ES2718239T3 - Inhibidores de neprilisina - Google Patents

Description

DESCRIPCION

Inhibidores de neprilisina

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Sector de la invención

La presente invención, se refiere a nuevos compuestos, los cuales tienen actividad de inhibición de la neprilisina. La Invención, se refiere así mismo, a composiciones farmacéuticas la cuales comprenden estos compuestos, a procedimientos, y a productos intermedios para la preparación de estos compuestos, y ésta encuentra utilidad, en procedimientos los cuales utilizan estos compuestos, para tratar enfermedades tales como las consistentes en la hipertensión, la insuficiencia cardíaca, la hipertensión pulmonar y la enfermedad renal.

Estado actual de la técnica

La neprilisina (endopeptidasa neutra, EC 3.4.24.11) (NEP), es una metalopeptidasa Zn2+, unida a la membrana endotelial, la cual se encuentra en muchos órganos y tejidos, incluyendo al cerebro, a los riñones, a los pulmones, al tracto intestinal, al corazón, y a la vasculatura periférica (enfermedad vascular periférica). La NEP, degrada e inactiva a un gran número de péptidos endógenos, tales como los consistentes en las encefalinas, en las bradiquininas circulantes, en los péptidos de angiotensina, en los péptidos natriuréticos, teniendo, el último de entre éstos, varios efectos, incluyendo, por ejemplo, a la vasodilatación y la natriuresis / diuresis, así como también la inhibición de la hipertrofia cardíaca y la fibrosis ventricular. Así, de este modo, la NEP (neprilisina), juega un importante rol interpretativo en la homeostasis de la presión sanguínea (arterial), y en la salud cardiovascular.

Los inhibidores de la NEP, tales como los consistentes en el tiorpan, el condoxatril y el candoxatrilato. La patente estadounidense US 2012 / 213 806, da a conocer compuestos, los cuales tienen actividad de inhibición de la neprilisina. Los compuestos que inhiben a ambas, a la NEP y a la enzima de conversión de la angiotensina I (ACE -[de sus siglas, en idioma inglés, correspondientes a angiotensin I - converting enzyme] -), son así mismo conocidos y éstos incluyen al omapatrilato, al gempatrilato y al sampatrilato. Haciendo referencia a los inhibidores de la vasopeptidasa, esta última clase de compuestos, se describe en el trabajo de Robl et al. (1999) Exp. Opin. Ther. Patents 9 (12): 1665 - 1677.

Sin embargo, y a pesar de estos compuestos, existe una necesidad en cuanto al hecho de poder disponer de inhibidores de NEP, los cuales tengan un potencial mejorado, unas propiedades metabólicas y de escisión, y / o que tengan una absorción oral mejorada. La presente invención, está dirigida a cubrir estas necesidades.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención, proporciona nuevos compuestos los cuales, según se ha encontrado, poseen actividad de inhibición de la neprilisina (NEP). En concordancia con ello, se espera que los compuestos de la invención, sean de utilidad y ventajosos, como agentes terapéuticos para tratar condiciones tales como la hipertensión y la insuficiencia cardíaca:

Un aspecto de la invención, se refiere a compuestos de la fórmula I:

en donde

R1, es H, -alquilo-C^1-8, -CH(CH3)OC(O)-O-ciclohexilo, -(CH² )²-morfolinilo, ó -CH2-5-metil-[1,3]dioxol-2-ona;

R2 es -CH²-O-R²⁰, en donde, R20 es -alquilo-C^1-6, -CH²NR27CHR28-, -alquileno-C2-3-OH, ó -alquileno-C2-3-NR29R30; R27 es H, -alquilo-C^1-6, -alquilo-C^1-6 sustituido por 1 a 6 átomos de flúor ,-(CH²)²OH,ó -(CH²)²OC-alquilo-^1-6; R28 es H, -alquilo-C^1-6, -alquileno-C^1-2-OH, ó -alquileno-C¹-²-O-alquilo-C^1-6; R 29 y R30 son, de una forma independiente, H, -alquilo-C^1-6, -alquilo-C^1-6 sustituido por 1 a 6 átomos de flúor, (CH² )²OH, ó -(CH²)²O-alquilo C^1-6; ó R29 y R30, se toman conjuntamente, para formar -CH²-CH²-CH²-;

R3, R4 y R5, son, de una forma independiente, H ó halo;

R6, es un heterociclo, seleccionado de entre el grupo consistente en 3H-oxazol-2-ona, [1,2,4]oxadiazol-5-ona, [1,2,3,5]oxatriazol, dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina, triazol, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, piridina, oxadiazol, y pirimidina; el heterociclo, se encuentra unido a un átomo de carbono; y cada átomo de nitrógeno, en el heterociclo, se encuentra insustituido sustituido por un grupo R⁶⁰, el cual se selecciona de entre el grupo consistente en -OH, -(CH²)²OH, -alquileno-C⁰-²-O-alquilo-C¹-⁶, -alquilo-C¹-⁶, -CHF², -CF3, y fenilo; y cada átomo de carbono, en el heterociclo, se encuentra insustituido o sustituido por un grupo R⁶¹, independientemente seleccionado de entre el grupo consistente en halo, -OH, -alquilo-C¹-⁶, -alquileno-C⁰-²-O- alquilo-C¹-⁶ , -C(O)CH3, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, -cicloalquilo-C3-6, -CF3, -CH²SO²CH³, -NH², -CH²NH², -CH2N(CH3)2, pirazina, y fenilo, sustituido por metilo ó halo;

o una sal farmacéutica, farmacéuticamente aceptable de éste.

Otro aspecto de la invención, se refiere a composiciones farmacéuticas, las cuales comprenden un portador o soporte farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención. Dichas composiciones, pueden contener, de una forma opcional, otros agentes terapéuticos.

Los compuestos de la invención, poseen actividad de inhibición de la enzima NEP, y así, por lo tanto, se espera que éstos sean de utilidad como agentes terapéuticos para tratar a pacientes los cuales sufran de una enfermedad o trastorno el cual se trate mediante la inhibición de la enzima NEP, o mediante el incremento de los niveles de sus substratos péptidos. Así, de este modo, la invención, encuentra utilidad en un procedimiento para el tratamiento de pacientes los cuales sufran de una enfermedad o trastorno, el cual se trate mediante la inhibición de la enzima NEP, el cual comprende la administración, a un paciente, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. La invención, encuentra utilidad, así mismo, también, en un procedimiento para inhibir una enzima NEP, en un mamífero, el cual comprende la administración, a un mamífero, de una cantidad de un compuesto de la invención, la cual inhiba la enzima NEP.

Puesto que, los compuestos de la invención, poseen actividad de inhibición de la NEP, éstos son también de utilidad, así mismo, como herramientas de investigación. En concordancia con ello, la invención, encuentra así mismo utilidad, en un procedimiento de utilización de un compuesto de la invención, como herramienta de trabajo, comprendiendo, el procedimiento en cuestión, el llevar a cabo un ensayo biológico, mediante la utilización de un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención, pueden también utilizarse para evaluar nuevos compuestos químicos. Así, de este modo, la invención, encuentra también utilidad, en un procedimiento para evaluar un compuesto de ensayo, en un ensayo biológico, el cual comprende: (a) realizar el ensayo biológico, con un compuesto de ensayo, para proporcionar un primer valor de ensayo; (b) conducir el ensayo biológico, con un compuesto de la invención, para proporcionar un segundo valor de ensayo; en donde, la etapa (a), se lleva a cabo, bien ya se antes, bien ya sea después, o bien ya sea simultáneamente con la etapa (b); y (c) comparar el primer valor de ensayo de la etapa (a), con el segundo valor de ensayo de la etapa (b). Los ensayos biológicos ejemplares, incluyen un ensayo de inhibición de la enzima NEP. La invención, encuentra así mismo utilidad en un procedimiento de estudio de un sistema o muestra biológicos, que comprenden una enzima NEP, comprendiendo, el procedimiento: (a) poner en contacto el sistema o muestra biológicos, con un compuesto de la invención; y (b) determinar los efectos provocados por el compuesto, en el sistema o muestras biológicos.

Todavía otro aspecto de la invención, se refiere a procedimientos y a productos intermedios los cuales so de utilidad para preparar los compuestos de la invención. En concordancia con ello, otro aspecto de la invención, se refiere a un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula 1, el cual comprende la etapa de acoplar un compuesto de la fórmula 1, con un compuesto de la fórmula 2:

para producir un compuesto de la fórmula I; en donde, P1, es H, o un grupo amino-protector, el cual se selecciona de entre el grupo consistente en f-butoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, formilo, trimetilsililo, y f-butildimetilsililo; y en donde, el procedimiento, comprende, de una forma adicional, el proceder a desproteger el compuesto de la fórmula 1, cuando P1 es un grupo amino-protector; y en donde, R1 - R6, son tal y como éstas se definen para la fórmula I. En otros aspectos, la invención, se refiere a productos preparados mediante cualesquiera procedimientos los cuales se describen aquí, así como a nuevos productos intermedios los cuales se utilizan en dichos procedimientos. En un aspecto de la invención, los nuevos productos intermedios, tienen la fórmula 1, o una sal de éstos, tal y como se define aquí.

Todavía otro aspecto de la invención, se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I, ó a una sal farmacéuticamente aceptable de éste, para la fabricación de un medicamento, de una forma especial, para la fabricación de un medicamento de utilidad para tratar la hipertensión, la insuficiencia cardíaca, o la enfermedad renal.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Cuando se describen los compuestos, las composiciones y los procedimientos de la presente invención, los términos que se presentan a continuación, tienen los significados que se facilitan a continuación, a menos de que se indique expresamente de otro modo. Adicionalmente, además, el uso, aquí, en este documento, de la formas, “un”, “una” y “el” (o “la”), incluye a las correspondientes formas en plural, a menos de que, el contexto del uso, indique claramente lo contrario. Los términos “comprendiendo” (o “que comprende(n)”), incluyendo (o “que incluye(n)”), y “teniendo” (o “que tiene(n)”), pretenden ser inclusivos, y significan el hecho de que pueden haber elementos adicionales, distintos de los elementos que se encuentran listados. Todos los números que expresan cantidades o ingredientes, propiedades tales como el peso molecular, las condiciones de reacción, y así, sucesivamente, utilizadas aquí, en este documento, deben entenderse como encontrándose modificadas, en todos los casos, mediante el término “aproximadamente”, a menos de que se indique de otro modo. Correspondientemente en concordancia, los números que se presentan aquí, en este documento, son aproximaciones que pueden variar en dependencia de las propiedades deseadas que se pretenden obtener mediante la presente invención. Como mínimo, y no como una pretensión de limitar la aplicación de la doctrina de los equivalentes al ámbito de la invención, cada número, debería por lo menos interpretarse a la luz de los dígitos significativos reportados, y mediante la aplicación de técnicas usuales de rutina.

El término “alquilo”, significa un grupo hidrocarburo saturado monovalente, el cual puede ser lineal o ramificado. A menos de que se defina de otro modo, tales tipos de grupos alquilo, contienen, de una forma típica, de 1 a 10 átomos de carbono, e incluyen, por ejemplo, a alquilo C^1-6, el cual significa un grupo alquilo, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en donde, los átomos de carbono, en donde, los átomos de carbono en cuestión, se encuentran en cualquier configuración la cual sea aceptable. Los grupos alquilo representativos, incluyen, a título de ejemplo, a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, isobutilo, tert.-butilo, n-pentilo, y n-hexilo.

El término “alquileno”, significa un grupo hidrocarburo, saturado, divalente, el cual puede ser lineal o ramificado. A menos de que se defina de otro modo, tales tipos de grupos alquileno, contienen, típicamente, de 1 a 10 átomos de carbono, e incluyen, a título de ejemplo, a alquileno C^0-1, alquileno C^0-2, alquileno C^1-6, y formas por el estilo. Los grupos alquileno representativos, incluyen, a título de ejemplo, a metileno, etano-1,2-diílo (“etileno”), propano-1,2-diílo, propano-1,3-diílo, butano-1,4-diílo, y pentano-1,5-diílo. Se entenderá el hecho de que, cuando el término etileno incluye cero carbonos, tal como alquileno C^0-1, dichos términos, pretenden incluir la ausencia de átomos de carbono, es decir que, el grupo alquileno, no se encuentra presente excepto para un enlace covalente que une a los grupos separados mediante el término alquileno.

El término “cicloalquilo”, significa un grupo carbocíclico, monovalente, saturado. A menos de que se defina de otro modo, tales tipos de grupos cicloalquilo, contienen, de una forma típica, de 3 a 10 átomos de carbono y éstos incluyen, por ejemplo, a -cicloalquilo-C3-5, -cicloalquilo-C3-6 y -cicloalquilo-C3-7. Los grupos cicloalquilo representativos, incluyen, a título de ejemplo, a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.

El término halo, significa, fluoro, cloro, bromo y yodo.

El término heterociclo, pretende incluir a heterocíclicos (aromáticos) insaturados, monovalentes, los cuales tengan un anillo individual o dos anillos fusionados, así como a grupos monovalentes saturados y parcialmente insaturados, los cuales tengan un anillo individual o múltiples anillos condensados. El anillo heterocíclico, puede contener de 3 a 15 átomos de anillo en total, de entre los cuales, de 1 a 14, son átomos de carbono, (tal como, por ejemplo, heterociclo-C1-7, heterociclo-C3-5, heterociclo-C²-⁶, heterociclo-C3-12, heterociclo-C5-9, heterociclo-C1-9, heterociclo-C¹-¹¹, y heterociclo-C1-14), y de 1 a 4, son heteroátomos de anillo, los cuales se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Sin embargo, no obstante, de una forma típica, el anillo heterocíclico, contiene de 3 a 10 átomos de anillo, de los cuales, de 1 a 9, son átomos de carbono del anillo, y de 1 a 4, son heteroátomos del anillo. Los heterociclos ejemplares, incluyen, por ejemplo, a heterociclo-C1-7, heterociclo-C3-5, heterociclo-C²-⁶ , heterociclo-C3-12, heterociclo-C⁵-⁹, heterociclo-C1-9, heterociclo-C¹-¹¹, y heterociclo-C1-14. Los heterociclos ejemplares, incluyen a 3H-oxazol-2-ona, 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona, [1,2,3,5]oxatriazol, triazol, pirazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, piridina, oxadiazol, y pirimidina.

Cuando un heterociclo se describe como encontrándose “unido a un átomo de carbono”, significa que, el punto de unión, se cualquier átomo de carbono de anillo, disponible. Los ejemplos de heterociclos, unidos a un átomo de carbono, son los anillos de triazol los cuales se ilustran abajo:

El término “opcionalmente sustituido, significa el hecho de que, el término en cuestión, puede encontrarse insustituido, o bien, que éste puede encontrarse sustituido, una vez o varias veces, tal como de 1 a 3 veces, ó de 1 a 5 veces, o de 1 a 8 veces. Así, por ejemplo, un heterociclo, el cual se encuentra “opcionalmente sustituido” por uno o dos grupos halo o hidroxilo, puede encontrarse insustituido, o bien, ése puede contener un grupo halo , un grupo hidroxilo, dos grupos halo, dos grupos hidroxilo, o un grupo halo y un grupo hidroxilo. De una forma general, tales grupos, pueden encontrarse posicionados sobre cualquier átomo disponible, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado y que, la sustitución, tenga como resultado una porción estable. Dichos grupos, puede especificarse como encontrándose sobre un átomo de nitrógeno disponible, o un átomo de carbono disponible.

Cuando un átomo de nitrógeno en un heterociclo, de describe como encontrándose “sustituido”, esto significa que, el átomo de hidrógeno sobre el nitrógeno, se encuentra reemplazado por una porción seleccionada, con la condición de que no se exceda la valencia normal del nitrógeno, y que, la sustitución, tenga como resultado un anillo estable. De una forma similar, cuando un átomo de nitrógeno, en un heterociclo, se describe como encontrándose “insustituido”, esto significa que, un átomo de hidrógeno, se encuentra en el nitrógeno, o que, la valencia del nitrógeno, ya se ha alcanzado, sin sustitución (tal como, por ejemplo, el átomo de nitrógeno en un anillo de piridina). Así, por ejemplo, el triazol, tiene tres átomos de nitrógeno presentes. El primer triazol representado, tiene la totalidad de los átomos de nitrógeno insustituidos, ya que, los dos átomos de nitrógeno, han alcanzado su valencia, y ningún átomo de nitrógeno, tiene un hidrógeno presente. Por otro lado, el segundo triazol representado, se encuentra sustituido en el átomo de nitrógeno, con un grupo R60:

Existen casos, en donde, el heterociclo, no se encuentra sustituido por un grupo R60. Por ejemplo, la piridina, tiene un átomo de nitrógeno presente, pero, la valencia del átomo de nitrógeno, se encuentra sin sustitución:

De una forma similar, el triazol, tiene dos átomos de carbono presentes, con uno de ellos formando un punto de unión al resto del compuesto. El primer triazol, tiene un átomo de carbono “insustituido”, mientras que, el segundo triazol, se encuentra sustituido en el átomo de carbono, mediante un grupo R61, y el tercer triazol, se encuentra sustituido en el átomo de carbono, con un grupo R61 y sobre el átomo de nitrógeno, mediante un grupo R60:

Cuando un átomo de carbono en un heterociclo, se describe como encontrándose “sustituido”, esto significa el hecho de que, el átomo de hidrógeno sobre el carbono, se encuentra reemplazado por una porción seleccionada, con la condición de que, la valencia normal del carbono, no se haya excedido, y que la sustitución, proporcione, como resultado, un anillo estable. De una forma similar, cuando el átomo de carbono en un heterociclo, se describe como encontrándose “insustituido”, entonces, esto significa que, el átomo de hidrógeno, se encuentra sobre el átomo de carbono, o que, su valencia, ha alcanzado ya s valencia, sin sustitución (por ejemplo, el grupo oxo, sobre la 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona). Así, por ejemplo, el pirazol, tiene tres átomos de carbono presentes, con uno de ellos, formando el punto de unión del resto del compuesto, de tal forma que, éste, no se encuentra disponible para una sustitución. El primer pirazol, tiene dos átomos de carbono “insustituidos”, mientras que, el segundo triazol, tiene un primer átomo de carbono “insustituido” y un segundo átomo de carbono, el cual se encuentra sustituido con un grupo R61, y el tercer pirazol, se encuentra sustituido, sobre ambos átomos de carbono, con un grupo R61 (los cuales pueden ser iguales o diferentes, representados en R61a y R61b), y el cuarto pirazol, se encuentra sustituido, sobre ambos átomos de carbono, con un grupo R61.

Existen casos, en donde, el heterociclo, no se encuentra sustituido con un grupo R61. Así, por ejemplo, si bien la 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, tiene dos átomos de carbono presentes, un átomo de carbono, forma el punto de unión al resto del compuesto y, el otro átomo de carbono, se encuentra ya sustituido con un grupo oxo, y así, de este modo, éste no se encuentra disponible para la sustitución con un grupo R61:

De una forma similar, el [1,2,3,5]oxotriazol, tiene un átomo de carbono presente, pero éste forma el punto de unión al resto del compuesto.

Tal y como éstas se utiliza aquí, las frases “de la fórmula” ó “que tiene(n) la fórmula”, o “que tiene(n) la estructura”, no pretender ser limitativa, y éstas se usan de la misma forma que el término “que comprende(n)” o “comprendiendo”, se utiliza de una forma usual. Así, por ejemplo, si se encuentra representada una estructura, se entenderá el hecho de que, ésta engloba a la totalidad de formas estereoisómeros y tautómeras, a menos de que se indique de otro modo.

El término “farmacéuticamente aceptable”, se refiere a un material que no es ni biológicamente ni de otro modo inaceptable, cuando se utiliza en la invención. Así, por ejemplo, el término “portador farmacéuticamente aceptable, se refiere a un material que puede incorporarse en una composición, y administrarse a un paciente, sin provocar efectos biológicos inaceptables, o sin interactuar de una forma inaceptable, con otros componentes de la invención. Tales tipos e materiales farmacológicamente aceptables, han alcanzado, de una forma típica, los requerimientos estándar de los tests de ensayo toxicológicos y de fabricación, e incluyen a tales tipos de materiales identificados como ingredientes inactivos, por parte de la entidad estadounidense “U.S. Food y Drog Administration” (Administración estadounidense de alimentos y fármacos).

El término “sal farmacéuticamente aceptable”, significa una sal preparada a partir de una base, o de un ácido, que sea aceptable para la administración a un paciente, tal como un mamífero (como, por ejemplo, sales que tengan una seguridad aceptable para los mamíferos, para un régimen dado de dosificación). No obstante, se entenderá el hecho de que, las sales cubiertas por la invención, no necesitan el requisito de ser sales farmacéuticamente aceptables, tales como las sales de compuestos intermediarios, los cuales no están previstos para la administración a un paciente. Las sales farmacéuticamente aceptables, pueden derivarse de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, y de ácidos inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente aceptables. Adicionalmente, además, cuando un compuesto de la fórmula I, contiene ambos, un porción básica, tal como una amina, una piridina, o un imidazol, y una porción ácida, tal como un ácido carboxílico o un tetrazol, pueden formarse iones híbridos, y éstos se encuentran incluidos dentro del término “sal”, de la forma que se utiliza aquí, en este documento. Las sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables, incluyen a las sales de amonio, de calcio, de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, mangánicas, nanganosas, de potasio, de sodio y de zinc. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables, incluyen a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo a aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural, y por el estilo, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, y trometanina. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables, incluyen a las sales de los ácidos bórico, carbónico, hidrácidos de halógenos (bromhídrico, clorhídrico, fluorhídrico, yodhídrico), nítrico, fosfórico, sulfámico, y sulfúrico. Las sales derivadas de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, incluyen a sales de los ácidos hidroxílicos alifáticos (como, por ejemplo, ácidos cítrico, glucónico, glicólico, láctico, lactobiónico, málico, y tartárico), ácidos monocarboxílicos alifáticos, (como, por ejemplo, ácidos acético, butírico, fórmico, propiónico, y trifluoroacético), aminoácidos (tales como, por ejemplo, los ácidos aspártico y glutámico), ácidos carboxílicos aromáticos (como, por ejemplo, ácidos benzóico, p-clorobenzóico, difenilacético, gentísico, hipúrico, y trifenilacético), ácidos hidroxílicos aromáticos (como, por ejemplo, los ácidos o-hidroxibenzóico, p-hidroxibenzóico, 1-hidroxinaftalen-2-carboxílico y 3-hidroxinaftalen-2-carboxílico), ascórbico, ácidos dicarboxílicos (como, por ejemplo, los ácidos fumárico, maléico, oxálico y succínico), ácidos glucorónico, mandélico, múcico, nicotínico, erótico, pamóico, pantoténico, sulfónicos (como por ejemplo, ácidos bencenosulfónico, alcanforsulfónico, edisílico, etanosulfónico, isetiónico, metanosulfónico, nafatalenosulfónico, naftalen-1,5-disulfónico, naftalen-2,6-disulfónico, y p-toluenosulfónico), y ácido xinafóico.

El término “cantidad terapéuticamente efectiva”, significa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento, cuando ésta se administra a un paciente en necesidad de éste, es decir, la cantidad de fármaco necesaria para obtener el efecto terapéutico deseado. Así, por ejemplo, cantidad terapéuticamente efectiva, para tratar la hipertensión, es una cantidad de compuesto necesaria para, por ejemplo, reducir, suprimir, eliminar, o prevenir los síntomas de la hipertensión, o para tratar la causa subyacente de la hipertensión. En una forma de presentación, una cantidad terapéuticamente efectiva, es aquélla cantidad de fármaco necesaria para reducir la presión sanguínea o la cantidad de fármaco necesaria para para mantener una presión sanguínea normal. Por otro lado, el término “cantidad efectiva”, significa una cantidad suficiente para obtener un resultado deseado, el cual no tiene por qué ser necesariamente un resultado terapéutico. Así, por ejemplo, cuando se estudia un sistema el cual comprende una enzima NEP, una “cantidad efectiva”, puede ser la cantidad necesaria para inhibir la enzima.

El término “tratar” o “tratamiento”, tal y como se utiliza aquí, en este documento, significa el tratamiento de una enfermedad, o condición médica, en un paciente, tal como un mamífero (de una forma particular, un humano), el cual incluye: (a) evitar que acontezca la enfermedad, o condición médica, es decir, prevenir la recurrencia de la enfermedad o condición médica, o tratamiento profiláctico de un paciente, el cual se encuentra predispuesto a la enfermedad o condición médica; (b) mejorar la enfermedad o condición médica, tal como eliminando o provocando la regresión de la enfermedad o condición médica, en un paciente; (c) suprimir la enfermedad o condición médica, es decir, eliminando o causando la regresión de la enfermedad o condición médica, en un paciente; o (d) aliviar los síntomas de la enfermedad o condición médica, en un paciente. Así, por ejemplo, el tratamiento “tratar la hipertensión”, incluiría la prevención de que acontezca la hipertensión, mejorar la hipertensión, suprimir la hipertensión, y aliviar los síntomas de la invención (tal como, por ejemplo, reduciendo la presión sanguínea). El término “paciente”, intenta incluir a aquéllos mamíferos, tales como los humanos, los cuales se encuentran en necesidad de tratamiento o de prevención de la enfermedad, o que se estén tratando, en el momento presente, para la prevención de la enfermedad o tratamiento de una enfermedad específica o condición médica, así como a los sujetos, en los cuales, los compuestos de la invención, se estén evaluando o se estén utilizando, en un ensayo, como por ejemplo, un modelo animal.

La totalidad de los otros términos utilizados aquí, en este documento, pretenden tener su significado ordinario, tal y como éste se entiende, por parte de aquéllas personas usualmente expertas en el arte especializado de la técnica.

En un aspecto, la invención, se refiere a compuestos de la fórmula I:

o a una sal de éste, farmacéuticamente aceptable

Tal y como se utiliza aquí, en este documento, el término “compuesto de la invención”, incluye a todos los compuestos abarcados por la fórmula I, y a las especies de éstos. Adicionalmente, además, el compuesto de la invención, puede también contener, así mismo, varios grupo básicos o grupos ácidos (tales como, por ejemplo, grupos amino ó carboxílico), y así, por lo tanto, tales tipos de compuestos, pueden existir como una base libre, como un ácido libre, o en varias formas de sales. La totalidad de tales tipos de formas de sales, se encuentran incluidas en el ámbito de la presente invención. De una forma adicional, aquellas personas expertas en el arte especializado de la técnica, reconocerán el hecho de que, la referencia a un compuesto citado aquí, como por ejemplo, la referencia a un “compuesto de la invención”, o a un “compuesto de la fórmula I”, incluye a un compuesto de la fórmula I, así, como a sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, a menos de que se indique de otro modo. Adicionalmente, además, los solvatos de los compuestos de la fórmula I, se encuentran incluidos en el ámbito de la presente invención.

Los compuestos de la invención, contienen uno o más centros quirales y, así, por lo tanto, estos compuestos, pueden prepararse y utilizarse en varias formas estereoisoméricas. En algunas formas de presentación, y con objeto de optimizar la actividad terapéutica de los compuestos de la invención, tal como, por ejemplo, para tratar la hipertensión, podría ser deseable el hecho de que, los átomos de carbono, tengan un configuración (R,R), (S,S), (S,R) ó (R,S) particular, o que éstos se encuentren enriquecidos en una forma estereoisomérica, la cual tenga dicha configuración. En otras formas de presentación, la invención, los compuestos de la invención, se encuentran presentes como mezclas racémicas. Correspondientemente en concordancia, la presente invención, se refiere, así mismo, también, a mezclas racémica, estereoisómeros puros (tales como, por ejemplo, enantiómeros y diastereoisómeros), mezclas enriquecidas con estereoisómeros, y por el estilo, a menos de que se indique de otro modo. Cuando una estructura química se representa aquí, sin ninguna estereoquímica, se entenderá el hecho de que, mediante tal tipo de estructura, se abarcan todos los posibles estereoisómeros. Así, de este modo, se pretende, por ejemplo, que los términos “compuesto de la fórmula I”, incluyan la totalidad de los posibles estereoisómeros del compuesto. De una forma similar, cuando aquí, en este documento, se muestra o se cita un estereoisómero particular, se entenderá el hecho, por parte de aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica, de que, en las composiciones de la presente invención, pueden encontrarse presentes cantidades menores de otros estereoisómeros, a menos de que se indique de otro modo, con la condición de que, la utilidad de la composición, como un todo, no se elimine, mediante la presencia de tales otros isómeros. Pueden obtenerse enantiómeros individuales, mediante numerosos procedimientos, los cuales se conocen bien, en el arte especializado de la técnica, incluyendo la cromatografía quiral, utilizando una fase o soporte estacionario quiral apropiados, o mediante la conversión química de éstos, en diastereoisómeros, separando los diastereoisómeros mediante medios convencionales, tales como los consistentes en cromatografía o recristalización y, a continuación, regenerando el estereoisómero original.

Adicionalmente, además, allí en donde sean aplicables, se encuentran incluidas, dentro del ámbito de la invención, todas las formas de isómeros cis - trans, ó E / Z (isómeros geométricos), formas tautoméricas y formas topoisoméricas de los compuestos de la invención, a menos de que se indique de otro modo. Así, por ejemplo, si el triazol se encuentra representado como (con R60 siendo hidrógeno):

se entenderá entonces el hecho de que, el compuesto, puede también existir, así mismo, en una forma tautomérica, tal como:

y que, todas las formas, se encuentran cubiertas por la invención.

Los compuestos de la presente invención, así como aquéllos compuestos utilizados en su síntesis, pueden también incluir compuestos isotópicamente marcados, a saber, en donde, uno o más átomos se han enriquecido con átomos que tienen masas atómicas diferentes que la correspondiente a la masa atómica predominantemente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 36Cl, y 18F. Son de un interés particular, los compuestos de la fórmula I, enriquecidos en titanio o en carbono 14, los cuales pueden utilizarse, por ejemplo, en estudios de distribución de tejidos; compuestos de la fórmula I, enriquecidos en deuterio, especialmente, en un sitio de metabolismo resultante, tal como, por ejemplo, en compuestos que los cuales tengan una mayor estabilidad metabólica; y compuestos de la fórmula I, enriquecidos en un isótopo que emita positrones, tales como 11F, 18F, 15O, y 13N, los cuales pueden utilizarse, por ejemplo, en estudios de topografía de Emisión de positrones (PET).

La nomenclatura la cual se utiliza aquí, para nombrar a los compuestos de la invención, se ilustra en los ejemplos que se facilitan aquí. Esta nomenclatura, se derivado mediante la utilización del software informático, “AutoNom software” (MDL, San Leandro, California), el cual se encuentra comercialmente disponible en el mercado.

FORMAS REPRESENTATIVAS DE PRESENTACIÓN

Los sustituyentes y valores los cuales se facilitan a continuación, pretenden proporcionar ejemplos representativos de varios aspectos y formas de presentación de la invención. Estos valores representativos, pretenden definir e ilustrar, de una forma adicional, tales aspectos y formas de presentación, y éstos no pretenden excluir a otras formas de presentación, o limitar el ámbito de la invención. En este sentido, la representación de que se prefiera un valor o sustituyente particular, no pretender excluir, en absoluto, a otros valores o sustituyentes, de la invención, a menos de que se indique específicamente.

En un aspecto de la invención, ésta se refiere a un compuesto de la fórmula I:

R1 se selecciona de entre el grupo consistente en H, -alquilo-C^1-8, -CH(CH3)OC(O)-O-cidohexilo, -(CH²)²-morfolinilo, y -CH2-5-metil-[1,3]dioxol-2-ona. En una forma de presentación, R1 es H. En una forma de presentación, R1 es -alquilo-C^1-8, tal como, por ejemplo -CH2CH3,-CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, y -(CH2)sCH3. Cuando R1 es -alquilo-C^1-8, el compuesto de la fórmula I, puede referirse a un éster de alquilo, al como, por ejemplo, un éster de etilo. En una forma de presentación, R1 es -CH(CH3)OC(O)-O-ciclohexilo:

al compuesto de la fórmula I, se le puede hacer referencia como un éster de cilexitilo. En otra forma de presentación, R1, es -(CH² )²-morfolinilo:

y al compuesto de la fórmula, se le puede hacer referencia como un éster de 2-morfolinoetilo o de mofetilo. En todavía otra forma de presentación, R1 es -5-metil-CH2-[1,3]dioxol-2-ona:

y al compuesto de la fórmula 1 se le puede hacer referencia como un éster de medoxomilo. En una forma particular de presentación, R1, es H, -CH²CH³, -CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, ó -(CH2)5CH3.

En una forma de presentación, R20 es -alquilo-C¹-⁶ , tal como, por ejemplo, -CH²-O-CH³ ó -CH²-O-CH²CH³. En otra forma de presentación, R20 es -CH²NR²⁷CHR²⁸-, en donde, R27 es H, -alquilo-C¹-⁶ , -alquilo-C^1-6 sustituido con 1 a 6 átomos de flúor, (tal como, por ejemplo, -CH²CH²CHF² , -CH²CH²CH²F, y -CH²CH²CF³ ), -(CH²)²OH, ó -(CH²)²-alquilo-C¹-⁶, y R28 es H, -alquilo-C¹-⁶, -alquileno-C¹-²-OH, ó -alquileno-C¹-²-O-alquilo-C^1-6 (tal como, por ejemplo, -CH²OCH³ , -CH²OCH²CH³, y -(CH2)2OCH3,), por ejemplo,

En una forma particular de presentación, R28 es H.

En todavía otra forma de presentación, R20, es -alquileno-C2-3-OH, tal como, por ejemplo, -CH²-O-(CH²)²OH ó-CH²-O-(CH2)3OH. En aún todavía otra forma de presentación, R20, es alquilen-C2-3-NR29R30, en donde, R29 y R30 son, de una forma independiente, H, -alquilo-C¹-⁶, -alquilo-C^1-6 sustituido con 1 a 6 átomos de flúor, -(CH²)²OH, ó -(CH² )²O-alquilo-C¹-⁶, tal como, por ejemplo, -CH²-O-(CH²)²NH², -CH2-O-(CH2)3NH2, -CH2-O-(CH2)2NHCH3, -CH²-O-(CH2)3NHCH3, -CH2-O-(CH2)2N(CH3)2, ó-CH²-O-(CH² )²NH(CH²CHF² ). En aún todavía otra forma de presentación, R20, es -alquilen-C2-3-NR29, R30, en donde, R28 y R29, se toman conjuntamente, para formar -CH²-CH²-CH²-, por ejemplo,

R3, se selecciona de entre el grupo consistente en H y halo, y en una forma de presentación, R3 es H ó Cl. R4, se selecciona de entre el grupo consistente en H y halo, y en una forma de presentación, R4 es H ó F. R5 se selecciona de entre el grupo consistente en H y halo, y en una forma de presentación, R5 es H, Br, ó Cl, y en otra forma de presentación R5, es H or Cl. En otras formas de presentación,R3 es H, R4 es F, y R5 es Cl; ó R3 y R4, son H, y R5 es Br ó Cl; ó R3, R4 y R5, son H; ó R3 es Cl, R4 es F, y R5 es Cl; ó R3 es H, R4 es F, y R5, es H.

R6, es heterociclo seleccionado de entre grupo consistente en 3H-oxazol-2-ona, [1,2,4]oxadiazol-5-ona, [1,2,3,5]oxatriazol, dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina, triazol, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, piridina, oxadiazol, y pirimidina, en donde, el heterociclo se encuentra unido a un átomo de carbono. En una forma de presentación, R6, es 3H-oxazol-2-ona, 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, [1,2,3,5]oxatriazol, [1,2,3]triazol, [1.2.4] triazol, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, piridina, oxadiazol, ó pirimidina. En otra forma de presentación, R6, es 3H-oxazol-2-ona, 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina, [1,2,3]triazol, [1.2.4] triazol, pirazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, piridina, ó pirimidina.

Cada átomo de nitrógeno, en el heterociclo, se encuentra insustituido o sustituido con grupo R60, el cual se selecciona de entre el grupo consistente en -OH, -(CH²)²OH, -alquilen-Co^-2-O-alquilo-Ci^-6 (tal como, por ejemplo, -OCH3 ó -OCH²CH³), -alquilo-Ci-6 (tal como, por ejemplo, -CH3), -CHF², -CF3, y fenilo. En una forma de presentación, los átomos de nitrógeno, en el heterociclo se encuentran insustituidos. En otra forma de presentación, R60 es -OH, -(CH² )²OH, -OCH3, -OCH²CH³ , -CH3, -CHF², ó -CF³; en otra forma de presentación R60 es fenilo; y en todavía otra forma de presentación, un átomo de nitrógeno, en el heterociclo, se encuentra sustituido con una mitad R60.

Cada átomo de carbono en el heterociclo, se encuentra insustituido o sustituido con un grupo R61, independientemente seleccionado de entre el grupo consistente en halo, -OH, -alquilo-Ci-6, -alquilen-Co^-2-O-alquilo-C^1-6, -C(O)CH3, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, -cicloalquilo-C3-6 (tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo), -CF3, -CH²SO²CH³, -NH², -CH²NH², -CH2N(CH3)2, pirazina, y fenilo sustituido con metilo. En una forma de presentación, los átomos de carbono, en el heterociclo, se encuentran insustituidos; y en otra forma de presentación, un átomo de carbono en el heterociclo se encuentra sustituido con un grupo R61. En otra forma de presentación, R61 es cloro, fluoro, -OH, -CH3, -CH²CH³ , -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH²CH³, -CH²-OCH³, -C(O)CH3, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, ciclopropilo, -CF3, -CH²SO²CH³, -NH², -CH²NH² , -CH2N(CH3)2, pirazina, ó fenilo sustituido con metilo ó fluoro; y en una forma particular de presentación, R61 es cloro, fluoro, -OH, -CH3, -CH²CH³, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH²CH³ , -C(O)CH3, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, ciclopropilo, -CF3, ó fenilo sustituido con metilo o fluoro.

En otra forma de presentación, dos átomos de carbono, en el heterociclo, se encuentran sustituidos con grupos R61, los cuales pueden ser los mismos, o diferentes; y en una forma específica de presentación, la porción R61, en un primer átomo de carbono, se selecciona de entre el grupo consistente en fluoro, -OH, -CH3, -alquilen-Co^-2-O-alquilo-C^1-6, -C(O)CH3, -cicloalquilo-C3-6, -CF3, -CH²SO²CH³, -NH² , y -CH2N(CH3)2, y la porción R61, sobre un segundo carbono, se selecciona de entre el grupo consistente en halo, -OH, -CH3, -OCH²CH³, -C(O)CH3, ciclopropilo, -CF3, -CH²SO²CH³, -NH², -CH2N(CH3)2, y fenilo sustituido con metilo ó halo. En una forma particular de presentación, un primer átomo de carbono, en el heterociclo se encuentra sustituido con un grupo R61, seleccionado de entre el grupo consistente en fluoro y -CH³ ; y un segundo átomo de carbono, en el heterociclo se encuentra sustituido con un grupo R61, seleccionado de entre grupo consistente en -CH3, -O-CH²CH³, ciclopropilo, y fenilo sustituido con metilo.

En una forma de presentación, R6, es 3H-oxazol-2-ona, tal como, por ejemplo:

En una forma de presentación, R6, es [1,2,4]oxadiazol-5-ona, tal como, por ejemplo 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona ó 2H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona:

En una forma de presentación, R6, es [1,2,3,5]oxatriazol, tal como, por ejemplo:

En una forma de presentación, R6, es dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona, tal como, por ejemplo 2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona or 4,5-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona:

En una forma particular de presentación, R6, es un anillo de 2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona, tal como:

incluyendo, los ejemplos específicos de éste, a:

En una forma de presentación, R6, es [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina, tal como, por ejemplo:

En una forma particular de presentación, R6, es un anillo de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina, tal como:

incluyendo, los ejemplos específicos de éste, a:

En una forma de presentación, R6, es [1,2,3]triazol ó [1,2,4]triazol, tal como, por ejemplo:

incluyendo, los ejemplos específicos de éstos, a:

En una forma particular de presentación, R6, es un anillo de triazol, tal como:

incluyendo, los ejemplos específicos de éste, a:

En una forma de presentación, R6, es un anillo de pirazol, tal como, por ejemplo:

En una forma particular de presentación, R6, es un anillo de pirazol, tal como:

incluyendo, los ejemplos específicos de éste, a:

En una forma de presentación, R6, es un anillo de imidazol, tal como, por ejemplo:

En una forma particular de presentación, R6, es un anillo de imidazol, tal como:

incluyendo, los ejemplos específicos de éste, a:

En una forma de presentación, R6, es un anillo de oxazol, tal como, por ejemplo:

En una forma particular de presentación, R6, es un anillo de oxazol, tal como:

incluyendo, los ejemplos específicos de éste, a:

En una forma de presentación, R6, es un anillo de isoxazol, tal como, por ejemplo:

En una forma particular de presentación, R6, es un anillo de isoxazol, tal como:

incluyendo, los ejemplos específicos de éste, a:

En una forma de presentación, R6, es un anillo de isotiazol, tal como, por ejemplo:

En una forma particular de presentación, R6, es un anillo de isotiazol, tal como:

incluyendo, los ejemplos específicos de éste, a:

En una forma de presentación, R6, es un anillo de piridina, tal como, por ejemplo:

En una forma particular de presentación, R6, es un anillo de piridina, tal como:

incluyendo, los ejemplos específicos de éste, a:

En una forma de presentación, R6, es oxadiazol, tal como, por ejemplo [1,2,4]oxadiazol ó [1,3,4]oxadiazol:

En una forma de presentación, R6, es un anillo de pirimidina, tal como, por ejemplo:

De una forma adicional, los compuestos particulares de la fórmula I, los cuales son de interés, incluyen a aquéllos los cuales se en los Ejemplos que se facilitan más abajo, a continuación, así como a las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

PROCEDIMIENTOS SINTETICOS GENERALES

Los compuestos de la presente invención, pueden prepararse a partir de materiales de partida comercialmente disponibles en el mercado, mediante la utilización de los procedimientos generales que se facilitan a continuación, mediante los procedimientos que se presentan en los Ejemplos, o mediante la utilización de otros procedimientos, reactivos y materiales de partida, los cuales son bien conocidos por parte de aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica. Si bien los procedimientos que se describen abajo, a continuación, pueden ilustrar una forma particular de presentación de la invención, se entenderá el hecho de que, otras formas de presentación de la invención, pueden prepararse de una forma similar, mediante la utilización de los mismos procedimientos o de procedimientos similares, o mediante la utilización de otros procedimientos, reactivos y materiales de partida conocidos por parte de aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica. Se apreciaré el hecho de que, allí en donde se proporcionan unas condiciones específicas o preferidas del procedimiento (tales como, por ejemplo, temperaturas de cristalización, tiempos, factores de relación molar de los reactivos, disolventes, presiones, etc.), pueden también utilizase otras condiciones del proceso, a menos de que se especifique de otro modo. En algunos casos, las reacciones se llevaron a cabo a la temperatura ambiente, y no se llevó a cabo ninguna medición de la temperatura real. Se entenderá el hecho de que, la temperatura ambiente, puede tomarse como queriendo dar a entender una temperatura, dentro del rango usualmente asociado con la temperatura ambiente, en el entorno medioambiental del laboratorio, y éstas será, de una forma típica, de un rango comprendido dentro de unos márgenes que van desde aprox. 18 °C hasta aprox. 30 °C. En otros casos, las reacciones, se llevaron a cabo a la temperatura ambiente, y la temperatura, se midió realmente, y ésta se registró. Mientras que, las condiciones óptimas de reacción, variarán, de una forma típica, en dependencia de varios parámetros de reacción, tales como los reactivos, los disolventes, y las cantidades particulares utilizadas, aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica, pueden determinar fácilmente las condiciones apropiadas de la reacción, mediante la utilización de procedimientos de optimización de rutina.

Adicionalmente, además, tal y como resultará evidente para aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica, pueden ser necesarios o deseables grupos protectores adicionales, para evitar el hecho de que, algunos grupos funcionales, experimenten reacciones no deseadas. La elección de grupos protectores apropiados, para un grupo funcional particular, así como las condiciones apropiadas y los reactivos apropiados para la protección y la desprotección de tales tipos de grupos funcionales, son bien conocidos, en el arte especializado de la técnica. En caso deseado, pueden utilizarse grupos protectores distintos de los que se encuentran ilustrados en los procedimientos que se describen aquí, en este documento. Así, por ejemplo, en Greene y Wuts, Protecting Grupos in Organic Syntheses, Third Edition, - Grupos protectores orgánicos en síntesis orgánicas, Tercera Edición -, Wiley, New York, 1999, y en las referencias citadas en dicha obra, se encuentran descritos numerosos grupos protectores, y su introducción y retirada o eliminación.

Los grupos carboxiprotectores, son apropiados para la prevención de reacciones no deseables, en un grupo carboxi, y los ejemplos de éstos, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a metilo, etilo, f-butilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm), trimetilsililo (TMS), f-butildimetilsililo (TBDMS), difenilmetilo (benzhidrilo, DPM) y por el estilo. Lo grupos aminoprotectores, son apropiados para la prevención de reacciones no deseadas en un grupo amino, y los ejemplos de éstos, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a f-butoxicarbonilo (BOC), tritilo (Tr), benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), formilo, trimetilsililo (TMS), f-butildimetilsililo (TBDMS), y por el estilo. Los grupos hidroxilo-protectores, son apropiados para la prevención de reacciones no deseables, en un grupo hidroxilo, y los ejemplos de éstos, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a los alquilos-C¹-⁶, a los grupos sililo, incluyendo a los grupos trialquil-C¹-⁶-sililo, tales como el trimetilsililo (TMS), el trietilsililo (TES), y el ferf-butildimetilsililo (TBDMS); ésteres (grupos acilo), incluyendo a los grupos alcanoílo-C¹-⁶, tales como el formilo, el acetilo y el pivaloílo, y los grupos acilo aromáticos, tales como el benzoílo; los grupos arilmetilo, tales como el bencilo (Bn), el p-metoxibencilo (PMB), el 9-fluorenilmetilo (Fm), y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); y por el estilo.

Se utilizan técnicas y reactivos estándar de desprotección, para eliminar los grupos protectores, y éstos pueden variar, en dependencia de qué grupo se utilice. Así, por ejemplo, un grupo BOC aminoprotector, puede eliminarse, mediante la utilización de un reactivo ácido, tal como TFA y DCM, ó HCl, en 1,4-dioxano, mientras que, un grupo Cbz aminoprotector, puede eliminarse, mediante el empleo de condiciones de hidrogenación catalítica, tales H² (1 atm), y 10% Pd / C, en un disolvente alcohólico (“H² / Pd / C”).

Las bases apropiadas para su uso en estos esquemas, incluyen, a título de ilustración, y no limitativo, al carbonato potásico, el carbonato sódico, a la trietilamina (Et3N), a la piridina, al 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU), a la W,W-diisopropiletilamina (DIPEA), a la 4-metilmorfolina, al hidróxido sódico, al hidróxido potásico, al t-butóxido de potasio, y a los hidruros metálicos.

Los diluyentes o disolventes inertes apropiados, para su uso en estos esquemas, incluyen, a título de ilustración y no limitativo, al tetrahidrofurano (THF), al acetonitrilo, a la W,W-dimetilformamida (DMF), al dimetilsulfóxido (DMSO), al tolueno, al diclorometano (DCM), al cloroformo (CHCb), al teracloruro de carbono (CCl4), al 1,4-dioxano, al metanol, al etanol, al agua, al éter dietilíco, a la acetona, y por el estilo.

Los reactivos apropiados de acoplamiento ácido carboxílico / amina, incluyen al hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), al hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), al hexafluorofosfato de W,W,W',W'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio(HATU), a la1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), a la W-(3-dimetilaminopropil)-W'-etilcarbodiimida (EDC), al carbonildiimidazol (CDI), al 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), y por el estilo. Las reacciones de acoplamiento, se llevan a cabo en un diluyente inerte, en presencia de una base, tal como DIPEA, y éstas se realizan en unas condiciones convencionales formación del enlace a la amida. Todas las reacciones, se llevan a cabo, de una forma típica, a una temperatura correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde los aproximadamente -78 °C, hasta los 100 °C, por ejemplo, a la temperatura ambiente. Las reacciones, pueden controlarse mediante la utilización de cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), y / o LCMS, hasta completarse. Las reacciones, pueden completarse en minutos, éstas pueden durar varias horas, de una forma típica, desde 1 - 2 horas, y hasta 48 horas. Una vez se ha completado la reacción, el producto resultante de la mezcla o reacción, puede tratarse adicionalmente, con objeto obtener el producto deseado. Así, por ejemplo, el producto resultante de la mezcla o reacción, puede someterse a uno o varios de los siguientes procedimientos: concentración o partición (tal como, por ejemplo, entre EtOAc y agua, o entre 5% THF en EtOAc y ácido fosfórico1M); extracción (por ejemplo, con EtOAc, CHCl3, DCM, cloroformo); lavado (por ejemplo, con NaCl acuoso, saturado, NaHCO3, acuoso, saturado Na2CO3 (5%), CHCl3 ó NaOH 1M); secado (por ejemplo, sobre MgSO4, sobre Na2SO4, ó mediante la aplicación de vacío); filtración; cristalización (por ejemplo, en EtOAc y hexanos); concentrándose (por ejemplo, mediante la aplicación de vacio); y / o purificación (por ejemplo, cromatografía sobre gel de sílice, cromatografía flash (de evaporación instantánea), cromatografía, HPLC de preparación, HPLC de fase inversa, o cristalización).

A título de ilustración, los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, pueden prepararse mediante la forma la cual se muestra en las figuras I y II.

Esquema I

El esquema I, es una reacción de acoplamiento entre un compuesto de la fórmula I (R1 - R5, son tal y como éstas se definen para la fórmula I, y P1, es H, ó un grupo amino-protector apropiado), y un compuesto de la fórmula “(R6, es tal y como se define para la fórmula I). Cuando P1 es un grupo amino-protector (grupo protector de amino), el proceso, comprende, de una forma adicional, desproteger el compuesto, antes, o in situ, con la etapa de acoplamiento. Los reactivos de acoplamiento ejemplares, incluyen a los HATU, y HOBt con EDC. De una forma general, esta reacción, se lleva a cabo en presencia de una base, tal como DIPEA ó 4-metilmorfolina, y un disolvente o disolventes inertes, tales como los DMF y DMA. La preparación de varios materiales de amina, de (Compuesto I), se ilustran en los ejemplos. Los materiales de partida de ácido carboxílico (Compuesto 2), se encuentran, de una forma general, comercialmente comestibles en el mercado, o bien, éstos pueden preparase, mediante la utilización de procedimientos los cuales son conocidos en el arte especializado de la técnica.

Esquema II

El esquema II, es una reacción de transesterificación. De una forma general, esta reacción, involucra la reacción del compuesto de éster de la fórmula 3 (R5 - R6, son tal y como éstas de definen para la fórmula I), con el deseado compuesto de alcohol de la fórmula 4 (R1, es tal y como ésta se define para la fórmula I) y un catalizador ácido apropiado, tal como, por ejemplo, el ácido clorhídrico. La preparación de los compuestos de la fórmula 3, a partir del ácido (el compuesto de la fórmula I), es conocida, en el arte especializado de la técnica, o ésta se encuentra descrita aquí, en este documento. Los alcoholes HO-R1, ó bien se encuentran comercialmente disponibles en el mercado, o bien éstos pueden prepararse mediante técnicas las cuales son conocidas en el arte especializado de la técnica, o bien, éstas se encuentran descritas aquí, en este documento. Los ejemplos de los grupos HO-R1, incluyen:

Se cree que, ciertos productos intermedios, los cuales se describen aquí, en este documento, son nuevos y, así, de una forma correspondientemente en concordancia, tales compuestos, se proporcionan como aspectos adicionales de la invención, incluyendo, por ejemplo, a los compuestos de la formula I ó a una sal de éstos:

en donde, R1 - R5, son tal y como éstas se definen para la fórmula, y P1 es H, ó grupo amino-protector apropiado, seleccionado de entre el grupo consistente en f-butoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, formilo, trimetilsililo, y f-butildimetilsililo; o una sal de éstos.

Los detalles adicionales referentes a las condiciones específicas de reacción, y otros procedimientos para la preparación de los compuestos representativos de la invención, o productos intermedios de éstos, se describen en los ejemplos los cuales se presentan más abajo, a continuación.

UTILIDAD

Los compuestos de la invención, poseen actividad inhibidora de la neprilisina (NEP), es decir que, los compuestos, son capaces de inhibir la actividad catalítica de la enzima. En otra forma de presentación, los compuestos, no exhiben una actividad inhibitoria significativa, de la enzima de conversión de la angiotensina. Una medición de la capacidad de un compuesto para inhibir la actividad NEP, es la constante de inhibición (pK¡). El valor de pKi, es el logaritmo negativo de base 10, de la constante de disociación (Ki), el cual se reporta, de una forma típica, en unidades molares. Los compuestos de la invención, los cuales son de un interés particular, son aquéllos los cuales tienen un valor de pKi, con respecto a la NEP, el cual es mayor o igual a 7,0, y de una forma incluso más particular, aquéllos los cuales tienen un pKi, el cual es mayor o igual a 8,0; y en todavía otra forma de presentación, los compuestos de interés, tienen un pKi, en un rango el cual es mayor o igual a 9,0. Dichos valores, puede determinarse mediante técnicas las cuales son bien conocidas, por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la técnica, así como, también, mediante los ensayos los cuales se describen aquí, en este documento.

Otra medición de la capacidad de un compuesto, para inhibir la actividad NEP, es la constante de inhibición aparente (IC⁵⁰), la cual es la concentración molar de un compuesto, la cual resulta en la inhibición media máxima de la conversión del substrato mediante la enzima NEP. El valor de pIC50, es el logaritmo negativo de base 10, del IC⁵⁰. Los compuestos de la invención los cuales son de un interés particular, incluyen a aquéllos los cuales exhiben un valor de pIC50, para la NEP, el cual es mayor o igual a aprox. 7,0. En otra forma de presentación, los compuestos de interés, tienen un valor de IC⁵⁰, para la n Ep , correspondiente a un valor comprendido dentro de un rango de aprox.

