ES2214267T3 - Derivado de tiazolidindiona y su uso como antidiabetico. - Google Patents
Derivado de tiazolidindiona y su uso como antidiabetico.Info
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Abstract
Monohidrato de hidrocloruro de 5-[4-[2-(N-metil- N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2, 4-diona, caracterizado porque: (i) proporciona un espectro infrarrojo que contiene picos a 3358, 2764, 1245, 833 y 760 cm-1; y/o (ii) proporciona un modelo de difracción de rayos X a través de polvo (XRPD) que contiene picos a 15, 0, 17, 7, 23, 0, 30, 0 y 31, 412è.
Description
Derivado de tiazolidindiona y su uso como
antidiabético.
Esta invención se refiere a un nuevo fármaco, a
un procedimiento para la preparación del fármaco y al uso del
fármaco en medicina.
La solicitud de patente europea con el número de
publicación 0306228 se refiere a ciertos derivados de
tiazolidinadiona descritos como poseedores de actividad
hipoglucemiante e hipolipemiante. El compuesto del ejemplo 30 del
documento EP-0306228 es
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(denominado en lo sucesivo "Compuesto (I)").
La solicitud de patente internacional con el
número de publicación WO94/05659 describe ciertas sales de los
compuestos del documento EP-0306228 y en particular
la sal de ácido maleico.
Las solicitudes de patentes internacionales con
los números de publicación WO99/31093, WO99/31094 y
WO99/
31095 describen, en cada caso, distintos hidratos de Compuesto (I).
31095 describen, en cada caso, distintos hidratos de Compuesto (I).
Ahora se ha descubierto que el Compuesto I existe
en forma de una nueva sal de hidrocloruro que está monohidratada.
Este nuevo monohidrato de la sal hidrocloruro (también denominada
aquí en lo sucesivo "hidrato de hidrocloruro") es
particularmente adecuado para preparación a granel y manipulación.
La nueva forma se puede preparar por un procedimiento eficiente,
económico y reproducible, particularmente adecuado para preparación
a gran
escala.
escala.
El nuevo hidrato de hidrocloruro también tiene
propiedades farmacéuticas útiles y, en particular, se indica que es
útil para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes mellitus,
estados asociados con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de
la misma.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona monohidrato de hidrocloruro de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona,
caracterizado porque:
(i) proporciona un espectro infrarrojo que
contiene picos a 3358, 2764, 1245, 833 y 760 cm^{-1}; y/o
(ii) proporciona un modelo de difracción de rayos
X a través de polvo (XRPD) que contiene picos a 15,0, 17,7, 23,0,
30,0 y 31,4º 2\theta.
En un aspecto favorecido, el hidrato de
hidrocloruro proporciona un espectro infrarrojo sustancialmente de
acuerdo con la Figura I que proporciona las posiciones de los picos
en infrarrojo en:
3358, 3124, 2764, 1762, 1747, 1707, 1644, 1614,
1587, 1544, 1511, 1414, 1333, 1302, 1268, 1245, 1181, 1154, 1142,
1108, 1075, 1054, 1033, 1012, 988, 938, 905, 859, 833, 817, 760,
738, 716, 663, 652, 636, 620, 605, 564, 540, 525, y 505
cm^{-1}.
En un aspecto favorecido, el hidrato de
hidrocloruro proporciona un modelo de difracción de rayos X a
través de polvo (XRPD) sustancialmente de acuerdo con la Figura II
que proporciona picos a: 8,8, 12,1, 14,1, 14,3, 15,0, 16,5, 17,7,
19,1, 19,9, 20,7, 21,3, 21,7, 23,0, 23,8, 24,3, 24,9, 25,6, 27,0,
27,6, 28,9, 30,0, 31,4, 32,2 y 33,1º 2\theta.
El hidrato de hidrocloruro puede existir en
ciertas formas deshidratadas que se convierten reversiblemente en el
hidrato de hidrocloruro cuando entran en contacto con agua, ya sea
en forma líquida o de vapor. La presente invención abarca todas las
formas rehidratables reversiblemente del hidrato de hidrocloruro.
Preferiblemente, se proporciona la forma hidratada como se ha
caracterizado anteriormente.
La presente invención abarca el hidrato de
hidrocloruro aislado en forma pura o cuando está mezclado con otros
materiales.
Así, en un aspecto se proporciona el hidrato de
hidrocloruro en forma aislada.
En un aspecto adicional se proporciona el hidrato
de hidrocloruro en forma pura.
Todavía en otro aspecto adicional se proporciona
el hidrato de hidrocloruro en forma cristalina.
La invención también proporciona un procedimiento
para preparar hidrato de hidrocloruro, caracterizado porque
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(Compuesto I) se trata con ácido clorhídrico en ácido acético como
disolvente y, después de ello, se recupera el compuesto
requerido.
Adecuadamente, la reacción se lleva a cabo a
temperatura ambiente, pero se puede emplear cualquier temperatura
conveniente que proporcione el producto requerido.
La recuperación del compuesto requerido
generalmente comprende cristalización utilizando un disolvente
apropiado tal como éter dietílico.
En un proceso adicional para preparar el hidrato
de hidrocloruro, una suspensión de Compuesto (I) en un disolvente
orgánico acuoso adecuado, preferiblemente
propan-2-ol, se trata con ácido
clorhídrico, preferiblemente ácido clorhídrico concentrado, a
cualquier temperatura que proporcione el producto requerido, tal
como una temperatura en el intervalo de 20ºC a 30ºC,
preferiblemente a temperatura ambiente. Preferiblemente, la mezcla
de reacción se agita por rotación o por turbulencia.
Preferiblemente, la cantidad total de agua en la última reacción
mencionada anteriormente está en el intervalo de aproximadamente 2%
p/v a aproximadamente 20% p/v, por ejemplo
10% p/v.
10% p/v.
El procedimiento mencionado anteriormente se
puede sembrar con el hidrato de hidrocloruro, pero esto no es
esencial.
En un procedimiento adicional para preparar el
hidrato de hidrocloruro, una solución de Compuesto (I) en un
disolvente orgánico adecuado se hace reaccionar con ácido
clorhídrico para proporcionar agentes reaccionantes sustancialmente
disueltos, y después se induce la cristalización para proporcionar
el hidrato de hidrocloruro.
Preferiblemente, la cantidad total de agua en la
última reacción mencionada anteriormente está en el intervalo de
aproximadamente 2% p/v a aproximadamente 20% p/v, por ejemplo 10%
p/v.
Un disolvente orgánico adecuado es
propan-2-ol o similares. Un
disolvente orgánico adecuado es acetonitrilo o similares.
En un aspecto del procedimiento mencionado
anteriormente, por ejemplo cuando el disolvente orgánico es
propan-2-ol o similar, los agentes
reaccionantes sustancialmente disueltos se obtienen preferiblemente
llevando a cabo la reacción a una temperatura elevada, tal como una
temperatura en el intervalo de 60ºC a 80ºC, adecuadamente 65ºC a
75ºC, por ejemplo 70ºC.
En un aspecto del procedimiento mencionado
anteriormente, por ejemplo cuando el disolvente orgánico es
acetonitrilo o similar, los agentes reaccionantes sustancialmente
disueltos se obtienen llevando a cabo la reacción a temperatura
ambiente o elevada, preferiblemente temperatura ambiente.
En un aspecto del procedimiento mencionado
anteriormente, por ejemplo cuando el disolvente orgánico es
propan-2-ol o similar, la
cristalización se induce adecuadamente enfriando la reacción,
habitualmente a temperatura ambiente, preferiblemente en presencia
de un cristal de siembra del hidrato de hidrocloruro.
En un aspecto adicional del procedimiento
mencionado anteriormente, por ejemplo cuando el disolvente orgánico
es acetonitrilo o similar, la cristalización se induce
adecuadamente por adición de un co-disolvente
apropiado tal como éter dietílico, preferiblemente a temperatura
ambiente y preferiblemente en presencia de un cristal de siembra
del hidrato de hidrocloruro.
Se apreciará que, en los procedimientos
mencionados anteriormente, el ácido clorhídrico puede ser
reemplazado por cualquier fuente adecuada de iones de hidrocloruro,
siempre que la cantidad de agua en la reacción sea adecuada para la
formación del hidrato de hidrocloruro. La cantidad adecuada de agua
es generalmente al menos un equivalente molar y generalmente un
exceso sobre éste, por ejemplo una cantidad equivalente a la
utilizada en los procedimientos mencionados anteriormente.
