UA72245C2 - 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діонгідрохлорид моногідрат, спосіб його одержання та фармацевтична композиція на його основі - Google Patents

Abstract

5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діонгідрохлорид моногідрат, що дає: (І) інфрачервоний спектр, який містить піки в області 3358, 2764, 1245, 833 і 760 см-1; і/або (II) дає порошкову рентгенограму (ПР), яка містить піки 15,0; 17,7; 23,0; 30,0 і 31,4 ·2θ; спосіб одержання такої сполуки, фармацевтична композиція, що містить таку сполуку, і використання такої сполуки в медицині.

Description

Даний винахід відноситься до нового фармацевтичного препарату, способу одержання фармацевтичного препарату і використання фармацевтичного препарату в медицині.

Європейська заявка на патент, номер публікації 0 306 228 відноситься до певних похідних тіазолідииндіону, що описуються як такі, що мають гіпоглікемічну і гіполіпідемічну активність. Сполука прикладу ЗО ЕР 0 306 228 являє собою 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діон (далі також названа як "сполука 1").

Міжнародна заявка на патент, номер публікації У/094/05659 описує певні солі сполук із ЕР 0 306 228 і зокрема сіль малеїнової кислоти.

Міжнародні заявки на патент, номери публікацій У/099/31093, УУ/099/31094 і М/099/31095 кожна описують різні гідрати сполуки (1).

Тепер було виявлено, що сполука (І) існує у формі нової солі гідрохлориду, яка є моногідрованою. Дана нова сіль, що представляє собою гідрохлорид моногідрат (далі також названа як "гідрохлорид гідрат"), особливо придатна для її одержання у великій кількості і ї використання. Нову форму можна одержати ефективним, економічним і відтворюваним способом особливо зручним для великомасштабного виробництва.

Новий гідрохлорид гідрат також має корисні фармацевтичні властивості і, зокрема, показано, що він корисний для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукровим діабетом, і деяких його ускладнень.

Відповідно, даний винахід пропонує 5-І(4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діон, гідрохлорид моногідрат, який відрізняється тим, що він: (І) дає інфрачервоний спектр, який містить піки в області 3358, 2764, 1245, 833 і 7960 см'!; і/або (І) дає порошкову рентгенограму (ПР), яка містить піки 15,0; 17,7; 23,0; 30,0 і 31,4726.

В одному переважному аспекті гідрохлорид гідрат дає інфрачервоний спектр власне кажучи відповідно до фігури І.

В одному переважному аспекті гідрохлорид гідрат дає порошкову рентгенограму (ПР) власне кажучи відповідно до фігури ЇЇ.

Гідрохлорид гідрат може існувати у певних дегідрованих формах, які зворотньо перетворюються в гідрохлорид гідрат при контакті з водою в рідкій, або пароподібній формі. Даний винахід охоплює всі форми гідрохлорид гідрату такі, що піддаються зворотній повторній гідратації. Переважно, тут пропонується гідратована форма, як охарактеризовано вище.

Даний винахід охоплює гідрохлорид гідрат, виділений у чистій формі або змішаний з іншими речовинами.

Таким чином, в одному аспекті розглядається гідрохлорид гідрат у виділеній формі.

В подальшому аспекті розглядається гідрохлорид гідрат у чистій формі.

У ще одному подальшому аспекті розглядається гідрохлорид гідрат у кристалічній формі.

Даний винахід також пропонує спосіб одержання гідрохлорид гідрату, який відрізняється тим, що 5-|4-(2- (М-метил-М-(2-піридил)аміно)єтокси|бензилігіазолідин-2,4-діон (сполуку І) обробляють хлористоводневою кислотою в оцтовій кислоті, яку використовують як розчинник і потім виділяють необхідну сполуку.

Відповідно, реакцію проводять при кімнатній температурі, але можна використовувати будь-як придатну температуру, що дає необхідний продукт.

Виділення необхідної сполуки звичайно включає кристалізацію з використанням відповідного розчинника, такого як діетиловий ефір.

