 12ºC en 30 min y luego
cayó a 0ºC en 15 min. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2
horas y, en este tiempo, la solución, inicialmente turbia, se
homogeneizó. Se quitó el baño de hielo y se dejó que la mezcla de
reacción se calentara a temperatura ambiente en una hora. La mezcla
de reacción se pasó a un embudo separador y se lavó con hexano (2 x
300 ml). La capa acuosa se acidificó a pH 5 con ácido clorhídrico 6
N y se diluyó con acetato de etilo (600 ml). La mezcla se acidificó
luego a pH 2. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se sometió
a extracción con acetato de etilo (3 x 600 ml). Se combinaron los
extractos orgánicos y la combinación se lavó con salmuera (750 ml),
se secó (sulfato magnésico), se filtró y se concentró en vacío,
resultando un aceite amarillo pálido. El producto en bruto (aceite)
se disolvió en tolueno (1500 ml) y la solución se concentró a la
mitad de su volumen. Se añadió una segunda porción de tolueno (750
ml) y la mezcla se concentró nuevamente de manera que quedaran 630
ml de tolueno. Esta solución se almacenó a 5ºC durante la noche y en
este tiempo cristalizó de la solución algo del producto. El sólido
se redisolvió calentándolo a temperatura ambiente. Se añadió luego
tolueno (134 ml) (quedaron unos pocos cristales de siembra).
Mientras que se agitaba mecánicamente, se añadió heptano (500 ml) en
porciones de 30 ml a intervalos de 10 min (aproximadamente 3 h para
la adición total). En este momento, el producto empezó a cristalizar
de la solución. Se añadió a lo largo de 1,5 horas una porción
adicional de heptano (1020 ml) y la suspensión resultante se agitó
durante 2 horas. El producto se recogió por filtración en vacío, se
lavó con tolueno:heptano 1:2 (1 x 150 ml) y heptano (3 x 500 ml) y
se secó al aire, obteniéndose 158,6 g del producto del título como
un sólido blanco. p.f. 66ºC. [\alpha]_{D} = -1,5º (c = 1,
etanol al 95%). TLC (etanol:agua 3:1). R_{f} = 0,78.
| Análisis: | Calculado para C_{13}H_{17}NO_{4}S: |
| \hskip1,2cm C 55,11; H 6,05; N 4,94 | |
| Hallado: C 54,96; H 6,20; N 4,83. |
En un matraz de 3 l equipado con agitador
mecánico y entrada de argón, se disolvió el producto de la parte (a)
(100,0 g, 0,353 ml) en metanol (2 l) y se añadió ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (6,71 g, 0,035
mol). La mezcla de reacción se agitó bajo argón durante 21 horas. Se
añadió trietilamina (4,9 ml, 0,035 mol) y la mezcla de reacción se
agitó durante 15 min más. La mezcla de reacción se concentró en
vacío y se obtuvo un aceite de color amarillo pálido. El aceite se
disolvió en acetato de etilo (900 ml) y la solución se lavó con
ácido clorhídrico 1 N (740 ml), solución saturada de bicarbonato
sódico (2 x 740 ml) y salmuera (740 ml). La capa orgánica se secó
(sulfato magnésico), se filtró y se concentró en vacío, obteniéndose
un aceite de color amarillo pálido. El aceite se concentró en hexano
(2 x 100 ml), obteniéndose 98,22 g del producto del título como un
sólido blanco.
En un matraz de 3 l, equipado con agitador
mecánico, se disolvió en metanol (1675 ml) y agua destilada (215 ml)
el producto de la parte (b) (97,95 g, 0,329 mol). La solución se
enfrió en baño de hielo y se añadió bicarbonato sódico (38,5 g,
0,339 mol). Se añadió en pequeñas porciones, a lo largo de 25 min,
N-clorosuccinimida (44,0 g, 0,329 mol) de manera que
la temperatura interna no fuera mayor que 7ºC. La mezcla se agitó en
baño de hielo durante 1 h y luego se dejó que se calentara a
temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla se concentró en vacío en
aproximadamente 75% para eliminar el metanol, se diluyó con acetato
de etilo (1000 ml) y se lavó con salmuera (500 ml). La capa de
salmuera se sometió a retroextracción con acetato de etilo (2 x 200
ml). Se combinaron los extractos orgánicos y la combinación se secó
(sulfato magnésico), se filtró y se concentró en vacío, obteniéndose
un aceite viscoso claro. El aceite se concentró en tolueno (3 x 100
ml) y los disolventes adicionales se eliminaron en alto vacío para
obtener el producto del título en bruto como un aceite claro, que
solidificó como un sólido blanco (131,4 g). El producto en bruto
contenía 12% de succinimida y 9% en peso de tolueno según RMN. El
producto era una mezcla de sulfóxidos distereómeros.
A un matraz de 1 l que contenía el producto de la
parte (c) (102,8 g de peso corregido, 0,328 mol) se añadió tolueno
(480 ml), acetato sódico (32,3 g, 0,394 mol) y anhídrido acético
(186 ml, 1,970 mol). La mezcla resultante se mantuvo a reflujo
(118ºC) bajo argón durante 18 horas. La mezcla de reacción de color
pardo oscuro se dejó que se calentara a temperatura ambiente.
Después de una hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
volvió muy espesa, con sólidos. Los sólidos se disolvieron con
acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se concentró parcialmente en
vacío obteniéndose un residuo pardo. El residuo se concentró de
tolueno (240 ml) para eliminar anhídrido acético, se diluyó con
acetato de etilo (1000 ml) y se lavó cuidadosamente con bicarbonato
sódico saturado (4 x 680 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera
(450 ml), se secó (sulfato magnésico), se filtró y se concentró en
vacío. Los disolventes residuales se eliminaron en alto vacío para
obtener un sólido pardo claro. El producto en bruto se disolvió en
acetato de n-butilo (450 ml) calentando (35ºC) y
agitando. Después de que se enfriara a temperatura ambiente, a la
solución se añadió lentamente hexano (200 ml) mientras que se
agitaba durante 15 min. En este momento el producto cristalizó de la
solución. Se añadió a lo largo de 30 min una porción adicional de
hexano (700 ml) y la suspensión resultante se agitó durante 3 h. El
producto se recogió por filtración y se lavó con acetato de
n-butilo:hexano 1:2 (200 ml), acetato de
n-butilo:hexano 1:4 (2 x 240 ml) y hexano (2 x 250
ml). El producto se secó al aire y luego se secó a alto vacío,
obteniéndose 87,7 g del producto del título como un sólido de color
pardo claro. p.f. 73ºC. [\alpha]_{D} = -1,6º (c = 1,
etanol a 95%). TLC (metanol al 5%/cloruro de metileno). R_{f} =
0,80.
| Análisis: | Calculado para C_{16}H_{21}NO_{6}S: |
| \hskip1,2cm C 54,07; H 5,95; N 3,94 | |
| Hallado: C 53,48; H 5,74; N 3,82. |
En un matraz de 1 l, se purgó con argón durante
30 min una solución del producto de la parte (d) (83,0 g, 0,233 mol)
en tetrahidrofurano (415 ml). En un matraz separado d 2 l, equipado
con agitador mecánico y entrada de aire, se purgó con argón durante
15 min una solución de hidróxido potásico del 86,8% (62,7 g, 0,969
mol) en agua destilada (280 ml).
La solución de tetrahidrofurano se añadió
rápidamente a la solución de hidróxido potásico (temperatura interna
20ºC) mediante una cánula, agitando vigorosamente bajo argón. El
matraz que contenía el producto de la parte (d) se enjuagó con 20 ml
de tetrahidrofurano (purgado con argón durante 15 min) y las aguas
de enjuagadura se añadieron a la mezcla de reacción. Después de 30
min, la mezcla de reacción era clara y bifásica y se había producido
una exotermia a 28ºC.
Después de 2 horas más, la mezcla de reacción se
enfrió a 1ºC (temperatura interna) y se añadió de una sola vez una
porción de borohidruro sódico (2,75 g, 0,073 ml) (exotermia a
6,8ºC). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min más a 0ºC y
luego se dejó que se calentara a 11ºC en 30 min. La mezcla de
reacción se enfrió a 1ºC y se añadió, a lo largo de 30 min,
anhídrido acético (68,6 ml, 0,727 mol). Se produjo exotermia a 10ºC
durante la adición. La temperatura interna bajó a 4ºC antes de
finalizar la adición. Se quitó el baño de enfriamiento y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min.
La mezcla de reacción se concentró en vacío a
aproximadamente la mitad de su volumen, se acidificó a pH 2 con
ácido clorhídrico 6 N (175 ml) y se sometió a extracción con acetato
de etilo (2 x 1,1 l). Se combinaron los extractos orgánicos y la
combinación se lavó con salmuera (560 ml). La capa orgánica se trató
con carbón activo y sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
concentró en vacío, obteniéndose un aceite amarillo. Se añadió
acetato de n-butilo (380 ml) y la solución se
concentró en vacío (45ºC) a la mitad de su volumen. Se añadió una
segunda porción de acetato de n-butilo (190 ml) y la
solución se concentró nuevamente de manera que quedaran 190 ml de
acetato de n-butilo. Se añadió heptano (300 ml)
lentamente hasta turbiedad, mientras que se agitaba, y se añadieron
cristales de siembra. Después de 15 min, cristalizó de la solución
un sólido blanco. Se añadió lentamente, a lo largo de 30 min, una
segunda porción de heptano (570 ml) y la suspensión resultante se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto se
recogió por filtración, se lavó con acetato de
n-butilo:heptano 1:3 (2 x 275 ml) y hexano (2 x 275
ml), se secó al aire y luego se secó a alto vacío, obteniéndose 50,1
g del producto del título como un sólido blanco. p.f.
