PL198759B1 - Pochodne benzimidazolu i/lub benzoksazolu - Google Patents
Pochodne benzimidazolu i/lub benzoksazoluInfo
- Publication number
- PL198759B1 PL198759B1 PL343848A PL34384899A PL198759B1 PL 198759 B1 PL198759 B1 PL 198759B1 PL 343848 A PL343848 A PL 343848A PL 34384899 A PL34384899 A PL 34384899A PL 198759 B1 PL198759 B1 PL 198759B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- spiro
- dihydro
- compounds
- mmol
- compound
- Prior art date
Links
- 150000000183 1,3-benzoxazoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- -1 carboxylmethylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 5
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 20
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 18
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 10
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- FRNTUFQKHQMLSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2N=COC2=C1 FRNTUFQKHQMLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- VHLBJWCXFIGALN-UHFFFAOYSA-N methyl 1,3-benzoxazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2OC=NC2=C1 VHLBJWCXFIGALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIZBJGJDALUIEN-UHFFFAOYSA-N methyl 1,3-benzoxazole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2N=COC2=C1 QIZBJGJDALUIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJBOXEGAWJHKIM-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2OC=NC2=C1 WJBOXEGAWJHKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- YOCRMABISPGUSN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=C(O)C(N)=C1 YOCRMABISPGUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008211 N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical compound CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N Orthoform Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(N)=C1 VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- FWUQPSOUPSUZAF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1,3-benzoxazol-5-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C2OC=NC2=C1 FWUQPSOUPSUZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEPDWEWFQRUWPP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(O)C(N)=C1 CEPDWEWFQRUWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCZXDVNSNDITBS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(O)=C1 OCZXDVNSNDITBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229950006098 orthocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical class C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEYNNQVBVKSMPV-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2OC=NC2=C1 DEYNNQVBVKSMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTCGJNTZJOZMCS-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole-6-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2N=COC2=C1 HTCGJNTZJOZMCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQSRDBFTKHVMKV-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzoxazol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OC=NC2=C1 MQSRDBFTKHVMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNLQDVXHDNFXIY-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2NC=NC2=C1 FNLQDVXHDNFXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-M 3h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010049153 Allergic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101100135867 Caenorhabditis elegans pde-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271537 Crotalus atrox Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004086 maxillary sinus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IOPLHGOSNCJOOO-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-diaminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(N)=C1 IOPLHGOSNCJOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJHHIVYNOVTVGY-UHFFFAOYSA-N methyl 3h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 WJHHIVYNOVTVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000019499 negative regulation of cell activation Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N zardaverine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OC)=CC(C2=NNC(=O)C=C2)=C1 HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001080 zardaverine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
1. Zwi azek o wzorze ogólnym (I) w którym: Y oznacza -O- albo grup e -NH, R1 oznacza grup e alkoksylow a zawieraj ac a od 1 do 4 atomów w egla, R2 oraz R3, razem z dwoma atomami w egla, z którymi te podstawniki s a zwi azane, oznaczaj a 5-, 6- lub 7-cz lonowy pier scie n cykloalkilowy lub pier scie n tetrahydropiranowy, R4 oznacza grup e karboksylow a, aminokarbonylow a, karboksylometylenow a, karboksylometylome- tylenow a, morfolin-4-yloetylenoksykarbonylow a, metoksykarbonylow a i metoksykarbonylometylow a. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych benzimidazoli i benzoksazoli które są stosowane w przemyśle farmaceutycznym do produkcji lekarstw przeznaczonych zwłaszcza do leczenia chorób dróg oddechowych lub chorób skóry.
W opisie zgł oszenia mię dzynarodowego nr WO94/12461 ujawniono mię dzy innymi, benzimidazole podstawione rodnikiem fenylowym w pozycji 2 jako selektywne inhibitory fosfodiesterazy typu 4. W opisie zgłoszenia międzynarodowego nr WO96/11917 ujawniono 2-benzoksazole podstawione rodnikiem fenylowym w pozycji 2 jako selektywne inhibitory PDE4.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że opisane poniżej pochodnych benzimidazoli i benzoksazoli wykazują wyjątkowo korzystne właściwości jako inhibitory PDE.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek o wzorze ogólnym (I)
w którym:
Y oznacza -O- albo grupę -NH,
R1 oznacza grupę alkoksyIową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla,
R2 oraz R3, razem z dwoma atomami węgla, z którymi te podstawniki są związane, oznaczają 5-, 6- lub 7-członowy pierścień cykloalkilowy lub pierścień tetrahydropiranowy,
R4 oznacza grupę karboksylową, aminokarbonylową, karboksylometylenową, karboksylometylometylenową, morfolin-4-yloetylenoksykarbonylową, metoksykarbonylową i metoksykarbonylometylową.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji zwi ą zku wedł ug wynalazku we wzorze I
Y oznacza -O- albo grupę -NH,
R1 oznacza grupę metoksylową,
R2 oraz R3, razem z dwoma atomami węgla, z którymi te podstawniki są związane, oznaczają pierścień cyklopentylowy lub tetrahydropiranowy,
R4 oznacza grupę karboksylową, aminokarbonylową, karboksylometylenową, karboksylometylometylenową, morfolin-4-yloetylenoksykarbonylową, metoksykarbonylową i metoksykarbonylometylową.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca co najmniej jeden związek o wzorze ogólnym (I) określony powyżej w połączeniu z farmaceutycznie akceptowalnymi środkami pomocniczymi i/lub nośnikami.
W korzystnym wariancie realizacji wynalazku zwią zek o wzorze ogólnym (I) okreś lony powyż ej do zastosowania jako lek.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia chorób dróg oddechowych lub do leczenia chorób skóry.
Określenie „grupa alkoksylowa zawierająca od 1 do 4 atomów węgla” oznacza rodniki które, oprócz atomu tlenu zawierają rodniki alkilowe o prostych lub rozgałęzionych łańcuchach zawierające od 1 do 4 atomów węgla. Jako przykłady takich rodników można wymienić rodnik butoksylowy, izobutoksylowy, sec-butoksylowy, tert-butoksylowy, propoksylowy, izopropoksylowy oraz - korzystnie - rodnik etoksylowy i metoksylowy.
Możliwymi solami związków o wzorze I, w zależności od podstawienia, mogą być wszystkie sole kwasowe lub sole otrzymane w reakcji z zasadami. Szczególnie zalecane mogą być stosowane w farmakologii sole nieorganicznych oraz organicznych kwasów i zasad, które s ą dopuszczalne farmaceutycznie. Z jednej strony, do odpowiednich soli zaliczyć można sole kwasowe, rozpuszczalne bądź nierozpuszczalne w wodzie, otrzymane w wyniku reakcji z kwasami, na przykład z kwasem solnym, kwasem bromowodorowym, kwasem fosforowym, kwasem azotowym, kwasem siarkowym, kwasem octowym, kwasem cytrynowym, kwasem D-glukonowym, kwasem benzoesowym, kwasem
PL 198 759 B1
2-(4-hydroksylobenzoilo)benzoesowym, kwasem masłowym, kwasem sulfosalicylowym, kwasem maleinowym, kwasem laurynowym, kwasem jabłkowym, kwasem fumarowym, kwasem bursztynowym, kwasem szczawiowym, kwasem winowym, kwasem embonowym, kwasem stearynowym, kwasem toluenosulfonowym, kwasem metanosulfonowym lub kwasem 3-hydroksylo-2-nafto-ilowym, gdzie kwasy te są stosowane w stosunku ilościowym równomolowym, lub nierównomolowym, w zależności od tego, czy kwas jest jedno- czy wieloprotonowy oraz od tego, jaka sól jest korzystna.
Z drugiej strony, na przyk ł ad w przypadku podstawienia karboksylowego, sole otrzymane w wyniku reakcji z zasadami także mogą być odpowiednie. Na przykład można wymienić sole metali alkalicznych (litu, sodu, potasu) lub wapnia, glinu, magnezu, tytanu, amoniaku, megluminy lub guanidyny, przy czym również w tym przypadku zasady stosuje się w trakcie otrzymywania soli w ilościach równomolowych lub nierównomolowych.
Farmakologicznie dopuszczalne sole, które mogą być otrzymywanie wstępnie na przykład jako produkty wytwarzania w trakcie otrzymywania związków zgodnie z opisem wynalazku na skalę przemysłową, są przekształcane w sole dopuszczalne farmakologicznie przy użyciu sposobów znanych specjalistom w dziedzinie.
Związki według wynalazku, jak również ich sole mogą zawierać (np. jeśli zostały wyizolowane w formie krystalicznej) różne ilości rozpuszczalników. Z tego powodu zakres wynalazku obejmuje również wszystkie solwaty, a w szczególności wszystkie hydraty związków o wzorze I, jak również wszystkie solwaty, a w szczególności wszystkie hydraty soli związków o wzorze I.
Przykłady związków według wynalazku wymieniono w poniższych tabelach:
T a b e l a 1
Związki o wzorze I, w którym Y=NH, R4=C(O)OH (w pozycji 5 układu pierścienia benzimidazolowego) oraz o pozostałych podstawnikach mających następujące znaczenie:
| R1 | R2 | R3 |
| OCH3 | CH2CH2CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2CH2 | |
| OCH3 | CH2CH2CH2CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2CH2CH2 | |
| OCH3 | CH2CH2-O-CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2-O-CH2 |
T a b e l a 2
Związki o wzorze I, w którym Y=O, R4-C(O)OH (w pozycji 5 układu pierścienia benzoksazolowego) oraz o pozostałych podstawnikach mających następujące znaczenie:
| R1 | R2 | R3 |
| OCH3 | CH2CH2CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2CH2 | |
| OCH3 | CH2CH2CH2CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2CH2CH2 | |
| OCH3 | CH2CH2-O-CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2-O-CH2 |
PL 198 759 B1
T a b e l a 3
Związki o wzorze I, w którym Y=O, R4=C(O)OH (w pozycji 6 układu pierścienia benzoksazolowego) oraz o pozostałych podstawnikach mających następujące znaczenie:
| R1 | R2 | R3 |
| OCH3 | CH2CH2CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2CH2 | |
| OCH3 | CH2CH2CH2CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2CH2CH2 | |
| OCH3 | CH2CH2-O-CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2-O-CH2 |
T a b e l a 4
Związki o wzorze I, w którym Y=NH, R4=C(O)OCH3 (w pozycji 5 układu pierścienia benzimidazolowego) oraz o pozostałych podstawnikach mających następujące znaczenie:
| R1 | R2 | R3 |
| OCH3 | CH2CH2CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2CH2 | |
| OCH3 | CH2CH2CH2CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2CH2CH2 | |
| OCH3 | CH2CH2-O-CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2-O-CH2 |
T a b e l a 5
Związki o wzorze I, w którym Y-O, R4=C(O)OCH3 (w pozycji 5 układu pierścienia benzoksazolowego) oraz o pozostałych podstawnikach mających następujące znaczenie:
| R1 | R2 | R3 |
| OCH3 | CH2CH2CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2CH2 | |
| OCH3 | CH2CH2CH2CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2CH2CH2 | |
| OCH3 | CH2CH2-O-CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2-O-CH2 |
T a b e l a 6
Związki o wzorze I, w którym Y=O, R4=C(O)OCH3 (w pozycji 6 układu pierścienia benzoksazolowego) oraz o pozostałych podstawnikach mających następujące znaczenie:
| R1 | R2 | R3 |
| OCH3 | CH2CH2CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2CH2 | |
| OCH3 | CH2CH2CH2CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2CH2CH2 | |
| OCH3 | CH2CH2-O-CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2-O-CH2 |
PL 198 759 B1
T a b e l a 7
Związki o wzorze I, w którym Y=NH, R4=C(O)NH2 (w pozycji 5 układu pierścienia benzoimidazolowego) oraz o pozostałych podstawnikach mających następujące znaczenie:
| R1 | R2 | R3 |
| OCH3 | CH2CH2CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2CH2 | |
| OCH3 | CH2CH2CH2CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2CH2CH2 | |
| OCH3 | CH2CH2-O-CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2-O-CH2 |
T a b e l a 8
Związki o wzorze I, w którym Y=O, R4=C(O)NH2 (w pozycji 5 układu pierścienia benzoksazolowego) oraz o pozostałych podstawnikach mających następujące znaczenie:
| R1 | R2 | R3 |
| OCH3 | CH2CH2CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2CH2 | |
| OCH3 | CH2CH2CH2CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2CH2CH2 | |
| OCH3 | CH2CH2-O-CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2-O-CH2 |
T a b e l a 9
Związki o wzorze I, w którym Y=O, R4=C(O)NH2 (w pozycji 6 układu pierścienia benzoksazolowego) oraz o pozostałych podstawnikach mających następujące znaczenie:
| R1 | R2 | R3 |
| OCH3 | CH2CH2CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2CH2 | |
| OCH3 | CH2CH2CH2CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2CH2CH2 | |
| OCH3 | CH2CH2-O-CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2-O-CH2 |
i sole zwi ą zków wymienionych w tabelach.
Jeśli Y oznacza grupę NH, to związki o wzorze I mogą być tautomerami. Dlatego też wynalazek obejmuje również czyste tautomery oraz ich mieszaniny.
Związki o wzorze I oraz ich sole otrzymuje się sposobem przedstawionym na schemacie 1, obejmującym poddanie związków o wzorze II, w których R1, R2, R3 i R4 są takie, jak zdefiniowano powyżej, a Z oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, reakcji ze związkami o wzorze III, w którym Y oznacza -O- albo grupę -NH-, a R4 jest taki, jak zdefiniowano powyżej.
PL 198 759 B1
S c h e m a t 1:
Odpowiednie grupy odchodzące Z są znane specjaliście w dziedzinie wynalazku. Przykładowo, jako materiał wyjściowy mogą być stosowane odpowiednie halogenki acylowe o wzorze II (Z = Cl albo Br).
Reakcja związków o wzorze II ze związkami o wzorze III jest korzystnie prowadzona w obecności zasady, takiej jak, na przykład, pirydyny albo trietyloaminy, w odpowiednim niereaktywnym rozpuszczalniku, na przykład w pierścieniowym węglowodorze, takim jak toluen albo ksylen, albo w innym dowolnym rozpuszczalniku niereaktywnym, takim, jak dioksan, albo bez dodatkowego rozpuszczalnika, korzystnie w podwyższonej temperaturze.
Związki o wzorze IV, w którym R1, R2, R3, R4 i Y zostały zdefiniowane powyżej, które zostały otrzymane w reakcji, przekształca się w odpowiadające im związki o wzorze I na skutek kondensacji wewnątrzcząsteczkowej. Kondensacja wewnątrzcząsteczkowa może być prowadzona, na przykład, termicznie po prostu przez ogrzewanie, jednakże korzystnie reakcję tę prowadzi się w obecności odpowiedniego czynnika kondensującego takiego, jak na przykład, chlorek tionylu albo tlenotrichlorek fosforu, w odpowiednim rozpuszczalniku niereaktywnym lub bez dodatkowego rozpuszczalnika, stosując nadmiar czynnika kondensującego, korzystnie w podwyższonej temperaturze, w szczególności w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika lub zastosowanego czynnika kondensują cego.
Reakcję prowadzi się na przykład, jak opisano w poniższych przykładach, albo w sposób znany per se specjaliście w dziedzinie, na przykład jak opisano w opisie zgłoszenia międzynarodowego nr WO94/12461.
Otrzymane związki o wzorze I mogą być następnie przekształcone w ich odpowiednie sole, zaś każda sól związków o wzorze I, którą otrzymano, może być przekształcona w wolny związek.
Związki o wzorze II, w którym Z oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, a R1, R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano powyżej, mogą być otrzymane jak opisano w poniższych przykładach albo w sposób znany specjaliś cie w dziedzinie, z odpowiadających związków o wzorze II, w którym Z oznacza grupę hydroksylową, a R1, R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano powyżej.
Związki o wzorze II, w którym Z oznacza grupę hydroksylową, a R1, R2 i R3 są takie, jak zdefiniowano powyżej, mogą być otrzymane jak opisano w opisie zgłoszenia patentowego WO96/03399, albo sposobami i technikami, które są znane specjaliście w dziedzinie.
PL 198 759 B1
Związki o wzorze III są znane albo mogą być otrzymane w sposób znany per se specjaliście w dziedzinie przy zastosowaniu typowych procesów.
Ponadto, znane jest również specjaliście z dziedziny, że jeśli w materiale wyjściowym istnieje szereg centrów aktywnych albo stanów pośrednich, może być konieczne czasowe zablokowanie co najmniej jednego centrum aktywnego przy pomocy grup zabezpieczających w celu umożliwienia specyficznego przebiegu reakcji w określonym centrum reakcji. Szczegółowy opis zastosowania większej liczby znanych grup zabezpieczających znajduje się na przykład w pracy T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Jeśli jest to pożądane, otrzymane związki o wzorze I mogą być przekształcane w inne związki o wzorze I w wyniku tworzenia pochodnych. W ten sposób moż liwe jest otrzymanie na przykł ad, odpowiadających im kwasów (R4 = -COOH) ze związków o wzorze I, w którym R1, R2 i R3 zostały zdefiniowane powyżej a R4 zawiera grupę estrową, w wyniku hydrolizy kwasowej lub zasadowej, albo otrzymanie odpowiadających tym związkom amidów w wyniku reakcji z aminami o wzorze HN(R61)R62, w którym R61 i R62, niezależnie od siebie nawzajem, oznaczają wodór, grupę alkilową zawierającą od 1 do 7 atomów węgla, grupę cykloalkilową zawierającą od 3 do 7 atomów węgla lub grupę cykloalkilometylową zawierającą od 3 do 7 atomów węgla. Reakcje korzystnie prowadzone są analogicznie do sposobów znanych specjaliście z dziedziny, na przykład jak opisano w poniższych przykładach.
Wyodrębnianie i oczyszczanie substancji według wynalazku prowadzone jest w sposób znany per se, na przykład w wyniku oddestylowania rozpuszczalnika w próżni i ponownej krystalizacji otrzymanego osadu z odpowiedniego rozpuszczalnika albo otrzymany produkt poddaje się jednej z typowo stosowanych metod, takiej jak na przykład chromatografia kolumnowa na odpowiednim złożu.
Sole otrzymuje się przez rozpuszczanie wolnych związków w odpowiednim rozpuszczalniku (na przykład ketonie, takim jak aceton, metyloetyloketon albo metyloizobutyloketon, eterze, takim jak eter dietylowy, tetrahydrofuran albo dioksan, w podstawionym chlorem węglowodorze, takim jak chlorek metylenowy lub chloroform, lub w niskocząsteczkowym alifatycznym alkoholu (etanol, izopropanol), który zawiera pożądany kwas lub zasadę, lub do którego żądany kwas lub zasada jest następnie dodawana. Sole otrzymuje się poprzez przesączanie, wielokrotne strącanie, strącanie w obecności substancji trzeciej (innej niż rozpuszczalnik) lub przez odparowanie rozpuszczalnika. Otrzymane sole mogą być przekształcane przez dodawanie zasady lub zakwaszanie do uzyskania wolnych związków, które z kolei, mogą ponownie być przekształcane w farmakologicznie dopuszczalną sól.
Wynalazek zilustrowano bardziej szczegółowo w przykładach realizacji, co jednak w żaden sposób nie zawęża zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d y:
Produkty końcowe:
1. Kwas 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1-cyklopentano-4-ylo)benzimidazolo-5-karboksylowy
3,44 g (9,1 mmoli) metylo 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)benzimidazolo-5-karboksylanu (związek 13) w 50 ml 4 N roztworze wodorotlenku sodu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godz. Mieszaninę pozostawiono do schłodzenia i rozcieńczono 100 ml wody, a następnie powoli po kropli, ciągle mieszając dodawano 100 ml 2N kwasu chlorowodorowego. Otrzymany produkt jest odsączany i suszony w wysokiej próżni. W wyniku tego procesu otrzymano 3,06 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 235-240°C.
2. Amid kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentan-4-ylo)benzimidazolo-5-karboksylowego
500 mg (1,37 mmola) kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)benzimidazolo-5-karboksylowego (związek 1) w 10 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut. Nadmiar chlorku tionylu jest usuwany pod próżnią a pozostałość jest odparowywana kilkukrotnie wspólnie z toluenem. Pozostałość jest zawieszana w 5 ml acetonu i 5 ml stężonego amoniaku jest dodawane po kropli przy chłodzeniu lodem. Mieszanina jest następnie pozostawiona do ogrzania do temperatury pokojowej. Po zakończeniu reakcji (kontrola TLC), mieszaninę rozcieńczono w 50 ml wody i ekstrahowano octanom etylowym. Zebrano fazy organiczne, wysuszono w obecności siarczanu magnezu i zatężono. Pozostałość wykrystalizowano z metanolu; otrzymując 180 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 245°C.
3. Kwas 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)benzoksazolo-5-karboksylowy
PL 198 759 B1
Zawiesinę 120 mg (0,32 mmola) estru metylowego kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentan-4-ylo)benzoksazolo-5-karboksylowego (związek 14) w mieszaninie 10 ml wody i 10 ml etanolu zmieszano wraz z 40 mg (0,83 mmola) wodorotlenku litu i mieszano w temp. 60°C przez 24 godziny. Mieszaninę zoboję tniano rozcieńczonym 1:1 stężonym kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano 2 x 20 ml octanu etylowego. Połączone fazy organiczne wysuszono w obecnoś ci siarczanu magnezu i zatężono do momentu rozpoczęcia krystalizacji. Wytrącone kryształy odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono, otrzymując 70 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia > 250°C.
4. Kwas 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)benzoksazolo-5-ylooctowy
100 mg (0,25 mmola) estru metylowego kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentan-4-ylo)benzoksazolo-5-ylooctowego (związek 15) i 30 mg wodorotlenku litu (1,25 mmol) mieszano w mieszaninie 5 ml wody i 5 ml etanolu w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę rozcieńczono 10 ml wody, połączono z 1 ml 2N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano 2 x 30 ml octanu etylowego. Połączone fazy organiczne następnie wysuszono w obecności siarczanu magnezu i zatężono, a pozostało ść roztarto na proszek z eterem dietylowym. W wyniku tego procesu otrzymano 80 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 220°C.
5. Kwas 2-[2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)benzoksazolo-5-ylo]propionowy
Przy chłodzeniu lodem, do roztworu 200 mg (0,53 mmola) nitrylu kwasu 2-[2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentan-4-ylo)benzoksazolo-5-ylo]propionowego (materiał wyjściowy A1) w 50 ml metanolu, wprowadzono chlorowodór do momentu osiągnięcia wysycenia. Roztwór reakcyjny pozostawiono w chłodziarce przez 5 dni. Roztwór metanolowy kwasu chlorowodorowego następnie usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość odparowywano dwukrotnie z toluenu. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml glicerolu, połączono z 500 mg wodorotlenku potasu i ogrzewano w temperaturze 160°C przez 1 godzinę. Mieszaninę następnie zakwaszono 20 ml 1N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylowym, przy czym fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono w obecności siarczanu magnezu i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml 0,1 N roztworze wodnym wodorotlenku sodu, roztwór klarowano stosując ziemię okrzemkową i produkt strącano stosując 15 ml 0,1 N kwas chlorowodorowy. W wyniku tego procesu otrzymano 145 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 90-105°C (rozkład).
6. Kwas 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-ylo)benzoksazolo-5-karboksylowy
Zawiesinę 1,16 g (2,8 mmole) ester metylowy kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-ylo)benzoksazolo-5-karboksylowego (związek 16) w mieszaninie 100 ml wody i 20 ml etanolu zmieszano wraz z 540 mg (22,4 mmoli) wodorotlenku litu oraz mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Etanol odparowano, dalsze 30 ml wody dodano i mieszaninę reakcyjną, ciągle mieszając i chłodząc lodem, zakwaszono do pH = 1-2 w wyniku dodawania po kropli 2N kwasu chlorowodorowego. Strącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono w obecnoś ci wodorotlenku potasu. W wyniku tego procesu otrzymano 1,04 g zwią zku tytuł owego o temperaturze topnienia 251 -253°C.
7. Amid kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-ylo)benzoksazolo-5-karboksylowego
300 mg (0,69 mmola) kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-ylo)benzoksazolo-5-karboksylowego (związek 6) w 1 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Nadmiar chlorku tionylu jest usuwany pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość jest odparowywana kilkukrotnie wspólnie z toluenem. Pozostałość jest zawieszana w 20 ml acetonu i 6 ml stężonego amoniaku jest dodawane po kropli przy chłodzeniu lodem. Mieszanina jest następnie pozostawiona do ogrzania do temperatury pokojowej. Po zakończeniu reakcji (kontrola TLC), aceton oddestylowano a mieszaninę reakcyjną rozcieńczono w 10 ml wody. Strącony osad odsączono, przemyto zimną wodą i zimnym acetonem, i wysuszono w obecności wodorotlenku potasu. W wyniku tego procesu otrzymano 260 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 238-240°C.
8. Kwas 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)benzoksazolo-6-karboksylowy
1,8 g (4,75 mmoli) estru metylowego kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentan-4-ylo)benzoksazolo-6-karboksylowego (związek 17) w 30 ml 4N wodnego roztworu woPL 198 759 B1 dorotlenku sodu i 30 ml metanolu ogrzewano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do schłodzenia i rozcieńczono 300 ml wody i 20 ml zatężonego kwasu chlorowodorowego rozcieńczonego 1:1, dodawano powoli po kropli, ciągle mieszając. Otrzymany produkt odsączono i suszono w wysokiej próżni. W wyniku tego procesu otrzymano 0,95 g związku tytułowego o temperaturze topnienia >250°C.
9. Ester 2-morfolino-4-yloetylowy kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentan-4-ylo)-benzoksazolo-6-karboksylowego
1,5 g (4,1 mmoli) kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)benzoksazolo-6-karboksylowego (związek 8) w 10 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut. Mieszaninę pozostawiono do schłodzenia i zatężono i odparowywano kilkakrotnie wspólnie z toluenem. W ciągu 15 minut, pozostałość dodawano w niewielkich ilościach co pewien czas, do roztworu 1,49 ml (12,3 mmoli) N-(2-hydroksyetylo)morfoliny i 33 μΐ (0,41 mmola) pirydyny w 30 ml dioksanu. Po 20 minutach, mieszaninę przesączono i przesącz zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym [octan etylowy]. Produkt wykrystalizowano z acetonitrylu. W wyniku tego procesu otrzymano 1,49 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 143-144°C.
10. Kwas 2-[2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentan-4-ylo)benzoksazolo-6-ylo]-propionowy
1,3 g (3 mmoli) estru etylowego kwasu 2-{4-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]-3-hydroksyfenylo)propionowego (materiał wyjściowy A8) ogrzewano w temperaturze 240°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną poddano chromatografii na żelu krzemionkowym [toluen/octan etylowy = 5:1]. Produkt, estru etylowego kwasu 2-[2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)benzoksazolo-6-ylo]propionowego, rozpuszczono w 20 ml etanolu i 10 ml wody, i roztwór połączono z 240 mg (10 mmoli) wodorotlenku litu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, większość etanolu oddestylowano i mieszaninę ekstrahowano octanem etylowym. Połączone fazy organiczne wysuszono w obecności siarczanu magnezu i zatężono, a pozostałość ponownie wykrystalizowano z 5 ml etanolu. W wyniku tego procesu otrzymano 430 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 172-174°C.
11. Kwas 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-ylo)benzoksazolo-6-karboksylowy
Zawiesinę 1,36 g (3,29 mmoli) estru metylowego kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-ylo)benzoksazolo-6-karboksylowego (związek 18) w mieszaninie 100 ml wody i 20 ml etanolu zmieszano wraz z 630 mg (26,2 mmoli) wodorotlenku litu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Etanol odparowano, dodano dalsze 30 ml wody i mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH = 1-2 w wyniku dodawania po kropli 2N kwasu chlorowodorowego, ciągle mieszając i chłodząc lodem. Strącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono w obecności wodorotlenku potasu. W wyniku tego procesu otrzymano 1.21 g związku tytułowego o temperaturze topnienia > 260°C.
12. Amid kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-ylo)benzoksazolo-6-karboksylowego
300 mg (0,79 mmola) kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-ylo)benzoksazolo-6-karboksylowego (związek 11) w 1 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 30 min. Nadmiar chlorku tionylu jest usuwany pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość jest odparowywana kilkukrotnie wraz z toluenem.
Pozostałość jest zawieszana w 20 ml acetonu i 6 ml stężonego amoniaku jest dodawane po kropli przy chłodzeniu lodem. Strącony osad odsączono, przemyto zimnym acetonem i wysuszono w obecności wodorotlenku potasu. W wyniku tego procesu otrzymano 220 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 262-264°C.
13. Ester metylowy kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentan-4-ylo)benzimidazolo-5-karboksylowego
5,92 g (14,95 mmoli) estru metylowego kwasu 3-amino-4-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]benzoesowego (materiał wyjściowy A2) w 20 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 90 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Dodano 50 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodowego, mieszaninę ekstrahowano 2 x 30 ml dichlorometanu i połączone fazy organiczne wysuszono w obecności siarczanu magnezu i zatężono. Produkt wykrystalizowano z octanu etylowego. W wyniku tego procesu otrzymano 3,54 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 203°C.
PL 198 759 B1
14. Ester metylowy kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentan-4-ylo)benzoksazolo-5-karboksylowego
2,96 g (7,45 mmoli) estru metylowego kwasu 3-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]-4-hydroksybenzoesowego (materiał wyjściowy A3) w 15 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i odparowywano kilkakrotnie wraz z toluenem. Dodano 50 ml nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodowego, mieszaninę ekstrahowano 2 x 30 ml dichlorometanu i połączone fazy organiczne wysuszono w obecnoś ci siarczanu magnezu i zatężono. Produkt wykrystalizowano z octanu etylowego. W wyniku tego procesu otrzymano 1,95 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 167-169°C.
15. Ester metylowy kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentan-4-ylo)benzoksazolo-5-ylooctowego
1,1 g (2,8 mmoli) estru metylowego kwasu 3-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]-4-hydroksyfenylooctowego (materiał wyjściowy A4; produkt surowy) w 10 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i odparowywano kilkakrotnie wraz z toluenem. 25 ml 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu dodano, mieszaninę ekstrahowano 2 x 30 ml dichlorometanu i połączone fazy organiczne wysuszono w obecności siarczanu magnezu i zatężono. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym [toluen/octan etylowy = 20:1] i krystalizowano z izopropanolu. W wyniku tego procesu otrzymano 200 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 130-131°C.
16. Ester metylowy kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-ylo)benzoksazolo-5-karboksylowego
2,0 g (4,83 mmoli) 3-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-karbonylo)-amino]-4-hydroksybenzoesanu metylu (materiał wyjściowy A6) w 15 ml chlorku tionylu ogrzewano w temperaturze 75°C przez 3 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono i odparowywano kilkakrotnie wraz z toluenem. Surowy produkt ponownie wykrystalizowano z acetonitrylu. W wyniku tego procesu otrzymano 1,16 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 180-181°C.
17. Ester metylowy kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentan-4-ylo)benzoksazolo-6-karboksylowego
750 mg (1,9 mmola) 4-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]-3-hydroksybenzoesanu metylu (materiał wyjściowy A7) w 4 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. 10 ml 2 N NaOH dodano, mieszaninę ekstrahowano 2 x 30 ml dichlorometanu i połączone fazy organiczne przemyto 10 ml wody a następnie 10 ml nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono w obecności siarczanu magnezu i zatężono. Produkt wykrystalizowano z octanu etylowego. W wyniku tego procesu otrzymano 170 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 178°C.
18. Ester metylowy kwasu 2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-ylo)benzoksazolo-6-karboksylowego
2,0 g (4,83 mmoli) 4-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-karbonylo)-amino]-3-hydroksybenzoesanu metylu (materiał wyjściowy A9) w 15 ml chlorku tionylu ogrzewano w temperaturze 75°C przez 4,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i odparowywano kilkakrotnie wraz z toluenem. Surowy produkt ponownie wykrystalizowano w acetonitrylu. W wyniku tego procesu otrzymano 1,36 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 215-225°C.
Materiały wyjściowe:
A1. 2-[2-(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-ylo)benzoksazolo-5-ylo]-propionitryl
800 mg (2,0 mmole) 2-{3-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]-4-hydroksyfenylo}propionitrylu (materiał wyjściowy A5) w 10 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym [toluen] i produkt wykrystalizowano z 5 ml metanolu. W wyniku tego procesu otrzymano 330 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 129-132°C.
A2. 3-amino-4-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]benzoesan metylu
4,6 g (18,5 mmoli) kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karboksylowego (materiał wyjściowy A10) w 10 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut. Mieszaninę następnie zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Chlorek acyPL 198 759 B1 lowy rozpuszczono w 50 ml dioksanu i, w temp. 40°C, dodawano po kropli do roztworu 4,3 g (25,9 mmoli) estru metylowego kwasu 3,4-diaminobenzoesowego i 3,6 ml (25,9 mmoli) trietyloaminy w 100 ml pirydyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 60°C. Po zakończeniu reakcji (kontrola PLC) mieszaninę zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylowy. Produkt wykrystalizowano z toluenu. W wyniku tego procesu otrzymano 4,74 g związku tytułowego.
A3. 3-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]-4-hydroksybenzoesan metylu
1,5 g (6,1 mmoli) kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karboksylowego (materiał wyjściowy A10) w 5 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 45 min. Mieszaninę następnie zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Chlorek acylowy rozpuszczono w 40 ml pirydyny i roztwór połączono z 1,16 g (6,96 mmoli) 3-amino-4-hydroksybenzoesanu metylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i ogrzewano w temperaturze 70°C przez dalsze 5 godzin. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen/octan etylowy = 9:1). Produkt wykrystalizowano z metanolu. W wyniku tego procesu otrzymano 820 mg związku tytułowego.
A4. 3-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]-4-hydroksyfenylooctan metylu
690 mg (2,8 mmoli) kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karboksylowego (materiał wyjściowy A10) w 5 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 60 minut. Mieszaninę następnie zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Chlorek acylowy rozpuszczono w 20 ml pirydyny i roztwór połączono z 540 mg (2,64 mmoli) 3-amino-4-hydroksyfenyloctanu metylu (materiał wyjściowy A12). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylowy i fazę organiczną wysuszono w obecności siarczanu magnezu. Surowy produkt poddano dalszym reakcjom bez prowadzenia oczyszczania.
A5. 2-{3-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]-4-hydroksyfenylo}propionitryl
985 mg (4,0 mmoli) kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karboksylowego (materiał wyjściowy A10) w 5 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę następnie zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Chlorek acylowy rozpuszczono w 5 ml dioksanu i, w temperaturze pokojowej, dodawano po kropli do roztworu 650 mg (4,0 mmoli) 2-(3-amino-4-hydroksyfenylo)propionitrylu (materiał wyjściowy A13) i 0,34 ml (4,2 mmoli) pirydyny w 5 ml dioksanu. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaninę zatężono i produkt wykrystalizowano z 5 ml metanolu. W wyniku tego procesu otrzymano 1,18 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 151-153°C.
A6. 3-((2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-karbonylo)-amino]-4-hydroksybenzoesan metylu
2,22 g (8,4 mmol) kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-karboksylowego (materiał wyjściowy A11) w 10 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 75 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Chlorek acylowy rozpuszczono w 40 ml dioksanu i, w temp. 10°C, dodawano po kropli do roztworu 1,4 g (8,4 mmoli) 3-amino-4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,68 ml (8,4 mmoli) pirydyny w 20 ml dioksanu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut, a następnie zatężono i produkt wykrystalizowano z 100 ml metanolu. W wyniku tego procesu otrzymano 2,6 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 258-260°C.
A7. 4-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]-3-hydroksybenzoesan metylu
4,0 g (16,1 mmoli) kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karboksylowego (materiał wyjściowy A10) w 10 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 60 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Chlorek acylowy rozpuszczono w 80 ml pirydyny i roztwór połączono z 3,1 g (18,6 mmoli) 4-amino-3-hydroksybenzoesanu metylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny i ogrzewano w temperaturze 70°C przez dalsze 5 godzin. Po zakoń czeniu reakcji, mieszaninę zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylowy,
PL 198 759 B1 i fazę organiczną wysuszono w obecności siarczanu magnezu. Produkt wykrystalizowano po odparowaniu rozpuszczalnika, otrzymując 2,96 g związku tytułowego o temperaturze topnienia >230°C.
A8. 2-{4-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karbonylo)-amino]-3-hydroksyfenylo}propionian etylu
2,48 g (10,0 mmoli) kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karboksylowego (materiał wyjściowy A10) w 5 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę . Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Chlorek acylowy rozpuszczono w 20 ml dioksanu i w temp. < 20°C, dodawano po kropli do roztworu 2,1 g (10,0 mmoli) 2-(4-amino-3-hydroksyfenylo)propionianu etylu (materiał wyjściowy A14) i 1,2 ml (15,0 mmoli) pirydyny w 20 ml dioksanu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym [toluen/octan etylowy = 4:1]. Produkt wykrystalizowano z 20 ml metanolu. W wyniku tego procesu otrzymano 3,1 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 170-172°C.
A9. 4-[(2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-karbonylo)-amino]-3-hydroksybenzoesan metylu
2,34 g (9,0 mmoli) kwasu 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-karboksylowego (materiał wyjściowy A11) w 10 ml chlorku tionylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 75 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono i odparowywano kilkukrotnie wraz z toluenem. Chlorek acylowy rozpuszczono w 40 ml dioksanu i w temp. 10°C, dodawano po kropli do roztworu 1,51 g (9,0 mmoli) 4-amino-3-hydroksybenzoesanu metylu i 0,73 ml (9,0 mmoli) pirydyny w 80 ml dioksanu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 min, a następnie zatężono i produkt roztarto na proszek z 100 ml gorącego metanolu. W wyniku tego procesu otrzymano 3,27 g związku tytułowego o temperaturze topnienia > 260°C.
A10. Kwas 2,3-dmydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-1'-cyklopentano-4-karboksylowy
Otrzymywanie związku tytułowego opisano w opisie patentowym nr WO96/03399.
A11. Kwas 2,3-dihydro-7-metoksybenzofurano-2-spiro-4'-tetrahydropirano-4-karboksylowy
Otrzymywanie związku tytułowego opisano w opisie nr WO96/03399.
A12. 3-amino-4-hydroksyfenylooctan metylu
Lit.: D.R. Shridhar et.al.; Indian J. Chem. Sect. B; 20 (1981 ) 311-313
A13. 2-(3-amino-4-hydroksyfenylo)propionitryl;
Lit: D.W. Dunwell, D. Evans, T.A. Hicks; J. Med. Chem. 18 (1975) 53-58
A14. 2-(4-amino-3-hydroksyfenylo)propionian etylu;
Lit.: D.W. Dunwell, D. Evans; J. Med. Chem. 20 (1977) 797-801
Związki według wynalazku charakteryzują się korzystnymi właściwościami farmakologicznymi, dzięki którym mogą one być stosowane w przemyśle. Związki te, jako selektywne inhibitory fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów (PDE z ang. - fosfodiesterase) (zwłaszcza typu 4), są z jednej strony odpowiednie jako środek do leczenia oskrzeli (do leczenia niedrożności dróg oddechowych ze względu na działanie rozszerzające, lecz również ze względu na ich działanie powodujące zwiększenie szybkości oddychania lub wzmocnienie odruchów kierujących oddychaniem) oraz w celu usuwania zaburzenia zdolności do erekcji ze względu na ich działanie powodujące rozszerzanie naczyń krwionośnych, a z drugiej strony, zwłaszcza do leczenia chorób, w szczególności na tle zapalnym, na przykład chorób dróg oddechowych (profilaktyka astmy), skóry, jelit, oczu, ośrodkowego układu nerwowego i stawów, w których pośredniczą czynniki pośredniczące takie, jak histamina, PAF (czynnik aktywujący płytki krwi), pochodne kwasu arachidonowego takie, jak leukotrieny i prostaglandyny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, interferon alfa-, beta- i gamma-, czynnik nekrozy nowotworu (TNF) lub wolne rodniki tlenowe i proteazy. Związki według wynalazku wyróżniają się dzięki ich niskiej toksyczności, dobrej absorpcji w jelitach (wysoka dostępność biologiczna), dużemu zakresowi terapeutycznemu i brakowi znacznych skutków ubocznych.
Ze względu na swoje właściwości hamowania PDE, związki według wynalazku mogą być stosowane w medycynie i weterynarii jako środki terapeutyczne. Mogą one być stosowane na przykład, do leczenia lub profilaktyki następujących chorób: ostrych i przewlekłych (w szczególności wywołanych stanem zapalnym lub pojawieniem się alergenu) chorób dróg oddechowych różnego pochodzenia (zapalenia oskrzeli, alergicznego zapalenia oskrzeli, astmy oskrzelowej, rozedmy płuc, COPD); dermatoz (zwłaszcza typu proliferacyjnego, zapalnego i alergicznego) takich jak łuszczyca (typu vulgaris), toksyczny i alergiczny wyprysk kontaktowy, wyprysk atopowy, łojotokowe zapalenie skóry, liszaj
PL 198 759 B1 prosty, oparzenie słoneczne, świąd w okolicach odbytu i narządów płciowych, łysienie plackowate, przerosłe blizny, liszaj rumieniowaty przewlekły, ropne zapalenie skóry mieszkowe i szerokorozprzestrzenione, trądzik endogennny i egzogenny, trądzik różowaty, i inne rozrostowe, zapalne i alergiczne choroby skóry; chorób, których przyczyną jest nadmierne wydzielanie TNF i leukotrienów, na przykład chorób typu zapalenia stawu lub stawów (reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów i inne stany zapalne stawów), chorób układu immunologicznego (AIDS, stwardnienie rozsiane), reakcji przeszczepu przeciwko gospodarzowi, reakcji odrzucenia przeszczepu, różnych zespołów wstrząsu (wstrząs septyczny, wstrząs endotoksynowy, posocznica gram-ujemna, zespół szoku toksynowego i ARDS (zespół zaburzeń oddechowych dorosłych) jak również ogólnych zapaleń w rejonie przewodu pokarmowego (choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy); chorób, których przyczyną są alergiczne i/lub przewlekłe, nieprawidłowe reakcje immunologiczne w obszarze górnych dróg oddechowych (gardło, nos) i obszarów przylegających (zatoki szczękowe, oczy), takich jak alergiczny nieżyt nosa/zapalenie zatok, przewlekły nieżyt nosa/zapalenie zatok, alergiczne zapalenie spojówek i również polipy w nosie; ponadto także chorób serca, które mogą być leczone inhibitorami PDE, takich jak niewydolność serca lub chorób, które mogą być leczone ze względu na aktywność zwiotczającą tkanki, takich jak na przykład, zaburzenie czynności erekcyjnych lub bóle kolkowe nerek i moczowodów w połączeniu z kamieniami nerkowymi. Ponadto, zwią zki wedł ug wynalazku mogą być stosowane do leczenia moczówki prostej i chorób związanych z zaburzeniami metabolizmu mózgu, takimi jak na przykład: starość mózgowa, demencja starcza (choroba Alzheimera), demencja wielofragmentowa lub w innym rozwią zaniu, chorób CNS, takich jak na przykład depresje lub demencja spowodowana stwardnieniem tętnic.
Związki według wynalazku mogą być stosowane do leczenia ssaków, włącznie z ludźmi, które cierpią na wymienione powyżej choroby. Sposób leczenia polega na tym, że terapeutycznie czynną i farmakologicznie skuteczną oraz tolerowaną przez organizm ilość co najmniej jednego związku według wynalazku podaje się choremu ssakowi.
Wynalazek dotyczy również produktu handlowego, składającego się z typowego dodatkowego opakowania, pierwszego opakowania zawierającego lek (na przykład ampułka lub opakowania listkowego i, jeśli jest to pożądane, ulotki informacyjnej, przy czym lek wykazuje działanie antagonistyczne względem cyklicznej fosfodiesterazy nukleotydowej typu 4 (PDE4) oraz działanie prowadzące do łagodzenia objawów chorobowych, które związane są z cykliczną fosfodiesterazą nukleotydową typu 4. Informacje o przydatności danego leku w profilaktyce lub leczeniu chorób związanych są z cykliczną fosfodiesterazą nukleotydową typu 4, zamieszczone są na drugim opakowaniu lub w ulotce informacyjnej produktu handlowego. Produkt ten składa się również z co najmniej jednego związku o wzorze I według wynalazku. Drugie opakowanie, pierwsze opakowanie zawierające lek i ulotka informacyjna stanową standard dla specjalisty w dziedzinie.