В подальшому способі одержання гідрохлорид гідрату суспензію сполуки (І) у придатному водяному органічному розчиннику, переважно пропан-2-оле, обробляють хлористоводневою кислотою, переважно концентрованої хлористоводневою кислотою, при будь-якій температурі, що дає необхідний продукт, наприклад при температурі в діапазоні від 207С до 30"С, переважно при кімнатній температурі. Переважно, реакційну суміш збовтують або перемішують. Переважно, загальна кількість води в останній зазначеній вище реакційній суміші знаходиться в діапазоні приблизно від 295 мас/об, до приблизно 2095 мас/об., наприклад, 1095 мас/об.

У вищевказаному способі може бути внесена затравка кристалів гідрохлорид гідрату, але це не є обов'язковим.

В подальшому способі одержання гідрохлорид гідрату розчин сполуки (І) у придатному органічному розчиннику реагує з хлористоводневою кислотою, щоб одержати розчинені реагенти, потім кристалізують, щоб одержати гідрохлорид гідрат.

Переважно, загальна кількість води в останній зазначеній вище реакційній суміші знаходиться в діапазоні приблизно від 295 мас/об, до приблизно 2095 мас/об., наприклад, 1095 мас/об.

Придатним органічним розчинником є пропан-2-ол чи аналогічний. Придатним органічним розчинником є ацетонітрил чи аналогічний.

В одному аспекті вищевказаного способу, наприклад коли органічний розчинник являє собою пропан-2-ол чи аналогічний, власне кажучи розчинені реагенти переважно одержують, проводячи реакцію при підвищеній температурі, такий як температура в діапазоні від 607С до 80"С, відповідно від 657С до 75"7С, наприклад 7070.

В одному аспекті вищевказаного способу, наприклад коли органічний розчинник являє собою ацетонітрил чи аналогічний, власне кажучи розчинені реагенти одержують, проводячи реакцію при кімнатній чи підвищеній температурі, переважно при кімнатній температурі.

В одному аспекті вищевказаного способу, наприклад коли органічний розчинник являє собою пропан-2-ол чи аналогічний, кристалізацію відповідно викликають охолодженням реакційної суміші, звичайно до кімнатної температури, переважно в присутності затравочних кристалів гідрохлорид гідрату.

В подальшому аспекті вищевказаного способу, наприклад коли органічний розчинник являє собою ацетонітрил чи аналогічний, кристалізацію відповідно викликають додаванням відповідного корозчинника, такого як діетиловий ефір, переважно при кімнатній температурі в присутності затравочних кристалів гідрохлорид гідрату.

Буде оцінено, що у вищевказаних способах хлористоводневу кислоту можна замінити будь-яким придатним джерелом гідрохлорид-іонів за умови, що кількість води в реакційній суміші підходить для одержання гідрохлорид гідрату. Придатна кількість води, як правило, дорівнює, щонайменше, одному мольному еквіваленту і, як правило, у надлишку стосовно цього, наприклад, кількість еквівалентна кількості, використовуваній у вищевказаному способі.

Якщо це не оговорювалося іншими чином, то звичайно кристалізацію проводять при температурі від низької до кімнатної як наприклад, у діапазоні від 0 до 30"С, наприклад при 25"С; альтернативно кристалізацію можна ініціювати при підвищеній температурі, як наприклад, у діапазоні від 30"С до 60"С, наприклад при 50"С, і потім завершити, знижуючи температуру розчинника до кімнатної або низької температури, такої як температура в діапазоні від 0 до 30"С, наприклад до 25"С. Кристалізацію можна ініціювати затравлюванням кристалами гідрохлорид гідрату, але це не є обов'язковим, якщо не оговорювалося іншими чином.

Сполуку (І) одержують по відомих процедурах, таким як процедури, описані в ЕР 0306228 і М/094/05659.

Описи ЕР 0306228 і М/094/05659 включаються тут посиланнями.

Використовуваний тут термін "профілактика станів, пов'язаних з цукровим діабетом" включає лікування станів, таких як резистентність до інсуліну, знижена толерантність до глюкози, гіперінсулінемія та діабет обумовлений вагітністю.

Цукровий діабет переважно означає тип ІІ цукрового діабету.

Пов'язані з діабетом стани включають гіперглікемію, резистентність до інсуліну й ожиріння. Далі, пов'язані з діабетом стани включають гіпертензію, серцево-судинні захворювання, особливо атеросклероз, деякі розлади харчування, зокрема регуляцію апетиту і прийому їжі в пацієнтів, що страждають від розладів, пов'язаних з недоїданням, таких як анорексія нервозу, і розладів, пов'язаних з переїданням, таких як ожиріння й анорексія булімія. Додаткові стани, пов'язані з діабетом, включають синдром полікистоза яєчників і викликану стероїдами резистентність до інсуліну.

Ускладнення, які тут описані пов'язані з цукровим діабетом, включають ниркові захворювання, особливо ниркові захворювання, пов'язані з розвитком типу І діабету, що включають діабетичну нефропатію, гломерулонефрит, гломерулярний склероз, нирковий синдром, гіпертензивний нефросклероз і останню стадію ниркової хвороби.

Як вказувалося вище, сполука згідно винаходу має корисні терапевтичні властивості. Даний винахід, відповідно, пропонує гідрохлорид гідрат для використання як активної терапевтичної речовини.

Більш конкретно, даний винахід пропонує використовувати гідрохлорид гідрат для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукровим діабетом, і деяких його ускладнень.

Гідрохлорид гідрат можна вводити безпосередньо або, переважно, у вигляді фармацевтичної композиції, яка також включає фармацевтично прийнятний носій. Рецептура гідрохлорид гідрат, як правило, є такою як описується для сполуки (І) у вищевказаних публікаціях.

Відповідно, даний винахід також представляє фармацевтичну композицію, що включає гідрохлорид гідрат і його фармацевтично прийнятний носій.

Гідрохлорид гідрат як правило вводять у вигляді дозованої лікарської форми.

Активну сполуку можна вводити будь-яким зручним способом, але як правило оральним і парентеральним способом застосування. Для такого використання сполука як правило буде застосовуватися у формі фармацевтичної композиції разом з фармацевтичним носієм, розріджувачем і/або наповнювачем, хоча точна форма композиції як правило буде залежати від способу введення.

Композиції готують змішуванням і, відповідно, пристосовують для орального, парентерального або місцевого введення, і вони можуть бути у формі таблеток, капсул, рідких оральних препаратів, порошків, гранул, коржів, пастилок, ресуспендованих порошків, розчинів і суспензій для ін'єкцій і вливань, супозиторій і пристосувань для введення через шкіру. Композиції, що вводяться орально, є переважними, зокрема оральні композиції з наданою формою, оскільки вони більш зручні для загального використання.

Таблетки і капсули для орального введення звичайно являють собою уніфіковану дозу і містять традиційні наповнювачі, такі як зв'язуючи речовини, наповнювачі, розріджувачі, речовини, що сприяють виготовленню таблетки, речовини, що змазують, речовини, що сприяють розпаду лікарської форми, барвники, коригенти і зволожуючі засоби. Таблетки можуть бути покриті методами, які добре відомі з рівня техніки.

Придатні наповнювачі для використання включають целюлозу, маніт, лактозу й інші подібні засоби.

Придатні речовини, що сприяють розпаду лікарської форми, включають крохмаль, полівінілпіролідон і похідні крохмалю, такі як натрійгліколят крохмалю. Придатні речовини, що змазують включають, наприклад, стеарат магнію. Придатні фармацевтично прийнятні зволожуючі засоби включають лаурилсульфат натрію.

Тверді оральні композиції можна приготувати традиційними методами змішування, наповнення, одержання таблеток або аналогічними. Можна використовувати повторювані операції змішування, щоб розподілити активну речовину по всьому об'єму композицій, в яких використовують великі кількості наповнювачів. Такі операції, звичайно, є традиційними із рівня техніки.

Рідкі оральні препарати можуть бути у формі, наприклад, водних або масляних суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів, або можуть бути представлені у вигляді сухих продуктів для ресуспендування з водою або іншим придатним розчинником перед використанням. Такі рідкі препарати можуть містити звичайні добавки, такі як суспендуючи засоби, наприклад сорбіт, сироп, метилцелюлозу, желатин, гідроксиетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гель стеарату алюмінію або гідрогенізовані придатні до вживання в їжу жири, емульгуючи засоби, наприклад, лецитин, моноолеат сорбіту або аравійську камедь; неводні розчинники (які можуть включати придатні до вживання в їжу масла), наприклад, мигдальне масло, фракціоноване масло кокосового горіха, маслянисті складні ефіри, такі як складні ефіри гліцерину, пропіленгліколю або етилового спирту; консерванти, наприклад, метил- або пропіл-п-гідроксибензоат або сорбінову кислоту, і якщо бажано традиційні коригенти або барвники.

Для парентерального введення готують рідкі дозовані лікарські форми, що містять сполуку згідно данного винаходу і стерильний розчинник. У залежності від розчинника і концентрації сполука може бути або суспендованою, або розчиненою. Парентеральні розчини як правило готують, розчиняючи активну сполуку в розчиннику і стерилізуючи фільтруванням, перед заповненням у придатну посудину або ампулу і запаюванням. Сприятливим є, коли в розчиннику також розчиняють ад'юванти, такі як місцеві знеболюючі засоби, консерванти і буферні речовини. Для збільшення стабільності композицію можна заморозити після заповнення в посудину і воду видалити під вакуумом.

Парентеральні суспензії готують власне кажучи таким же способом за винятком того, що активну сполуку суспендують у розчиннику замість розчинення і стерилізують обробкою етиленоксидом перед суспендуванням у стерильному розчиннику. Корисно, коли в композицію включають поверхнево-активну речовину або змочувальний реагент, щоб сприяти однорідному розподілу активної сполуки.

Крім того, гідрохлорид гідрат можна використовувати в комбінації з іншими антидіабетичними речовинами, як наприклад із засобами, що підсилюють секрецію інсуліну, наприклад, сульфонілсечовиною, бігаунідами, такими як метформін, інгібіторами альфа-глюкозидази, такими як акарбоза, бета-агоністами, і інсуліном, такими як описані в М/098/57649, М/098/57634, М/098/57635 або М/098/57636. Інші антидіабетичні речовини, їх кількості і способи введення є такими, як описується у вищевказаних публікаціях. Рецептура гідрохлорид гідрату і його дозування в зазначених комбінаціях звичайно є такими, як описується для сполуки (І) у вищевказаних публікаціях.

Як є загальною практикою, композиції звичайно будуть супроводжуватися письмовими або надрукованими вказівками по використанню при проведені медичного лікування.

Використовуваний тут термін "фармацевтично прийнятні" охоплює сполуки, композиції та інгредієнти для використання як при лікуванні людей, так і у ветеринарії: наприклад термін "фармацевтично прийнятна сіль" охоплює ветеринарно-прийнятну сіль.

Даний винахід далі пропонує спосіб лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів пов'язаних з цукровим діабетом і його деякими ускладненнями в людини або інших ссавців, що включає введення ефективної, нетоксичної кількості гідрату людині або іншому ссавцю при такій необхідності.

Зручно, активний інгредієнт можна вводити у вигляді фармацевтичної композиції визначеної вище, і це формує особливий аспект даного винаходу.

В подальшому аспекті даний винахід пропонує використання гідрохлорид гідрату для виготовлення медичного препарату для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів пов'язаних з цукровим діабетом і його деякими ускладненнями.

