ES2213228T3 - Nuevas imidazo- y oxazolo-piridinas como agentes inhibidores de fosfodiesterasas. - Google Patents
Nuevas imidazo- y oxazolo-piridinas como agentes inhibidores de fosfodiesterasas.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA (I) EN LA QUE A, B, D, E, R1, R2, R3 E Y TIENEN LOS SIGNIFICADOS CITADOS EN LA MEMORIA, SIENDO DICHOS COMPUESTOS NUEVOS AGENTES TERAPEUTICOS BRONQUIALES EFECTIVOS.
Description
Nuevas imidazo- y
oxazolo-piridinas como agentes inhibidores de
fosfodiesterasas.
El invento se refiere a nuevas oxazolo- así como
imidazo-piridinas, que se utilizan en la industria
farmacéutica para la preparación de medicamentos.
En las solicitudes de patentes alemanas DE 23
30.109, DE 25 27.321, DE 26 19.547 y DE 26 33.905 así como en el
documento de patente norteamericana US 4.038.396 se describen
2-(fenil
sustituido)-oxazolo[4,5-b]piridinas,
-oxazolo[4,5-c]-piridinas y
-oxazolo[5,4-b]piridinas como
compuestos antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos.
En la solicitud de patente alemana DE 23 61.757
se describen 2-(fenil
sustituido)-imidazo[4,5-b]piridinas
con propiedades hipotensoras, inótropas positivas, inhibidoras de la
agregación de trombocitos y prolongadoras del tiempo de
hemorragia.
En la solicitud de patente europea EP 022.495 se
describen 2-(fenil
sustituido)-imidazo[4,5-b]piridinas
como agentes cardiotónicos e hipertensores. En la solicitud de
patente europea EP 072.926 se describen 2-(fenil
sustituido)-imidazo-[4,5-b]- y
-[4,5-c]-piridinas con propiedades
inótropas positivas. En la solicitud de patente europea EP 079.083
se describen
2-fenil-imidazo[4,5-c]piridinas
con propiedades vasodilatadoras, inótropas positivas e inhibidoras
de la agregación de trombocitos, que no poseen ningún efecto
inhibidor sobre la fosfodiesterasa miocárdica.
En la solicitud de patente PCT WO 94/12461 se
describen, entre otros compuestos, 2-(fenil
sustituido)-imidazopiridinas y -oxazolopiridinas
como agentes inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa del tipo
4.
Se encontró, por fin, que los nuevos compuestos
de la fórmula general I, seguidamente descritos con mayor detalle,
poseen propiedades sorprendentes y especialmente ventajosas.
Son objeto del invento, por consiguiente,
compuestos de la fórmula I,
en los
que
entre el conjunto de los símbolos A, B, D y E,
independientemente unos de otros, un símbolo representa N
(nitrógeno), un símbolo representa C-X y los
restantes dos símbolos representan C-H, realizándose
que
X significa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano,
nitro, carboxilo, alquilo de 1-4C, alquil de
1-4C-carbonilo, alquil de
1-4C-carboniloxi, alcoxi de
1-4C, alcoxi de
1-4C-carbonilo, amino, mono- o
di-alquil de
1-4C-amino, alquil de
1-4C-carbonilamino,
hidroxi-alquilo de 1-4C,
hidroxisulfonilo, alquil de
1-4C-sulfonilo, alcoxi de
1-4C-sulfonilo o sulfamoílo,
Y significa O (oxígeno) o NH,
R1 significa alcoxi de 1-4C,
cicloalcoxi de 3-7C, cicloalquil de
3-7C-metoxi, benciloxi, o alcoxi de
1-4C sustituido total o predominantemente con
fluoro,
R2 significa hidrógeno o alquilo de
1-4C, y
R3 significa hidrógeno o alquilo de
1-4C,
o en los que
R2 y R3 en común y mediando inclusión de los dos
átomos de carbono, a los que están unidos, representan un anillo de
hidrocarburo de 5, 6 ó 7 miembros, unido por enlace espiro, en caso
deseado interrumpido por un átomo de oxígeno,
así como las sales y los N-óxidos de estos
compuestos.
Los halógenos, en el sentido del invento, son
fluoro, cloro, bromo y yodo.
El alquilo de 1-4C representa
radicales alquilo lineales o ramificados con 1 a 4 átomos de
carbono. A modo de ejemplo, se han de mencionar los radicales
butilo, iso-butilo, sec.-butilo, terc.-butilo,
propilo, isopropilo, etilo y metilo.
El alquil de
1-4C-carbonilo representa un grupo
carbonilo al que está unido uno de los radicales alquilo de
1-4C precedentemente mencionados. A modo de ejemplo,
se ha de mencionar el radical acetilo
(CH_{3}-CO-).
Los radicales alquil de
1-4C-carboniloxi contienen, junto al
átomo de oxígeno, uno de los radicales alquil de
1-4C-carbonilo precedentemente
mencionados. A modo de ejemplo, se ha de mencionar el radical
acetoxi (CH_{3}CO-O-).
El alcoxi de 1-4C representa un
radical, que junto al átomo de oxígeno contiene un radical alquilo
lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. Como radicales
alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono se han de mencionar, por ejemplo,
los radicales butoxi, iso-butoxi, sec.-butoxi,
terc.-butoxi, propoxi, isopropoxi, etoxi y metoxi.
El alcoxi de
1-4C-carbonilo representa un grupo
carbonilo, al que está unido uno de los radicales alcoxi de
1-4C precedentemente mencionados. A modo de ejemplo,
se han de mencionar los radicales metoxicarbonilo
(CH_{3}O-CO-) y etoxicarbonilo
(CH_{3}CH_{2}O-CO-).
Como radicales mono- o di-alquil
de 1-4C-amino se han de mencionar,
por ejemplo, los radicales metilamino, dimetilamino y
dietilamino.
Como radical alquil de
1-4C-carbonilamino se ha de
mencionar, por ejemplo, el radical acetilamino
(-NH-CO-CH_{3}).
El hidroxi-alquilo de
1-4C representa los radicales alquilo de
1-4C precedentemente mencionados, que están
sustituidos con un grupo hidroxilo. A modo de ejemplo, se han de
mencionar los radicales hidroxietilo e hidroximetilo.
El alquil de
1-4C-sulfonilo representa un grupo
sulfonilo, al que está unido uno de los radicales alquilo de
1-4C precedentemente mencionados. A modo de ejemplo,
se ha de mencionar el radical metilsulfonilo
(CH_{3}SO_{2}-).
El alcoxi de
1-4C-sulfonilo representa un grupo
sulfonilo, al que está unido uno de los radicales alcoxi de
1-4C precedentemente mencionados. A modo de ejemplo,
se han de mencionar los radicales metoxisulfonilo
(CH_{3}O-SO_{2}-) y etoxisulfonilo
(CH_{3}CH_{2}O-SO_{2}-).
El cicloalcoxi de 3-7C representa
los radicales ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi,
ciclohexiloxi y cicloheptiloxi. De modo preferido, se han de
mencionar los radicales cicloalcoxi de 3-5C,
ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi.
El cicloalquil de
3-7C-metoxi representa
ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi,
ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi. De modo preferido, se han de
mencionar los radicales cicloalquil de
3-5C-metoxi ciclopropilmetoxi,
ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi.
Como el alcoxi de 1-4C sustituido
total o predominantemente con fluoro, se han de mencionar por
ejemplo los radicales 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi,
perfluoroetoxi, 1,2,2-trifluoroetoxi y en particular
los radicales 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi y, de modo
preferido, el radical difluorometoxi.
Como anillo de hidrocarburo de 5, 6 ó 7 miembros,
unido por enlace espiro, en caso deseado interrumpido por un átomo
de oxígeno, se han de mencionar los anillos de ciclopentano,
ciclohexano, cicloheptano, tetrahidrofurano y tetrahidropirano.
Como sales entran en consideración para los
compuestos de la fórmula I - según cual sea la sustitución - todas
las sales por adición de ácidos o todas las sales con bases. Se han
de mencionar especialmente las sales farmacológicamente compatibles
de los ácidos inorgánicos y orgánicos, que usualmente se utilizan en
la ciencia galénica. Como tales se adecuan por una parte las sales
por adición de ácidos, solubles en agua e insolubles en agua, con
ácidos tales como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético,
ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico,
ácido
2-(4-hidroxi-benzoíl)-benzoico,
ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico,
ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido
tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico,
ácido metanosulfónico o ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
siendo empleados los ácidos, al realizar la preparación de las sales
- según que se trate de un ácido uni- o pluri-básico
y según cuales sean las sales que se deseen -, en una relación
cuantitativa equimolar o en una relación que se diferencia de
ésta.
Por otra parte, entran en consideración también
sales con bases. Como ejemplos de sales con bases se han de
mencionar sales de metales alcalinos (de litio, sodio, potasio) o de
calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio,
empleándose las bases también aquí, al realizar la preparación de
las sales, en una relación cuantitativa equimolar o en una relación
que se diferencia de ésta.
Las sales farmacológicamente incompatibles, que
pueden resultar en primer término como productos del procedimiento,
por ejemplo al realizar la preparación de los compuestos conformes
al invento a la escala industrial, son transformadas en sales
farmacológicamente compatibles mediante procedimientos que resultan
conocidos para un experto en la especialidad.
Para un experto en la especialidad es conocido
que los compuestos conformes al invento, así como también sus sales,
cuando se aíslan por ejemplo en una forma cristalina, pueden
contener diferentes cantidades de disolventes. El invento abarca,
por lo tanto, también los solvatos y en particular todos los
hidratos de los compuestos de la fórmula I, así como todos los
solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los
compuestos de la fórmula I.
Compuestos de la fórmula I, que se han de
resaltar, son aquellos en los que entre el conjunto de los símbolos
A, B, D y E, independientemente unos de otros, un símbolo representa
N (nitrógeno), un símbolo representa C-X y los
restantes dos símbolos representan C-H, realizándose
que
X significa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano,
nitro, carboxilo, alquilo de 1-4 C, alquil de
1-4C-carboniloxi, alcoxi de
1-4 C, alcoxi de
1-4C-carbonilo, amino, mono- o
di-alquil de
1-4C-amino, alquil de
1-4C-carbonilamino,
hidroxi-alquilo de 1-4C,
hidroxisulfonilo o sulfamoílo,
Y significa O o NH,
R1 significa alcoxi de 1-4C,
cicloalcoxi de 3-7C, cicloalquil de
3-7C-metoxi o alcoxi de
1-4C sustituido total o predominantemente con
flúor,
R2 significa alquilo de 1-4C,
y
R3 significa hidrógeno o alquilo de
1-4C,
o en los que
R2 y R3 en común y mediando inclusión de los dos
átomos de carbono, a los que están unidos, representan un anillo de
ciclopentano, ciclohexano, tetrahidrofurano o tetrahidropirano,
unido por enlace espiro,
así como las sales de estos compuestos.
Compuestos de la fórmula I, que se han de
resaltar especialmente, son aquellos en los que
entre el conjunto de los símbolos A, B, D y E,
independientemente unos de otros, un símbolo representa N
(nitrógeno), un símbolo representa C-X y los
restantes dos símbolos representan C-H, realizándose
que
X significa hidrógeno, halógeno, carboxilo o
alcoxi de 1-4C-carbonilo,
Y significa O o NH,
R1 significa metoxi, etoxi, ciclopropilmetoxi o
alcoxi de 1-2C sustituido total o predominantemente
con flúor,
R2 significa alquilo de 1-4C,
y
R3 significa hidrógeno o alquilo de
1-4C,
o en los que
R2 y R3 en común y mediando inclusión de los dos
átomos de carbono, a los que están unidos, representan un anillo de
ciclopentano o ciclohexano unido por enlace espiro,
así como las sales de estos compuestos.
Compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos, en los que entre el conjunto de los símbolos A, B, D y E,
independientemente unos de otros, un símbolo representa N
(nitrógeno), un símbolo representa C-X y los
restantes dos símbolos representan C-H, realizándose
que
X significa hidrógeno o halógeno,
Y significa O o NH,
R1 significa metoxi, y
R2 y R3 en común y mediando inclusión de los dos
átomos de carbono, a los que están unidos, representan un anillo de
ciclopentano o ciclohexano, unido por enlace espiro
así como las sales de estos
compuestos.
Compuestos conformes al invento, dados a modo de
ejemplo, se exponen en las siguientes Tablas:
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla 1
(continuación)
\newpage
TABLA 2
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
TABLA 3
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
TABLA 3
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
TABLA 4
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
TABLA 5
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
TABLA 6
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
TABLA 7
(continuación)
así como las sales de los compuestos mencionados
en estas
Tablas.
En el caso de los compuestos de la fórmula I,
cuando Y significa NH, puede tratarse de tautómeros y - si es que
los sustituyentes -R2 y -CH_{2}R3 no son idénticos -, puede
tratarse de compuestos quirales. Por consiguiente, el invento abarca
tanto los tautómeros y enantiómeros puros como también sus mezclas
en cualquier relación de mezclamiento, inclusive los racematos. Los
enantiómeros pueden ser separados de una manera en sí conocida (por
ejemplo mediante preparación y separación de correspondientes
compuestos diastereoisómeros).
Sin embargo, se prefieren los compuestos de la
fórmula I, en los que los sustituyentes -R2 y -CH_{2}R3 son
idénticos o en los que R2 y R3 en común y mediando inclusión de los
dos átomos de carbono a los que están unidos, representan un anillo
de hidrocarburo de 5, 6 ó 7 miembros, unido por enlace espiro, en
caso deseado interrumpido por un átomo de oxígeno.
Un objeto adicional del invento lo constituyen
procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula I
y de sus sales. El primer procedimiento (compárese el Esquema 1)
está caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la
fórmula II, en los que R1, R2 y R3 tienen los significados antes
indicados y Z representa un grupo lábil apropiado, con compuestos de
la fórmula III, en los que Y significa O (oxígeno) o NH, y A, B, D y
E tienen los significados antes indicados,
Esquema
1
Decidir cuáles de los grupos lábiles Z son
apropiados, resulta habitual para un experto en la especialidad a
causa de sus conocimientos en esta especialidad. Por ejemplo, se
parte de apropiados halogenuros de ácidos de la fórmula II (Z = Cl o
Br).
La reacción se efectúa de modo preferido en
presencia de una base tal como p.ej. piridina o trietilamina, en el
seno de un apropiado disolvente inerte, p.ej. en el seno de un
hidrocarburo cíclico tal como tolueno o xileno, o en otro disolvente
inerte tal como dioxano, o sin ningún otro disolvente, de modo
preferido a temperatura elevada.
Los compuestos de la fórmula IV, en los que R1,
R2, R3, A, B, D, E e Y tienen los significados antes indicados, que
resultan en primer lugar durante la reacción, se convierten por
condensación interna en correspondientes compuestos de la fórmula I.
Esta condensación interna se efectúa de modo preferido en presencia
de un agente de condensación apropiado, tal como por ejemplo cloruro
de tionilo o bien oxitricloruro de fósforo, en el seno de un
apropiado disolvente inerte, o sin ningún otro disolvente, mediando
utilización de un exceso del agente de condensación, preferiblemente
a una temperatura elevada, en particular a la temperatura de
ebullición del agente disolvente o de condensación utilizado.
La reacción se efectúa por ejemplo tal como se
describe en los siguientes ejemplos o de un modo en sí familiarizado
para un experto en la especialidad (p.ej. tal como se describe en la
solicitud de patente alemana DE-23 30.109, en la
patente norteamericana US 4.038.396, en J. Med. Chem. 1978,
21 (11), páginas 1.159 y siguientes, en la solicitud de
patente europea EP 072.926, en J. Med. Chem. 1985, 28 (6),
páginas 717-727, o en Arch. Pharm. 1990, 323,
(8), 501-505).
Los compuestos obtenidos de la fórmula se pueden
transformar a continuación en sus sales; las sales de los compuestos
de la fórmula I, que eventualmente se han obtenido, se pueden
transformar en compuestos libres.
En caso deseado, los compuestos obtenidos de la
fórmula I se pueden transformar también en los correspondientes
N-óxidos.
La oxidación en N se efectúa de una manera
asimismo familiarizada para un experto en la especialidad, p.ej. con
ayuda de ácido
m-cloroperoxi-benzoico en el seno de
diclorometano a la temperatura ambiente. Decidir cuáles condiciones
de reacción son necesarias en particular para la realización del
procedimiento, resulta habitual para un experto en la especialidad,
basándose en sus conocimientos de esta especialidad.
Los compuestos de la fórmula II, en los que Z
representa un grupo lábil apropiado y R1, R2 y R3 poseen los
significados antes indicados, se pueden preparar tal como se
describe en los siguientes Ejemplos o de un modo en sí familiarizado
para un experto en la especialidad, a partir de los correspondientes
compuestos de la fórmula II, en los que Z significa un grupo hidroxi
y R1, R2 y R3 poseen los significados antes indicados.
Los compuestos de la fórmula II, en los que Z
significa un grupo hidroxi y R1, R2 y R3 poseen los significados
antes indicados, se pueden obtener tal como se ha descrito en el
documento WO 96/03399, o de acuerdo con los métodos y las técnicas
que son familiarizadas para un experto en la especialidad.
Los compuestos de la fórmula III son conocidos, o
se pueden preparar de un modo en sí familiarizado para un experto en
la especialidad, mediando aplicación de procedimientos usuales.
El segundo procedimiento (compárese el Esquema 2)
se diferencia del primer procedimiento en el hecho de que en la
primera etapa de reacción se constituye el anillo de piridina, y no
el anillo de imidazol o de oxazol, como se ha descrito en este
primer procedimiento.
Esquema
2
El procedimiento es apropiado en particular para
la preparación de compuestos de
oxazolo[4,5-c]piridina, que en
posición 6 poseen un grupo de éster o carboxilo.
El procedimiento está caracterizado porque
compuestos de la fórmula V,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R1, R2 y R3 poseen los significados
antes indicados y W representa CHO, se hacen reaccionar con
compuestos de la fórmula N_{3}CH_{2}COOR, representando R
alquilo de
1-4C.
La reacción se efectúa en dos etapas de un modo
en sí conocido para un experto en la especialidad, por ejemplo tal
como se describe en los Ejemplos. En la primera etapa, el grupo de
aldehído de los compuestos de la fórmula V (W=CHO) se condensa con
el grupo CH_{2} del \alpha-azido-éster
(N_{3}CH_{2}COOR) en presencia de una base apropiada tal como
p.ej. NaOR (R=alquilo de 1-4C). En la segunda etapa
se efectúa el cierre del anillo de (oxazolo-)piridina mediante
tratamiento térmico en el seno de un disolvente inerte, tal como
p.ej. xileno.
En caso deseado, compuestos de la fórmula I, en
los que R1, R2 y R3 tienen los significados antes indicados y X
representa COOR, se transforman en los correspondientes ácidos
carboxílicos de la fórmula I, mediando aplicación de métodos
conocidos para un experto en la especialidad, por ejemplo por
saponificación.
Los compuestos de la fórmula N_{3}CH_{2}COOR
son conocidos o se pueden preparar de un modo en sí familiarizado
para un experto en la especialidad, mediando aplicación de
procedimientos usuales.
Los compuestos de la fórmula V, en los que R1, R2
y R3 tienen los significados antes indicados y W representa CHO, se
pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos de la
fórmula V, en los que W representa COOEt, mediante la combinación de
una reducción con una reacción de oxidación (W=COOEt\rightarrow
W=CH_{2}OH \rightarrow W=CHO).
Los compuestos de la fórmula V, en los que R1, R2
y R3 tienen los significados antes indicados y W representa COOEt,
se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos de la
fórmula II, en los que Z representa NH_{2} (amino), por reacción
con p.ej. el éster etílico de ácido
2-cloro-acetoacético.
Los compuestos de la fórmula II, en los que R1,
R2 y R3 poseen los significados antes indicados y Z representa
NH_{2} (amino), se pueden preparar a partir de los
correspondientes compuestos de la fórmula II, en los que Z
representa un grupo lábil apropiado, por ejemplo un átomo de
halógeno, por reacción con amoníaco.
El aislamiento y la purificación de las
sustancias conformes al invento se efectúa de un modo en sí
conocido, p.ej. mediante el recurso de que el disolvente se separa
por destilación en vacío y el residuo obtenido se recristaliza a
partir de un apropiado disolvente o se le somete a uno de los
métodos usuales de purificación, tal como por ejemplo a una
cromatografía en columna en presencia de un apropiado material de
soporte.
Se obtienen sales por disolución del compuesto
libre en un apropiado disolvente, p.ej. en un hidrocarburo clorado,
tal como cloruro de metileno o cloroformo, o en un alcohol alifático
de bajo peso molecular (etanol, isopropanol), que contiene el ácido
o la base que se desea, o al que se añade segidamente el ácido o la
base que se desea. Las sales se obtienen por medio de operaciones de
filtración, reprecipitación, precipitación con un agente no
disolvente para la sal por adición, o mediante evaporación del
disolvente. Las sales obtenidas se pueden transformar por
alcalinización o bien por acidificación en los compuestos libres,
que a su vez se pueden transformar en sales. De este modo, las sales
no compatibles farmacológicamente se pueden transformar en sales
compatibles farmacológicamente.
Los siguientes Ejemplos sirven para la
explicación más detallada del invento, sin limitarlo. Asimismo,
otros compuestos de la fórmula I, cuya preparación no se describe de
una manera explícita, se pueden preparar de una manera análoga o de
una manera en sí familiarizada para un experto en la especialidad,
mediando aplicación de usuales técnicas de procedimiento.
En los Ejemplos, p.f. representa punto de fusión,
p.eb. representa punto de ebullición, h representa horas, TA
representa la temperatura ambiente, FE representa la fórmula
empírica y PM representa el peso molecular. Los compuestos
mencionados en los Ejemplos y sus sales son objeto preferido del
invento.
500 mg (1,5 mmol) de
N-(3-hidroxi-piridin-2-il)-amida
de ácido
2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carboxílico
se agitan a 70ºC durante 3 h en el seno de 2 ml de SOCl_{2}. El
SOCl_{2} en exceso se separa por destilación, y el residuo se
cromatografía a través de gel de sílice. Por cristalización a partir
de dietil-éter se obtiene el compuesto del título. P.f. 171ºC.
880 mg (2,6 mmol) de
N-(2-hidroxi-piridin-2-il)-amida
de ácido
2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carboxílico
se agitan a 80ºC durante 16 h en el seno de 5 ml de SOCl_{2}. El
SOCl_{2} en exceso se separa por destilación y el residuo se
cromatografía con una mezcla 9:1 de tolueno y acetato de etilo. Por
cristalización a partir de dietil-éter se obtiene el compuesto del
título. P.f. 140ºC.
370 mg (1,1 mmol) de
N-(4-hidroxi-piridin-3-il)-amida
de ácido
2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carboxílico
se agitan a 80ºC durante 6 h en el seno de 3 ml de SOCl_{2}. El
SOCl_{2} en exceso se separa por destilación y el residuo se
cromatografía con una mezcla 9:1 de tolueno y acetato de etilo. P.f.
158ºC.
La mezcla de amidas, que se obtiene en el párrafo
referido al compuesto de partida A4, se disuelve el 10 ml de
POCl_{3}, y luego la solución se agita a 120ºC durante 3 h.
Después de haber enfriado, se vierte sobre una mezcla de hielo y
agua, se ajusta a un pH de 8 con una solución 10 N de hidróxido de
sodio, y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los extractos
reunidos se secan sobre sulfato de sodio, se concentran por
evaporación y el residuo se cromatografía a través de una columna de
gel de sílice con una mezcla 9:1 de acetato de etilo y metanol como
agente eluyente. Las fracciones puras según la cromatografía se
reúnen, se concentran por evaporación y se cristalizan con éter de
petróleo. P.f. 197-200ºC.
De una manera análoga a la del Ejemplo 4, la
mezcla de amidas, que se obtiene en el párrafo referido al producto
de partida A5, se cicliza con POCl_{3}. Después de una
cromatografía con una mezcla 95:5 de acetato de etilo y metanol y de
una cristalización con éter de petróleo, se obtiene el compuesto del
título. P.f. 183-185ºC.
De una manera análoga a la del Ejemplo 4, la
amida (1 g), que se obtiene en el párrafo referido al producto de
partida A6, se cicliza con POCl_{3}. Después de una cromatografía
con una mezcla 6:4 de acetato de etilo y metanol, el producto se
transforma con ácido clorhídrico etéreo en exceso en el
dihidrocloruro, se seca en vacío y se cristaliza con
diisopropil-éter. P.f. 233-235ºC.
De una manera análoga a la del Ejemplo 4, la
amida, que se obtiene en el párrafo referido al producto de partida
A7, se cicliza con POCl_{3}. Después de una cromatografía a través
de una columna de gel de sílice con acetato de etilo como agente
eluyente, el compuesto del título se cristaliza a partir de
dietil-éter. P.f. 258-260ºC.
2,5 g (8 mmol) de
2-(2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-4-metil-oxazol-5-carbaldehído
se suspenden en 50 ml de metanol y se mezclan con 5,7 ml de una
solución al 30% de metanolato de sodio en metanol. Mediando
enfriamiento por hielo y exclusión de la luz, se añaden gota a gota
4,0 g (34 mmol) del éster metílico de ácido azidoacético y se
agitan a 10-15ºC durante 1 h. A continuación, la
mezcla de reacción se vierte sobre una solución saturada de cloruro
de amonio, y se extrae con diclorometano. Se separan las fases, la
fase orgánica se concentra por evaporación y se seca sobre
MgSO_{4}. Después de haber separado el disolvente por evaporación,
se extrae por agitación en metanol, y el compuesto intermedio se
seca en alto vacío. La azida secada se calienta a 130ºC durante 20
min. en el seno de 100 ml de xileno. El xileno se evapora en vacío y
el producto bruto se recristaliza en acetonitrilo. Se obtienen 470
mg del compuesto del título, de p.f. 194-195ºC.
400 mg (1 mmol) del éster metílico de ácido
2-(2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-oxazolo[4,5-c]piridina-6-carboxílico
se saponifican durante una noche a la TA en el seno de 100 mg (4,0
mmol) de hidróxido de litio en 20 ml de una mezcla 1:1 de metanol y
agua. El metanol se evapora en vacío, la solución de reacción se
mezcla con 20 ml de agua y se acidifica con 4 ml de H_{2}SO_{4}
2 N. La papilla cristalina se lava con 50 ml de agua y se seca en
alto vacío. P.f. 200ºC (con descomposición).
1,5 g (6,1 mmol) de ácido
2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carboxílico
se hierven a reflujo durante 1,5 h con 6,1 g (51,3 mmol) de
SOCl_{2}. El SOCl_{2} en exceso se separa por destilación y el
residuo se libera del SOCl_{2} restante mediante evaporación
conjunta con tolueno, realizada múltiples veces. El cloruro de ácido
se disuelve en 50 ml de piridina y se mezcla con 680 mg (6,2 mmol)
de
2-amino-3-hidroxi-piridina.
Después de 5 h a 80ºC, la piridina se separa por destilación y el
residuo se extrae con CH_{2}Cl_{2} a partir de agua. La fase
orgánica secada se concentra por evaporación y el producto bruto se
cristaliza a partir de dietil-eter. Se obtienen
1,08 g del compuesto del título. P.f. 162ºC.
El compuesto del título se obtiene, cuando, de
una manera análoga a la del Ejemplo A1, se emplea como compuesto de
partida
3-amino-2-hidroxi-piridina.
P.f. 235-240ºC
El compuesto del título se obtiene, cuando, de
una manera análoga a la del Ejemplo A1, se emplea como compuesto de
partida
3-amino-4-hidroxi-piridina.
1,8 g de ácido
2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carboxílico
se disuelven en 50 ml de tolueno, se mezclan con 5 ml de SOCl_{2}
y la mezcla se calienta hasta ebullición a reflujo durante 1 h.
Después de haber enfriado, el tolueno se separa por destilación en
vacío en un evaporador rotatorio, para la eliminación total del
SOCl_{2} en exceso se destila posteriormente con tolueno todavía 2
veces, y el residuo se disuelve en 20 ml de dioxano absoluto. La
solución se añade gota a gota, mediando agitación a 40ºC, a una
solución de 1,1 g de
3,4-diamino-piridina y 1,3 ml de
trietilamina en 100 ml de dioxano absoluto. Se agita a 40ºC todavía
durante 2 h, luego se vierte sobre agua y se extrae 3 veces con
acetato de etilo. Los extractos reunidos se secan sobre sulfato de
sodio y se concentran por evaporación. La mezcla así obtenida de los
compuestos del título se hace reaccionar ulteriormente sin
purificación adicional.
De una manera análoga a la descrita en el párrafo
referiido al producto de partida A4, a partir de 2 g de ácido
2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclohexano-4-carboxílico
se prepara el cloruro de ácido, y éste se hace reaccionar con 0,83 g
de 3,4-diamino-piridina y 1,0 ml de
trietilamina para formar la mezcla de amidas de ácido, que se hace
reaccionar ulteriormente sin purificación adicional.
De una manera análoga a la descrita en el párrafo
referiido al producto de partida A4, a partir de 2 g de ácido
2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclohexano-4-carboxílico
se prepara el cloruro de ácido, y éste se hace reaccionar con 0,83 g
de 2,3-diamino-piridina y 1,0 ml de
trietilamina para formar la amida de ácido. El producto bruto se
cromatografía a través de una columna de gel de sílice con acetato
de etilo como agente eluyente. Las fracciones, puras según la
cromatografía, se reúnen y se concentran por evaporación. Se obtiene
1 g del compuesto del título como un aceite viscoso, de color
amarillo.
De una manera análoga a la descrita en el párrafo
referido al producto de partida A4, a partir de 0,7 g de ácido
2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentano-4-carboxílico
se prepara el cloruro de ácido, y éste se hace reaccionar con 0,4 g
de
3,4-diamino-2-cloro-piridina
y 0,4 ml de trietilamina. El producto de partida se hace reaccionar
ulteriormente sin purificación adicional.
7,38 g (23 mmol) de
2-(2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-4-metil-oxazol-5-il-metanol
se mezclan en 200 ml de diclorometano a la TA durante 24 h en
porciones con 15 g de dióxido de manganeso. La mezcla de reacción se
filtra a través de tierra de infusorios (Kieselgur), el material
filtrado se concentra por evaporación y el residuo se cristaliza a
partir de 2-propanol. Se obtienen 5,1 g del
compuesto del título.
8,9 g (28 mmol) del éster etílico de ácido
2-(2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-4-metil-oxazol-5-carboxílico
en 100 ml de THF se añaden gota a gota a 60ºC a una suspensión de
1,9 g (50 mmol) de LiAlH_{4} en 40 ml de THF. Después de haber
hervido durante 3 h a reflujo, se hidroliza lentamente con 10 ml de
agua, se mezcla con 1,9 ml de NaOH 4 N, se filrtra y la fase
orgánica se separa con respecto del material filtrado, se seca sobre
MgSO_{4} y se concentra por evaporación. El residuo se extrae por
agitación en éter de petróleo. Se obtienen 6,6 g del compuesto del
título.
15 g (61 mmol) de
2-(2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-4-benzamida
se suspenden en 25 ml (121 mmol) de una solución al 95% del éster
etílico de ácido
2-cloro-acetoacético, y mediando
agitación se añaden en porciones 3,6 g (64 mmol) de óxido de calcio.
Se hierve a 120ºC durante 4 días. A continuación se mezcla con 15 ml
de HCl semiconcentrado, 300 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo.
Las fases se separan y se extraen dos veces, cada vez con 100 ml de
acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre
MgSO_{4}) y se liberan del disolvente. Se cromatografía a través
de gel de sílice (con una mezcla de tolueno y acetato de etilo 40:1)
y se aíslan 6,9 g del compuesto del título.
3,5 g (14,0 mmol) de ácido
2,3-dihidro-7-metoxi-benzofurano-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il-carboxílico
se tratan con 10 ml (aproximadamente 140 mmol) de SOCl_{2}. El
SOCl_{2} en exceso se separa por destilación en vacío y el residuo
se recoge en 20 ml de acetona. Se mezcla, mediando enfriamiento por
hielo, con 10 ml de NH_{3} concentrado y se deja seguir agitando
durante 1 h. La acetona se separa por destilación y el residuo se
reparte entre acetato de etilo y NaOH 0,5 N. La fase orgánica secada
se cristaliza a partir de 5 ml de metanol al 50%, y se obtienen 115
mg del compuesto del título de p.f. 149-151ºC.
Los compuestos conformes al invento poseen
valiosas propiedades farmacológicas, que los hacen aprovechables
industrialmente. Como agentes inhibidores selectivos de las
fosfodiesterasas (PDE) de nucleótidos cíclicos (y concretamente de
la del tipo 4), éstos son apropiados, por una parte, como agentes
terapéuticos bronquiales (para el tratamiento de obstrucciones de
las vías respiratorias como consecuencia de su efecto dilatador pero
también como consecuencia de su efecto acrecentador de la frecuencia
respiratoria o de la propulsión respiratoria) y para la supresión de
la disfunción eréctil a causa del efecto dilatador de los vasos, por
otra parte, sin embargo, también sobre todo para el tratamiento de
enfermedades, en particular de naturaleza inflamatoria, p.ej. de las
vías respiratorias (profilaxis del asma), de la piel, de los
intestinos, de los ojos, del sistema nervioso central y de las
articulaciones, que son mediadas por mediadores, tales como
histamina, PAF (de Plättchen - Aktivierender Faktor = factor
activador de plaquetas), derivados de ácido araquidónico tales como
leucotrienos y prostaglandinas, citocinas, interleucinas,
quimiocinas, alfa-, beta- y gamma-interferones, el
factor de necrosis de tumores (TNF) o radicales de oxígeno y
proteasas. En este contexto, los compuestos de acuerdo con el
invento se distinguen por una pequeña toxicidad, una buena resorción
enteral (una alta biodisponibilidad), una gran amplitud terapéutica
y la ausencia de efectos colaterales esenciales.
Como consecuencia de sus propiedades inhibidoras
de las PDE, los compuestos conformes al invento se pueden emplear
como agentes terapéuticos en las medicinas humana y veterinaria,
pudiendo éstos ser utilizados por ejemplo para el tratamiento y la
profilaxis de las siguientes enfermedades: Enfermedades agudas y
crónicas de las vías respiratorias (en particular inflamatorias e
inducidas por alergenos) de diferentes génesis (bronquitis,
bronquitis alérgica, asma bronquial); dermatosis (sobre todo de los
tipos proliferativo, inflamatorio y alérgico), tales como por
ejemplo psoriasis (vulgar) eccemas de contacto tóxico y alérgico,
eccema atópico, eccema seborreico, liquen simple, quemaduras
solares, prurito en la zona génito-anal, alopecia
areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide,
piodermias inflamatorias y superficiales, acnés endógena y exógena,
acné rosácea, así como otras enfermedades cutáneas proliferativas,
inflamatorias o alérgicas; enfermedades que se deben a una
liberación excesivamente elevada de TNF y de leucotrienos, así p.ej.
enfermedades del círculo de formas de la artritis (artritis
reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otros estados
artríticos), enfermedades del sistema inmunitario (SIDA, esclerosis
múltiple), formas de presentación fenomenológica del choque [choque
séptico, choque por endotoxinas, sepsis
gram-negativa, síndrome de choque tóxico y el ARDS
(de Adult Respiratory Distress Syndrom = síndrome de angustia
respiratoria de adultos)] así como inflamaciones generalizadas en la
región gastro-intestinal (enfermedad de Crohn y
colitis ulcerosa); enfermedades, que se basan en reacciones erróneas
inmunológicas, alérgicas y/o crónicas, en la región de las vías
respiratorias superiores (espacio faríngeo, nariz) y en las regiones
colindantes (senos secundarios nasales, ojos), tales como por
ejemplo rinitis o sinusitis alérgica, rinitis o sinusitis crónica,
conjuntivitis alérgica así como pólipos nasales; pero también
enfermedades del corazón, que pueden ser tratadas mediante
sustancias inhibidoras de las PDE, tales como por ejemplo
insuficiencia cardiaca, o enfermedades, que pueden ser tratadas como
consecuencia del efecto relajador tisular de las sustancias
inhibidoras de las PDE, tales como por ejemplo disfunción eréctil o
cólicos de los riñones y de los uréteres en conexión con cálculos
renales; o también enfermedades del SNC (sistema nervioso central),
tales como por ejemplo depresiones o demencia
arterioesclerótica.
Un objeto adicional del invento es un
procedimiento para el tratamiento de animales mamíferos inclusive
seres humanos, que están enfermos de una de las enfermedades antes
mencionadas. El procedimiento está caracterizado porque al animal
mamífero enfermo se le administra una cantidad terapéuticamente
eficaz y farmacológicamente compatible de uno o varios de los
compuestos conformes al invento.
Un objeto adicional del invento son los
compuestos conformes al invento para su utilización en el
tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas.
Asimismo, el invento concierne a la utilización
de los compuestos conformes al invento para la preparación de
medicamentos, que se pueden emplear para el tratamiento y/o la
profilaxis de las enfermedades mencionadas.
Además, son objeto del invento medicamentos
destinados al tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades
mencionadas, que contienen uno o varios de los compuestos conformes
al invento.
Los medicamentos se preparan de acuerdo con
procedimientos en sí conocidos, que resultan habituales para un
experto en la especialidad. Como medicamentos, los compuestos
conformes al invento (= sustancias activas) se emplean o bien como
tales por sí solos, o preferiblemente en combinación con sustancias
coadyuvantes farmacéuticas apropiadas, p.ej. en forma de tabletas,
grageas, cápsulas, supositorios, emplastos, apósitos, emulsiones,
suspensiones, geles o soluciones, estando situado el contenido de
sustancias activas, ventajosamente, entre 0,1 y 95%.
Decidir cuáles sustancias auxiliares son
apropiadas para las formulaciones medicamentosas deseadas, resulta
habitual para un experto en la especialidad en virtud de sus
conocimientos de esta especialidad. Junto a disolventes, agentes
gelificantes, bases para pomadas y otros vehículos de sustancias
activas, se pueden utilizar, por ejemplo, agentes antioxidantes,
dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes o
promotores de la permeación.
Para el tratamiento de enfermedades del tracto
respiratorio, los compuestos conformes al invento se aplican de modo
preferente también por inhalación. Para ello, éstos se administran o
bien directamente en forma de polvos (preferiblemente en forma
micronizada = reducida a tamaño de micrómetros) o por nebulización
de soluciones o suspensiones, que los contienen. En lo que se
refiere a las formulaciones y las formas de presentación, se remite
por ejemplo a las explicaciones dadas en la patente europea
163.965.
Para el tratamiento de las dermatosis, la
aplicación de los compuestos conformes al invento se efectúa en
particular en forma de aquellos medicamentos que son apropiados para
una aplicación por vía tópica. Para la preparación de los
medicamentos, los compuestos (sustancias activas) de acuerdo con el
invento se mezclan preferiblemente con sustancias coadyuvantes
farmacéuticas apropiadas y se transforman ulteriormente en
apropiadas formulaciones de medicamentos. Como apropiadas
formulaciones de medicamentos se han de mencionar, por ejemplo,
polvos para espolvorear, emulsiones, suspensiones, proyecciones,
aceites, pomadas, pomadas grasas, cremas, pastas, geles o
soluciones.
Los medicamentos conformes al invento se preparan
de acuerdo con procedimientos en sí conocidos. La dosificación de
las sustancias activas se efectúa en el orden de magnitud que es
usual para las sustancias inhibidoras de las PDE. Así, las formas de
aplicación por vía tópica (tales como p.ej. pomadas) destinadas al
tratamiento de las dermatosis, contienen las sustancias activas en
una concentración de por ejemplo 0,1-99%. La dosis
para la aplicación por inhalación está situada usualmente entre 0,01
y 1 mg por cada embolada proyectada. La dosis usual en el caso de
una terapia sistémica, por vía p.o. (peroral) o i.v. (intravenosa)
está situada entre 0,1 y 200 mg por cada aplicación.
Al realizar la investigación de la inhibición de
la PDE 4 en el plano celular, le corresponde una importancia
especial a la activación de células inflamatorias. Como ejemplo, se
ha de mencionar la producción de superóxidos inducida por FMLP
(N-formil-metionil-leucil-fenilanina)
de granulocitos neutrófilos, que se puede medir como
quimioluminiscencia reforzada por luminol. [Mc Phail C, Strum SL,
Leone PA y Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In
"Immunology Series" [El mecanismo de ráfagas respiratorias de
neutrófilos. En "Series de Inmunología"] 1992,
57: 47-76, coordinador de edición Coffey RG
(Marcel Decker, Inc., Nueva
York-Basilea-Hong Kong)].
Las sustancias, que inhiben la
quimioluminiscencia así como la secreción de citocinas y la
secreción de mediadores acrecentadores de la inflamación en células
inflamatorias, en particular granulocitos neutrófilos y eosinófilos,
linfocitos T, monocitos y macrófagos,son las que inhiben a la PDE 4.
Esta isoenzima de la familia de las fosfodiesterasas está
representada especialmente en granulocitos. La inhibición de ella
conduce al aumento de la concentración intracelular de AMP
(adenosina monofostato) cíclico y con ello a la inhibición de la
activación celular. La inhibición de la PDE 4 mediante las
sustancias conformes al invento es por consiguiente un indicador
primordial para la represión de procesos inflamatorios (Giembycz
MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase
inhibitors render bronchodilatatory therapy redundant in the
treatment of bronchial asthma? [¿Podrían los agentes inhibidores de
fosfodiesterasas, selectivos para una isoenzima, hacer que una
terapia por dilatación bronquial sea redundante en el tratamiento
del asma bronquial?]. Biochem Pharmacol 1992, 43:
2041-2051; Torphy TJ y colaboradores,
Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of
asthma. Thorax [Agentes inhibidores de fosfodiesterasas: nuevas
oportunidades para el tratamiento del asma. Tórax], 1991,
46: 512-523; Schudt C y colaboradores,
Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. In "New Drugs for
Asthma Therapy" [Zardaverina, un agente inhibidor de las PDE 3/4
de AMP cíclico. En "Nuevos fármacos para la terapia del asma"],
379-402, editorial Birkhüser Basilea 1991; Schudt
C y colaboradores, Influence of selective phosphodiesterase
inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and
Ca_{i} [Influencia de agentes inhibidores selectivos de
fosfodiesterasas sobre las funciones de neutrófilos humanos y
niveles de cAMP y de Ca_{i},
Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1991,
344: 682-690; Nielson CP y
colaboradores, Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on
polymorphonuclear leukocyte respiratory burst [Efectos de agentes
inhibidores selectivos de fosfodiesterasas sobre una ráfaga
respiratoria de leucocitos polimorfonucleares]. J. Allergy Clin.
Immunol. 1990, 86: 801-808;
Schade y colaboradores, The specific type 3 y 4
phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumour
necrosis factor by macrophages [El agente inhibidor específico de
fosfodiesterasas de los tipos 3 y 4, zardaverina, suprime la
formación del factor de necrosis de tumores por macrófagos].
European Journal of Pharmacology 1993, 230:
9-14).
El ensayo de actividad se llevó a cabo de acuerdo
con el método de Bauer y Schwabe, que se había adaptado a placas de
microtitulación (Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol. 1980, 311, 193-198). En
este caso, en la primera etapa, se efectúa la reacción de las PDE.
En una segunda etapa, el 5'-nucleótido resultante es
disociado por una 5'-nucleotidasa del veneno de
serpiente de Crotalus Atrox para formar el nucleósido sin cargar. En
la tercera etapa, el nucleósido se separa en columnas
intercambiadoras de iones con respecto del substrato cargado
remanente. Las columnas se eluyen con 2 ml de formiato de amonio 30
mM (de pH 6,0) directamente en miniviales, en los que se añaden para
el recuento todavía 2 ml de un líquido para escintilación.
Los valores de inhibición, determinados para los
compuestos conformes al invento, se establecen a partir de la
siguiente Tabla A, en la que los números de los compuestos
corresponden a los números de los Ejemplos.
| Compuesto | -log IC_{50} |
| 1 | 7,93 |
| 2 | 6,61 |
| 3 | 8,76 |
| 4 | 8,08 |
| 5 | 7,52 |
| 6 | 6,90 |
| 7 | 7,98 |
| IC_{50} = Concentración Inhibidora del 50% |
Claims (8)
1. Compuestos de la fórmula I,
la fórmula I,
en los
que
entre el conjunto de los símbolos A, B, D y E,
independientemente unos de otros, un símbolo representa N
(nitrógeno), un símbolo representa C-X y los
restantes dos símbolos representan C-H, realizándose
que
X significa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano,
nitro, carboxilo, alquilo de 1-4C, alquil de
1-4C-carbonilo, alquil de
1-4C-carboniloxi, alcoxi de
1-4C, alcoxi de
1-4C-carbonilo, amino, mono- o
di-alquil de
1-4C-amino, alquil de
1-4C-carbonilamino,
hidroxi-alquilo de 1-4C,
hidroxisulfonilo, alquil de
1-4C-sulfonilo, alcoxi de
1-4C-sulfonilo o sulfamoílo,
Y significa O (oxígeno) o NH,
R1 significa alcoxi de 1-4C,
cicloalcoxi de 3-7C, cicloalquil de
3-7C-metoxi, benciloxi, o alcoxi de
1-4C sustituido total o predominantemente con
fluoro,
R2 significa hidrógeno o alquilo de
1-4C, y
R3 significa hidrógeno o alquilo de
1-4C,
o en los que
R2 y R3 en común y mediando inclusión de los dos
átomos de carbono, a los que están unidos, representan un anillo de
hidrocarburo de 5, 6 ó 7 miembros, unido por enlace espiro, en caso
deseado interrumpido por un átomo de oxígeno,
así como las sales y los N-óxidos de estos
compuestos.
2. Compuestos de la fórmula I, de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que
entre el conjunto de los símbolos A, B, D y E,
independientemente unos de otros, un símbolo representa N
(nitrógeno), un símbolo representa C-X y los
restantes dos símbolos representan C-H, realizándose
que
X significa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano,
nitro, carboxilo, alquilo de 1-4 C, alquil de
1-4C-carboniloxi, alcoxi de
1-4 C, alcoxi de
1-4C-carbonilo, amino, mono- o
di-alquil de
1-4C-amino, alquil de
1-4C-carbonilamino,
hidroxi-alquilo de 1-4C,
hidroxisulfonilo o sulfamoílo,
Y significa O o NH,
R1 significa alcoxi de 1-4C,
cicloalcoxi de 3-7C, cicloalquil de
3-7C-metoxi o alcoxi de
1-4C sustituido total o predominantemente con
flúor,
R2 significa alquilo de 1-4C,
y
R3 significa hidrógeno o alquilo de
1-4C,
o en los que
\newpage
R2 y R3 en común y mediando inclusión de los dos
átomos de carbono, a los que están unidos, representan un anillo de
ciclopentano, ciclohexano, tetrahidrofurano o tetrahidropirano
unido por enlace espiro,
así como las sales de estos compuestos.
3. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que
entre el conjunto de los símbolos A, B, D y E,
independientemente unos de otros, un símbolo representa N
(nitrógeno), un símbolo representa C-X y los
restantes dos símbolos representan C-H, realizándose
que
X significa hidrógeno, halógeno, carboxilo o
alcoxi de 1-4C-carbonilo,
Y significa O o NH,
R1 significa metoxi, etoxi, ciclopropilmetoxi o
alcoxi de 1-2C sustituido total o predominantemente
con flúor,
R2 significa alquilo de 1-4C,
y
R3 significa hidrógeno o alquilo de
1-4C,
o en los que
R2 y R3 en común y mediando inclusión de los dos
átomos de carbono, a los que están unidos, representan un anillo de
ciclopentano o ciclohexano unido por enlace espiro,
así como las sales de estos compuestos.
4. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que
entre el conjunto de los símbolos A, B, D y E,
independientemente unos de otros, un símbolo representa N
(nitrógeno), un símbolo representa C-X y los
restantes dos símbolos representan C-H, realizándose
que
X significa hidrógeno o halógeno,
Y significa O o NH,
R1 significa metoxi, y
R2 y R3 en común y mediando inclusión de los dos
átomos de carbono, a los que están unidos, representan un anillo de
ciclopentano o ciclohexano unido por enlace espiro
así como las sales de estos compuestos.
5. Medicamentos que contienen uno o varios
compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en común con
sustancias auxiliares y/o de vehículo farmacéuticas usuales.
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1
para su aplicación en el tratamiento de enfermedades.
7. Utilización de compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de medicamentos destinados al
tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.
8. Utilización de compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de medicamentos destinados al
tratamiento de dermatosis.
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