Preparaty terapeutyczne wytwarza się zgodnie z metodami znanymi per se i z którymi specjalista jest zaznajomiony. Związki według wynalazku (= substancje czynne) mogą w Preparacie terapeutycznym występować same, bądź korzystnie w połączeniu z odpowiednim farmaceutycznym środkiem pomocniczym, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek, czopków, plastrów, emulsji, zawiesin, żeli lub roztworów. Zawartość związku według wynalazku zawiera się pomiędzy 0,1 i 95%.
Specjalista w dziedzinie jest zaznajomiony z odpowiednimi środkami pomocniczymi, w zależności od żądanej postaci kompozycji farmaceutycznej. Oprócz rozpuszczalników, substancji tworzących żel, substancji podstawowych w maściach można stosować również inne zaróbki do związku czynnego, na przykład przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, konserwanty, solubilizatory, związki wspomagające przenikanie.
Do leczenia chorób dróg oddechowych, związki według wynalazku korzystnie podaje się poprzez inhalację. W tym celu, związki te są bądź podawane bezpośrednio jako proszek (korzystnie w postaci rozdrobnionej do mikronowych wielkoś ci czą steczek) lub w postaci rozpylonych roztworów lub zawiesin, które zawierają te związki. Jako odnośnik literaturowy dotyczący postaci preparatów i sposobów podawania zamieszczono, na przykł ad, opis patentowy EP 163 965.
W leczeniu dermatoz, związki według wynalazku są w szczególności podawane w postaci tych leków przeznaczonych do podawania miejscowego. W trakcie produkcji tych leków, związki według wynalazku (= substancje czynne) korzystnie miesza się z odpowiednim nośnikiem farmaceutycznym i poddaje dalszej obróbce w celu uzyskania odpowiedniej postaci farmaceutycznej. Odpowiednie po14
PL 198 759 B1 stacie farmaceutyczne to na przykład, pudry, emulsje, zawiesiny, aerozole, olejki, maści, kremy, pasty, żele lub roztwory.
Leki zawierające związki według wynalazku otrzymuje się metodami znanymi per se. Dawkowanie związków aktywnych prowadzi się zgodnie z tradycyjnymi wielkościami stosowanymi w przypadku inhibitorów PDE. Preparaty do stosowania miejscowego (takie jak maści) do leczenia dermatoz zawierają zatem związki aktywne w stężeniach na przykład, 0,9-99%. Dawka podawana na drodze inhalacji oznacza zazwyczaj pomiędzy 0,1 a 3 mg na dzień. Tradycyjne dawki w przypadku leczenia ogólnoustrojowego (doustnie lub dożylnie) wynoszą pomiędzy 0,03 a 3 mg/kg.
Badania biologiczne
W badaniu hamowania PDE 4 na poziomie komórkowym, szczególne znacznie przypisuje si ę aktywności komórek zapalnych. Przykładowym związkiem jest indukowana przez FMLP (N-formylometionylo-leucylo-fenyloalanina) produkcja nadtlenku przez granulocyty neutrofilowe, co można mierzyć jako chemiluminescencję wzmacnianą luminolem (Mc Phail LC, Strum SL, Leon PA i Sozzani S, The neutrofil respiratory burst mechanism. w Immunology Series 57: 47-76, 1992; wyd. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong).
Tymi substancjami, które hamują chemiluminescencję i wydzielanie cytokin oraz wydzielanie czynników pośredniczących w zapoczątkowywaniu odpowiedzi zapalnej w komórkach zapalnych, w szczególności w neutrofilowych i eozynofilowych granulocytach, limfocytach-T, monocytach i makrofagach są te, które hamują aktywność PDE 4. Ten izoenzym z rodziny fosfodiesterazy występuje zwłaszcza w granulocytach. Zahamowanie aktywności tego enzymu prowadzi do wzrostu poziomu cyklicznego AMP w komórkach i dzięki temu do zahamowania aktywacji komórkowej. Zahamowanie aktywności PDE 4 przez związki według wynalazku jest zatem głównym wskaźnikiem obniżenia procesu zapalnego. (Giembycz MA, Could izoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992; Torphy T.J. i wsp., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt C i wsp., Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor, w New Drugs for Asthma Therapy, 379-402, Birkhauser Verlag Bazylea 1991; Schudt C i wsp., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrofil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiecebergs Arch Pharmacol 344; 682-690, 1991; Tenor H i Schudt C, Analysis of PDE izoenzyme profiles in cells i tissues by pharmacological methods. In Phosphodiesterase Inhibitors, 21-40, The Handbook of Immunopharmacology, Academic Press, 1996; Hatzelmann A et al., Enzymatic i functional aspects of dual-selective PDE3/4-inhibitors. In Phosphodiesterase Inhibitors, 147-160. The Handbook of Immunopharmacology, Academic Press, 1996).
Hamowanie aktywności PDE 4
Metodyka
Badanie aktywności prowadzono stosując metodę Bauera i Schwabe'a, którą dostosowano do płytek mikrotitracyjnych (Naunyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol. 311, 193-198, 1980). W badaniu tym, reakcję PDE prowadzono w etapie pierwszym. W drugim etapie, otrzymany 5'-nukleotyd jest cięty do nienaładowanego nukleozydu przy pomocy 5'-nukleotydazy z jadu węża Crotalus Atrox. W etapie trzecim nukleozyd wyodrębniono z pozostałych naładowanych substratów na kolumnach jonowymiennych. Kolumny wymywano bezpośrednio do minifiolek, stosując 2 ml 30 mM mrówczanu amonowego (pH 6,0), do których nastę pnie dodawano 2 ml pł ynu scyntylacyjnego do zliczania aktywności.
Wartości hamowania wyznaczone dla związków według wynalazku [stężenie hamujące jako -logIC50 (mol/l)] podano w poniższej tabeli A, w której numery związków odpowiadają numerom przykładów.
PL 198 759 B1
T a b e l a A
Hamowanie aktywności PDE 4
| Związek | -log IC50 |
| 1 | 7,87 |
| 2 | 7,69 |
| 3 | 7,65 |
| 6 | 7,05 |
| 7 | 6,80 |
| 8 | 8,21 |
| 9 | 6,90 |
| 11 | 6,85 |
| 12 | 6,42 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (6)
1. Związek o wzorze ogólnym (I) w którym:
Y oznacza -O- albo grupę -NH,
R1 oznacza grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla,
R2 oraz R3, razem z dwoma atomami węgla, z którymi te podstawniki są związane, oznaczają 5-, 6- lub 7-członowy pierścień cykloalkilowy lub pierścień tetrahydropiranowy,
R4 oznacza grupę karboksylową, aminokarbonylową, karboksylometylenową, karboksylometylometylenową,morfolin-4-yloetylenoksykarbonylową, metoksykarbonylową i metoksykarbonylometylową.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że:
Y oznacza -O- albo grupę -NH,
R1 oznacza grupę metoksylową,
R2 oraz R3, razem z dwoma atomami węgla, z którymi te podstawniki są związane, oznaczają pierścień cyklopentylowy lub tetrahydropiranowy,
R4 oznacza grupę karboksylową, aminokarbonylową, karboksylometylenową, karboksylometylometylenową, morfolin-4-yloetylenoksykarbonylową, metoksykarbonylową i metoksykarbonylometylową.
3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden związek o wzorze ogólnym (I) określony w zastrz. 1 w połączeniu z farmaceutycznie akceptowalnymi środkami pomocniczymi i/lub nośnikami.