При лікуванні і/або для профілактики цукрового діабету, станів пов'язаних з цукровим діабетом і його деякими ускладненнями гідрохлорид гідрат можна вводити в дозах, таких як дози описані у вищевказаних публікаціях.

Ніякі шкідливі токсикологічні ефекти при вищевказаному лікуванні для сполук згідно винаходу не виявлені.

Наступні приклади ілюструють винахід, але ні яким чином не обмежують його.

Приклад 1: Одержання 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діон, гідрохлорид моногідрату (гідрохлорид гідрат): До розчину 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4- діона (10г) в оцтовій кислоті (100г) додають концентровану хлористоводневу кислоту (1Омл). Через 15хв. прозорий розчин обробляють діетиловим ефіром (150мл). Рідину, що утвориться зверху в результаті відстоювання, декантують і залишок перемішують зі свіжим діетиловим ефіром (100мл). Рідину знову декантують і густу олію перемішують зі свіжим діетиловим ефіром (5Омл). Продукт фільтрують, промивають діетиловим ефіром і сушать у вакуумі при 50"С, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (7,67г, 66,5965), температура топлення - 100 - 3"С з повторним затвердінням і повторним топленням при 150-470.

Приклад 2: До перемішаної суспензії 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4- діона (4,0г) у суміші пропан-2-ола (100мл) і води (1Омл) при 217"С додають концентровану хлористоводневу кислоту (1,Омл). Суміш підігрівають до 25"С и перемішують при даній температурі протягом 1 години. Продукт збирають фільтруванням, промивають пропан-2-олом (20мл) і сушать у вакуумі, одержуючи гідрохлорид гідрат (3,8г).

Приклад 3: Суміш 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діона (4,0г), пропан-2- ола (100мл) і води (1О0мл) нагрівають до 757С при перемішуванні. До перемішаної суспензії додають водяну хлористоводневу кислоту (2,3 М, 5,0мл), і отриманий у результаті розчин охолоджують до 217С протягом 1 години. Суміш затравляють кристалами гідрохлорид гідрату і перемішують протягом 30 хвилин. Продукт збирають фільтруванням, одержуючи гідрохлорид гідрат у виді твердої білої кристалічної речовини (3,9Гг).

Приклад 4: До суміші 5-(4-І(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилітгіазолідин-2,4-діона (2,0г) і ацетонитрила (20мл) додають концентровану хлористоводневу кислоту (2,0мл) і суміш перемішують при 2170 до одержання прозорого розчину. До перемішаного розчину додають діетиловий ефір (15мол), після чого затравляють кристалами гідрохлорид гідрату (20мг). Після перемішування протягом 5 хвилин додають діетиловий ефір (15мол) і перемішування продовжують протягом 1 години. Продукт збирають фільтруванням, промивають сумішшю діетиловий ефір/ацетонитрил (2:11, 20мл) і сушать у вакуумі протягом 5 годин, одержуючи гідрохлорид гідрат у виді твердої білої кристалічної речовини (1,9Гг)

Приклад 5: Суміш 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діона (10,0г) і пропан- 2-ола (140мл) перемішують і нагрівають до 60"С. До перемішаної суміші додають водяну хлористоводневу кислоту (4М, 14мл), температуру підвищують до 70"С и витримують при цій температурі протягом 10 хвилин.

Отриманий у результаті прозорий розчин охолоджують до 21"С протягом періоду рівного приблизно 1 години.

Продукт збирають фільтруванням, промивають пропан-2-олом (ЗОмл) і сушать у вакуумі над оксидом фосфору (М) протягом 20 годин, одержуючи гідрохлорид гідрат у виді твердої білої кристалічної речовини (10,4).

Дані, що характеризують:

Для гідрохлорид гідрату були отримані наступні дані, що характеризують:

А Вміст води

Використовуючи прилад Каїг! Різспег, було визначено, що дане значення дорівнює 4,595 мас/мас,

(теоретичне значення для моногідрату 4,3795 мас/маєс).

Б Іонний хлор

Було визначено, що дане значення дорівнює 8,795 мас./мас. (теоретичне значення для моногідрату 8,619 мас/мас).

В Інфрачервоний спектр

Спектр інфрачервоного поглинання дисперсії гідрохлорид гідрату в мінеральному маслі одержують, використовуючи Місоїеї 710 ЕТ-ІВ спектрометр при роздільній здатності 2см"!. Дані перетворюють у цифрову форму з інтервалами 1см". Отриманий спектр показаний на фігурі І. Положення піків такі: 3358, 3124, 2764, 1762, 1747, 1707, 1644, 1614, 1587, 1544, 1511, 1414, 1333, 1302, 1268, 1245, 1181, 1154, 1142, 1108, 1075, 1054, 1033, 1012, 988, 938, 905, 859, 833, 817, 760, 738, 716, 663, 652, 636, 620, 605, 564, 540, 525 та 505см".

Г Порошкова рентгенограма (ПР)

Рентгенограма ПР гідрохлорид гідрату показана нижче на фігурі ІП і короткий виклад кутів ПР і характеристики обчислених параметрів кристалічної гратки гідрохлорид гідрату даються в таблиці І.

Для одержання рентгенограми використовують диффрактометр РНїйїрз РУМ1710 (Си джерело рентгенівських променів), використовуючи такі умови одержання даних:

Трубчастий анод: Си

Напруга генератора: 4окв

Струм генератора: ЗОМА

Початковий кут: 35228

Кінцевий кут: 35,0726

Розмір кроку: 0,020726

Час на крок: 2,3с

Таблиця

Кути порошкової рентгенограми і характеристика обчислених параметрів кристалічної гратки гідрохлорид гідрату.

4 ї

Е ре 70 3 !

Е ! о ї « 1 Е

Е ; ' 5 , 5 о ! ; !

В ! - 40 М Ії І Е і Н і-і ' 8 30 - '

Ф 1 - ш й жо ' ше | ; й ї « іі вве вх т: Мо ож: лик си Мо ом пок зво лих золю мавлих пикоенх поли восих «оте талон певен кит лЕнкве Мих осла: пит мин Яоомос кивн! ао0 3500 000 2500 2080 1500 7000 500

Хвильова чиста (см) інфрачервоний спектр. гідрохлорвил гідрату

ФІГ. Я 2314 !

Б

З

5 й о. Ї іх

І253 й 168.7 М ши 4 29 2-й - Шкапа

Порошкова ренттенограма гідрохлорид гідрату : ФІГ: 7 : :

Claims (10)

1. 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діонгідрохлорид моногідрат, який відрізняється тим, що він: (І) дає інфрачервоний спектр, який містить піки в області 3358, 2764, 1245, 833 і 760 см" і/або (І) дає порошкову рентгенограму (ПР), яка містить піки 15,0;17,7; 23,0; 30,0 і 31,4 26.

2. Гідрат за п. 1, який дає інфрачервоний спектр по суті відповідно до фігури І.

3. Гідрат за п. 1 або п. 2, який дає порошкову рентгенограму (ПР) по суті відповідно до фігури ЇЇ.

4. Гідрат за будь-яким із пп. 1-3 у виділеній формі.

5. Гідрат за будь-яким із пп. 1-4 у чистій формі.

6. Гідрат за будь-яким із пп. 1-5 у кристалічній формі.

7. Гідрат за будь-яким із пп. 1-6 для використання як активної терапевтичної речовини.

8. Гідрат за будь-яким із пп. 1-7 для використання при лікуванні і/або для профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукровим діабетом і його деякими ускладненнями.

9. Спосіб одержання сгідрату за п. 71, який відрізняється тим, що /5-І4--2-(М-метил-М-(2- піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діон (сполуку І) обробляють придатним джерелом протиіона, що являє собою гідрохлорид, і відповідною кількістю води для одержання гідрохлорид гідрату; і потім виділяють необхідну сполуку.

10. Фармацевтична композиція, що містить ефективну, нетоксичну кількість гідрату за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій.