ES2216581T3 - Azalidas de 13 miembros y su uso como agentes antibioticos. - Google Patents
Azalidas de 13 miembros y su uso como agentes antibioticos.Info
- Publication number
- ES2216581T3 ES2216581T3 ES99954277T ES99954277T ES2216581T3 ES 2216581 T3 ES2216581 T3 ES 2216581T3 ES 99954277 T ES99954277 T ES 99954277T ES 99954277 T ES99954277 T ES 99954277T ES 2216581 T3 ES2216581 T3 ES 2216581T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- alkynyl
- alkenyl
- hydrogen
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un compuesto de **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es 43, acetilo, 3-N, N-dimetilamino-2-propenoílo, 44, 1-N-metil-5-pirazolilo, 3-pirazolilo, 1-metil-N-3- pirazolilo, 1-N-bencil-3-pirazolilo, 1-N-(3- hidroxibencil)-3-pirazolilo, 3-isoxazolilo, 45; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C4; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, -(CH2)m(arilo C6-C10), - (CH2)m(heterociclo C6-C10) o arilo, estando cada uno, si es distinto de hidrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, - C(O)alquilo C1-C10, -C(O)alquenilo C2-C10, - C(O)alquinilo C2-C10, -OC(O)alquilo C1-C10, - OC(O)alquenilo C2-C10, -OC(O)alquinilo C2-C10, - N(hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10)C(O)(alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10)(hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10), - N(hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10)(hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10), alcoxi C1-C10, arilo C6-C10, heterociclo de 5-10 miembros, hidroxilo, metoxilo, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, 2- piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4- pirimidilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4- piridilmetilo, 2-piridiletilo, 3-piridiletilo, 4- piridiletilo.
Description
Azalidas de 13 miembros y su uso como agentes
antibióticos.
Esta invención se refiere a nuevas azalidas de 13
miembros que son útiles como agentes antibacterianos y
antiprotozoarios en los mamíferos, incluyendo al ser humano, así
como en peces y aves. Esta invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos compuestos y a
procedimientos para el tratamiento de infecciones bacterianas e
infecciones protozoarias en mamíferos, peces y aves, mediante la
administración de los nuevos compuestos a los mamíferos, peces y
aves que requieren tal tratamiento.
Se sabe que los antibióticos macrólidos son
útiles en el tratamiento de un amplio espectro de infecciones
bacterianas y protozoarias en mamíferos, peces y aves. Tales
antibióticos incluyen diversos derivados de eritromicina A, tales
como azitromicina. La azitromicina está disponible en el mercado y
se menciona en las patentes de Estados Unidos 4.474.768 y
4.517.359.
En Tetrahedron 53, 16923-16944
(1997) se menciona una azalida de 13 miembros con débil actividad
antibacteriana.
Sigue existiendo la necesidad de compuestos
antibióticos de azalida de 13 miembros que posean una potente
actividad contra una amplia serie de bacterias y protozoos.
De la misma forma que la azitromicina y otros
antibióticos macrólidos, los nuevos compuestos macrólidos de la
presente invención poseen una potente actividad contra diversas
infecciones bacterianas e infecciones protozoarias, tal como se
describe más adelante.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (1)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la
que:
R^{1} es 2 acetilo,
3-N,N-dimetilamino-2-propenoílo,
3
1-N-metil-5-pirazolilo,
3-pirazolilo,
1-metil-N-3-pirazolilo,
1-N-bencil-3-pirazolilo,
1-N-(3-hidroxibencil)-3-pirazolilo,
3-isoxazolilo, 4
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{m}(heterociclo
C_{6}-C_{10}) o arilo, estando cada uno, si es
distinto de hidrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}),
-C(O)N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-
C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), alcoxi
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10}, heterociclo de
5-10 miembros, hidroxilo, metoxilo, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo,
4-piridilmetilo, 2-piridiletilo,
3-piridiletilo, 4-piridiletilo;
m es un número entero que varía de 0 a 4;
cada R^{4} es hidrógeno,
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{m}(heterociclo
C_{6}-C_{10}), estando cada uno, si es distinto
de hidrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}),
-C(O)N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), alcoxi
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10} y heterociclo de
5-10 miembros;
n es un número entero de 0 a 5;
R^{6} es hidrógeno o metilo;
cada R^{7} es independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo
C_{2}-C_{20}, alquinilo
C_{2}-C_{20}, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{20}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{20}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{20},
-C(O)N(H)alquilo
C_{1}-C_{10},
-C(O)N(H)alquenilo
C_{2}-C_{20},
-C(O)N(H)alquinilo
C_{2}-C_{20}, -SO_{2}(O)alquilo
C_{1}-C_{20},
-SO_{2}(O)alquenilo
C_{2}-C_{20},
-SO_{2}(O)alquinilo
C_{2}-C_{20} o -PO_{4}^{2-};
R^{8} es hidrógeno o metilo:
R^{9} es
o 4''-oxocladinosilo;
y
R^{12} es alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, ciano,
-CH_{2}S(O)_{p} alquilo
C_{1}-C_{10}, -CH_{2}S(O)_{p}
alquenilo C_{2}-C_{10},
-CH_{2}S(O)_{p} alquinilo
C_{2}-C_{10}, en los que p es un número entero
que varía de 0 a 2, -CH_{2}O(alquilo
C_{1}-C_{10}), -CH_{2}O(alquenilo
C_{2}-C_{10}), -CH_{2}O(alquinilo
C_{2}-C_{10}), -CH_{2}N(hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}),
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10
miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y
donde los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo
de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano,
nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{10},
-C(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o heterociclo de 5-10 miembros, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros.
-C(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o heterociclo de 5-10 miembros, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros.
2. La presente invención se refiere además a un
compuesto de fórmula (15)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la
que:
R^{1} es 7 acetilo,
3-N,N-dimetilamino-2-propenoílo,
8
1-N-metil-5-pirazolilo,
3-pirazolilo,
1-metil-N-3-pirazolilo,
1-N-bencil-3-pirazolilo,
1-N-(3-hidroxibencil)-3-pirazolilo,
3-isoxazolilo, 9
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{m}(heterociclo
C_{6}-C_{10}) o arilo, estando cada uno, si es
distinto de hidrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}),
-C(O)N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), alcoxi
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10}, heterociclo de
5-10 miembros, hidroxilo, metoxilo, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo,
4-piridilmetilo, 2-piridiletilo,
3-piridiletilo y 4-piridiletilo;
m es un número entero que varía de 0 a 4;
cada R^{4} es hidrógeno,
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{m}(heterociclo
C_{6}-C_{10}), estando cada uno, si es distinto
de hidrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-_{10})C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} y heterociclo de 5-10 miembros;
C_{2}-_{10})C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} y heterociclo de 5-10 miembros;
n es un número entero de 0 a 5;
R^{6} es hidrógeno o metilo;
cada R^{7} es independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo
C_{2}-C_{20}, alquinilo
C_{2}-C_{20}, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{20}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{20}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{20},
-C(O)N(H)alquilo
C_{1}-C_{10},
-C(O)N(H)alquenilo
C_{2}-C_{20},
-C(O)N(H)alquinilo
C_{2}-C_{20}, -SO_{2}(O)alquilo
C_{1}-C_{20},
-SO_{2}(O)alquenilo
C_{2}-C_{20},
-SO_{2}(O)alquinilo
C_{2}-C_{20} o -PO_{4}^{2-};
R^{8} es hidrógeno o metilo;
R^{9} es
o
4''-oxocladinosilo;
R^{10} es un grupo alquilo, alquenilo,
alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo
C_{2}-C_{8} alfa-ramificado,
pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno
o más grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilalquilo
C_{5}-C_{8} en el que el grupo alquilo es un
grupo alquilo C_{2}-C_{5}
alfa-ramificado; un grupo cicloalquilo C_{3}-
C_{8} o cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, pudiendo
estar opcionalmente sustituido cualquiera de ellos por metilo o
uno o más hidroxilo y uno o más grupos alquilo
C_{1}-C_{4} o átomos halo; o un anillo
heterocíclico de 3 a 6 miembros, que contiene oxígeno o azufre, que
puede estar saturado o total o parcialmente insaturado y que puede
estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo
C_{1}-C_{4} o átomos halo; o R^{10} es fenilo
que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente seleccionado entre grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno, grupos
hidroxilo, trifluorometilo y ciano; o R^{10} puede tener como
fórmula la fórmula (a) que se muestra a continuación:
en la que Y es O, S o -CH_{2}-, cada uno de a,
b, c y d es independientemente un número entero que varía de 0 a 2
y a + b + c + d \leq
5;
R^{11} es hidrógeno o -OH; y
R^{15} es H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, ciano,
-CH_{2}S(O)_{p} alquilo
C_{1}-C_{10}, -CH_{2}S(O)_{p}
alquenilo C_{2}-C_{10},
-CH_{2}S(O)_{p} alquinilo
C_{2}-C_{10}, en los que p es un número entero
que varía de 0 a 2, -CH_{2}O(alquilo
C_{1}-C_{10}),
-CH_{2}O(alquenilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}O(alquinilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y donde los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo C_{2}-C_{10},
-C(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}- C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o heterociclo de 5-10 miembros, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros, con la excepción de que cuando R^{15} es H, R^{10} no es etilo.
-CH_{2}O(alquenilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}O(alquinilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y donde los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo C_{2}-C_{10},
-C(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}- C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o heterociclo de 5-10 miembros, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros, con la excepción de que cuando R^{15} es H, R^{10} no es etilo.
La presente invención también se refiere a
compuestos de fórmula (2)
y a sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, en la
que:
X es -C(O)- o -CH(OR^{7}); y
R^{2} y R^{7} son tal como se han definido
anteriormente, y
R^{9} es 13 o
4''-oxocladinosilo; y
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, ciano,
-CH_{2}S(O)_{p} alquilo
C_{1}-C_{10},
\hbox{-CH _{2} S(O) _{p} } alquenilo
C_{2}-C_{10}, -CH_{2}S(O)_{p}
alquinilo C_{2}-C_{10}, en los que p es un
número entero que varía de 0 a 2, -CH_{2}O(alquilo
C_{1}-C_{10}), -CH_{2}O(alquenilo
C_{2}-C_{10}), -CH_{2}O(alquinilo
C_{2}-C_{10}), -CH_{2}N(hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}),
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
\hbox{-(CH _{2} ) _{m} }(heteroarilo de
5-10 miembros), en los que m es un número entero que
varía de 0 a 4 y donde los restos alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo y heteroarilo de los grupos anteriores están opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido,
-C(O)alquilo C_{1}-C_{10},-C(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} y heterociclo de 5-10 miembros, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros.
Los compuestos preferidos de fórmula (2)
incluyen aquellos en los que R^{7} y R^{8} son hidrógeno y
R^{9} es
Los compuestos de fórmula (1) y de fórmula
(2) están preferiblemente en su forma aislada o
purificada.
La invención también se refiere a una composición
farmacéutica que puede usarse para el tratamiento de una infección
bacteriana o de una infección protozoaria en un mamífero, pez o
ave, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula (1), de fórmula (2) o de fórmula
(15), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a un
procedimiento para el tratamiento de una infección bacteriana o una
infección protozoaria en un mamífero, pez o ave, que comprende
administrar a dicho mamífero, pez o ave, una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1), de
fórmula (2) o de fórmula (15) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización preferida, el compuesto de
fórmula (1) es aquel en el que R^{1} = 15
R^{6}, R^{7} y R^{8} = hidrógeno; y R^{9} =
4''-((R^{13})(R^{14})NCH_{2})cladinosilo.
El término "tratamiento", según se usa en
este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye el
tratamiento o prevención de una infección bacteriana o de una
infección protozoaria, según se proporciona en el procedimiento de
la presente invención.
Según se usa en este documento, a menos que se
indique otra cosa, los términos "infección o infecciones
bacterianas" e "infección o infecciones protozoarias"
incluyen infecciones bacterianas e infecciones protozoarias que
aparecen en mamíferos, peces y aves, así como los trastornos
relacionados con las infecciones bacterianas y las infecciones
protozoarias que pueden tratarse o prevenirse mediante la
administración de antibióticos tales como los compuestos de la
presente invención. Tales infecciones bacterianas e infecciones
protozoarias y los trastornos relacionados con tales infecciones,
incluyen los siguientes: neumonía, otitis media, sinusitis,
bronquitis, tonsilitis y mastoiditis, relacionadas con las
infecciones por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae,
Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus o
Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática y
glomerulonefritis, relacionadas con la infección por
Streptococcus pyogenes, estreptococos de los Grupos C y G,
Clostridium diptheriae o Actinobacillus haemolyticum;
infecciones del tracto respiratorio relacionadas con infecciones por
Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae o Chlamydia
pneumoniae; infecciones sin complicaciones de la piel y de
tejidos blandos, abscesos y osteomielitis, y fiebre puerperal
relacionada con la infección por Staphylococcus aureus,
estafilococos coagulasa-positivos, (es decir, S.
epidermidis, S. hemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes,
Streptococcus agalactiae, los grupos C-F de
estreptococos(estreptococos de colonias diminutas),
estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum,
Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones
agudas sin complicaciones del tracto urinario relacionadas con la
infección por Staphylococcus saprophyticus o
Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; y enfermedades de
transmisión sexual relacionadas con la infección por Chlamydia
trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma
urealyticum o Neiserria gonorrheae; enfermedades por
toxinas relacionadas con la infección por S. aureus
(envenenamiento de alimentos y síndrome del choque Tóxico), o
estreptococos de los Grupos A, B y C; úlceras relacionadas con la
infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles
sistémicos relacionados con la infección por Borrelia
recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con la infección
por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis y
dacriocistitis relacionadas con la infección por Chlamydia
trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S.
pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae o Listeria spp.;
enfermedad diseminada del complejo de Mycobacterium avium
(MAC) relacionada con la infección por Mycobacterium avium o
Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis relacionada con
la infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales
relacionados con la infección por Cryptosporidium spp.;
infección odontógena relacionada con la infección por estreptococos
viridans; tos persistente relacionada con la infección por
Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con la
infección por Clostridium perfringens o Bacteroides
spp.; y aterosclerosis relacionada con la infección por
Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Las
infecciones bacterianas, las infecciones protozoarias y los
trastornos relacionados con tales infecciones que pueden tratarse o
prevenirse en animales, incluyen los siguientes: enfermedad
respiratoria bovina relacionada con la infección por P. haem., P.
multocida, Mycoplasma bovis o Bordetella spp.;
enfermedad entérica del ganado bovino relacionada con la infección
por E. coli o protozoos (es decir, coccidios,
criptosporidios, etc.); mastitis de las vacas lecheras relacionada
con la infección por Staph. aureus, Strep. uberis, Strep.
agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp.,
Corynebacterium o Enterococcus spp.; enfermedad
respiratoria porcina relacionada con la infección por A.
pleuro., P. multocida o Mycoplasma spp.;
enfermedad entérica porcina relacionada con la infección por E.
coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella o Serpulina
hyodyisinteriae; dermatitis interdigital bovina
(foot-rot) relacionada con la infección por
Fusobacterium spp.; metritis del ganado bovino relacionada
con la infección por E. coli; verrugas vellosas del ganado
bovino relacionadas con la infección por Fusobacterium
necrophorum o Bacteroides nodosus;
querato-conjuntivitis del ganado bovino relacionado
con la infección por Moraxella bovis; aborto prematuro en el
ganado bovino relacionado con la infección por protozoos (es decir,
neosporium); infección del tracto urinario en perros y gatos
relacionada con la infección por E. coli; infecciones de la
piel y tejidos blandos en perros y gatos relacionadas con la
infección por Staph. epidermidis, Staph. intermedius,
Estafilococos coagulasa-negativos o P.
multocida; e infecciones dentales y bucales en perros y gatos
relacionadas con la infección por Alcaligenes spp.,
Bacteroides spp., Clostridium spp.,
Enterobacter spp., Eubacterium,
Peptostreptococcus, Porphyromonas o Prevotella. En
J.P. Sanford y col., "The Sanford Guide To Antimicrobial
Therapy", 26ª Edición, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996) se
mencionan otras infecciones bacterianas y protozoarias y trastornos
relacionados con tales infecciones, que pueden tratarse o
prevenirse de acuerdo con el procedimiento de la presente
invención.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (1),
particularmente en la que R^{6}, R^{7} y R^{8} son
hidrógenos, y R^{1} es trans con respecto al grupo metilo
en la posición 11 de fórmula (1), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende la etapa de
poner en contacto el compuesto de fórmula (5)
en la que R^{9} es como se ha definido para la
fórmula
(1);
R^{10} es un grupo alquilo, alquenilo,
alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo
C_{2}-C_{8}, alfa-ramificado,
pudiendo estar sustituido cualquiera de ellos opcionalmente con uno
o más grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilalquilo
C_{5}-C_{8} en el que el grupo alquilo es un
grupo alquilo C_{2}-C_{5}
alfa-ramificado; un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{8}, pudiendo estar sustituido
cualquiera de ellos opcionalmente con metilo o uno o más
hidroxilos, uno o más grupos alquilo
C_{1}-C_{4} o átomos halo; o un anillo
heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene oxígeno o azufre, que
puede estar saturado, o total o parcialmente insaturado y que puede
estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo
C_{1}-C_{4} o átomos halo; o R^{10} es fenilo
que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente seleccionado entre grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno, grupos
hidroxilo, trifluorometilo y ciano; o R^{10} puede tener como
fórmula la fórmula (a) que se muestra a continuación:
en la que Y es O, S o -CH_{2}-, cada uno de a,
b, c y d es independientemente un número entero que varía de 0 a 2
y
a + b + c + d \leq 5; y
a + b + c + d \leq 5; y
R^{11} es hidrógeno o -OH,
con un ácido o una base, para dar como resultado
la formación de un compuesto de fórmula
(1).
La presente invención además se refiere a un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (1),
particularmente en la que R^{6}, R^{7} y R^{8} son
hidrógenos, y R^{1} es trans con respecto al grupo metilo
en la posición 11 de fórmula (1), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende la etapa de
calentar un compuesto de fórmula (5) en presencia de un
disolvente, para dar como resultado la formación de un compuesto de
fórmula (1).
La presente invención también se refiere a un
procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula
(15), particularmente en la que R^{6}, R^{7} y R^{8}
son hidrógenos y R^{1} es trans con respecto al grupo
metilo en la posición 11 de fórmula (15), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende la etapa de
poner en contacto el compuesto de fórmula (5)
en la que R^{9} es como se ha definido para la
fórmula
(15);
R^{10} es un grupo alquilo, alquenilo,
alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo
C_{2}-C_{8} alfa-ramificado,
pudiendo estar sustituido cualquiera de ellos opcionalmente con uno
o más grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilalquilo
C_{5}-C_{8} donde el grupo alquilo es un grupo
alquilo C_{2}-C_{5}
alfa-ramificado; un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{8}, pudiendo estar sustituido
cualquiera de ellos opcionalmente por metilo o uno o más
hidroxilos, uno o más grupos alquilo
C_{1}-C_{4} o átomos halo; o un anillo
heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene oxígeno o azufre, que
puede estar saturado o total o parcialmente insaturado y que puede
estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo
C_{1}-C_{4} o átomos halo; o R^{10} es fenilo
que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente seleccionado entre grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno, grupos
hidroxilo, trifluorometilo y ciano; o R^{10} puede tener como
fórmula la fórmula (a) que se muestra a continuación:
en la que Y es O, S o -CH_{2}-, cada uno de a,
b, c y d es independientemente un número entero que varía de 0 a 2
y
a + b + c + d \leq 5; y
a + b + c + d \leq 5; y
R^{11} es hidrógeno o -OH,
con un ácido o una base, para dar como resultado
la formación de un compuesto de fórmula
(15).
La presente invención además se refiere a un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (15),
particularmente en la que R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógenos
y R^{1} es trans con respecto al grupo metilo en la
posición 11 de fórmula (15), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, que comprende la etapa de calentar un
compuesto de fórmula (5) en presencia de un disolvente para
dar como resultado la formación de un compuesto de fórmula
(15).
Los compuestos preferidos de fórmula (5)
son aquellos en los que R^{10} es etilo, isopropilo,
ciclopropilo, sec-butilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, metiltioetilo o furilo, y R^{11} es hidrógeno; y
aquellos en los que R^{10} es ciclopropilo o ciclobutilo y
R^{11} es -OH.
La presente invención también se refiere a los
compuestos anteriores de fórmula (5) que, como se ha
indicado anteriormente, son útiles en la preparación de los
compuestos anteriores de fórmula (1) o (15), y a
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "grupo protector de hidroxi",
como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa,
incluye acetilo, benzoiloxicarbonilo y diversos grupos protectores
de hidroxilo familiares para los especialistas en la técnica que
incluyen los grupos mencionados en T. W. Greene, P. G. M. Wuts,
"Protective Groups In Organic Synthesis," (J. Wiley &
Sons, 1991).
El término "halo", según se usa en este
documento, a menos que se indique otra cosa, incluye fluoro, cloro,
bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro, cloro y
bromo.
El término "alquilo", según se usa en este
documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales
hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen radicales
lineales, cíclicos o ramificados. Tales restos cíclicos incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. El grupo alquilo puede
incluir uno o dos dobles o triples enlaces. Se entiende que para los
restos cíclicos, tienen que estar presentes al menos tres átomos de
carbono en dicho alquilo y para que el grupo alquilo incluya un
doble o triple enlace carbono-carbono, se requieren
al menos dos átomos de carbono en el grupo alquilo. Cuando el resto
alquilo se define como alquilo C_{1}-C_{10},
este grupo incluye grupos bicíclicos
C_{6}-C_{10} tales como un grupo
biciclo[3.1.1]heptilmetilo.
El término "alcoxi", según se usa en este
documento, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos
-O-alquilo, donde alquilo es como se ha definido
anteriormente.
El término "arilo", según se usa en este
documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical
orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la
eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo, así como
restos carbocíclicos de benceno condensados tales como
5,6,7,8-tetrahidronaftilo.
El término "heterociclo de 4-10
miembros", según se usa en este documento, a menos que se
indique otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no
aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, estando
seleccionado cada uno entre O, S y N, donde cada grupo
heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo. Los
grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo
4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos
aromáticos tienen que tener al menos 5 átomos en su sistema de
anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos de
benceno condensados y sistemas de anillo sustituidos con uno o más
restos oxo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es
tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es
quinolinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos
pirrolidinilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino y piperazinilo.
Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen sistemas de anillo
saturados y parcialmente insaturados. Son ejemplos de grupos
heterocíclicos aromáticos piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo,
pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo,
isoxazolilo y tiazolilo. Los grupos heterocíclicos que tienen un
anillo de benceno condensado incluyen cromano, benzodihidrofurano y
benzoimidazolilo. Los grupos heterocíclicos que tienen uno o más
restos oxo incluyen ftalimida y uracilo.
El término "heteroarilo de 5-10
miembros", según se usa en este documento, a menos que se
indique otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos que
contienen uno o más heteroátomos, estando seleccionado cada uno
entre O, S y N, donde cada grupo heterocíclico tiene de 5 a 10
átomos en su sistema de anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo
de 5 a 10 miembros adecuados incluyen piridinilo, imidazolilo,
pirimidinilo, pirazolilo, (1,2,3)- y
(1,2,4)-triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo,
tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo y tiazolilo.
El término "desosaminilo", según se usa en
este documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere al
grupo
El término "cladinosilo", según se usa en
este documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere al
grupo
\newpage
El término
"4''-((R^{13})(R^{14})NCH_{2})cladinosilo",
según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa,
se refiere al grupo
El término
"4''-oxocladinosilo", según se usa en este
documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere al grupo
El término "forma aislada o purificada",
según se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa,
significa una forma aislada o purificada a partir de una mezcla de
reacción, por ejemplo, una mezcla de reacción que contiene un
material de partida de azalida de 15 miembros que después se
purifica para contener al menos aproximadamente un 95% de un
compuesto de fórmula (1); un cultivo bacteriano o caldo; o una
fuente natural, por ejemplo, una fuente vegetal o animal, usando
técnicas de purificación convencionales tales como cromatografía,
recristalización y otras conocidas para los especialistas en la
técnica, así como los procedimientos descritos en este
documento.
La frase "sal o sales farmacéuticamente
aceptables", según se usa en este documento, a menos que se
indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que
pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica
son capaces de formar una amplia diversidad de sales con diversos
ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para
preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de
tales compuestos básicos de la presente invención son los que
forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que
contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las
sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato,
bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato,
salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato,
bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato,
gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato,
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y sales de pamoato (es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Los compuestos de la presente invención que incluyen un resto
amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con
diversos aminoácidos, además de con los ácidos mencionados
anteriormente.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula
(1) pueden usarse como agentes antibacterianos y
antiprotozoarios cuando están en mezcla con los compuestos de
fórmula (5). En tal caso, la relación entre un compuesto de
fórmula (1) y un compuesto de fórmula 5 varía de
aproximadamente 2:98 a aproximadamente 40:60.
Los compuestos de la presente invención que son
de naturaleza ácida, son capaces de formar sales de bases con
diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de
tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o de metales
alcalinotérreos y, particularmente, las sales de calcio, magnesio,
sodio y potasio de los compuestos de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención
pueden tener centros asimétricos y, por lo tanto, existir en
diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Esta invención
se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros
de los compuestos de la presente invención, y mezclas de los
mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos
de tratamiento que pueden emplearlos o contenerlos.
La presente invención incluye los compuestos de
la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos, en los que uno o más hidrógenos, carbonos u otros
átomos se reemplazan por sus isótopos. Tales compuestos pueden ser
útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios
farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión.
La presente invención puede entenderse más
completamente mediante referencia a la descripción detallada y a
los ejemplos ilustrativos que pretenden ejemplificar realizaciones
no limitantes de la invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse de acuerdo con los Esquemas 1 y 2 mostrados a
continuación y con la descripción que sigue. En los siguientes
Esquemas, a menos que se indique otra cosa, los sustituyentes
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14},
R^{15} son como se han definido anteriormente.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema 1
(Continuación)
Esquema
2
\newpage
Esquema 2
(Continuación)
Los compuestos de la presente invención se
preparan fácilmente. Haciendo referencia al Esquema 1 anterior, los
compuestos de partida de fórmula (6) se pueden obtener
fácilmente, comercialmente o por medio de síntesis orgánicas
convencionales. Un compuesto preferido de fórmula (6) es
eritromicina A (R^{10} = etilo; R^{11} = -OH). Los compuestos
de fórmula (6) se convierten en compuestos de fórmula
(5) en la que R^{9} = cladinosilo por medios conocidos,
tales como los descritos en las Patentes de Estados Unidos Nos.
4.474.768 y 4.517.350. En general, los compuestos de fórmula
(6) se tratan con hidroxilamina en presencia de una base,
preferiblemente una base inorgánica tal como un bicarbonato o
carbonato de metal alcalino, o un carbonato de metal
alcalinotérreo, en presencia de agua y un disolvente orgánico
soluble en agua, para producir los compuestos de oxima de fórmula
(7). Un compuesto preferido de fórmula (7) es aquel
en el que R^{10} = etilo y R^{11} = -OH. Preferiblemente, la
base inorgánica es carbonato sódico y el disolvente orgánico
soluble en agua es metanol. Los compuestos de fórmula (7)
después se tratan con una base acuosa y un reactivo que convierte el
grupo oxima hidroxilo de los compuestos de fórmula (7) en un
grupo saliente, y finalmente se obtienen los compuestos de
iminoéter de fórmula (8). Los reactivos útiles a este
respecto incluyen, pero sin limitación, haluros o anhídridos de
p-toluenosulfonilo, haluros o anhídridos de
metanosulfonilo, haluros o anhídridos de trifluorometanosulfonilo,
haluros o anhídridos de p-bromobencenosulfonilo y
similares. Preferiblemente, el reactivo es cloruro de
p-toluenosulfonilo. Un compuesto preferido de
fórmula (8) es aquel en el que R^{10} = etilo y R^{11} =
-OH. Los compuestos de fórmula (8) después se reducen con un
agente reductor de hidruro convencional, preferiblemente
borohidruro sódico, para producir los compuestos de fórmula
(5) en la que R^{9} es cladinosilo. En una realización
preferida, el compuesto de fórmula (5) es
desmetilazitromicina.
Los compuestos de fórmula (5) se
convierten en compuestos de fórmula (1) por procedimientos
descritos en este documento. Los especialistas en la técnica
entenderán que los compuestos de fórmula (5) se convierten en
los compuestos de fórmula (1) en la que R^{1} es
trans con respecto al grupo metilo en la posición 11 de
fórmula (1), y es 31 R^{2} = metilo;
R^{6}, R^{7} y R^{8} = hidrógeno; y R^{9} = cladinosilo. Los
compuestos de fórmula (1) en la que R^{1} =
32 R^{2} = metilo; R^{6}, R^{7} y R^{8} =
hidrógeno; y R^{9} = cladinosilo después pueden convertirse en
otros compuestos de fórmula (1), y en los compuestos de
fórmula (2), mediante síntesis orgánica convencional y por
los procedimientos descritos en este documento.
Los compuestos de fórmula (5) se
convierten en compuestos de fórmula (15) por procedimientos
descritos en este documento. Los especialistas en la técnica
entenderán que los compuestos de fórmula (5) se convierten en
los compuestos de fórmula (15) en la que R^{1} es
trans con respecto al grupo metilo en la posición 11 de la
fórmula (15), y es 33 R^{2} = metilo;
R^{6}, R^{7} y R^{8} = hidrógeno; y R^{9} = cladinosilo. Los
compuestos de fórmula (15) en la que R^{1} =
34 R^{2} = metilo, R^{6}, R^{7} y R^{8} =
hidrógeno; y R^{9} = cladinosilo después pueden convertirse en
otros compuestos de fórmula (15), y en los compuestos de fórmula
(2), mediante síntesis orgánicas convencionales y mediante
los procedimientos descritos en este documento.
Los especialistas en la técnica entenderán que
además de los compuestos de fórmula (6), otros macrólidos de
14 miembros susceptibles a una expansión de anillo de tipo Beckman,
tales como, por ejemplo, la eritromicina B, la eritromicina C y la
claritromicina, pueden convertirse en precursores de azalidas de 13
miembros contempladas por la presente invención.
Cuando se desea que los compuestos de fórmula
(1) sean aquellos en los que R^{9} =
4''-((R^{13})(R^{14})NCH_{2})cladinosilo, pueden
emplearse los procedimientos resumidos en el Esquema 2.
Por ejemplo, el grupo
2'-hidroxilo del grupo desosaminilo de los
compuestos de fórmula (5) puede protegerse primero con un
grupo protector adecuado, preferiblemente con un grupo
benciloxicarbonilo ("Cbz") usando Cbz-Cl, para
producir los compuestos de fórmula (9). Tal reacción puede
realizarse a una temperatura de aproximadamente -78ºC a
aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a
aproximadamente 0ºC. Un compuesto preferido de fórmula (9)
es aquel en el que R^{10} = etilo y R^{11} = -OH. El grupo 4''
hidroxilo del grupo cladinosilo de los compuestos de fórmula
(9) después puede oxidarse usando condiciones de oxidación
convencionales para producir los compuestos de fórmula (10),
que llevan un grupo 4''-oxocladinosilo. Un compuesto
preferido de fórmula (10) es aquel en el que R^{10} = etilo
y R^{11} = -OH. Tales condiciones de oxidación pueden
encontrarse, por ejemplo, en el Journal of Antibiotics, 1988,
páginas 1029-1047. Las condiciones de reacción
típicas para la oxidación incluyen: (a) oxidación de Moffatt que
emplea
N-etil-N'-(N,N-dimetilaminopropil)carbodiimida
y DMSO en presencia de trifluoroacetato de piridinio; o (b)
oxidación de Swern en la que la adición del cloruro de oxalilo y
del DMSO en CH_{2}Cl_{2} va seguidas de la adición de
trietilamina o, como alternativa a la adición de anhídrido
trifluoroacético y DMSO en CH_{2}Cl_{2}, le sigue la adición de
trietilamina. Preferiblemente, la oxidación es una oxidación de
Swern que se realiza en presencia de anhídrido trifluoroacético, a
una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC. Más
preferiblemente, la oxidación de Swern se realiza a aproximadamente
-60ºC.
El grupo carbonilo del grupo
4''-oxocladinosilo de los compuestos de fórmula
(10) después se convierte en un epóxido, para producir los
compuestos de fórmula (11). Un compuesto preferido de fórmula
(11) es aquel en el que R^{10} = etilo y R^{11} es -OH.
Los compuestos de fórmula (10) pueden convertirse en los
compuestos de fórmula (11) por al menos dos procedimientos.
En un procedimiento (Procedimiento A), el compuesto de fórmula
(10) se trata con
(CH_{3})_{3}S(O)X^{2}, donde X^{2} es
halo, -BF_{4} o -PF_{6}, preferiblemente yodo, en presencia de
una base tal como terc-butóxido potásico,
terc-butóxido sódico, etóxido sódico, hidruro
sódico, 1,1,3,3-tetrametilguanidina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
etóxido potásico o metóxido sódico, preferiblemente una base que
contiene sodio tal como hidruro sódico, en un disolvente tal como
THF, un disolvente de éter, dimetilformamida (DMF) o
dimetilsulfóxido (DMSO), o una mezcla de dos o más de los
disolventes anteriores, a una temperatura dentro del intervalo de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC; como alternativa, con
bromuro de trimetilsulfonio y una base fuerte, tal como
terc-butóxido potásico, en presencia de
CH_{2}Cl_{2}/THF.
En un segundo procedimiento (Procedimiento B),
los compuestos de fórmula (10) se tratan con
(CH_{3})_{3}SX^{2}, donde X^{2} es halo, -BF_{4} o
-PF_{6}, preferiblemente -BF_{4}, en presencia de una base tal
como terc-butóxido potásico, etóxido sódico,
terc-butóxido sódico, hidruro sódico,
1,1,3,3-tetrametilguanidina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
etóxido potásico, hexametildisilazida potásica (KHMDS) o metóxido
sódico, preferiblemente KHMDS, en un disolvente tal como THF, un
disolvente de éter, DMF o DMSO, o una mezcla de dos o más de los
disolventes anteriores, a una temperatura dentro del intervalo de
aproximadamente -78ºC a aproximadamente 60ºC.
Preferiblemente se emplea el Procedimiento B, en
el que se usan bromuro de trimetilsulfonio y terc-butóxido
potásico.
El grupo protector, preferiblemente Cbz, del
grupo desosaminilo de los compuestos de fórmula (11) se
hidrogena en presencia de H_{2}, Pd/C y cualquier disolvente
orgánico adecuado, preferiblemente metil terc-butil éter
("MTBE"), para producir los compuestos de fórmula (12).
Un compuesto preferido de fórmula (12) es aquel en el que
R^{10} = etilo, y R^{11} = -OH. Por último, se abre el anillo
del grupo epóxido en la posición 4'' del azúcar de cladinosa de los
compuestos de fórmula (12) usando
HN(R^{13})(R^{14}), preferiblemente en presencia de
yoduro potásico, para proporcionar los compuestos de fórmula
(5), en la que R^{9} =
4''-((R^{13})(R^{14})NCH_{2})cladinosilo. Los
compuestos de la fórmula HN(R^{13})(R^{14}) incluyen
alquil, alquenil y alquinil aminas primarias y secundarias, y se
pueden obtener fácilmente por los especialistas en la técnica. Tal
reacción se realiza ventajosamente a una temperatura de
aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80ºC,
preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 30ºC a
aproximadamente 60ºC. Los compuestos de fórmula (5) en la
que R^{9} =
4''-((R^{13})(R^{14})NCH_{2})cladinosilo, pueden
convertirse en los compuestos de fórmulas (1) y (15)
usando los procedimientos descritos aquí.
Debe indicarse que la conversión de los
compuestos de fórmula (11) en los compuestos de fórmula
(5) en la que R^{9} =
4''-((R^{13})(R^{14})NCH_{2})cladinosilo puede
realizarse en una etapa mediante el tratamiento de los compuestos
de fórmula (10) con HN(R^{13})(R^{14}) en
presencia de metanol, con lo que se retira el grupo protector del
grupo desosaminilo de los compuestos de fórmula (10).
Preferiblemente, tal reacción se realiza en presencia de yoduro
potásico.
Con el fin de obtener los compuestos de fórmula
(5) en la que R^{9} = 4''-oxocladinosa,
simplemente se retira el grupo protector, preferiblemente Cbz, que
reside en el grupo 2'-hidroxilo del grupo
desosaminilo de los compuestos de fórmula (10). Pueden
encontrarse procedimientos para retirar tales grupos protectores,
por ejemplo, en Greene y col., supra.
Sorprendente e inesperadamente, los presentes
inventores han descubierto que los compuestos de fórmula
(5), que son azalidas de 15 miembros, se pueden convertir en
los compuestos de fórmulas (1) y (15), que son
azalidas de 13 miembros.
Los presentes inventores han descubierto que la
conversión de los compuestos de fórmula (5) en los
compuestos de fórmulas (1) y (15), preferiblemente en
las que R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, y preferiblemente
en las que R^{1} es trans con respecto al grupo metilo en
la posición 11 de las fórmulas (1) y (15), puede
realizarse poniendo en contacto un compuesto de fórmula (5) con un
ácido o base.
Los ácidos útiles a este respecto incluyen, pero
sin limitación, ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico,
bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, sulfúrico y nítrico; y
ácidos orgánicos, tales como el ácido fórmico, acético,
trifluoroacético, metanosulfónico, trifluorometanosulfónico,
bencenosulfónico y p-toluenosulfónico. Los ácidos
inorgánicos se usan preferiblemente en forma de sus soluciones
acuosas; más preferiblemente, los ácidos inorgánicos se usan en
forma de sus soluciones acuosas diluidas, por ejemplo, < 2 M.
Los ácidos orgánicos pueden usarse en forma de soluciones acuosas u
orgánicas diluidas, en las que la solución orgánica comprende un
disolvente que disuelve suficientemente tanto el ácido orgánico como
el compuesto de fórmula (5).
Las bases útiles a este respecto incluyen bases
inorgánicas, tales como hidróxidos de sodio, litio, potasio,
magnesio o calcio; carbonatos y bicarbonatos de sodio, litio o
potasio; y carbonatos de magnesio y bicarbonato o carbonato de
calcio. También son útiles bases orgánicas tales como trietilamina,
etildiisopropilamina, piridina,
4-dimetilaminopiridina, colidina, lutidina y
mezclas de las mismas. Preferiblemente, las bases inorgánicas se
usan en forma de soluciones acuosas diluidas. Preferiblemente, las
bases orgánicas se usan en forma de soluciones orgánicas diluidas.
Se prefieren las bases inorgánicas u orgánicas a los ácidos
inorgánicos u orgánicos.
Los compuestos de fórmula (5) pueden
añadirse al ácido o a la base o viceversa. De cualquier forma, la
reacción de los compuestos de fórmula (5) con el ácido o
base se facilita por el calentamiento de una mezcla del compuesto
de fórmula (5) y un ácido o base a una temperatura de
aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC,
preferiblemente a una temperatura de aproximadamente la temperatura
ambiente a aproximadamente 60ºC y, más preferiblemente, a una
temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 40ºC. Tal
calentamiento puede realizarse durante un período de aproximadamente
20 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente durante un
período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 36 h.
La presente invención además se refiere a un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmulas (1) y
(15), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que
comprende la etapa de calentar un compuesto de fórmula (5)
en presencia de un disolvente.
Tal calentamiento se consigue a una temperatura
de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC,
preferiblemente a una temperatura de aproximadamente la temperatura
ambiente a aproximadamente 60ºC y, más preferiblemente, a una
temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 40ºC. El
calentamiento puede realizarse durante un período de aproximadamente
20 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente durante un
período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 36 horas.
Los disolventes útiles son aquellos que disuelven
suficientemente los compuestos de fórmula (5) e incluyen,
pero sin limitación, alcanoles inferiores, éter dietílico, acetona,
acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, benceno, tolueno,
cloroformo, cloruro de metileno, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidinona y similares y
mezclas de los mismos.
Sin embargo, los presentes inventores han
descubierto que, sorprendente e inesperadamente, la conversión de
los compuestos de fórmula (5) en compuestos de fórmulas
(1) y (15) se produce más rápidamente en un sistema
disolvente que comprende un disolvente prótico. Los disolventes
próticos útiles incluyen, pero sin limitación, alcanoles
inferiores, tales como metanol, etanol, n-propanol,
iso-propanol, n-butanol,
iso-butanol y sec-butanol;
compuestos fenólicos tales como fenol, halofenoles, naftoles y
similares; agua y mezclas de los mismos. Debe indicarse que, sin
embargo, el disolvente prótico no es un ácido carboxílico.
Cuando el sistema disolvente comprende un
disolvente prótico, el disolvente prótico está presente en una
cantidad de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 75% en
volumen, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente un 25%
a aproximadamente un 60% en volumen.
Los especialistas en la técnica entenderán que el
disolvente prótico será miscible en el disolvente en el que se
calienta el compuesto de fórmula (5), cuando se calienta a
la temperatura de calentamiento.
Preferiblemente, el sistema disolvente comprende
acetonitrilo. Más preferiblemente, el sistema disolvente comprende
además un alcanol inferior o agua. Cuando el sistema disolvente
comprende un alcanol inferior, el alcanol inferior es
preferiblemente metanol.
Los compuestos de fórmulas 1 y 15
pueden aislarse o purificarse por medios convencionales, por
ejemplo, recristalización; cromatografía usando una columna, una
placa preparativa o un dispositivo CHROMATOTRON®; o por otros
medios conocidos por los especialistas en la técnica. Cuando se
emplea cromatografía para aislar o purificar los compuestos de
fórmulas 1 y 15, los presentes inventores han
descubierto que un sistema eluyente que comprende un disolvente
hidrocarbonado y una amina orgánica proporciona mejores resultados
de separación que los obtenidos con otros sistemas eluyentes. Los
disolventes hidrocarbonados útiles a este respecto incluyen, pero
sin limitación, pentano, hexano o hexanos, heptano, éter de
petróleo, benceno, tolueno, xilenos y similares. Preferiblemente,
el sistema hidrocarbonado es hexano o hexanos. Las aminas orgánicas
útiles incluyen, pero sin limitación, dietilamina, trietilamina,
etildiisopropilamina, piridina,
4-dimetilaminopiridina, colidina, lutidina y
mezclas de las mismas. Preferiblemente, la amina orgánica es
dietilamina.
Ventajosamente, el sistema de eluyente que
comprende un disolvente hidrocarbonado y una amina orgánica
comprende además un disolvente orgánico polar. Los presentes
inventores han descubierto que la adición del disolvente orgánico
polar al sistema eluyente proporciona una mejor separación de los
compuestos de fórmulas (1) y (15) de los otros
compuestos, con respecto al sistema eluyente que no comprende un
disolvente orgánico polar. Los disolventes orgánicos polares útiles
incluyen, pero sin limitación, alcanoles inferiores, acetonitrilo,
dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
N-metilpirrolidinona, 1,4-dioxano,
tetrahidrofurano, éter dietílico, acetato de etilo y similares.
Preferiblemente, el disolvente orgánico polar es acetonitrilo. Más
preferiblemente, el sistema eluyente comprende hexanos, dietilamina
y acetonitrilo.
Las proporciones de disolvente hidrocarbonado,
amina orgánica y opcionalmente disolvente orgánico polar pueden
variar, pero generalmente, la relación entre disolvente
hidrocarbonado y amina orgánica variará de aproximadamente 10:1 a
aproximadamente 1:1; preferiblemente de aproximadamente 7:1 a
aproximadamente 2:1. Cuando el sistema eluyente comprende además un
disolvente orgánico polar, el sistema eluyente contendrá el
disolvente orgánico polar en una cantidad comprendida entre
aproximadamente un 1% y aproximadamente un 15% en volumen,
preferiblemente entre aproximadamente un 1,5% y aproximadamente un
10% en volumen.
En otra realización de la invención, los
compuestos preferidos de fórmulas (1) y (15) son
aquellos en los que R^{1} es acetilo. Son especialmente
preferidos los compuestos de fórmula (1) en la que R^{1} es
acetilo, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógenos y R^{9} =
cladinosilo ("Compuesto 1B", Tabla 1); y en la que R^{1} =
acetilo, R^{6} = metilo, R^{7} y R^{8} son hidrógenos, y
R^{9} es cladinosilo ("Compuesto 1E", Tabla 1).
Además de ser útiles como agentes antibacterianos
y antiprotozoarios, los compuestos de fórmulas (1) y
(15) en las que R^{1} es acetilo son útiles como
intermedios para obtener otros compuestos de fórmulas (1) y
(15), como se describe a continuación.
En general, los compuestos de fórmulas (1)
y (15) en las que R^{1} es acetilo se obtienen por
oxidación de los compuestos de fórmulas (1) y (15) en
las que R^{1} = 35 que pueden obtenerse por los
procedimientos descritos en este documento. La reacción de oxidación
avanza en presencia de tetraacetato de plomo, peryodato sódico o
cualquier otro agente oxidante que convierta
1-metil-1,2-dioles
en metilcetonas. Las condiciones de reacción útiles para oxidar un
1-metil-1,2-diol a
una metilcetona son conocidas por los especialistas en la técnica.
Preferiblemente, la reacción de oxidación avanza en presencia de
aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5 equivalentes de
tetraacetato de plomo por equivalente del compuesto de fórmulas
(1) y (15), y a la temperatura de aproximadamente
-78ºC a la temperatura ambiente, preferiblemente a una temperatura
de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 10ºC y durante un
período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 6
horas.
Los compuestos de fórmulas (1) y
(15) en las que R^{1} = acetilo, pueden convertirse en los
compuestos de fórmulas (1) y (15) en las que R^{1}
=
3-N,N-dimetilamino-2-propenoílo.
Tal reacción avanza ventajosamente en presencia de un exceso de
dimetilformamida dimetilacetal. Preferiblemente, esta reacción se
realiza en ausencia de disolvente adicional.
Los compuestos de fórmulas (1) y
(15) en las que R^{1} =
3-N,N-dimetilamino-2-propenoílo
pueden convertirse en los compuestos de fórmulas (1) y
(15) en las que R^{1} = 3-pirazolilo
1-N-sustituido, mediante
tratamiento de los compuestos de fórmula (1) en la que
R^{1} =
3-N,N-dimetilamino-2-propenoílo
con aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes de una
hidrazina 1-sustituida, o una sal de ácidos de la
misma. Si se usa una sal de ácidos de una hidrazina
1-sustituida, después la mezcla de reacción que
contiene la sal de ácidos y el compuesto de fórmulas (1) y
(15) preferiblemente también contienen un ácido orgánico
débil, metal alcalino o base para tamponar la mezcla de reacción.
Las bases orgánicas preferidas incluyen diisopropiletilamina,
piridina, 4-dimetilaminopiridina, lutidina,
colidina y similares, y mezclas de las mismas. Preferiblemente, la
base orgánica es diisopropiletilamina. La reacción entre los
compuestos de fórmulas (1) y (15) en las que R^{1} =
3-N,N-dimetilamino-2-propenoílo
y la hidrazina 1-sustituida o su sal de ácidos, se
realiza en un disolvente prótico, tal como uno de los descritos
anteriormente, a una temperatura que varía de aproximadamente 50ºC a
aproximadamente 115ºC, durante un período de aproximadamente 1 h a
aproximadamente 5 días. Preferiblemente, el disolvente prótico es
2-metoxietanol o 2-propanol.
Los compuestos de fórmulas (1) y
(15) en las que R^{1} es
3-N,N-dimetilamino-2-propenoílo,
pueden convertirse en los compuestos de fórmulas (1) y
(15) en las que R^{1} = 36 de acuerdo con el
procedimiento usado para obtener los compuestos de fórmulas
(1) y (15) en las que R^{1} =
3-pirazolilo
1-N-sustituido, con la excepción de
que se usa R^{3}N(H)C(=NH)NH_{2} en lugar
de la hidrazina 1-sustituida. Los procedimientos
para obtener R^{3}N(H)C(=NH)NH_{2} son
conocidos para los especialistas en la técnica.
Los compuestos de las fórmulas (1) y
(15) en las que R^{1} =
3-N,N-dimetilamino-2-propenoílo,
pueden convertirse en los compuestos de fórmulas (1) y
(15) en las que R^{1} = 37 mediante la
reacción de los compuestos de fórmulas (1) y (15), en
las que R^{1} =
3-N,N-dimetilamino-2-propenoílo,
con 38 en un disolvente aprótico, a una temperatura
que varía de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 110ºC, durante
un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 días. Los
especialistas en la técnica conocen procedimientos para obtener
39 . Los disolventes apróticos útiles incluyen, pero
sin limitación, pentano, hexanos, heptano, tolueno, benceno,
xilenos, éter de petróleo, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano y similares. Preferiblemente, el
disolvente aprótico es tolueno.
Los compuestos de fórmulas (1) y
(15) en las que R^{1} es =
3-N,N-dimetilamino-2-propenoílo
pueden convertirse en los compuestos de fórmulas (1) y
(15) en las que R^{1} = 3-isoxazolilo
mediante la reacción del compuesto de fórmula (1) y
(15) en las que R^{1} =
3-N,N-dimetil-2-propenoílo
con de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes de
hidroxilamina o una sal de ácidos de la misma. La reacción usada
para obtener los compuestos de fórmulas (1) y (15) en
las que R^{1} = 3-isoxazolilo se realiza
preferiblemente en un disolvente aprótico, tal como uno de los
descritos anteriormente, a la temperatura ambiente o a
aproximadamente esta temperatura, durante un período de
aproximadamente uno a aproximadamente cinco días. Más
preferiblemente, el disolvente aprótico es
1,4-dioxano.
Los compuestos de fórmulas (1) y
(15) en las que R^{1} = acetilo, pueden convertirse en los
compuestos de fórmula (2) en la que X = -C(O)-
mediante la reacción del compuesto de fórmulas (1) y
(15) en las que R^{1} = acetilo con un exceso de
dimetilformamida dimetilacetal, para producir los compuestos de
fórmulas (1) y (15) en las que R^{1} es
3-N,N-dimetilamino-2-propenoílo,
descritos anteriormente. Los compuestos de fórmulas (1) y
(15) en las que R^{1} es
3-N,N-dimetilamino-2-propenoílo
se ciclan intramolecularmente para proporcionar los compuestos de
fórmula (2) en la que X = -C(O)-. Tal ciclación
intramolecular ventajosamente se realiza a alta temperatura, por
ejemplo, a aproximadamente 110ºC o a una temperatura superior. Por
consiguiente, la ciclación intramolecular se realiza mediante el
calentamiento de una mezcla de un disolvente de alto punto de
ebullición y un compuesto de fórmulas (1) y (15) en
las que R^{1} es
3-N,N-dimetilamino-2-propenoílo
a una temperatura de aproximadamente 110ºC o superior durante un
período de aproximadamente 6 h a aproximadamente 48 h,
preferiblemente durante aproximadamente 12 h a aproximadamente 24
h. Los disolventes con altos puntos de ebullición adecuados
incluyen, pero sin limitación, tolueno, xilenos, clorobenceno,
dimetilformamida, 2-metoxietanol, dimetilsulfóxido y
similares. Preferiblemente, el disolvente con alto punto de
ebullición es 2-metoxietanol.
Los compuestos de fórmula (2) en la que X
= -C(O)- se convierten en los compuestos de fórmula
(2) en la que X = -CH(OH)- mediante tratamiento de
los compuestos de fórmula (2) en la que X = -C(O)- con
un agente reductor de hidruro tal como NaBH_{4}, LiAlH_{4},
NaAlH_{4}, un agente reductor SELECTIDE® u otro reactivo de
hidruro conocido por los especialistas en la técnica.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, existir en
diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Las mezclas
diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros
individuales basándose en sus diferencias
físico-químicas por procedimientos conocidos por
los especialistas en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o
cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse
convirtiendo las mezclas enantioméricas en una mezcla
diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente
activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los
diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los
diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros
puros. El uso de todos estos isómeros, incluyendo las mezclas
diastereoméricas y los enantiómeros puros, se consideran parte de la
presente invención.
Los compuestos de la presente invención que son
de naturaleza básica, son capaces de formar una amplia diversidad de
sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque
tales sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para su
administración a mamíferos, a menudo es deseable en la práctica
aislar inicialmente el compuesto de la presente invención de la
mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente
inaceptable y después simplemente convertir esta última en el
compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo
alcalino, y posteriormente convertir la última base libre en una
sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de
adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se
preparan fácilmente poniendo en contacto el compuesto básico con
una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u
orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente
orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la evaporación
cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida
deseada. La sal deseada también puede precipitarse en una solución
de la base libre en un disolvente orgánico, mediante la adición a
la solución de un ácido mineral u orgánico apropiado.
Los compuestos de la presente invención que son
de naturaleza ácida, son capaces de formar sales de bases con
diversos cationes. En el caso de compuestos que se van a
administrar a mamíferos, peces o aves, tales sales tienen que ser
farmacéuticamente aceptables. Cuando se requiere una sal
farmacéuticamente aceptable, puede ser deseable aislar
inicialmente el compuesto de la presente invención de la mezcla de
reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y
después simplemente convertir esta última en una sal
farmacéuticamente aceptable en un procedimiento análogo al descrito
anteriormente con respecto a la conversión de sales de adición de
ácidos farmacéuticamente inaceptables en sales farmacéuticamente
aceptables. Los ejemplos de sales de bases incluyen las sales de
metales alcalinos o de metales alcalinotérreos y, particularmente,
las sales de sodio, amina y potasio. Todas estas sales se preparan
por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como
reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente
aceptables de esta invención son las que forman sales de bases no
tóxicas con los compuestos ácidos de la presente invención. Tales
sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes
farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio,
magnesio, diversos cationes de amina, etc. Estas sales pueden
prepararse fácilmente poniendo en contacto los correspondientes
compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene las bases
farmacológicamente aceptables deseadas con cationes tales como
sodio, potasio, calcio, magnesio, diversos cationes de amina, etc,
y después evaporando la solución resultante a sequedad,
preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, también
pueden prepararse mezclando soluciones alcanólicas inferiores de
los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado
conjuntamente, y después evaporando la solución resultante a
sequedad de la misma manera que se ha indicado anteriormente. En
cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades
estequiométricas de los reactivos para asegurar que se completa la
reacción y que se obtienen los rendimientos máximos del producto
final deseado.
La actividad antibacteriana y antiprotozoaria de
los compuestos de la presente invención contra patógenos
bacterianos y protozoarios se demuestra por la capacidad de los
compuestos de inhibir el desarrollo de cepas definidas de patógenos
humanos o animales.
Ensayo
I
El ensayo I, descrito más adelante, emplea la
metodología y los criterios de interpretación convencionales y está
diseñado para proporcionar la dirección de las modificaciones
químicas que pueden conducir a compuestos que burlan los mecanismos
definidos de resistencia a macrólidos. En el ensayo I, se reúne una
serie de cepas bacterianas que incluyen una diversidad de especies
patógenas diana, incluyendo especies representativas de mecanismos
de resistencia a macrólidos que se han caracterizado. El uso de
esta serie permite determinar la relación estructura
química/actividad con respecto a la potencia, espectro de actividad
y elementos estructurales o modificaciones que pueden ser necesarias
para burlar los mecanismos de resistencia. Los patógenos
bacterianos comprendidos en la serie de selección se muestran en la
tabla presentada a continuación. En muchos casos se dispone tanto
de la cepa parental susceptible a macrólidos como de la cepa
resistente a macrólidos derivada de la misma, para proporcionar una
evaluación más precisa de la capacidad de los compuestos para
burlar el mecanismo de resistencia. Las cepas que contienen el gen
con la denominación ermA/ermB/ermC son resistentes a
antibióticos macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B, debido a
ciertas modificaciones (metilación) de las moléculas de ARNr 23S
por una Erm metilasa, con lo que generalmente se impide la unión de
las tres clases estructurales. Se han descrito dos tipos de
expulsión de macrólidos; msrA codifica un componente de un
sistema de expulsión en estafilococos que impide la entrada de
macrólidos y estreptograminas, mientras que mefA/E codifica
una proteína transmembrana que parece expulsar sólo macrólidos. La
inactivación de los antibióticos macrólidos puede producirse y
puede mediarse por una fosforilación del
2'-hidroxilo (mph) o mediante la escisión de
la lactona macrocíclica (esterasa). Las cepas pueden caracterizarse
usando la tecnología convencional de reacción en cadena de la
polimerasa (PCR) y/o mediante la secuenciación del determinante de
resistencia. El uso de la tecnología PCR en esta aplicación se
describe en J. Sutcliffe y col., "Detection Of
Erythromycin-Resistant Determinants By PCR",
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11),
2562-2566 (1996). El ensayo se realiza en bandejas
de microtitulación y se interpreta de acuerdo con Performance
Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Test - Sexta
Edición; Approved Standard, publicado por The National Committee
for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) Guidelines; para comparar
las cepas, se usa la concentración mínima inhibidora (MIC). Los
compuestos se disuelven inicialmente en dimetilsulfóxido (DMSO)
como soluciones patrón de 40 mg/ml.
| Denominación de la Cepa | Mecanismo(s) de Resistencia a Macrólidos |
| Staphylococcus aureus 1116 | parental susceptible |
| Staphylococcus aureus 1117 | ermB |
| Staphylococcus aureus 0052 | parental susceptible |
| Staphylococcus aureus 1120 | ermC |
| Staphylococcus aureus 1032 | msrA, mph, esterasa |
| Staphylococcus hemolyticus 1006 | msrA, mph |
| Streptococcus pyogenes 0203 | parental susceptible |
| Streptococcus pyogenes 1079 | ermB |
| Streptococcus pyogenes 1062 | parental susceptible |
| Streptococcus pyogenes 1061 | ermB |
| Streptococcus pyogenes 1064 | ermB |
| Streptococcus agalactiae 1024 | parental susceptible |
| Streptococcus agalactiae 1023 | ermB |
(Continuación)
| Denominación de la Cepa | Mecanismo(s) de Resistencia a Macrólidos |
| Streptococcus pneumoniae 1016 | susceptible |
| Streptococcus pneumoniae 1046 | ermB |
| Streptococcus pneumoniae 1095 | ermB |
| Streptococcus pneumoniae 1175 | mefE |
| Streptococcus pneumoniae 0085 | susceptible |
| Haemophilus influenzae 0131 | susceptible |
| Moraxella catarrhalis 0040 | susceptible |
| Moraxella catarrhalis 1055 | resistencia intermedia a eritromicina |
| Escherichia coli 0266 | susceptible |
El ensayo II se utiliza para ensayar la actividad
contra Pasteurella multocida y el Ensayo III se utiliza
para ensayar la actividad contra Pasteurella
haemolytica.
Ensayo
II
Este ensayo se basa en el procedimiento de
dilución de líquidos en formato de microlitro. Se inocula una sola
colonia de P. multocida (cepa 59A067) en 5 ml de caldo de
infusión cerebro/corazón (BHI). Los compuestos de ensayo se
preparan solubilizando 1 mg del compuesto en 125 \mul de
dimetilsulfóxido (DMSO). Las diluciones del compuesto de ensayo se
preparan usando caldo BHI no inoculado. Las concentraciones del
compuesto de ensayo usadas varían de 200 \mug/ml a 0,098
\mug/ml en diluciones en serie a la mitad. El BHI inoculado con
P. multocida se diluye con caldo BHI no inoculado para
obtener una suspensión de 10^{4} células por 200 \mul. Las
suspensiones de células de BHI se mezclan con las diluciones en
serie respectivas del compuesto de ensayo y se incuban a 37ºC
durante 18 horas. La concentración mínima inhibidora (MIC) es igual
a la concentración del compuesto que presenta una inhibición del
100% del desarrollo de P. multocida, según se determina por
comparación con un control no inoculado.
Ensayo
III
Este ensayo se basa en el procedimiento de
dilución en agar usando un Replicador Steers. Se inoculan de dos a
cinco colonias aisladas de una placa de agar en caldo BHI y se
incuban durante una noche a 37ºC con agitación (200 rpm). A la
mañana siguiente, se inoculan 300 \mul del precultivo de P.
haemolytica completamente desarrollado en 3 ml de caldo BHI
nuevo y la mezcla se incuba a 37ºC con agitación (200 rpm). Las
cantidades apropiadas de los compuestos de ensayo se disuelven en
etanol y se prepara una serie de diluciones en serie a la mitad. Se
mezclan dos ml de la dilución en serie respectiva con 18 ml de agar
BHI fundido y se solidifica. Cuando el cultivo de P.
haemolytica inoculado alcanza una densidad estándar de
McFarland de 0,5, se inoculan aproximadamente 5 \mul del cultivo
de P. haemolytica en las placas de agar BHI que contienen
las diversas concentraciones del compuesto de ensayo usando un
Replicador Steers y se incuba durante 18 horas a 37ºC. Las
concentraciones iniciales del compuesto de ensayo varían entre 100
y 200 \mug/ml. La MIC es igual a la concentración del compuesto
de ensayo que muestra una inhibición del 100% del desarrollo de
P. haemolytica, según se determina por comparación con un
control no inoculado.
Ensayo
IV
La actividad in vivo de los compuestos de
la presente invención puede determinarse mediante estudios
convencionales de protección de animales bien conocidos para los
especialistas en la técnica, normalmente realizados en ratones.
Se distribuyen ratones en jaulas (10 por jaula)
tras su llegada y se dejan aclimatar durante un mínimo de 48 horas
antes de usarse. Los animales reciben una inoculación de 0,5 ml de
una suspensión bacteriana de 3 x 10^{3} CFU/ml (cepa 59A006 de
P. multocida) por vía intraperitoneal. Cada experimento
tiene al menos 3 grupos de control no medicados incluyendo uno
infectado con una dosis de exposición de 0,1 X y dos infectados con
una dosis de exposición 1X; también puede usarse un grupo de datos
de exposición 10X. Generalmente, todos los ratones de un estudio
dado pueden exponerse dentro de un período de 30-90
minutos, especialmente si se usa una jeringa de repetición (tal como
una jeringa Cornwall®) para administrar la exposición. Treinta
minutos después de haber comenzado la exposición, se administra el
primer compuesto de tratamiento. Puede ser necesario que una
segunda persona comience la dosificación del compuesto si todos los
animales no han recibido la dosis de exposición al final del período
de 30 minutos. Las vías de administración de las dosis son
subcutáneas u orales. Las dosis subcutáneas se administran en la
piel fláccida del dorso del cuello, mientras que las dosis orales
se administran por medio de una aguja de alimentación. En los dos
casos, se usa un volumen de 0,2 ml por ratón. Los compuestos se
administran 30 minutos, 4 horas y 24 horas después de la
exposición. En cada ensayo se incluye un compuesto de control de
eficacia conocida administrado por la misma vía. Los animales se
observan diariamente y se registra el número de supervivientes en
cada grupo. El control del modelo de P. multocida continúa
durante 96 horas (cuatro días) después de la exposición.
La PD_{50} es una dosis calculada a la que el
compuesto ensayado protege a un 50% de un grupo de ratones de la
mortalidad debida a la infección bacteriana que podría ser letal en
ausencia del tratamiento con fármacos.
Los compuestos de la presente invención muestran
actividad antibacteriana en uno de los ensayos descritos
anteriormente, particularmente en el ensayo IV.
Los compuestos de la presente invención y las
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (en lo sucesivo
"los compuestos activos"), pueden administrarse por vía oral,
parenteral, tópica o rectal, en el tratamiento de infecciones
bacterianas o protozoarias. En general, estos compuestos se
administran de la forma más deseable en dosis que varían entre
aproximadamente 0,2 mg por kg de peso corporal y por día
(mg/kg/día) y aproximadamente 200 mg/kg/día en una sola dosis o en
dosis divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día) aunque
necesariamente se producirán variaciones dependiendo de las
especies, peso y afección del sujeto a tratar y de la vía de
administración particular elegida. Sin embargo, lo más deseable es
emplear un nivel de dosificación que está en el intervalo de
aproximadamente 4 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día. Sin
embargo, se producirán variaciones dependiendo de la especie de
mamífero, pez o ave a tratar y de su respuesta individual a dicho
medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y
del período de tiempo e intervalo en el que se realiza tal
administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados
niveles de dosificación inferiores al límite inferior del intervalo
mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden
emplearse dosis aún mayores sin provocar ningún efecto secundario
perjudicial, siempre que tales dosis mayores se dividan primero en
varias dosis pequeñas para administrarlas a lo largo del día.
Los compuestos activos pueden administrarse solos
o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables por las vías indicadas previamente, y tal administración
puede realizarse en una sola dosis o en dosis múltiples. Más
particularmente, los compuestos activos pueden administrarse en una
amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir,
pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente
aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos,
caramelos duros, polvos, pulverizacions, cremas, ungüentos,
supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas,
suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y
similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas,
medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no
tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden
edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente. En general, los
compuestos activos están presentes en tales formas de dosificación
a niveles de concentración que varían entre aproximadamente un 5,0%
y aproximadamente un 99% en peso.
Para la administración oral, pueden emplearse
comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa
microcristalina, citrato sódico, carbonato sódico, fosfato
dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como
almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido
algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de
granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma
arábiga. Además, a menudo son muy útiles para formar comprimidos
agentes lubricantes como el estearato de magnesio, el lauril
sulfato sódico y el talco. También pueden emplearse composiciones
sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los
materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o
azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso
molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para
la administración oral, el compuesto activo puede combinarse con
diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales
colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de
suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol,
propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los
mismos.
Para la administración parenteral, pueden
emplearse soluciones de un compuesto activo en aceite de sésamo o
de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas
deben tamponarse convenientemente (preferiblemente a un pH superior
a 8) si es necesario y el diluyente líquido primero debe hacerse
isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de
inyección por vía intravenosa. Las soluciones aceitosas son
adecuadas para fines de inyección por vía intraarticular,
intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas
soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante
técnicas farmacéuticas convencionales conocidas para los
especialistas en la técnica.
Además, también es posible administrar los
compuestos activos de la presente invención tópicamente y esto
puede hacerse por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, parches,
pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica
convencional.
Para la administración a animales, tales como el
ganado vacuno o animales domésticos, los compuestos activos pueden
administrarse en el alimento de los animales o por vía oral como
pócimas.
Los compuestos activos también pueden
administrarse en forma de sistemas de liberación de liposomas,
tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares
grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a
partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol,
estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos activos también pueden acoplarse a
polímeros solubles, tales como vehículos de fármacos dirigidos.
Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de
pirano, polihidroxipropilmetacrilamida fenilo,
polihidroxietilaspartamida-fenol o poli(óxido de
etileno)-polilisina sustituida con restos de
palmitoílo. Además, los compuestos activos pueden acoplarse a una
clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la
liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico,
ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y
poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico,
poliortoésteres, poliacetales, polihidroxipiranos,
policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos
de hidrogeles.
Los siguientes Ejemplos ilustran adicionalmente
el procedimiento y los intermedios de la presente invención. Debe
entenderse que la presente invención no se limita a los detalles
específicos de los Ejemplos proporcionados más adelante.
Los compuestos de los Ejemplos
1-12 tienen como fórmula la fórmula general
(3) mostrada más adelante, con los sustituyentes R^{1} y
R^{6} indicados en la Tabla 1, mostrada más adelante. Los
compuestos se prepararon como se describe en los Ejemplos
1-12.
Compuesto
1A
Se añadió desmetilazitromicina (30 g, 41 mmoles)
a agua desionizada (2 l) y después se añadió acetonitrilo para
efectuar la disolución completa (el volumen total fue de
aproximadamente 4,5 l). La mezcla resultante se dejó en agitación a
temperatura ambiente durante 2 días, momento en el que la HPLC
indicó la presencia de un nuevo pico (aprox. un 22% por área de
pico). El acetonitrilo se retiró al vacío. Al residuo resultante se
añadieron carbonato potásico (30 g), seguido de cloruro de metileno
(0,3 l). La mezcla se agitó y la fase orgánica inferior se retiró.
La fase acuosa se re-extrajo con cloruro de metileno
(2 x 0,3 l). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato
sódico y después se concentraron al vacío para producir una espuma
seca (30 g), que se purificó sobre una columna de gel de sílice
rellenada con una suspensión, usando 5/1/0,5 (v/v/v) de
hexanos-dietilamina-acetonitrilo.
Durante la separación, el sistema disolvente se cambió a una mezcla
4/1/0,1 y, finalmente, a 3/1,5/0,5 de
hexanos-dietilamina-acetonitrilo. La
concentración de las fracciones de elución posterior apropiadas
produjo el Compuesto 1A en forma de una espuma seca.
Compuesto
1B
A una solución del Compuesto 1A (7,63 g, 10,41
mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) a 0ºC se añadió en una
porción acetato de plomo(IV) (5,54 g, 12,49 mmoles). La
mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0ºC y después se
inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico acuoso (100
ml). La mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se retiró
la capa de cloruro de metileno. La capa acuosa se extrajo con
cloruro de metileno (2 x 50 ml). Las fracciones de cloruro de
metileno reunidas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice eluyendo con 0,2% de hidróxido amónico (acuoso
al 10%)/5% de metanol/94,8% de cloruro de metileno, para producir el
compuesto 1B (5,64 g, 8,43 mmoles) en forma de un sólido
blanco.
Compuesto
1C
Se disolvió el compuesto 1B (100 mg, 0,15 mmoles)
en dimetilformamida dimetil acetal (2 ml) y la mezcla se calentó a
reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 8 h. La mezcla se dejó
enfriar a temperatura ambiente y después se diluyó con acetato de
etilo (25 ml). La mezcla se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10
ml). La solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y después se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice, eluyendo con 0,2% de hidróxido amónico (acuoso al 10%)/10%
de metanol/cloruro de metileno para producir el Compuesto 1C
(rendimiento: 65 mg, 60%).
Compuesto
1D
Se disolvieron el Compuesto 1C (100 mg, 0,14
mmoles) e hidrazina monohidrato (5 ml, 0,15 mmoles) en
2-metoxietanol (1,5 ml) y la mezcla se calentó a
105ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 2 horas, la mezcla se
dejó enfriar a temperatura ambiente y después se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 0,2% de hidróxido
amónico(acuoso al 10%)/10% de metanol/cloruro de metileno
para proporcionar el compuesto 1D en forma de un sólido blanco
(rendimiento: 58 mg, 60%).
Compuesto
1E
A una solución del Compuesto 1B (3,9 g, 5,8
mmoles) en cloroformo (58 ml) se añadió ácido fórmico (330 ml, 869
mmoles) y formaldehído (acuoso al 37%, 1,3 ml, 17,33 mmoles). La
mezcla se calentó a 60ºC durante 7 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla se transfirió a un embudo de
decantación y se lavó con bicarbonato sódico acuoso (20 ml). La
fracción de cloroformo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró
y se concentró para proporcionar el Compuesto 1E (rendimiento: 3,9
g, 98%), que se usó sin purificación adicional.
Compuesto
1F
El Compuesto 1E se disolvió en dimetilformamida
dimetilacetal (25 ml) y se calentó a reflujo en atmósfera de
nitrógeno durante 36 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura
ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice,
eluyendo con 0,2% de hidróxido amónico (acuoso al 10%)/8% de
metanol/cloruro de metileno, para proporcionar el Compuesto 1F
(rendimiento: 1,36 g, 80%).
Compuesto
1G
Se disolvieron el Compuesto 1F (250 mg, 0,34
mmoles) e hidrazina monohidrato (16 ml, 0,5 mmoles) en
2-metoxietanol (3,4 ml) y la mezcla se calentó a
105ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 4 h, la mezcla se dejó
enfriar a temperatura ambiente y después se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice eluyendo con 0,2% de hidróxido amónico (acuoso
al 10%)/10% de metanol/cloruro de metileno para proporcionar el
compuesto 1G en forma de un sólido blanco.
Compuesto
1I
Se disolvieron el Compuesto 1F (250 mg, 0,34
mmoles), diclorhidrato de bencil hidrazina (73 ml, 0,37 mmoles) y
diisopropiletilamina (180 \mul, 1,02 mmoles) en
2-metoxietanol (3,5 ml) y la mezcla se calentó a
105ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 48 horas, la mezcla se
dejó enfriar a temperatura ambiente y después se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0,2% de hidróxido
amónico (acuoso al 10%)/10% de metanol/cloruro de metileno, para
proporcionar el Compuesto 1I en forma de un sólido blanco
(rendimiento: 137 mg, 50%).
Compuesto
1J
Se disolvieron el Compuesto 1F (250 mg, 0,34
mmoles), diclorhidrato de 3-hidroxibencil hidrazina
(142 ml, 0,68 mmoles) y diisopropiletilamina (148 \mul, 0,85
mmoles) en 2-propanol (3,5 ml) y la mezcla se
calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno. Después de 5 h, la
mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 0,2%
de hidróxido amónico (acuoso al 10%)/10% de metanol/cloruro de
metileno para proporcionar el Compuesto 1J en forma de un sólido
blanco (rendimiento: 147 mg, 53%).
Compuesto
1K
Se disolvieron el Compuesto 1F (250 mg, 0,34
mmoles), carbonato de 4-fluorofenil guanidina (240
mg, 0,68 mmoles) y diisopropiletilamina (148 \mul, 0,85 mmoles)
en 2-propanol (3,5 ml) y la mezcla se calentó a
reflujo en atmósfera de nitrógeno. Después de 24 h, la mezcla se
dejó enfriar a temperatura ambiente y después se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con 0,2% de
acetonitrilo/20% de dietilamina/hexanos para proporcionar el
Compuesto 1K en forma de un sólido blanco (rendimiento: 120 mg,
42%).
Compuesto
1L
Se disolvieron el Compuesto 1F (125 mg, 0,168
mmoles), carbonato de fenil guanidina (84 mg, 0,252 mmoles) y
carbonato potásico (70 mg, 0,5 mmoles) en
2-propanol (1,5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo
en atmósfera de nitrógeno. Después de 48 h, la mezcla se dejó
enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con cloruro de metileno
(25 ml). La mezcla después se lavó con agua (10 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice, eluyendo con 0,2% de hidróxido amónico (acuoso al 10%)/10%
de metanol/cloruro de metileno para proporcionar el Compuesto 1L
(54 mg, 40%) en forma de un sólido blanco.
Compuestos 1H y
1M
Se disolvieron el Compuesto 1F (260 mg, 0,35
mmoles) y metil hidrazina monohidrato (56 \mul, 1,05 mmoles) en
2-metoxietanol (3,5 ml) y la mezcla se calentó a
115ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 6 h, la mezcla se dejó
enfriar a temperatura ambiente y después se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice, eluyendo con 1% de acetonitrilo/20% de
dietilamina/hexanos para proporcionar el Compuesto 1H (rendimiento:
42 mg, 17%) y el Compuesto 1M (rendimiento: 21 mg, 8%) en forma de
sólidos blancos.
Los compuestos de los Ejemplos
13-14 tienen como fórmula la fórmula general
(4), mostrada más adelante, con los sustituyentes X indicados
en la Tabla 2, mostrada a continuación. Los compuestos se
prepararon como se describe en los Ejemplos
13-14.
| Compuesto | X | |
| 2A | -C(O)- | |
| 2B | -CH(OH)- |
Compuestos 2A y
1C
El Compuesto 1B (1,5 g, 2,23 mmoles) se disolvió
en dimetilformamida dimetilacetal (15 ml) y se calentó a 105ºC
durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla
se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en
2-metoxietanol (25 ml) y se calentó a 125ºC durante
16 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se
diluyó con acetato de etilo (100 ml). La mezcla se lavó con agua (2
x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con
0,2% de hidróxido amónico (acuoso al 10%)/10% de metanol/cloruro de
metileno, para proporcionar los Compuestos 2A (rendimiento: 221 mg,
15%) y 1C (833 mg, 54%).
Compuesto
2B
A una solución del Compuesto 2A (150 mg, 0,21
mmoles) en etanol (2 ml) a 0ºC se añadió en una porción borohidruro
sódico (33 mg, 0,84 mmoles). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h y
después se vertió lentamente en agua (25 ml). La mezcla se
transfirió a un embudo de decantación y se extrajo con cloruro de
metileno (3 x 20 ml). Las fracciones de cloruro de metileno reunidas
se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice, eluyendo con 0,2% de hidróxido amónico (acuoso
al 10%)/5% de metanol/cloruro de metileno, para proporcionar el
Compuesto 2B (rendimiento: 103 mg, 71%) en forma de un sólido
blanco.
Los compuestos de los Ejemplos
15-17 tienen como fórmula la fórmula general
(14) mostrada a continuación, con los sustituyentes R^{1}
indicados en la Tabla 3, mostrada más adelante. Los compuestos se
prepararon como se describe en los Ejemplos
15-17.
Compuesto
1N
(Procedimiento
A)
A un matraz Erlenmeyer de 2 l se añadió
desmetilazitromicina (190,5 g, 259,2 mmoles), cloruro de metileno
(572 ml) y sulfato de magnesio (38 g). La mezcla se agitó durante
10 minutos y después se filtró en un matraz de fondo redondo de 5
l. Se añadió más cloruro de metileno (2285 ml) y la solución se
enfrió a 0-5ºC. Después se añadió
CBZ-Cl (58,4 ml) durante 10 min. La reacción se
agitó a \sim 0ºC durante 6 horas y después a temperatura ambiente
durante una noche. El análisis de HPLC indicó la presencia de
material de partida residual, de tal forma que la reacción se
volvió a enfriar a \sim 0ºC y se añadió más CBZ-Cl
(19,5 ml) en una sola porción. La reacción se agitó durante 5,5
horas a 0ºC y después durante 2,5 horas a temperatura ambiente. La
TLC indicó una reacción completa. La reacción se interrumpió con
bicarbonato sódico acuoso saturado (953 ml) y las fases se
separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio,
después se filtró y se concentró para producir el compuesto de
fórmula (9) en la que R^{10} = etilo y R^{11} = -OH.
A un matraz de fondo redondo de 5 l que contenía
el compuesto de fórmula (9) en la que R^{10} = etilo y
R^{11} = -OH (225,3 g) en cloruro de metileno (901 ml) y DMSO
(450 ml) a -65ºC, se añadió anhídrido trifluoroacético (82,4 ml).
La temperatura se mantuvo a \sim 60ºC a lo largo de toda la
adición, que se completó en 9 minutos. La reacción se agitó a -65 -
70ºC durante 20 minutos. La reacción se interrumpió con
trietilamina (145 ml) y después se agitó a una temperatura de -60 a
-65ºC durante 20 minutos. A continuación, a la mezcla de reacción
se añadió agua (1127 ml) durante 3 minutos, después de lo cual se
elevó la temperatura a -2ºC. La mezcla de reacción se agitó durante
10 minutos y se dejó que las fases se separaran. La fase orgánica
se lavó con agua (675 ml) y después con cloruro sódico acuoso
saturado (675 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, después se filtró y los disolventes orgánicos se retiraron
por destilación. Se añadió MTBE y se destiló para eliminar todas
las trazas de cloruro de metileno y DMSO. Se añadió más MTBE hasta
un volumen total de 3380 ml. Se añadió ácido
dibenzoil-D-tartárico monohidrato
(87,8 g) en MTBE (1126 ml) para formar una suspensión espesa. La
mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante una noche. Después
de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se recogieron en un
embudo Buchner y se lavaron con MTBE. Los sólidos se secaron en una
estufa de secado a 40ºC para producir 258,3 g de la sal dibenzoil
tartrato del compuesto de fórmula (10) en la que R^{10} =
etilo y R^{11} = -OH.
A un matraz de fondo redondo de 3 l se añadieron
cloruro de metileno (800 ml) y la sal dibenzoil tartrato de del
compuesto de fórmula (10) en la que R^{10} = etilo y
R^{11} = -OH (188 g). Se añadieron agua (400 ml) y carbonato
potásico (45,5 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 5 minutos. La fase orgánica se separó, después se lavó con
agua (250 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El agente de
secado se eliminó por filtración y la solución resultante se
evaporó bajo una corriente de nitrógeno hasta un volumen final de
623 ml para producir una cetona de base libre.
A un matraz de fondo redondo de 5 l se añadió THF
(623 ml) y bromuro de trimetilsulfonio (74,7 g). La suspensión
resultante se enfrió a -10ºC y se añadió
terc-butóxido potásico (54,4 g). La mezcla de
reacción se agitó durante 10 minutos a -10ºC y después se enfrió a
-70ºC durante 5 minutos. Se añadió una solución de la cetona de
base libre durante 11 minutos, manteniendo la temperatura entre -60
y -65ºC. La HPLC indicó que la reacción se había completado después
de 90 minutos. La reacción se interrumpió a -60ºC usando una
solución de cloruro amónico
\hbox{(315 g)} en agua (1800
ml). La temperatura se elevó a -5ºC durante la interrupción de la
reacción. La mezcla de reacción se calentó a 5-10ºC
y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato
sódico, después se filtró y se concentró para producir el compuesto
de fórmula (11) en la que R^{10} = etilo y R^{11} = -OH,
(117,4 g) en forma de una espuma amarilla. La HPLC indicó una
pureza del 61,4% por área del pico.
A una solución del compuesto de fórmula
(11) en la que R^{10} = etilo y R^{11} = -OH (275 g, 312
mmoles) en metanol anhidro (2,75 l), se añadió yoduro potásico (518
g, 3,12 moles) y n-propilamina (250 ml, 3,04 moles).
La mezcla se agitó durante una noche a 45ºC. La TLC indicó que la
reacción se había completado. La reacción se concentró en un
evaporador rotatorio y el residuo se dividió entre agua (2,5 l) y
cloruro de metileno (2,5 l). El pH de la fase acuosa se ajustó a
6,7 usando HCl acuoso 3 N. La extracción se repitió una vez más.
Las fases acuosas reunidas se combinaron con más cloruro de metileno
(1,5 l) y el pH de la fase acuosa se ajustó a 8,5 usando carbonato
potásico sólido. Las fases se separaron y la fase acuosa se
re-extrajo dos veces más con cloruro de metileno.
Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y
después se filtraron. El filtrado se concentró en un evaporador
rotatorio para producir una espuma beige (230 g). La purificación de
la espuma se realizó sobre una columna de gel de sílice rellenada
con una suspensión usando una mezcla 19/3 (v/v) de
hexanos-dietilamina como fase móvil. De esta forma,
125 g del producto bruto produjeron 72 g del compuesto de fórmula
(5), en la que R^{9} =
4''-(propilaminometil)cladinosilo, R^{10} = etilo y
R^{11} = -OH, en forma de una espuma amorfa blanca.
El compuesto de fórmula (5) en la que
R^{9} = 4''- (propilaminometil)cladinosilo, R^{10} =
etilo y R^{11} = -OH (10 g, 12,4 mmoles) se disolvió en
acetonitrilo (0,5 l) a temperatura ambiente. Después se añadió agua
desionizada (1 l), que produjo precipitación. Después se añadió más
acetonitrilo (0,5 l) para producir una solución homogénea que se
agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. El análisis de HPLC
indicó la formación de un nuevo componente que comprendía \sim
20% del área total del pico.
El disolvente orgánico se retiró en un evaporador
rotatorio. Se añadió carbonato potásico (30 g) al residuo acuoso y
luego cloruro de metileno (0,3 l). La mezcla se agitó y la fase
orgánica inferior se retiró. También se realizaron dos extracciones
más (2 x 0,3 l). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre
sulfato sódico, después se filtraron y la solución resultante se
concentró hasta que se obtuvo una espuma seca (\sim 10 g).
La mezcla resultante del compuesto de fórmula
(5), en la que R^{9} =
4''-(propilaminometil)cladinosilo, R^{10} = etilo y
R^{11} = -OH; y el Compuesto 1N, se disolvió en una mezcla de
cloruro de metileno con una mezcla 19/3 (v/v) de
hexanos-dietilamina, se vertió en una columna de gel
de sílice rellenada con una suspensión, y después se eluyó con el
sistema 19/3. El eluyente se cambió a una mezcla 19/6 de
hexanos-dietilamina en la fracción 56. Las
fracciones 9-17 se reunieron y se concentraron hasta
que se obtuvo una espuma seca que contenía sólo material de partida
que no había reaccionado. Las fracciones 52-72 se
reunieron y se concentraron, y contenían el Compuesto 1N (pureza
del 79% por HPLC).
Compuesto
1N
(Procedimiento
B)
El compuesto de fórmula (5), en la que
R^{9} = 4''-(propilaminometil)cladinosilo, R^{10} =
etilo y R^{11} = -OH, se pesó en 6 viales (25 mg/vial). Se
añadieron los disolventes (0,5 por vial) que se indican a
continuación:
| Vial | Disolvente |
| A | 2-propanol |
| B | acetonitrilo |
| C | acetonitrilo (0,35 ml)/agua (0,35 ml) |
| D | acetona |
| E | metanol |
| F | benceno |
Todos los viales después se calentaron a 50ºC en
un baño de aceite durante 5 horas. El análisis TLC (usando una
mezcla 6/1/0,1 (v/v/v) de
hexanos-dietilamina-acetonitrilo)
indicó la presencia del Compuesto 1N en todos los viales. Sin
embargo, la proporción mayor se encontró en los viales C y E, que
contenían disolventes próticos.
Compuesto
1O
Una mezcla del compuesto de fórmula (5) en
la que R^{9} = 4''-(propilaminometil)cladinosilo, R^{10}
= etilo y R^{11} = -OH; y el Compuesto 1N (\sim 15%) (0,8 g,
0,1 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (30 ml). Después se
añadieron carbonato potásico (0,14 g, 1 mmol) y carbonato de etileno
(0,5 g, 5,67 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo en atmósfera
de nitrógeno durante una noche. El análisis de TLC usando 19/3
(v/v) de hexanos-dietilamina indicó la ausencia de
los dos materiales de partida.
La mezcla de reacción después se filtró y el
filtrado se concentró para producir un aceite oscuro que se
purificó en atmósfera de nitrógeno sobre una placa CHROMATOTRON® de
4 mm (Harrison Research, Palo Alto, California), usando una mezcla
19/3 (v/v) de hexanos-dietilamina como eluyente. Las
fracciones 8-13 se reunieron y se concentraron; el
análisis de RMN indicó que este producto correspondía al carbonato
11,12-cíclico del material de partida. Las
fracciones 18-39 contenían un componente menos
móvil que se volvió a purificar sobre una placa de 2 mm usando una
mezcla 3/1 (v/v) de hexanos-dietilamina. Las
fracciones enriquecidas (16-23) se reunieron y se
volvieron a ensayar en una placa de 1 mm en el sistema anterior
para producir el Compuesto 1O en la fracción 20 (30 mg). La TLC y
HPLC indicaron que el material era de gran pureza.
La presente invención no está limitada en alcance
por las realizaciones específicas descritas en los ejemplos, que se
consideran ilustraciones de algunos aspectos de la invención, y
dentro del alcance de esta invención se encuentra cualquier
realización que sea funcionalmente equivalente. De hecho, diversas
modificaciones de la invención, además de las mostradas y descritas
aquí, serán evidentes para los especialistas en la técnica y se
considerarán dentro de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (35)
1. Un compuesto de fórmula (1)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la
que:
R^{1} es 46 acetilo,
3-N,N-dimetilamino-2-propenoílo,
47
1-N-metil-5-pirazolilo,
3-pirazolilo, 1-metil-N-3-pirazolilo, 1-N-bencil-3-pirazolilo, 1-N-(3-hidroxibencil)-3-pirazolilo, 3-isoxazolilo,
3-pirazolilo, 1-metil-N-3-pirazolilo, 1-N-bencil-3-pirazolilo, 1-N-(3-hidroxibencil)-3-pirazolilo, 3-isoxazolilo,
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{m}(heterociclo
C_{6}-C_{10}) o arilo, estando cada uno, si es
distinto de hidrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}),
-C(O)N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), alcoxi
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10}, heterociclo de
5-10 miembros, hidroxilo, metoxilo, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo,
4-piridilmetilo, 2-piridiletilo,
3-piridiletilo, 4-piridiletilo;
m es un número entero que varía de 0 a 4;
cada R^{4} es hidrógeno,
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{m}(heterociclo
C_{6}-C_{10}), estando cada uno, si es distinto
de hidrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}),
-C(O)N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), alcoxi
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10} y heterociclo de
5-10 miembros;
n es un número entero de 0 a 5;
R^{6} es hidrógeno o metilo;
cada R^{7} es independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo
C_{2}-C_{20}, alquinilo
C_{2}-C_{20}, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{20}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{20}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{20},
-C(O)N(H)alquilo
C_{1}-C_{10},
-C(O)N(H)alquenilo
C_{2}-C_{20},
-C(O)N(H)alquinilo
C_{2}-C_{20}, -SO_{2}(O)alquilo
C_{1}-C_{20},
-SO_{2}(O)alquenilo
C_{2}-C_{20},
-SO_{2}(O)alquinilo
C_{2}-C_{20} o -PO_{4}^{2-};
R^{8} es hidrógeno o metilo:
R^{9} es
o
4''-oxocladinosilo;
y
R^{12} es alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, ciano,
-CH_{2}S(O)_{p} alquilo
C_{1}-C_{10}, -CH_{2}S(O)_{p}
alquenilo C_{2}-C_{10},
-CH_{2}S(O)_{p} alquinilo
C_{2}-C_{10}, en los que p es un número entero
que varía de 0 a 2, -CH_{2}O(alquilo
C_{1}-C_{10}),
-CH_{2}O(alquenilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}O(alquinilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o heterociclo de 5-10 miembros, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros.
-CH_{2}O(alquenilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}O(alquinilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o heterociclo de 5-10 miembros, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros.
2. Un compuesto de fórmula (15)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la
que:
R^{1} es 51 acetilo,
3-N,N-dimetilamino-2-propenoílo,
52
1-N-metil-5-pirazolilo,
3-pirazolilo,
1-metil-N-3-pirazolilo,
1-N-bencil-3-pirazolilo,
1-N-(3-hidroxibencil)-3-pirazolilo,
3-isoxazolilo, 53
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{m}(heterociclo
C_{6}-C_{10}) o arilo, estando cada uno, si es
distinto de hidrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo
C_{1}- C_{10}, -OC(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}),
-C(O)N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), alcoxi
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10}, heterociclo de
5-10 miembros, hidroxilo, metoxilo, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo,
4-piridilmetilo, 2-piridiletilo,
3-piridiletilo y
4-piridiletilo;
m es un número entero que varía de 0 a 4;
cada R^{4} es hidrógeno,
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{m}(heterociclo
C_{6}-C_{10}), estando cada uno, si es distinto
de hidrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}),
-C(O)N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), alcoxi
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10}, heterociclo de
5-10 miembros;
n es un número entero de 0 a 5;
R^{6} es hidrógeno o metilo;
cada R^{7} es independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo
C_{2}-C_{20}, alquinilo
C_{2}-C_{20}, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{20}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{20}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{20},
-C(O)N(H)alquilo
C_{1}-C_{10},
-C(O)N(H)alquenilo
C_{2}-C_{20},
-C(O)N(H)alquinilo
C_{2}-C_{20}, -SO_{2}(O)alquilo
C_{1}-C_{20},
-SO_{2}(O)alquenilo
C_{2}-C_{20},
-SO_{2}(O)alquinilo
C_{2}-C_{20} o -PO_{4}^{2-};
R^{8} es hidrógeno o metilo;
R^{9} es
o
4''-oxocladinosilo;
R^{10} es un grupo alquilo
C_{2}-C_{8}, alquenilo, alquinilo,
alcoxialquilo o alquiltioalquilo alfa-ramificado,
pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno
o más grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilalquilo
C_{5}-C_{8} en el que el grupo alquilo es un
grupo alquilo C_{2}-C_{5}
alfa-ramificado; un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{8}, pudiendo estar opcionalmente
sustituido cualquiera de ellos por metilo o uno o más hidroxilo,
uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos
halo; o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros, que contiene
oxígeno o azufre, que puede estar saturado o total o parcialmente
insaturado y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más
grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos halo; o
R^{10} es fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con al
menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno, grupos
hidroxilo, trifluorometilo y ciano; o R^{10} puede tener como
fórmula la fórmula (a) que se muestra a continuación:
en la que Y es O, S o -CH_{2}-, cada uno de a,
b, c y d es independientemente un número entero que varía de 0 a 2
y
a + b + c + d \leq 5;
a + b + c + d \leq 5;
R^{11} es hidrógeno o -OH; y
R^{15} es H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, ciano,
-CH_{2}S(O)_{p} alquilo
C_{1}-C_{10}, -CH_{2}S(O)_{p}
alquenilo C_{2}-C_{10},
-CH_{2}S(O)_{p} alquinilo
C_{2}-C_{10}, en los que p es un número entero
que varía de 0 a 2, -CH_{2}O(alquilo
C_{1}-C_{10}),
-CH_{2}O(alquenilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}O(alquinilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o heterociclo de 5-10 miembros, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros, con la excepción de que cuando R^{15} es H, R^{10} no es etilo.
-CH_{2}O(alquenilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}O(alquinilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o heterociclo de 5-10 miembros, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros, con la excepción de que cuando R^{15} es H, R^{10} no es etilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
R^{1} es 56 R^{2} es CH_{3}, R^{6}, R^{7}
y R^{8} son H y R^{9} es cladinosilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es 57 .
5. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que R^{7} y R^{8} son
hidrógeno.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{9} es 58 .
7. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
R^{9} es
8. El compuesto de la reivindicación 1 ó 3, en el
que R^{12} es -CH_{2}N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}).
9. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
R^{15} es -CH_{2}N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}).
10. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que R^{7} es H, acetilo o
benciloxicarbonilo.
11. El compuesto de la reivindicación 2, que
tiene como fórmula la fórmula (3)
12. Un compuesto que tiene como fórmula la
fórmula (3)
seleccionado entre el grupo constituido
por:
el compuesto en el que R^{1} es acetilo y
R^{6} es hidrógeno;
el compuesto en el que R^{1} es
3-N,N-dimetilamino-2-propenoílo
y R^{6} es hidrógeno;
el compuesto en el que R^{1} es
3-pirazolilo y R^{6} es hidrógeno;
el compuesto en el que R^{1} es acetilo y
R^{6} es metilo;
el compuesto en el que R^{1} es
3-N,N-dimetilamino-2-propenoílo
y R^{6} es metilo;
el compuesto en el que R^{1} es
3-pirazolilo y R^{6} es metilo;
el compuesto en el que R^{1} es
1-N-metil-3-pirazolilo
y R^{6} es metilo;
el compuesto en el que R^{1} es
1-N-bencil-3-pirazolilo
y R^{6} es metilo;
el compuesto en el que R^{1} es
1-N-(3-hidroxibencil)-3-pirazolilo
y R^{6} es metilo;
el compuesto en el que R^{1} es
2-(4-fluorofenil)-3-pirimidinilo
y R^{6} es metilo;
el compuesto en el que R^{1} es
2-(fenilamino)-3-pirimidinilo y
R^{6} es metilo; y
el compuesto en el que R^{1} es
1-N-metil-5-pirazolilo
y R^{6} es metilo.
13. Un compuesto de fórmula (14):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la
que
R^{1} es 63 acetilo,
3-N,N-dimetilamino-2-propenoílo,
64
1-N-metil-5-pirazolilo,
3-pirazolilo,
1-metil-N-3-pirazolilo,
1-N-bencil-3-pirazolilo,
1-N-(3-hidroxibencil)-3-pirazolilo,
3-isoxazolilo, 65
R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{20}, alquenilo
C_{2}-C_{20}, alquinilo
C_{2}-C_{20}, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{20},
-C(O)alquenilo C_{2}-C_{20}, -C(O)alquinilo C_{2}-C_{20}, -C(O)N(H)alquilo C_{1}-C_{10}, - C(O)N(H)alquenilo C_{2}-C_{20}, -C(O)N(H)alquinilo C_{2}-C_{20}, -SO_{2}(O)alquilo C_{1}-C_{20}, -SO_{2}(O)alquenilo C_{2}-C_{20}, -SO_{2}(O)alquinilo C_{2}-C_{20} o -PO_{4}^{2-};
-C(O)alquenilo C_{2}-C_{20}, -C(O)alquinilo C_{2}-C_{20}, -C(O)N(H)alquilo C_{1}-C_{10}, - C(O)N(H)alquenilo C_{2}-C_{20}, -C(O)N(H)alquinilo C_{2}-C_{20}, -SO_{2}(O)alquilo C_{1}-C_{20}, -SO_{2}(O)alquenilo C_{2}-C_{20}, -SO_{2}(O)alquinilo C_{2}-C_{20} o -PO_{4}^{2-};
y R^{13} y R^{14} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}.
14. Un compuesto de fórmula (14):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la
que
R^{1} es 67 acetilo,
3-N,N-dimetilamino-2-propenoílo,
68
1-N-metil-5-pirazolilo,
3-pirazolilo,
1-metil-N-3-pirazolilo,
1-N-bencil-3-pirazolilo,
1-N-(3-hidroxibencil)-3-pirazolilo,
3-isoxazolilo, 69 o
70
R^{7} es independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{20}, alquenilo
C_{2}-C_{20}, alquinilo
C_{2}-C_{20}, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{20}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{20}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{20},
-C(O)N(H)alquilo
C_{1}-C_{10},
-C(O)N(H)alquenilo
C_{2}-C_{20},
-C(O)N(H)alquinilo
C_{2}-C_{20}, -SO_{2}(O)alquilo
C_{1}-C_{20},
-SO_{2}(O)alquenilo
C_{2}-C_{20},
-SO_{2}(O)alquinilo C_{2}-C_{20}
o -PO_{4}^{2-}; y R^{13} y R^{14} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}.
15. El compuesto de la reivindicación 13 ó 14, en
el que R^{1} es 71 .
16. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en
forma aislada o purificada.
17. Un compuesto de fórmula (2)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el
que:
X es -C(O)- o -CH(OR^{7}); y
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
cada R^{7} es independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo
C_{2}-C_{20}, alquinilo
C_{2}-C_{20}, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{20}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{20}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{20},
-C(O)N(H)alquilo
C_{1}-C_{10},
-C(O)N(H)alquenilo
C_{2}-C_{20},
-C(O)N(H)alquinilo
C_{2}-C_{20}, -SO_{2}(O)alquilo
C_{1}-C_{20},
-SO_{2}(O)alquenilo
C_{2}-C_{20},
-SO_{2}(O)alquinilo C_{2}-C_{20}
o -PO_{4}^{2-};
R^{8} es hidrógeno o metilo:
R^{9} es 73 o
4''-oxacladinosilo; y
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, ciano,
-CH_{2}S(O)_{p} alquilo
C_{1}-C_{10},
\hbox{-CH _{2} S(O) _{p} } alquenilo
C_{2}-C_{10}, -CH_{2}S(O)_{p}
alquinilo C_{2}-C_{10}, en los que p es un
número entero que varía de 0 a 2, -CH_{2}O(alquilo
C_{1}-C_{10}), -CH_{2}O(alquenilo
C_{2}-C_{10}), -CH_{2}O(alquinilo
C_{2}-C_{10}), -CH_{2}N(hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}),
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10
miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4 y en
los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y
heteroarilo de los grupos anteriores están opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido,
-C(O)alquilo C_{1}-C_{10},
-C(O)alquenilo C_{2}-C_{10},
-C(O)alquinilo C_{2}-C_{10},
-OC(O)alquilo C_{1}-C_{10},
-OC(O)alquenilo C_{2}-C_{10},
-OC(O)alquinilo C_{2}-C_{10},
-N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}),
-C(O)N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), alcoxi
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10} y heterociclo de
5-10 miembros, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10} y heteroarilo de
5-10 miembros.18. El compuesto de la reivindicación 17, en el
que R^{7} y R^{8} son hidrógeno.
19. El compuesto de la reivindicación 17, en el
que R^{9} es 74 y R^{13} y R^{14} son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} o alquinilo
C_{2}-C_{6}.
20. El compuesto de la reivindicación 17
seleccionado entre el grupo constituido por:
- el compuesto en el que X es -C(O)-; y
- el compuesto en el que X es -CH(OH).
21. El compuesto de la reivindicación 17, en
forma aislada o purificada.
22. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1 ó 2 y uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables.
23. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó
2 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una
infección bacteriana o una infección protozoaria en un mamífero, pez
o ave.
24. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 16 y uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables.
25. Uso de un compuesto de la reivindicación 16
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una
infección bacteriana o una infección protozoaria en un mamífero,
pez o ave.
26. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula
en la que R^{1} es trans con respecto al
grupo metilo en la posición 11 de la fórmula (1), y es
76 acetilo,
3-N,N-dimetilamino-2-propenoílo,
77
1-N-metil-5-pirazolilo,
3-pirazolilo,
1-metil-N-3-pirazolilo,
1-N-bencil-3-pirazolilo,
1-N-(3-hidroxibencil)-3-pirazolilo,
3-isoxazolilo,
78
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{m}(heterociclo
C_{6}-C_{10}) o arilo, estando cada uno, si es
distinto de hidrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}),
-C(O)N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), alcoxi
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10}, heterociclo de
5-10 miembros, hidroxilo, metoxilo, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo,
4-piridilmetilo, 2-piridiletilo,
3-piridiletilo y
4-piridiletilo;
m es un número entero que varía de 0 a 4;
cada R^{4} es hidrógeno,
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{m}(heterociclo
C_{6}-C_{10}), estando cada uno, si es distinto
de hidrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}),
-C(O)N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), alcoxi
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10} y heterociclo de
5-10 miembros;
n es un número entero de 0 a 5;
R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno;
R^{9} es 79 o
4''-oxocladinosilo; y
R^{12} es H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, ciano,
-CH_{2}S(O)_{p} alquilo
C_{1}-C_{10}, -CH_{2}S(O)_{p}
alquenilo C_{2}-C_{10},
-CH_{2}S(O)_{p} alquinilo
C_{2}-C_{10}, en los que p es un número entero
que varía de 0 a 2, -CH_{2}O(alquilo
C_{1}-C_{10}),
-CH_{2}O(alquenilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}O(alquinilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o heterociclo de 5-10 miembros, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros,
-CH_{2}O(alquenilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}O(alquinilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o heterociclo de 5-10 miembros, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros,
que comprende la etapa de poner en contacto un
compuesto de fórmula (5)
en el que R^{9} es como se ha definido en el
compuesto de fórmula
(1);
R^{10} es un grupo alquilo, alquenilo,
alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo
C_{2}-C_{8} alfa-ramificado,
pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno
o más grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilalquilo
C_{5}-C_{8} en el que el grupo alquilo es un
grupo alquilo C_{2}-C_{5}
alfa-ramificado; un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{8}, pudiendo estar opcionalmente
sustituido cualquiera de ellos por metilo o uno o más hidroxilo, uno
o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos halo;
o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros, que contiene oxígeno o
azufre, que puede estar saturado o total o parcialmente insaturado
y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos
alquilo C_{1}-C_{4} o átomos halo; o R^{10} es
fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente seleccionado entre grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno, grupos
hidroxilo, trifluorometilo y ciano; o R^{10} puede tener como
fórmula la fórmula (a) que se muestra a continuación:
en la que Y es O, S o -CH_{2}-, cada uno de a,
b, c y d es independientemente un número entero que varía de 0 a 2
y
a + b + c + d \leq 5; y
a + b + c + d \leq 5; y
R^{11} es hidrógeno o -OH,
con un ácido o base para dar como resultado la
formación de un compuesto de fórmula
(1).
27. Un procedimiento de preparación de un
compuesto de fórmula (15)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la
que:
R^{1} es 83 acetilo,
3-N,N-dimetilamino-2-propenoílo,
84
1-N-metil-5-pirazolilo,
3-pirazolilo,
1-metil-N-3-pirazolilo,
1-N-bencil-3-pirazolilo,
1-N-(3-hidroxibencil)-3-pirazolilo,
3-isoxazolilo, 85
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{m}(heterociclo
C_{6}-C_{10}) o arilo, estando cada uno, si es
distinto de hidrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}),
-C(O)N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), alcoxi
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10}, heterociclo de
5-10 miembros, hidroxilo, metoxilo, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo,
4-piridilmetilo, 2-piridiletilo,
3-piridiletilo y 4-piridiletilo;
m es un número entero que varía de 0 a 4;
cada R^{4} es hidrógeno,
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{m}(heterociclo
C_{6}-C_{10}), estando cada uno, si es distinto
de hidrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}),
-C(O)N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), alcoxi
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10}, heterociclo de
5-10 miembros;
n es un número entero de 0 a 5;
R^{6} es hidrógeno o metilo;
cada R^{7} es independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo
C_{2}-C_{20}, alquinilo
C_{2}-C_{20}, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{20}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{20}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{20},
-C(O)N(H)alquilo
C_{1}-C_{10},
-C(O)N(H)alquenilo
C_{2}-C_{20},
-C(O)N(H)alquinilo
C_{2}-C_{20}, -SO_{2}(O)alquilo
C_{1}-C_{20},
-SO_{2}(O)alquenilo
C_{2}-C_{20},
-SO_{2}(O)alquinilo
C_{2}-C_{20} o -PO_{4}^{2-};
R^{8} es hidrógeno o metilo;
R^{9} es
o
4''-oxocladinosilo;
R^{10} es un grupo alquilo, alquenilo,
alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo
C_{2}-C_{8} alfa-ramificado,
pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno
o más grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilalquilo
C_{5}-C_{8} en el que el grupo alquilo es un
grupo alquilo C_{2}-C_{5}
alfa-ramificado; un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{8}, pudiendo estar opcionalmente
sustituido cualquiera de ellos por metilo o uno o más hidroxilos,
uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos
halo; o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros, que contiene
oxígeno o azufre, que puede estar saturado o total o parcialmente
insaturado y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más
grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos halo; o
R^{10} es fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con al
menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno, grupos
hidroxilo, trifluorometilo y ciano; o R^{10} puede tener como
fórmula la fórmula (a) que se muestra a continuación:
en la que Y es O, S o -CH_{2}-, cada uno de a,
b, c y d es independientemente un número entero que varía de 0 a 2
y
a + b + c + d \leq 5;
a + b + c + d \leq 5;
R^{11} es hidrógeno o -OH; y
R^{15} es H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, ciano,
-CH_{2}S(O)_{p} alquilo
C_{1}-C_{10}, -CH_{2}S(O)_{p}
alquenilo C_{2}-C_{10},
-CH_{2}S(O)_{p} alquinilo
C_{2}-C_{10}, en los que p es un número entero
que varía de 0 a 2, -CH_{2}O(alquilo
C_{1}-C_{10}),
-CH_{2}O(alquenilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}O(alquinilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o heterociclo de 5-10 miembros, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros,
-CH_{2}O(alquenilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}O(alquinilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o heterociclo de 5-10 miembros, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros,
que comprende la etapa de poner en contacto un
compuesto de fórmula (5)
en el que R^{9}, R^{10} y R^{11} son como
se han definido
anteriormente,
con un ácido o base, para dar como resultado la
formación del compuesto de fórmula (15).
28. Un procedimiento de preparación de un
compuesto de fórmula (1)
en la que R^{1} es trans con respecto al
grupo metilo en la posición 11 de la fórmula (1), y es
90 acetilo,
3-N,N-dimetilamino-2-propenoílo,
91
1-N-metil-5-pirazolilo,
3-pirazolilo,
1-metil-N-3-pirazolilo,
1-N-bencil-3-pirazolilo,
1-N-(3-hidroxibencil)-3-pirazolilo,
3-isoxazolilo,
92
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{m}(heterociclo
C_{6}-C_{10}) o arilo, estando cada uno, si es
distinto de hidrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}),
-C(O)N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), alcoxi
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10}, heterociclo de
5-10 miembros, hidroxilo, metoxilo, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo,
4-piridilmetilo, 2-piridiletilo,
3-piridiletilo y
4-piridiletilo;
m es un número entero que varía de 0 a 4;
cada R^{4} es hidrógeno,
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{m}(heterociclo
C_{6}-C_{10}), estando cada uno, si es distinto
de hidrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}),
-C(O)N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), alcoxi
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10} y heterociclo de
5-10 miembros;
n es un número entero de 0 a 5;
R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno;
R^{9} es 93 o
4''-oxocladinosilo; y
R^{12} es H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, ciano,
-CH_{2}S(O)_{p} alquilo
C_{1}-C_{10}, -CH_{2}S(O)_{p}
alquenilo C_{2}-C_{10},
-CH_{2}S(O)_{p} alquinilo
C_{2}-C_{10}, en los que p es un número entero
que varía de 0 a 2, -CH_{2}O(alquilo
C_{1}-C_{10}),
-CH_{2}O(alquenilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}O(alquinilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -C(O) alquinilo C_{2}-C_{10}, -OC(O) alquilo C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o heterociclo de 5-10 miembros, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros,
-CH_{2}O(alquenilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}O(alquinilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -C(O) alquinilo C_{2}-C_{10}, -OC(O) alquilo C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o heterociclo de 5-10 miembros, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros,
que comprende la etapa de calentar un compuesto
de fórmula (5)
en el que R^{9} es como se ha definido en el
compuesto de fórmula
(1);
R^{10} es un grupo alquilo, alquenilo,
alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo
C_{2}-C_{8} alfa-ramificado,
pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno
o más grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilalquilo
C_{5}-C_{8} en el que el grupo alquilo es un
grupo alquilo C_{2}-C_{5}
alfa-ramificado; un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{8}, pudiendo estar opcionalmente
sustituido cualquiera de ellos por metilo o uno o más hidroxilos,
uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos
halo; o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros, que contiene
oxígeno o azufre, que puede estar saturado, o total o parcialmente
insaturado y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más
grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos halo; o
R^{10} es fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con al
menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno, grupos
hidroxilo, trifluorometilo y ciano; o R^{10} puede tener como
fórmula la fórmula (a) que se muestra a continuación:
en la que Y es O, S o -CH_{2}-, cada uno de a,
b, c y d es independientemente un número entero que varía de 0 a 2
y
a + b + c + d \leq 5; y
a + b + c + d \leq 5; y
R^{11} es hidrógeno o -OH,
en presencia de un sistema disolvente, para dar
como resultado la formación del compuesto de fórmula (1).
29. Un procedimiento de preparación de un
compuesto de fórmula (15)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el
que:
R^{1} es 97 acetilo,
3-N,N-dimetilamino-2-propenoílo,
98
1-N-metil-5-pirazolilo,
3-pirazolilo,
1-metil-N-3-pirazolilo,
1-N-bencil-3-pirazolilo,
1-N-(3-hidroxibencil)-3-pirazolilo,
3-isoxazolilo, 99
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{m}(heterociclo
C_{6}-C_{10}) o arilo, estando cada uno, si es
distinto de hidrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}),
-C(O)N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), alcoxi
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10}, heterociclo de
5-10 miembros, hidroxilo, metoxilo, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo,
4-piridilmetilo, 2-piridiletilo,
3-piridiletilo y
4-piridiletilo;
m es un número entero que varía de 0 a 4;
cada R^{4} es hidrógeno,
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{m}(heterociclo
C_{6}-C_{10}), estando cada uno, si es distinto
de hidrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}),
-C(O)N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), alcoxi
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10}, heterociclo de
5-10 miembros;
n es un número entero de 0 a 5;
R^{6} es hidrógeno o metilo;
cada R^{7} es independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo
C_{2}-C_{20}, alquinilo
C_{2}-C_{20}, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{20}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{20}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{20},
-C(O)N(H)alquilo
C_{1}-C_{10},
-C(O)N(H)alquenilo
C_{2}-C_{20},
-C(O)N(H)alquinilo
C_{2}-C_{20}, -SO_{2}(O)alquilo
C_{1}-C_{20},
-SO_{2}(O)alquenilo
C_{2}-C_{20},
-SO_{2}(O)alquinilo
C_{2}-C_{20} o -PO_{4}^{2-};
R^{8} es hidrógeno o metilo;
R^{9} es
o
4''-oxocladinosilo;
R^{10} es un grupo alquilo, alquenilo,
alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo
C_{2}-C_{8} alfa-ramificado,
pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno
o más grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilalquilo
C_{5}-C_{8} en el que el grupo alquilo es un
grupo alquilo C_{2}-C_{5}
alfa-ramificado; un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{8}, pudiendo estar opcionalmente
sustituido cualquiera de ellos por metilo o uno o más hidroxilos,
uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos
halo; o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros, que contiene
oxígeno o azufre, que puede estar saturado, o total o parcialmente
insaturado y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más
grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos halo; o
R^{10} es fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con al
menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno, grupos
hidroxilo, trifluorometilo y ciano; o R^{10} puede tener como
fórmula la fórmula (a) que se muestra a continuación:
en la que Y es O, S o -CH_{2}-, cada uno de a,
b, c y d es independientemente un número entero que varía de 0 a 2
y
a + b + c + d \leq 5;
a + b + c + d \leq 5;
R^{11} es hidrógeno o -OH; y
R^{15} es H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, ciano,
-CH_{2}S(O)_{p} alquilo
C_{1}-C_{10}, -CH_{2}S(O)_{p}
alquenilo C_{2}-C_{10},
-CH_{2}S(O)_{p} alquinilo
C_{2}-C_{10}, en los que p es un número entero
que varía de 0 a 2, -CH_{2}O(alquilo
C_{1}-C_{10}),
-CH_{2}O(alquenilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}O(alquinilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o heterociclo de 5-10 miembros, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros,
-CH_{2}O(alquenilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}O(alquinilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o heterociclo de 5-10 miembros, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros,
que comprende la etapa de calentar un compuesto
de fórmula (5)
en el que R^{9}, R^{10} y R^{11} son como
se han definido
anteriormente,
en presencia de un sistema disolvente, para dar
como resultado la formación del compuesto de fórmula
(15).
30. Un procedimiento de preparación de un
compuesto de fórmula (15)
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el
que:
R^{1} es 104
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{m}(heterociclo
C_{6}-C_{10}) o arilo, estando cada uno, si es
distinto de hidrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}),
-C(O)N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), alcoxi
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10}, heterociclo de
5-10 miembros, hidroxilo, metoxilo, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo,
4-piridilmetilo, 2-piridiletilo,
3-piridiletilo y
4-piridiletilo;
m es un número entero que varía de 0 a 4;
cada R^{4} es hidrógeno,
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{m}(heterociclo
C_{6}-C_{10}), estando cada uno, si es distinto
de hidrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}),
-C(O)N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), alcoxi
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10}, heterociclo de
5-10 miembros;
n es un número entero de 0 a 5;
R^{6} es hidrógeno o metilo;
cada R^{7} es independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo
C_{2}-C_{20}, alquinilo
C_{2}-C_{20}, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{20}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{20}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{20},
-C(O)N(H)alquilo
C_{1}-C_{10},
-C(O)N(H)alquenilo
C_{2}-C_{20},
-C(O)N(H)alquinilo
C_{2}-C_{20}, -SO_{2}(O)alquilo
C_{1}-C_{20},
-SO_{2}(O)alquenilo
C_{2}-C_{20},
-SO_{2}(O)alquinilo
C_{2}-C_{20} o -PO_{4}^{2-};
R^{8} es hidrógeno o metilo;
R^{9} es
o
4''-oxocladinosilo;
R^{10} es un grupo alquilo, alquenilo,
alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo
C_{2}-C_{8} alfa-ramificado,
pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno
o más grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilalquilo
C_{5}-C_{8} en el que el grupo alquilo es un
grupo alquilo C_{2}-C_{5}
alfa-ramificado; un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{8}, pudiendo estar opcionalmente
sustituido cualquiera de ellos por metilo o uno o más hidroxilos,
uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos
halo; o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros, que contiene
oxígeno o azufre, que puede estar saturado, o total o parcialmente
insaturado y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más
grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos halo; o
R^{10} es fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con al
menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno, grupos
hidroxilo, trifluorometilo y ciano; o R^{10} puede tener como
fórmula la fórmula (a) que se muestra a continuación:
en la que Y es O, S o -CH_{2}-, cada uno de a,
b, c y d es independientemente un número entero que varía de 0 a 2
y
a + b + c + d \leq 5;
a + b + c + d \leq 5;
R^{11} es hidrógeno o -OH; y
R^{15} es H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, ciano,
-CH_{2}S(O)_{p} alquilo
C_{1}-C_{10}, -CH_{2}S(O)_{p}
alquenilo C_{2}-C_{10},
-CH_{2}S(O)_{p} alquinilo
C_{2}-C_{10}, en los que p es un número entero
que varía de 0 a 2, -CH_{2}O(alquilo
C_{1}-C_{10}),
-CH_{2}O(alquenilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}O(alquinilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o heterociclo de 5-10 miembros, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros,
-CH_{2}O(alquenilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}O(alquinilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o heterociclo de 5-10 miembros, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros,
que comprende la etapa de poner en contacto un
compuesto de fórmula (5)
en el que R^{9}, R^{10} y R^{11} son como
se han definido
anteriormente,
con un ácido o base, para dar como resultado la
formación del compuesto de fórmula (15).
31. Un procedimiento de preparación de un
compuesto de fórmula (15)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la
que:
R^{1} es 109
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10},
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{m}(heterociclo
C_{6}-C_{10}) o arilo, estando cada uno, si es
distinto de hidrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}),
-C(O)N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), alcoxi
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10}, heterociclo de
5-10 miembros, hidroxilo, metoxilo, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo,
4-piridilmetilo, 2-piridiletilo,
3-piridiletilo y
4-piridiletilo;
m es un número entero que varía de 0 a 4;
cada R^{4} es hidrógeno,
-(CH_{2})_{m}(arilo
C_{6}-C_{10}) o
-(CH_{2})_{m}(heterociclo
C_{6}-C_{10}), estando cada uno, si es distinto
de hidrógeno, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo
C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo
C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo
C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}),
-C(O)N(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}- C_{10} o
alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o alquinilo
C_{2}-C_{10}), alcoxi
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10}, heterociclo de
5-10 miembros;
n es un número entero de 0 a 5;
R^{6} es hidrógeno o metilo;
cada R^{7} es independientemente hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{20}, alquenilo
C_{2}-C_{20}, alquinilo
C_{2}-C_{20}, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{20}, -C(O)alquenilo
C_{2}-C_{20}, -C(O)alquinilo
C_{2}-C_{20},
-C(O)N(H)alquilo
C_{1}-C_{10},
-C(O)N(H)alquenilo
C_{2}-C_{20},
-C(O)N(H)alquinilo
C_{2}-C_{20}, -SO_{2}(O)alquilo
C_{1}-C_{20},
-SO_{2}(O)alquenilo
C_{2}-C_{20},
-SO_{2}(O)alquinilo
C_{2}-C_{20} o -PO_{4}^{2-};
R^{8} es hidrógeno o metilo;
R^{9} es
o
4''-oxocladinosilo;
R^{10} es un grupo alquilo, alquenilo,
alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo
C_{2}-C_{8} alfa-ramificado,
pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno
o más grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilalquilo
C_{5}-C_{8} en el que el grupo alquilo es un
grupo alquilo C_{2}-C_{5}
alfa-ramificado; un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{8}, pudiendo estar opcionalmente
sustituido cualquiera de ellos por metilo o uno o más hidroxilos,
uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos
halo; o un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros, que contiene
oxígeno o azufre, que puede estar saturado, o total o parcialmente
insaturado y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más
grupos alquilo C_{1}-C_{4} o átomos halo; o
R^{10} es fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con al
menos un sustituyente seleccionado entre grupos alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno, grupos
hidroxilo, trifluorometilo y ciano; o R^{10} puede tener como
fórmula la fórmula (a) que se muestra a continuación:
en la que Y es O, S o -CH_{2}-, cada uno de a,
b, c y d es independientemente un número entero que varía de 0 a 2
y
a + b + c + d \leq 5;
a + b + c + d \leq 5;
R^{11} es hidrógeno o -OH; y
R^{15} es H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, ciano,
-CH_{2}S(O)_{p} alquilo
C_{1}-C_{10}, -CH_{2}S(O)_{p}
alquenilo C_{2}-C_{10},
-CH_{2}S(O)_{p} alquinilo
C_{2}-C_{10}, en los que p es un número entero
que varía de 0 a 2, -CH_{2}O(alquilo
C_{1}-C_{10}),
-CH_{2}O(alquenilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}O(alquinilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o heterociclo de 5-10 miembros, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros,
-CH_{2}O(alquenilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}O(alquinilo C_{2}-C_{10}), -CH_{2}N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}) o -(CH_{2})_{m}(heteroarilo de 5-10 miembros), en los que m es un número entero que varía de 0 a 4, y en los que los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -C(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquilo C_{1}-C_{10}, -OC(O)alquenilo C_{2}-C_{10}, -OC(O)alquinilo C_{2}-C_{10}, -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -C(O)N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), -N(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10})(hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}), alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o heterociclo de 5-10 miembros, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10} y heteroarilo de 5-10 miembros,
que comprende la etapa de calentar un compuesto
de fórmula (5)
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{9}, R^{10} y R^{11} son como
se han definido
anteriormente;
en presencia de un sistema disolvente, para dar
como resultado la formación del compuesto de fórmula
(15).
32. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 28, 29 ó 31, en el que el sistema disolvente
comprende un disolvente seleccionado entre el grupo constituido por
alcanoles inferiores, éter dietílico, acetona, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, acetato de etilo, benceno, tolueno, cloroformo,
cloruro de metileno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos.
33. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 28, 29 ó 31, en el que el sistema disolvente
comprende además un disolvente prótico.
34. El procedimiento de la reivindicación 33, en
el que el disolvente prótico se selecciona entre el grupo
constituido por metanol, etanol, n-propanol,
iso-propanol, n-butanol,
iso-butanol, sec-butanol, fenol,
halofenoles, naftoles, agua y mezclas de los mismos.
35. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2 ó
16 para uso en el tratamiento médico de un mamífero, pez o ave.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10939998P | 1998-11-20 | 1998-11-20 | |
| US109399P | 1998-11-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2216581T3 true ES2216581T3 (es) | 2004-10-16 |
Family
ID=22327457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99954277T Expired - Lifetime ES2216581T3 (es) | 1998-11-20 | 1999-11-09 | Azalidas de 13 miembros y su uso como agentes antibioticos. |
Country Status (46)
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HN1998000086A (es) | 1997-06-11 | 1999-03-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos. |
| AP9801420A0 (en) * | 1998-01-02 | 1998-12-31 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolides. |
| UA70972C2 (uk) * | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
| EA200100983A1 (ru) * | 1999-05-24 | 2002-10-31 | Пфайзер Продактс Инк. | Производные 13-метилэритромицина |
| US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
| EP1276747A1 (en) * | 2000-04-27 | 2003-01-22 | Pfizer Products Inc. | The use of azalide antibiotic compositions for treating or preventing a bacterial or protozoal infection in mammals |
| MXPA03009786A (es) * | 2001-04-27 | 2004-01-29 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para preparar derivados de 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina a 4"-sustituidos. |
| JP4311203B2 (ja) * | 2001-08-08 | 2009-08-12 | 大正製薬株式会社 | １１ａ−アザライド化合物及びその製造方法 |
| US7601695B2 (en) * | 2003-03-10 | 2009-10-13 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial agents |
| WO2004108744A2 (en) * | 2003-05-19 | 2004-12-16 | Prasad K Deshpande | Azalides and azaketolides having antimicrobial activity |
| AU2004290982B2 (en) * | 2003-11-21 | 2008-06-19 | Pfizer Products Inc. | The use of anti biotics as vaccine adjuvants |
| JP5015016B2 (ja) * | 2006-02-07 | 2012-08-29 | 大正製薬株式会社 | １０ａ−アザライド化合物 |
| EP2177526A4 (en) * | 2007-08-06 | 2012-08-22 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 10A-AZALIDE COMPOUND CROSS-LINKED IN POSITION 10A AND POSITION 12 |
| JPWO2009139181A1 (ja) * | 2008-05-15 | 2011-09-15 | 大正製薬株式会社 | ４員環構造を有する１０ａ−アザライド化合物 |
| CN103080121B (zh) * | 2010-09-20 | 2015-11-25 | 瑞士诺华动物保健有限公司 | 用于制备在二脱氧甲基己糖环的C-4”处被环氧基团修饰的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的新方法 |
| CN102295672B (zh) * | 2011-07-13 | 2014-06-04 | 武汉回盛生物科技有限公司 | 一种泰拉菌素的合成方法 |
| EP2736915A1 (en) | 2011-07-27 | 2014-06-04 | Farma GRS, d.o.o. | New crystalline forms of tulathromycin |
| CN102786569B (zh) * | 2012-09-07 | 2016-12-07 | 安徽中升药业有限公司 | 泰拉霉素中间体及其制备方法与泰拉霉素的制备方法 |
| EP3027634B1 (en) * | 2013-07-31 | 2018-03-21 | Farma GRS, d.o.o. | Process for preparation of tulathromycin |
| CN109748942A (zh) * | 2014-05-16 | 2019-05-14 | 普莱柯生物工程股份有限公司 | 一种大环内酯类化合物 |
| CN104725446B (zh) * | 2015-03-26 | 2017-10-27 | 宁夏泰瑞制药股份有限公司 | 一种从泰拉霉素粗品中分离泰拉霉素a和泰拉霉素b的方法 |
| KR20210133950A (ko) * | 2018-11-19 | 2021-11-08 | 지카니 테라퓨틱스, 인크. | C10-알킬렌 치환된 13-원 매크롤라이드 및 이의 용도 |
| CN113646319A (zh) * | 2018-11-19 | 2021-11-12 | 齐卡尼治疗股份有限公司 | C11-环取代的13元大环内酯及其用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU43116B (en) | 1979-04-02 | 1989-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing 11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one(11-aza-10-deox |
| YU43006B (en) * | 1981-03-06 | 1989-02-28 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| SI8611592A8 (en) * | 1986-09-12 | 1995-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing complexes of N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A and 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A with metals |
| US5106961A (en) | 1987-05-26 | 1992-04-21 | Eli Lilly And Company | Erythromycin ring-contracted derivatives |
| SI9011409A (en) | 1990-07-18 | 1995-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them |
| HRP931480B1 (en) * | 1993-12-08 | 1997-08-31 | Sour Pliva | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| GB2327084A (en) * | 1997-07-08 | 1999-01-13 | Merck & Co Inc | 9a-Aza-3-ketolide antibiotics |
| UA70972C2 (uk) * | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
-
1999
- 1999-09-11 UA UA2001053376A patent/UA70972C2/uk unknown
- 1999-11-09 NO NO20012464A patent/NO319796B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 OA OA1200100120A patent/OA11713A/en unknown
- 1999-11-09 EA EA200400701A patent/EA009729B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 CN CNA2008100813586A patent/CN101367853A/zh active Pending
- 1999-11-09 EA EA200100416A patent/EA005156B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 KR KR10-2001-7006301A patent/KR100477774B1/ko active IP Right Grant
- 1999-11-09 DE DE1999615336 patent/DE69915336T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 SK SK663-2001A patent/SK284607B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 WO PCT/IB1999/001803 patent/WO2000031097A1/en active Application Filing
- 1999-11-09 AP APAP/P/2001/002142A patent/AP2001002142A0/en unknown
- 1999-11-09 CA CA002351429A patent/CA2351429C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 PL PL347784A patent/PL198580B1/pl unknown
- 1999-11-09 SI SI9930572T patent/SI1131331T1/xx unknown
- 1999-11-09 BR BRPI9915480A patent/BRPI9915480B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 CZ CZ20011754A patent/CZ303099B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 JP JP2000583925A patent/JP3842973B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 ME MEP-2008-719A patent/ME00467B/me unknown
- 1999-11-09 BR BRPI9915480A patent/BRPI9915480B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 NZ NZ511199A patent/NZ511199A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-09 DK DK99954277T patent/DK1131331T3/da active
- 1999-11-09 ES ES99954277T patent/ES2216581T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 RS YUP-334/01A patent/RS50302B/sr unknown
- 1999-11-09 EP EP99954277A patent/EP1131331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 ID IDW00200101093A patent/ID28548A/id unknown
- 1999-11-09 CN CN99813464A patent/CN1326460A/zh active Pending
- 1999-11-09 PT PT99954277T patent/PT1131331E/pt unknown
- 1999-11-09 AT AT99954277T patent/ATE260927T1/de active
- 1999-11-09 IL IL14263199A patent/IL142631A0/xx unknown
- 1999-11-09 AU AU10686/00A patent/AU766106B2/en not_active Expired
- 1999-11-09 HU HU0104313A patent/HU229008B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-11-15 TW TW088119885A patent/TWI243824B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 TW TW092131563A patent/TWI243825B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 EG EG147699A patent/EG23823A/xx active
- 1999-11-17 PA PA19998485601A patent/PA8485601A1/es unknown
- 1999-11-17 MA MA25850A patent/MA26707A1/fr unknown
- 1999-11-17 DZ DZ990244A patent/DZ2944A1/xx active
- 1999-11-17 TN TNTNSN99214A patent/TNSN99214A1/fr unknown
- 1999-11-17 UY UY25805A patent/UY25805A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-18 US US09/442,530 patent/US6329345B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-18 CO CO99072704A patent/CO5380019A1/es active IP Right Grant
- 1999-11-18 MY MYPI99005021A patent/MY122353A/en unknown
- 1999-11-18 AR ARP990105876A patent/AR019496A1/es active IP Right Grant
- 1999-11-18 PE PE1999001166A patent/PE20001378A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-18 GT GT199900198A patent/GT199900198A/es unknown
-
2001
- 2001-04-16 IL IL142631A patent/IL142631A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 IS IS5918A patent/IS2350B/is unknown
- 2001-05-17 ZA ZA200104019A patent/ZA200104019B/en unknown
- 2001-05-18 HR HR20010374A patent/HRP20010374B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-14 BG BG105600A patent/BG65107B1/bg unknown
-
2002
- 2002-04-15 HK HK02102807.7A patent/HK1041269A1/zh unknown
-
2005
- 2005-02-18 NO NO20050893A patent/NO330249B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-02-18 NO NO20050904A patent/NO329629B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-15 AR ARP070100662A patent/AR059523A2/es active IP Right Grant
- 2007-02-15 AR ARP070100663A patent/AR059524A2/es active IP Right Grant
-
2008
- 2008-02-11 IL IL189430A patent/IL189430A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2216581T3 (es) | Azalidas de 13 miembros y su uso como agentes antibioticos. | |
| ES2205487T3 (es) | Derivados 9-desoxo-9 a-aza-9a-homoeritromicina 4-sustituidos. | |
| ES2251081T3 (es) | Derivados de macrolidos sustituidos en la posicion c-4. | |
| ES2226282T3 (es) | Antibioticos macrilidos de 3,6-cetal. | |
| EP0895999A1 (en) | C-4" substituted macrolide antibiotics | |
| WO1998056800A1 (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| ES2220008T3 (es) | Carbamatos d11 de macrolidos antibacterianos. | |
| ES2214385T3 (es) | Antibioticos ketolidos. | |
| ES2222966T3 (es) | Macrolidos antibioticos. | |
| MXPA01003647A (es) | Derivados de eritromicina a. | |
| US20020151507A1 (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| NZ526120A (en) | 13-membered azalides and their use as antibiotic agents | |
| MXPA01005055A (es) | Azalidas de 13 miembros y su uso como agentes antiobioticos | |
| CZ438999A3 (cs) | C-4"- substituované makrolidové deriváty |