Salvo indicación específica en contrario, la
cristalización del hidrato de hidrocloruro se lleva a cabo
generalmente a una temperatura baja hasta la del ambiente, tal como
en el intervalo de 0 a 30ºC, por ejemplo 25ºC; alternativamente, la
cristalización puede iniciarse a una temperatura elevada, tal como
en el intervalo de 30ºC a 60ºC, por ejemplo 50ºC, y completarse
después dejando que la temperatura del disolvente descienda a la
temperatura ambiente o a baja temperatura, tal como en el intervalo
de 0 a 30ºC, por ejemplo 25ºC. La cristalización puede iniciarse
por siembra con cristales del hidrato de hidrocloruro, pero esto no
es esencial salvo indicación específica en
contrario.
contrario.
El Compuesto (I) se prepara de acuerdo con
procedimientos conocidos, tales como los descritos en los documentos
EP 0306228 y WO94/05659.
Cuando se utiliza aquí, la expresión
"profilaxis de estados asociados con diabetes mellitus"
incluye el tratamiento de estados tales como resistencia a
insulina, tolerancia disminuida a la glucosa, hiperinsulinemia y
diabetes gestacional.
Diabetes mellitus significa preferiblemente
diabetes mellitus de Tipo II.
Los estados asociados con diabetes incluyen
hiperglucemia y resistencia a la insulina y obesidad. Otros estados
asociados con diabetes incluyen hipertensión, enfermedad
cardiovascular, especialmente aterosclerosis, ciertos trastornos
alimentarios, en particular la regulación del apetito y la ingesta
de alimentos en individuos que padecen trastornos asociados con una
infra-alimentación, tales como anorexia nerviosa, y
trastornos asociados con una alimentación excesiva, tales como
obesidad y bulimia. Condiciones adicionales asociadas con diabetes
incluyen el síndrome ovárico policístico y resistencia a insulina
inducida por esteroides.
Las complicaciones de estados asociados con
diabetes mellitus abarcadas aquí incluyen enfermedad renal,
especialmente enfermedad renal asociada con el desarrollo de
diabetes de tipo II incluyendo nefropatía diabética,
glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico,
nefroesclerosis hipertensiva y enfermedad renal en fase
terminal.
terminal.
Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto
de la invención tiene propiedades terapéuticas útiles: Por
consiguiente, la presente invención proporciona el hidrato de
hidrocloruro para uso como una sustancia terapéutica activa.
Más particularmente, la presente invención
proporciona hidrato de hidrocloruro para uso en el tratamiento y/o
la profilaxis de diabetes mellitus, estados asociados con diabetes
mellitus y ciertas complicaciones de las mismas.
El hidrato de hidrocloruro se puede administrar
tal cual o, preferiblemente como una composición farmacéutica que
comprende también un vehículo farmacéuticamente aceptable. La
formulación de hidrato de hidrocloruro es generalmente la descrita
para el Compuesto (I) en las publicaciones mencionadas
anteriormente.
Por consiguiente, la presente invención también
proporciona una composición farmacéutica que comprende hidrato de
hidrocloruro y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el
mismo.
Normalmente el hidrato de hidrocloruro se
administra en una forma de dosificación unitaria.
El compuesto activo se puede administrar por
cualquier ruta adecuada, pero habitualmente por ruta oral o
parenteral. Para tal uso, el compuesto se empleará normalmente en
forma de una composición farmacéutica en asociación con un
vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéutico, aunque la forma
exacta de la composición dependerá naturalmente del modo de
administración.
Las composiciones se preparan por mezcla y se
adaptan adecuadamente para administración oral, parenteral o tópica,
y por tanto pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas,
preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, píldoras,
pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones
inyectables o infundibles, supositorios y dispositivos
transdérmicos. Se prefieren las composiciones administrables por
vía oral, en particular las composiciones orales conformadas, ya que
son más convenientes para uso general.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral se presentan habitualmente en una dosificación unitaria, y
contienen excipientes convencionales tales como agentes
aglutinantes, cargas, diluyentes, agentes de prensado, lubricantes,
disgregantes, colorantes, saborizantes y agentes humectantes. Los
comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien
conocidos en la técnica.
Las cargas adecuadas para usar incluyen celulosa,
manitol, lactosa y otros agentes similares. Disgregantes adecuados
incluyen almidón, polivinilpirrolidona y derivados de almidón tales
como almidón-glicolato sódico. Los lubricantes
adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio. Los agentes
humectantes farmacéuticamente aceptables incluyen
lauril-sulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas se pueden
preparar por métodos convencionales de mezcladura, carga, prensado o
similares. Se pueden utilizar repetidas operaciones de mezcladura
para distribuir el agente activo uniformemente en las composiciones
que emplean grandes cantidades de cargas. Por supuesto, tales
operaciones son convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar,
por ejemplo en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones,
jarabes o elixires, acuosos u oleosos, o se pueden presentar como
un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo
adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden
contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión,
por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de
aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes,
por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga;
vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por
ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres
oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol
etílico; conservantes, por ejemplo,
p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido
sórbico, y si se desea, agentes saborizantes o colorantes
convencionales deseados.
Para administración parenteral, se preparan
formas de dosificación unitaria fluidas que contienen un compuesto
de la presente invención y un vehículo estéril. El compuesto,
dependiendo del vehículo y la concentración, o bien puede ponerse en
suspensión o bien puede disolverse. Las soluciones parenterales
normalmente se preparan disolviendo el compuesto activo en un
vehículo y esterilizando por filtración antes de cargarlo en un
vial o ampolla adecuado y sellarlo. Ventajosamente, también se
disuelven adyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y
tampones en el vehículo. Para intensificar la estabilidad, la
composición se puede congelar después de cargarla en el vial y el
agua puede separarse bajo vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan
sustancialmente de la misma manera excepto que el compuesto activo
se suspende en el vehículo en lugar de disolverse y se esteriliza
por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el
vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un agente tensioactivo
o humectante en la composición para facilitar la distribución
uniforme del compuesto activo.
Además, el hidrato de hidrocloruro se puede
utilizar en combinación con otros agentes antidiabéticos tales como
secretagogos de insulina, por ejemplo sulfonilureas, biguanidas,
tales como metformina, inhibidores de
alfa-glucosidasas, tales como acarbosa,
beta-agonistas, e insulina, tales como los descritos
en los documentos WO98/57649, WO98/57634, WO98/57635 o WO98/57636.
Los otros agentes antidiabéticos, sus cantidades y los métodos de
administración son como los descritos en las publicaciones
mencionadas anteriormente. La formulación del hidrato de
hidrocloruro y sus dosificaciones en dichas combinaciones son
generalmente los descritos para el Compuesto (I) en las
publicaciones mencionadas anteriormente.
Como es práctica habitual, las composiciones
normalmente irán acompañadas de instrucciones escritas o impresas
para uso en el tratamiento médico interesado.
Como se utiliza aquí, la expresión
"farmacéuticamente aceptable" abarca compuestos, composiciones
e ingredientes tanto para uso humano o veterinario: por ejemplo, la
expresión "sal farmacéuticamente aceptable" abarca una sal
veterinariamente aceptable.
Convenientemente, el ingrediente activo se puede
administrar como una composición farmacéutica definida aquí en lo
que antecede, y esto constituye un aspecto particular de la
presente invención.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de hidrato de hidrocloruro para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes
mellitus, estados asociados con diabetes mellitus y ciertas
complicaciones de los mismos.
En el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes
mellitus, estados asociados con diabetes mellitus y ciertas
complicaciones de los mismos, el hidrato de hidrocloruro se puede
tomar en dosis, tales como las descritas en las publicaciones
mencionadas anteriormente.
No se indican efectos toxicológicos adversos en
los tratamientos mencionados anteriormente para los compuestos de la
invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
pero no la limitan en absoluto.
A una solución de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(10 g) en ácido acético (100 g) se añadió ácido clorhídrico
concentrado (10 ml). Después de 15 min la solución clara se trató
con éter dietílico (150 ml). El líquido sobrenadante se decantó y
el residuo se agitó con éter dietílico (100 ml). El líquido se
decantó de nuevo y el residuo se agitó con éter dietílico de nueva
aportación (50 ml). El producto se filtró y lavó con éter dietílico
y se secó bajo vacío a 50ºC para dar el compuesto del título (7,67
g, 66,5%), punto de fusión: 100-3ºC con
resolidificación y refusión a 150-4ºC.
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (1,0 ml)
a una suspensión agitada de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(4,0 g) en una mezcla de propan-2-ol
(100 ml) y agua (10 ml) a 21ºC. La mezcla se calentó a 25ºC y se
agitó a esta temperatura durante un período de 1 hora. El producto
se recogió por filtración, se lavó con
propan-2-ol (20 ml) y se secó bajo
vacío para dar hidrato de hidrocloruro (3,8 g).
Una mezcla de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(4,0 g), propan-2-ol (100 ml) y
agua (10 ml) se calentó a 75ºC con agitación. Se añadió ácido
clorhídrico acuoso (2,3 M, 5,0 ml) a la suspensión agitada y la
solución resultante se enfrió a 21ºC durante un período de 1 hora.
La mezcla se sembró con cristales del hidrato de hidrocloruro y se
agitó durante 30 minutos. El producto se recogió por filtración
para dar el hidrato de hidrocloruro como un sólido cristalino
blanco (3,9 g).
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (2,0 ml)
a una mezcla de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(2,0 g) y acetonitrilo (20 ml) y la mezcla se agitó a 21ºC hasta
que se observó una solución transparente. Se añadió éter dietílico
(15 ml) a la solución agitada, seguido de cristales de siembra del
hidrato de hidrocloruro (20 mg). Después de agitar durante 5
minutos, se añadió éter dietílico (15 ml) y se continuó la
agitación durante 1 hora. El producto se recogió por filtración, se
lavó con éter dietílico/acetonitrilo (2:1, 20 ml) y se secó bajo
vacío durante 5 horas para dar el hidrato de hidrocloruro como un
sólido cristalino blanco
(1,9 g).
(1,9 g).
Una mezcla de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(10,0 g) y propan-2-ol (140 ml) se
agitó y calentó a 60ºC. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (4 M, 14
ml) a la mezcla agitada y la temperatura se elevó a 70ºC y se
mantuvo a esta temperatura durante 10 minutos. La solución clara
resultante se enfrió a 21ºC a lo largo de un período de
aproximadamente 1 hora. El producto se recogió por filtración, se
lavó con propan-2-ol (30 ml) y se
secó bajo vacío sobre pentóxido de fósforo durante 20 horas para dar
el hidrato de hidrocloruro como un sólido cristalino blanco (10,4
g).
Se generaron los siguientes datos caracterizantes
para el hidrato de hidrocloruro:
Este dato se determinó como 4,5% p/p utilizando
un aparato Karl Fischer (valor teórico para monohidrato 4,37%
p/p).
Este dato se determinó como 8,7% p/p (valor
teórico para el monohidrato 8,61% p/p).
El espectro de absorción infrarroja de una
dispersión del hidrato de hidrocloruro en aceite mineral se obtuvo
utilizando un espectrómetro Nicolet 710 FT-IR a una
resolución de 2 cm^{-1}. Los datos se digitalizaron a intervalos
de 1 cm^{-1}. El espectro obtenido se indica en la Figura I. Las
posiciones de los picos son las siguientes: 3358, 3124, 2764, 1762,
1747, 1707, 1644, 1614, 1587, 1544, 1511, 1414, 1333, 1302, 1268,
1245, 1181, 1154, 1142, 1108, 1075, 1054, 1033, 1012, 988, 938, 905,
859, 833, 817, 760, 738, 716, 663, 652, 636, 620, 605, 564, 540, 525
y
505 cm^{-1}.
505 cm^{-1}.
El modelo de XRPD del hidrato de hidrocloruro se
indica más adelante en la Figura II y, en la Tabla I, se
proporciona un resumen de los ángulos de XRPD y de las distancias
reticulares calculadas características del hidrato de
hidrocloruro.
Se utilizó un difractómetro de rayos X a través
de polvo, Philips PW17010 (fuente de rayos X de Cu) para generar el
modelo utilizando las siguientes condiciones de adquisición.
| Ánodo de tubo: | Cu |
| Tensión del generador: | 40 kV |
| Corriente del generador: | 30 mA |
| Ángulo inicial: | 3,5º 2\theta |
| Ángulo final: | 35,0º 2\theta |
| Tamaño del paso: | 0,020º 2\theta |
| Tiempo por paso: | 2,3 s |
| Ángulo de difracción (º2\theta) | Distancia reticular (Angstroms) |
| 8,8 | 10,06 |
| 12,1 | 7,31 |
| 14,1 | 6,30 |
| 14,3 | 6,17 |
| 15,0 | 5,90 |
| 16,5 | 5,38 |
| 17,7 | 5,01 |
| 19,1 | 4,62 |
| 19,9 | 4,46 |
| 20,7 | 4,28 |
| 21,3 | 4,17 |
| 21,7 | 4,09 |
| 23,0 | 3,86 |
| 23,8 | 3,73 |
| 24,3 | 3,66 |
| 24,9 | 3,57 |
| 25,6 | 3,48 |
| 27,0 | 3,30 |
| 27,6 | 3,23 |
| 28,9 | 3,08 |
| 30,0 | 2,97 |
| 31,4 | 2,85 |
| 32,2 | 2,78 |
| 33,1 | 2,71 |
Claims (11)
1. Monohidrato de hidrocloruro de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona,
caracterizado porque:
(i) proporciona un espectro infrarrojo que
contiene picos a 3358, 2764, 1245, 833 y 760 cm^{-1}; y/o
(ii) proporciona un modelo de difracción de rayos
X a través de polvo (XRPD) que contiene picos a 15,0, 17,7, 23,0,
30,0 y 31,4º 2\theta.
2. Un hidrato según la reivindicación 1, que
proporciona posiciones de los picos en el espectro infrarrojo a:
3358, 3124, 2764, 1762, 1747, 1707, 1644, 1614, 1587, 1544, 1511,
1414, 1333, 1302, 1268, 1245, 1181, 1154, 1142, 1108, 1075, 1054,
1033, 1012, 988, 938, 905, 859, 833, 817, 760, 738, 716, 663, 652,
636, 620, 605, 564, 540, 525, y 505 cm^{-1}.
3. Un hidrato según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, que proporciona un modelo de difracción de rayos
X a través de polvo (XRPD) que contiene picos a: 8,8, 12,1, 14,1,
14,3, 15,0, 16,5, 17,7, 19,1, 19,9, 20,7, 21,3, 21,7, 23,0, 23,8,
24,3, 24,9, 25,6, 27,0, 27,6, 28,9, 30,0, 31,4, 32,2 y 33,1º
2\theta.
4. Un hidrato según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en forma pura o cuando está mezclado con
otros materiales.
5. Un hidrato según la reivindicación 4, en forma
pura.
6. Un hidrato según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en forma cristalina.
7. Un procedimiento para preparar un hidrato
según la reivindicación 1, caracterizado porque o bien
- (a)
- la 5-[4-[2-(N- metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil] -tiazolidina-2,4-diona (Compuesto I) se trata con una fuente de iones hidrocloruro en ácido acético como disolvente; o bien
- (b)
- una suspensión de (Compuesto I) en un disolvente orgánico acuoso se trata con una fuente de iones hidrocloruro a una temperatura en el intervalo de 20ºC a 30ºC, o bien
- (c)
- una solución de (Compuesto I) en un disolvente orgánico se hace reaccionar con una fuente de iones hidrocloruro para proporcionar los reaccionantes sustancialmente disueltos, se induce luego la cristalización para proporcionar el hidrato de hidrocloruro; y después se recupera el compuesto requerido.
8. Una composición farmacéutica, que comprende
una cantidad eficaz y no tóxica de un hidrato según la
reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el
mismo.
9. Un hidrato según la reivindicación 1, para uso
como una sustancia terapéutica activa.
10. Un hidrato según la reivindicación 1, para
uso en el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes mellitus,
estados asociados con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de
los mismos que consisten en enfermedad renal, nefropatía diabética,
glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico,
nefroesclerosis hipertensiva y enfermedad renal en fase
terminal.
11. El uso del hidrato para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes
mellitus, estados asociados con diabetes mellitus y ciertas
complicaciones de los mismos que consisten en enfermedad renal,
nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular,
síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y enfermedad renal
en fase terminal.
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