NO320573B1 - Hydroklorid-hydrater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. - Google Patents
Hydroklorid-hydrater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO320573B1 NO320573B1 NO20015105A NO20015105A NO320573B1 NO 320573 B1 NO320573 B1 NO 320573B1 NO 20015105 A NO20015105 A NO 20015105A NO 20015105 A NO20015105 A NO 20015105A NO 320573 B1 NO320573 B1 NO 320573B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrate
- hydrate according
- hydrochloride
- compound
- gives
- Prior art date
Links
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical class O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 42
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 16
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 hydrochloride ions Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- OGPFNBLARMQDSP-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O OGPFNBLARMQDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008221 sterile excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår hydroklorid-hydrater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat.
Europeisk patentsøknad, publikasjonsnummer 0,306,228 angår visse tiazolidindion-derivater angitt å ha hypoglykemisk og hypolipidemisk aktivitet. Forbindelsen i eksempel 30 av EP 0,306,228 er 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (nedenfor også referert til som "Forbindelse I").
Internasjonal patentsøknad, publikasjonsnummer WO94/05659 beskriver visse salter av forbindelsene i EP 0,306,228 og spesielt maleinsyresaltet.
Internasjonale patentsøknader, publikasjonsnummere WO99/31093, WO99/31094 og WO99/31095 beskriver hver distinkte hydrater av Forbindelse (I).
Det er nå oppdaget at Forbindelse I eksisterer i form av et nytt hydrokloridsalt som er monohydratisert. Dette nye hydrokloridsalt-monohydrat (nedenfor også referert til som "hydroklorid-hydrat") er spesielt egnet for fremstilling og håndtering av store mengder. Den nye formen kan fremstilles ved en effektiv, økonomisk og reproduserbar prosess spesielt egnet for stor-skala-fremstilling.
Det nye hydroklorid-hydrat har også nyttige farmasøytiske egenskaper og spesielt er det angitt å være anvendelig for behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion-hydroklorid-monohydrat kjennetegnet ved at det: (i) gir et infrarødt spektrum inneholdende topper ved 3358, 2764,1245, 833 og 760cirr<1>; og/eller (ii) gir et røntgenpulverdiffraksjons- (XRPD) mønster inneholdende topper ved 15,0, 17,7, 23,0, 30,0 og 31,4 °28.
I ett foretrukket aspekt gir hydroklorid-hydrat et infrarødt spektrum hovedsakelig i henhold til Figur I.
I ett foretrukket aspekt gir hydroklorid-hydratet et røntgenpulver-diffraksjonsmønster (XRPD) hovedsakelig i henhold til Figur II.
Hydroklorid-hydratet kan eksistere i visse dehydratiserte former som reversibelt omdannes til hydroklorid-hydratet når det blir bragt i kontakt med vann, enten i væske- eller damp-form. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike reversibelt rehydratiserbare former av hydroklorid-hydratet. Fortrinnsvis tilveiebringes den hydratiserte form som karakterisert ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre hydratet som gir infrarøde topp-posisjoner ved: 3358, 3124, 2764,1762,1747,1707,1644,1614,1587, 1544,1511, 1414,1333,1302,1268,1245,1181,1154,1142,1108,1075, 1054,1033,1012, 988, 938, 905, 859, 833, 817, 760, 738, 716, 663, 652, 636, 620, 605, 564, 540, 525 og 505 cm"<1>.
Det er videre i ett foretrukket aspekt gitt et hydrat som gir et røntgenpulverdiffraksjons (XRPD) -mønster inneholdende topper ved 8,8, 12,1,14,1,14,3,15,0,16,5,17,7,19,1,19,9, 20,7, 21,3, 21,7, 23,0, 23,8, 24,3, 24,9, 25,6, 27,0, 27,6, 28,9, 30,0, 31,4, 32,2 og 33,1 °2ø.
Foreliggende oppfinnelse omfatter hydrokloird-hydrat isolert i ren form eller blandet med andre materialer.
Således i ett aspekt tilveiebringes hydrokloird-hydrat i isolert form.
I et ytterligere aspekt tilveiebringes hydroklorid-hydrat i ren form.
I enda et ytterligere aspekt tilveiebringes hydrokloird-hydrat i krystallinsk form.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av hydroklorid-hydrat, kjennetegnet ved at enten: (a) 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (Forbindelse I) blir behandlet med en kilde for hydrokloridioner i eddiksyre som løsningsmiddel; eller (b) en suspensjon av Forbindelse (I) i et vandig organisk løsningsmiddel blir behandlet med en kilde for hydrokloridioner ved en temperatur i området på fra 20°C til 30°C; eller (c) en løsning av Forbindelse (I) i et organisk løsningsmiddel blir omsatt med en kilde for hydrokloridioner for å tilveiebringe vesentlig oppløste
reaktanter, krystalliseringen blir deretter indusert for å gi hydrokloridhydrat; og deretter blir den ønskede forbindelsen gjenvunnet.
Hensiktsmessig blir reaksjonen utført ved omgivelsestemperatur, men hvilken som helst hensiktsmessig temperatur kan anvendes som gir det aktuelle produktet. Fortrinnsvis blir reaksjonsblandingen agitert eller omrørt. Fortrinnsvis er den totale mengden av vann i siste ovenfor nevnte reaksjon i området fra ca. 2%vekt/volum til ca. 20%vekt/volum, for eksempel 10%vekt/volum.
Gjenvinning av den aktuelle forbindelse omfatter generelt krystallisasjon ved anvendelse av et passende løsningsmiddel så som dietyleter.
Ovennevnte prosess kan podes med hydroklorid-hydrat, men dette er ikke essensielt.
Et egnet organisk løsningsmiddel er propan-2-ol eller lignende. Et egnet organisk løsningsmiddel er acetonitril eller lignende.
I ett aspekt av ovennevnte prosess, for eksempel når det organiske løsningsmidlet er propan-2-ol eller lignende blir hovedsakelig oppløste reaktanter fortrinnsvis oppnådd ved å utføre reaksjonen ved en forhøyet temperatur, så som en temperatur i området fra 60°C til 80°C, hensiktsmessig 65°C til 75°C, for eksempel 70°C.
Ved ett aspekt av ovennevnte prosess, for eksempel når det organiske løsningsmidlet er acetonitril eller lignende, blir hovedsakelig oppløste reaktanter oppnådd ved å utføre reaksjonen ved omgivelsestemperatur eller forhøyet temperatur, fortrinnsvis omgivelsestemperatur.
I ett aspekt av ovennevnte prosess, for eksempel når det organiske løsningsmidlet er propan-2-ol eller lignende, blir krystallisasjon hensiktsmessig fremkalt ved avkjøling av reaksjonen, vanligvis til omgivelsestemperatur, fortrinnsvis i nærvær av et kim av hydroklorid-hydratet.
I et ytterligere aspekt ved ovennevnte prosess, for eksempel når det organiske løsningsmidlet er acetonitril eller lignende, blir krystallisasjon hensiktsmessig fremkalt ved tilsetning av et passende med-løsningsmiddel så som dietyleter, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur og fortrinnsvis i nærvær av et kim av hydroklorid-hydratet.
Det vil forstås at i ovennevnte prosesser kan saltsyre være erstattet av hvilken som helst egnet kilde for hydroklorid-ioner, forutsatt at mengden av
vann i reaksjonen er egnet for dannelse av hydroklorid-hydratet. Den egnede mengde av vann er generelt minst én molekvivalent og generelt mer enn dette, for eksempel en mengde ekvivalent med den anvendt i ovennevnte prosesser.
Hvis ikke spesifisert på annen måte, blir krystallisasjon av hydroklorid-hydratet generelt utført ved lav til omgivelsestemperatur, så som i området fra 0 til 30°C, for eksempel 25°C; alternativt kan krystallisasjon initieres ved en forhøyet temperatur, så som i området fra 30°C og 60°C for eksempel 50°C og deretter fullføres ved å la temperaturen på løsningsmidlet avkjøles til omgivelsestemperatur eller lav temperatur, så som i området fra 0 til 30°C for eksempel 25°C. Krystallisasjonen kan initieres ved poding med krystaller av hydroklorid-hydrat, men dette er ikke essensielt hvis ikke spesifisert.
Forbindelse (I) blir fremstilt i henhold til kjente prosedyrer, så som de beskrevet i EP 0,306,228 og WO94/05659. Innholdet av EP 0,306,228 og WO94/05659 er inntatt her ved referanse.
Når anvendt her omfatter betegnelsen "forebygging av lidelser assosiert med diabetes mellitus" behandling av tilstander så som insulinresistens, svekket glukose-toleranse, hyperinsulinemi og svangerskapsdiabetes.
Diabetes mellitus betyr fortrinnsvis Type II diabetes mellitus.
Lidelser forbundet med diabetes omfatter hyperglykemi og insulinresistens og fedme. Ytterligere lidelser forbundet med diabetes omfatter hypertensjon, kardiovaskulær sykdom, spesielt aterosklerose, visse spiseforstyrrelser, spesielt reguleringen av appetitt og matinntak hos individer som har lidelser forbundet med spisevegring , så som anorexia nervosa og lidelser forbundet med over-overspising, så som fedme og anorexia bulimia. Ytterligere lidelser forbundet med diabetes omfatter polycystisk eggstokk-syndrom og steroidfremkalt insulinresistens.
Komplikasjonene ved lidelser forbundet med diabetes mellitus omfattet her omfatter nyresykdom, spesielt nyresykdom forbundet med utvikling av Type II diabetes omfattende diabetisk nefropati, glomerulonefritt, glomerulær sklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose og sluttstadium nyresykdom.
Som nevnt ovenfor har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige terapeutiske egenskaper: Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig et farmasøytisk preparat kjennetegnet ved at det omfatter en effektiv, ikke-toksisk mengde av et hydrat ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Mer spesielt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse hydrat for anvendelse som en aktiv terapeutisk substans.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av hydratet for fremstilling av et medikament for behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, tilstander knyttet til diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
Hydroklorid-hydratet kan administreres perse eller, fortrinnsvis, som et farmasøytisk preparat som også omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer. Formuleringen av hydroklorid-hydratet er generelt som beskrevet for Forbindelse (I) i ovennevnte publikasjoner.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også et farmasøytisk preparat omfattende hydroklorid-hydratet og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Hydroklorid-hydratet blir normalt administrert i enhetsdoseform.
Den aktive forbindelsen kan administreres ved hvilken som helst egnet metode, men vanligvis oralt eller parenteralt. For slik anvendelse vil forbindelsen normalt anvendes i form av et farmasøytisk preparat sammen med en farmasøytisk bærer, fortynningsmiddel og/eller tilsetningsmiddel, selv om den nøyaktige formen av preparatet naturlig vil avhenge av administreringsmetoden.
Preparater blir fremstilt ved blanding og blir hensiktsmessig tilpasset for oral, parenteral eller topisk administrering og kan som sådanne være i form av tabletter, kapsler, orale flytende preparater, pulvere, granuler, drops, pastiller, rekonstituerbare pulvere, injiserbare og infuserbare løsninger eller suspensjoner, suppositorier og transdermale anordninger. Oralt administrerbare preparater er foretrukket, spesielt formede orale preparater, ettersom de er mer hensiktsmessige for generell anvendelse.
Tabletter og kapsler for oral administrering blir vanligvis presentert i en enhetsdose og inneholder konvensjonelle tilsetningsmidler så som bindemidler, fyllmidler, fortynningsmidler, tabletteringsmidler, smøremidler, desintegreringsmidler, fargemidler, smakstilsetninger og fuktemidler.
Tablettene kan belegges i henhold til velkjente metoder på området.
Egnede fyllmidler for anvendelse omfatter cellulose, mannitol, laktose og andre lignende midler. Egnede desintegreringsmidler omfatter stivelse, polyvinylpyrrolidon og stivelsesderivater så som natrium-stivelseglykolat. Egnede smøremidler omfatter for eksempel magnesiumstearat. Egnede farmasøytisk akseptable fuktemidler omfatter natriumlaurylsuifat.
Faste orale preparater kan fremstilles ved konvensjonelle blandingsmetoder, fylling, tablettering eller lignende. Gjentatte blandings-operasjoner kan anvendes for å fordele det aktive midlet gjennom hele preparatet ved anvendelse av store mengder av fyllmidler. Slike operasjoner er selvfølgelig konvensjonelle på området.
Orale flytende preparater kan være i form av for eksempel vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer eller kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller annen egnet konstituent før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver så som suspenderingsmidler, for eksempel sorbitol, sirup, metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearat-gel eller hydrogenerte spiselige fett, emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sorbitan-monooleat eller akasie; ikke-vandige konstituenter (som kan omfatte spiselige oljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeaktige estere så som estere av glycerin, propylenglykol eller etylalkohol; konserveringsmidler, for eksempel metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre og om ønsket konvensjonelle smaksmidler eller fargemidler.