73-74ºC. [\alpha]_{D} = -1,3º (c = 1,
etanol del 95%). TLC (etanol:agua 3:1). R_{f} = 0,83.
| Análisis: | Calculado para C_{14}H_{17}NO_{5}S: |
| \hskip1,2cm C 54,01; H 5,50; N 4,50 | |
| Hallado: C 53,88; H 5,45; N 4,44. |
El filtrado se concentró de manera que quedaran
100 ml de acetato de butilo. Esta solución se trató con 310 ml de
heptano como se ha descrito antes para obtener una segunda cosecha
de 8,4 g del producto del título como un sólido blanco, obteniéndose
en total 58,5 g.
Se disolvió
S-acetil-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-L-homocisteína
(0,456 mol) en una mezcla de cloruro de metileno (600 ml) y
dimetilformamida (90 ml) y se añadió hidrato de hidroxibenzotriazol
(64,72 g, 0,479 mol). La mezcla se enfrió en baño de hielo y se
añadió una solución de éster metílico del ácido
(S)-2-amino-6,6-dimetoxihexanoico,
(preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1(e), 93,7 g,
0,456 mol) disuelto en cloruro de metileno (600 ml). Finalmente, se
añadió la sal hidrocloruro de
etil-3-(dimetilamino)propilcarbodiimida
(91,83 g, 0,479 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora
a 0ºC, luego durante 2 horas a temperatura ambiente. Al cabo de este
tiempo, la mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se
repartió entre acetato de etilo (3 l) y bicarbonato sódico acuoso
saturado (1 l). El extracto orgánico se lavó con agua (1 l),
bisulfato potásico al 5% (1 l), luego se secó (sulfato sódico) y se
concentró en vacío, obteniéndose 238 g de producto en bruto. El
producto bruto se disolvió en acetato de etilo:cloruro de metileno
1:1, 300 ml) y se aplicó a un taco de 10 x 15 de gel de sílice
Merck. La elución con acetato de etilo:hexano 8:2 (7 l) y
seguidamente con acetato de etilo dió 205,28 g del producto del
título.
Una solución del producto de la parte (f) (205,28
g, 0,412 mol, secado por evaporación en cloruro de metileno/tolueno)
en metanol (2 L) se enfrió a 0ºC (baño de hielo) y se purgó con
argón durante 30 min. Se añadió rápidamente, mientras que se purgaba
continuamente con argón, una solución al 25% en peso de metóxido
sódico en metanol, (95,1 ml, 1,01 equiv) y la mezcla de reacción se
agitó durante 10 min más, luego se apagó añadiendo 1 l de solución
saturada de cloruro amónico, se diluyó con 0,5 l de agua y se trató
con 3 l de acetato de etilo. La mezcla resultante se dividió en tres
porciones, cada una de las cuales se concentró separadamente en
vacío para eliminar sustancias orgánicas (acetato de etilo y
metanol). Se combinaron los residuos concentrados y la combinación
se trató con 1 l de acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y
se enjuagó con 0,5 l de solución saturada de cloruro amónico. Las
soluciones acuosas combinadas se sometieron a reextración con 1 l de
acetato de etilo. Se combinaron los extractos orgánicos y la
combinación se lavó con 1 l de agua y dos porciones de 1 l de
salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró. El
residuo se evaporó con cloruro de metileno y se secó en vacío,
obteniéndose 182,65 g del producto sulfhidrilo libre del producto de
la parte (f).
Este intermedio sulfhidrilo libre (0,400 mol) se
disolvió en cloruro de metileno (4 l) y se trató con 30,8 ml (0,400
mol) de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se mantuvo a
reflujo durante 16 h, luego se enfrió y se concentró en vacío. El
residuo resultante se disolvió en 2 l de acetato de etilo, luego se
lavó con 400 ml de ácido clorhídrico 0,1 N, 1 l de agua, 1 l de
solución saturada de bicarbonato sódico, 1 l de agua y 1 l de
salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró. El
residuo se evaporó con cloruro de metileno y se secó en vacío,
obteniéndose 166,24 g del compuesto del título.
Se añadió bajo argón yodotrimetilsilano (76,6 ml,
0,538 mol) a una solución que contenía el producto de la parte (g)
(162,43 g, 0,414 mol) disuelto en cloruro de metileno (1,5 l).
Después de agitar durante 1,5 h, la mezcla de reacción se concentró
en vacío y el residuo se repartió entre 1 l de acetato de etilo y
700 ml de ácido clorhídrico 1 N (se presenta desprendimiento de gas;
pH 1,2). Se separó la capa de acetato de etilo y se sometió a
extracción con 300 ml de ácido clorhídrico 1N. Se combinaron los
extractos ácidos acuosos y la combinación se lavó con 1 l de acetato
de etilo, luego se enfrió a 0ºC y se basificó a pH 10,0 con
hidróxido sódico 4 N (aproximadamente 275 ml). La capa acuosa se
saturó con cloruro sódico sólido, luego se sometió a extracción con
5 porciones de 1 l de cloruro de metileno. Se combinaron los
extractos orgánicos y la combinación se secó (sulfato sódico), se
filtró y se concentró en vacío. El residuo se redisolvió en 1 l de
cloruro de metileno y se enjuagó con 0,5 l de salmuera, se secó
(sulfato sódico), se filtró y se concentró, obteniéndose 98,8 g del
producto del título.
Se repartió entre acetato de etilo (1 l) y
bisulfato potásico al 10% (800 ml) la sal de diciclohexilamina del
ácido (S)-2-(acetiltio)bencenopropanoico
(173,1 g, 0,427 mol). La capa orgánica se separó y se lavó con
bisulfato potásico al 5% (1 l), salmuera al 50% (1 l) y salmuera (1
l), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró en vacío.
El residuo se evaporó varias veces con cloruro de metileno, luego se
secó durante la noche en vacío, obteniéndose 97,3 g de ácido
(S)-2-(acetiltio)-bencenopropanoico
en bruto.
Una solución de este ácido
(S)-2-(acetiltio)-bencenopropanoico
(0,427 mol), disuelto en cloruro de metileno (900 ml), se enfrió en
baño de hielo y se trató con una solución del producto de la parte
(h) (100,28 g, 0,388 mol) en cloruro de metileno (600 ml),
trietilamina (154,1 ml, 0,388 mol) y, finalmente, hexafluorofosfato
de
benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(188,9 g, 0,427 mol) añadido de una vez. Después de i h a 0ºC y 2 h
a temperatura ambiente, se concentró en vacío la mezcla de reacción
y se disolvió en 2 l de acetato de etilo. La solución orgánica se
lavó con 0,5 l de salmuera, 1 l de ácido clorhídrico 0,5 N, 1 l de
agua, 2 l de bicarbonato sódico saturado, 1 l de agua y 1 l de
salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. En
este momento, se sometieron a reextracción con acetato de etilo los
lavados que contenían producto (indicado por TLC). Los extractos en
acetato de etilo se trataron de la forma usual y todos se
combinaron, obteniéndose un producto en bruto como aceite de color
amarillo. El aceite amarillo se aplico a un taco de gel de sílice de
15 x 15 cm preparado en acetato de etilo:hexanos 1:1 y se eluyó con
7 l de acetato de etilo:hexanos 1:1, seguidamente con 7 l de acetato
de etilo:hexano 6:4 y, finalmente, con 2 l de acetato de
etilo:hexanos 7:3. Se concentraron los filtrados que contenían el
producto deseado, obteniéndose 123,57 g del producto del título.
En un matraz de 12 l de tres bocas, equipado con
embudo de adición y agitador mecánico, se cargó una solución del
producto de la parte (i) (96,0 g, 0,07 mol) en metanol (1,1 l). La
solución se purgó con argón durante 30 min, luego se enfrió en baño
de hielo hasta que la temperatura interna fue de +7ºC. Se añadió en
1 hora un total de 1,45 l de solución 1 N de hidróxido sódico
(previamente purgada con argón durante 30 min). La mezcla de
reacción se purgó continuamente con argón durante la adición. La
temperatura de reacción subió a +12ºC y se mantuvo durante la
adición. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min más, luego se
calentó a temperatura ambiente con un baño de agua a temperatura
ambiente y se agitó durante 2,5 h mientras que se purgaba. Se
añadieron a gotas, durante 15-20 min,
aproximadamente 250 ml de ácido clorhídrico 6 N para ajustar el pH a
2. Durante la acidificación se formó un precipitado gomoso. Después
de agitar continuamente durante 2 horas más, el precipitado cambió a
un sólido fino blanco, estando presentes algunos trozos mayores de
producto sólido. El producto se recogió en un embudo de vidrio
sinterizado de 600 ml. El lavado del sólido recogido con 1 l de agua
y seguidamente con 2 l de éter anhidro, y un secado final en vacío,
dio 70,3 g del compuesto del título como un sólido fino blanco. p.f.