7,0 - 10,0.

Se tomará debida nota en cuanto al hecho de que, en algunos casos, los compuestos de la invención, pueden poseer una débil inhibición de la actividad NEP. En dichos casos, aquellas personas expertas en el arte especializado de la técnica, reconocerán el hecho de que, estos compuestos, tienen todavía interés como herramientas de investigación.

Los ensayos ejemplares para determinar las propiedades de los compuestos de la invención, tal como la actividad de inhibición de la NEP, se describen en los Ejemplos y éstos incluyen, a título de ilustración y no limitativo, ensayos los cuales miden la inhibición de la NEP (descritos en el Ensayo I). Los ensayos secundarios de utilidad, incluyen a los ensayos para mediar la inhibición de la ACE (Enzima de conversión de la Angiotensina - [de sus siglas, en idioma inglés, correspondientes a Angiotensin converting enzime] -), (la cual se encuentra descrita, así mismo, en el Ensayo 1) y la inhibición de la amidopeptidasa P (APP - de sus siglas en idioma inglés y en idioma español) (la cual se encuentra descrita en Sulpizio et al. (2005) JPET 315: 1306 - 1313). Un ensayo farmacodinámico, para valorar las potencias inhibidoras in vivo, para la ACE y la NEP, en ratas anestesiadas, se describe en el Ensayo 2 (véase así mismo, los trabajos de Seymour et al. (1985) Hypertension 7 (Supl I): I - 35 - I - 42, y de Wigle et al. (1992) Can. J. Physiol. Pharmacol. 70: 1525 - 1528), en donde, la inhibición de la AC, se mide como el porcentaje de inhibición de la respuesta presora de la angiotensina I, como un caudal urinario, cíclico, del 3',5'-monofosfato de guanosina (cGMP).

Existen muchos ensayos in vivo, los cuales pueden utilizarse para determinar otras utilidades adicionales de la presente invención. El modelo de la rata espontáneamente hipertensiva, (SHR - de sus siglas, en idioma inglés, correspondientes a spontaneously hypertensive rat] -), consciente, es un modelo de hipertensión dependiente de la renina, y ése se encuentra descrito en el Ensayo 3. Véase, a dicho efecto, también, el trabajo de Intengan et al. (1999) Circulation 100 (22): 2267 - 2275 y de Badyal et al. (2003) Indian Journal of Pharmacology 35: 349 - 362. El modelo de la rata, consciente, de la sal de acetato de desoxicorticosterona (Sal de DOCA - [de sus siglas, en idioma inglés, correspondientes a desoxicorticosterone acetate-salt] -), es un modelo de hipertensión, dependiente del volumen, el cual es de utilidad para mediar la actividad NEP, y éste de describe en el Ensayo 4. Véanse así mismo, también, los trabajos de Trapani et al. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 14: 419 - 424, de Intengan et al. (1999) Hypertension 34(4): 907 - 913, y de Badyal et al. (2003) supra). El modelo de la sal de, es particularmente de utilidad, para evaluar la capacidad de un compuesto, para reducir la presión sanguínea, así como para medir la capacidad de un compuesto de ensayo, para prevenir o retardar un aumento de la presión sanguínea. El modelo de la rata hipertensiva a la sal, de la cepa Dahl (DSS - [de sus siglas, en idioma inglés, correspondientes a Dahl salthypertensive rat model] -), es un modelo de hipertensión, el cual es sensible a la sal dietética (NCl), y éste se describe en el Ensayo 5. Véase así mismo, también, el trabajo de Rapp (1982) Hypertension 4: 753 - 763. El modelo de modelo de monocrotalina de la rata, en la hipertensión arterial pulmonar, el cual se describe, por ejemplo, por parte de Kato et al. (2008) J. Cardiovasc. Pharmacol. 51(1): 18 -23, es un predictor fidedigno de la eficacia clínica para el tratamiento de la hipertensión arterial. Los modelos animales de insuficiencia cardíaca, incluyen al modelo de la rata DSS, para la insuficiencia cardíaca y al modelo de la fístula aorta-caval (derivación AV), describiéndose, el último de éstos, por ejemplo, por parte de Norling et al. (1996), en J. Amer. Soc. Nephrol. 7: 1038 - 1044. Pueden utilizarse otros modelos animales, tales como los consistentes en los tests de ensayo de la retirada de la cola, y de la formalina, para medir las propiedades analgésicas de los compuestos de la invención, así como también, el modelo de la ligadura del nervio espinal (SNL - [de sus siglas, en idioma inglés, correspondientes spinal nerve ligation] -). Véase, por ejemplo, el trabajo de Malmberg et al. (1999), publicado en Current Protocols in Neuroscience 8.9.1 - 8.9.15. Otras propiedades y utilidades de estos compuestos, puede demostrarse, mediante la utilización de varios ensayos in vitro e in vivo, los cuales se conocen bien, por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la técnica.

En dependencia de la ruta de administración utilizada, la biodisponibilidad oral, puede ser una importante característica, así como la potencial de un inhibidor de neprilisina. Un medio para proceder a la medición de la biodisponibilidad oral, es mediante el ensayo de la cassete Po de la rata, en donde, el % de F, es una medición de la cantidad de fármaco ora, la cual entra realmente en la corriente sanguínea; un ensayo ejemplar, es el que se describe en el Ensayo 6. Los compuestos sometidos a test de ensayo, en este ensayo, y que tengan un % de F < 10 %, probablemente, se absorberán escasamente. De un forma similar, los compuestos sometidos a test de ensayo, en este ensayo, y que tengan un % de F > 10 %, probablemente, se absorberán mejor. Así, por lo tanto, los compuestos de la invención, los cuales tengan un % de F > 10 %, son de un interés particular como fármacos de administración oral.

Se espera que, los compuestos de la invención, inhiban la enzima NEP, en cualesquiera de los ensayos los cuales se encuentra listados anteriormente, arriba, o en ensayos de una naturaleza similar. Así, de este modo, los ensayos anteriormente mencionados, arriba, son de utilidad en la determinación de una utilidad terapéutica de los compuestos de la invención, tal como, por ejemplo, en cuanto a lo referente a su utilidad como agentes antidepresivos o como agentes antidiarreicos. Otras propiedades y utilidades de los compuestos de la invención, pueden demostrarse, mediante la utilización de oros ensayos in vitro e in vivo, los cuales son bien conocidos, por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la técnica. Los compuestos de la fórmula I, pueden ser fármacos activos, así como también profármacos. Así, de este modo, cuando se discute la actividad de los compuestos de la invención, se entenderá el hecho de que, dichos productos, pueden no exhibir la actividad esperada en un ensayo, pero, se espera que, éstos, exhiban la activad deseada, una vez metabolizados.

Se espera que, los compuestos de la invención, sean de utilidad para el tratamiento y / o prevención de las condiciones médicas responsivas (sensibles) a la inhibición de la NEP. Así, de este modo, se espera que, los pacientes los cuales sufran de una enfermedad, o desorden o trastorno, el cual se trate mediante la inhibición de la enzima NEP, o mediante el incremento de los niveles de sus substratos peptídicos, puede tratarse mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Así, por ejemplo, se espera que, mediante la inhibición de la NEP, los compuestos potencien los efectos biológicos de los péptidos endógenos que se metabolizan mediante la NEP, tales como los péptidos natriuréticos, la bombesina, las bradiquininas, la calcitonina, la endotelinas, encefalinas, la neurotensina, la substancia P y el péptido vasoactivo intestinal. Así, de este modo, se espera que estos compuestos, tengan otras acciones fisiológicas, tal como, por ejemplo, en el sistema renal, en el sistema nervioso central, en el sistema reproductivo y en el sistema gastrointestinal.

Enfermedades cardiovasculares

Mediante la potenciación de los efectos de los péptidos vasoactivos, tales como los péptidos natriuréticos y la bradiquinina, se espera que, los compuestos de la invención, encuentren utilidad en el tratamiento y / o la prevención de condiciones médicas, tales como las enfermedades cardiovasculares. Véanse, por ejemplo, los trabajos de Roques et al. (1993) Pharmacol. Rev. 45: 87 - 146 y de Dempsey et al. (2009) Amer. J. of Pathology 174(3): 782 796. Las enfermedades cardiovasculares las cuales son de un interés particular, incluyen a la hipertensión y a la insuficiencia cardíaca. La hipertensión, incluye, a título de ilustración y no limitativo, a: la hipertensión primaria, a la cual se le hace también referencia, así mismo, como hipertensión esencial o hipertensión idiopática; la hipertensión secundaria; la hipertensión con acompañamiento de enfermedad renal; la hipertensión severa, con acompañamiento y sin acompañamiento de enfermedad renal; la hipertensión pulmonar, incluyendo a la hipertensión arterial pulmonar; y la hipertensión resistente. La insuficiencia cardíaca (fallo cardíaco), incluye, a título de ilustración y no limitativo a; la insuficiencia cardíaca congestiva; la insuficiencia cardíaca crónica, tal como, por ejemplo, con fracción reducida de eyección del ventrículo izquierdo (a la cual se le hace referencia, así mismo, también, como insuficiencia cardíaca sistólica), o con fracción preservada de eyección del ventrículo izquierdo (a la cual se le hace referencia, así mismo, también, como insuficiencia cardíaca diastólica); y la insuficiencia cardíaca descompensada aguda y crónica. Así, de este modo, la invención, encuentra utilidad en un procedimiento para tratar la hipertensión, de una forma particular, la hipertensión primaria o la hipertensión arterial pulmonar, el cual comprende la administración, a un paciente, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención.

Para el tratamiento de la hipertensión primaria, la cantidad terapéuticamente efectiva es, de una forma típica, la cantidad la cual es suficiente como para reducir la presión sanguínea de un paciente. Esto incluiría a ambas, la hipertensión suave o moderada, y la hipertensión severa. Cuando se usa para tratar la hipertensión, el compuesto, puede administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos, tales como los consistentes en los antagonistas de la aldosterona, los antagonistas de la aldosterona-sintasa, los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, y los inhibidores de doble acción, de inhibición de la enzima de conversión de la angiotensina / de inhibición de la neprilisina, los activadores de la enzima de conversión de la angiotensina 2 (ACE 2 - [de sus siglas en idioma inglés] -), las vacunas contra la angiotensina II, los agentes antidiabéticos, los agentes antitrombóticos, los antagonistas de los receptores AT¹ (antagonistas de los receptores de la angiotensina 1) , los agentes de doble acción, como antagonistas de los receptores AT¹ / inhibidores de la neprilisina, los antagonistas de los receptores p-adrenérgicos, los antagonistas de doble acción, como antagonistas de los receptores padrenérgicos / antagonistas de los receptores ai, los bloqueadores de los canales de calcio, los diuréticos, los antagonistas de los receptores de la endotelina, los inhibidores de la enzima de conversión de la endotelina, los inhibidores de la neprilisina, los péptidos natriuréticos y sus análogos, los antagonistas de los receptores de depuración de los péptidos natriuréticos, los donantes de óxido nítrico, los agentes antiinflamatorios no esteroideos, los inhibidores de la fosfodiestearasa (de una forma específica, los inhibidores de PDE-V - [inhibidores de la fosfodiestearasa tipo 5] -), los antagonistas de los receptores de la prostaglandina, los inhibidores de la renina, simuladores y activadores del guanilato ciclasa soluble, y combinaciones de entre éstos. Así, por ejemplo, un compuesto de la invención, puede combinarse con un antagonista del receptor ATi, con un bloqueador de los canales de calcio, con un diurético, o con una combinación de entre éstos, y utilizarse para tratar la hipertensión primaria. De una forma adicional, un compuesto de la invención, puede combinarse con un antagonista de los receptores ATi, y utilizarse para tratar la hipertensión, con un acompañamiento de la enfermedad renal. Cuando se usa para tratar la hipertensión resistente, el compuesto, puede administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos, tales como los consistentes en los inhibidores de la aldosterona-sintasa.

Para el tratamiento de la hipertensión pulmonar arterial, la cantidad terapéuticamente efectiva es, de una forma típica, la cantidad la cual es suficiente como para reducir la resistencia pulmonar vascular. Otros objetivos de la terapia, son los consistentes en potenciar la capacidad de ejercicio de un paciente. Así, por ejemplo, en un escenario clínico, la cantidad terapéuticamente efectiva, puede ser la cantidad la cual mejora la capacidad de un paciente para andar, de una forma comportable, durante un período de tiempo de 6 minutos (cubriendo una distancia de aproximadamente 20 - 40 metros). Cuando se utiliza para tratar la hipertensión pulmonar arterial, el compuesto, puede administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos, tales como los consistentes en los antagonistas de los receptores a-adrenérgicos, en los antagonistas de los receptores pi-adrenérgicos, en los agonistas de los receptores p²-adrenérgicos, en los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, en los anticoagulantes, en los bloqueadores de los canales de calcio, en los antagonistas de los receptores de la endotelina, en los inhibidores de PDE-V, en los análogos de la prostaglandina, en los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, y combinaciones de entre éstos. Así, por ejemplo, un compuesto de la invención, puede combinarse con un inhibidor de PDE-V, o con un inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina, y utilizarse, así, de este modo, para tratar la hipertensión pulmonar arterial.

La invención, encuentra también utilidad en un procedimiento para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (incluyendo a ambas, la insuficiencia cardíaca y la insuficiencia cardíaca congestiva), procedimiento éste el cual comprende la administración, a un paciente, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. De una forma típica, el compuesto terapéuticamente efectivo, es la cantidad la cual es terapéuticamente efectiva, como para reducir la presión sanguínea y / o para mejorar las funciones renales. En el ámbito clínico, la cantidad terapéuticamente efectiva, puede ser la cantidad la cual es suficiente para mejorar la hemodinámica cardíaca, tal como, por ejemplo, la reducción de la presión de cuña (de la arteria pulmonar), la presión auricular derecha, la presión de llenado (circulatorio), y la resistencia vascular. El compuesto, puede administrarse como una forma de dosificación intravenosa. Cuando se utiliza para tratar la insuficiencia cardíaca, el compuesto, puede administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos, tales como los antagonistas de los receptores de la adenonisa, los antagonistas de los receptores Bi-adrenérgicos, los antagonistas de doble acción, como antagonistas de los receptores p-adrenérgicos / antagonistas de los receptores ai, los inhibidores de la cimasa, la digoxina, los diuréticos, la enzima de conversión de la endotelina (ECE), los antagonisas de los receptores de la endotelina, los péptidos natriuréticos y sus análogos, los antagonistas de los receptores de depuración de los péptidos natriuréticos, los donantes de óxido nítrico, los análogos de la prostaglandina, los inhibidores de PDE-V - [inhibidores de la fosfodiestearasa tipo 5] -), los activadores y simuladores de la guanilato-ciclasa soluble, y los antagonistas de los receptores de la vasopresina. Un compuesto de la invención, puede combinarse con un antagonista de la aldosterona, con un antagonista de los receptores Bi-adrenérgicos, con un antagonista del receptor ATi, o con un diurético, y utilizarse para tratar una insuficiencia cardíaca congestiva.

Diarrea

Como inhibidores de la NEP, se espera que, los compuestos de la invención, inhiban la degradación de las encefalinas endógenas, y así, de este modo, dichos compuestos, pueden también encontrar utilidad, así mismo, para el tratamiento de la diarrea, incluyendo a las diarreas infecciosa y secretoria / acuosa. Véanse, por ejemplo, los trabajos de Baumer et al. (1992) Gut, - El intestino -, 33: 753 - 758; de Farthing (2006) Digestive Diseases, -Enfermedades digestivas -, 24: 47 - 58; y de Margais-Collado (1987) Eur. J. Pharmacol. 144(2):125 - 132. Cuando se utilizan para tratar la diarrea, los compuestos de la invención, puede combinarse con uno o más agentes antidiarreicos adicionales.

Enfermedades renales

Mediante la potenciación de los efectos de los péptidos vasoactivos, tales como los consistentes en los péptidos natriuréticos y la bradiquinina, se espera que, los compuestos de la invención, mejoren la función renal (véanse, a dicho efecto, los trabajos de Chen et al. (1999) Circulation, - Circulación -, 100: 2443 - 2448; de Lipkin et al. (1997) Kidney Int. 52: 792 - 801; y de Dussaule et al. (1993) Clin. Sci. 84: 31 - 39) y éstos encuentran utilidad en el tratamiento y / o prevención de las enfermedades renales. Las enfermedades renales, las cuales son de un interés particular, incluyen a la nefropatía diabética, a la enfermedad renal crónica, a la proteinuria, de una forma particular, la lesión renal aguda (causada, por ejemplo, por una cirugía cardiovascular aguda, la quimioterapia, o por el uso de colorantes de contraste en exploraciones médicas mediante imágenes), o a la insuficiencia aguda (véanse, a dicho efecto los trabajos de Sharkovska et al. (2011) Clin. Lab. 57:507-515 y de Newaz et al. (2010) Renal Failure, - La insuficiencia renal-, 32: 384 - 390). Cuando se utiliza para tratar las enfermedades renales, el compuesto, puede administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos, tales como los consistentes en los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, los antagonistas de los receptores AT1, y los diuréticos.

Terapia de prevención

Mediante la potenciación de los efectos natriuréticos de los péptidos natriuréticos, se espera así mismo, también, que los compuestos de la invención, sean de utilidad en la terapia preventiva, debido a los efectos antihipertróficos y antifibróticos de los péptidos natriuréticos (véase, a dicho efecto, el trabajo de Potter et al. (2009) Handbook of Experimental Pharmacology, - Manual de la Farmacología Experimental -, 191: 341 - 366), tal como, por ejemplo, en la prevención de la progresión de la insuficiencia cardíaca, después de un infarto de miocardio, en la prevención de restenosis arterial después de una angioplastia, en la prevención del espesamiento (engrosamiento) de las paredes de los vasos sanguíneos después de operaciones vasculares, en la prevención de la aterosclerosis, y en la prevención de la angiopatía diabética.

Glaucoma

Mediante la potenciación de los efectos natriuréticos de los péptidos natriuréticos, se espera que los compuestos de la invención, sean de utilidad para tratar el glaucoma. Véase, por ejemplo, a dicho efecto, el trabajo de Diestelhorst et al. (1989) International Ophthalmology 12: 99-101. Cuando se utilizan para tratar el glaucoma, los compuestos de la invención, puede combinarse con uno o más agentes antiglaucoma adicionales.

Alivio del dolor

Como inhibidores de la NEP, se espera que, los compuestos de la invención, inhiban la degradación de las encefalinas endógenas y, así, de este modo, dichos compuestos, pueden encontrar utilidad como analgésicos. Véanse, a dicho efecto, por ejemplo, los trabajos de Roques et al. (1980) Nature 288: 286 - 288 y Thanawala et al. (2008), publicado en Current Drug Targets 9: 887 - 894. Cuando se utilizan para tratar el dolor, los compuestos de la invención, puede combinarse con uno o más fármacos antinociceptivos adicionales, tales como los consistentes en los inhibidores de la aminopeptidasa N ó de la dipeptidialpeptidasa III, en los relajantes musculares, en los antagonistas de los receptores NMDA, en los antagonistas de los receptores opioides, en los agonistas de los receptores 5-HT1D de la serotonina y los antidepresivos tricíclicos.

Otras utilidades

Debido a sus propiedades de inhibición de la NEP, se espera así mismo, también, que los compuestos de la invención, sean de utilidad como agentes antitensivos, y que éstos tengan también utilidad en el tratamiento de la hipertensión portal, asociada con la cirrosis hepática (véase, a dicho efecto, el trabajo de Sansoe et al. (2005) J. Hepatol. 43:791-798), con el cáncer (véase, Vesely (2005) J. Investigative Med. 53: 360 - 365), con la depresión (véase Noble et al. (2007) Exp. Opin. Ther. Targets 11: 145 - 159), con los trastornos o desórdenes menstruales, con el parto prematuro, con la preeclamposia, con la endometriosis, con los trastornos de la reproducción (tales como, por ejemplo, los consistentes en la infertilidad masculina y la infertilidad femenina, en el síndrome ovárico poliquístico, en un fracaso de una implante), y la disfución sexual masculina y femenina, incluyendo a la disfunción eréctil varonil y el trastorno o desorden del deseo sexual femenino. De una forma más específica, se espera que, los compuestos de la invención, sean de utilidad en el tratamiento de la disfunción sexual femenina (véase, a dicho efecto, Pryde et al. (2006) J. Med. Chem. 49: 4409 - 4424), a la cual se la define, a menudo, como la dificultad o la incapacidad de un paciente femenino, de encontrar satisfacción en la expresión sexual. Esto cubre una variedad de diversos desórdenes o trastornos sexuales femeninos, incluyendo, a título de ilustración y no limitativo, al desorden o trastorno o trastorno del deseo sexual hipoactivo, al desorden o trastorno de la excitación sexual, al desorden o trastorno de la orgásmico, y al desorden o trastorno del dolor sexual. Cuando se utiliza para tratar tales tipos de trastornos o desórdenes, de una forma específica, para tratar la disfunción sexual femenina, los compuestos de la invención, pueden combinarse con uno o más de los siguientes agentes secundarios: los inhibidores de PDE-V, los agonistas de la dopamina, los agonistas y / o antagonistas de los receptores estrógenos, los andrógenos y los estrógenos. Debido a sus propiedades de inhibición, se espera así mismo, también, el hecho de que, los compuestos de la invención, tengan propiedades antiinflamatorias, y se espera que éstos tengan utilidad como tales, de una forma particular, cuando éstos se utilizan en combinación con estatinas.

Estudios recientemente realizados, sugieren el hecho de que, la NEP, juega un rol interpretativo en la regulación de la función nerviosa, en la diabetes insulinodependiente y la obesidad inducida por la dieta. Véase, a dicho efecto, el trabajo de Coppey et al. (2011), publicado en Neuropharmacology 60: 259 - 266. Así, por lo tanto, debido a sus propiedades de inhibición de la NEP, se espera así mismo, también, el hecho de que, los compuestos de la invención, sean de utilidad en proporcionar protección contra el deterioro nervioso, provocado por la diabetes o por la obesidad inducida por la dieta.

La cantidad de compuesto de la invención administrado por dosis, o la cantidad administrada por día, puede predeterminare, o ésta puede determinarse, en base a un paciente individual, teniendo en consideración numerosos factores, incluyendo la naturaleza y la gravedad de la condición del paciente, la condición o trastorno a ser tratado, la edad, el peso, y el estado de salud general del paciente, la tolerancia del paciente al agente activo, la vía o ruta de administración, las consideraciones farmacológicas, tales como la actividad, la eficacia, la farmacocinética y los perfiles de toxicología del compuesto y cualesquiera de los agentes secundarios que se estén administrando, y por el estilo. El tratamiento de un paciente que esté sufriendo una enfermedad o condición médica (tal como la hipertensión), puede empezar con una dosificación predeterminada o una determinada dosificación, a prescribir por parte del médico que trata al paciente, y éste continuará durante un transcurso de tiempo necesario para prevenir, mejorar suprimir, o aliviar los síntomas de la enfermedad o trastorno o condición médica. Los pacientes que estén experimentando tal tipo de tratamiento, se controlarán, de una forma típica, en una base de rutina, para determinar la efectividad de la terapia. Así, por ejemplo, en el tratamiento de la hipertensión, una medición de la efectividad del tratamiento, puede involucrar el proceder a efectuar mediciones de la tensión sanguínea. Indicadores para las otras enfermedades y condiciones descritas aquí, en este documento, se conocen bien, y se encuentran fácilmente disponibles para el médico tratante. El control continuo, por parte del médico, asegurará el hecho de que, la cantidad óptima del compuesto de la invención, se administre a cualesquiera tiempos dados, así como también, facilitará la determinación de la duración del tratamiento. Esto es de un valor particular, cuando se estén también administrando agentes secundarios, ya que su selección, su dosificación, y la duración de la terapia, pueden también requerir un ajuste. Así, de este modo, el régimen de tratamiento y el de dosificación, puede ajustarse durante el transcurso de la terapia, de tal forma que se administre la mínima cantidad de agente activo que exhiba la efectividad deseada y, adicionalmente, además, que la administración, se continúe únicamente durante el transcurso de tiempo que sea necesario, para tratar de una forma satisfactoria la enfermedad o condición o trastorno médico.

Herramientas de investigación

Puesto que, los compuestos de la invención, poseen actividad inhibitoria enzimática de la NEP, dichos compuestos, son también de utilidad como herramientas de investigación, para investigar o estudiar los sistemas biológicos o muestras que tengan una enzima NEP, tal como, por ejemplo, para estudiar las enfermedades, en donde, la enzima NEP, ó sus substratos peptídicos, juegan un rol interpretativo. Cualquier sistema biológico apropiado, o muestra biológica apropiada, que tengan enzima NEP, pueden emplearse en dichos estudios, los cuales pueden conducirse bien ya in vitro o bien ya sea in vivo. Los sistemas biológicos representativos o muestras apropiadas para dichos estudios, incluyen, pero no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a las células, a los extractos celulares, a las membranas plasmáticas, a las muestras de tejidos, a los órganos aislados, a los mamíferos (tales como los consistentes en las ratas, los conejillos de indias, los conejos, los perros, los cerdos, los humanos, y así, sucesivamente), y por el estilo, siendo los mamíferos de un interés particular. Así, de este modo, la actividad enzimática NEP, en un mamífero, se inhibe procediendo a la administración de una cantidad que inhiba la NEP, de un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención, pueden también utilizarse como herramientas de investigación, procediendo a realizar ensayos biológicos, mediante la utilización de dichos compuestos.

Cuando se utilizan como herramienta de investigación, de una forma típica, se procede a poner en contacto un sistema o muestra biológicos que comprendan una enzima NEP, con una cantidad inhibitoria de la enzima NEP, de un compuesto de la invención. Después de que el sistema o muestra biológicos se hayan expuesto al compuesto, se determinan los efectos de la inhibición de la enzima NEP, mediante la utilización de procedimientos y equipos convencionales, tales como los consistentes en la medición de la unión de un receptor, en un ensayo de unió, o mediante la medición de los cambios mediatizados por ligandos, en un ensayo funcional. La exposición, abarca el proceder a poner en contacto células o tejidos, con el compuesto, administrando el compuesto a un mamífero, como por ejemplo, por vía i.p. p.o. i.v., s.c. ó administración mediante inhalación, etc. Esta etapa de determinación, puede involucrar medir una respuesta (es decir, un análisis cuantitativo), o puede involucrar el llevar a cabo una observación (es decir, un análisis cualitativo). La medición de una respuesta, involucra, por ejemplo, determinar los efectos del compuesto, en el sistema o muestras biológicos, mediante la utilización de procedimientos y equipos convencionales, tales como los consistentes en ensayos de actividad enzimática, y la medición de los cambios mediatizados por el substrato enzimático o producto, en ensayos funcionales. Los resultados de los ensayos, pueden utilizarse para determinar el nivel de actividad, así como la cantidad de compuesto necesario para lograr el resultado deseado, es decir, una cantidad o porcentaje de inhibición de la enzima NEP. De una forma típica, la etapa de determinación, involucrará la determinación de los efectos inhibidores de la enzima NEP.

De una forma adicional, el compuesto de la invención, puede utilizarse como herramienta de investigación, para evaluar otros compuestos químicos, y así, de este modo, éstos son también de utilidad en ensayos de rastreo, para descubrir, por ejemplo, nuevos compuestos que tengan ambas actividad inhibitoria de la NEP. Así, de este modo, el compuesto de la invención, se utiliza como un patrón estándar, en un ensayo para permitir la comparación de los resultados obtenidos con el compuesto de ensayo y con los compuestos de la invención, para identificar aquéllos compuestos de ensayo, los cuales tengan una actividad aproximadamente igual o superior, en caso de que haya alguno que la tenga. Así, por ejemplo, los datos de pKi para un compuesto de ensayo, o para un grupo de compuestos de ensayo, se comparan con los datos de pKi, para un compuesto de la invención, para identificar aquéllos compuestos de ensayo que tengan las propiedades deseadas, tal como por ejemplo, los compuestos de ensayo que tengan un valor de pKi, el cual sea aproximadamente igual o superior a un compuesto de la invención, en caso de que haya alguno. Este uso de la invención, incluye, por separado, a ambos, la generación los datos de comparación (mediante la utilización de ensayos apropiados) y el análisis de los datos de ensayo, para identificar los compuestos de ensayo de interés. Así, de este modo, un compuesto de ensayo, puede evaluarse, en un ensayo biológico, mediante un procedimiento el cual comprenda las etapas de: (a) realizar el ensayo biológico, con un compuesto de ensayo, para proporcionar un primer valor de ensayo; (b) conducir el ensayo biológico, con un compuesto de la invención, para proporcionar un segundo valor de ensayo; en donde, la etapa (a), se lleva a cabo, bien ya se antes, bien ya sea después, o bien ya sea simultáneamente con la etapa (b); y (c) comparar el primer valor de ensayo de la etapa (a), con el segundo valor de ensayo de la etapa (b). Los ensayos biológicos, incluyen a los ensayos de inhibición de la enzima NEP.

COMPOSICIONES Y FORMULACIONES FARMACÉUTICAS

Los compuestos de la invención, de una forma típica, se administran, a un paciente, en forma de una composición o formulación farmacéutica. Tales tipos de composiciones farmacéuticas, pueden administrarse, al paciente, mediante cualquier ruta o vía aceptable de administración, incluyendo, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstas, a las formas de administración oral, rectal, vaginal, nasal, inhalatoria, tópica (incluyendo la vía transdérmica), ocular y parenteral. De una forma adicional, los compuestos de la invención, pueden administrarse, por ejemplo, oralmente, en múltiples dosis por día (tal como, por ejemplo, dos, tres, o cuatro veces al día), en una dosis diaria individual, en una dosis semanal individual y, así, sucesivamente. Se entenderá el hecho, cualquier forma de los compuestos de la invención (a saber, base libre, sal farmacéuticamente aceptable, solvato etc.) que sea apropiada para una forma particular de administración, podrá utilizarse, en las composiciones farmacéuticas que se discuten aquí, en este documento.

Correspondientemente en concordancia, en una forma de presentación, la invención, se refiere a composiciones farmacéuticas, la cuales comprenden un portador o soporte farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la invención. Las composiciones farmacéuticas, pueden también contener otros agentes terapéuticos y / o agentes de formulación, en caso deseado. Cuando se discuten composiciones farmacéuticas, al “compuesto de la invención”, se le puede también hacer referencia, en este documento, como el “agente activo”, con objeto de distinguirlo con respecto a otros componentes de la formulación, tales como el consistente en el portador o soporte. Así, de este modo, se entenderá el hecho de que, el término “agente activo”, incluye a los compuestos de la fórmula I, así como a sales y solvatos de este compuesto, que sean farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, contienen, de una forma típica, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica, reconocerán, no obstante, el hecho de que, una composición farmacéutica, puede contener más de una cantidad terapéuticamente efectiva, tal como composiciones a granel, o menos de una cantidad terapéuticamente efectiva, es decir, dosis unitarias individuales, designadas para la administración múltiple, para lograr una cantidad terapéuticamente efectiva. De una forma típica, la composición, contendrá una cantidad correspondiente a un rango comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 0,01 hasta aproximadamente un 95 %, en peso, del agente activo; incluyendo una cantidad correspondiente a un rango comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 0,01 % hasta aproximadamente un 30 %, en peso, del agente activo, tal como una cantidad correspondiente a un rango comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 0,01 hasta aproximadamente un 10 %, en peso, del agente activo, dependiendo, la cantidad real, de la formulación en sí misma, de la vía o ruta de administración, de la frecuencia de dosificación, y así, sucesivamente. En una forma de presentación, una composición apropiada para una forma de dosificación oral, puede contener, por ejemplo, una cantidad de agente activo, correspondiente a unos porcentajes de aproximadamente un 5 - 70 %, en peso, ó a unos porcentajes de aproximadamente el 10 - 60 %, en peso.

Puede utilizarse cualquier portador (soporte), o excipiente, del tipo convencional, en las composiciones farmacéuticas de la presente invención. La elección de un portador o soporte, o excipiente particular, o combinaciones de los portadores o soportes, o los excipientes, dependerá de la forma o modo de administración que se esté utilizando para tratar a un paciente particular, o tipo particular de condición médica, o estado de la enfermedad. En este sentido, la preparación de una composición apropiada, para una forma particular de administración, se encuentra efectivamente dentro del ámbito de los conocimientos de aquéllas personas expertas en los artes especializados de la técnica farmacéutica. Adicionalmente, además, los portadores (soportes) o excipientes utilizados en tales tipos de composiciones farmacéuticas de la presente invención, se encuentran comercialmente disponibles en el mercado. A título de ilustración adicional, las técnicas de formulación convencionales, se encuentran descritas en Remington: The Science y Practice de Pharmacy, 20th Edition, - La ciencia y la práctica de la farmacia, 20a Edición -, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); y en H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms y Drug Delivery Systems, 7th Edition, - Formas de dosificación farmacéuticas y sistemas de suministro de fármacos, 7a Edición -, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999).

Los ejemplos representativos de los materiales que pueden servir como portadores o soportes farmacéuticamente aceptables, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a los siguientes: los azúcares, tales como la lactosa, la glucosa y la sacarosa; los almidones, tales como el almidón de maíz y el almidón de patata; la celulosa, tales como la celulosa microcristalina y sus derivados, tales como la carboximetilcelulosa sódica, la etilcelulosa, y el acetato de celulosa; la goma de tragacanto en polvo; la malta; la gelatina; el talco; los excipientes, tales como la manteca de cacao, y las ceras para supositorios; los aceites, tales como el aceite de cacahuete, el aceite de semilla de algodón, el aceite de cártamo, el aceite de sésamo, el aceite de oliva, el aceite de maíz, y el aceite de semilla de soja; los glicoles, tales como el propilenglicol; los polioles, tales como la glicerina, el sorbitol, el manitol, y el polietilenglicol; los ésteres, tales como el oleato de etilo, y el laurato de etilo; el agar; los agentes tamponizantes, tales como el hidróxido magnésico y el hidróxido de aluminio; el ácido algínico; el agua exenta de pirógenos; el suero salino isotónico; la solución de Ringer; el alcohol etílico; las soluciones tampón fosfato; los gases propelentes comprimidos, tales como los clorofluorocarbonos y los hidrofluorocarbonos; y otras substancias no tóxicas, compatibles, empleadas en las composiciones farmacéuticas.

Las composiciones farmacéuticas, se preparan, de una forma típica, procediendo a mezclar o batir a fondo e íntimamente, el agente activo, con un portador o soporte farmacéuticamente aceptable y uno o más ingredientes opcionales. La mezcla resultante, uniformemente mezclada o batida, puede conformarse, a continuación, o bien cargarse en tabletas, cápsulas, píldoras, frascos, cartuchos, dispensadores, y por el estilo, utilizando procedimientos y equipos convencionales.

En una forma de presentación, las composiciones farmacéuticas, son apropiadas para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración oral, pueden ser en forma de cápsulas, de tabletas, de píldoras, de pastillas, de comprimidos, de grageas, de materias en polvo, de gránulos (granulados); en forma de soluciones o suspensiones, en un líquido acuoso o no acuoso; en forma de emulsiones del tipo aceite en agua o del tipo agua en aceite; en forma de elixires o jarabes; y por el estilo; conteniendo, cada una de ellas, una cantidad predeterminada del agente activo.

Cuando la composición farmacéutica está prevista para la administración oral, en una forma de dosificación sólida (cápsulas, tabletas, píldoras, y por el estilo), ésta, comprenderá, de una forma típica, el agente activo y uno o más portadores o soportes farmacéuticamente aceptables, tales como el citrato sódico o el fosfato dicálcico. Las formas de dosificación sólida, pueden también comprender: cargas o extensores, tales como los almidones, la celulosa microcristalina, la lactosa, la sacarosa, la glucosa, el manitol, y o / el ácido silícico; ligantes, tales como la carboximetilcelulosa, los alginatos, la gelatina, la polivinilpirrolidona, la sacarosa y / o la acacia; humectantes, tales como la glicerina; agentes desintegrantes, tales como el agar - agar, el carbonato cálcico, el almidón de patata o de tapioca, el ácido algínico, ciertos silicatos, y / o el carbonato sódico; agentes retardantes de la solución, tales como la parafina; acelerantes de la absorción, tales como los compuestos de amonio cuaternario; agentes hidratantes, tales como el cetilalcohol y / o el monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como el caolín y / o la arcilla de bentonita; lubricantes, tales como el talco, el estearato cálcico, el estearato magnésico, los polietilenglicoles sólidos, el lauril-sulfato sódico, y / o mezclas de entre éstos; agentes colorantes; y agentes tamponizantes.

Agentes de liberación, agentes humectantes o hidratantes, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes (condimentos), agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes, pueden también encontrarse presentes en las composiciones farmacéuticas. Los agentes de recubrimiento ejemplares, para tabletas, cápsulas, píldoras y por el estilo, incluyen a aquéllos que se utilizan para recubrimientos entéricos, tales como el ftalato-acetato de celulosa, el ftalato-acetato de polivinilo, el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, los copolímeros del ácido metacrílico - éster del ácido metacrílico, el acetato-trimelitato de celulosa, la carboximetiletilcelulosa, el acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, y por el estilo. Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables, incluyen a: los antioxidantes solubles en agua, tales como el ácido ascórbico, el clorhidrato de cisteína, el bisulfato sódico, el metabisulfito sódico, el sulfito sódico, y por el estilo; los antioxidantes solubles en aceite, tales como el palmitato de ascorbilo, el hidroxianisol butilado, el hidroxitolueno butilado, la lecitina, el galato de propilo, el alfa-tocoferol, y por el estilo; y los agentes quelantes de metales, tales como el ácido cítrico, el ácido etilendiamino-tetraacético, el sorbitol, el ácido tartárico, el ácido fosfórico y por el estilo.

Las composiciones, pueden también formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del agente activo, utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, en proporciones variables, u otras matrices de polímeros, liposomas y / o microesferas. Adicionalmente, además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención, pueden contener agentes opacificantes, y éstas pueden formularse de tal forma que, éstas, liberen el agente activo, únicamente, o de una forma preferente, en una determinada porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, en una forma retardada. Los ejemplos de composiciones integradas o embebidas, las cuales pueden utilizarse, incluyen a las substancias poliméricas y a las ceras. El agente activo, puede también ser en una forma micro-encapsulada, en caso apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente descritos, arriba.

Las formas de dosificación líquidas apropiadas, para la administración oral, incluyen, a título de ilustración, a las emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires, farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación líquidas, comprenden, típicamente, el ingrediente activo, y un diluyente inerte, tal como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes, y emulsionantes, tal como el alcohol etílico, el alcohol isopropílico, el carbonato de etilo, el acetato de etilo, el alcohol bencílico, el benzoato de bencilo, el propilenglicol, el 1,3-butilenglicol, los aceites (tales como, por ejemplo, el aceite de semilla de algodón, el aceite de cacahuete, el aceite de maíz, el aceite de germen (de trigo), el aceite de oliva, el aceite de ricino y el aceite de sésamo), la glicerina, el tetrahidrofuril-alcohol, los polietilenglicoles, y los ésteres de ácidos grados de sorbitán, y las mezclas de entre éstos. Las suspensiones, pueden contener agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, los isoestearilalcoholes etoxilados, el polioxietilensorbitol y los ésteres de sorbitán, la celulosa microcristalina, el metahidróxido de aluminio, la bentonita, el agar - agar y la goma de tragacanto, y mezclas de entre éstos.

Cuando las composiciones farmacéuticas de la presente invención, están previstas para la administración oral, éstas pueden entonces envasarse en una forma de dosificación unitaria. El término “forma de dosificación unitaria”, se refiere a una unidad físicamente discreta, apropiada para dosificar, a un paciente, a saber, comprendiendo, cada unidad, una cantidad predeterminada de agente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, bien ya sea sola, o bien ya sea en combinación con uno o más unidades adicionales. Así, por ejemplo, tales tipos de formas de dosificación unitaria, pueden ser cápsulas, tabletas, píldoras, y por el estilo.

En otra forma de presentación, las composiciones farmacéuticas de la presente invención, son apropiadas para la administración mediante inhalación, y éstas serán, de una forma típica, en forma de un aerosol, o en forma de una materia en polvo. Tales tipos de composiciones, se administran, de una forma general, mediante la utilización de dispositivos de suministro que se conocen bien, en el arte especializado de la técnica, tales como los consistentes en un nebulizador, un inhalador de materia seca en polvo, o un inhalador de dosis medida (dosificada). Los dispositivos nebulizadores, producen una corriente de aire de alta velocidad, la cual provoca el que la composición farmacéutica que comprende el agente terapéutico, se proyecte mediante pulverización (spray), como una neblina, la cual se transporta al interior del tracto respiratorio del paciente. Una formulación nebulizadora ejemplar, comprende el agente activo, disuelto en un portador o soporte, para formar una solución, o micronizado y combinado con un portador o soporte, para formar una suspensión de partículas micronizadas, de un tamaño respirable. Los dispositivos nebulizadores apropiados, administran el agente activo, como materia en polvo de flujo libre (es decir que fluye libremente), la cual se dispersa en una corriente de aire de un paciente, durante la inspiración. Una formulación en polvo, seca, ejemplar, comprende el agente activo, mezclado en seco con un excipiente, tal como la lactosa, el almidón, el manitol, la dextrosa, el ácido poliacético, el poliláctido co-glicólido, y combinaciones de éstos. Los inhaladores de dosis dosificadas o medidas, descargan una cantidad dosificada (medida) del agente activo, mediante la utilización de un agente o gas propelente comprimido. Una formulación ejemplar de dosis dosificada, comprende una solución o suspensión del agente activo, en un propelente licuado, tal como un clorofluorocarbono ó un hidrofluoroalcano. Los componentes opcionales de tales tipos de formulaciones, incluyen a los co-disolventes, tales como el etanol o el pentano, y tensioactivos, tales como trioleato de sorbitán, el ácido oléico, la lecitina, la glicerina y el laurilsulfato sódico. Tales tipos de composiciones, se preparan, de una forma típica, procediendo a añadir un hidrofluroalcano enfriado o presurizado, a un recipiente contenedor que contiene el agente activo, etanol, (en el caso en el que se encuentre éste presente) y un tensioactivo (en el caso en el que se encuentre éste presente). Para preparar una suspensión, el agente activo, se microniza y, a continuación, éste se combina con el propelente. De una forma alternativa, una formulación en suspensión, puede prepararse mediante secado por proyección pulverizada (spray), de una capa de recubrimiento de tensioactivo, en partículas micronizadas del agente activo. La formulación, se carga, a continuación, en una lata o bote de aerosol, el cual forma una porción del inhalador.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse parenteralmente (tal como, por ejemplo, mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intraperitoneal). Para una administración de este tipo, el agente activo, se suministra en una solución, suspensión ó emulsión estériles. Los ejemplos de disolventes para preparar tales tipos de formulaciones, incluyen al agua, solución salina, alcoholes de bajo peso molecular, tales como el propilenglicol, el polietilenglicol, los aceites, la gelatina, los ésteres de ácidos grados, tales como el oleato de etilo, y por el estilo. Una formulación parenteral típica, es una solución acuosa estéril, con un valor pH de 4 - 7, del agente activo. Las formulaciones parenterales, pueden también contener uno o más antioxidantes, solubilizantes, estabilizadores, conservantes, agentes humectantes o hidratantes, emulsionantes, y agentes dispersantes. Los tensioactivos, los agentes estabilizantes adicionales, o los agentes de ajuste del valor pH (ácidos, bases o sales), y los agentes antioxidantes, son particularmente de utilidad, para proporcionar estabilidad a la formulación, tal como, por ejemplo para minimizar o para evitar la hidrólisis de los enlaces éster y amida, o la dimerización de trioles, los cuales puedan encontrarse presentes en el compuesto. Estas formulaciones, pueden convertirse en estériles, mediante la utilización de un medio estéril inyectable, un agente esterilizante, filtración, irradiación, o calor. En una forma particular de presentación, la formulación parenteral, comprende una solución acosa de ciclodextrina, como portador o soporte farmacéuticamente aceptable. Las ciclodextrinas apropiadas, incluyen a las moléculas cíclicas, la cuales contienen seis o más unidades de a-D-glucopiranosa, unidas a las posiciones 1,4, mediante un enlace, como en la amilasa, la p-ciclodextrina, ó la cicloheptaamilosa. Las ciclodextrinas ejemplares, incluyen a los derivados de la ciclodextrinas, tales como el las ciclodextrinas del éter de hidroxipropilo y de sulfobutilo, tales como las consistentes en la p-ciclodextrina de hidroxipropilo y la p-ciclodextrina del éter de sulfobutilo. Los tampones ejemplares, para tales tipos de soluciones, incluyen a los tampones a base de ácido carboxílico, taeles como las soluciones tampón citrato, lactato, y maleato.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse transdermalmente, utilizando sistemas de suministro transdermal y excipientes, los cuales son conocidos. Así, por ejemplo, el compuesto, puede mezclarse con mejorantes de permeación, tales como los consistentes en propilenglicol, el monolaurato de polietilenglicol, las azacicloalcan-2-onas, y por el estilo, e incorporarse en un parche, o un sistema similar de suministro. Pueden utilizarse excipientes adicionales, tales como los consistentes en agentes gelificantes, emulsionantes y tampones, en tales tipos de composiciones transdérmicas, en caso deseado.

Agentes secundarios

Los compuestos de la invención, pueden se utilidad como el solo tratamiento de una enfermedad, o éstos pueden administrarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, con objeto de obtener el efecto terapéutico deseado. Así, de este modo, en una forma de presentación, las composiciones farmacéuticas de la presente invención, contienen otros fármacos, los cuales se co-administran con el compuesto de la invención. Así, por ejemplo, la composición, puede comprender adicionalmente uno o más agentes terapéuticos, (a los que se les hace también referencia como “agente(s) secundario(s)”. Tales tipos de agentes terapéuticos, se conocen bien, en el arte especializado de la técnica, y éstos pueden incluir a los antagonistas de los receptores de la adenosina, los antagonistas de los receptores a-adrenérgicos, los antagonistas de los receptores pi-adrenérgicos, los agonistas de los receptores p²-adrenérgicos, los agentes de doble acción como antagonistas de los receptores p-adrenérgicos / antagonistas de los receptores ai, los interruptores avanzados de los productos finales de glicación, los antagonistas de la aldasterona, los inhibidores de la aldosterona-sintasa, los inhibidores de la aminopeptidasa N, los andrógenos, los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, y los agentes de doble acción de inhibición de la enzima de conversión de la angiotensina / de la neprilisina, los activadores y simuladores de la enzima de conversión de la angiotensina 2, las vacunas contra la angiotensina II, los anticoagulantes, los agentes antidiabéticos, los agentes antidiarreicos, los agentes antiglaucoma, los agentes antilípidos, los agentes antinociceptivos, los agentes antitrombóticos, los antagonistas de los receptores ATi, los inhibidores de doble acción, como antagonistas de los receptores ATi / inhibidores de la neprilisina, y los bloqueantes multifuncionales de los receptores de la angiotensina, los antagonistas de los receptores de la bradiquinina, los bloqueantes de los canales de calcio, los inhibidores de la cimasa, la digoxina, los diuréticos, los agonistas de la dopamina, los inhibidores de la enzima de conversión de la endotelina, los antagonistas de los receptores de la endotelina, los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, los estrógenos, los agonistas y / o antagonistas de los receptores estrógenos, los inhibidores de la recaptación de la monoamina, los relajantes musculares y sus análogos, los antagonistas de los receptores de depuración de los péptidos natriuréticos, los donantes de óxido nítrico, los agentes antiinflamatorios no esteroideos, los antagonistas de los receptores del d-aspartato de N-metilo, los agonistas de los receptores opioides, los inhibidores de la fosfodiestearasa, los análogos de la prostaglandina, los agonistas de los receptores de la prostaglandina, los inhibidores de la renina, los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, el bloqueante de los canales de sodio, los simuladores y activadores del guanilato ciclasa soluble, los antidepresivos tricíclicos, los antagonistas de los receptores de la vasopresina, y combinaciones de entre éstos. Aquí, en este documento, se detallan ejemplos específicos de estos agentes.

Correspondientemente en concordancia, en todavía otro aspecto de la invención, una composición farmacéutica, comprende un compuesto de la invención, un segundo agente activo, y un portador o soporte farmacéuticamente aceptable. Pueden también incluirse un tercer, un cuarto, etc. agentes activos, en la composición. En una terapia de combinación, la cantidad de compuesto de la invención la cual se administra, así como la cantidad de agentes secundarios, puede ser inferior a la cantidad típicamente administrada en una monoterapia.

Los compuestos de la invención, o bien puede mezclarse físicamente con el segundo agente activo, para formar una composición que contenga ambos agentes; o bien, cada agente, puede encontrarse presente en composiciones separadas y distintas, las cuales se administran al paciente, de una forma simultánea o en tiempos separados. Así, por ejemplo, el compuesto de la invención, puede combinarse con un segundo agente activo, mediante la utilización de procedimientos y equipos convencionales, para formar una combinación de agente activos, la cual comprenda un compuesto de la invención, y un segundo agente activo. Adicionalmente, además, los agentes activos, pueden combinarse con un portador o soporte farmacéuticamente aceptable, para formar una composición terapéutica, la cual comprenda un compuesto de la invención, un segundo agente activo, y un portador o soporte farmacéuticamente aceptable. En esta forma de presentación, los componentes de la composición, se encuentran típicamente mezclados o batidos, para crear una mezcla física. La mezcla física, se administra, a continuación, en una cantidad terapéuticamente efectiva, mediante la utilización de cualesquiera vías o rutas de administración que se describen aquí, en este documento.

De una forma alternativa, los agentes activos, pueden permanecer separados y distintos, antes de la administración a un paciente. En esta forma de presentación, los agentes, no se encuentran físicamente mezclados, conjuntamente, antes de la administración, sino que, éstos, se administran simultáneamente, o en tiempos separados, como composiciones separadas. Tales tipos de composiciones, pueden envasarse separadamente, o éstas pueden envasarse conjuntamente, en un equipo a modo de “kit”. Cuando se administran en tiempos separados, el agente secundario, de una forma típica, se administrará en un transcurso de tiempo inferior a las 24 horas, después de la administración del compuesto de la invención, siendo, el momento de la administración, cualquier momento que se encuentre comprendido dentro de unos márgenes que van desde la simultaneidad con la administración del compuesto de la invención, hasta las 24 horas post-dosis. A esta forma de administración, se le hace también referencia como administración secuencial. Así, de este modo, el compuesto de la invención, puede administrarse oralmente, de una forma simultánea o de una forma secuencial, con otro agente activo, utilizando dos tabletas, con una tableta para cada el agente activo, en donde, el término secuencial, puede significar el administrarse inmediatamente después de la administración del compuesto de la invención, o en algún momento posterior predeterminado (como por ejemplo, una hora después, o tres horas después). Se contempla así mismo, también, el hecho de que, el agente secundario, pueda administrarse en un momento posterior a las 24 horas después de la administración del compuesto de la invención. De una forma alternativa, la combinación, puede administrarse mediante unas vías o rutas de administración diferentes, a saber, una oralmente, y otra mediante inhalación.

En una forma de presentación de la presente invención, el equipo a modo de “kit”, comprende una primera forma de dosificación, la cual comprende el compuesto de la invención, y por lo menos una forma de dosificación adicional, la cual comprende uno o más de los agentes secundarios, los cuales se presentan aquí, en este documento, en unas cantidades suficientes, como para llevar a cabo los procedimientos de la invención. La primera forma de dosificación y la segunda (o tercera, etc.) forma de presentación, comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de los agentes activos, para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición médica, en un paciente.

El agente o agentes secundario(s), cuando se encuentre(n) incluido(s), éste (éstos) se encuentran presente(s) en una cantidad terapéuticamente efectiva, a saber, de tal forma que, éste (éstos) se administre(n) en una cantidad que produzca un efecto terapéuticamente beneficioso, cuando se co-administra(n) con un compuesto de la invención. El agente secundario, puede ser en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, estereoisómero óptimamente puro, y así, sucesivamente. El agente secundario, puede también encontrarse en forma de un profármaco, tal como, por ejemplo, un compuesto el cual tenga un grupo de ácido carboxílico, el cual se haya esterificado. Así, de este modo, los agentes secundarios listados abajo, a continuación, pretenden incluir a la totalidad de dichas formas, y éstos se encuentran comercialmente disponibles en el mercado, o bien éstos pueden prepararse mediante la utilización de procedimientos y reactivos convencionales.

Los compuestos de la invención, pueden administrarse en combinación con un antagonista de los receptores piadrenérgicos, incluyendo, los ejemplos representativos de éstos, si bien de una forma limitativa, a la naxifilina, la rolofilina, el SLV-320, la teofilina y la tanapofilina.

Los compuestos de la invención, pueden administrarse en combinación con un antagonista de los receptores aadrenérgicos, incluyendo, los ejemplos representativos de éstos, si bien no de una forma limitativa, a la doxazosina, la prazosina, la tamsulosina, y la terazosina.

Los compuestos de la invención, pueden administrarse en combinación con un antagonista de los receptores piadrenégicos (“pi-bloqueantes”). Los ejemplos representativos de los p¹-bloqueantes, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a los consistentes en acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, bubridina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, tal como el succinato de metoprolol y el tartrato de metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, perbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sufinalol, talindol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, xibenolol, y combinaciones de entre éstos. En una forma particular de presentación, el antagonista pi-antagonista, se selecciona de entre el atenolol, el bisoprolol, el metoprolol, el propranolol, el sotalol, y combinaciones de entre éstos. De una forma típica, el pi-bloqueante, se administrará en una cantidad suficiente como para proporcionar aprox. 2 - 900 mg por dosis.

Los compuestos de la invención, pueden administrarse en combinación con un agonista de los receptores p²-adrenégicos, incluyendo, los ejemplos representativos de éstos, si bien no de una forma limitativa, a los consistentes en los albuterol, bitolterol, fenoterol, formoterol, indacaterol, isoetarina, levalbuterol, metaproterenol, pirbuterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, terbutalina, vilanterol, y por el estilo. De una forma típica, el agonista de los receptores p²-adrenérgicos, se administrará en una cantidad suficiente como para proporcionar aprox. 0,05 - 500 |jg por dosis.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación, con un interruptor de un producto final de glicación avanzada (AGE - [de sus siglas, en idioma inglés] -), incluyendo, los ejemplos de éste, a título de ilustración y no limitativo, a los alagebrium (ó ALT-711), y TRC4149.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un antagonista de la aldosterona, incluyendo, los ejemplos representativos de éste, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a la eplerenona, la espironolactona y combinaciones de entre éstos. De una forma típica, los antagonistas de la aldosterona, se administrarán en una cantidad suficiente como para proporcionar aprox. 5 - 300 mg por día.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un inhibidor de la aminopeptidasa N ó de la dipeptidilpeptidasa III, incluyendo, los ejemplos representativos de éste, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a la bestatina y al PC18 (2-amino-4-metilsulfonilbutanotiol, metiotinatiol).

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un inhibidor de la enzima de conversión de conversión de la angiotensina (ACE). Los ejemplos representativos de los inhibidores ACE, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a los, accupril, alacepril, benazepril, benazeprilato, captopril, ceranapril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilato, fosinopril, fosinoprilato, imidapril, lisinopril, moexipril, monopril, moveltipril, pentopril, perindopril, quinapril, quinaprilato, ramipril, ramiprilato, acetato de saralasina, espirapril, temocapril, trandolapril, zofenopril, y combinaciones de entre éstos.

El inhibidor ACE, puede seleccionarse, por ejemplo, de entre: benazepril, captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, y combinaciones de entre éstos. De una forma típica, el inhibidor ACE, se administrará en una cantidad suficiente como para proporcionar aprox. 1 - 150 mg por día. Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un agente de doble acción, como enzima de conversión de la angiotensina / inhibidor de la neprilisina (ACE / NEP), incluyendo, los ejemplos de éstos, si bien no de una forma limitativa, a los: AVE-0848 ((4S,7S,12bR)-7-[ácido 3-metil-2(S)-sulfanilbutiramido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidropirido[2,1-a][2]-benzazepin-4-carboxílico); ^a V^e-7688 (ilepatrilo) y su compuesto de origen; BMS-182657 (ácido 2-[2-oxo-3 (s)-[3-fenil-2(S)-sulfanilpropionamido]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il]acético); CGS-35601 (N-[1-[4-metil-2(S)-sulfanilpentanamido]ciclopentil-carbonil]-L-triptófano); fasidotrilo; fasidotrilato; enalaprilato; ER-32935 (ácido (3R,6S,9aR)-6-[3(S)-metil-2(S)-sulfanilpentanamido]-5-oxoperhidrotiazolo[3,2-a]azepin-3-carboxílico); gempatrilat; MDL-101264 (ácido (4S,7S,l2bR)-7-[2(S)-(2-morfolinoacetiltio)-3-fenilpropionamido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidropirido[2,1-a][2]-benzazepin-4-carboxílico); MDL-101287 (ácido [4s-[4a,7a(R*),12bp]]-7-[2-(carboximetil)-3-fenilpropionamido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidropirido[2,1-a][2]benzazepin-4-carboxílico); omapatrilato; RB-105 (N-[2(S)-(mercaptometil)-3(R)-fenilbutil]-L-alanina); sampatrilato; SA-898 ((2R,4R)-N-[2-(2-hidroxifenil)-3-(3-mercaptopropionil)tiazolidin-4-ilcarbonil]-L-fenilalanina); Sch-50690 (N-[1 (S)-carboxi-2-[N2-(metanesulfonil)-L-lisilamino]etil]-L-valil-L-tirosina); y pueden también incluirse las combinaciones de entre éstos. Así, por ejemplo, el inhibidor de ACE / NEP, puede seleccionarse de entre los: AVE-7688, enalaprilato, fasidotrilo, fasidotrilato, omapatrilato, sampatrilato, y combinaciones de entre éstos.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un activador o estimulante de la enzima de conversión de la angiotensina 2 (ACE 2).

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con una vacuna contra la angiotensina II, inhibidor de la aminopeptidasa N ó de la dipeptidilpeptidasa III, incluyendo, los ejemplos representativos de ésta, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a las ATR12181 y CYT006-AngQb. Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un anticoagulante, incluyendo, los ejemplos representativos de éste, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a; la heparina; a los inhibidores directos de la trombina, tales como los consistentes en el argatroban, la bivalirudina, el dabigatrán, y la lepirudina.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un agente antidiabético, incluyendo, los ejemplos representativos de éste, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a los fármacos inyectables, así como también a los fármacos oralmente efectivos, y a combinaciones de entre éstos. Los de los fármacos inyectables, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a las biguadininas, tales como la metoformina; a los antagonistas del glucagón; los inhibidores de la a-glucosidasa, tales como la acarbosa y el miglitol; a los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV (inhibidores de DPP-IV), tales como la alogliptina, la denagliptina, la linagliptian, la saxagliptin, la sitagliptina, y la vildagliptina; a las meglitinidas, tales como la repaglinida; a las oxadiazolidinodionas; a las sulfonilureas, tales como la cloropropamida, la glimepirida, la glipizida, la gliburida, y la tolazamida; a las tiazolidinodionas, tales como la pioglitazona y la rosiglitazona; y combinaciones de entre éstos.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con tratamientos antidiarreicos. Los ejemplos representativos de éstos, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a las soluciones orales de rehidratación (ORS - [de sus siglas, en idioma inglés, correspondientes a oral rehydratation solutions] -), la heparina, el difenoxilato y el subsalicitato de bismuto.

Un compuesto de la invención, puede también administrarse en combinación con un agente antiglaucoma. Los ejemplos representativos de éste, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a: los pibloqueantes, tales como el betaxolol, el levobunolol, y el timolol; los inhibidores de la anhidrasa carbónica, tales como la acetazolamida, la brinzolamida, ó la dorzolamida; los agonistas colinérgicos, tales como la cevimelina y la DMXB-anabaseína; los compuestos de epinefrina; los mióticos, tales como la pilocarpina; y los análogos de la prostaglandina.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un agente antilípidos. Los ejemplos representativos de éste, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a: la proteína de tansferencia del éster de colesterilo (CETPs -[de sus siglas en idioma inglés] -), tales como el anacetrapib, el dalcetrapib, y el torcetrapib; las statinas tales como la atorvastatina, la fluvastatina, la lovastatina, la pravastatina, a rosuvastatina y la simvastatina; y combinaciones de entre éstos.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un agente antitrombótico. Los ejemplos representativos de éste, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a: la aspirina, los agentes antiplaquetas, tales como el clopidogrel, el prasugrel, y la ticlopidina; la heparina, y combinaciones de entre éstos.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un antagonista de los receptores ATi a los cuales se les conoce, así mismo, como bloqueantes de los receptores de la angiotensina II, del tipo 1 (ARBs). Los ejempos representativos de los ARBs, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a abitesartán, azilsartán (por ejemplo, azilsartán medoxomilo), bencillosartán, candesartán, candesartán cilexetilo, elisartán, embusartán, enoltasosartán, eprosartán, EXP3174, fonsartán, forasartán, glicil-losartán, irbesartán, isoteolina, losartán, medoxomilo, milfasartán, olmesartán (por ejemplo, olmesartán medoxomilo), opomisartán, pratosartán, ripisartán, saprisartán, saralasina, sarmesina, TAK-591, tasosartán, telmisartán, valsartán, zolasartán, y combinaciones de entre éstos. En una forma particular de presentación, el ARB, se selecciona de entre los azilsartán medoxomilo, candesartán cilexetilo, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán medoxomilo, saprisartán, tasosartán, telmisartán, valsartán, y combinaciones de entre éstos. Los ejemplos ejemplares de las sales y / o profármacos, incluyen a los candesartán cilexetilo, mesilato de eprosartán, sal potásica de losartán, y olmesartán medoxomilo. De una forma típica, el ARB, se administrará en una cantidad suficiente como para proporcionar aprox. 4 - 600 mg por dosis, siendo, las dosificaciones ejemplares de éste, de un rango comprendido dentro de unos márgenes situados entre los 20 - 320 mg por día.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un agente de doble acción, tal como un antagonista de los receptores ATi / inhibidor de la neprilisina, inhibidor (ARB / NEP), incluyendo, los ejemplos representativos de éste, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a los compuestos descritos en las publicaciones de patentes estadounidenses US 2008 / 0269305 y US 2009 / 0023228, concedidas, ambas, a Allegretti et al. y registradas en fecha 23 de abril de 2008, tal como el compuesto consistente en el ácido 4'-{2-etoxi-4-etil-5-[(SJ-2-mercapto-4-metilpentanoilamino)-metil]imidazol-1-ilmetil}-3'-fluorobifenil-2-carboxílico.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con bloqueantes multifuncionales de los receptores de la angiotensina, tal y como éstos se describen, por parte de Kurtz & Klein (2009), en Hypertension Research 32: 826 - 834

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un antagonista de los receptores de la bradiquinina, tal como, por ejemplo, el icatinbant (HOE-140). Se espera que, esta terapia de combinación, pueda presentar la ventaja de prevenir el angiodema u otras consecuencias de unos elevados niveles de bradiquinina.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un bloqueante de los canales de calcio. Los ejemplos representativos de los bloqueantes de los canales de calcio, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a los amlodipina, anipamilo, aranipina, bamidipina, benciclano, benidipina, bepridil, clentiazem, cilnidipina, cinnarizina, diltiazem, efonidipina, elgodipina, etafenona, felodipina, fendilina, flunarizina, gallopamilo, isradipina, lacidipina, lercanidipina, lidoflazina, lomerizina, manidipina, mibefradil, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, nivaldipina, perhexilina, prenilamina, riosidina, semotiadilo, terodilina, tiapamilo, verapamilo, y combinaciones de entre éstos. En una forma particular de presentación, el bloqueante de los canales de calcio, se selecciona entre amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, riosidina, verapamilo, y combinaciones de entre éstos. De una forma típica, el bloqueante de los canales de calcio, se administrará en una cantidad suficiente como para proporcionar aprox. 2 - 500 mg por dosis.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un inhibidor de la cimasa, tal como el TPC-806 y la 2-(5-formilamino-6-oxo-2-fenil-1,6-dihidropirimidin-1-il)-N-[{3,4-dioxo-1-fenil-7-(2-piridiloxi)}-2-heptil]acetamida (NK3201).

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un diurético. Los diuréticos representativos, incluyen, si bien de una forma no limitativa en cuanto a éstos, a: los inhibidores de la anhidrasa carbónica, tales como la acetazolamida y la diclorofenamida; los diuréticos de bucle, los cuales incluyen a los derivados de la sulfonamida, tales como la acetazolamida, la ambusida, la azosemida, la bumetanida, butazolamida, cloraminofenamida, la clofenamida, la clopamida, la clorexolona, la disulfamida, la etoxzolamida, la furosemida, la mefrusida, metazolamida, la piretanida, la torsemida, la tripamida, y la xipamida, así como a los diuréticos no sulfamídicos, teles como el ácido etacrínico y otros compuestos del ácido fenoxiacético, tales como el ácido tienílico, la indacrinona y el quincarbato; los diuréticos osmóticos, tales como el manitol; los diuréticos ahorradores de potasio, los cuales incluyen a los antagonistas de la aldosterona, tales como la espironolactona, y los inhibidores de los canales de Na+, tales como la amilorida y el triamtereno; la tiazida y los diuréticos semejantes a la tiazida, tales como la altiazida, la bendroflumetiazida, la bencilhidroclorotiazida, la benztiazida, la butiazida, la clortalidona, la clorotiazida, la ciclopentiazida, la ciclotiazida, la epitiazida, la etiazida, la fenquizona, la flumetiazida, la hidroclorotiazida, la hidroflumetiazida, la indapamida, la metilclotiazida, el meticrano, la metolazona, la paraflutizida, la politiazida, la quinetazona, la teclotiazida, y la triclorometiazida; y las combinaciones de entre éstos. En una forma particular de presentación, el diurético, se selecciona de entre la amilorida, la bumetanida, la clorotiazida, la clortalidona, la diclorfenamida, el ácido etacrínico, la furosemida, la hidroclorotiazida, la hidroflumetiazida, la indapamida, la metilclotiazida, la metolazona, la torsemida, el triamtereno, y combinaciones de entre éstos. El diurético, se administrarará, en una cantidad suficiente como para proporcionar aprox. 5 - 50 mg por día, de una forma más típica, para proporcionar 6 - 25 mg por día, siendo las dosificaciones usuales, de 6,25 g, de 12,5 ó de 25 mg por día.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un inhibidor de la enzima de conversión de la endotelina (ECE), incluyendo los ejemplos de éste, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, al fosforamidón, al CGS 26303, y a combinaciones de entre éstos.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un antagonista de los receptores de la endotelina. Los antagonistas de los receptores de la endotelina, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos a los antagonistas selectivos de los receptores de la endotelina, los cuales afectan a los receptores de la endotelina A, tales como los consistentes en el avosentán, ambrisentán, atrasentán, el BQ-123, el clazosentán, el darusentán, el sitaxentán, y el zibotentán; y los antagonistas de doble de acción de los receptres de la endotelina, los cuales afectan a ambos, los receptores de la endotelina A y B, tales como el bosentán, el macitentán, y el tezosenán).

Un compuesto de la invención, puede también administrarse en combinación con uno o más inhibidores de la HMG-CoA reductasa, a los cuales se les conoce como estatinas. Los ejemplos representativos de las estatinas, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a la atorvastatina, la fluvastatina, la lovastatina, la pitavastatina, la pravastatina, la rosuvastatina y la simvastatina.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un inhibidor de la recaptación de la monoamina, incluyendo, los ejemplos de éste, a título de ilustración, si bien no de una forma limitativa, a los inhibidores de la recaptación de la norepinefrina, tales como los consistentes en la atomoxetina, el buproprión y el metabolito del buproprión hidroxibuproprión, la maprotilina, la reboxetina, y la viloxazina; los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (SSRIs - [de sus siglas en idioma inglés] -), tales como el citalopram y el metabolito de citalopram desmetilcitalopram, la dapoxetina, el escitalopram (tal como, por ejemplo, el oxalato de escitalopram), la fluoxetina y el metabolito de fluoxetina-desmetilo norfluoxetina, la fluvoxamina (tal como, por ejemplo, el maleato de fluvoxamina), la paroxetina, la sertralina y el metabolito de sertralina demetilsertralina; los inhibidores de doble acción de la recaptación de la serotonina-norepinefrina (SNRIs), tales como los consistentes en la bicifadina, la duloxetina, el milnaciprán, la nefazodona, y la venlafaxina; y combinaciones de entre éstos.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un relajante muscular, incluyendo, los ejemplos de éste, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a: carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, diflunisal, metaxalona, metocarbamol, y combinaciones de entre éstos.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un péptido natriurético o análogo, incluyendo, los ejemplos de éste, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos a: carperitida, CD-NP (Nile Therapeutics), CU-NP, nesiritida, PL-3994 (Palatin Technologies, Inc.), ularitida, cenderitida, y los compuestos descritos en Ogawa et al (2004) J.Biol.Chem. 279: 28625 - 31. A estos compuestos, se les hace referencia, así mismo, también, como agonistas de receptor A de los péptidos natriuréticos (NPR-A). Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un antagonista de los receptores de depuración de los péptidos natriuréticos (NPR-C), tales como los consistentes en el SC-46542, en el cANF (4-23), y en el AP-811 (Veale (2000) Bioorg Med Chem Lett 10: 1949 - 52). Así, por ejemplo, el AP-811, ha mostrado una sinergia, cuando éste se combina con el inhibidor de la NEP, consistente en el tiorfán (Wegner (1995) Clin.Exper.Hypert. 17:861-876).

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un inhibidor de la neprilisina (NEP). Los inhibidores de la NEP, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a los siguientes compuestos: AHU-377; candoxatril; candoxatrilato; dexecadotrilo (éster bencílico de (+)-N-[2(R)-(acetiltiometil)-3-fenilpropionil]glicina); CGS-24128 (ácido 3-[3-(bifenil-4-il))-2-(fosfonometilamino)propionamido]propiónico); CGS-24592 (ácido (S)-3-[3-(bifenil-4-il))-2-(fosfonometilamino)propionamido]propiónico); ^c GS-25155 (éster bencílico de N-[9(R)-(acetiltiometil)-10-oxo-1-azaciclodecan-2(S)-ilcarbonil]-4(R)-hidroxi-L-prolina); derivados del ácido 3-(1-carbamoilciclohexil)propiónico, los cuales se <encuentran descritos en la patente internacional WO 2006 / 027680, concedida a Hepworth et al. (Pfizer Inc.); JMV-390-1 (2(R)-bencil-3-(N-hidroxicarbamoil)propionil-L-isoleucil-L-leucine); ecadotril; fosforamidón; retrotiorfán; RU-42827 (2-(mercaptometil)-N-(4-piridinyl)benzenepropionamida); RU-44004 (N-(4-morfolinil)-3-fenil-2-(sulfanilmetil)propionamida); SCH-32615 ((S)-N-[N-(1-carboxi-2-feniletil)-L-fenilalanil]-p-alanina) y su profármaco SCH-34826 ((S)-N-[N-[1-[[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il))metoxi]carbonil]-2-feniletil]-L-fenilalanil]-p-alanina); sialorfina; SCH-42495 (éster etílico de N-[2(S)-(acetilsulfanilmetil)-3-(2-metilfenil)propionil]-L-metionina); espinorfina; SQ-28132 (N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]leucina); SQ-28603 (N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-p-alanina); SQ-29072 (ácido 7-[[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-amino]-heptanóico; tiorfan y su profámaco racecadotril; UK-69578 (ácido cis-4-[[[1-[2-carboxi-3-(2-metoxietoxi)propil]-ciclopentil]carbonil]amino] ciclohexanocarboxílico); UK-447,841 (2-{1-[ácido 3-(4-clorofenil)propilcarbamoil]-ciclopentil-metil}-4-metoxibutírico); UK-505,749 (ácido (R)-2-metil-3- {1-[3-(2-metilbenzotiazol-6-il)propilcarbamoil]-ciclopentil}propiónico); 5-bifenil-4-il)-4-(3-carboxipropionilamino)-2-metilpentanóico, y éster etílico del ácido 5-bifenil-4-il)-4-(3-carboxipropionilamino)-2-metilpentanóico (WO 2007 / 056 546); daglutril [ácido (3S,2’R)-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenilbutil]-ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético], el cual se encuentra descrito en la patente internacional WO 2007 / 106708, concedida a Khder et al. (Novartis AG); y combinaciones de entre éstos. En una forma particular de presentación, el inhibidor de la NEP, se selecciona de entre AHU-377, candoxatril, candoxatrilato, CGS-24128, fosforamidón, SCH-32615, SCH-34826, SQ-28603, tiorfan, y combinaciones de entre éstos. En una forma particular de presentación, el inhibidor de la NEP, es un compuesto tal como el consistente en daglutrilo ó Cg S-26303 (ácido [N-[2-(bifenil-4-il))-1(S)-(1H-tetrazol-5-il))etil]amino]-metilfosfónico), los cuales tienen actividad como ambos, inhibidores de la enzima de conversión de la endotelina (ECE) y de la NEP. Pueden también utilizarse otros compuestos de doble acción sobre las ECE / NEP. El inhibidor de la NEP, se administrará en una cantidad suficiente como para proporcionar aprox. 20 - 800 mg por día, con unas dosificaciones típicas de dosificación, correspondientes a un rango de 50 - 700 mg por día, y de una forma más usual, en un rango de 100 - 600 ó de 100 - 300 mg por día.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un donante de óxido nítrico, incluyendo, los ejemplos de éste, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos al nicorandil; a los nitratos orgánicos, tales como el tetranitrato de pentaeritrol; y a las sidnoniminas, tales como la linsidomina y la molsidomina.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un agente antiinfalmatorio no esteroideo (NSAID). Los NSAID, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos a los fármacos consistentes en: acemetacina, ácido acetilsalicílico, alclofenaco, alminoprofeno, amfenaco, amiprilosa, aloxiprina, anirolaco, apazona, azapropazona, benorilato, benoxaprofeno, bezpiperilón, broperamol, ácido buclóxico, carprofen, clidanaco, diclofenaco, diflunisal, diftalona, enolicam, etodolaco, etoricoxib, fenbufeno, fenclofenaco, ácido fenclózico, fenoprofeno, fentiazaco, feprazona, ácido flufenámico, flufenisal, fluprofeno, flurbiprofeno, furofenaco, ibufenaco, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, isoxepac, isoxicam, cetoprofeno, cetorolac, lofemizol, lomoxicam, meclofenamato, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, mesalamina, miroprofeno, mofebutazona, nabumetona, naproxeno, ácdio niflúmico, oxaprozina, oxpinaco, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, salsalato, sudoxicam, sulfasalazina, sulindac, suprofeno, tenoxicam, tiopinac, ácido tiaprofénico, tioxaprofeno, ácido tolfenámico, tolmetina, triflumidato, zidometacina, zomepirac, y combinaciones de entre éstos. En una forma particular de presentación, el NSAID, se selecciona de entre el etodolac, el flurbiprofeno, el ibuprofeno, la indometacina, el cetoprofen, el cetorolaco, el meloxicam, el naproxeno, la oxaprozina, el piroxicam, y combinaciones de entre éstos.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un antagonista de los receptores de d-espartato de N-metilo (NMDA), los cuales incluyen, a título de ilustración, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos a los fármacos consistentes en: amantadina, dextrometorfano, dextropropoxifeno, cetamina, cetobemidona, memantina, metadona, y así, sucesivamente.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un agonista de los receptores opiodes (a los cuales se les hace así mismo referencia como analgésicos). Los agonistas de los receptores opioides, incluyen, si bien no de una forma limitativa, a: buprenorfina, butorfanol, codeína, dihidrocodeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levallorfano, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, nalorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno, tramadol, y combinaciones de entre étos. Así, por ejemplo, un receptor opioide opcional, puede seleccionarse de entre la codeína, la dihidrocodeína, la hidrocodona, hidromorfona, la morfina, la oxicodona, la oximorfona, el tramadol, y combinaciones de entre éstos.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE), de una forma particular, un inhibidor de PDE-V. Los inhibidores de PDE-V, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a avanafilo, lodenafilo, mirodenafilo, sildenafilo (Revatio®), tadalafilo (Adcirca®), vardenafilo (Levitra®), y udenafilo.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un análogo de los receptores de la prostaglandina (a los que también se les hace referencia como análogos de prostanoides y de prostaciclina. Los análogos de prostaglandina representativos, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a beraprost sódico, bimatoprost, epoprostenol, iloprost, latanoprost, tafluprost, travoprost, y treprostinil, siendo, de un interés particular, el bimatoprost, el latanoprost y el tafluprost.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un agonista de los receptores de la prostaglandina, incluyendo, los ejemplos de éste, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a bimatoprost, latanoprost, travoprost, y así, sucesivamente.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un inhibidor de la renina, incluyendo, los ejemplos de éste, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos a alisquireno, enalquireno, remiquireno, y combinaciones de entre éstos.

Los compuestos de la invención, pueden también administrarse en combinación con un inhibidor de la recaptación de la serotonina (SSRI). Los ejemplos representativos de los SSRI, incluyen, si bien no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a: citalopram y el metabolite de citalopram desmetilcitalopram, dapoxetina, escitalopram (tal como, por ejemplo, oxalato de escitalopram), fluoxetina y el metabolito de fluoxetin-desmetilo norfluoxetina, fluvoxamina (tal como, por ejemplo, maleato de fluvoxamina), paroxetina, sertralina y el metabolito de sertralina demetilsertralina, y compuestos de entre éstos.

Los compuestos de la invención, puede administrarse en combinación con un agonista de los receptores 5-HT1D de la serotonina, incluyendo, los ejemplos de éstos, a título de ilustración y no limitativos, a los triptanos, tales como los almotriptán, avitriptán, eletriptán, frovatriptán, naratriptán, rizatriptán, sumatriptán, y zolmitriptán.

Los compuestos de la invención, puede administrarse en combinación con un bloqueante de los canales de sodio, incluyendo, los ejemplos de éstos, a título de ilustración y no limitativos, a la carbamazepina, la fosfenitoína, la lamotrigina, lidocaína, la mexiletina, la oxcarbazepina, fenitoína y combinaciones de entre éstos.

Los compuestos de la invención, puede administrarse en combinación con un simulador o activador de guanilato ciclasa, incluyendo, los ejemplos de éstos, a título de ilustración y no limitativos, a los ataciguat, riociguat, y combinaciones de entre éstos.

Los compuestos de la invención, puede administrarse en combinación con un antidepresivo tricíclico (TCA), incluyendo, los ejemplos de éste, a título de ilustración y no limitativos, a los siguientes: amitriptilina, amitriptilinóxido, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dosulepina, doxepina, imipramina, imipramin-óxido, lofepramina, melitraceno, metapramina, nitroxazepina, nortriptilina, noxiptilina, pipofezina, propizepina, protriptilina, quinupramina, y combinaciones de entre éstos.

Los compuestos de la invención, puede administrarse en combinación con un antagonista de los receptores de la vasopresina, incluyendo, los ejemplos de éste, a título de ilustración y no limitativos, al conivaptán y al tolvaptán. Los agentes terapéuticos secundarios combinados, pueden ser de utilidad, en una terapia de combinación adicional, con compuestos de la invención. Así, por ejemplo, los compuestos de la invención, pueden combinarse con un diurético y un ARB, o un bloqueante de los canales de calcio, o un diurético y un inhibidor ACE, o un bloqueante de los canales de calcio y una estatina. Los ejemplos específicos, incluyen una combinación del inhibidor ACE enapril (en forma de una sal maleato) y el diurético hidroclorotiazida, el cual se comercializa, en el mercado, bajo la marca Vaseretic®, ó una combinación del bloqueante de los canales de calcio amlodipina (en forma de la sal besilato), y el ARB olmesartán (en forma del profármaco medoxomilo), o una combinación de un bloqueante de los canales de calcio y una estatina, pudiendo también utilizarse, la totalidad de ellos, con los compuestos de la invención. Otros agentes terapéuticos, tales como los agonistas de los receptores a²-adrenérgicos, y los antagonistas de los receptores de la vasopresina, pueden también ser de utilidad en una terapia de combinación. Los agonistas de los receptores a²-adrenérgicos ejemplares, incluyen la clonidina, la dexmedetomidina, y la guanfacina.

Las formulaciones que se facilitan a continuación, ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la invención

Cápsulas de gelatina dura ejemplares, para la administración oral

Se procede a mezclar, íntimamente, un compuesto de la invención (50 g), con 440 g de lactosa secada mediante proyección pulverizada (spray) y 10 g de estearato magnésico. La composición resultante, se carga, a continuación, en cápsulas de gelatina dura (500 mg de composición por cápsula). De una forma alternativa, un compuesto de la invención (20 mg), se mezcla íntimamente con almidón (89 mg), celulosa microcristalina (89 mg) y estearato magnésico (2 mg). Se procede, a continuación, a hacer pasar las mezcla, a través de una tamiz, con una malla correspondiente al tamaño n° 45, según clasificación estadounidense (N° 45 mesh U.S.) y ésta se carga en una cápsula de gelatina dura (200 mg de composición por cápsula.

Formulación ejemplar de cápsulas de gelatina dura, para la administración oral

Se procede a mezclar, íntimamente, un compuesto de la invención (100 mg), con monooleato de polioxietilensorbitán (50 mg) y almidón en polvo (250 mg). La mezcla, se carga, a continuación, en cápsulas de gelatina dura (400 mg de composición por cápsula). De una forma alternativa, un compuesto de la invención (70 mg), se mezcla íntimamente con un agente secundario (30 mg), con monooleato de polioxietilensorbitán (50 mg) y almidón en polvo (250 mg), y la mezcla resultante, se carga en una cápsula de gelatina (400 mg) de composición, por cápsula).

De una forma alternativa, se procede a mezclar íntimamente un compuesto de la invención (40 mg) con celulosa microcristalina (Avicel PH 103; 259,2 mg) y estearato magnésico (0,8 mg). Se procede, a continuación, a cargar la mezcla, en el interior de una cápsula de gelatina dura (Tamaño #1, blanca, opaca) (300 mg de composición por cápsula).

Formulación ejemplar de tabletas, para la administración oral

Se procede a hacer pasar un compuesto de la invención (10 mg), almidón (45 mg) y celulosa microcristalina (35 mg), a través de una tamiz, con una malla correspondiente al tamaño n° 20, según clasificación estadounidense (N° 20 mesh U.S.) y se procede a mezclar, de una forma íntima. Los gránulos de este modo producidos, se secan, a una temperatura de 50 - 60°C, y se hacen pasar a través de un tamiz, con una malla correspondiente al tamaño n° 16, según clasificación estadounidense (N° 16 mesh U.S.). Se procede a mezclar una solución de polivinilpirrolidona (4 mg, como una solución al 10% en agua estéril), con carboximetilalmidón sódico (4,5 mg), estearato magnésico (0,5 mg) y talco (1 mg), y esta mezcla, se pasa, a continuación, a través de una tamiz, con una malla correspondiente al tamaño n° 16, según clasificación estadounidense (N° 16 mesh U.S.). A continuación, se procede a añadir, a los gránulos, el carboximetilalmidón sódico, el estearato magnésico y el talco. Después de haber procedido al mezclado, la mezcla, se comprime en una máquina de producción de tabletas, para proporcionar una tableta, que pese 100 mg. De una forma alternativa, un compuesto de la invención (250 mg), se mezcla íntimamente con la celulosa microcristalina (400 mg), dióxido de silicio ahumado (10 mg) y ácido esteárico (5 mg). A continuación, la mezcla, se comprime para formar tabletas (665 mg de composición por tableta).

De una forma alternativa, un compuesto de la invención (400 mg) se mezcla íntimamente con almidón de maíz (50 mg), croscarmelosa sódica (25 mg), lactosa (120 mg) y estearato magnésico (5 mg). Se procede, a continuación, a comprimir la mezcla, para formar una tableta provista de una muesca (entalladura) individual (600 mg de composición por tableta).

De una forma alternativa, se procede a mezclar íntimamente un compuesto de la invención (100 mg) con almidón de maíz (100 mg) y con una solución acuosa de gelatina (20 mg). A continuación, se procede a mezcla la mezcla, y ésta se muele, para formar una materia en polvo fina. A continuación, se mezcla celulosa microcristalina (50 mg) y estearato magnésico (5 mg), con la formulación de gelatina, se granula y, la mezcla resultante, se comprime, para formar tabletas (100 mg de compuesto de la invención por tableta).

Formulación en suspensión ejemplar, para la administración oral

Se procede a mezclar, de una forma íntima, los siguientes ingredientes, para formar una suspensión, la cual contiene 100 mg de agente activo por 10 ml de suspensión:

Ingredientes_______________________ Cantidad

Compuesto de la invención 1,0 g

Ácido fumárico 0,5 g

Cloruro sódico 2,0 g

Metilparabeno 0,15 g

Propilparabeno 0,05 g

Azúcar granulado 25,5 g

Sorbitol (solución al 70%) 12,85 g

VEEGUM® K (silicato alumínico magnésico) 1,0 g

Agente saborizante (condimento) 0,035 ml

Colorantes 0,5 mg

Agua destilada q.s. hasta 100 ml

Formulación líquida ejemplar, para la administración oral

Una formulación líquida ejemplar, es una formulación con un tampón a base de ácido carboxílico, tal como soluciones tampón citrato, lactato, y maleato. Así, por ejemplo, un compuesto de la invención (el cual puede premezclarse con DMSO), se mezcla con un tampón de citrato amónico 100 mM y, el pH, se ajusta a un valor pH 5, ó este se mezcla con una solución de ácido cítrico 100 mM, y el pH, se ajusta a un valor pH 2. Tales tipos de soluciones, incluyen un excipiente solubilizante tal como una ciclodextrina, pudiendo incluir, la solución, un porcentaje del 10 %, en peso, de hidroxipropil-p-ciclodextrina.

Otras formulaciones ejemplares, incluyen una solución de NHCO3 al 5%, con ciclodextrina, o sin ella.

Formulación inyectable ejemplar, para la administración mediante inyección

Se procede a mezclar el compuesto de la invención (0,2 g) con una solución tampón 0,4 M de acetato sódico (2,0 ml). El valor pH de la solución resultante, se ajusta a un valor pH 4, utilizando ácido clorhídrico acuoso 0,5 N, ó hidróxido sódico acuoso 0,5 N, en la cantidad que sea necesaria y, a continuación, se añade una cantidad suficiente de agua, para la inyección, para proporcionar un volumen total de 20 ml. Se procede, a continuación, a filtrar la mezcla, a través de un filtro estéril (0,22 micrómetros), para proporcionar una solución estéril, apropiada para la administración mediante inyección

Composiciones ejemplares para la administración mediante inhalación

Se procede a micronizar el compuesto de la invención (0,2 mg) y, a continuación, éste se mezcla con lactosa (25 mg). Esta mezcla mezclada, se carga, a continuación, en un cartucho de inhalación, de gelatina. El contenido del cartucho, se administra, por ejemplo, mediante la utilización de un inhalador de materias en polvo.

De una forma alternativa, el compuesto micronizado (10 g), se dispersa en una solución preparada procediendo a disolver lecitina (0,2 g) en agua desmineralizada (200 ml). La suspensión resultante, se seca mediante proyección pulverizada (spray) y, a continuación, ésta se microniza, para formar una composición micronizada, la cual comprende partículas que tienen un tamaño medio inferior a aproximadamente 1,5 pm. La composición micronizada, se carga, a continuación, en cartuchos inhaladores de dosis dosificada, que contienen 1,1,1,2-tetrafluoroetano presurizado, en una cantidad suficiente como para proporcionar una cantidad correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 10 pg hasta aproximadamente 500 pg del compuesto de la invención, por dosis, cando se administra mediante el inhalador.

De una forma alternativa, un compuesto de la invención (25 mg), se disuelve en una solución salina tamponada de citrato (pH 5) (125 ml). Se procede, a continuación, a mezclar y a sonificar (tratamiento mediante ultrasonidos) la mezcla, hasta que el compuesto se haya disuelto. Se procede a controlar el valor pH de la solución, y éste se ajusta, en caso necesario, a un valor pH 5, mediante la lenta adición de hidróxido sódico acuoso, 1N. La solución, se administra mediante la utilización de un dispositivo nebulizador, el cual proporciona una cantidad de agente activo correspondiente a un rango comprendido dentro de unos márgenes que van desde los aproximadamente 10 pg hasta los aproximadamente 500 pg del compuesto de la invención, por dosis.

EJEMPLOS

Las preparaciones y los ejemplos que facilitan a continuación, se proporcionan con objeto de ilustrar formas específicas de presentación de la invención. Estas formas específicas de presentación, no obstante, no pretenden, en modo alguno, limitar el alcance de la presente invención, a menos de que se indique de una forma específica.

Las siguientes abreviaciones, tienen los significados que se facilitan a continuación, a menos de que se indique de otro modo, y cualesquiera otras abreviaciones utilizadas aquí, en este documento, y que no se hayan definido, tienen su significado estándar generalmente aceptado,

AcOH ácido acético

Bn bencilo

BOC tert.-butoxicarbonilo (C(O)OC(CH3)3

(BOC⁾² dicarboxilato de tert.-butilo

Cbz carbobenciloxi (-C(O)O-bencilo)

DCC 1,3-diciclohexilcarbodiimida

DCM diclorometano o cloruro de metileno

DIPEA W,W-diisopropiletilamina

DMAP 4-dimetilaminopiridina

DMF W,W-dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

EDC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

EDTA ácido etilenediaminotetraacético

Et3N trietilamina

EtOAc acetato de etilo

EtOH etanol

Et²O éter dietílico

HATU hexafluorofosfatoW,W,W',W'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazoM-il)uronio

HOBt 1-hidroxibenzotriazol

HMPA Hexametilfosforamida

LDA diisopropilamida de litio

LiHMDS hexametiladisilazida de litio

MeCN acetonitrilo

MeOH metanol

MTBE éter metílico de f-butilo

NaHMDS bis(trimetilsilil)amida sódica

Pd(dppf)²Cl² Cloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio

PdOH²/C hidróxido de paladio sobre carbono (catalizador de Pearlman)

Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0)

PPh3 Trifenilfosfina

PE éter de petróleo

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

A menos de que se indique de otro modo, todos los materiales, tales como los reactivos, los materiales de partida, y los disolventes, se adquirieron de proveedores comerciales (tales como Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haen, Strem Chemicals, Inc., y por el estilo) y éstos se utilizaron sin ninguna purificación adicional.

Las reacciones, se llevaron a cabo bajo atmósfera de nitrógeno, a menos de que se encuentre anotado de otro modo. El progreso de la reacción, se controló mediante cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía líquida analítica de alto rendimiento (HPLC analítica), y espectrografía de masas, cuyos detalles se facilitan en ejemplos específicos. Los disolventes utilizados en la HPL^c analítica, eran de la siguiente forma: el disolvente A, consistía en 98 % H²O / 2% MeCN / 1,0 ml / l TFA; el disolvente B consistía en 90 % MeCN / 10% H²O /1,0 ml / l TFA.

Las reacciones, se procesaron de la forma que se describe de una forma específica en cada preparación, por ejemplo; procediendo, de una forma usual, a purificar las mezclas de reacción, mediante procedimientos de extracción y de otros procedimientos de purificación, tales como los consistentes en la cristalización dependiente de la temperatura, y dependiente del disolvente, y la precipitación. De una forma adicional, las mezclas de reacción, se purificaron de una forma rutinaria, mediante H^plC de preparación, utilizando, de una forma típica, unos empaques de columna de Microsorb C18 y de Microsorb BDS, y eluyentes convencionales. El progreso de la reacciones, se midió, de una forma típica, mediante espectrometría de masas acoplada a cromatrografía líquida (LCMS). La caracterización de los productos de reacción, se llevó a cabo, de una forma rutinaria, mediante espectrometría de masas y 1H-NMR. Para la medición de la NMR, se procedió a disolver las muestras, en disolvente deuterado (CD³OD, CDCl3, ó DMSO-d6) y, se procedió a adquirir el espectro de 1H-NMR, con un instrumento del tipo “Varian Gemini 2000 instrument” (de 400 MHz), bajo unas condiciones de observación estándar. La identificación por espectrometría de masas de los compuestos, se llevó a cabo mediante un procedimiento de ionización por proyección pulverizada (ESMS), con un instrumento de la firma Applied Biosystems (Foster City, CA), modelo “API 150 EX”, o con un instrumento de la firma Agilent (Palo Alto, CA), modelo 1100 LC/MSD”.

Se entenderá el hecho de que, los compuestos los cuales se describen en las Preparaciones y en los Ejemplos, pueden existir en una forma tautomérica y que se intenta cubrir a ambas formas. Así, por ejemplo, el ácido ('2S.4SJ-5-(5’-cloro-2’-fluorobifenil-4-il))-2-metoximetil-4-[(1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)amino]pentanóico, se encuentra representado en el Ejemplo 2 - 1, pero, se entenderá el hecho de que, este compuesto, puede existir en su forma tautomérica, tal como el ácido ('2S.4SJ-5-(5’-cloro-2’-fluorobifenil-4-il))-2-metoximetil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]pentanóico

Preparación 1: Éster etílico del ácido (2S.4S)-5-(4-bromofenil)-4-f-butoxicarbonilamino-2-hidroximetilpentanóico

Se procedió a agitar una mezcla de éster tert-butílico del ácido ('S)-2-(4-bromobenc¡l)-5-oxop¡rrolid¡ne-1-carboxíl¡co, y f-butoxi-W.W.W'.W'-tetrametilmetanediamina (50 g, 286 mmol) a una temp. de 80 °C durante 4 horas, bajo atmósfera de argón. La mezcla, se diluyó con EtOAc (500 ml) y ésta se lavó con agua (300 ml) y NaCl acuoso, saturado (300 ml), se secó sobre NaSO4, y ésta se concentró para proporcionar el Compuesto 1 (60 g) como un aceite de color rojo. LC-MS: [M+H]+:410.

Se procedió a añadir, a una solución del Compuesto 1 (60 g, 147 mmol) en THF (600 ml), HCl 1 M (175 ml, 175 mmol) a una temperatura de 0°C, bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante1 hora a la temperatura ambiente, la mezcla, se diluyó con EtOAc (500 ml) y su pH, se ajustó con NaHCO3 acuoso, saturado, a un valor pH 7. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 500 ml) y NaCl acuoso, saturado (500 ml), se secó sobre NaSO4, y ésta se concentró, para proporcionar el Compuesto 2 (56 g) como un sólido de color amarillo. LC-MS: [2M+Na]+: 787

A una solución del Compuesto 2 (20 g, 52 mmol) en MeOH (600 ml) se le añadió HCl 1M (210 ml, 210 mmol) a una temp. de 0 °C, bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla, se agitó a una temp. de 0 °C durante 1 hora, y a continuación, se procedió a añadir NaBH3CN (13,2 g, 210 mmol), en pequeñas porciones, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. Después de agitar durante 2 horas a 0 °C, la mezcla, se ajustó con NaHCO3 acuoso, saturado, a un valor pH 7 y ésta se concentró. Las capas acuosas se extrajeron con EtOAc (3 x200 ml) y las capas orgánicas combinadas, se lavaron con agua (2x100 ml) y NaCl (100 ml), acuoso, saturado, éstas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, para proporcionar el residuo crudo, el cual se purificó de una forma adicional, mediante cromatografía en de sílice (PE:EtOAc = 5:1) para proporcionar el Compuesto 3 (10 g) como un sólido de color blanco. LC-MS: [2M+Na]+: 791

A una solución del Compuesto 3 (10 g, 26 mmol) en EtOH anhidro (800 ml) se le añadió K²CO³ anhidro (14,3 g, 104 mmol) a una temp. de 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora at 0 °C, la mezcla, se calentó a la temperatura ambiente y ésta se agitó durante 16 horas. Después de proceder al filtrado, el filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtoAc = 5:1 a 2:1) para proporcionar el compuesto del epígrafe (2,5 g) como un aceite incoloro. LC-MS: [M+Na]+: 453

Preparación 2: Éster etílico del ácido í2S.4S)-4-f-butoxicarbonilamino-5-(5'-cloro-2'-fluoro-bifenil-4-il))-2-hidroximetilpentanóico

Se procedió a combinar el éster etílico del ácido ^2S.4S)-5-(4-bromofenil)-4-f-butoxicarbonilamino-2-hidroximetilpentanóico (6 g, 13,9 mmol), ácido 5-cloro-2-fluorofenilborónico (2,7 g, 15,3 mmol), Pd(dppf)Cl² (500 mg, 683 |jmol), y KF (1,6 g, 27,8 mmol) en dioxano (50 ml) y agua (50 ml) se combinaron en un matraz, el cual se había vaciado y vuelto a llenar con nitrógeno. La mezcla se agitó a una temp. de 80 °C durante 4 horas, y a continuación, ésta se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), y las capas orgánicas, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1) para proporcionar el compuesto del epígrafe (4 g) como un aceite de color amarillo. LC-MS: [2M+Na]+: 982; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8 ppm 7,05-7,44 (m, 7H), 4,4 (s, 1H), 4,1~4,2 (m, 2H), 3,85 (s, 1H), 3,76 (m, 2H), 2,7-2,85 (m, 3H), 1,94-2,02 (m, 2H), 1,59 (s, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,24-1,29 (t, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): 8 ppm 174,65, 159,98, 156,71, 155,50, 138,16, 129,87, 129,04, 128,61, 117,78, 117,45, 79,63, 63,77, 61,16, 50,34, 44,91, 41,73, 33,30, 28,70, 14,54.

Preparación 3: Éster etílico del ácido í2S.4S)-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il))-2-metoximetilpentanóico

Se procedió a combinar el éster etílico del ácido (2S,4S)-4-f-Butoxicarbonilamino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il))-2-hidroximetilpentanóico (1,5 g, 3,1 mmol) con NaOH 10 N (2,2 ml, 21,9 mmol), DCM (12 ml), e hidrógenosulfato de trabutilamonio (212 mg, 625 jmol). A continuación, se procedió a añadir sulfato de dimetilo (512 mg, 4,1 mmol), se tapó el matraz de reacción y se procedió a agitar vigorosamente, durante el transcurso de toda la noche. Se procedió a extraer la capa de DCM y, ésta, se concentró bajo la acción de presión reducida. El residuo, se purificó mediante cromatografía de fase normal (0 - 80% EtOAc / hexanos) para proporcionar el Compuesto 1 (630 mg).

El Compuesto 1 (292 mg, 591 jmol) se disolvió en MeCN (2 ml) y HCl 4N en dioxano (0,6 ml) y éste se agitó, durante 10 minutos. La mezcla, se concentró bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del epígrafe como una sal de HCl, la cual se utilizó, sin ninguna purificación adicional.

Preparación 4: Éster etílico del ácido í2S.4S)-4-f-butoxicarbonilamino-5-(3'-clorobifenil)-4-il))-2-hidroximetilpentanóico

Se procedió a combinar el éster etílico del ácido (2S, 4S) -5 -(4-bromofenil)-4-f-butoxicarbonilamino-2-hidroximetilpentanóico (5,5 g, 12,8 mmol), ácido 3-clorofenilborónico (2,2 g, 14 mmol), Pd(dppf)Cl² (500 mg, 683 jmol), y KF (1,5 g, 25,6 mmol) en dioxano (50 ml) y agua (50 ml), en un matraz el cual se había vaciado y vuelto a carga con nirógeno. La mezcla se agitó a una temp. de 80 °C durante 4 horas, y a continuación, ésta se extrajo con EtOAc (2x50 ml), y las capas orgánicas, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc = 5:1) para proporcionar el compuesto del epígrafe (3,3 g) como un aceite de color amarillo. LCMS:

[2M+Na]+: 947; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8 ppm 7,23-7,54 (m, 8H), 4,4 (s, 1H), 4,1~4,2 (m, 2H), 3,85 (s, 1H), 3,7 (m, 2H), 2,69-2,85 (m, 3H), 1,93-2,09 (m, 2H), 1,59 (s, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,24-1,29 (t, 3H).

Preparación 5: Éster etílico del ácido í2S.4SM-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il))-2-metoximetilpentanóico

Se procedió a combinar el éster etílico del ácido ^2S.4Sj-4-f-butoxicarbonilamino-5-(3'-clorobifenil-4-il))-2-hidroximetilpentanóico (1,4 g, 3,1 mmol), con NaOH 10 N (2,2 ml, 21,9 mmol), DCM (12 ml), e hidrógenosulfato de tetrabutilamonio (212 mg, 625 pmol). A continuación, se añadió sulfato de dimetilo (512 mg, 4,1 mmol) se añadió, se tapó el matraz de reacción, y éste se agitó de una forma vigorosa, durante el transcurso de toda la noche. A continuación, se extrajo la capa de DCM y, ésta, se concentró, bajo presión reducida. El residuo, se purificó mediante cromatografía de fase normal (0 - 80% EtOAc / hexanes) para proporcionar el Compuesto 1 (650 mg).

El Compuesto 1 (281 mg, 591 mmol) se disolvió en MeCN (2 ml) y HCl 4N en dioxano (0,6 ml) y se procedió a agitar, durante un transcurso de tiempo de 10 minutos. A continuación, la mezcla, se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del epígrafe, como una sal de HC, la cual se utilizó, sin ninguna purificación adicional.

Preparación 6: Éster etílico del ácido í2S.4S)-5-bifenil-4-il)-4-f-butoxicarbonilamino-2-hidroximetilpentanóico

A una solución de ácido ('R/)-3-bifenil-4-il)-2-f-butoxicarbonilamino-propiónico (50 g, 146 mmol), ácido de Meldrum (23,3 g, 161 mmol) y D^mA^p (27,8 g, 227 mmol) en DCM anhidro (500 ml) se añadió una solución de DCC (33,3 g, 161 mmol) en DCM (200 ml), en un transcurso de tiempo de 1 hora, a una temperatura de -5 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a una temperatura de -5 °C, durante un transcurso de tiempo de 8 horas y, a continuación, se procedió a su refrigeración, durante toda la noche, durante cuyo transcurso de tiempo, se precipitaron diminutos cristales de diciclohexilurea. Después de haber procedido al filtrado, la mezcla, se lavó con KHSO4 al 5% a (4 x 200 ml) y NaCl acuoso, saturado (200 ml) y, a continuación, ésta se secó, mediante la acción de una refrigeración, con MgSO4, durante el transcurso de toda la noche. La solución, se filtró y se evaporó, para proporcionar el Compuesto 1 (68 g) como un sólido de color amarillo claro, el cual se utilizó sin ninguna purificación adicional. LC-MS: 490 [M+Na], 957

A una solución del Compuesto 1, crudo (68 g, 147 mmol) en DCM anhidro (1 l) se le añadió AcOH (96,7 g, 1,6 mol) a una temperatura de - 5 °C, bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla, se agitó a una temp. de -5 °C durante un transcurso de tiempo de 0,5 horas, y a continuación, se le añadió NaBH4 (13,9 g, 366 mmol), en pequeñas porciones, durante 1 hora. Después de proceder a agitar, durante un transcurso de tiempo adicional de 1 hora a una temperatura de -5°C, se añadió NaCl acuoso, saturado (300 ml). La capa orgánica, se lavó con NaCl acuoso, saturado (2 x300 ml) y agua (2 x300 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, y se evaporó, para proporcionar el residuo crudo, el cual se purificó de una forma adicional, mediante cromatografía (hexanos:EtOAc = 5:1), para proporcionar el Compuesto 2 (46 g) como un sólido de color amarillo claro. LC-MS: 476 [M+Na], 929 [2M+Na].

Se procedió a someter a reflujo, una solución del Compuesto 2 (46 g, 101 mmol) en tolueno anhidro (300 ml), bajo atmósfera de nitrógeno, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo, se purificó mediante cromatografía (hexanos:EtOAc = 10:1) para proporcionar el Compuesto 3 (27 g), como un sólido de color amarillo claro. LC-MS: 374 [M+Na], 725 [2M+Na]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 87,64-7,62 (m, 4H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,39 -7,30 (m, 2H), 4,50-4,43 (m, 1H), 3,27-3,89 (m, 1H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,48-2,42 (m, 2H), 2,09-1,88 (m, 2H), 1,66 (s,9H).

Se procedió a calentar una mezcla del Compuesto 3 (27 g, 77 mmol) y f-butoxi-W,W,W',W'-tetrametilmetanodiamina (40,3 g, 231 mmol), a una temperatura de 80 °C, bajo atmósfera de nitrógeno. Después de haber procedido a agitar, durante 3 horas, a una temp. de 80 °C, la mezcla, se diluyó con EtOAc (300 ml), se lavó con agua (2 x1 50 ml) y NaCl acuoso, saturado (2 x 150 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, y se evaporó, para proporcionar el Compuesto 4, crudo (29,7 g, de un aceite de color amarillo claro). LC-MS: 425 [M+H], 835 [2M+H].

A una solución del Compuesto 4, crudo (29,7 g, 73 mmol) en THF (200 ml) sele añadió HCl 1 M (81 ml) a una temp. de 0°C, bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante1 hora, a la temperatura ambiente, la mezcla, se diluyó con EtOAc (100 ml) y se procedió a ajustar su pH, con NaHCO3 acuoso, saturado, a un valor pH 7. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x150 ml) y las capas orgánicas combinadas, se lavaron con agua (2x150 ml) y NaCl acuoso, saturado (150 ml), se procedió a su secado, sobre MgSO4, y a su filtrado, y a su evaporación, para proporcionar el Compuesto 5 crudo (29,4 g, como un aceite de color amarillo). LC-MS: 402 [M+Na], 781 [2M+Na].

A una solución de Compuesto 5 (29,4 g, 77 mmol) en anhidro THF (300 ml) se le añadió EtOH anhidro (30 ml) y AcOH (92,5 g, 1,5 mol) a una temp. de -5 °C, bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a una temp. de -5 °C, durante un transcurso de tiempo de 0,5 horas y, a continuación, se procedió a añadir NaBH3CN (19,4 g, 308 mmol) en pequeñas porciones, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. Después de agitar durante un transcurso de tiempo adicional de 1 hora, a una temperatura de -5° C, la mezcla, se ajustó, con NaHCO3 acuoso, saturado a un valor pH 7. Las capas acuosas, se extrajeron con EtOAc (2x200 ml) y, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 150 ml) y NaCl acuoso, saturado (150 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y éstas se concentraron, para proporcionar el residuo crudo, el cual se purificó de una forma adicional, mediante cromatografía (hexanes: EtOAc = 5:1), para proporcionar el Compuesto 6 (11,2 g) como un sólido de color amarillo claro. LC-MS: 404 [M+Na], 785 [2M+Na].

A una solución del Compuesto 6 (11,2 g, 29 mmol) en EtOH anhidro (500 ml) se le añadió K²CO³ anhidro (8,0 g, 58 mmol) a una temp. de 0 °C, bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora, a una temp. de 0 °C, la mezcla, se calentó, a la temperatura ambiente y, ésta, se agitó durante 16 horas. Después de proceder al filtrado, el filtrado, se concentró y el residuo, se diluyó con agua (150 ml), DCM (200 ml) y NaCl acuoso, saturado (50 ml).

Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas, se lavaron con NaCl acuoso, saturado (2 x 200 ml), se secaron sobre MgSO4, y éstas se concentraron, para proporcionar el residuo crudo, el cual se purificó de una forma adicional, con cromatografía de columna (hexanos:EtOAc = 5:1), para proporcionar el compuesto (S,S) del epígrafe, (8,3 g) como un sólido de color amarillo claro, así como el isómero (R,S).

Compuesto (S,S) del epígrafe: LC-MS: 450 [M+Na], 877 [2M+Na]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 87,58-7,23 (m, 9H), 4,46-4,43 (d,1H), 4,20-4,13 (m, 2H), 3,94 (s, 1H), 3,82-3,70 (m, 2H), 2,85-2,70 (m, 3H), 2,25-2,22 (d, 1H), 2,01-1,92 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,26-1,24 (m, 3H).

Isómero (R,S): LC-MS: 450 [M+Na], 877 [2M+Na]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 87,58-7,55 (m, 4H), 7,50-7,43 (m, 2H),7,40-7,30 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,21-4,13 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,82-3,77 (m, 2H), 2,83-2,81 (d, 2H), 2,66-2,63 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,83-1,81 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,30-1,25 (m, 3H).

Preparación 7: Éster etílico del ácido (2S.4SM-amino-5-bifenil-4-il)-2-metoximetilpentanóico

Se procedió a combinar el éster etílico del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il)-4-f-butoxicarbonilamino-2-hidroximetilpentanóico (69 mg, 140 mmol) con DCM (1 ml), NaOH 10N (98 pl, 982 mmol), hidrógenosulfato de tetrabutilamonio (9,5 mg, 28 pmol) y sulfato de dimetilo (54 pl, 561 mmol). La mezcla, se agitó, durante el transcurso de toda la noche y la capa de DCM, se purificó, mediante cromatografía de fase normal (0 - 100% EtOAc / hexanes) para proporcionar el Compuesto 1 (30 mg).

Se procedió a disolver el Compuesto 1 (21,7 mg, 49 pmol) en MeCN (0,3 ml) y dioxano 4N (0,3 ml) y se agitó durante 10 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del epígrafe como una sal de HCl.

Preparación 8: Éster etílico del ácido (2S.4SM-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il))-2-etoximetilpentanóico

Se procedió a combinar el éster metílico del ácido (2S,4S)-4-f-butoxicarbonilamino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il))-2-hidroximetilpentanóico 1,5 g, 3,1 mmol) con NaOH 10N (2,2 ml, 21,9 mmol), DCM (12 ml), e hidrógenosulfato de tetrabutilamonio (212 mg, 625 pmol). A continuación, se añadió sulfato de dietilo (626 mg, 4,1 mmol), se tapó el matraz de reacción y, éste, se agitó vigorosamente, durante el transcurso de toda la noche. Se extrajo la capa de DCM y, se concentró bajo presión reducida. El residuo, se purificó mediante cromatografía de fase normal (0 - 80 % EtOAc / hexanes) para proporcionar el Compuesto 1 (300 mg).

El Compuesto 1 (300 mg, 591 mmol) se disolvió en MeCN (2 ml) y HCl 4N en dioxano (0,6 ml) y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 10 minutos. La mezcla, se concentró bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del epígrafe, como una sal de HCl, la cual se utilizó, sin ninguna purificación adicional.

Preparación 9: Éster etílico del ácido í2S.4S)-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il))-2-etoximetilpentanóico

Se procedió a combinar el éster etílico del ácido ('2S.4S)-4-f-butoxicarbonilamino-5-(3'-clorobifenil-4-il))-2-hidroximetilpentanóico (1,4 g, 3,1 mmol), con NaOH 10N (2,2 ml, 21,9 mmol), DCM (12 ml), e hidrógenosulfato de tetrabutilamonio (212 mg, 625 pmol). Se añadió sulfato de dietilo (626 mg, 4,1 mmol), se tapó el matraz de reacción, y se procedió a agitar, de una forma vigorosa, durante el transcurso de toda la noche. Se extrajo la capa de DCM, y se concentró bajo presión reducida. El residuo, se purificó mediante cromatografía de fase normal, (0 - 80 % EtOAc / hexanes) para proporcionar el Compuesto 1 (350 mg).

El compuesto 1 (289 mg, 591 pmol) se disolvió en MeCN (2 ml) y HCl 4N en dioxano (0,6 ml) y se procedió a agitar durante 10 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del epígrafe, el cual se utilizó sin ninguna purificación adicional.

Preparación 10: Éster etílico del ácido í2S.4S)-4-amino-5-bifenil-4-il)-2-etoximetilpentanóico

Se procedió a combinar el éster etílico del ácido ('2S,4S)-5-bifenil-4-il)-4-f-butoxicarbonilamino-2-hidroximetilpentanóico (60 mg, 140 pmol) con NaOH 10N (98 pl, ⁹⁸² pmol), DCM (1 ml), hidrógenosulfato de tetrabutilamonio (9,5 mg, 28 pmol), y sulfato de dietilo (87 mg, 561 pmol). La mezcla, se agitó durante el transcurso de toda la noche y, la capa de DCM, se purificó mediante cromatografía de fase normal (0-100% EtOAc / hexanos), para proporcionar el Compuesto 1 (15 mg).

Se procedió a disolver el Compuesto 1 (22,4 mg, 49 pmol) en MeCN (0,3 ml) y 4N HCl en dioxano (0,3 ml) y se agitó, durante 10 minutos. La mezcla, se concentró bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del epígrafe como una sal de HCl, la cual se utilizó, sin ninguna purificación adicional.

Preparación 11: Éster etílico del ácido í2S.4S)-4-amino-5-bifenil-4-il)-2-(2-hidroxietoximetil)pentanóico

Se procedió a combinar el éster etílico del ácido ('2S,4S)-5-bifenil-4-il)-4-f-butoxicarbonilamino-2-hidroximetilpentanóico (60 mg, 140 pmol) con NaOH 10N (98 pl, 982 pmol), DCM (1 ml), hidrógenosulfato de tetrabutilamonio (9,5 mg, 28 pmol), y 2,2-dióxido de [1,3,2]dioxatiolano (70 mg, 561 pmol). La mezcla, se agitó durante el transcurso de toda la noche y la capa de DCM, se separó, se secó sobre Na2SO4, y se purificó mediante cromatografía de fase normal (0 - 100% EtOAc / hexanos) para proporcionar el Compuesto 1 (8 mg).

Se procedió a disolver el Compuesto 1 (23,2 mg, 49 |jmol) en MeCN (0,3 ml) y HCl 4N en dioxano (0,3 ml) y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 10 minutos. La mezcla se concentró, bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del epígrafe, como una sal de HCl, la cual se utilizó, sin ninguna purificación adicional. Preparación 12: Ester etílico del ácido í2S.4S)-4-am¡no-5-b¡fen¡l-4-¡l)-2-(3-h¡drox¡propox¡metil)pentanó¡co

Se procedió a combinar el éster etílico del ácido ^2S,4Sj-5-bifenil-4-il)-4-f-butoxicarbonilamino-2-hidroximetilpentanóico (60 mg, 140 jmol), con NaOH 10N (98 jl, ⁹⁸² jmol), DCM (1 ml), hidrógenosulfato de tetrabutilamonio (9,5 mg, 28 jmol), y 2,2-dióxido de [1,3,2]dioxatiano (78 mg, 561 jmol). La mezcla se agitó durante el transcurso de toda la noche y la capa de DCM, se separó, se secó sobre Na2SO4, y se purificó mediante cromatografía de fase normal (0 -100% EtOAc / hexanos) para proporcionar el Compuesto 1 (9 mg).

El Compuesto 1 (23,9 mg, 49 jmol) se disolvió en MeCN (0,3 ml) y HCl 4N en dioxano (0,3 ml) y se procedió a agitar, durante 10 minutos. La mezcla, se concentró bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del epígrafe, como una sal de HCl, la cual se utilizó, sin ninguna purificación adicional.

EJEMPLO 1: Ácido (2S.4S)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il))-4-[(3-etilisoxazol-5-carbonil)amino1-2-metoximetil-pentanóico

A una solución agitada del ácido 3-etilisoxazol-5-carboxílico (17 mg, 50 jmol) en HATU (23 mg, 60 jmol) y DMF, se le añadió el éster etílico del ácido ('2S.4Sj-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il))-2-metoximetilpentanóico (384 mg, 60 jmol), seguido de DIPEA (19 mg, 150 jmol). La mezcla, se agitó durante el transcurso de toda la noche, para proporcionar el Compuesto 1, el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa.

El Compuesto 1 crudo, se disolvió en THF y NaOH 10N (65 jl, 650 jmol) se agitó a una temperatura de 50 °C, durante el transcurso de toda la noche. La reacción se extinguió con AcOH y, la solución, se purificó mediante HPLC de preparación, para proporcionar el compuesto del epígrafe (6,6 mg; pureza 100%). MS m/z [M+H]+ calculado para C²⁵H²⁶CFN²O⁵, 489,15; encontrado 489,2.

EJEMPLO 2

Siguiendo los procedimientos los cuales se describen aquí, y sustituyendo los apropiados materiales de partida y reactivos, se prepararon estos compuestos, bien ya sea como el compuesto original o bien ya sea como una sal de TFA.

1. Ácido (2S,4Sj-5-(5'-doro-2'-fluorobifenil-4-il))-2-metoximetil-4-[(1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)amino]pentanóico 2. Ácido ('2S,4Sj-5-(5'-doro-2'-fluorobifenil-4-il))-2-metoximetil-4-[(5-trifluorometil-1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil)-amino]-pentanóico

3. Ácido ^2S,4Sj-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il))-4-[(5-cid opropil-4-fluoro-2H-pirazol-3-carbonil)amino]-2-metoximetilpentanóico

4. Ácido ^2S,4Sj-4-[(5-acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il))-2-metoximetilpentanóico 5. Ácido ^2S,4Sj-5-(5'-d oro-2'-fluorobifenil-4-il))-4-[(3-hidroxiisoxazol-5-carbonil)-amino]-2-metoximetilpentanóico 6. Ácido (,2S,4Sj-5-(5'-d oro-2'-fluorobifenil-4-il))-4-[(3-metoxiisoxazol-5-carbonil)-amino]-2-metoximetilpentanóico 7. Ácido (,2S,4S^-5-(5'-d oro-2'-fluorobifenil-4-il))-2-metoximetil-4-[(oxazol-2-carbonil)amino]pentanóico

8. Ácido (,2S,4S^-5-(5'-d oro-2'-fluorobifenil-4-il))-2-metoximetil-4-[(oxazol-4-carbonil)amino]pentanóico

9. Ácido ('2S,4Sj-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il))-4-[(2-cid opropiloxazol-4-carbonil)amino]-2-metoximetilpentanóico 10. Ácido ^2S,4Sj-5-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-il))-2-metoximetil-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-oxazol-5-carbonil)amino]pentanóico

11. Ácido ^2S,4Sj-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il))-2-metoximetil-4-[(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-carbonil)amino]-pentanóico

12. Ácio ^2S,4Sj-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il))-4-[(5-d oro-piridin-2-carbonil)-amino]-2-metoximetilpentanóico 13. Ácido ^2S,4Sj-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il))-2-metoximetil-4-[(pirimidin-2-carbonil)amino]pentanóico

14. Ácido (^2S,4S)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il))-2-metoximetil-4-[(5-trifluorometilpiridin-2-carbonil)amino]pentanóico 15. Ácido ^2S,4Sj-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il))-2-metoximetil-4-[(5-metiloxazol-2-carbonil)amino]pentanóico 16. Ácido ('2S.4S/)-5-(5'-d oro-2'-fluorobifenil-4-il))-4-[(5-etoxi-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-2-metoximetilpentanóico

EJEMPLO 3: Ácido ^2S.4S)-5-(3'-clorob¡fen¡l-4-¡l))-2-metox¡met¡l-4-[(3H-[1.2.31tr¡azol-4-carbonl)am¡no1pentanó¡co

A una solución agitada de ácido 3H-[1,2,3]triazol-4-carboxíl¡co (20 mg, 50 mmol) en HATU (23 mg, 60 jmol) y DMF (1 ml), se le añadió el éster etílico del ácido ^2S.4Sj-4-amino-5-(3'-clorobifenil-4-il))-2-metoximetil-pentanóicor (75 mg, 60 |jmol), seguido de DIPEA (19 mg, 150 jmol). La mezcla resultante, se agitó durante 15 minutos, para proporcionar el Compuesto 1, el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Se procedió a disolver el Compuesto 1, en THF y NaOH 10N (50 ml, 0,5 jmol) y se agitó, durante el transcurso de toda la noche, a una temperatura de 50°C. La reacción, se extinguió con AcOH y, el material, se purificó mediante HPLC de preparación, para proporcionar el compuesto del epígrafe (3,8 mg; pureza 98 %) como una sal de TFA. MS m/z [M+^h ]+ calculado para C22H23ClN4O4, 443,14; encontrado 443,2.

EJEMPLO 4

[0230] Siguiendo los procedimientos los cuales se describen aquí, y sustituyendo los apropiados materiales de partida y reactivos, se prepararon estos compuestos, bien ya sea como el compuesto original o bien ya sea como una sal de TFA.

1. Ácido {'2S,4SJ-5-(3'-clorobifenil-4-il))-2-metoximetil-4-[(5-trifluorometil-1 H-[1.2.41triazol-3-carbonil)amino]-pentanóico

2. Ácido (2S,4SJ-5-(3'-clorobifenil-4-il))-4-[(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)amino1-2-metoximetilpentanóico

3. Ácido^2S,4Sj-5-(3'-clorobifenil-4-il))-2-metoximetil-4-[(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-carbonil)amino]-pentanóico

EJEMPLO 5: Ácido í2S.4S)-5-bifenil-4-il)-2-metoximetil-4-[(1H-[1.2.31-triazol-4-carbonil)amino]pentanóico

Se procedió a disolver el éster etílico del ácido (2S,4SJ-4-amino-5-bifenil-4-il)-2-metoximetilpentanóico (16 mg, 47 |jmol) en DMF (0.3 ml). A continuación. se añadió ácido 1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (5.3 mg. 47 jmol) y HATU (18 mg. 47 jmol). seguido de DIPEA (25 jl. 141 jmol). La mezcla. se agitó durante 30 minutos y ésta se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto 1. el cual se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación.

Se procedió a disolver el Compuesto 1 (21 mg. 47 jmol) en THF y NaOH (188 jl. 188 jmol) y se agitó durante 2 horas. a la temperatura ambiente. Se añadió AcOH. con objeto de extinguir la reacción y. la solución se purificó mediante HPLC preparativa. para proporcionar el compuesto del epígrafe (6.5 mg; pureza 95 %) como una sal de TFA. MS m/z [M+H]+ calculado para C²²H²⁴N⁴O⁴.409.18; encontrado 409.2.

EJEMPLO 6: Ácido (2S. 4S)-5-(5'-cloro-2'-fluorob¡fen¡l-4-¡l))-2-etox¡met¡l-4-[(5-tr¡fluoromet¡l-1H-[1.2.41tr¡azol-3-carbonil)am¡no1pentanóico

A una solución agitada del éster etílico del ácido (2S,4S)-4-amino-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il))-2-etoximetilpentanóico (398 mg. 65 jmol) en DMF (2 ml) y HATU (23 mg. 60 jmol). se le añadió ácido 5-metil-1H-[1.2.4]triazol-3-carboxílico (22 mg. 60 jmol). seguido de DIPEA (19 jl. 150 jmol). La mezcla. se agitó a la temperatura ambiente. durante el transcurso de toda la noche. para proporcionar Compuesto 1. el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.

Al Compuesto 1 (65 |jmol, 1 eq.) se le añadió THF (0,4 ml) y NaOH 1N (65 jl, 65 |jmol, 10 eq.). La mezcla, se agitó a una temp. de 50 °C durante el transcurso de toda la noche. A continuación, se procedió a añadir AcOH y, la solución se purificó mediante HPLC preparativa, para proporcionar el compuesto del epígrafe (4,7 mg; pureza 99 %) como una sal de TFA. MS m/z [M+H]+ calculado para C²⁴H²³CF⁴N⁴O⁴ , 543,13; encontrado 543,2.

EJEMPLO 7

Siguiendo los procedimientos los cuales se describen aquí, y sustituyendo los apropiados materiales de partida y reactivos, se prepararon estos compuestos, bien ya sea como el compuesto original o bien ya sea como una sal de TFA.

Continuación tabla

1. Ácido ('2S.4SJ-5-(5’-cloro-2’-fluorobifenil-4-il))-2-etoximetil-4-[(1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)amino]pentanóico 2. Ácido (2S.4SJ-5-(5’-cloro-2’-fluorobifenil-4-il))-4-[(5-ciclopropil-4-fluoro-2H-pirazol-3-carbonil)amino]-2-etoximetilpentanóico

3. Ácido ^2S,4Sj-4-[(5-acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il))-2-etoximetilpentanóico 4. Ácido (2S,4S)-5-(5'-cloro-2'-fluoro-bifenil-4-il))-2-etoximetil-4-[(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)amino]pentanóico 5. Ácido ^2S,4Sj-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il))-2-etoximetil-4-[(3-etil-isoxazol-5-carbonil)amino]pentanóico 6. Ácido ^2S,4Sj-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il))-2-etoximetil-4-[(oxazol-2-carbonil)amino]pentanóico

7. Ácido ^2S,4Sj-5-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-4-il))-2-etoximetil-4-[(oxazol-4-carbonil)amino]pentanóico

8. Ácido ('2S,4Sj-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il))-4-[(2-ciclopropiloxazol-4-carbonil)amino]-2-etoximetilpentanóico 9. Ácido (2S.4SJ-5-(5’-cloro-2’-fluorobifenil-4-il))-2-etoximetil-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-oxazol-5-carbonil)amino]pentaóico 10. Ácido ('2S,4S/)-5-(5’-cloro-2’-fluorob¡fen¡l-4-¡l))-2-etox¡met¡l-4-[(5-oxo-4,5-d¡h¡dro-[1,2,4]oxadiazol-3-carbon¡l)am¡-no]pentanóico

11. Acido (2S.4SJ-5-(5’-cloro-2’-fluorobifenil-4-il))-2-etoximetil-4-[(pirimidin-2-carbonil)amino]pentanóico EJEMPLO 8: Ácido í2S.4S)-5-(3’-clorobifenil-4-il))-2-etoximetil-4-[(3-hidroxiisoxazol-5-carbonil)amino]pentanóico

A una solución agitada del éster etílico del ácido (2S.4SJ-4-amino-5-(3’-clorobifenil-4-il))-2-etoximetilpentanóico (40 mg, 103 |jmol) en HATU (46,8 mg, 123 jmol), ácido 3-hidroxi-isoxazol-5-carboxílico (13,2 mg, 133 jmol), y DMF (0,5 ml), se añadió DIPEA (53,8 jl, 308 jmol). La mezcla, se agitó durante1 hora, y a continuación, ésta se concentró, bajo presión reducida, para proporcionar el Compuesto 1, crudo, el cual se utilizó en la siguiente etapa, sin ninguna purificación.

Al Compuesto 1 (57 mg, 103 jmol) se le añadió THF (0,8 ml) y NaOH 1N (412 jl, 412 jmol). Se procedió a añadir, a continuación, a la solución, algunas gotas de EtOH y se agitó durante 3 horas. La mezcla, se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante fase inversa, para proporcionar el compuesto del epígrafe (1 mg; pureza 95 %). MS m/z [M+H]+ calculado para C24H25ClN2O6, 473,14; encontrado 472.

EJEMPLO 9

Siguiendo los procedimientos los cuales se describen aquí, y sustituyendo los apropiados materiales de partida y reactivos, se prepararon estos compuestos, bien ya sea como el compuesto original o bien ya sea como una sal de TFA.

1. Ácido (2S,4SJ-5-(3'-dorobifenil-4-il))-2-etoximetil-4-[(1H-[1.2.31triazol-4-carbonil)amino]pentanóico

2. Ácido ('2S,4SJ-4-[(5-acetil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino1-5-(3'-clorobifenil-4-il))-2-etoximetilpentanóico

3. Ácido ('2S,4SJ-5-(3'-dorobifenil-4-il))-2-etoximetil-4-[(5-trifluorometil-1H-[1.2.4ltriazol-3-carbonil)amino]pentanóico 4. Ácido (^2S,4Sj-5-(3'-dorobifenil-4-il))-2-etoximetil-4-[(3-metoxi-isoxazol-5-carbonil)amino]pentanóico

5. Ácido ('2S,4SJ-5-(3'-dorobifenil-4-il))-2-etoximetil-4-[(5-oxo-4.5-dihidro-[1.2.4]oxadiazol-3-carbonil)amino1pentanóico

EJEMPLO 10: Ácido í2S.4S)-5-bifenil-4-il)-2-etoximetil-4-[(1H-[1.2.31triazol-4-carbonil)amino]pentanóico

A una solución agitada del éster etílico del ácido (2S,4SJ-4-amino-5-bifenil-4-il)-2-etoximetilpentanóico (17 mg, 47 |jmol) en DMF (0.3 ml), se le añadió ácido 1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (5.3 mg. 47 jmol) y Ha TU (18 mg. 47 jmol). seguido de DIPEA (25 ml. 141 jmol). La mezcla, se agitó durante 30 minutos. y a continuación. ésta se concentró bajo presión reducida para proporcionar el Compuesto 1. crudo. el cual se utilizó en la siguiente etapa. sin ninguna purificación.

Al Compuesto 1 (21 mg. 47 jmol) se le añadió THF (0.5 ml) y. después. se le añadió NaOH 1N (188 jl. 188 jmol) y se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. A continuación. se añadió AcOH y. la solución. se purificó mediante HPLC preparativa. para proporcionar el compuesto del epígrafe (4.5 mg; pureza 94%) como una sal de TFA. MS m/z [M+H]+ calculado para C²³H²⁶N⁴O⁴, 423,20; encontrado 423,2.

EJEMPLO 11: Ácido í2S.4S)-5-bifenil-4-il)-2-(2-hidroxietoximetil)-4-[(1H-[1.2.31triazol-4-carbonil)amino1pentanóico

A una solución agitada del éster etílico del ácido ('2S,4Sj-4-amino-5-bifenil-4-il)-2-(2-hidroxietoximetil)pentanóico (17 mg, 47 |jmol) en DMF (0,3 ml), se le añadió ácido 1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (5,3 mg, 47 |jmol) y HATU (18 mg, 47 jmol), seguido de DIPEA (25 jl, 141 jmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y a continuación, ésta se concentró, bajo presión reducida, para proporcionar el Compuesto 1, crudo, el cual se utilizó en la siguiente etapa, sin purificación.

Al Compuesto 1 (22 mg, 47 jmol) se le añadió THF (0,5 ml) y después, se añadió NaOH 1N (188 ml, 188 jmol) y se agitó, durante 2 horas, a la temperatura ambiente. A continuación, se añadió AcOH y, la solución, se purificó mediante HPLC preparativa, para proporcionar el compuesto del epígrafe (3,8 mg; pureza 98%) como una sal de TFA. MS m/z [M+H]+ calculado para C²³H²⁶N⁴O⁵, 439,19; encontrado 439,2.

EJEMPLO 12: Ácido (2S.4S)-5-bifenil-4-il)-2-(3-hidroxipropoximetil)-4-[(1H-[1,2,31triazol-4-carbonil)amino1pentanóico

A una solución agitada del éster etílico del ácido (2S.4SJ-4-amino-5-bifenil-4-il)-2-(3-hidroxipropoximetil)pentanóico (18 mg, 47 jmol) en DMF (0,3 ml), se le añadió ácido 1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (5,3 mg, 47 jmol) y HATU (18 mg, 47 jmol), seguido de DIPEA (25 jl, 141 jmol). La mezcla, se agitó durante 30 minutos y, a continuación, ésta se concentró bajo presión reducida para, proporcionar el Compuesto 1, crudo, el cual se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación.

Al Compuesto 1 (23 mg, 47 jmol) se le añadió THF (0,5 ml) y después, se añadió NaOH 1N (188 jl, 188 jmol), y se agitó, durante 2 horas, a la temperatura ambiente. A continuación, se añadió AcOH y la solución se purificó mediante HPLC de preparación, para proporcionar el compuesto del epígrafe (1,3 mg; pureza 100%) como una sal de TFA. MS m/z [M+H]+ calculado para C²⁴H²⁸N⁴O⁵, 453,21; encontrado 453,2.

EJEMPLO 80: Ácido (2S.4S)-5-(3'-bromobifenil-4-il))-2-metoximetil-4-[(3H-[1,2,31triazol-4-carbonil)amino1pentanóico

Se procedió a añadir DIPEA (42 jl, 243 |jmol), a una solución del éster etílico del ácido (2S.4S,M-amino-5-(3’-bromobifenil-4-il))-2-metoximetilpentanóico (34 mg, 81 jmol), ácido 3H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (11,0 mg, 97 jmol) y HATU (46,2 mg, 122 jmol) en DMF (0,3 ml), y la mezcla resultante, se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 15 minutos. A continuación, se añadió, mediante procedimiento de goteo, LiOH acuoso 5,0 M (130 jl, 649 jmol) y, la mezcla, se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 15 horas y, a continuación, se purificó mediante HPLC de preparación, para proporcionar el compuesto del epígrafe (23,5 mg) como una sal de TFA. MS m/z [M+H]+ calculado para C22H23BrN4O4, 487,09; encontrado 487,2.

EJEMPLO 100: Ácido (2S.4S)-5-(5’-Cloro-2’-fluorobifenil-4-il))-2-(2-dimetilamino-etoximetil)-4-[(1H-[1,2,31triazol-4-carbonil)am¡no1pentanó¡co

Se procedió a disolver el éster etílico del ácido ^2S.4Sj-4-f-butoxicarbonilamino-5-(5’-cloro-2’-fluorobifenil-4-il))-2-hidroximetilpentanóico (66 mg, 138 jmol) se disolvió en tolueno seco(4 ml). A continuación, se añadieron 2-bromo-W.W-dimetiletanamina (418 mg, 2,8 mmol), óxido de plata (382 mg, 1,7 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (25,4 mg, 69 jmol). La mezcla, se agitó durante el transcurso de toda la noche, a una temperatura de 50 °C. La LC/MS mostró la masa del producto deseado. Los sólidos, se filtraron y, el disolvente, se eliminó, mediante la acción del vacío. El residuo crudo, se purificó mediante cromatografía de fase normal (20 - 95% EtOAc / hexanos), para proporcionar el Compuesto 1 (109 mg).

El Compuesto 1 (109 mg, 198 jmol) se disolvió en MeCN (4,0 ml). A continuación, se añadió una solución 4N de HCl en dioxano (742 jl, 3,0 mmol). La solución se, agitó a la temperatura ambiente, durante 15 minutos; La LC/MS, mostró que la reacción se había completado. El disolvente, se eliminó mediante vacío, para proporcionar el Compuesto 2, como una sal de HCl, la cual se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación.

Se procedió a combinar ácido 1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (24,6 mg, 217 jmol) con HATU (83 mg, 217 jmol) en DMF (0,3 ml) y se agitó a la temperatura ambiente, durante 15 minutos. A continuación, se añadió el Compuesto 2 (89 mg, 197 jmol) y DIPEA (103 jl, 592 jmol). La solución resultante, se agitó a la temperatura ambiente, durante 15 minutos; la LC/MS, mostró la masa del producto deseado. El disolvente, se eliminó mediante la acción del vacío y el residuo crudo se disolvió en EtOH (3,0 ml). Subsiguientemente, se añadió una solución 1N de LiOH en agua (1,6 ml, 1,6 mmol) y, la mezcla se agitó, durante el transcurso de toda la noche, a una temperatura de 40 °C. La LC/MS, mostró la masa del producto deseado. El disolvente, se eliminó mediante la acción del vacío, y el residuo crudo, se purificó mediante HpLC de preparación, para proporcionar el compuesto del epígrafe (5 mg) como una sal de TFA. S m/z [M+H]+ calculado para C²⁵H²⁹CFN⁵O⁴ , 518,19; encontrado 518,2.

ENSAYO 1: Ensayos in vitro para la cuantificación de las Potencias del inhibidor en las NEP humana y de la rata, y en la ACE humana

Se procedió a determinar las actividades inhibidoras de compuestos en neprilisina humana y de la rata (EC 3.4.24.11; NEP) y la angiotensina de conversión de la angiotensina humana (ACE), mediante la utilización de los ensayos in vitro, los cuales se describen abajo, a continuación.

Extracción de la Actividad NEP, de los riñones de rata

Se procedió a preparar la NEP de rata, a partir de los riñones de ratas de la raza Sprague Dawley, adultas. Se procedió a lavar los riñones enteros, en solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se trataron con un tampón de lisis enfriado con (Triton X-114 al 1%, NaCl 150 mM, tris(hidroximetil)aminometano (Tris) pH 7,5; Bordier (1981) J. Biol. Chem. 256: 1604 -1607) en un factor de relación de 5 ml de tampón, para cada gramo de riñón. Las muestras, se homogeneizaron en hielo mediante la utilización de un triturador de tejidos manual del tipo Polytron. Los homogeneizados, se centrifugaron a 1.000 x g en un rotor de cubo oscilante, durante un transcurso de tiempo de 5 minutos, a una temperatura de 3 °C. El gránulo, se resuspendió en 20 ml de tampón de lisis enfriado sobre hielo y se incubó sobre hielo durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. Las muestras (15 - 20 ml) se colocaron, a continuación, a modo de capas de recubrimiento, sobre 25 ml de tampón amortiguador enfriado con hielo (sacarosa al 6% p/v, Tris 50 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, Triton X-114 al 0,06%), se calentaron a una temperatura de 37 °C durante un transcurso de tiempo de 3 - 5 minutos y se centrifugaron a 1.000 x g en un rotor de cubo oscilante a la temperatura ambiente durante un transcurso de tiempo de 3 minutos. Se procedió, a continuación, a aspirar las dos capas superiores, dejando un precipitado aceitoso viscos, el cual contenía la fracción de la membrana enriquecida. A continuación, se procedió a añadir glicerol, a una concentración del 50 % y, las muestras, se almacenaron a una temperatura de -20 °C. Las concentraciones de proteína, se cuantificaron mediante la utilización de un sistema de detección BCA con albúmina de suero bovino (BSA) como patrón estándar.

Ensayos de inhibición de enzimas

Se obtuvieron comercialmente en el mercado, NEP humana recombinante y ACE humana recombinante (de procedencia de R & D Systems, Minneapolis, MN, números de catálogo 1182-Zⁿ y 929-ZN, respectivamente). Se utilizó el substrato de péptido fluorogénico Mca-D-Arg-Arg-Leu-Dap-(Dnp)-OH (Medeiros et al., 1997) Braz. J. Med. Biol. Res. 30: 1157 - 62; Anaspec, San José, CA) y Abz-Phe-Arg-Lys(Dnp)-Pro-OH (Araujo et al. (2000) Biochemistry 39: 8519 - 8525, Bachem, Torrance, CA) utilizándose en los ensayos de NEP y ACE, respectivamente.

Los ensayos se realizaron en placas opacas blancas de 384 pozos a una temperatura de 37 °C, mediante la utilización de los substratos de péptidos fluorogénicos, a una concentración de 10 pM en Tampón de Ensayo (NEP: HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, monolaurato de polietilenglicol-sorbitán al 0,01 % (Tween-20), ZnSO410 pM; ACE: HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, Tween-20 al 0,01 %, ZnSO4 1 pM). Las enzimas respectivas se utilizaron en unas concentraciones las cuales dieron como resultado una proteólisis cuantitativa de 1 pM de sustrato después de un transcurso de tiempo de 20 minutos a una temperatura de 37°C.

Los compuestos de ensayo, se ensayaron en un rango de concentraciones de 10 pM a 20 pM. Los compuestos de ensayo, se añadieron a las enzimas y éstas se incubaron, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una temperatura de 37 °C, previamente al inicio de la reacción, mediante la adición de sustrato. Las reacciones se terminaron, después de 20 minutos de incubación, a una temperatura 37 °C, mediante la adición de ácido acético glacial, a una concentración final del 3,6 % (v/v).

Las placas se leyeron en un fluorómetro con unas longitudes de onda de excitación y de emisión, ajustadas a 320 nm y 405 nm, respectivamente. Las constantes de inhibición se obtuvieron mediante regresión no lineal de los datos, mediante la utilización de la ecuación (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA):

vo / [1 (1 / k)]

en donde, v es la tasa (velocidad) de reacción, v0 es la tasa (velocidad) de reacción no inhibida, I es la concentración del inhibidor y, K es la constante de inhibición aparente.

Los compuestos de la invención, se sometieron a tests de ensayo, en este ensayo, y se encontró que, los valores de pK1, para la NEP humana, eran como sigue. En algunos casos, los profármacos, no inhibían la encima, en este ensayo in vitro, o bien, los profármacos (el término profármaco, pretende dar a entender el hecho de que éste es un precursor inactivo, o significativamente menos activo, de un fármaco, el cual se convierte en su forma activa, en cuerpo, mediante condiciones fisiológicas, tal como, por ejemplo, mediante procesos metabólicos normales; dichos compuestos, no poseen necesariamente una actividad farmacológica, en cuanto a lo referente a la NEP, pero éstos pueden administrarse oralmente, o parenteralmente, y así, por lo tanto, metabolizarse para formar compuestos los cuales son farmacéuticamente activos frente a la NEP), no se sometieron a tests de ensayo (n.d.), ya que no se esperaba la actividad.

ENSAYO 2: Ensayo farmacodinámico (PD), para la actividad ACE y NEP, en ratas anestesiadas.

Se procedió a anestesiar ratas de la raza Sprague Dawley, macho, normotensivas, con 120 mg / kg (i.p.) de inactina. Una vez anestesiadas, se procedió a canalizar catéters en la vena yugular la arteria carótida) (tubo de PE) y en la vejiga (tubo dilatado de PE) y se llevó a cabo a una traqueotomía (Aguja de Teflón de la medida 14), con objeto de facilitar la respiración instantánea. Se dejó, a continuación, que los animales se estabilizasen, durante un transcurso de tiempo de 50 minutos, y éstos se mantuvieron continuamente infusionados con 5 ml / kg / h de solución salina (0,9%), durante todo el tiempo, para mantenerlos hidratados, y para asegurar la producción de orina. La temperatura corporal, se mantuvo, durante la totalidad del experimento, mediante la utilización de una almohadilla de calentamiento. Al final de los 60 minutos del período de estabilización, los animales, se dosificaron intravenosamente (i.v), con dos dosis de Ang I (1,0 pg / kg, para la actividad del inhibidor de ACE), estabilización, con 15 minutos de separación entre éstas. A los 15 minutos, post-segunda dosis de Ang I, los animales, se trataron con vehículo o compuesto de ensayo. Cinco minutos después, los animales, se trataron adicionalmente con un bolo de inyección i.v. de péptido natriurético artrial (ANP; 30 pg / kg. La recolección de orina (en tubos Eppendorf prepesados), se inició inmediatamente después de tratamiento de ANP, y éste se continuó durante un transcurso de tiempo de 60 minutos. A los 30 y 60 minutos de la recolección de la orina, los animales, se volvieron a retar (exponer) a la Ang I. Se llevaron a cabo mediciones, mediante la utilización del sistema Notocord (Kalamazoo MI). Las muestras de orina, se congelaron a una temperatura de -20 °C, hasta su uso, para los ensayo de cGMP. Las concentraciones de cCMP en la orina, se determinaron mediante un Ensayo inmunoenzimático, mediante la utilización de un equipo, a modo de kit, comercial (Assay Designs, Ann Arbor, Michigan, Cat. No. 901 - 013). El volumen de la orina, se determinó gravimétricamente. La producción de cGMP urinario, se calcula como el producto de la producción de orina y la concentración de cGMP. La inhibición de ACE, se valora procediendo a cuantificar el % de inhibición de la repuesta presora, con respecto a la Ang I. La inhibición de la NEP, se valoró procediendo a cuantificar la potenciación de la elevación de la ANP inducida, en la producción de cGMP urinario.

ENSAYO 3: Evaluación in vivo de los efectos antihipertensivos en la hipertensión del modelo de las SHR conscientes

Se deja que se aclimaten ratas espontáneamente hipertensivas (SHR, 14 - 20 semanas de edad), durante un transcurso de tiempo de aclimatación mínimo de 48 horas, después de su llegada al lugar del ensayo, y se les deja un acceso libre a la comida y al agua. Para el registro de la presión sanguínea estos animales, se implantan quirúrgicamente con diminutos radiotransmisores para roedores (unidad telemétrica: DSI Modelos TA11PA-C40 ó C50-PXT, Data Science Inc., USA). El extremo del catéter conectado al transmisor, se inserta en la aorta descendente, por encima de la bifurcación ilíaca, y ésta se fija, in su sitio, mediante tejido adhesivo. El transmisor, se mantiene intraperitonealmente y fijado a la pared abdominal, mediante se cierra la incisión abdominal, mediante una sutura no absorbible. La piel exterior, se cierra mediante sutura y grapas. Se deja que los animales se recuperen mediante unos cuidados postoperatorios apropiados. En el día del experimento, los animales, en sus jaulas, se emplazan sobre la parte superior de las unidades telemétricas receptoras, para aclimatarse al entorno medioambiental y a un registro de referencia (de base). Después de un transcurso de tiempo de por lo menos 2 horas, se procede a realizar mediciones de referencia (de base), y a continuación, los animales, se dosifican con vehículo, o con el compuesto de ensayo, y se ponen en observación, durante un transcurso de tiempo de 24 horas, mediante mediciones de la presión sanguínea post-dosis. Los datos, se registraron de una forma continua, durante la duración del estudio, mediante la utilización de un software informático (Kalamazoo, MI), y éstos se almacenaron como señales electrónicas digitales. Los parámetros medidos, son la presión sanguínea (sistólica, diastólica, y presión arterial media), y el ritmo cardíaco.

ENSAYO 4: Evaluación in vivo de los efectos antihipertensivos en la hipertensión del modelo de las ratas DOCA-Sal conscientes

Se deja que se aclimaten ratas de la raza CD (macho, adultas, de 200 - 300 g - Charles River Laboratory, USA), durante un transcurso de tiempo mínimo de 48 horas después de su llegada al lugar de ensayo, antes de someterlas a una dieta alta en sal. Una semana después del inicio de la dieta alta en sal (8% en la comida, ó 1 % en agua potable para beberse), se procede a implantar subcutáneamente un gránulo de acetato de dicoxicorticosterona (DOCA) (100 mg, 90 días de tiempo de liberación, Innovative Research of America, Sarasota, FL) y se lleva a cabo una nefrectomía unilateral. En ese momento, los animales, se implantan así mismo quirúrgicamente con diminutos radiotrasmisores para roedores, para la medición de la presión sanguínea (véase el ensayo 3 para los detalles). Se dejó que los animales se recuperaran, mediante unos apropiados cuidados post-operatorios. El diseño del estudio, el registro de datos, y los parámetros medidos, son similares a los que se han descrito en el Ensayo 3.

ENSAYO 5: Evaluación in vivo de los efectos antihipertensivos en la hipertensión de las ratas Dahl/SS conscientes Se deja que se aclimaten ratas Dahl, macho, sensibles a la sal (Dahl/SS, de 6 - 7 meses de edad, procedentes de Charles River Laboratory, USA), durante un transcurso de tiempo de por lo menos 48 horas a partir de su llegada el lugar del ensayo, antes de que éstas se sometieran a una dieta alta en sal, con un contenido del 8 % de sal (TD.92012, Harlan, USA) y, a continuación, los animales, se implantan quirúrgicamente con diminutos radiotrasmisores para roedores, para la medición de la presión sanguínea (véase el ensayo 3 para los detalles). Se dejó que los animales se recuperaran, mediante unos apropiados cuidados post-operatorios. Aproximadamente 4 - 5 semanas después del inicio de la dieta con alto contenido de sal, se espera que, estos animales, se hayan convertido en hipertensivos. Una vez que se ha confirmado el nivel de hipertensión, estos animales, se utilizan para el estudio, mientras continuaban con la dieta con un alto contenido de sal, para mantener su hipertensión. El diseño del estudio, el registro de datos, y los parámetros medidos, son similares a los que se han descrito en el Ensayo 3. ENSAYO 6: Ensayo de la Casete PO de la rata

La biodisponibilidad ó % F, es una medición del porcentaje de un fármaco en una dosis oral, la cual alcanza realmente el sistema de circulación. Pueden acontecer pérdidas de compuesto, debido a una disolución incompleta, a una absorción incompleta, debido a la insolubilidad del compuesto, o a una inestabilidad a lo largo del GI, o metabolismo en el intestino, o a través de la pared del intestino. La fracción de la dosis la cual alcanza la vena porta hepática, debe también pasar a través del hígado, antes de alcanzar la circulación sistémica. El metabolismo del compuesto ó “extracción de primer paso” (o efecto de primer paso), puede acontecer durante este paso inicial a través del hígado, y ésta es una potencial fuente adicional de la pérdida de producto. La biodisponibilidad, se calcula como la dosis factor de relación normalizado de la dosis del fármaco deliberado directamente a la circulación sistémica.

El estudio de cada casete, se inicia mediante soluciones stock de DMSO, de hasta 5 diferentes compuestos. Los compuestos, se seleccionan, de una forma típica, de tal forma que, dos compuestos dosificados en la misma casete, no tengan un peso molecular comprendido dentro de los 5 Da, el uno con respecto al otro. Esto simplifica el bioanálisis subsiguiente. Se procede a añadir volúmenes apropiados de cada DMSO stock, en un volumen de vehículo (bicarbonato sódico al 5 %, dextrosa en H²O al 5 %), de tal forma que, la concentración final de cada compuesto, sea de 0,25 mg / ml. Las soluciones de dosificación intravenosa, se filtraron de forma estéril (0,2 pm), previamente a la dosificación.

Se obtuvieron ratas macho precanuladas de la raza Sprague-Dawley (3 por casete, por ruta), de una edad comprendida entre 8 y 10 semanas, de Harlan Laboratories (Indianapolis, IN). Las ratas, recibieron bien ya sea una dosis individual o bien sea una dosis intravenosa oral (vía la vena lateral de la cola) (2 ml / kg), de la solución de dosificación. La dosis final, era de 0,5 mg / kg. Se procedió a recolectar series de muestras de sangre, vía la cánula en la vena yugular, a los 3 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 hora, 4 horas, 6 horas, y 24 horas post-dosis. El muestreo, se llevó a cabo bien ya sea manualmente, o bien ya sea mediante la utilización de dispositivos de muestreo automatizados. Las muestras, se recolectaron en tubos de la clase Microtainer, los cuales contenían EDTA, como anticoagulante, y se procesaron transformándolos en plasma, mediante una centrifugación refrigerada. Las muestras de plasma, se extrajeron con 3 volúmenes de McCN, que contenía un patrón estándar interno. Los extractos, se reconstituyeron en 3 volúmenes de agua, con un contenido de ácido fórmico al 1 %, y éstos se analizaron mediante MD/MS acoplada a HPLC. Los datos sobre los tiempos de concentración de plasma, se analizaron mediante la utilización de un software informático Phonix (Pharsight Corp., St. Louis, MO), para calcular los parámetros farmacocinéticos.

Los compuestos de la invención de un interés particular, eran aquéllos los cuales tenían un % F > 10 %, cuando se ensayaban en este test de ensayo. Éstos incluyen a los siguientes compuestos.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula I:

en donde,

R1, es H, -alquilo-C^1-8, -CH(CH3)OC(O)-O-cidohexilo, -(CH² )²-morfolinilo, ó -CH2-5-metil-[1,3]dioxol-2-ona;

R2 es -CH²-O-R²⁰, en donde, R20 es -alquilo-C^1-6, -CH²NR²⁷CHR²⁸-, -alquileno-C2-3-OH, ó -alquileno-C2-3-NR29R30; R27 es H, -alquilo-C^1-6, -alquilo-C^1-6 sustituido por 1 a 6 átomos de flúor ,-(CH²)²OH,ó -(CH²)²OC-alquilo-^1-6; R²⁸ es H, -alquilo-C^1-6, -alquileno-C^1-2-OH, ó -alquileno-C¹-²-O-alquilo-C^1-6; R29 y R30 son, de una forma independiente, H, -alquilo-C^1-6, -alquilo-C^1-6 sustituido por 1 a 6 átomos de flúor, (CH²)²OH, ó -(CH²)²O-alquilo C^1-6; ó R29 y R30, se toman conjuntamente, para formar -CH²-CH²-CH²-;

R3, R4 y R5, son, de una forma independiente, H ó halo;

R6, es un heterociclo, seleccionado de entre el grupo consistente en 3H-oxazol-2-ona, [1,2,4]oxadiazol-5-ona, [1,2,3,5]oxatriazol, dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina, triazol, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, piridina, oxadiazol, y pirimidina; el heterociclo, se encuentra unido a un átomo de carbono; y cada átomo de nitrógeno, en el heterociclo, se encuentra insustituido sustituido por un grupo R⁶⁰, el cual se selecciona de entre el grupo consistente en -OH, -(CH²)²OH, -alquileno-C^0-2-O-alquilo-C^1-6, -alquilo-C^1-6, -CHF², -CF3, y fenilo; y cada átomo de carbono, en el heterociclo, se encuentra insustituido o sustituido por un grupo R⁶¹, independientemente seleccionado de entre el grupo consistente en halo, -OH, -alquilo-C^1-6, -alquileno-C^0-2-O- alquilo-C^1-6, -C(O)CH3, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, -cicloalquilo-C3-6, -CF3, -CH²SO²CH³, -NH², -CH²NH², -CH2N(CH3)2, pirazina, y fenilo, sustituido por metilo ó halo;

o una sal farmacéutica, farmacéuticamente aceptable de éste.

2. - El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R1, es H, -CH²CH³, -CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, ó -(CH2)5CH3.

3. - El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R2, es -CH²-O-CH³, -CH²-O-CH²CH³ , -CH²-O-(CH²)²OH, -CH²-O-(CH2)3OH, -CH2-O-(CH2)2NH2, -CH2-O-(CH2)3NH2, -CH2-O-(CH2)2NHCH3, -CH2-O-(CH2)3NHCH3, -CH2-O-(CH2)2N(CH3)2, ó -CH2-O-(CH2)2NH(CH2CHF2).

4. - El compuesto de la reivindicación 3, en donde, R2, es -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2CH3, -CH²-O-(CH² )²OH, -CH²-O-(CH2)3OH, ó -CH2-O-(CH2)2N(CH3)2.

5. - El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R3, H ó Cl; ó en donde, R4, es H ó F; ó en donde, R5, es H ó Cl.

6. - El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R3, es H, R4 es F, y R5 es Cl; ó R3 y R4 son H, y R5 es Br ó Cl; ó R3, R4 y R5 son H; ó R3, es Cl, R4 es F, y R5 es Cl; ó R3 es H, R4 es F, y R5 es H.

7. - El compuesto de la reivindicación 6, en donde, R3 es H, R4 es F, y R5 es Cl; ó R3 y R4 son H y R5 es Cl; ó R3, R4, y R5 son H; ó R3 es Cl, R4 es F, y R5 es Cl; ó R3 es H, R4 es F, y R5 es H.

8. - El compuesto de la reivindicación 1, en donde, R6 es 3H-oxazol-2-ona, 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, [1,2,3,5]-oxatriazol, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina, [1,2,3]triazol, [1,2,4]triazol, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, piridina, oxadiazolo, ó pirimidina.

9. - El compuesto de la reivindicación 8, en donde, R6 es 3H-oxazol-2-ona, 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, [1,2,4]triazolo-[1,5-a]piridina, [1,2,3]triazol, [1,2,4]triazol, pirazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, piridina ó pirimidina.

10. - El compuesto de la reivindicación 1, en donde, los átomos de nitrógeno, en el heterociclo, se encuentran insustituidos; o en donde, R60 es -OH, -(CH²)²OH, -OCH3 , -OCH²CH³ , -CH3, -CHF², -CF3 ó fenilo.

11. - El compuesto de la reivindicación 1, en donde, los átomos de carbono, en el heterociclo, se encuentran insustituidos; o en donde, R61, es cloro, fluoro, -OH, -CH3, -CH²CH³, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH²CH³, -CH2-OCH3, -C(O)CH3, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, ciclopropilo, -CF3, -CH2SO2CH3, -NH², -CH²NH², -CH2N(CH3)2, pirazina, ó fenilo sustituido con metilo ó fluoro.

12. - El compuesto de la reivindicación 11, en donde, R61 es cloro, fluoro, -OH, -CH3, -CH²CH³, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH²CH³, -C(O)CH3, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, ciclopropilo, -CF3, ó fenilo sustituido con metilo ó fluoro.

13. - El compuesto de la reivindicación 1, en donde, un primer átomo de carbono, en el heterociclo, se encuentra sustituido con un grupo R61, seleccionado de entre el grupo consistente en fluoro, -OH, -CH3, -alquilen-C⁰-²-O-alquilo-C¹-⁶, -C(O)CH3, -cicloalquilo-C3-6, -CF3, -CH²SO²CH³ , -NH², y -CH2N(CH3)2; y un segundo átomo de carbono, en el heterociclo, se encuentra sustituido con un grupo R61 seleccionado de entre grupo consistente en halo, -OH, -CH3, -O-CH²CH³ , -C(O)CH3, ciclopropilo, -CF3, -CH²SO²CH³ , -NH², -CH2N(CH3)2, y fenilo sustituido con metilo ó halo.

14. - El compuesto de la reivindicación 13, en donde, un primer átomo de carbono, en el heterociclo, se encuentra sustituido con un grupo R61, seleccionado de entre el grupo consistente en fluoro y -CH³ ; y un segundo átomo de carbono, en el heterociclo, se encuentra sustituido con un grupo R61, seleccionado de entre grupo consistente en -CH3, -O-CH²CH³, ciclopropilo, y fenilo sustituido con metilo.

15. - Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1, el cual comprende la etapa de acoplamiento de un compuesto de la fórmula 1, con un compuesto de la fórmula 2:

para producir un compuesto de la fórmula I; en donde, P1, es H, o un grupo amino-protector, el cual se selecciona de entre el grupo consistente en f-butoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, formilo, trimetilsililo, y f-butildimetilsililo; y en donde, el procedimiento, comprende, de una forma adicional, el proceder a desproteger el compuesto de la fórmula 1, cuando P1 es un grupo amino-protector;

16.- Un compuesto of formula 1:

en donde,

R1, es H, -alquilo-C^1-8, -CH(CH3)OC(O)-O-ciclohexilo, -(CH² )²-morfolinilo, ó -CH2-5-metil-[1,3]dioxol-2-ona;

R2 es -CH²-O-R^{20 20}, en donde, R20 es -alquilo-C^1-6, -CH²NR27CHR28-, -alquileno-C2-3-OH, ó -alquileno-C2-3-NR29R30; R27 es H, -alquilo-C^1-6, -alquilo-C^1-6 sustituido por 1 a 6 átomos de flúor ,-(CH²)²OH,ó -(CH²)²OC-alquilo-^1-6; R²⁸ es H, -alquilo-C^1-6, -alquileno-C^1-2-OH, ó -alquileno-C¹-²-O-alquilo-C^1-6; R29 y R30 son, de una forma independiente, H, -alquilo-C^1-6, -alquilo-C^1-6 sustituido por 1 a 6 átomos de flúor, (CH² )²OH, ó -(CH²)²O-alquilo C^1-6; ó R29 y R30, se toman conjuntamente, para formar -CH²-CH²-CH²-;

R3, R4 y R5, son, de una forma independiente, H ó halo;

P1, es H, o un grupo amino-protector, el cual se selecciona de entre el grupo consistente en f-butoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, formilo, trimetilsililo, y f-butildimetilsililo; o una sal de éstos.

17.- Una composición farmacéutica, la cual comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14; comprendiendo, opcionalmente, de una forma adicional, un agente terapéutico seleccionado de entre el grupo consistente en los antagonistas de los receptores de la adenosina, los antagonistas de los receptores a-adrenérgicos, los antagonistas de los receptores pi-adrenérgicos, los agonistas de los receptores p²-adrenérgicos, los agentes de doble acción como antagonistas de los receptores p-adrenérgicos / antagonistas de los receptores ai, los interruptores avanzados de los productos finales de glicación, los antagonistas de la aldasterona, los inhibidores de la aldosterona-sintasa, los inhibidores de la aminopeptidasa N, los andrógenos, los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, y los agentes de doble acción de inhibición de la enzima de conversión de la angiotensina / de la neprilisina, los activadores y simuladores de la enzima de conversión de la angiotensina 2, las vacunas contra la angiotensina II, los anticoagulantes, los agentes antidiabéticos, los agentes antidiarreicos, los agentes antiglaucoma, los agentes antilípidos, los agentes antinociceptivos, los agentes antitrombóticos, los antagonistas de los receptores ATi, los inhibidores de doble acción, como antagonistas de los receptores ATi / inhibidores de la neprilisina, y los bloqueantes multifuncionales de los receptores de la angiotensina, los antagonistas de los receptores de la bradiquinina, los bloqueantes de los canales de calcio, los inhibidores de la cimasa, la digoxina, los diuréticos, los agonistas de la dopamina, los inhibidores de la enzima de conversión de la endotelina, los antagonistas de los receptores de la endotelina, los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, los estrógenos, los agonistas y / o antagonistas de los receptores estrógenos, los inhibidores de la recaptación de la monoamina, los relajantes musculares y sus análogos, los antagonistas de los receptores de depuración de los péptidos natriuréticos, los donantes de óxido nítrico, los agentes antiinflamatorios no esteroideos, los antagonistas de los receptores del d-aspartato de N-metilo, los agonistas de los receptores opioides, los inhibidores de la fosfodiestearasa, los análogos de la prostaglandina, los agonistas de los receptores de la prostaglandina, los inhibidores de la renina, los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, el bloqueante de los canales de sodio, los simuladores y activadores del guanilato ciclasa soluble, los antidepresivos tricíclicos, los antagonistas de los receptores de la vasopresina, y combinaciones de entre éstos.

18. - La composición farmacéutica de la reivindicación 17, en donde, el agente terapéutico, es un antagonista de los receptores ATi.

19. - Un compuesto, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones i a i4, para su uso en terapia.

20. - Un compuesto, según se reivindica en la reivindicación i9, para su uso en el tratamiento de la hipertensión, la insuficiencia cardíaca, o la enfermedad renal.