For parenteral administrering blir flytende enhetsdoseformer fremstilt inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en steril bærer. Forbindelsen, avhengig av konstituenten og konsentrasjonen, kan enten suspenderes eller oppløses. Parenterale løsninger blir normalt fremstilt ved oppløsning av den aktive forbindelse i en konstituent og filtersterilising før fylling i et egnet medisinglass eller ampulle og lukking. Fordelaktig blir tilsetningsmidler så som et lokalt anestetikum, konserveringsmidler og buffermidler også oppløst i konstituenten. For å forbedre stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i medisinglass og vannet fjernes under vakuum.
Parenterale suspensjoner blir fremstilt på i det vesentlige samme måte bortsett fra at den aktive forbindelse blir suspendert i konstituenten istedenfor å bli oppløst og sterilisert ved å eksponeres for etylenoksyd før suspendering i den sterile konstituenten. Fordelaktig blir et overflateaktivt middel eller
fuktemiddel inkludert i preparatet for å lette jevn fordeling av den aktive forbindelse.
I tillegg kan hydroklorid-hydratet anvendes i kombinasjon med andre antidiabetiske midler så som insulin-sekretagoger, for eksempel sulfonylurinstoffer, biguanider, så som metformin, alfa-glukosidase-inhibitorer, så som acarbose, beta-agonister og insulin så som de beskrevet i W098/57649, W098/57634 , W098/57635 eller W098/57636. De andre antidiabetiske midler, mengdene derav og administreringsmetoder er som beskrevet i ovennevnte publikasjoner. Preparatet av hydroklorid-hydratet og doser derav i nevnte kombinasjoner er generelt som beskrevet for Forbindelse (I) i ovennevnte publikasjoner.
Som er vanlig praksis vil preparatene vanligvis være ledsaget av skrevne eller trykkede retningslinjer for anvendelse ved den aktuelle medisinske behandling.
Som anvendt her omfatter betegnelsen "farmasøytisk akseptable" forbindelser, preparater og bestanddeler for både human og veterinær anvendelse: for eksempel omfatter betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" et veterinært akseptabelt salt.
Hensiktsmessig kan den aktive bestanddel administreres som et farmasøytisk preparat ovenfor definert og dette utgjør et spesielt aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
Ved behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav, kan hydroklorid-hydratet tas i doser, så som de beskrevet i ovennevnte publikasjoner
Ingen ugunstige toksikologiske effekter er angitt for ovennevnte behandlinger for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1:
Fremstilling av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion-hydroklorid-monohydrat (hydroklorid-hydrat): Til en løsning av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion (10 g) i eddiksyre (100 g) ble satt konsentrert saltsyre (10 ml). Etter 15 minutter ble den klare løsningen behandlet med dietyleter (150 ml). Supernatant-væsken ble dekantert og residuet om rørt med frisk dietyleter (100 ml). Væsken ble igjen dekantert og den tykke oljen omrørt med frisk dietyleter (50 ml). Produktet ble filtrert og vasket med dietyleter og tørket under vakuum ved 50°C, hvilket ga tittelforbindelsen (7,67 g, 66,5%), smeltepunkt - 100-3°C med stivning påny og smelting påny ved 150-4°C.
Eksempel 2:
Konsentrert saltsyre (1,0 ml) ble satt til en omrørt suspensjon av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (4,0 g) i en blanding av propan-2-ol (100 ml) og vann (10 ml) ved 21 °C. Blandingen ble oppvarmet til 25°C og omrørt ved denne temperatur i en periode på 1 time. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med propan-2-ol (20 ml) og tørket under vakuum, hvilket ga hydroklorid-hydratet (3,8 g).
Eksempel 3:
En blanding av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion (4,0 g), propan-2-ol (100 ml) og vann (10 ml) ble oppvarmet til 75°C med omrøring. Vandig saltsyre (2,3M, 5,0 ml) ble satt til den omrørte suspensjonen og den resulterende løsningen ble avkjølt til 21 °C over en periode på 1 time. Blandingen ble podet med krystaller av hydroklorid-hydrat og omrørt i 30 minutter. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga hydroklorid-hydrat som et hvitt, krystallinsk fast stoff (3,9 g).