218-220ºC (descomp.). TLC (ácido acético:acetato de
etilo 1:99). R_{f} = 0,48.
HPLC: t_{R} (YMC S-3 ODS 6,0 x
150 mm; 1,5 ml/min, isocrático, 60% de B; tampón A =
metanol/agua/ácido fosfórico (10:90:0,2). Tampón B =
metanol/agua/ácido fosfórico (90:10:0,2) = 9,33 min, 99,3% de la
superficie total del pico z 220 nm.
| Análisis: | Calculado para C_{15}H_{24}N_{2}O_{4}S_{2}: |
| \hskip1,2cm C 55,86; H 5,92; N 6,86; S 15,70 | |
| \hskip1,2cm C 55,83; H 5,83; N 6,96; S 15,70. |
La reacción de acoplamiento descrita en los
Ejemplos 3(c), 11(i), 22(b) y 23(i) se
realizó también como sigue:
Una solución de ácido
(S)-2-(acetiltio)-bencenpropanoico 3
(1,83 g, 8,41 mmol) y éster metílico del
ácido[4S-(4\alpha,7\alpha,10\alpha\beta)]-octahidro-4-amino-5-oxo-7H-pirido[2,1-b][1,3]tiazepin-7-carboxílico
(2,11 g, 8,17 mmol) en cloruro de metileno seco (20 ml) se enfrió a
0ºC y se añadió en una porción la sal hidrocloruro de
etil-3-(dimetilamino)propilcarbodiimida. La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 6 h y luego se concentró
obteniéndose una espuma oleosa. El residuo se repartió luego entre
acetato de etilo (100 ml) y HCl 1 N (50 ml). La fase orgánica se
lavó con HCl 1 N (50 ml), solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico (2 x 50 ml) y solución saturada de cloruro sódico (50 ml), se
secó (sulfato sódico anhidro), se filtró y se concentró en vacío,
obteniéndose 3,43 g del producto del título como una espuma
blanca.
Un matraz de 15 ml de 3 bocas, equipado con
condensador de reflujo, se evacuó y se llenó 3 veces con argón. Se
cargó en el matraz ácido
[4S-[4\alpha(R*),7\alpha,10\alpha\beta]]-octahidro-4-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-5-oxo-7H-pirido[2,1-b][1,3]tiazepin-7-carboxílico
(0,20 g) y una solución 1:1 de etanol absoluto desgaseado y
acetonitrilo (1,0 ml). A medida que se agitaba la mezcla
heterogénea, se añadió a gotas t-butilamina (5,03
\mul, 1,03 equiv). Tres minutos después de finalizar la adición de
la amina, la solución era homogénea. La solución (temperatura
interna de 20ºC) se diluyó a un volumen final de 10 ml añadiendo
lentamente a gotas acetonitrilo. Después de agitar durante 2 horas
más, se filtraron los sólidos, se lavaron una vez con acetonitrilo
al 100% (5 ml), se secaron al aire y se pusieron en alto vacío para
eliminar disolventes residuales, obteniéndose 0,2 g del compuesto
del título como un sólido cristalino blanco.
Este material se combinó con material de otras
tandas y se recristalizó como sigue. Se evacuó y llenó 3 veces con
argón un matraz de 25 ml, de 3 bocas, equipado con condensador de
reflujo, barra de agitación magnética y embudo de adición. Se
añadieron al matraz los lotes del producto sal de
1,1-dimetilamina (0,37 g) y acetonitrilo al
59%/etanol (2,28 ml). El matraz y su contenido se calentó a
29-32ºC para disolver los sólidos. Se diluyó la
solución con acetonitrilo (27 ml). Se quitó el baño de calentamiento
y se dejó enfriar el matraz a temperatura ambiente (20ºC). Después
de agitar durante 1 hora, se filtró la mezcla y los sólidos se
lavaron con acetonitrilo (10 ml), se secaron al aire y se pusieron
en alto vacío para eliminar disolventes residuales, obteniéndose
0,29 g del producto del título con un sólido cristalino blanco.
p.f.: se contrae a 160ºC y funde lentamente y se descompone a medida
que la temperatura se eleva a 190-191ºC; (a
190-191ºC, el material brillante restante funde
rápidamente).
Este intermedio de los Ejemplos 3(c),
11(h) y 23(h) se preparó también como sigue.
Una suspensión en agitación de hidruro sódico al
95% (60,8 g, 2,532 mol) en dimetilformamida anhidra (500 ml) bajo
atmósfera de argón se enfrió a 0ºC (baño de hielo). Se añadió, en un
período de 45 min mientras que la temperatura de reacción se
mantenía por debajo de 18ºC, una solución de acetamidomalonato de
dietilo (500 g, 2,302 mol) en dimetilformamida anhidra (1,2 l).
Finalizada la adición, la solución turbia se calentó gradualmente a
temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h a temperatura
ambiente, se añadió acetato de 4-bromobutilo (471,5
g, 2,417 mol). La mezcla se agitó luego a 59-60ºC
durante 18 h. La suspensión resultante se enfrió a temperatura
ambiente, se apagó con etanol absoluto (40 ml) y ácido acético
glacial (4 ml), se agitó durante aproximadamente 15 min, se vertió
en solución de cloruro de litio al 10% y se sometió a extracción con
acetato de etilo (2 x 3 l). Se combinaron los extractos en acetato
de etilo y la combinación se lavó con cloruro de litio al 10% (3 x 3
l), se secó (sulfato sódico anhidro) y se evaporó en vacío,
obteniéndose 750 g del producto del título como un aceite.
Se pesó el producto de la parte (a) (730 mg, 2,2
mol) en un matraz de 5 l, de 3 bocas (equipado con termómetro,
agitador magnético y condensador enfriado con aire), se diluyó con
etanol absoluto (300 ml) y seguidamente se añadió hidróxido sódico
acuoso 6 N (1,6 l, 9,6 mol). La mezcla de reacción se calentó a
68-70ºC durante 5 h y se obtuvo una solución
homogénea. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y
se añadió lentamente HCl 6 N (1,32 l) hasta pH 1,3. El matraz se
equipó con una cabeza corta de paso para eliminar por destilación el
etanol a medida que se elevaba la temperatura lentamente a
87-90ºC, y se mantuvo esta temperatura durante 8,5
horas. Se observó un ligero desprendimiento de dióxido de carbono.
El volumen total de destilado fue de 600 ml. El pH de la solución
final era de 3,0. La mezcla de reacción se concentró en vacío hasta
que se había eliminado por evaporación la totalidad de agua y luego
se concentró de tolueno (2 x 500 ml). La masa semisólida se trituró
con etanol absoluto (1 l), se filtró y se enjuagó con etanol
absoluto adicional (500 ml). El filtrado se concentró en vacío,
obteniéndose 509 g de un aceite en bruto (pureza del 82%) que
contenía etanol y tolueno.
El producto en bruto de la parte (b) (443 g,
incluye algo de tolueno y etanol; se estimó que el peso de material
de partida era de 394 g) se disolvió en agua (3,3 l) y se añadió
hidróxido de litio 1 N hasta que el pH alcanzó el valor de 7,5 (se
requirieron 1,53 l). La mezcla se calentó a 35ºC y se añadió acilasa
(calidad 1 de riñón porcino, 0,4 g) y la mezcla de reacción se agitó
durante 24 horas. Al final de este tiempo, el pH era de 7,33. El pH
se reajustó a 7,5 con hidróxido de litio 1 N (aproximadamente 2 ml),
se añadió más acilasa (0,4 g) y la mezcla de reacción resultante se
agitó durante 17 h más (pH 7,3). El pH de la solución se ajustó a
5,9 con ácido acético. Se añadió Celita® (20 g) y carbón vegetal (20
g), la mezcla de reacción se calentó a 92ºC y se mantuvo esta
temperatura durante 5 min. La mezcla de reacción se filtró a través
de Celita® y se concentró en vacío, obteniéndose una semipasta (441
g). Ésta se trituró con 900 ml de agua:etanol:dimetlformamida
1:5:10. Se requirió calentar algo para romper la torta original. La
mezcla de reacción se enfrió en nevera durante la noche, se filtró y
se lavó con 200 ml de la mezcla disolvente anterior, resultando 214
g del material en bruto (material con aproximadamente 40% de
N-acetilo). Este material se puso en suspensión en
metanol (500 ml), se calentó en baño de vapor de agua, se dejó en
reposo durante 2 h y se filtró. Se repitió este procedimiento una
segunda vez, obteniéndose 108 g del producto del título.
[\alpha]_{D} = +22º (c = 1,44, ácido clorhídrico 6
N).
Alternativamente, las etapas (b) y (c) se
realizaron también como sigue:
Un matraz de 5 l, de 3 bocas, equipado con
agitador mecánico y termómetro de termopar, se cargó con el producto
de la parte (a) (631 g, 1,933 mol) y tetrahidrofurano (259 ml). Se
añadió a la solución, sometida a agitación, a lo largo de 40 min,
una solución de hidróxido sódico 6 N (1385 ml, 8,31 mol). Se produjo
una fuerte exotermia y fue necesario enfriar la mezcla de reacción
en baño de hielo para mantener la temperatura por debajo de 60ºC. La
mezcla de reacción se calentó luego a reflujo suave (temperatura del
recipiente, 67-68ºC) durante 5,5 h.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
la noche (16,5 h). El pH se llevó de 12,75 a 1,30 añadiendo
gradualmente una solución 1N de ácido clorhídrico (1150 ml, 6,9
mol), manteniendo la temperatura a aproximadamente 25ºC. La mezcla
se calentó gradualmente con una cabeza corta de destilación hasta
que se inició la destilación y el desprendimiento de gas (dióxido de
carbono) (temperatura del crisol 72,3ºC, temperatura de la cabeza
70ºC)) y hasta que paró la destilación y el desprendimiento de gas
era muy lento (temperatura del crisol 94,1ºC, temperatura de la
cabeza 50ºC). Se recogieron en total 410 ml y el residuo del crisol
tenia un pH de 3,9. Se continuó calentando durante otros 10 min, sin
que hubiera más desprendimiento de gas. El tiempo total de
calentamiento desde el comienzo de la destilación fue de 7,5
horas.
Después de agitar a temperatura ambiente durante
la noche, la mezcla clara de reacción (pH 3,50) se concentró en
vacío en evaporador rotatorio en un baño a 60ºC y el residuo pastoso
se agitó con etanol absoluto (750 ml). La suspensión cristalina
resultante se concentró en el evaporador rotatorio (vacío con bomba,
60ºC) y el residuo pastoso se recibió en etanol absoluto (2 x 750
ml). Al residuo final se añadió etanol absoluto (1500 ml) y la
mezcla se agitó en baño a 60ºC hasta que se convirtió en una
suspensión cristalina fina, aproximadamente 20 min, y luego se agitó
a temperatura ambiente durante 20 min. La suspensión se filtró y la
torta se lavó con etanol absoluto (2 x 300 ml). Los filtrados tenían
un aspecto turbio y se clarificaron por filtración a través de
Celita®. El nuevo filtrado transparente se concentró en evaporador
rotatorio, obteniéndose 434,6 g del producto del título como un
líquido espeso ambarino. TLC (metanol:ácido acético:agua 10:1:1).
R_{f} = 0,59.
Un matraz de 5 l, de 3 bocas, equipado con
agitador mecánico y termómetro, se cargó con el producto de la parte
(b) (434 g, 1,93 mol) y agua (3 l). El pH de la solución turbia se
ajusto de 4,05 a 7,50 añadiendo hidróxido de litio 1 N (705 ml). La
solución se calentó a 16ºC y se añadió acilasa I de riñón porcino
(0,710 g). La mezcla se agitó a 35ºC-36ºC durante
23,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el
pH se llevó de 7,0 a 5,9 añadiendo ácido acético glacial (4,4 ml).
Se añadió Celita® (29 g) y carbón vegetal (29 g) y la temperatura se
elevó a 91ºC mientras que se agitaba. Se paró el calentamiento y se
dejó que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente. La suspensión
se filtró a través de un disco de 18,5 cm de papel de filtro y la
torta se lavó minuciosamente con agua. Los filtrados incoloros
(aproximadamente 3,9 l) se concentraron en evaporador rotatorio a
60ºC, obteniéndose 476 g de un aceite espeso claro. Se añadió etanol
absoluto (720 ml) y la mezcla se agitó hasta que se convirtió en una
suspensión cristalina homogénea. Se eliminó nuevamente el disolvente
y se añadió etanol absoluto (1584 ml) al residuo sólido blanco. La
solución se trató en el evaporador rotatorio a temperatura ambiente
durante la noche (15 horas) y se filtró a través de papel de filtro
de 18,5 cm. La torta se lavó con etanol absoluto (7 x 100 ml) y se
secó en vacío a peso constante, obteniéndose 85,8 g del producto
cristalino blanco del título. TLC (metanol:agua:ácido cítrico
10:1:1).
R_{f} = 0,62.
R_{f} = 0,62.
| Análisis: | Calculado para C_{6}H_{13}NO_{3}: |
| \hskip1,2cm C 48,25; H 8,94; N 9,38 | |
| Hallado: C 48,66; H 8,77; N 9,43. |
Una suspensión del ácido
(S)-2-amino-6-hidroxi-hexanoico
(1,0 g, 6,8 mmol) en metanol(20 ml) se agitó bajo argón a
temperatura ambiente y se trató con cloruro de trimetilsililo (1,9
ml, 15 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. El volumen de disolvente se redujo a
aproximadamente 3,5 ml bajo presión reducida. Se añadió acetonitrilo
(5 ml) y la solución se enfrió a -10ºC. Se añadió luego
N,N-diisopropiletilamina (4,15 ml, 23,8 mmol) y la
solución se enfrió a -40ºC, obteniéndose una solución que contenía
el éster
(S)-2-amino-6-hidroxihexanoato
de metilo.
En un matraz separado, una solución de
S-acetil-N-[(fenilmetoxi)carbonil]homocisteína
(preparada como se ha descrito en el Ejemplo 23(e), 2,117 g,
6,8 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a 0ºC, se trató con
N,N-diisopropiletilamina (1,20 ml, 6,8 mmol). En
otro matraz, se disolvieron el acetonitrilo hidrato de
hidroxibenzotriazol (0,104 g, 0,68 mmol) y
metanosulfoniloxibenzotriazol (1,450 g, 6,8 mmol y la solución se
enfrió a -18ºC. Se añadió luego a gotas a esta solución la
S-acetil-N-[(fenilmetoxi)carbonil]homocisteína
formada previamente, mientras que se mantenía la temperatura interna
a menos de -10ºC. Después de agitar a entre -18ºC y -12ºC durante 3
horas, la solución resultante se añadió a gotas a la solución
anterior que contenía el éster
(S)-2-amino-6-hidroxihexanoato
de metilo a -40ºC. Se dejó que la mezcla se calentara lentamente a
16ºC en 18 h. La mezcla de reacción se vertió luego en acetato de
etilo (50 ml) y ácido clorhídrico 1 N (50 ml). La mezcla se pasó a
un embudo separador y se separaron las capas. La capa acuosa se
sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se combinaron
las capas orgánicas y la combinación se lavó luego con ácido
clorhídrico 1 N (100 ml), solución saturada de bicarbonato sódico
(100 ml) y solución saturada de cloruro sódico (100 ml). La solución
se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró,
resultando un sólido blanco. Se añadió a este sólido
t-butil metil éter (20 ml) y la suspensión
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se filtró.
El producto se lavó con t-butil metil éter y se
secó, obteniéndose 2,087 g del producto del título. p.f.
89-90ºC.
A una solución de cloruro de oxalilo (546 \mul,
6,27 mmol) en cloruro de metileno seco (16 ml) a -65ºC (temperatura
interna) se añadió a gotas una solución de dimetilsulfóxido (905
\mul, 12,54 mmol) en cloruro de metileno (13 ml) en un tiempo de
12 min mientras que la temperatura interna se mantenía entre -65 y
-60ºC. Al matraz de reacción se añadió a lo largo de 20 min una
solución del producto de la parte (d) (1,90 g, 4,18 mmol) en cloruro
de metileno (7 ml), produciéndose una mezcla turbia. Se usó más
cloruro de metileno (1 ml) para completar el paso del alcohol al
matraz de reacción y se dejó en agitación la mezcla de reacción a
-65ºC durante 40 min. Seguidamente se añadió
N,N-diisopropiletilamina (3,7 ml, 20,90 mmol),
aclarándose así la solución. Después de agitar durante 30 min más la
solución a -65ºC, se dejó que se calentara a -18ºC en 2 h. La
mezcla de reacción se apagó con bisulfato potásico acuoso al 10% (30
ml) y luego se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se diluyó con 25 ml de agua, se mezcló y se separaron las fases. La
fracción acuosa se sometió a retroextracción con cloruro de metileno
(2 x 25 ml). Se combinaron los extractos y la combinación se secó
con bisulfato potásico acuoso al 10% (25 ml), solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (2 x 25 ml), salmuera (25 ml), se
secó (sulfato magnésico), se filtró y se concentró en vacío,
obteniéndose 1,84 g del producto del título como un sólido
blanco.
Se cargó bajo argón un matraz seco con el
producto de la parte (e) (1,76 g, 3,89 mmol) y metanol (17 ml). La
solución se enfrió a 0ºC y se purgó con argón durante 25 min. A la
mezcla de reacción se añadió solución de metóxido sódico (al 25% en
peso en metanol, 983 \mul, 4,28 mmol) a lo largo de
aproximadamente 15 segundos y luego se dejó que se calentara a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó después de una
hora con solución 1 N de ácido clorhídrico (20 ml) y luego se dejó
que se calentara a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo
(35 ml) y, después de mezclar, se separaron las capas. La capa
acuosa se sometió a retroextracción con acetato de etilo (2 x 15
ml). Se combinaron las fracciones orgánicas y la combinación se lavó
con solución 1 N de ácido clorhídrico (15 ml) y salmuera, se secó
(sulfato magnésico), se filtró y se concentró en vacío, obteniéndose
1,69 g del éster metílico del ácido
[S(R*,R*)]-2-[[4-mercapto-1-oxo-2-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]butil]amino]-6-oxohexanoico
como una espuma blanca.
Una solución de esta espuma blanca y ácido
trifluoroacético (305 \mul, 3,95 mmol) en cloruro de metileno (17
ml) se mantuvo a reflujo durante 2,25 h. Después de enfriar la
mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró y el residuo
se disolvió en acetato de etilo (25 ml), se lavó con solución
saturada de bicarbonato sódico (2 x 20 l) y salmuera, se secó
(sulfato magnésico), se filtró y se concentró en vacío, obteniéndose
1,50 g del producto del título como una espuma blanca.
El tratamiento del producto de la parte (f) con
yodotrimetilsilano de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
23(h) o 11(h) elimina el grupo protector de N y da el
deseado producto 4-amino.
El intermedio del Ejemplo 1(c) se preparó
también como sigue:
A una solución del éster de dietilo del ácido
2-(acetilamino)-2-[4-(acetiloxi)butil]propanodioico
(730 g, 2,2 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo
24(a)) en etanol absoluto (300 ml) se añadió solución 6 N de
hidróxido sódico (1,6 l). La mezcla de reacción se calentó a
70-75ºC durante 5 h, luego a 90-95ºC
para que destilara la mayor parte del etanol. Se enfrió la mezcla de
reacción y se acidificó pH 1,3 usando ácido clorhídrico 6 N
(aproximadamente 1,3 l), luego se calentó a 90-100ºC
para lograr la decarboxilación. Finalizado este tratamiento, la
mezcla de reacción en bruto se enfrió a temperatura ambiente.
Esta mezcla de reacción en bruto se calentó a
35ºC, se trató con aproximadamente 600 ml de hidróxido sódico 6 N y,
seguidamente, con hidróxido sódico 1 N para ajustar el pH a 7,5 (el
volumen final era de aproximadamente 5,3 l). A esta solución se
añadieron 0,6 g de acilasa I de riñón porcino. Después de agitar
durante la noche a 35ºC, el pH era de 7,25. Se ajustó el pH a 7,5 y
se añadieron 300 mg más de acilasa. Después de agitar durante la
noche, la reacción había tenido lugar en aproximadamente 90%. La
mezcla de reacción se trató seguidamente con 20 g de carbón vegetal
y 20 g de Celita®, luego se calentó a 85ºC y se mantuvo a esa
temperatura durante 10 min, luego se enfrió a 50ºC y se filtró. En
ese momento, el volumen del filtrado era de aproximadamente 4,9 l.
El filtrado se enfrió a 5ºC y se añadió carbonato sódico sólido para
ajustar el pH a 9,3. Se añadió en una porción
N-carbetoxiftalimida (263,04 g, 1,2 mol) y se añadió
carbonato sódico en la cantidad necesaria para mantener el pH a 9,3.
Después de 2 h a 5ºC y seguidamente 3 h a temperatura ambiente, el
pH bajó a 8,5 y se había disuelto la mayoría de los reactivos. La
mezcla de reacción se filtró, se enfrió a 5ºC y se acidificó a pH
2,3 con ácido clorhídrico 6 N. Se recogió por filtración el sólido
precipitado y se lavó con 200 ml de agua fría, luego se secó en
vacío, obteniéndose 220 g del producto del título.
A una solución de etóxido sódico (21% en etanol,
4,613 g, 67,8 mmol) en etanol (100 ml) se añadió acetamidomalonato
de dietilo (14,74 g, 67,8 mmol) y luego
1-(bromometil)naftaleno (10,0 g, 45,2 mmol). La solución se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se
concentró luego obteniéndose un aceite de color naranja. El aceite
se disolvió en acetato de etilo y se lavó con cloruro amónico al 50%
de la saturación, agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato
sódico, se filtró y se concentró, obteniéndose un sólido de color
naranja. El sólido se recristalizó en acetato de etilo y hexano,
resultando unos cristales de color beige contaminados con
acetamidomalonato de dietilo. El sólido se disolvió en acetato de
etilo al 50% en hexano y se purificó por cromatografía rápida sobre
gel de sílice Merck eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano.
Se combinaron las fracciones que contenían producto puro y la
combinación se concentró, obteniéndose 10,255 g de producto como un
sólido blanco. p.f. 105-108ºC. R_{f} = 0,57
(acetato de etilo al 50% en hexano).
Una solución del producto de la parte (a) (16,182
g, 47,5 mmol) se puso en suspensión en bromuro de hidrógeno al 48%
(100 ml) y se mantuvo a reflujo bajo argón durante 14 h. La sal
hidrobromuro del producto se separó de la solución como un sólido
blanco, luego se recibió en agua caliente (50ºC) (500 ml) y la
solución se neutralizó con hidróxido amónico concentrado. El
producto precipitó de la solución como un sólido fino blanco.
Después de filtrar y secar a alta vacío durante la noche (18 h), se
obtuvieron 8,335 g de producto como un sólido blanco velloso. p.f.
264ºC.
A una solución del producto de la parte (b)
(4,000 g, 18,6 mmol) y bromuro potásico (7,63 g, 63,2 mmol) en ácido
sulfúrico 2,5 N (35 ml), mantenida a 0ºC, se añadió nitrito sódico
(1,92 g, 27,8 mmol) a lo largo de una hora. La mezcla se agitó
durante una hora a 0ºC, luego se calentó a temperatura ambiente y se
agitó durante 2,5 horas. La mezcla de extracción se sometió luego a
extracción con éter (3 x). Se combinaron las capas etéreas y la
combinación se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato
sódico, se filtró y se concentró, obteniéndose un aceite de color
naranja. El aceite se purificó por cromatografía rápida sobre gel de
sílice Merck eluyendo en acetato de etilo al 70% en hexano
habiéndose añadido 1% de ácido acético para reducir la formación de
colas. Se combinaron las fracciones que contenían el bromuro y la
combinación se concentró, obteniéndose el producto ligeramente
contaminado como un aceite de color naranja que solidificó después
de reposo durante la noche. R_{f} = 0,40 (acetato de etilo al 40%
en hexano con 1% de ácido acético).
A una suspensión de tioacetato potásico (0,912 g,
8,00 mmol) en acetonitrilo (300 ml) a 0ºC se añadió el producto de
la parte (c) (2,030 g, 7,27 mmol) como solución en acetonitrilo (3
ml). La solución se agitó durante una hora a 0ºC y luego se calentó
a temperatura ambiente y se agitó durante 15 h. Se eliminó por
filtración el bromuro potásico de la mezcla de reacción y se
concentró el filtrado, obteniéndose un aceite de color naranja. El
aceite se disolvió en acetato de etilo y se lavó con bisulfato
potásico al 10% y salmuera, luego se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y se concentró, obteniéndose un aceite de color naranja. El
aceite se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice
Merck, eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano con 1% de
ácido acético para reducir colas. Las fracciones que contenían
producto estaban contaminadas con un compuesto con R_{f} = 0,43.
Se combinaron estas fracciones y se concentró la combinación,
obteniéndose un aceite de color naranja. El producto en bruto se
purificó pasando por su sal de diciclohexilamina disolviendo el
aceite en bruto en éter y añadiendo a la solución un equivalente de
diciclohexilamina (1,32 g, 7,27 mmol). La sal de diciclohexilamina
se obtuvo en dos cosechas de cristales pardos (1,450 mg), todavía
ligeramente contaminados. Los cristales se pusieron en suspensión en
acetato de etilo y se sacudieron con bisulfato potásico al 10% (3
x). La capa orgánica se lavó luego con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, obteniéndose 875 mg
de producto como un aceite amarillo. R_{f} = 0,40 (acetato de
etilo al 40% en hexano con 1% de ácido acético).
Una solución del producto ácido racémico de la
parte (d) en cloruro de metileno y una solución del éster metílico
del ácido
[4S-(4\alpha,7\alpha,10\alpha\beta)]-octahidro-4-amino-5-oxo-7H-pirido[2,1-b][1,3]tiazepin-7-carboxílico
en cloruro de metileno se hacen reaccionar en presencia de
trietilamina y hexafluorofosfato de
benzotriazol-iloxitris-(dimetilamino)fosfonio
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 23(i) para
obtener el producto del título.
Se trata con hidróxido sódico 1 N una solución
del producto de la parte (e) en metanol de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 23(j) para obtener el producto del
título.
Se añadió cloruro potásico (3,0 g, 40,1 mmol) a
una solución de
\beta-(2-tienil)-D-alanina
(1,37 g, 8,03 mmol) en ácido clorhídrico 2,5 N (25 ml) a temperatura
ambiente bajo argón. Después de agitar durante 10 min, la solución
resultante se enfrió a 0ºC y se trató con nitrito sódico (720 mg,
10,44 mmol). Después de 2,5 h, se calentó la solución a temperatura
ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se repartió entre agua y
acetato de etilo y la capa orgánica se secó (sulfato sódico), se
filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía rápida
(gel de sólice Merck), eluyendo con ácido acético al 1% en
hexano:acetato de etilo 3:1, obteniéndose 760 mg de ácido
(R)-\alpha-cloro-2-tiofenocarboxílico
como un aceite claro.
Se añadió tioacetato de cesio (2,95 g, 14,19
mmol) a una solución que contenía el cloruro antes indicado (750 mg,
4,73 mmol) en dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente bajo
argón. Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se
repartió entre bisulfato potásico al 10% y acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y
se concentró, el residuo se sometió a cromatografía rápida (gel de
sílice Merck) eluyendo con ácido acético al 1% en hexano:acetato de
etilo 4:1, obteniéndose 500 mg del producto del título como un
aceite. TLC (ácido acético al 2% en acetato de etilo:hexano 3:1).