4. Związek o wzorze ogólnym (I) określony w zastrz. 1 do zastosowania jako lek.
5. Zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia chorób dróg oddechowych.
6. Zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia chorób skóry.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98108125 | 1998-05-05 | ||
| PCT/EP1999/002900 WO1999057115A1 (de) | 1998-05-05 | 1999-04-29 | Neue benzimidazole und -oxazole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL343848A1 PL343848A1 (en) | 2001-09-10 |
| PL198759B1 true PL198759B1 (pl) | 2008-07-31 |
Family
ID=8231881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL343848A PL198759B1 (pl) | 1998-05-05 | 1999-04-29 | Pochodne benzimidazolu i/lub benzoksazolu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6294564B1 (pl) |
| EP (1) | EP1075476B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002513791A (pl) |
| AT (1) | ATE242239T1 (pl) |
| AU (1) | AU758194C (pl) |
| CA (1) | CA2331037A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ299285B6 (pl) |
| DE (1) | DE59905847D1 (pl) |
| DK (1) | DK1075476T3 (pl) |
| EE (1) | EE04641B1 (pl) |
| ES (1) | ES2201712T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0101678A3 (pl) |
| IL (1) | IL139317A0 (pl) |
| PL (1) | PL198759B1 (pl) |
| PT (1) | PT1075476E (pl) |
| SI (1) | SI1075476T1 (pl) |
| WO (1) | WO1999057115A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200006251B (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA83620C2 (ru) | 2001-12-05 | 2008-08-11 | Уайт | Замещенные бензоксазолы и их аналоги как эстрогенные агенты |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH632628B (de) * | 1976-07-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von benzofuranyl-benzimidazolen und deren verwendung als optische aufheller. | |
| DE2853765A1 (de) * | 1978-12-13 | 1980-06-26 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuranen |
| LU85544A1 (fr) * | 1984-09-19 | 1986-04-03 | Cird | Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique |
| US5814651A (en) | 1992-12-02 | 1998-09-29 | Pfizer Inc. | Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors |
| WO1994012461A1 (en) | 1992-12-02 | 1994-06-09 | Pfizer Inc. | Catechol diethers as selective pdeiv inhibitors |
| US5998428A (en) * | 1995-05-31 | 1999-12-07 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods for treating PDE IV-related diseases |
| US5591776A (en) | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| HU221504B (en) * | 1994-07-22 | 2002-10-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dihydrobenzofuranes |
| US5665737B1 (en) | 1994-10-12 | 1999-02-16 | Euro Celtique Sa | Substituted benzoxazoles |
| EP0785927B1 (en) * | 1994-10-12 | 2003-08-27 | Euroceltique S.A. | Novel benzoxazoles |
| JP2001503443A (ja) | 1996-11-11 | 2001-03-13 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 新規イミダゾ―及びオキサゾロピリジン |
-
1999
- 1999-04-29 HU HU0101678A patent/HUP0101678A3/hu unknown
- 1999-04-29 IL IL13931799A patent/IL139317A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-29 EE EEP200000647A patent/EE04641B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-29 CA CA002331037A patent/CA2331037A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-29 CZ CZ20004095A patent/CZ299285B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-29 JP JP2000547085A patent/JP2002513791A/ja not_active Withdrawn
- 1999-04-29 DE DE59905847T patent/DE59905847D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-29 US US09/673,650 patent/US6294564B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-29 PL PL343848A patent/PL198759B1/pl unknown
- 1999-04-29 EP EP99920814A patent/EP1075476B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-29 ES ES99920814T patent/ES2201712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-29 PT PT99920814T patent/PT1075476E/pt unknown
- 1999-04-29 SI SI9930373T patent/SI1075476T1/xx unknown
- 1999-04-29 AT AT99920814T patent/ATE242239T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-29 WO PCT/EP1999/002900 patent/WO1999057115A1/de active IP Right Grant
- 1999-04-29 AU AU38250/99A patent/AU758194C/en not_active Ceased
- 1999-04-29 DK DK99920814T patent/DK1075476T3/da active
-
2000
- 2000-11-02 ZA ZA200006251A patent/ZA200006251B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE242239T1 (de) | 2003-06-15 |
| HUP0101678A2 (hu) | 2002-05-29 |
| DE59905847D1 (de) | 2003-07-10 |
| EP1075476A1 (de) | 2001-02-14 |
| EE04641B1 (et) | 2006-06-15 |
| DK1075476T3 (da) | 2003-09-29 |
| CA2331037A1 (en) | 1999-11-11 |
| US6294564B1 (en) | 2001-09-25 |
| AU758194C (en) | 2004-04-08 |
| PT1075476E (pt) | 2003-10-31 |
| ZA200006251B (en) | 2002-02-27 |
| CZ299285B6 (cs) | 2008-06-04 |
| EE200000647A (et) | 2002-06-17 |
| ES2201712T3 (es) | 2004-03-16 |
| SI1075476T1 (en) | 2003-10-31 |
| PL343848A1 (en) | 2001-09-10 |
| CZ20004095A3 (cs) | 2001-04-11 |
| WO1999057115A1 (de) | 1999-11-11 |
| HUP0101678A3 (en) | 2002-06-28 |
| IL139317A0 (en) | 2001-11-25 |
| JP2002513791A (ja) | 2002-05-14 |
| EP1075476B1 (de) | 2003-06-04 |
| AU758194B2 (en) | 2003-03-20 |
| AU3825099A (en) | 1999-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2137754C1 (ru) | Фторалкоксизамещенные бензамиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US20110092514A1 (en) | Compounds with anti-cancer activity | |
| PL214701B1 (pl) | Pochodna piperydyny, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te pochodna oraz zastosowanie lecznicze tej pochodnej | |
| JP5479488B2 (ja) | フェニルピリミドン骨格を有する化合物、その薬剤組成物、その製造方法及び用途 | |
| JP2571904B2 (ja) | 抗虚血剤としての２−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−アルカノール誘導体 | |
| CZ293725B6 (cs) | Tetrazolové deriváty | |
| JPH06145170A (ja) | ヘテロ環式化合物、その製法及びこれを含有する高血圧及びうつ血性心不全治療用医薬組成物 | |
| ES2206909T3 (es) | Derivados de tetrazol. | |
| US5059601A (en) | Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0742208A1 (en) | 2-Ureido-benzamide derivatives | |
| JP2002523505A (ja) | Ｐｄｅ３−及びｐｄｅ−４抑制作用を有するベンゾナフチリデン−ｎ−オキシド | |
| EP0570294B1 (en) | 2-Formylpyridine thiosemicarbazone derivatives, their preparation and their use as antitumor agents | |
| CZ20021457A3 (cs) | Tetrahydrothiopyranové sloučeniny | |
| JP4248245B2 (ja) | ６−フェニルベンゾナフチリジン | |
| ES2236288T3 (es) | 6-heteroarilfenantridinas. | |
| JP2018502896A (ja) | 二機能性化合物および尿酸レベルを低下させるための使用 | |
| SI9420023A (en) | Imidazoloquinoxalinone derivatives as eaa antagonists | |
| BG63336B1 (bg) | Нови производни на хидроксамови киселини, фармацевтични състави на тяхна основа и метод за получаването им | |
| PL198759B1 (pl) | Pochodne benzimidazolu i/lub benzoksazolu | |
| EP0685470B1 (en) | Benzene derivatives and pharmaceutical composition | |
| US5232922A (en) | Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates | |
| JP2000109465A (ja) | フェニルピラゾ―ル化合物、製法及び抗高脂血症薬 | |
| RU2610275C2 (ru) | Производное глутаримидов, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способ его получения | |
| US20230293539A1 (en) | Mll1-wdr5 protein-protein interaction inhibitor compounds and uses thereof | |
| JP2837318B2 (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 |