Eksempel 4:
Konsentrert saltsyre (2,0 ml) ble satt til en blanding av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (2,0 g) og acetonitril (20 ml) og blandingen ble omrørt ved 21 °C inntil en klar løsning ble observert. Dietyleter (15 ml) ble satt til den om rørte løsningen fulgt av kimkrystaller av hydroklorid-hydrat (20 mg). Etter omrøring i 5 minutter ble dietyleter (15 ml) tilsatt og omrøring fortsatt i 1 time. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter/acetonitril (2:1, 20 ml) og tørket under vakuum i 5 timer, hvilket ga hydroklorid-hydratet som et hvitt, krystallinsk fast stoff (1,9 g).
Eksempel 5:
En blanding av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion (10,0 g) og propan-2-ol (140 ml) ble omrørt og oppvarmet til 60°C. Vandig saltsyre (4M, 14 ml) ble satt til den omrørte blandingen og temperaturen hevet til 70°C og holdt ved denne temperatur i 10 minutter. Den resulterende klare løsningen ble avkjølt til 21 °C over en periode på omtrent 1 time. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med propan-2-ol (30 ml) og tørket under vakuum over fosforpentoksyd i 20 timer, hvilket ga hydroklorid-hydratet som et hvitt, krystallinsk fast stoff (10,4 g).
KARAKTERISERENDE DATA: De følgende karakteriserende data ble dannet for hydroklorid-hydrat:
A Vanninnhold
Dette ble bestemt som 4,5% vekt/vekt ved anvendelse av et Karl Fischer apparat (teoretisk for monohydrat 4,37% vekt/vekt).
B lonisk klor
Dette ble bestemt som 8,7% vekt/vekt (teoretisk for monohydrat 8,61% vekt/vekt).
C Infrarød
Det infrarøde absorpsjonsspektrum av en mineraloljedispersjon av hydroklorid-hydratet ble oppnådd ved anvendelse av et Nicolet 710 FT-IR spektrometer med 2 cm"<1> oppløsning. Data ble digitalisert med 1 cm"<1 >intervaller. Det oppnådde spektrum er vist i Figur I. Toppstillinger er som følger: 3358, 3124, 2764, 1762, 1747, 1707, 1644, 1614, 1587, 1544, 1511, 1414, 1333, 1302, 1268, 1245, 1181, 1154, 1142, 1108, 1075, 1054, 1033, 1012, 988, 938, 905, 859, 833, 817, 760, 738, 716, 663, 652, 636, 620, 605, 564, 540, 525 og 505 cm"<1>.
B Røntgenpulverdiffraksjon (XRPD)
XRPD-mønsteret for hydroklorid-hydrat er vist nedenfor i Figur II og en oppsummering av XRPD-vinklene og beregnede gitteravstander karakteristisk for hydroklorid-hydrat er gitt i Tabell I.
Et Philips PW1710 røntgenpulverdiffraktometer (Cu-røntgenkilde) ble anvendt for å danne mønsteret ved anvendelse av de følgende akkvisisjonsbetingelser:
Claims (13)
1. 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]]tiazolidin-2,4-dion-hydroklorid-monohydrat, karakterisert ved at det (i) gir et infrarødt spektrum inneholdende topper ved 3358, 2764,1245, 833 og 760 cm"1; og/eller (ii) gir et røntgenpulverdiffraksjons- (XRPD) mønster inneholdende topper ved 15,0 17,7, 23,0, 30,0 og 31,4 ° 29.
2. Hydrat ifølge krav 1, karakterisert ved at det gir infrarøde topp-posisjoner ved: 3358, 3124, 2764, 1762, 1747, 1707, 1644, 1614, 1587,
1544, 1511, 1414, 1333, 1302, 1268, 1245, 1181, 1154, 1142, 1108, 1075, 1054, 1033, 1012, 988, 938, 905, 859, 833, 817, 760, 738, 716, 663, 652, 636, 620, 605, 564, 540, 525 og 505 cm'<1>.
3. Hydrat ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at det gir et røntgenpulverdiffraksjons (XRPD) -mønster inneholdende topper ved 8,8,
12,1, 14,1, 14,3, 15,0, 16,5, 17,7, 19,1, 19,9, 20,7,21,3,21,7, 23,0, 23,8, 24,3, 24,9, 25,6, 27,0, 27,6, 28,9, 30,0, 31,4, 32,2 og 33,1 °20.
4. Hydrat ifølge krav 1 til 3, karakterisert ved at det gir et infrarødt spektrum i det vesentlige i henhold til Figur I.
5. Hydrat ifølge krav 1 til 4, karakterisert ved at det gir et røntgenpulverdiffraksjons- (XRPD) mønster i det vesentlige i henhold til Figur II.
6. Hydrat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at det er i ren form eller når blandet sammen med andre materialer.
7. Hydrat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert v e d at det er i ren form.
8. Hydrat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert v e d at det er i krystallinsk form.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av et hydrat ifølge krav 1, karakterisert ved at enten: (a) 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (Forbindelse I) blir behandlet med en kilde for hydrokloridioner i eddiksyre som løsningsmiddel; eller (b) en suspensjon av Forbindelse (I) i et vandig organisk løsningsmiddel blir behandlet med en kilde for hydrokloridioner ved en temperatur i området på fra 20°C til 30°C; eller (c) en løsning av Forbindelse (I) i et organisk løsningsmiddel blir omsatt med en kilde for hydrokloridioner for å tilveiebringe vesentlig oppløste reaktanter, krystalliseringen blir deretter indusert for å gi hydrokloridhydrat; og deretter blir den ønskede forbindelsen gjenvunnet.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en effektiv, ikke-toksisk mengde av et hydrat ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
11. Hydrat ifølge krav 1, for anvendelse som en aktiv, terapeutisk substans.
12. Hydrat ifølge krav 1, for anvendelse ved behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, tilstander knyttet til diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
13. Anvendelse av hydratet for fremstilling av et medikament for behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, tilstander knyttet til diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9909075.5A GB9909075D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-04-20 | Novel pharmaceutical |
| PCT/GB2000/001527 WO2000063206A2 (en) | 1999-04-20 | 2000-04-19 | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20015105D0 NO20015105D0 (no) | 2001-10-19 |
| NO20015105L NO20015105L (no) | 2001-12-19 |
| NO320573B1 true NO320573B1 (no) | 2005-12-27 |
Family
ID=10851922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20015105A NO320573B1 (no) | 1999-04-20 | 2001-10-19 | Hydroklorid-hydrater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1411054A1 (no) |
| JP (2) | JP4283450B2 (no) |
| KR (1) | KR100677815B1 (no) |
| CN (2) | CN1327446A (no) |
| AP (1) | AP1680A (no) |
| AR (2) | AR023563A1 (no) |
| AT (1) | ATE262524T1 (no) |
| AU (1) | AU773112B2 (no) |
| BG (1) | BG65428B1 (no) |
| BR (1) | BR0009898A (no) |
| CA (1) | CA2370270A1 (no) |
| CO (1) | CO5170420A1 (no) |
| CZ (1) | CZ300934B6 (no) |
| DE (1) | DE60009276T2 (no) |
| DK (1) | DK1173437T3 (no) |
| DZ (1) | DZ3163A1 (no) |
| EA (1) | EA004769B1 (no) |
| EG (1) | EG23946A (no) |
| ES (1) | ES2214267T3 (no) |
| GB (1) | GB9909075D0 (no) |
| HK (1) | HK1045304B (no) |
| HR (1) | HRP20010771B1 (no) |
| HU (1) | HUP0200785A3 (no) |
| IL (1) | IL146077A0 (no) |
| MA (1) | MA26784A1 (no) |
| MX (1) | MXPA01010695A (no) |
| MY (1) | MY125209A (no) |
| NO (1) | NO320573B1 (no) |
| NZ (1) | NZ515164A (no) |
| OA (1) | OA11867A (no) |
| PE (1) | PE20010047A1 (no) |
| PL (1) | PL351115A1 (no) |
| PT (1) | PT1173437E (no) |
| RS (1) | RS50137B (no) |
| SI (1) | SI1173437T1 (no) |
| SK (1) | SK284990B6 (no) |
| TR (1) | TR200103041T2 (no) |
| TW (1) | TWI291463B (no) |
| UA (1) | UA72245C2 (no) |
| UY (1) | UY26113A1 (no) |
| WO (1) | WO2000063206A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200108721B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9909075D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0014005D0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| DK1448559T3 (da) * | 2001-11-21 | 2007-04-30 | Smithkline Beecham Plc | 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl)thiazolodin-2,4-dionbenzensulfat; fremgangsmåde til dets fremstilling; polymorf i, II og III deraf; og dets anvendelse som farmaceutisk aktiv bestenddel |
| KR100450700B1 (ko) * | 2002-03-22 | 2004-10-01 | 주식회사종근당 | 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| EP1842850A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-10-10 | Sandoz AG | Rosiglitazone hydrochloride hemihydrate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0842925A1 (en) * | 1987-09-04 | 1998-05-20 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9909075D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