R_{f} = 0,73.
Se hizo reaccionar una solución del ácido
producto de la parte (a) en cloruro de metileno con una solución del
éster metílico del ácido
[4S-(4\alpha,7\alpha,10\alpha\beta)]-octahidro-4-amino-5-oxo-7H-pirido[2,1-b][1,3]tiazepin-7-carboxílico
en cloruro de metileno en presencia de trietilamina y
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi(dimetilamonio)-fosfonio
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 23(i) para
obtener el producto del título.
Se trata con hidróxido sódico 1 N una solución
del producto de la parte (b) en metanol de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 23(j) para obtener el producto del
título.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo
1(h), pero usando L-fenilalanina en vez de
D-fenilalanina, se obtuvo la sal de
diciclohexilamina del ácido
(R)-2-(acetiltio)-bencenopropanoico.
Una suspensión en agitación de la sal de
diciclohexilamina del ácido
(R)-2-(acetiltio)-bencenopropanoico
(353,5 mg, 0,872 mmol) en acetato de etilo (5 ml) se lavó con
solución de bisulfato potásico al 5% (3 x 5 ml). Se combinaron los
extractos orgánicos y la combinación se lavó con salmuera, se secó
(sulfato magnésico), se filtró, se concentró, se secó en vacío y se
apuró dos veces en hexanos, obteniéndose el ácido
(R)-2-(acetiltio)bencenopropanoico como un
aceite.
El ácido libre resultante se disolvió en cloruro
de metileno (2 ml) y se agitó bajo nitrógeno a 0ºC. A esta solución
se añadió éster metílico del ácido
[4S-(4\alpha,7\alpha,10\alpha\beta]]-octahidro-4-amino-5-oxo-7H-pirido[2,1-b]-[1,3]tiazepin-7-carboxílico
(200 mg, 0,774 mml) en cloruro de metileno (6 ml), luego
trietilamina (0,113 ml, 0,813 mmol) y, finalmente, hexafluorofosfato
de
benzotriazol-1-iloxi(dimetilamino)fosfonio
(360 mg, 0,813 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC y luego
se dejó que se calentara lentamente a temperatura ambiente. Después
de 20 horas en total, la mezcla de reacción se concentró en vacío.
El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con
solución de bisulfato potásico al 5%, solución saturada de
bicarbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato
magnésico, se filtró y se concentró, obteniéndose un sólido
amarillo. Mediante purificación por cromatografía rápida eluyendo
con acetato de etilo:hexano 2:3, se obtuvieron 261,7 mg del producto
del título en forma de aceite.
Una solución del producto de la parte (b) (261,1
mg, 0,562 mmol) en metanol (6 ml, desoxigenado mediante burbujeo de
nitrógeno) se enfrió a 0ºC y se trató con hidróxido sódico 1 N (6
ml, desoxigenado mediante burbujeo de nitrógeno). Después de agitar
durante 1 h a 0ºC mientras que se purgaba continuamente con
nitrógeno, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente.
Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, se obtuvo
una solución transparente. Después de 5,5 h, la mezcla de reacción
se acidificó a pH 1 con bisulfato potásico al 5% y se sometió a
extracción con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas,
la combinación se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato
sódico), se filtró y se concentró en vacío. Después de purificación
por cromatografía rápida (acetato de etilo:ácido acético:hexano
6:0,01:3,99) se obtuvieron 190 mg del producto del título como un
sólido blanco. [\alpha]_{D} = -87,5º (c = 0,51,
cloroformo). TLC (acetato de etilo:ácido acético:hexano
6:0,01:3,99). R_{f} =
0,20.
0,20.
HPLC: t_{R} =O 25,3 min. YMC
S-3 ODS (C-18) 6,0 x 150 mm. 0% a
100% de B:A, 30 min de gradiente lineal y 10 min de mantenimiento,
1,5 ml/min; A = 90% de agua:metanol+0,2% de ácido fosfórico, B = 90%
de metanol: agua+0,2% de ácido fosfórico; 220 nm.
| Análisis: | Calculado para C_{19}H_{24}O_{4}N_{2}S_{2}\cdot0,15 C_{4}H_{8}O_{2}\cdot0,15 C_{7}H_{16}\cdot0,39 H_{2}O: |
| \hskip1,2cm C 55,89; H 6,45; N 6,31; S 14,45 | |
| Hallado: C 56,19; H 6,50; N 6,71; S 13,96. |
Una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano
(10 ml) se añadió a una solución de ácido
(R)-2-[[1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino-3-(4-tiazolil)propanoico
(2,0 g, 7,3 mmol) en dioxano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 3 h, se concentró en vacío y el
residuo se disolvió en agua (3 ml). El pH se ajustó a 6,5 con
hidróxido sódico 1 N y esta solución se pasó a través de 20 ml de
Dowex® AG50 (H^{+}). La columna se eluyó con agua (250 ml) y
seguidamente con piridina al 2% en agua (300 ml). Se concentraron en
vacío las fracciones que contenían el producto, obteniéndose 0,94 g
del producto del título.
Una solución del producto de la parte (a) (0,516
g, 3 mmol) y bromuro potásico (1,19 g, 10,1 mmol) en agua (5,94 ml)
y ácido sulfúrico (0,43 ml) se agitó a -10ºC durante 5 min y
seguidamente se añadió nitrito sódico (0,318 g, 4,61 mmol) a lo
largo de un período de 10 min. La mezcla de reacción se agitó
durante 10 min a 0ºC y durante 1 hora a temperatura ambiente y luego
se sometió a extracción con éter (3 x 100 ml). Los extractos etéreos
se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron, se filtraron y el
filtrado se concentró en vacío, obteniéndose 0,37 g del producto del
título. [\alpha]_{D} = +37,35º (c = 0,7, metanol). Se
realizó una segunda tanda con 2,67 mmol del producto de la parte (a)
usando el mismo procedimiento, obteniéndose 0,35 g más del producto
del título.
El producto de la parte (b) (0,72 g, 3,05 mmol) y
tioacetato potásico (0,35 g, 3,05 mmol) se agitaron en acetonitrilo
(9 ml) durante la noche a temperatura ambiente y durante 1 hora a
30ºC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml)
y se filtró. El filtrado se concentró en vacío. El residuo se
redisolvió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (2 x 50
ml) y salmuera (20 ml), se secó (sulfato sódico), se filtró y se
concentró en vacío, obteniéndose 0,52 g del producto del título.
[\alpha]_{D} = -15,89º (c = 0,6, metanol).
Se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) a 0ºC
la sal del ácido p-toluenosufónico del éster
[4S-(4\alpha,7\alpha,9\alpha\beta)]-4-amino-octahidro-5-oxopirrolo[2,1-b][1,3]tiazepin-7-carboxilato
de metilo (0,367 g, 0,882 mmol, preparado a partir del material
descrito en el Ejemplo 5(d)) y seguidamente se añadió a la
solución trietilamina (0,12 ml, 0,868 mmol). A esta solución se
añadió el producto de la parte (c) (0,2 g, 0,865 mmol) y
seguidamente una segunda porción de trietilamina (0,12 ml, 0,865
mmol). Se añadió hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetil-amino)fosfonio
(0,383 g, 0,865 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante una hora y a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla
de reacción se concentró en vacío y el residuo se disolvió en
acetato de etilo (60 ml). El extracto orgánico se lavó con bisulfato
potásico acuoso al 5% (10 ml) y salmuera (2 x 10 ml), se secó
(sulfato sódico), se filtró y se concentró en vacío. El material en
bruto se cromatografió en 100 g de gel de sílice Merck usando
metanol al 0,2% en acetato de etilo. Se concentraron en vacío las
fracciones enriquecidas en el isómero más lento, obteniéndose 0,134
g del producto del título.
El producto de la parte (d) (0,135 g, 0,29 mmol)
se disolvió en metanol (3 ml) y se burbujeó argón en la solución
durante 10 min a 0ºC. A la solución anterior se añadió hidróxido
sódico 1 N (1,32 ml), también purgado con argón, y la mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante una hora y durante 2 horas a
temperatura ambiente mientras que se hacía burbujear argón a través
de la solución. La reacción se apagó añadiendo bisulfato potásico
acuoso al 5% (20 ml) y se extrajeron los componentes orgánicos con
acetato de etilo (3 x 50 ml). La solución en acetato de etilo se
lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se filtró y se
concentró en vacío. El concentrado se cromatografió sobre 40 g de
gel de sílice Merck usando cloroformo que contenía 5% de metanol y
0,5% de ácido acético. Se combinaron las fracciones apropiadas, la
combinación se concentró y se repartió entre 20 ml de acetato de
etilo y bisulfato potásico acuoso al 5%. La solución en acetato de
etilo se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato sódico), se
filtró y se concentró en vacío. El residuo se liofilizó de dioxano
(4 ml), obteniéndose 36 mg del producto del título como mezcla 70:30
de isómeros. p.f. 95-115ºC [\alpha]_{D} =
-191,7º (c = 0,06, cloroformo). TLC (cloroformo:metanol:ácido
acético 8:2:0,2). R_{f} = 0,59.
HPLC: t_{R} = 3,06 min. YMC S-3
ODS (C-18) 6,0 x 150 mm, columna rematada en el
extremo en 3 \mu, isocrático con metanol acuoso al 60% que
contiene 0,2% de ácido fosfórico, 25 min, 1,5 ml/min (95,4%).
| Análisis: | Calculado para C_{15}H_{19}N_{3}O_{4}S_{3}\cdot0,2 C_{4}H_{8}O_{2}\cdot0,9 H_{2}O: |
| \hskip1,2cm C 43,59; H 5,19; N 9,65; S 22,09 | |
| Hallado: C 43,54; H 4,89; N 9,44; S 21,90. |
Se preparan 1000 comprimidos, de los que cada uno
contiene los ingredientes siguientes:
\newpage
| Ácido [4S-[4\alpha(R*),7\alpha,10\alpha\beta]]-octahidro-4-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-5-oxo- | |
| 7H-pirido[2,1-b][1,3]tiazepin-7-carboxílico | 100 mg |
| Almidón de maíz | 100 mg |
| Gelatina | 20 mg |
| Avicel (celulosa microcristalina) | 50 mg |
| Estearato magnésico | 5 mg |
| 275 mg |
a partir de cantidades suficientes
mezclando el producto del Ejemplo 3 y almidón de maíz con una
solución acuosa de gelatina. Se seca la mezcla y se muele a polvo
fino. Se mezcla Avicel y luego el estearato magnésico y se granula.
Luego se comprime la mezcla en una máquina de comprimidos para
formar 100 comprimidos, cada uno con un contenido de 100 mg de
ingrediente
activo.
De manera análoga se pueden preparar comprimidos,
cada uno con un contenido de 200 del producto de los Ejemplos 1, 2,
4 a 23, 25 y 28 a 31.
Se pueden emplear procedimientos similares para
formar comprimidos o cápsulas que contienen de 10 mg a 500 mg de
ingrediente activo.
Claims (15)
1. Un compuesto de la fórmula
o tal compuesto en forma de sal
farmacéuticamente aceptable, en la
que:
A es
o
X es O o -S(O)_{t};
R_{1} y R_{12} se seleccionan,
independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilo sustituido, alquenilo
sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo,
cicloalquil-alquileno-,
aril-alquileno-, aril-alquileno-
sustituido y heteroaril-alquileno, o R_{1} y
R_{12} junto con el carbono al que están unidos completan un
anillo cicloalquilo o un anillo cicloalquilo benzocondensado;
R_{2} es hidrógeno o
R_{6}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---;R_{3} y R_{7} se seleccionan,
independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquilo, alquilo sustituido, arilo-(CH_{2})_{p}-,
arilo-(CH_{2})_{p}- sustituido;
R_{6} es alquilo, alquilo sustituido,
cicloalquilo-(CH_{2})_{p},
arilo-(CH_{2})_{p}-, arilo-(CH_{2})_{p}- o
heteroarilo-(CH_{2})_{p};
m es cero o uno;
Y es CH_{2}, S-(O)_{t} u O, con tal de
que Y sea S-(O)_{t} u O sólo cuando m es uno;
n es uno o dos;
p es cero o un número entero de 1 a 6;
q es cero o un número entero de 1 a 3;
r es cero o uno; y
t es cero, uno o dos;
el término "alquilo" se refiere a radicales
de cadena lineal o ramificada que tienen hasta como máximo 7 átomos
de carbono;
el término "alquilo sustituido" se refiere a
radicales de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 7 átomos
de carbono, en los que uno o más hidrógenos han sido reemplazados
por un grupo hidroxi, amino, ciano, halo, trifluorometilo,
-NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo
C_{1-4})_{2}, alcoxi
C_{1-4}, alquil C_{1-4} tio o
carboxi;
el término "cicloalquilo" se refiere a
anillos saturados de 3 a 7 átomos de carbono;
el término "alquenilo" se refiere a
radicales de cadena lineal o ramificada de 3 a 7 átomos de carbono
que tienen uno o dos dobles enlaces;
el término "alquenilo sustituido" se refiere
a tales radicales lineales o ramificados con 3 a 7 átomos de carbono
que tienen uno o dos dobles enlaces, en los que un hidrógeno ha sido
reemplazado por un grupo hidroxi, amino, halo, trifluorometilo,
ciano, -NH(alquilo C_{1-4}),
N(alquilo C_{1-4})_{2}, alcoxi
C_{1-4}, alquil C_{1-4} tio o
carboxi;
el término "alquileno" se refiere a
radicales de cadena lineal o ramificada que tienen hasta como
máximo 7 átomos de carbono, esto es, -CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{4}-,
-CH_{2}-
\delm{C}{\delm{\para}{CH _{3} }}H-,
-\delm{C}{\delm{\para}{CH _{3} }}H-,el término "arilo" se refiere a fenilo,
1-naftilo y 2-naftilo; el término
"arilo sustituido" se refiere a fenilo,
1-naftilo y 2-naftilo que tienen un
sustituyente seleccionado entre alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4}
tio, halo, hidroxi, trifluorometilo, amino, -NH(alquilo
C_{1-4}), o -N(alquilo
C_{1-4})_{2}, fenilo,
1-naftilo o 2-naftilo disustituido y
trisustituido, seleccionándose los sustituyentes entre metilo,
metoxi, metiltio, halo, hidroxi y amino;
el término "heteroarilo" se refiere a
anillos insaturados de 5 ó 6 átomos que contienen uno o dos átomos
de O y S y/o de uno a 4 átomos de N, con tal de que el número total
de heteroátomos en el anillo sea de 4 o menos, estando el anillo
heteroarilo unido mediante un átomo disponible de carbono o
nitrógeno;
término "heteroarilo" incluye además,
anillos bicíclicos en los que el anillo de 5 ó 6 miembros que
contiene átomos de O, S y N, según se ha definido antes, está
condensado a un anillo de benceno o piridilo, y en el que
el mencionado anillo heteroarilo monocíclico o
bicíclico puede estar también sustituido adicionalmente en un átomo
de carbono disponible por alquilo C_{1-4}, halo,
hidroxi, bencilo o ciclohexilmetilo, o, si el anillo monocíclico o
bicíclico tiene disponible un átomo de N, tal átomo de N puede estar
sustituido también por un grupo protector de N tal como
2,4-dinitrofenilo,
alquilo C_{1-4}, bencilo o
benzohidrilo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la fórmula
en la
que
A es
R_{2} es hidrógeno o
R_{6}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---;R_{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
r es cero o uno;
R_{1} es arilo -CH_{2}-, arilo
sustituido-CH_{2}-,
heteroarilo-CH_{2}-,
cicloalquilo-CH_{2}-, teniendo el cicloalquilo de
3 a 7 carbonos, o un alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 7
carbonos y R_{12} es hidrógeno; o R_{1} y R_{12}, junto con el
carbono al que están unidos, completan un anillo cicloalquilo de 5 a
7 carbonos;
R_{6} es alquilo C_{1-4} o
fenilo;
n es uno o dos;
m es cero o uno;
X es O o S; y
Y es CH_{2}, O o S, con tal de que Y sea O o S
sólo cuando m es uno.
3. Un compuesto de la reivindicación 2 en el
que
R_{2} es hidrógeno o
CH_{3}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---;R_{3} es hidrógeno;
r es cero o uno;
R_{1} es bencilo, ciclopropilmetilo o alquilo
de cadena lineal o ramificada de 3 a 5 carbonos;
R_{12} es hidrógeno;
n es uno o dos;
m es cero o uno;
X es O o S, y
Y es CH_{2}, O o S, con tal de que Y sea O o S
sólo cuando m es uno.
4. Un compuesto de la reivindicación 3 en el
que
X es S;
Y es CH_{2};
n es dos;
m es uno;
r es cero o uno;
R_{2} es hidrógeno;
R_{1} es bencilo o isobutilo, y
R_{12} es hidrógeno; o
X es S;
Y es CH_{2};
n es uno;
m es uno;
r es cero;
R_{2} es hidrógeno;
R_{1} es bencilo, y
R_{12} es hidrógeno; o
X es S;
Y es CH_{2};
n es dos;
m es cero;
r es cero;
R_{2} es hidrógeno;
R_{1} es bencilo, ciclopropilmetilo,
n-butilo, isobutilo, n-propilo o
-CH_{2}C(CH_{3})_{3}, y
R_{12} es hidrógeno; o
X es O,
Y es CH_{2};
n es dos;
m es uno;
r es cero;
R_{2} es hidrógeno;
R_{1} es bencilo, y
R_{12} es hidrógeno; o
X es O;
Y es CH_{2};
n es dos;
m es cero;
r es cero;
R_{2} es hidrógeno;
R_{1} es bencilo, y
R_{12} es hidrógeno; o
X es O;
Y es O;
n es dos;
m es uno;
r es cero;
R_{2} es hidrógeno;
R_{1} es bencilo, y
R_{12} es hidrógeno; o
X es S;
Y es O;
n es dos;
m es uno;
r es cero;
R_{2} es hidrógeno;
R_{1} es bencilo, y
R_{12} es hidrógeno.
5. El compuesto de la reivindicación 4:
ácido
[4S-[4\alpha(R*),7\alpha,10\alpha\beta]]-octahidro-4-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-5-oxo-7H-pirido[2,1-b][1,3]-tiazepin-7-carboxílico;
sal de 1,1-dimetiletilamina del
ácido
[4S-[4\alpha(R*),7\alpha,10\alpha\beta]]-octahidro-4-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-5-oxo-7H-pirido[2,1-b][1,3]tiazepin-7-carboxílico;
ácido
[4S-[4\alpha(S*),7\alpha,10\alpha\beta]]-octahidro-4-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-5-oxo-7H-pirido[2,1-b][1,3]-tiazepin-7-carboxílico;
ácido
[4S-[4\alpha(R*),7\alpha,10\alpha\beta]]-octahidro-4-[[2-mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-5-oxo-7H-pirido[2,1-
b]-[1,3]tiazepin-7-carboxílico;
b]-[1,3]tiazepin-7-carboxílico;
ácido
[4S-[4\alpha(R*),7\alpha,10\alpha\beta]]-octahidro-4-[(2-mercapto-4-metil-1-oxopentil)amino]-5-oxo-7H-pirido[2,1-b][1,3]
tiazepin-7-carboxílico;
ácido
[3R-[3\alpha(S*),6\alpha,9\alpha\beta]]-hexahidro-3-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-4-oxo-2H,6H-pirido[2,1-b]
[1,3]-tiazin-6-carboxílico;
[1,3]-tiazin-6-carboxílico;
ácido
[4S-[4\alpha(R*),7\alpha,9\alpha\beta]]-octahidro-4-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-5-oxopirrolo[2,1-b][1,3]tiazepin-7-carboxílico;
ácido
[4S-[4\alpha(R*),7\alpha,9\alpha\beta]]-octahidro-4-[(3-ciclopropil-2-mercapto-1-oxopropil)amino]-5-oxopirrolo[2,1-b]
[1,3]tiazepin-7-carboxílico;
[1,3]tiazepin-7-carboxílico;
ácido
[4S-[4\alpha(R*),7\alpha,9\alpha\beta]]-octahidro-4-[(2-mercapto-1-oxohexil)amino]-5-oxopirrolo[2,1-b][1,3]tiazepin-7-carboxílico;
ácido
[4S-[4\alpha(R*),7\alpha,9\alpha\beta]]-octahidro-4-[(2-mercapto-1-oxo-4-metilpentil)amino]-5-oxopirrolo[2,1-b][1,3]tiazepin-7-carboxílico;
ácido
[4S-[4\alpha(R*),7\alpha,9\alpha\beta]]-octahidro-4-[(2-mercapto-1-oxopentil)amino]-5-oxopirrolo[2,1-b][1,3]tiazepin-7-carboxílico;
ácido
[4S-[4\alpha(R*),7\alpha,9\alpha\beta]]-octahidro-4-[(2-mercapto-4,4-dimetil-1-oxopentil)amino]-5-oxopirrolo[2,1-b][1,3]
tiazepin-7-carboxílico;
tiazepin-7-carboxílico;
ácido
[4S-[4\alpha(R*),7\alpha,10\alpha\beta]]-octahidro-4-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-5-oxo-7H-pirido[2,1-b][1,3]oxa-zepin-7-carboxílico;
ácido
[4S-[4\alpha(R*),7\alpha,9\alpha\beta]]-octahidro-4-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-5-oxopirrolo[2,1-b][1,3]oxazepin-7-carboxílico;
ácido
[4S-[4\alpha(R*),7\alpha,10\alpha\beta]]-octahidro-4-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-5-oxo[1,4]oxazino[3,4-b]
[1,3]-oxazepin-7-carboxílico; o
[1,3]-oxazepin-7-carboxílico; o
ácido
[4S-[4\alpha(R*),7\alpha,10\alpha\beta]]-octahidro-4-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-5-oxo[1,4]oxazino[3,4-b]
[1,3]-tiaazepin-7-carboxílico.
[1,3]-tiaazepin-7-carboxílico.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula
o tal compuesto en forma de una sal
farmacéuticamente
aceptable.
7. Una composición farmacéutica para uso en el
tratamiento de una enfermedad cardiovascular tal como hipertensión o
fallo cardíaco congestivo, que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de la fórmula
o tal compuesto en forma de sal
farmacéuticamente aceptable, siendo A, X, Y, n, m y R_{3} lo
definido en la reivindicación
1.
8. Un compuesto de la fórmula
o tal compuesto en forma de sal, en
la
que
X es O o S;
n es uno o dos;
m es cero o uno; con la condición de que, cuando
X, n e Y son simultáneamente 0, 1 y CH_{2}, respectivamente, m sea
uno;
Y es CH_{2}, O o S, con la condición de que Y
sea O o S sólo cuando m es uno;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} o arilo-(CH_{2})_{p}- y
p es cero o un número entero de 1 a 6.
9. Un procedimiento para preparar los compuestos
definidos en la reivindicación 1, que tienen la fórmula
que
comprende:
(a) cuando A es
y R_{3} es
hidrógeno,
acoplar la cadena lateral acilmercapto de la
fórmula
o una forma activada de la misma,
con la amina de
fórmula
en presencia de un reactivo de
acoplamiento, siendo X, Y, m, n, R_{6}, r, R_{1} y R_{12} lo
definido en la reivindicación 1 y R_{3} es hidrógeno o un grupo
protector de ácido, a lo que sigue la eliminación del grupo acilo
R_{6}-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}- y el grupo protector
de ácido R_{3};
y,(b) cuando A es
acoplar el ácido carboxílico de la
fórmula
o una forma activada de la misma,
con la amina de la
fórmula
en presencia de un reactivo de
acoplamiento, siendo X, Y, m, n, R_{1} y R_{12} lo definido en
la reivindicación 1, y R_{3} y R_{7} son grupos protectores de
ácido.
10. Un procedimiento para preparar los compuestos
de la fórmula
en la
que:
X es O o S;
n es uno o dos;
m es cero o uno,
con la condición de que, cuando X, n e Y son,
simultáneamente, O, 1 y CH_{2}, respectivamente, m sea uno;
Y es CH_{2}, O o S, con la condición de que Y
sea O o S sólo cuando m es uno; y
R_{3} es un grupo protector de ácido,
que comprende:
(a) acoplar un aminoácido de la fórmula
con el éster de aminoácido de la
fórmula
para dar el
dipéptido
en la
que:
P_{1} es un grupo protector de amino o un grupo
que, junto con el átomo de N, forma un grupo protector; y
P_{2} es un grupo protector de hidroxi o
mercapto;
(b) eliminar selectivamente el grupo protector
P_{2} del producto de la parte (a);
(c) ciclar el producto de la parte (b) para
dar
(d) eliminar el grupo protector P_{1} del
producto de la parte (c) para obtener el producto deseado.
11. Un procedimiento de la reivindicación 10, en
el que
X es S;
n es uno o dos;
Y es CH_{2};
m es cero o uno;
que comprende:
(a) acoplar un aminoácido de la fórmula
con el éster de aminoácido de la
fórmula
para dar el dipéptido de la
fórmula
en la
que:
P_{1} es un grupo protector de amino o un grupo
que, junto con el átomo de N, forma un grupo protector, y
P_{2} es un grupo protector de hidroxi;
(b) eliminar selectivamente el grupo protector
P_{2} del producto de la parte (a) para dar el correspondiente
compuesto hidroxi;
(c) convertir el producto hidroxi de la parte (b)
en el mercaptano de la fórmula
(d) ciclar el mercaptano producto de la parte (c)
para dar
(e) eliminar el grupo protector P_{1} del
producto de la parte (d) para dar el producto deseado.
12. Un procedimiento de la reivindicación 10, en
el que:
X es S;
n es dos;
Y es S u O, y
m es uno,
que comprende:
(a) acoplar un aminoácido de la fórmula
con el éster de aminoácido de la
fórmula
para dar el dipéptido de la
fórmula
en la
que:
P_{1} es un grupo protector de amino o un grupo
que, junto con el átomo de N, forma un grupo protector, y
P_{2} es un grupo protector de hidroxi;
\newpage
(b) eliminar selectivamente el grupo protector
P_{2} del producto de la parte (a) para dar el correspondiente
compuesto hidroxi;
(c) convertir el grupo hidroxi de la parte (b) en
el mercaptano de la fórmula
(d) ciclar el producto mercaptano de la parte (c)
para dar
(e) eliminar el grupo protector P_{1} del
producto de la parte (d) para obtener el producto deseado.
13. Un procedimiento para preparar los compuestos
de la fórmula
en la
que:
X es O o S;
n es uno o dos;
m es cero o uno, y
R_{3} es un grupo protector de ácido,
que comprende:
(a) acoplar un aminoácido de la fórmula
con el éster de hidroxiaminoácido
de la
fórmula
para dar el dipéptido de la
fórmula
en la
que:
P_{1} es un grupo protector de amino o un grupo
que, junto con el átomo de N, forma un grupo protector; y
P_{2} es un grupo protector de hidroxi o
mercapto;
(b) oxidar el producto hidroxi de la parte (a) al
aldehído de la fórmula
(c) eliminar selectivamente el grupo protector
P_{2} del producto aldehído de la parte (b);
(d) ciclar el producto de la parte (c) para
dar
(e) eliminar el grupo protector P_{1} del
producto de la parte (d) para dar el producto deseado.
14. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 para su uso como sustancia
farmacéutica activa.
15. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 para la manufactura de un
medicamento para tratamiento de una enfermedad cardiovascular.
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