-
1999
- 1999-04-20 GB GBGB9909075.5A patent/GB9909075D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-04-18 MY MYPI20001653A patent/MY125209A/en unknown
- 2000-04-18 PE PE2000000362A patent/PE20010047A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 DK DK00920895T patent/DK1173437T3/da active
- 2000-04-19 DZ DZ003163A patent/DZ3163A1/xx active
- 2000-04-19 PL PL00351115A patent/PL351115A1/xx unknown
- 2000-04-19 EP EP20030079072 patent/EP1411054A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-19 SK SK1489-2001A patent/SK284990B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 AR ARP000101864A patent/AR023563A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 AT AT00920895T patent/ATE262524T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 UY UY26113A patent/UY26113A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 EP EP00920895A patent/EP1173437B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 ES ES00920895T patent/ES2214267T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 CZ CZ20013758A patent/CZ300934B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 RS YUP-816/01A patent/RS50137B/sr unknown
- 2000-04-19 KR KR1020017013423A patent/KR100677815B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 TR TR2001/03041T patent/TR200103041T2/xx unknown
- 2000-04-19 DE DE60009276T patent/DE60009276T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 MX MXPA01010695A patent/MXPA01010695A/es active IP Right Grant
- 2000-04-19 AR ARP000101869A patent/AR023567A1/es unknown
- 2000-04-19 HU HU0200785A patent/HUP0200785A3/hu unknown
- 2000-04-19 PT PT00920895T patent/PT1173437E/pt unknown
- 2000-04-19 UA UA2001117791A patent/UA72245C2/uk unknown
- 2000-04-19 EA EA200101102A patent/EA004769B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 CA CA002370270A patent/CA2370270A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 AU AU41311/00A patent/AU773112B2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 AP APAP/P/2001/002332A patent/AP1680A/en active
- 2000-04-19 CN CN00801933A patent/CN1327446A/zh active Pending
- 2000-04-19 OA OA1200100269A patent/OA11867A/en unknown
- 2000-04-19 WO PCT/GB2000/001527 patent/WO2000063206A2/en active IP Right Grant
- 2000-04-19 BR BR0009898-1A patent/BR0009898A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 CO CO00028928A patent/CO5170420A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 IL IL14607700A patent/IL146077A0/xx unknown
- 2000-04-19 JP JP2000612296A patent/JP4283450B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 EG EG20000501A patent/EG23946A/xx active
- 2000-04-19 NZ NZ515164A patent/NZ515164A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 CN CNA2007101427470A patent/CN101125851A/zh active Pending
- 2000-04-19 SI SI200030340T patent/SI1173437T1/xx unknown
- 2000-04-24 TW TW089107634A patent/TWI291463B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-19 NO NO20015105A patent/NO320573B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 MA MA26370A patent/MA26784A1/fr unknown
- 2001-10-19 HR HR20010771A patent/HRP20010771B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-23 ZA ZA200108721A patent/ZA200108721B/en unknown
- 2001-11-20 BG BG106120A patent/BG65428B1/bg unknown
-
2002
- 2002-07-11 HK HK02105155.8A patent/HK1045304B/zh not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-17 JP JP2009033833A patent/JP2009161544A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO323448B1 (no) | Hydrokloridsalter av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytisk preparat omfattende hydrokloridsaltet. | |
| NO320589B1 (no) | Polymorf, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. | |
| NO317255B1 (no) | Substituert tiazolidinderivat, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav | |
| NO320574B1 (no) | Polymorf av 5-(4-(2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy)benzyl)tiazolidin-2,4-dion-maleinsyresalt, anvendelse og fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytisk preparat. | |
| JP2009143954A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用 | |
| NO317253B1 (no) | Hydrat av 5-[-4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion-maleinsyre-salt | |
| NO317254B1 (no) | 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion-maleinsyre-salt-hydrat som farmasoytikum | |
| NO320587B1 (no) | Polymorf, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. | |
| JP2009161544A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用 | |
| AU2754902A (en) | Novel pharmaceutical |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |