ES2209995T3 - Derivados de propilo sustituidos con tienoisoxazolil- y tienopirrazolil-fenoxi, utiles en calidad de antagonistas d4. - Google Patents
Derivados de propilo sustituidos con tienoisoxazolil- y tienopirrazolil-fenoxi, utiles en calidad de antagonistas d4.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**,I una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es N(CH3) u O; R1 es OH o alcoxi C1-6; R2 es H o alquilo C1-6; R3 es (CH2)nQ, CH2CH(OH)Q, CH(CH3)Q, 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftilo, indanilo o adamantilo, en donde Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1, 2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4, 3-c]piridilo; y Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos, independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, S(O)2NH2, trifluorometilo o ciano, y n es 1 o 2; R4 es H o alquilo C1-6; o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que R3 y R4 están fijados, forman 1, 4-dioxa-8-azo- espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, norfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocanilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-â- carbolinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotienil-3,2.
Description
Derivados de propilo sustituidos con
tienoisoxazolil- y tienopirrazolil-fenoxi, útiles en
calidad de antagonistas D_{4}.
La presente invención comprende compuestos de
fórmula I, útiles en calidad de agentes terapéuticos para estados
tratados al antagonizar la estimulación del receptor D_{4}, por
ejemplo el trastorno de la hiperactividad con déficit de atención,
el trastorno obsesivo-compulsivo y psicosis. También
se reivindican compuestos intermedios, un método para preparar los
compuestos y métodos de utilizar los compuestos.
La relativamente nueva ciencia de la biología
molecular ha permitido nuevas indagaciones en los mecanismos de las
enfermedades del SNC a través del aislamiento y la clonación de
subtipos de receptor. Así, mientras que estudios funcionales
anteriores han distinguido únicamente dos subtipos de receptor de
dopamina, hasta la fecha se han identificado cinco subtipos
distintos. El receptor D_{4} de dopamina se clonó por primera vez
en 1991 por Van Tol, Seeman, Civelli, et al., y mostró estar
localizado en las regiones límbicas del cerebro, zonas asociadas con
comportamientos cognitivos y emocionales (Van Tol, H. H. M.; Bunzow,
J. R.; Guan, H-C.; Sunahara, R. K.; P. Seeman,
Niznik, H. B.; Civelli, O.; Cloning of the gene for a human dipamine
D_{4} receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine.
Nature 1991, 350, 610).
El receptor D_{4} también se localizó en la
corteza frontal, lo que implica un papel en la función de
conocimiento y ejecutiva. Además, se ha reseñado que el antagonista
de D_{4} selectivo NGD-94-1
provocó una mejora en la retención del comportamiento en un ensayo
de evitación pasiva en roedores y un comportamiento mejorado en una
misión de laberinto de agua espacial. (Tallman, J.
NGD-94-1; A Specific Dopamine
D_{4} Antagonist. Catecholamines-Bridging Basic
Science with Clinical Medicine. Goldstein, D.S.; Eisenhofer, G.;
McCarty, R., comps.; Academic Press: Nueva York, 1997). Los efectos
de este compuesto en estos ensayos son consistentes con la
localización anatómica del receptor D_{4} en la corteza, el
hipocampo y el tálamo.
Se han llevado a cabo estudios de enlace y
asociación genéticos utilizando un polimorfismo para obtener
indagaciones sobre los posibles papeles que juega este receptor en
la enfermedad. Se ha reseñado que existe una asociación positiva
entre el polimorfismo de repetición de siete unidades de repetición
y un cierto número de estados clínicos que tienen un alto grado de
co-morbidez tal como el trastorno de la
hiperactividad con déficit de atención y tics del trastorno
obsesivo-compulsivo (Cruz, C. et al.,
Increased prevalence of the seven-repeat variant of
the dopamine D_{4} receptor gene in patients with
obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci.
Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H. H. M. (1995) Clin Neuropharmacol.
18: S143-153).
Uno de los polimorfismos más notables en el
receptor D_{4} de dopamina humano es un número variable de
repeticiones en tándem de 48 pb en el tercer bucle citoplásmico. Se
han identificado individuos con 2-10 unidades de
repetición en tándem. De manera interesante, este polimorfismo
parece ser específico de primates y no ha sido observado en
roedores, lo que sugiere que estos polimorfismos son eventos
recientes en la evolución (Asghari, V. et al., Dopamine
D_{4} receptor repeat: analysis of different native and mutant
forms of the human and rat genes (1994) Mol. Pharm. 46:
364-373).
El receptor D_{4} humano con siete unidades de
repetición tiene un cierto número de características únicas que le
distinguen de los otros polimorfismos de D_{4}. Esta variante D4.7
ha desplegado una potencia de dos a tres veces inferior por la
dopamina del ligando endógena que la variante D4.2 (EC_{50} = 40
nM frente a 15 nM), pero las implicaciones funcionales de esta menor
afinidad no están todavía resueltas.
El trastorno de la hiperactividad con déficit de
atención (THDA) es una enfermedad que afecta al 3-5%
de los niños en edad escolar. Está muy generalizado, constituyendo
hasta el 50% de las poblaciones psiquiátricas infantiles. La
enfermedad también puede persistir en la edad adulta, afectando al
1-3% de los adultos. El diagnóstico del THDA gira en
torno a tres criterios básicos: la no atención, hiperactividad e
impulsividad. Aproximadamente el 50-70% de los niños
en edad escolar con el diagnóstico de THDA continúa manifestando
síntomas a lo largo de la adolescencia media, y casi un tercio
mostrará algunos síntomas del trastorno en la edad adulta.
Se ha demostrado que el polimorfismo del gen del
receptor D_{4} de dopamina está asociado con THDA. Los pacientes
que padecen THDA tenían un aumento significativo en el predominio de
una forma siete veces repetitiva del receptor D_{4}, una variante
que es única de primates (LaHoste, G. J.; Swanson, J. M.; Wigal, S.
B.; Glabe, C.; Wigal, T.; King, N.; Kennedy, J. L.; Dopamine D_{4}
receptor gene polymorphism is associated with attention deficit
hyperactivity disorder. Mol. Psychiatry 1996, 1, 121). De manera
interesante, un exceso del alelo D4.7 también ha sido asociado con
el rasgo de personalidad de "búsqueda de novedad"; individuos
con una puntuación mayor que la media en esta escala se caracterizan
como impulsivos, exploradores, inconstantes, excitables, con mal
genio y extravagantes (Ebstein, R. P. et al.; Dopamine
D_{4} receptor (D_{4}DR) exon III polymorphism associated with
the human personality trait of Novelty Seeking. Nature Genetics.
1996, 12, 78 y Benjamin, J. et al.; Population and familial
association between the D_{4} dopamine receptor gene and measures
of Novelty Seeking. Nature Genetics. 1996, 12, 81).
Esta variante del receptor D_{4} puede tener
una respuesta disregulada a la dopamina, sugiriendo quizás una
ganancia de función para este receptor (Van Tol, H. H. M.; Wu, C.
M.; Guan, H-C.; Ohara, K.; Bunzow, J. R.; Civelli,
O.; Kennedy, J.; Seeman, P.; Niznik, H. B.; Jovanovic, V.; Multiple
dopamine D_{4} receptor variants in the human population. Nature
1992, 352, 149, b) Van Tol, H. H. M.; Structural and Functional
characteristics of the Dopamine D_{4} Receptor. In Catecholamines
Bridging Basic Science with Clinical Medicine. Goldstein, D. S.;
Eisenhofer, G.; McCarty, R., comps.; Academic Press: Nueva York,
1997). Por lo tanto, estos datos sugieren que un antagonista de
D_{4} puede ser eficaz en el tratamiento de THDA sin la propensión
al efecto secundario observado con las actuales terapias con
fármacos.
Los pacientes con THDA también tienen una
incidencia acusadamente incrementada del trastorno de conducta y
trastorno desafiante opositorio. El trastorno de conducta es un
trastorno en el que el paciente exhibe un modelo repetitivo y
persistente de comportamiento, en el que se violan los derechos
básicos de otros o las normas o reglas sociales principales
apropiadas de la edad. Estos comportamientos caen en cuatro
agrupaciones principales: una conducta agresiva que provoca o
amenaza una lesión física a otras personas o animales, una conducta
no agresiva que provoca una pérdida o daño de la propiedad, engaño o
robo, y violaciones graves de las reglas. El trastorno desafiante
oposicional es un tras-torno en el que el paciente
exhibe algunos de los patrones de comportamiento observados en el
trastorno de conducta (por ejemplo desobediencia y oposición a
formas de autoridad), pero no incluye el modelo persistente de las
formas más graves del comportamiento en las que se violan los
derechos básicos de otros o las normas o reglas sociales apropiadas
de la edad. A pesar de que niños con THDA exhiben a menudo un
comportamiento hiperactivo e impulsivo que puede ser destructor,
este comportamiento no viola por sí mismo normas sociales apropiadas
de la edad y, por lo tanto, no cumple habitualmente los criterios de
un trastorno de conducta. Para estos estados no están disponibles
datos específicos en relación a la frecuencia del gen, que son
relativamente refractarios a la farmacoterapia disponible. Si
anomalías de la neurotransmisión de D_{4} están implicadas en la
patogénesis de THDA, sería probable que las anomalías de D_{4}
también desempeñarían un papel en estos estados.
El trastorno obsesivo-compulsivo
es una neurosis caracterizada por la presencia de ideas y fantasías
recurrentes (obsesiones) e impulsos o actos repetitivos
(compulsiones) que los pacientes reconocen como mórbidos y hacia los
cuales sienten una resistencia interna fuerte. Se estima que en los
Estados Unidos aproximadamente cuatro millones de pacientes están
afectados de TOC; sin embargo, menos de la mitad están
diagnosticados y son tratados.
Se ha encontrado que la misma variante de siete
repeticiones del gen del receptor D_{4} de dopamina muestra un
predominio incrementado en pacientes que padecen de trastorno
obsesivo-compulsivo con tics (Cruz, C. et
al., Increased prevalence of the seven-repeat
variant of the dopamine D_{4} receptor gene in patients with
obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci.
Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H. H. M. (1995) Clin Neuropharmacol.
18: S143-153). También se ha reseñado que
adolescentes con TOC más tics son más propensos a demostrar
obsesiones violentas y agresivas que los que carecen de tics. (Cruz,
C. et al., Increased prevalence of the
seven-repeat variant of the dopamine D_{4}
receptor gene in patients with obsessive-compulsive
disorder with tics. Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H. H. M.
(1995) Clin Neuropharmacol. 18: S143-153). Tal como
se ha mencionado antes, esta variante D_{4} ha demostrado tener
una respuesta disregulada a la dopamina. Así, TOC puede ser también
un trastorno asociado con una ganancia de función en el receptor
D_{4}, lo que respondería al tratamiento con antagonistas de
D_{4} selectivos.
La esquizofrenia es una enfermedad mental grave
que afecta a un estimado 1% de la población mundial. La enfermedad
tiene una patofisiología incierta, que conduce posiblemente a la
destrucción de sistemas neurales dopaminérgicos a través de
interacciones de anomalías atómicas, metabólicas y genéticas,
deficientemente comprendidas. Los pacientes esquizofrénicos padecen
síntomas psicóticos ampliamente categorizados como positivos,
negativos o cognitivos. Los síntomas positivos incluyen
desilusiones, alucinaciones, temores irracionales y desorganización
del pensamiento. Síntomas negativos o de déficit incluyen un
apartamiento social, un deterioro en el desempeño de los papeles, un
afecto disminuido o inapropiado, pobreza de dicción, carencia
acusada de iniciativa o energía y la incapacidad de experimentar
placer. Síntomas cognitivos comprenden un deterioro de la atención,
fluencia verbal, memoria de recuerdos o función ejecutiva. Desde el
descubrimiento de la actividad antipsicótica clínica de la
cloropromazina en los años 50, el antagonismo farmacológico de los
receptores de dopamina centrales sigue siendo el único medio probado
de tratar la esquizofrenia. Esto se evidencia mediante el número de
agentes con estructuras químicas variadas que se ha encontrado que
comparten la propiedad del antagonismo del receptor de D_{2} de
dopamina y que tienen un beneficio clínico.
Recientemente, utilizando técnicas de biología
molecular se han descubierto dos familias de receptores de dopamina,
a saber la familia D_{1} de dopamina (subtipo de receptores
D_{1} y D_{5}) y la familia D_{2} de dopamina (subtipo de
receptores D_{2}, D_{3} y D_{4}). Todos los agentes
antipsicóticos clínicamente eficaces han demostrado unirse a estos
subtipos de receptores con afinidades variables (Corbett, R. et
al., 1997; Iloperidone: Preclinical Profile and early clinical
evaluation. CNS Drugs Reviews 3(2): 120-147).
Un cierto número de los fármacos antipsicóticos recientemente
introducidos con un perfil de una propensión reducida a los efectos
secundarios extrapiramidales ha demostrado tener una mayor afinidad
por el subtipo de receptor D_{4} de dopamina cuando se compara con
el subtipo de receptor D_{2} de dopamina. Esta mayor afinidad del
receptor D_{4}, comparada con el receptor D_{2}, puede
contribuir a que estos fármacos tengan una mayor eficacia y tengan
una menor propensión a los efectos secundarios que los tradicionales
fármacos antipsicóticos típicos (Seeman, P., Corbett, R. y Van Tol
H.H.M. (1997) Atypical neuroleptics have low affinity for dopamine
D_{2} receptors or are selective for D_{4} receptors.
Neuropsychopharmacology 16(2): 93-135). Por
lo tanto, compuestos con una afinidad selectiva por D_{4} pueden
ser eficaces contra la esquizofrenia sin provocar los efectos
secundarios asociados con el bloqueo del receptor D_{2}.
La administración repetida de psicoestimulantes
tales como d-anfetamina a roedores produce un
aumento progresivo y de larga duración en los comportamientos tales
como actividad locomotora, un fenómeno conocido como
"sensibilización de comportamiento" o "tolerancia
inversa". Esta hipersensibilidad constante a los
psicoestimulantes se ha observado también en seres humanos y se
piensa que es la razón de la adicción a los fármacos (Robinson, T.E.
y Berridge, K.C. 1933 The neural basis of drug craving: an incentive
sensitization theory of addiction Brain Research Reviews 18:
247-291). El sistema de dopamina mesolímbico juega
un papel crítico en el desarrollo de la adicción a los fármacos. El
desarrollo de la sensitibilización de comportamiento a anfetamina se
piensa que refleja las respuestas bioquímicas y genómicas
neuroadaptativas que son disparadas por la primera exposición al
psicoestimulante. La neuroplasticidad postsináptica da como
resultado alteraciones en el número y sensibilidad del receptor de
dopamina. La función de la familia del receptor D_{2} de dopamina
(subtipos de receptores D_{2}, D_{3} y D_{4}) se ve alterada
por la administración de anfetamina. La administración crónica de un
antagonista selectivo del receptor D_{4} de dopamina a roedores ha
demostrado detener el desarrollo de la sensibilización de
comportamiento a la administración de d-anfetamina,
lo que indica que antagonistas selectivos D_{4} de dopamina pueden
ser eficaces para el tratamiento del abuso de fármacos (Feldpausch
D. L et al., 1988 The role of Dopamine D_{4} receptor in
the induction of behavioral sensitization to amphetamine and
accompanying biochemical and molecular adaptations. Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics 266:
497-508).
Un papel del receptor D_{4} en el abuso de
sustancias y dependencia a sustancias está soportado por informes de
un exceso de alelos largos (principalmente de 7 repeticiones) del
polimorfismo del exón 3 de D_{4} en personas que abusan de
narcóticos y, posiblemente, de alcohol (Ebstein RP, Belmaker RH.
1997 Saga of an adventure gene: novelty seeking, substance abuse and
the dopamine D_{4} receptor (D_{4}DR) exon III repeat
polymorphism. Mol Psychiatr 2:381-4; Kotler M, Cohen
H, Segman R, et al. 1997 Excess depamine D_{4} receptor
(D_{4}DR) exon III seven repeat allele in
opioid-dependent subjects. Mol Psychiatr
2:251-4; Mel H, Horowitz R, Ohel N, et al.
1988 Additional evidence for an association between the dopamine
D_{4} receptor (D_{4}DR) exon III seven-repeat
allele and substance abuse in opioid dependent subjects:
Relationship of treatment retention to genotype and personality.
Addiction Biology 3:473-81). Los alelos largos del
polimorfismo del exón III de D_{4} también pueden estar asociados
con una dificultad incrementada a dejar de fumar, lo que puede estar
relacionado con la adicción a la nicotina (Shields PG, Lerman C,
Audrain J, et al. 1998 Dopamine D_{4} receptors and the risk of
cigarette smoking in African-Americans and
Caucasians. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 7:
453-8).
La enfermedad de Parkinson es un trastorno
progresivo del movimiento, caracterizado por temblor, rigidez y
bradiquinesia. Otros síntomas incluyen depresión, demencia
(especialmente como en el caso de enfermedad avanzada), y psicosis
(especialmente una complicación de la terapia dopaminérgica). La
enfermedad de Parkinson afecta aproximadamenta al 0,1% de la
población, comenzando habitualmente después de los 50 años. La
patología principal es la pérdida de neuronas dopaminérgicas de la
zona compacta en la sustancia negra. El tratamiento principal es la
administración de precursores o agonistas de dopamina, pero éstos
son eficaces de modo incompleto y están asociados con efectos
secundarios incluidas disquinesias, psicosis e hipotensión.
Ocasionalmente se utilizan fármacos anticolinérgicos, pero son de
eficacia limitada y se toleran deficientemente.
Fármacos antipsicóticos tradicionales
(neurolépticos) bloquean el receptor D_{2} de dopamina y producen
comúnmente síntomas de la enfermedad de Parkinson
"Parkinsonismo" de una manera dependiente de la dosis
correspondiente a la potencia de su bloqueo de D_{2}.
La síntesis de dopamina en el estrato dorsal de
ratones se incrementa en ratones noqueados por D_{4} (Rubinstein
M, Phillips TJ, Bunzow JR, et al. 1997 Mice lacking dopamine
D_{4} receptors are supersensitive to ethanol, ***e, and
methamphetamine. Cell 90:991-1001). Esto sugiere que
un antagonista de D_{4} pudiera ser eficaz para tratar la
enfermedad de Parkinson, tanto en el tratamiento de los síntomas
primarios como en el tratamiento de efectos secundarios tanto
psiquiátricos como de movimiento de terapias dopaminérgicas
convencionales.
Varios estudios han sugerido un beneficio de la
clozapina antipsicótica típica no sólo para el tratamiento de
psicosis inducida por levodopa, sino también para el tratamiento de
los propios síntomas del Parkinson, especialmente el temblor. Estos
hallazgos fueron revisados por Factor y Friedman (Factor SA,
Friedman JH. 1997 The emerging role of clozapine in the treatment of
movement disorders. Movement Disorders 12:483-96).
Clozapina, además del bloqueo destacado de D_{4}, tiene actividad
en otros múltiples receptores, notablemente de
5-HT_{2} de serotonina y acetilcolina muscarínica.
Es improbable que los efectos anticolinérgicos respondan a la
eficacia de clozapina, ya que los no respondedores anticolinérgicos
han respondido drásticamente a clozapina. Esto puede ser debido en
parte, al antagonismo de 5-HT_{2}; el reemplazo de
clozapina por olanzapina, un potente antagonista de
5-HT_{2} (si bien con una mayor afinidad a D_{2}
de dopamina que clozapina) fue asociado con síntomas incrementados
de Parkinson en un estudio de pacientes con la enfermedad de
Parkinson (Friedman JH, Goldstein S, Jacques C. 1998 Substituting
clozapine for olanzapine in psychiatrically stable parkinson's
disease patients: Results of an open label pilot study. Clin
Neuropharmacol 21:285-8). Las disquinesias y la
distonía, asociadas con el uso de levodopa, también han sido
reseñadas que mejoran con clozapina (Factor SA, Friedman JH. 1997
The emerging role of clozapine in the treatment of movement
disorders. Movement Disorders 12:483-96).
Un soporte adicional del papel potencial del
receptor D_{4} en la enfermedad de Parkinson procede de un informe
de incidencia incrementada de alelos largos (\geq 6 repeticiones)
del polimorfismo del exón 3 de D_{4} en la enfermedad de Parkinson
(Ricketts MH, Hamer RM, Manowitz P, et al. 1998 Association
of long variants of the dopamine D_{4} receptor exon 3 repeat
polymorphism with Parkinsons-disease. Clinical
Genetics 54: 33-8).
La disquinesia tardía es un trastorno del
movimiento que consiste en movimientos coreiformes, atetoides o
rítmicos involuntarios de la lengua, la mandíbula o las extremidades
que se desarrolla como resultado de la administración (habitualmente
crónica) de neurolépticos y, típicamente, persiste incluso después
de haber interrumpido la administración de estos fármacos. Se estima
que el predominio global de la disquinesia tardía inducida por
neurolépticos en pacientes que han recibido un tratamiento
neuroléptico a largo plazo se encuentra en 20-30%
(American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders, cuarta edición. Washington, DC, American
Psychiatric Association, 1994).
Se han reseñado concentraciones incrementadas del
receptor D_{4} en algunos estudios
post-mortem de personas esquizofrénicas
(habitualmente tratadas durante períodos prolongados con
neurolépticos tradicionales) (Lahti RA, Roberts RC, Cochrane EV,
et al. 1998 Direct determination of dopamine D_{4}
receptors in normal and schizophrenic postmortem brain
tissue: A (^{3}H)NGD-94-1
study. Mol Psychiatr 3:528-33; Seeman P. Guan HC,
Van Tol HH. 1995 Schizophrenia: elevation of dopamine
D_{4}-like sites, using
[^{3}H]nemonapride y [^{125}I]epidepride. Eur J
Pharmacol 286:R3-5). Se ha observado una
supra-regulación del receptor D_{2} con la administración
crónica del neuroléptico haloperidol, tanto en estudios con animales
como con seres humanos (Schroder J, Silvestri S, Bubeck B, et
al. 1998 D_{2} dopamine receptor
up-regulation, treatment response, neurological soft
signs, and extrapyramidal side effects in schizophrenia: a
folow-up study with
^{123}I-iodobenzamide single photon emission
computed tomography in the drug-naive state and
after neuroleptic treatment. Biol Psychiatry
43:660-5). El uso de estos fármacos también podría
ser responsable de la supra-regulación del receptor
D_{4}.
La mejora en la DT ha sido observada con
clozapina (Bassitt DP, Louza-Neto MR. 1998 Clozapine
efficacy in tardive dyskinesia in schizophrenic patients. European
Archives of Psychiatry & Clinical Neuroscience
248:209-11), un fármaco con un antagonismo
predominante de D_{4}. Mientras que clozapina tiene otras acciones
farmacológicas, notablemente el bloqueo del receptor 5HT_{2}, no
se ha establecido hasta la fecha un efecto sobre la DT para
antagonistas de receptores de 5HT_{2}/D_{2} tales como
risperidona u olanzapina. La preocupación puede surgir debido a que
el bloqueo de D_{4} crónico podría provocar una disquinesia
tardía, pero esta complicación ha sido excesivamente rara en
pacientes tratados con clozapina.
El síndrome de Gilles de la Tourette, un estado
que se manifiesta por tics motrices y vocales con un predominio de
aproximadamente 0,5% (lo más habitual en adolescentes) se observa
con una frecuencia incrementada en pacientes con THDA y/o TOC, y en
miembros de la familia de pacientes con esos estados. El uso de
fármacos estimulantes (que aumentan las concentraciones sinápticas
de dopamina) en pacientes con THDA ha sido asociado a una incidencia
incrementada de tics y, posiblemente, ST (Erenberg G, Cruse RP,
Rothner AD. 1985 Gille de la Tourette's syndrome: Effects of
stimulant drugs. Neurology 35:1346-8). Una
incidencia incrementada del alelo D4.7 ha sido reseñada en ST (Grice
DE, Leckman JF, Pauls DL, et al. 1996 Linkage disequilibrium
between an allele at the dopamine D_{4} receptor locus and
Tourette syndrome, by the
transmission-disequilibrium test. American Journal
of Human Genetics 59:644-52), y haloperidol (un
antagonista de dopamina D_{2}/D_{4}) es eficaz para controlar
los tics.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se proporciona un compuesto de fórmula I:
una sal o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
en donde
X es N(CH_{3}) u O;
R_{1} es OH o alcoxi
C_{1-6};
R_{2} es H o alquilo
C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q,
CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo o adamantilo, en
donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo,
piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo,
1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo,
1H-pirazolo[4,3-c]piridilo;
y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos
restos, independientemente seleccionados de halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano,
y
n es 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6};
o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están fijados, forman
1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo,
piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocanilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolinilo,
4,5,6,7-tetrahidrotienil[3,2-c]piridilo
u
8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
cada uno de los cuales puede estar monosustituido o,
independientemente, disustituido con halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
C(O)fenilo, OH, CN, O-fenilo o
(CH_{2})_{m}Z,
Z es benzisoxazolilo, indazolilo,
benzisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo,
1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo u
O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o
dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano,
y
m es 0 ó 1;
con la condición de que cuando R_{1} es OH,
R_{2} es H:
(1) R_{4} es H y R_{3} es
(CH_{2})_{n}Q, en donde n es 1 ó 2, entonces Q no puede
ser indolilo o fenilo; o
(2) R_{3} y R_{4} forman piperazinilo
sustituido con (CH_{2})_{m}Z, cuando m es 1, entonces Z
no puede ser fenilo.
Otro aspecto de la invención es proporcionar una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en
una cantidad eficaz para antagonizar la estimulación del receptor
D_{4} y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Todavía en otro de sus aspectos, la invención
proporciona el uso de compuestos de fórmula I en calidad de
antagonistas del receptor D_{4} para el tratamiento de estados
médicos mediados por la inhibición del receptor D_{4}. Estos
estados comprenden, por ejemplo, trastorno de la hiperactividad con
déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo,
psicosis, abuso de sustancias, dependencia a sustancias, enfermedad
de Parkinson, Parkinsonismo, disquinesia tardía, síndrome de Gilles
de la Tourette, trastorno de conducta y trastorno desafiante
oposicional.
Un aspecto adicional de la invención consiste en
proporcionar compuestos intermedios y un método para preparar
compuestos de la fórmula II:
una sal o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable de los
mismos,
en donde
X es N(CH_{3}) u O;
R_{1} es OH o alcoxi
C_{1-6};
R_{2} es H o alquilo
C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q,
CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo o adamantilo, en
donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo,
piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo,
1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo,
1H-pirazolo[4,3-c]piridilo;
y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos
restos, independientemente seleccionados de halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano,
y
n es 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6};
o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están fijados, forman
1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo,
piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocanilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolinilo,
4,5,6,7-tetrahidrotienil[3,2-c]piridilo
u
8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
cada uno de los cuales puede estar monosustituido o,
independientemente, disustituido con halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
C(O)fenilo, OH, CN, O-fenilo o
(CH_{2})_{m}Z,
Z es benzisoxazolilo, indazolilo,
benzisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo,
1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo u
O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o
dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano,
y
m es 0 ó 1.
Los términos utilizados en esta memoria tienen
los siguientes significados:
a) "Sales farmacéuticamente aceptables"
significa una sal por adición de ácidos o una sal por adición de
bases que es compatible con el tratamiento de pacientes para el uso
pretendido.
"Sal por adición de ácidos farmacéuticamente
aceptable" es cualquier sal por adición de ácidos no tóxica,
orgánica o inorgánica, de los compuestos base representados por la
fórmula I o cualquiera de sus compuestos intermedios. Ácidos
inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácido
clorhídrico, bromhídrido, sulfúrico y fosfórico y sales de metales
ácidos tales como monohidrógeno-ortofosfato de sodio
e hidrógeno-sulfato de potasio. Ácidos orgánicos
ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen los ácidos mono-,
di- y tri-carboxílicos. Son ilustrativos de este
tipo de ácidos, por ejemplo, ácido acético, glicólico, láctico,
pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico,
tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico,
hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico, salicílico,
2-fenoxibenzoico,
p-toluenosulfónico, y ácidos sulfónicos tales como
ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico y ácido
2-hidroxietanosulfónico. Se pueden formar las sales
mono- o di-ácidas, y este tipo de sales pueden existir ya sea en una
forma hidratada, solvatada o esencialmente anhidra. En general, las
sales por adición de ácidos de estos compuestos son más solubles en
agua y diversos disolventes orgánicos hidrófilos. Además, en
comparación con sus formas de base libre, las sales por adición de
ácidos demuestran generalmente puntos de fusión más elevados.
"Sales por adición de bases farmacéuticamente
aceptables" significa sales por adición de bases no tóxicas,
orgánicas o inorgánicas, de los compuestos de fórmula (I) o
cualquiera de sus compuestos intermedios. Ejemplos son hidróxidos de
metales alcalinos o de metales alcalinotérreos tales como hidróxido
de sodio, potasio, calcio, magnesio o bario; amoníaco y aminas
orgánicas alifáticas, alicíclicas o aromáticas tales como
metilamina, trimetilamina y picolina. Los criterios de selección
para la sal apropiada serán conocidos por un experto en la
técnica.
b) "Estereoisómeros" es un término general
para todos los isómeros de las moléculas individuales que difieren
únicamente en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye
isómeros de imagen especular (enantíomeros), isómeros geométricos
(cis/tras), e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que
no son imágenes especulares uno de otro (diastereoisómeros).
c) "Alquilo", tal como se utiliza en esta
memoria, significa un radical hidrocarbonado de alquilo
(monovalente) o alquileno (divalente) de cadena ramificada o lineal,
según sea apropiado a la fórmula, especificado por la cantidad de
carbonos en el alquilo, por ejemplo alquilo
C_{1-6} significa un alquilo o alquileno de cadena
ramificada o lineal de uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis
carbonos, según sea el caso, o cualesquiera intervalos del mismo por
ejemplo, pero no limitado a C_{1-2},
C_{1-3}, C_{1-4},
C_{1-5}, C_{2-3},
C_{2-4}, C_{2-5},
C_{2-6}, C_{3-4},
C_{3-5}, C_{3-6},
C_{4-5}, C_{4-6},
C_{5-6}, etc.
d) "Paciente" significa un animal homeotermo
tal como, por ejemplo, ratas, ratones, perros, gatos, cobayas y
primates tales como seres humanos.
e) "Tratamiento" o "tratar" significa
aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas, ya sea
sobre una base temporal o permanente, o evitar o ralentizar la
aparición de síntomas del trastorno o estado nombrado.
f) "Cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad del compuesto que es eficaz para tratar el
trastorno o el estado nombrado.
g) "Vehículo farmacéuticamente aceptable" es
un disolvente, dispersante, excipiente, adyuvante u otro material no
tóxico que se mezcla con el ingrediente activo con el fin de
permitir la formación de una composición farmacéutica, es decir una
forma de dosificación capaz de ser administrada al paciente. Un
ejemplo de un vehículo de este tipo es un aceite farmacéuticamente
aceptable, típicamente utilizado para la administración
parenteral.
h) "Psicosis" significa estados en los que
el paciente experimenta un trastorno mental principal de origen
orgánico y/o emocional, caracterizado por un desorden de la
personalidad y pérdida de contacto con la realidad, a menudo con
desilusiones, alucinaciones o ilusiones. Ejemplos representativos de
enfermedades psicóticas incluyen esquizofrenia, trastorno
esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno
desilusional, breve trastorno psicótico, trastorno psicótico
compartido, trastorno psicótico no especificado de otro modo y
trastorno psicótico inducido por sustancias. Véase, Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª ed., American Psychiatric
Association, incorporado en esta memoria como referencia.
i) "Trastorno con déficit de
atención/hiperactividad" o "THDA" significa un estado en el
que el paciente exhibe un modelo persistente de no atención y/o
hiperactividad-impulsividad que es más frecuente y
grave que el que típicamente se observa en individuos a un nivel
equiparable de desarrollo. Incluye el tipo combinado de THDA, el
tipo de predominantemente no atento de THDA y el tipo de
predominantemente hiperactivo-impulsivo de THDA.
j) "Trastorno de conducta" significa un
trastorno en el que el paciente exhibe un modelo repetitivo y
persistente de comportamiento en el que se violan los derechos
básicos de otros o las normas o reglas sociales principales
apropiadas de la edad. Estos comportamientos caen en cuatro
agrupaciones principales: conducta agresiva que provoca o amenaza
una lesión física a otras personas o animales, conducta no agresiva
que provoca una pérdida o daño de la propiedad, engaño o robo, y
violaciones graves de las reglas.
k) "Trastorno desafiante oposicional"
significa un trastorno en el que el paciente exhibe algunos de los
patrones de comportamiento observados en el trastorno de conducta
(por ejemplo desobediencia y oposición a formas de autoridad), pero
no incluye el modelo persistente de las formas más graves del
comportamiento en las que se violan los derechos básicos de otros o
las normas o reglas sociales apropiadas de la edad.
l) "Trastorno
obsesivo-compulsivo" o "TOC" significa un
estado en el que el paciente exhibe obsesiones o compulsiones
recurrentes que son lo suficientemente graves como para consumir
tiempo (es decir suponen más de una hora al día) o provocan una
angustia acusada o un deterioro significativo. Las obsesiones son
ideas, pensamientos, impulsos o imágenes persistentes, que se
experimentan como intrusivas e inapropiadas y que provocan una
ansiedad o angustia acusada. Las compulsiones son comportamientos
repetitivos (por ejemplo lavarse las manos, dar órdenes, realizar
verificaciones) o actos mentales (por ejemplo rezar, contar, repetir
silenciosamente palabras), cuyo objetivo es evitar o reducir la
ansiedad o la angustia, no proporcionar placer ni gratificación.
m) "Dependencia a las sustancias" significa
un estado en el que el paciente exhibe un modelo maladaptativo de
uso de sustancias que conduce a un deterioro o angustia clínicamente
significativo. Existe un modelo de autoadministración repetida que
habitualmente da como resultado tolerancia, retirada y toma de
fármacos compulsiva.
n) "Abuso de sustancias" significa un estado
en el que el paciente exhibe un modelo maladaptativo de uso de
sustancias manifestado por consecuencias recurrentes y
significativamente adversas relacionadas con el uso repetido de
sustancias. Puede existir un fallo repetido para cumplir las
obligaciones de norma principales, el uso repetido en situaciones en
las que es físicamente peligroso, problemas jurídicos múltiples y
problemas sociales e interpersonales recurrentes. A diferencia de
los criterios de la dependencia a sustancias, los criterios del
abuso de sustancias no incluyen la tolerancia, la retirada o un
modelo de uso compulsivo y, en su lugar, únicamente incluyen las
consecuencias perjudiciales del uso repetido.
o) "Enfermedad de Parkinson" significa un
estado neurológico lentamente progresivo caracterizado por temblor,
rigidez, bradiquinesia e inestabilidad postural. Otras
manifestaciones incluyen depresión y demencia.
\newpage
p) "Parkinsonismo" significa un estado en el
que el paciente exhibe signos o síntomas de Parkinson (es decir
temblor, rigidez muscular o aquinesia) que se desarrollan en
asociación con el uso de medicación neuroléptica.
q) "Disquinesia tardía inducida por
neurolépticos" significa un trastorno caracterizado por
movimientos involuntarios de la lengua, mandíbula, tronco o
extremidades que se han desarrollado en asociación con el uso de una
medicación neuroléptica. Los movimientos involuntarios pueden ser
coreiformes, atetoides o rítmicos.
r) "Síndromo de Gilles de la Tourette"
significa un estado manifestado por tics motrices y vocales (un tic
es un movimiento motriz o vocalización repentino, rápido,
recurrente, no rítimico y estereotipado). La perturbación provoca
una angustia acusada o un deterioro significativo de áreas sociales,
ocupacionales u otras áreas importantes de actuación. El comienzo
aparece antes de los dieciocho años y la perturbación no se debe a
efectos fisiológicos de una sustancia o estado médico general.
s) A menos que se especifique de otro modo,
"halo" o "halógeno" significa Cl, Br, F e I.
t) "Aril-sulfonilo"
significa el radical:
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}} ---
Ar
en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido
con uno o más restos del grupo consistente en halógeno, nitro o
alquilo C_{1}-C_{6}. "Brosilo" significa el
radical en el que Ar es p-bromobenceno.
"Nosilo" significa el radical en el que Ar es
p-nitrobenceno. "Tosilo" significa el radical
en el que Ar es
p-tolueno.
"Alquil-sulfonilo" significa
el radical:
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}} ---
R
en donde R es alquilo
C_{1}-C_{6}. "Mesilo" significa el radical,
en donde R es
CH_{3}.
u) "Éster sulfónico" significa el
radical:
--- O ---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}} ---
R
en donde R es alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo, opcionalmente sustituido
con uno o más restos del grupo consistente en halógeno, nitro o
alquilo C_{1}-C_{6}. "Ésteres sulfónicos"
son, por ejemplo, brosilato, nosilato, tosilato y
mesilato.
v) "Síntesis paralela" es una expresión
utilizada para describir la síntesis simultánea de decenas a
millones de compuestos en solución o en una fase sólida. La
característica clave que distingue este enfoque de las técnicas en
serie es que no utiliza mezclas.
Tal como se utiliza en esta memoria, los términos
o expresiones utilizados para describir restos químicos específicos
se definen por los correspondientes dibujos químicos que se recogen
en la siguiente página:
Realizaciones específicas de la invención son los
compuestos de fórmula I recogidos en la Tabla 1.
Una realización preferida de la invención es el
compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R_{3} es
(CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q,
CH(CH_{3})Q, indanilo, adamantilo, o
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, en donde Q es tienilo,
piridilo, fenilo, furanilo, naftilo, ciclohexilo o bencimidazolilo;
o en donde R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que
R_{3} y R_{4} están fijados, forman piperidinilo, piperazinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolinilo,
4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo
y
8-aza-biciclo[3.2.1]octano.
Una realización más preferida de la invención es
un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R_{1} es OH;
R_{2} es H; R_{3} es (CH_{2})_{n}Q, en donde n es 1 y
Q es tienilo o piridilo; o R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están fijados, forman
piperidinilo.
Realizaciones más preferidas de la invención son
los compuestos de fórmula I recogidos en la Tabla 1 que exhiben una
potencia D_{4} reforzada.
Sales por adición de ácidos de los compuestos de
fórmulas I y II se forman, de la manera más adecuada, a partir de
ácidos farmacéuticamente aceptables e incluyen, por ejemplo, los
formados con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos clorhídrico,
sulfúrico o fosfórico, y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido
succínico, maleico, acético o fumárico. Se pueden utilizar otras
sales no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo oxalatos, por
ejemplo en el aislamiento de compuestos de fórmula I para uso en
laboratorio, o la subsiguiente conversión en una sal por adición de
ácido farmacéuticamente aceptable. También incluidos dentro del
alcance de la invención se encuentran los solvatos e hidratos de la
invención.
La conversión de una sal de compuesto dada en una
sal de compuesto deseada se consigue aplicando técnicas
convencionales, en las que una solución acuosa de la sal dada se
trata con una solución de una base, por ejemplo carbonato de sodio o
hidróxido de potasio, para liberar la base libre que a continuación
se extrae en un disolvente apropiado tal como éter. A continuación,
la base libre se separa de la porción acuosa, se seca y se trata con
el ácido requerido para dar la sal deseada.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar por procedimientos análogos a los conocidos en la técnica.
Los Esquemas I, II y III ilustran métodos para la síntesis de
compuestos de fórmula I.
Esquema
I
Esquema
II
\newpage
Esquema
III
En el Esquema 1, etapa A, la diarilcetona
(5) se prepara haciendo reaccionar un haluro de benzoílo
alcoxi-sustituido (4) apropiado con el anión
de un 3-halotiofeno (3) utilizando técnicas y
procedimientos bien conocidos por un experto ordinario en la
técnica.
Por ejemplo, una solución de
fenil-litio en ciclohexano-éter se puede hacer
reaccionar con el halotiofeno de la estructura 2, tal como
3-bromotiofeno, a 5ºC para formar un compuesto
intermedio litiado (3). A continuación, el compuesto
intermedio litiado se puede añadir gota a gota, a lo largo de un
período de tiempo de aproximadamente 3 horas, a una solución de un
haluro de benzoílo alcoxi-sustituido de estructura
(4), tal como cloruro de 3-metoxibenzoílo, y
un disolvente anhidro aprótico adecuado tal como tetrahidrofurano, a
aproximadamente -70ºC. La cetona resultante de estructura (5)
se puede recuperar de la mezcla de reacción mediante métodos de
extracción como es bien conocido en la técnica. La purificación de
la cetona de estructura (5) se puede realizar mediante
cromatografía en columna de lámina eluyendo con un disolvente
adecuado, tal como hexano, o una mezcla de disolventes tal como una
mezcla de éter y hexano. La purificación adicional se puede realizar
mediante destilación en vacío y/o recristalización.
En la etapa E, también se puede preparar una
diarilcetona (5) apropiadamente sustituida, tratando una
solución de un 3-halotiofeno (2), tal como
3-bromotiofeno en un disolvente adecuado, tal como
diclorometano, con una solución de tetracloruro de titanio en un
disolvente adecuado, tal como diclorometano, a aproximadamente 5ºC.
Una solución de un haluro de alcoxibenzoílo (4)
apropiadamente sustituido, tal como cloruro de
4-metoxibenzoílo, en un disolvente adecuado tal como
diclorometano se añade a una velocidad tal que se mantenga la
temperatura en aproximadamente o por debajo de 5ºC. La reacción se
enfría bruscamente con un ácido acuoso tal como ácido clorhídrico, y
la diarilcetona (5) se puede recuperar por métodos de
extracción y se puede purificar por métodos bien conocidos en la
técnica.
El la etapa B, el derivado de oxima (7) (X
= O) o diarialcetona (5) se prepara haciendo reaccionar
diarilcetona (5) e hidrocloruro de hidroxilamina (6)
(X es O).
Por ejemplo, una diarilcetona (5) tal como
(3-bromotiofen-2-il)-(3-metoxifenil)metanona
e hidrocloruro de hidroxilamina se pueden hacer reaccionar en un
disolvente aprótico adecuado, tal como piridina. Los reaccionantes
se agitan típicamente juntos a la temperatura ambiente durante un
período de tiempo, típicamente durante una noche, seguido de
calentamiento a una temperatura de aproximadamente 100ºC hasta
aproximadamente 105ºC durante aproximadamente 4 horas. La oxima de
estructura (7) resultante se puede recuperar de la mezcla de
reacción por métodos de extracción como es conocido en la técnica.
La oxima bruta de estructura (7) se puede luego purificar por
recristalización.
En la etapa C, la oxima de estructura (7)
(X = O) se cicla con los reactivos apropiados para dar el
correspondiente tieno[2,3-d]isoxazol
de estructura (8) (X = O).
Por ejemplo, una oxima de estructura (7),
tal como
(3-bromotiofen-2-il)-(3-metoxifenil)metanona-oxima,
se puede tratar con una base adecuada tal como hidróxido de potasio
en un disolvente prótico, tal como 2-metoxietanol.
Los reaccionantes se agitan típicamente y se calientan juntos a una
temperatura de aproximadamente 105ºC hasta aproximadamente 110ºC
bajo una atmósfera de nitrógeno durante un período de tiempo de
aproximadamente una hora. A continuación, la mezcla se puede tratar
con un catalizador apropiado tal como cloruro de cobre, y la
reacción se calienta durante aproximadamente cuatro horas. La
reacción se enfría bruscamente con ácido clorhídrico, se filtra, y
el tieno[2,3-d]isoxazol de estructura
(8) resultante se puede recuperar de la mezcla de reacción
por métodos de extracción como es conocido en la técnica. El
tieno[2,3-d]isoxazol bruto de
estructura (8) se puede luego purificar por
cromatografía.
En las etapas B y C, el
tieno[3,2-c]pirazol (8) (X =
N-CH_{3}) se puede preparar haciendo reaccionar
diarilcetona (5) y metilhidrazina (6) (X es N).
Por ejemplo, una mezcla de diarilcetona
(5) tal como
(3-bromotiofeno-2-il)-(3-metoxifenil)metanona,
metilhidrazina y un disolvente adecuado, tal como etilenglicol, se
calientan a una temperatura de aproximadamente 120ºC hasta
aproximadamente 130ºC durante aproximadamente 2,5 horas. La reacción
se enfría bruscamente con agua y el
tieno[3,2-c]pirazol de estructura
(8) (X = N-CH_{3}) resultante se puede
recuperar de la mezcla de reacción por métodos de extracción y
purificar por métodos bien conocidos en la técnica.
En la etapa D, el compuesto
tieno[2,3-d]isoxazol de estructura
(8) (X = O) se desalquila con los reactivos apropiados para
dar el correspondiente fenol (9) (X = O).
Por ejemplo el
tieno[2,3-d]isoxazol de estructura
(8), tal como
3-(4-metoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol
se puede tratar con un reactivo adecuado tal como cloruro de
aluminio o tribromuro de boro en un disolvente adecuado tal como
1,2-dicloroetano o triclorometano, para escindir el
resto alcoxi. Los reaccionantes se agitan típicamente y se calientan
juntos a una temperatura de aproximadamente 70ºC durante un período
de tiempo de aproximadamente 1,5 horas. El
tieno[2,3-d]isoxazol de estructura
(9) resultante se puede recuperar de la mezcla de reacción
por filtración y métodos de extracción como es conocido en la
técnica. El tieno[2,3-d]isoxazol bruto
de estructura (9) (X = O) se puede luego purificar por
cromatografía.
En la etapa D, el
tieno[3,2-c]pirazol de estructura
(8) (X = N-CH_{3}) se
O-desalquila con los reactivos apropiados para dar
el corresponidente fenol (9) (X =
N-CH_{3}).
Por ejemplo, una solución de un
tieno[3,2-c]pirazol de estructura
(8), tal como
3-(3-metoxifenil)-1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol
y un disolvente adecuado tal como diclorometano se trata gota a gota
bajo nitrógeno con una solución de tribromuro de boro en
diclorometano y se agita a la temperatura ambiente durante
aproximadamente 2,5 horas. La reacción se enfría bruscamente con
agua, y el tieno[3,2-c]pirazol de
estructura (9) (X =
N-CH_{3}) resultante se puede recuperar de la
mezcla de reacción por métodos de extracción como es conocido en la
técnica. El tieno[3,2-c]pirazol bruto
de estructura (9) se puede luego purificar por
cromatografía.
En el Esquema II, etapa F,
tieno[2,3-d]isoxazol-epóxido
(11) (X = O) se prepara condensando el
tieno[2,3-d]isoxazol (9)
apropiadamente sustituido con un éster
glicidil-sulfónico (10) apropiado.
Por ejemplo, una solución de un
tieno[2,3-d]isoxazol (9) tal
como
3-(4-hidroxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol
en un disolvente aprótico apropiado tal como dimetilformamida, se
trata con una base adecuada tal como hidruro de sodio, y el anión
resultante se trata con una solución de éster
glicidil-sulfónico (10) tal como tosilato de
(2R)-(-)glicidilo a la temperatura ambiente. El
tieno[2,3-d]isoxazol-epóxido
(11) resultante se puede recuperar de la mezcla de reacción
mediante enfriamiento brusco acuoso y métodos de extracción como es
conocido en la técnica. Después, el
tieno[2,3-d]isoxazol-epóxido
(11) bruto se puede purificar por cromatografía.
En la etapa F,
tieno[3,2-c]pirazol-epóxido
(11) (X = N-CH_{3}) se prepara condensando
tieno[3,2-c]pirazol (9) con un
éster glicidil-sulfónico (10) apropiado.
Por ejemplo, una solución de un
tieno[3,2-c]pirazol (9) tal
como
3-(1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-1-il)fenol
en un disolvente aprótico apropiado tal como dimetilformamida se
trata con una base adecuada tal como hidruro de sodio, y el anión
resultante se trata con una solución de un éster
glicidil-sulfónico (10) tal como tosilato de
(2R)-(-)glicidilo a la temperatura ambiente. El
tieno[3,2-c]pirazol-epóxido
(11) resultante se puede recuperar de la mezcla de reacción
mediante enfriamiento brusco acuoso y métodos de extracción como es
conocido en la técnica. El
tieno[3,2-c]pirazol-epóxido
(11) bruto se puede luego purificar por cromatografía.
Alternativamente, en las etapas G, H e I, el
tieno[2,3-d]isoxazol-epóxido
de estructura (11) (X = O) se puede preparar condensando
tieno[2,3-d]isoxazol (9) con un
éster glicidil-benzoílico (12), conversión
del compuesto intermedio
tieno[2,3-d]isoxazol-diol
(13) en el éster monosulfonílico (14) y cierre del
anillo inducido por bases del éster monosulfonílico (14) para
dar el epóxido (11).
Por ejemplo, etapa G, una solución de un
tieno[2,3-d]isoxazol (9) tal
como
3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol,
en un disolvente aprótico adecuado tal como dimetilformamida, se
trata con una base adecuada tal como t-butóxido de
potasio a aproximadamente la temperatura ambiente. El anión
resultante se trata con una solución de éster
glicidil-benzoilico (12) tal como
4-nitrobenzoato de
(2S)-(+)-2-metilglicidilo a la
temperatura ambiente y calentando luego a aproximadamente 50ºC
durante aproximadamente dos horas. El
tieno[2,3-d]isoxazol-diol
(13) resultante se puede recuperar de la mezcla de reacción
mediante enfriamiento brusco acuoso y métodos de extracción como es
conocido en la técnica. El
tieno[2,3-d]isoxazol-diol
(13) bruto se puede luego purificar por cromatografía. En la
etapa H, un
tieno[2,3-d]isoxazol-diol
(13) tal como
(R)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propano-1,2-diol
en un disolvente apropiado tal como diclorometano se trata con un
cloruro de sulfonilo tal como cloruro de
p-toluenosulfonilo y una base adecuada tal como
piridina a la temperatura ambiente, seguido de agitación a la
temperatura ambiente durante aproximadamente 48 horas. El éster
tieno[2,3-d]isoxazol-sulfonílico
(14) resultante se puede recuperar de la mezcla de reacción
mediante dilución con un disolvente tal como diclorometano,
enfriamiento brusco acuoso y métodos de extracción como es conocido
en la técnica. El éster
tieno[2,3-d]isoxazol-sulfonílico
(14) bruto (X = O) se puede luego purificar por
cromatografía. En la etapa I, una solución de un éster
tieno[2,3-d]isoxazol-sulfonílico
(14) tal como éster
(S)-2-hidroxi-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propílico
de ácido
tolueno-4-sulfónico en un disolvente
aprótico adecuado tal como tetrahidrofurano se trata con una base
tal como t-butóxido de potasio a una temperatura de
aproximadamente 0ºC. Después de agitar durante aproximadamente 1
hora a aproximadamente 0ºC, la reacción se enfría bruscamente
utilizando métodos de extracción como es conocido en la técnica. El
tieno[2,3-d]isoxazol-epóxido
bruto de estructura (11) (X = O) se puede luego purificar por
recristalización o cromatografía, como es como es bien conocido en
la técnica.
En la etapa J, un compuesto
1-amino-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)-propan-2-ol
de estructura 1a (X = O) se prepara tratando un
tieno[2,3-d]isoxazol-epóxido
de estructura (11) con una amina primaria o secundaria
(15) apropiada.
Por ejemplo, un tieno
[2,3-d]isoxazol-epóxido
(11) tal como
(R)-3-(3-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol
en un disolvente adecuado tal como etanol se trata con una amina
(15) apropiada, tal como
N-bencil-N-metilamina,
bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón. Después de
agitar la mezcla a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 0,5
horas y a aproximadamente 80ºC durante aproximadamente 0,5 horas, la
mezcla de reacción se puede concentrar, y el
1-amino-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol
(1a) bruto se puede luego purificar por cromatografía. El
1-amino-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol
de estructura (1a) resultante también se puede recuperar de
la mezcla de reacción mediante enfriamiento brusco acuoso y métodos
de extracción como es conocido en la técnica. En algunos casos, el
1-amino-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol
de estructura (1a) resultante cristaliza en la mezcla de
reacción, ya sea directamente o tras enfriamiento brusco acuoso, y
se puede aislar por filtración y purificar por métodos bien
conocidos en la técnica.
En la etapa J, un
1-amino-3-[3-(1-metil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol
de estructura (1a) (X = N-CH_{3}) se puede
preparar tratando un
tieno[3,2-c]pirazol-epóxido
de estructura (11) con una amina primaria o secundaria
(15) adecuada.
Por ejemplo, una solución de una amina
(15) tal como 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
en un disolvente adecuado tal como etanol se trata con una solución
de un
tieno[3,2-c]pirazol-epóxido
de estructura (11) y un disolvente adecuado tal como etanol.
La mezcla se agita y se calienta hasta aproximadamente la
temperatura de reflujo de la mezcla durante un período adecuado,
típicamente durante una noche bajo una atmósfera inerte tal como
argón. La mezcla se concentra y el
1-amino-3-[3-(1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol
de estructura (1a) (X = N-CH_{3}) se
recupera del residuo por métodos cromatográficos como son bien
conocidos en la técnica.
En la etapa K, un compuesto
2-alcoxi-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propilamina
(1b) (X = O) se prepara tratando un compuesto
1-amino-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]
propan-2-ol
(1a) con una base adecuada y un agente alquilante
apropiado.
Por ejemplo, una solución de un
1-amino-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol
de estructura (1a) tal como
(2R)-1-bencilamino-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)
fenoxi]-propan-2-ol
en un disolvente aprótico adecuado tal como tetrahidrofurano se
trata con aproximadamente un equivalente de base apropiada tal como
bis(trimetilsilil)amida de potasio a aproximadamente
-20ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante
aproximadamente una hora a aproximadamente -20ºC, la mezcla se trata
con aproximadamente un equivalente de un agente alquilante adecuado
tal como sulfato de dimetilo, y se deja calentar hasta la
temperatura ambiente a lo largo de aproximadamente 2 horas. La
(2R)-bencil-[2-metoxi-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propil]amina
(1b) resultante (X = O, R_{1} = OCH_{3}, R_{2} =
R_{3} = R_{4} = H) se puede recuperar de la mezcla de reacción
mediante enfriamiento brusco acuoso y métodos de extracción como es
conocido en la técnica y se puede luego purificar por cromatografía.
Al utilizar aproximadamente dos equivalentes de una base adecuada
tal como bis(trimetilsilil)amida de potasio y
aproximadamente dos equivalentes de un agente alquilante adecuado
tal como sulfato de dimetilo en condiciones similares, se puede
obtener la
(2R)-bencil-[2-metoxi-3-(3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi)propil]metilamina
de estructura (1b) correspondiente (X = O, R_{1} =
OCH_{3}, R_{3} = CH_{3}, R_{2} = R_{4} = H).
En el Esquema II, etapa L, un compuesto
1-amino-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)-propan-2-ol
(1a) (X = O) se prepara tratando un éster monosulfonílico del
grupo alcohol primario de un
1-hidroxi-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)-propan-2-ol
(14) con una amina primaria o secundaria (15)
adecuada.
Por ejemplo, una solución de éster
(S)-2-hidroxi-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propílico
de ácido tolueno-4-sulfónico y un
disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano se trata gota a gota a
aproximadamente 0ºC con una solución de una amina primaria
(15), tal como bencil- amina, y un disolvente adecuado, tal
como tetrahidrofurano. Si se requiere, se puede añadir una base
apropiada tal como carbonato de potasio como agente depurador de
ácidos. Se agita durante una noche a la temperatura ambiente, se
concentra en vacío y el residuo se reparte entre acetato de etilo
(100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se concentra y el
(2R)-(-)-1-bencilamino-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol
(1a) (X = O) resultante se recupera del residuo mediante
métodos cromatográficos como son bien conocidos en la técnica.
En el Esquema III, etapa M, una
oxirano-metanamina de estructura (17) se
prepara mediante métodos bien conocidos en la técnica.
En la etapa N, un compuesto
1-amino-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)-propan-2-ol
1 (X = O) se prepara tratando una
oxirano-metanamina (17) con el anión de un
tieno[2,3-d]isoxazol (9)
apropiadamente sustituido.
Por ejemplo, una solución de un
tieno[2,3-d]isoxazol (9), tal
como
3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol
en un disolvente aprótico adecuado tal como dimetilformamida se
trata con una base adecuada tal como t-butóxido de
potasio a aproximadamente la temperatura ambiente. La solución
resultante se trata con una oxirano-metanamina de
estructura (17) tal como
N-metil-N-(fenilmetil)oxirano-metanamina
y se agita durante aproximadamente dos horas a la temperatura
ambiente. La reacción se enfría bruscamente con agua y el
1-amino-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol
de estructura (1a) se puede recuperar por métodos de
extracción como es conocido en la técnica.
El perfil de unión de D_{4} de los presentes
compuestos indican su utilidad como productos farmacéuticos que
pueden ser útiles como neuroléptico para el tratamiento de diversos
estados en los que está implicada la estimulación del receptor
D_{4}, tal como para el tratamiento de la ansiedad y
esquizofrenia. Por consiguiente, en otro de sus aspectos, la
presente invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles
para tratar estados médicos relacionados con D_{4}, en que un
compuesto de fórmula I está presente en una cantidad eficaz para
antagonizar la estimulación del receptor D_{4} junto con un
vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro de sus aspectos, la
invención proporciona un método para tratar estados médicos para los
que está indicado un antagonista D_{4}, que comprende la etapa de
administrar al paciente una cantidad de un compuesto de fórmula II
eficaz para antagonizar la estimulación del receptor D_{4}, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
Para uso en medicina, los compuestos de la
presente invención se pueden administrar en una composición
farmacéutica convencional. Por lo tanto, la presente invención
proporciona, en un aspecto adicional, composiciones farmacéuticas
que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un
compuesto de fórmula I o una sal, solvato o hidrato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz para
antagonizar la estimulación del receptor D_{4}.
En el tratamiento de un paciente afectado con un
estado descrito anteriormente, un compuesto de fórmula (I) se puede
administrar en cualquier forma o modo que hace al compuesto
biodisponible en cantidades terapéuticamente eficaces, incluidas las
vías oral, sublingual, bucal, subcutánea, intramuscular,
intravenosa, transdermal, intranasal, rectal, tópica y similares. Un
experto en la técnica de la preparación de formulaciones puede
determinar la forma y modo de administración apropiados dependiendo
de las características particulares del compuesto seleccionado para
el estado o enfermedad a tratar, la fase de la enfermedad, el estado
del paciente y otras circunstancias relevantes. Por ejemplo, véase
Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, Mack Publishing
Co. (1990), incorporado aquí como referencia.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar
solos o en forma de una composición farmacéutica en combinación con
vehículos farmacéuticamente aceptables, cuya proporción y naturaleza
se determinan por la solubilidad y las propiedades químicas del
compuesto seleccionado, la vía de administración elegida, la
práctica farmacéutica convencional y otros criterios relevantes.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos,
trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, soluciones, jarabes,
obleas, gomas de mascar y similares, y pueden contener uno o varios
de los siguientes coadyuvantes: aglutinantes tales como celulosa
microcristalina, goma tragacanto o gelatina; excipientes tales como
almidón o lactosa, agentes desintegrantes tal como ácido algínico,
Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como
estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes tales como dióxido de
silicio coloidal; y se pueden añadir agentes edulcorantes tal como
sacarosa o sacarina o un agente saboreante tal como menta piperita,
salicilato de metilo o sabor de naranja. Cuando la forma unitaria de
dosificación es una cápsula, ésta puede contener, además de los
materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como
polietilenglicol o un aceite graso. Otras formas unitarias de
dosificación pueden contener otros diversos materiales que modifican
la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo en forma
de revestimientos. Así, comprimidos o píldoras pueden revestirse con
azúcar, goma laca u otros agentes de revestimiento entéricos. Un
jarabe puede contener, además de los presentes compuestos, sacarosa
como agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes y agentes
colorantes y sabores.
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención
se pueden también administrar por vía tópica, y cuando así se hace,
el vehículo puede comprender adecuadamente una solución, ungüento o
base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de
petrolato, lanolina, polietilenglicoles, cera de abejas, aceite
mineral, diluyentes tales como agua y alcohol, y emulsionantes y
estabilizantes.
Las soluciones o suspensiones también pueden
incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles
tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijados,
polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes
sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o
metil-parabeno; antioxidantes tales como ácido
ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido
etilendiaminotetraacético; tamponadores tales como acetatos,
citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales
como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede
incluirse en ampollas, jeringas desechables o viales de múltiples
dosis.
El intervalo de dosificación al que los
compuestos de fórmula I exhiben su capacidad para actuar
terapéuticamente puede variar en función de la enfermedad o estado
particular que está siendo tratado y de su gravedad, el paciente, la
formulación, otros estados patológicos subyacentes que el paciente
padece, y otras medicaciones que pueden administrarse
concomitantemente al paciente. En general, los compuestos de fórmula
I exhibirán sus actividades terapéuticas a dosificaciones entre
aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal del paciente/día a
aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del paciente/día.
Los siguientes ejemplos presentan síntesis
típicas según se describe en los Esquemas I, II y III. Se entiende
que estos ejemplos son únicamente ilustrativos y no pretenden
limitar el alcance de la presente invención de modo alguno. Tal como
se utiliza en esta memoria, los siguientes términos tienen los
significados indicados: "g" se refiere a gramos; "mmol" se
refiere a milimoles; "ml" se refiere a mililitros;
"\mul" se refiere a microlitros; "C" se refiere a grados
Celsius; "CCF" se refiere a cromatografía de capa fina;
"LC/MS" se refiere a cromatografía líquida/espectrometría de
masas; "APCI" se refiere a ionización química a presión
atmosférica; "p.f." se refiere a punto de fusión; "ppm" se
refiere a partes por millón; "TMS" se refiere a
tetrametilsilano; "GC/MS" se refiere a cromatografía de
gases/espectroscopía de masas; "Hz" se refiere a hertz;
"MHz" se refiere a megahertz; "RMN" se refiere a
resonancia magnética nuclear; "M/S" se refiere a espectros de
masas; "IR" se refiere a espectros infrarrojos.
La siguiente Tabla recoge referencias a
relevantes materiales de partida para las síntesis descritas en esta
memoria. En los casos en los que no se indique ninguna síntesis para
el material de partida, el material de partida es conocido, está
comercialmente disponible, o se puede preparar por medios
convencionales. Las patentes de los Estados Unidos en la Tabla y en
otra parte se incorporan a esta memoria como referencia.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Las condiciones para el análisis del producto se
pueden verificar fácilmente por un experto en la técnicas. Las
siguientes condiciones representan parámetros analíticos
típicos.
En los casos en que se indica, el análisis de los
ejemplos se realizó utilizando un sistema Waters HPLC y un
espectrómetro de masas Finnigan TSQ-700 (condiciones
1, 3, 4, 5) o un espectrómetro de masas TSQ-710
(condiciones 2, 6) equipado con una fuente de ionización química a
presión atmosférica (en lo que sigue "APCI"). Las columnas o
cartuchos de HPLC se obtuvieron de YMC Inc., 3233 Burnt Mill Drive,
Wilmington, NC 28403 y Waters Corporation, 34 Maple Street, Milford,
MA 01757. Las condiciones de los análisis se resumen como sigue, y
el conjunto particular de condiciones utilizadas se indica como
referencia en la descripción del ejemplo.
A) 95/5/0,1% de agua/acetonitrilo/ácido
trifluoroacético
B) 5/95/0,85% de agua/acetonitrilo/ácido
trifluoroacético.
La columna era un cartucho YMC basic (4 mm x 50
mm). Las condiciones iniciales de HPLC consistían en 100% de (A) que
fluye a razón de 1 ml/minuto. Después de la inyección de 5 \mul,
se realizó un gradiente lineal, de modo que a los 4 minutos las
condiciones por HPLC eran 100% de (B). A continuación, estas
condiciones se mantuvieron durante 1,9 minutos, momento en el que el
sistema se conmutó de nuevo a las condiciones iniciales y se
equilibró para el siguiente análisis durante 5 minutos.
C) 95/5/0,5% de agua/acetonitrilo/ácido
acético
D) 5/95/0,5% de agua/acetonitrilo/ácido
acético.
La columna era un cartucho YMC
ODS-A (4 mm x 50 mm). Las condiciones iniciales de
HPLC consistían en 70% de (C) y 30% de (D) que fluían a razón de
1 ml/minuto. Después de la inyección
de 5 \mul se realizó un gradiente lineal, de modo que a los 4
minutos las condiciones por HPLC eran 100% de (D). A continuación,
estas condiciones se mantuvieron durante 2 minutos, momento en el
cual el sistema se conmutó de nuevo a las condiciones iniciales de
equilibrio para el siguiente análisis.
E) 95/5/0,1% de agua/acetonitrilo/ácido
trifluoroacético
F) 5/95/0,85% de agua/acetonitrilo/ácido
trifluoroacético.
La columna era un cartucho YMC
ODS-AQ (4 mm x 50 mm). Las condiciones iniciales de
HPLC consistían en 100% de (E) que fluía a razón de 1 ml/minuto.
Después de la inyección de 5 \mul se realizó un gradiente lineal,
de modo que a los 4 minutos las condiciones por HPLC eran 100% de
(F). A continuación, estas condiciones se mantuvieron durante 5
minutos, momento en el cual el sistema se conmutó de nuevo a las
condiciones iniciales de equilibrio para el siguiente análisis.
G) 95/5/0,1% de agua/acetonitrilo/ácido
trifluoroacético
H) 5/95/0,85% de agua/acetonitrilo/ácido
trifluoroacético.
La columna era un cartucho YMC
ODS-AQ (4 mm x 50 mm). Las condiciones iniciales de
HPLC consistían en 100% de (G) que fluía a razón de 1 ml/minuto.
Después de la inyección de 5 \mul se realizó un gradiente lineal,
de modo que a los 4 minutos las condiciones por HPLC eran 100% de
(H). A continuación, estas condiciones se mantuvieron durante 2
minutos, momento en el cual el sistema se conmutó de nuevo a las
condiciones iniciales de equilibrio para el siguiente análisis.
G) 95/5/0,1% de agua/acetonitrilo/ácido
trifluoroacético
H) 5/95/0,85% de agua/acetonitrilo/ácido
trifluoroacético.
La columna era un cartucho YMC
ODS-AQ (4 mm x 50 mm). Las condiciones iniciales de
HPLC consistían en 95% de (I) y 5% de (J) que fluían a razón de 1
ml/minuto. Después de la inyección de 5 \mul se realizó un
gradiente lineal, de modo que a los 4 minutos las condiciones por
HPLC eran 100% de (J). A continuación, estas condiciones se
mantuvieron durante 2 minutos, momento en el cual el sistema se
conmutó de nuevo a las condiciones iniciales se equilibró para el
siguiente análisis.
K) 95/5/0,1% de agua/acetonitrilo/ácido
trifluoroacético
L) 5/95/0,85% de agua/acetonitrilo/ácido
trifluoroacético.
La columna era un cartucho YMC
ODS-AQ (4 mm x 50 mm). Las condiciones iniciales de
HPLC consistían en 60% de (K) y 40% de (B) que fluían a razón de 1
ml/minuto. Después de la inyección de 5 \mul se realizó un
gradiente lineal, de modo que al 1 minuto las condiciones por HPLC
eran 100% de (L). A continuación, estas condiciones se mantuvieron
durante 4 minutos, momento en el cual el sistema se conmutó de nuevo
a las condiciones iniciales de equilibrio para el siguiente
análisis.
Etapa
A
Añadir fenil-litio (210 ml, 0,44
mol, 2,1 M en ciclohexano) gota a gota, a una mezcla fría (5ºC) de
3-bromotiofeno (66 g, 0,40 mol) y éter (400 ml) a lo
largo de dos horas para formar el compuesto intermedio de tiofeno
litiado. Añadir la mezcla de compuesto intermedio de tiofeno litiado
a una mezcla fría (-70ºC) de THF y cloruro de
m-metoxibenzoílo a lo largo de tres horas, después
enfriar bruscamente la reacción con agua y extraer con éter. Lavar
el éter con NaOH al 10% y agua, secar (MgSO_{4}), filtrar y
evaporar para proporcionar un aceite. Purificar el aceite mediante
cromatografía en columna (alúmina), eluir con hexano hasta 50% de
éter en hexano. Destilar el producto en vacío y recristalizar
(éter:hexano) para obtener el compuesto del título (89,1 g, 75% de
rendimiento), p.f. 40ºC.
Etapa
B
Agitar una mezcla de
(3-bromotiofen-2-il)-(3-metoxifenil)metanona
(7g, 0,024 mol), hidrocloruro de hidroxilamina (3,09 g, 0,048 mol) y
piridina (40 ml) durante una noche a la temperatura ambiente y luego
calentar la mezcla (100ºC-105ºC) durante cuatro
horas. La CCF (diclorometano) muestra que la reacción es completa.
Enfriar bruscamente la mezcla de reacción con agua y extraer con
éter (tres veces). Lavar la fase en éter con HCl (3 N) y agua, secar
(MgSO_{4}), filtrar y concentrar para proporcionar un aceite que
solifidica. Recristalizar el sólido en éter:hexano para obtener el
compuesto del título (6,4 g, 87% de rendimiento), p.f.
102-103ºC.
Etapa
C
Someter a reflujo una mezcla de
(3-bromotiofen-2-il)-(3-metoxifenil)metanona-oxima
(10 g, 0,032 mol), KOH (3,6 g, 0,064 mol disueltos en 10 ml de agua)
y 2-etoxietanol (100 ml) bajo nitrógeno durante una
hora a 105-110ºC. Añadir cloruro de cobre (0,16 g,
0,0016 mol) tras lo cual la mezcla de reacción se vuelve de un color
pardo oscuro. Calentar la reacción durante una hora adicional.
Añadir agua y extraer los componentes orgánicos en éter. Lavar la
fase en éter con agua, secar (MgSO_{4}), filtrar y concentrar para
proporcionar un aceite. Purificar el aceite mediante cromatografía
en columna (alúmina) y eluir con éter al 15% en hexano para obtener
cristales blancos. Recristalizar los cristales en éter:hexano para
proporcionar el compuesto del título (5 g, 68% de rendimiento), p.f.
51-52ºC.
\newpage
Etapa
D
Combinar y agitar bajo nitrógeno a 140ºC una
mezcla de
3-(3-metoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol
(8 g, 0,035 mol) e hidrocloruro de piridina (80 g, 0,69 mol) durante
nueve horas. La CCF (acetato de etilo:diclorometano) muestra que la
reacción es completa. Enfriar la mezcla de reacción hasta la
temperatura ambiente y verter en agua. Extraer los componentes
orgánicos en acetato de etilo:éter (50:50) y lavar una vez con HCl
(3N), tres veces con agua, secar (MgSO_{4}) y evaporar para
proporcionar un aceite. Purificar el aceite mediante cromatografía
en columna (sílice), eluyendo con acetato de etilo al 5% en
diclorometano para proporcionar un sólido. Recristalizar este sólido
(éter:hexano) para obtener el compuesto del título en forma de un
sólido naranja/castaño (3 g, 40% de rendimiento),
p.f. 114-116ºC.
p.f. 114-116ºC.
Etapa
E
Tratar una solución agitada y enfriada
rápidamente (0ºC) de 3-bromotiofeno (20 g, 0,123
mol) y diclorometano (150 ml) con tetracloruro de titanio en
diclorometano (184 ml, 1,0 M) a una velocidad tal que se mantenga la
temperatura por debajo de 5ºC. Añadir gota a gota una solución de
cloruro de 4-metoxibenzoílo (20,9 g, 0,123 mol) y
diclorometano (75 ml) a una velocidad tal que la temperatura se
mantenga por debajo de 5ºC. Agitar una hora a 0-5ºC,
después enfriar bruscamente la reacción mediante la adición de hielo
(100 ml) y ácido clorhídrico 6 N a una velocidad tal que la
temperatura interna permanezca en o por debajo de 10ºC. Añadir más
agua (100 ml), separar la fase orgánica, lavar con agua, secar
(Na_{2}SO_{4}), filtrar y evaporar hasta formar un aceite que
solidifica. Recristalizar el sólido en éter para proporcionar el
compuesto del título en forma de cristales blancuzcos (19,7 g,
54%).
Etapa
B
Agitar una solución de
(3-bromotiofen-2-il)-(4-metoxifenil)metanona
(19,65 g, 0,066 mol), hidrocloruro de hidroxilamina (6,89 g, 0,099
mol) y piridina (30 ml) a 85ºC bajo nitrógeno durante cinco horas.
Verter la mezcla de reacción en una mezcla de agua (120 ml) y
tolueno (180 ml) y enfriar rápidamente hasta 0ºC. Añadir ácido
clorhídrico concentrado (aproximadamente 30 ml) gota a gota con
enfriamiento para ajustar a pH 1-2. Filtrar la
mezcla y lavar el sólido con tolueno y agua. Separar las fases y
extraer la fase acuosa de carácter ácido con tolueno. Lavar las
fases en tolueno reunidas dos veces con agua, secar
(Na_{2}SO_{4}), filtrar y evaporar. Combinar el residuo de los
extractos de tolueno con la torta de filtración sólida previamente
obtenida y triturar la mezcla con éter de petróleo. Filtrar la
mezcla y secar en vacío a 60ºC para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (19,6 g, 95% de
rendimiento).
rendimiento).
Etapa
C
Añadir a una solución de agua (20 ml) e hidróxido
de potasio (7,2 g, 0,128 mol),
(3-bromotiofen-2-il)-(4-metoxifenil)-metanona-oxima
(19,6 g, 0,0628 mol) y 2-metoxietanol (200 ml).
Agitar la solución y luego tratar bajo nitrógeno con polvo de cobre
(1,0 g, 0,0157 átomos-g, 0,25 equiv.). Calentar la
mezcla agitada a 60ºC durante cuatro horas y luego verter en una
mezcla de agua (800 ml) y diclorometano (450 ml). Añadir ácido
clorhídrico (10 ml, 6N), filtrar la mezcla y lavar el cobre con
diclorometano y agua. Separar el filtrado y lavar la fase orgánica
dos veces con agua, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y evaporar.
Disolver el residuo en diclorometano y cromatografiar el compuesto
sobre alúmina, eluida con 4:1 de heptano:diclorometano y luego con
3:1 de heptano:diclorometano. Evaporar las fracciones, triturar el
residuo con heptano, recoger el sólido y secar a 60ºC para dar el
compuesto del título (9,3 g, 64% de rendimiento), p.f.
93-94ºC.
Análisis: calculado para
C_{12}H_{9}NO_{2}S: 62,32% de C, 3,92% de H, 6,06% de N.
Encontrado 62,23% de C, 3,73% de H, 5,96% de N.
Etapa
D
Tratar una solución agitada de
3-(4-metoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol
(9,10 g, 0,0394 mol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) en
porciones con cloruro de aluminio (15,74 g, 0,118 mol). La mezcla se
agita a 70ºC durante 1,5 h, enfriar hasta temperatura ambiente y
decantar en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (50 ml) y
hielo (160 g). Agitar la mezcla durante 0,5 horas, filtrar a través
de Celite, separar las fases y extraer la torta de filtración en
diclorometano. Utilizar también el extracto de diclorometano para
extraer la fase acuosa. Combinar las fases orgánicas, lavar dos
veces con agua, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y evaporar.
Purificar el material bruto mediante cromatografía de resolución
rápida sobre gel de sílice utilizando una elución de gradiente con
metanol al 1 a 2% en diclorometano. Concentrar las fracciones
deseadas para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido castaño (7,1 g, 83% de rendimiento).
\newpage
Etapas B y
C
Agitar una mezcla de
(3-bromotiofen-2-il)-(3-metoxifenil)metanona
(20 g; 0,067 mol; Ejemplo 1, etapa A), etilenglicol (134 ml) y
metilhidrazina (17 g, 0,37 mol) bajo nitrógeno a 120º-130º durante
2,5 horas. Refrigerar hasta temperatura ambiente, enfriar
bruscamente con agua (200 ml) y extraer con éter (4 x 200 ml). Secar
los extractos en éter reunidos (MgSO_{4}), filtrar y evaporar el
filtrado para formar un aceite. Purificar el aceite mediante HPLC
(3:1 hexano/acetato de etilo) para dar un sólido (9 g) y
recristalizar en éter para dar el compuesto del título en forma de
cristales (8,2 g), p.f. 99º-101ºC.
Análisis: Calculado para
C_{13}H_{12}N_{2}OS: 63,90% de C, 4,95% de H, 11,47% de N.
Encontrado: 63,63% de C, 5,03% de H, 11,52% de N.
Etapa
D
Tratar una solución agitada de
3-(3-metoxifenil)-1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol
(7,5 g, 0,031 mol) y diclorometano (51 ml) gota a gota con una
solución de tribromuro de boro (41 ml, 0,041 mol, 1,0 M en
diclorometano) bajo nitrógeno. Después de 2,5 horas, enfriar
bruscamente con ácido clorhídrico (50 ml, 1 N) y éter/acetato de
etilo (50 ml) y agitar hasta que ambas fases sean transparentes.
Lavar la fase orgánica con agua, secar (MgSO_{4}), filtrar y
evaporar para dar un aceite. Purificar el aceite mediante HPLC (gel
de sílice, elución con metanol al 10% en diclorometano) para dar un
sólido castaño claro. Purificar el sólido adicionalmente mediante
cromatografía en columna (gel de sílice, elución con metanol al 5%
en diclorometano) para dar un sólido blanco (3,5 g, 49% de
rendimiento).
\newpage
Etapa F, Esquema
II
Añadir una solución de
3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol
(Ejemplo 1, 0,42 g, 0,0019 mol) y dimetilformamida (4 ml) gota a
gota bajo nitrógeno a una mezcla agitada de hidruro de sodio (0,051
g, 0,0021 mol, dispersión en aceite al 60%) y secar con
dimetilformamida (4 ml). Agitar durante 20 min y añadir una solución
de tosilato de (2R)-(-)glicidilo (recristalizar primero en
diclorometano/heptano) y dimetilformamida (4 ml). Agitar durante una
noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno, verter en agua (100 ml)
y extraer con acetato de etilo. Secar el extracto
(Na_{2}SO_{4}), filtrar y evaporar y purificar el residuo
mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, elución
de gradiente con de metanol al 0 hasta 1% en diclorometano) y
recristalizar el producto recuperado en etanol para proporcionar el
compuesto del título (0,47 g, 89% de rendimiento), p.f.
86-87ºC, [\alpha]_{D}^{20} = -3,45º (c
= 0,985, CHCl_{3}). Análisis: calculado para: 61,53% de C, 4,06%
de H, 5,12% de N. Encontrado: 61,66% de C, 3,68% de H, 5,02% de
N.
Etapa F, Esquema
II
Añadir una solución de
3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol
(Ejemplo 1, 1,36 g, 0,0063 mol) y dimetilformamida seca (14 ml) a
una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,27 g, 0,0068 mol, al
60% en aceite) y dimetilformamida seca (14 ml). Refrigerar la mezcla
hasta 0ºC y añadir gota a gota una solución de
3-nitrobencenosulfonato de (2R)-(-)glicidilo (1,61
g, 0,0062 mol, recristalizado dos veces en etanol absoluto) y
dimetilformamida (14 ml). Agitar a 0ºC durante 0,5 horas, calentar
hasta la temperatura ambiente a lo largo de 40 min y agitar a la
temperatura ambiente durante 10 min. Verter la mezcla en
hielo/cloruro de amonio; extraer con éter; lavar el extracto con
solución fría de NaOH 0,5 N y salmuera; secar (Na_{2}SO_{4});
filtrar; y concentrar para proporcionar un sólido blanco. Purificar
el sólido mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de
sílice disolviendo en acetato de etilo, aplicando a la columna y
eluyendo con acetato de etilo al 25% en heptano para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,15 g, 68% de
rendimiento), > 98 ee mediante HPLC quiral (columna Chiralcel OD,
0,75 ml/min, 90% de heptano/10% de alcohol isopropílico, detector UV
(237 nm)). El material se puede recristalizar en etanol
absoluto.
Etapa F, Esquema
II
Añadir hidruro de sodio (0,95 g, 0,039 mol, 1,2
equiv., dispersión al 60% en aceite) a una solución agitada de
3-(4-hidroxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol
(Ejemplo 2, 7,1 g, 0,0329 mol, Ejemplo 2) y dimetilformamida (50 ml)
bajo nitrógeno a la temperatura ambiente. Después de 20 min, añadir
gota a gota una solución de tosilato de
(2R)-(-)-glicidilo y dimetilformamida (35 ml) y
agitar a la temperatura ambiente durante una noche. Verter en agua
helada (700 ml), agitar durante 20 min, filtrar y lavar con agua.
Disolver el sólido en diclorometano, lavar con salmuera, secar
(Na_{2}SO_{4}), filtrar y evaporar las fracciones apropiadas.
Purificar el material bruto mediante HPLC preparativa (gel de
sílice, elución de gradiente con 0-1% de metanol en
diclorometano), recoger y evaporar las fracciones deseadas y
recristalizar el material en acetato de etilo para dar el compuesto
del título (5,6 g, 62% de rendimiento), p.f.
130-133ºC,[\alpha]^{20}_{D} -5,1º (c =
0,59, CHCl_{3}).
Análisis: calculado para
C_{14}H_{11}NO_{3}S: 61,53% de C, 4,06% de H, 5,12% de N.
Encontrado: 61,36% de C, 3,98% de H, 5,06% de N.
MDL
812724
\newpage
Etapa G, Esquema
II
Añadir t-butóxido de potasio
(2,83 g, 0,0253 mol) en pequeñas porciones a una solución agitada de
3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol
(Ejemplo 1, 5,5 g, 0,0253 mol) y dimetilformamida (50 ml) y luego
añadir 4-nitrobenzoato de
(2S)-(+)-2-metilglicidilo (2,0 g,
0,00843 mol, Aldrich Chemical Company). Agitar a la temperatura
ambiente durante 30 min, calentar hasta 50ºC y agitar durante dos
horas. Enfriar hasta la temperatura ambiente, verter en agua (100
ml) y repartir entre acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml).
Separar la fase orgánica y extraer la fase acuosa con acetato de
etilo (2 x 300 ml). Combinar las fases orgánicas, secar
(MgSO_{4}), filtrar y concentrar en vacío. Cromatografiar el
residuo sobre gel de sílice, eluir con diclorometano:metanol 18:1 y
concentrar las fracciones deseadas para dar un aceite oscuro (2,7
g). Triturar el aceite con diclorometano/hexanos para dar el
compuesto del título en forma de un sólido pardo (2,0 g, 78% de
rendimiento), p.f. 97-98ºC, MS (ionización química,
CH_{4}) MH^{+} 306.
Análisis: calculado para
C_{15}H_{15}NO_{4}S: 59,00% de C, 4,95% de H, 4,59% de N.
Encontrado: 59,23% de C, 4,73% de H, 4,51% de N.
Etapa H, Esquema
II
Tratar una solución agitada de
(R)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propano-1,2-diol
(1,95 g, 0,0064 mol) y diclorometano (20 ml) con cloruro de
p-toluenosulfonilo (2,44 g, 0,0127 mol) y luego con
piridina (1,0 ml, 0,013 mol). Agitar la mezcla durante 48 horas a
temperatura ambiente, diluir con diclorometano (200 ml) y lavar con
ácido clorhídrico (200 ml, 2 N). Separar la fase orgánica, secar
(MgSO_{4}), filtrar y concentrar en vacío. Purificar el residuo
mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice y
eluir con acetato de etilo:éter de petróleo 1:2 para proporcionar el
monotosilato del título en forma de una espuma blanca (2,45 g).
Etapa I, Esquema
II
Añadir t-butóxido de potasio
(0,67 g, 0,006 mol) en pequeñas porciones a una solución agitada y
enfriada rápidamente (0ºC) de éster
(S)-2-hidroxi-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propílico
de ácido tolueno-4-sulfónico (2,45
g, 0,00533 mol) y tetrahidrofurano (40 ml). Agitar una hora a 0ºC y
repartir entre acetato de etilo y agua. Separar la fase orgánica,
secar (MgSO_{4}), filtrar y concentrar en vacío. Recristalizar el
residuo en éter-hexano para dar el compuesto del
título (1,33 g, 87% de rendimiento), p.f. 84-85ºC,
MS (ionización química, CH_{4}) MH^{+} 288.
Análisis: calculado para
C_{15}H_{13}NO_{3}S: 62,70% de C, 4,56% de H, 4,87% de N;
Encontrado: 62,21% de C, 4,41% de H, 4,70% de N.
MDL
813101
Etapa G, Esquema
II
Añadir t-butóxido de potasio
(14,2 g, 0,126 mol) en pequeñas porciones, bajo nitrógeno, a una
solución agitada de
3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol
(Ejemplo 1, 27,5 g, 0,126 mol) y dimetilformamida (200 ml). Después
de 10 min, añadir 4-nitrobenzoato de
(2R)-(+)-2-metilglicidilo (10,0 g,
0,0422 mol, Aldrich Chemical Company) y aclarar a fondo con
dimetilformamida (50 ml). Calentar hasta 50ºC y agitar durante dos
horas. Verter en agua helada (1200 ml) y extraer con acetato de
etilo (añadir cloruro de amonio para ayudar a la separación).
Separar la fase orgánica, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y
concentrar en vacío. Purificar el residuo mediante cromatografía de
resolución rápida sobre gel de sílice, eluir con metanol al
4-7% en diclorometano y concentrar las fracciones
deseadas. Purificar de nuevo mediante cromatografía preparativa (gel
de sílice, eluir con metanol al 3-5% en
diclorometano) para dar un sólido castaño (6,8 g, 53% de
rendimiento).
Etapa H, Esquema
II
Tratar una solución agitada de
(S)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propano-1,2-diol
(6,70 g, 0,0219 mol) y diclorometano (75 ml) con cloruro de
p-toluenosulfonilo (8,37 g, 0,0439 mol) y luego con
piridina (3,47 g, 0,0439 mol) bajo nitrógeno. Agitar la mezcla
durante 48 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno, diluir con
diclorometano (200 ml) y lavar dos veces con ácido clorhídrico (1
N). Separar la fase orgánica, secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y
concentrar en vacío. Purificar el residuo mediante HPLC preparativa
(gel de sílice) y eluir con metanol al
\hbox{0-5%} en diclorometano para
proporcionar el monotosilato del título en forma de una espuma
castaña (6,8 g, 67% de rendimiento).
\newpage
Etapa I, Esquema
II
Añadir t-butóxido de potasio
(1,99 g, 0,0178 mol) en pequeñas porciones a una solución agitada y
enfriada rápidamente (0ºC) de éster
(R)-2-hidroxi-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propílico
de ácido tolueno-4-sulfónico (6,80
g, 0,0148 mol) y tetrahidrofurano (75 ml) bajo nitrógeno. Agitar
durante 30 min. a 0ºC, verter en agua (300 ml) y extraer con acetato
de etilo. Separar la fase orgánica, secar (Na_{2}SO_{4}),
filtrar y concentrar en vacío. Recristalizar el sólido amarillo
residual en acetato de etilo para dar el epóxido del título (4,1 g,
96% de rendimiento), p.f. 85-86ºC,
[\alpha]^{20}_{D} -8,37º (c = 0,645, CHCl_{3}), HPLC
quiral (columna Chiracel OD heptano:alcohol isopropílico 90:10, 0,75
ml/min., detección UV a 237 \muM) 94,4% de ee.
Análisis: calculado para
C_{15}H_{13}NO_{3}S: 62,70% de C, 4,56% de H, 4,87% de N;
encontrado: 62,60% de C, 4,52% de H, 4,76% de N.
Etapa F, Esquema
II
Añadir hidruro de sodio (0,14 g, 0,0059 mol) a
0ºC bajo nitrógeno a una solución agitada de
3-(1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)fenol
(Ejemplo 3) (1,13 g, 0,0049 mol) y dimetilformamida (50 ml). Agitar
durante 15 min y añadir tosilato de
(R)-(-)-glicidilo (1,12 g, 0,0049 mol, Aldrich
Chemical Company) y luego agitar durante una noche a la temperatura
ambiente. Verter en agua (400 ml), añadir un poco de cloruro de
amonio y extrar con acetato de etilo. Secar (Na_{2}SO_{4}),
filtrar y evaporar el extracto, y purificar el residuo mediante
cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, eluir con
diclorometano y luego con metanol al 2% en diclorometano).
Concentrar las fracciones deseadas para proporcionar el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (0,85 g, 60% de
rendimiento).
Etapa J, Esquema
II
Añadir
N-bencil-N-metilamina
(0,47 g, 0,0039 mol, Aldrich Chemical Company) a una suspensión de
(R)-3-(3-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol
(Ejemplo 4, 0,902 g, 0,0033 mol) y etanol al 95% (11,5 ml). Agitar
la suspensión a 60ºC durante 0,5 horas y luego agitar a 80ºC durante
0,5 horas. Concentrar la solución hasta formar un aceite, disolver
el aceite en acetato de etilo y purificar mediante cromatografía de
resolución rápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo
al 25% en heptano. Combinar las fracciones deseadas y concentrar
hasta formar un aceite (0,98 g, 75% de rendimiento). El análisis por
HPLC sobre una columna Chiracel OJ (237 nM, 0,75 ml/min, 70% de
heptano/30% (dietilamina al 0,5% en etanol) muestra 98% de ee.
Convertir al aceite en la sal hidrocloruro con cloruro de hidrógeno
etéreo, secar bajo alto vacío y recristalizar en isopropanol para
proporcionar el compuesto del título, p.f.
150-152ºC, [\alpha]^{21}_{D} +22,1º (c
= 1,07, CH_{3}OH); MS (ionización química, CH_{4}) MH^{+} 395.
Análisis: calculado para C_{22}H_{23}ClN_{2}O_{3}S: 61,32%
de C, 5,38% de H, 6,50% de N; encontrado: 61,14% de C, 5,28% de H,
6,43% de N.
Etapa J, Esquema
II
Añadir t-butóxido de potasio
(1,12 g, 0,010 mol) a una solución agitada y enfriada rápidamente
(10ºC) de
3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol
(Ejemplo 1, 2,17 g, 0,010 mol) y
N-metilpirrolidinona (30 ml). Después de 0,5 horas,
enfriar la mezcla hasta 0-5ºC y añadir
3-nitrobencenosulfonato de
(2R)-(-)-glicidilo (2,59 g, 0,010 mol, 99% de ee,
Aldrich Chemical Company). Después de 2 horas, añadir
t-butóxido de potasio (0,2 equiv.) y
3-nitrobencenosulfonato de
(2R)-(-)-glicidilo (0,1 equiv.) y agitar durante 2
horas, momento en el cual la reacción está completa en un 96%
[vigilar la reacción mediante HPLC [columna
\mu-Bondpack C-18 de Waters,
formiato de amonio 0,1 N/acetonitrilo (40:60), caudal 1 ml/min,
detección UV a 240 nm]. Tratar la solución de
(R)-3-(3-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol
con 1-(2-metoxifenil)piperazina (5,80 g,
0,030 mol, Aldrich Chemical Company) y calentar hasta 70ºC durante
seis horas. Enfriar la mezcla de reacción hasta 23ºC, verter en agua
(300 ml) y extraer con acetato de etilo (1 x 300 ml, 2 x 100 ml).
Lavar los extractos reunidos con solución de cloruro de sodio al 5%
(3,50 ml), secar (K_{2}CO_{3}), filtrar y concentrar en vacío.
Purificar el material dos veces mediante elución a través de gel de
sílice con acetato de etilo para dar la base libre del compuesto del
título, 4,15 g (89% de rendimiento). Convertir en la sal
hidrocloruro tratando una solución en etanol absoluto (20 ml) de la
base libre con solución de ácido clorhídrico al 37% (0,74 ml) a
25ºC. Concentrar la suspensión hasta un volumen final de 10 ml,
enfriar rápidamente hasta -20ºC durante 0,5 horas, aislar y secar
(90ºC, 4 horas) la torta de filtración para proporcionar el
compuesto del título, 3,55 g (79% de rendimiento), p.f.
179-181ºC,
\hbox{> 98%} de ee mediante
HPLC quiral, MS (ionización química, CH_{4}), MH^{+} 466; RMN
(DMSO-d_{6}) e IR (KBr) son consistentes con la
estructura del compuesto del título.
Análisis: calculado para
C_{25}H_{27}N_{3}O_{4}S\cdotHCl: 59,81% de C, 5,62% de H,
8,37% de N; encontrado: 59,53% de C, 5,51% de H, 8,18% de N.
Ejemplos
11-22
Etapa J, Esquema
II
Los Ejemplos 11-22 se prepararon
a la misma escala utilizando las técnicas de síntesis paralelas. Las
condiciones experimentales se describen en detalle para el Ejemplo
11, señalándose cualesquiera variaciones en los procesos para los
Ejemplos 12-22.
Añadir 6 ml de una solución de
(R)-3-(3-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol
(Ejemplo 4, 0,22 g, 0,008 mol) en acetonitrilo-agua
(4:1) a una mezcla de dihidrocloruro de
4-(6-fluoro-1H-indazol-3-il)piperazina
(0,37 g, 0,0012 mol, preparada según se describe en el documento
U.S. 4.954.503, Ejemplo 33) y carbonato de potasio (0,40 g, 0,0029
mol) y sacudir y calentar a 70ºC durante 4,5 horas. Dejar que se
enfríe hasta la temperatura ambiente durante una noche y concentrar
bajo nitrógeno para separar el acetonitrilo. Extraer el residuo
añadiendo acetato de etilo (5 ml) y agua (2 ml), separar las fases y
extraer de nuevo con acetato de etilo (5 ml). Secar
(Na_{2}SO_{4}) las fases reunidas en acetato de etilo, filtrar y
evaporar. Purificar el material bruto utilizando un cartucho SepPak
de 5 g de gel de sílice eluyendo con heptano:acetato de etilo.
Purificar adicionalmente las fracciones deseadas utilizando un
cartucho SepPak de 5 g de gel de sílice con heptano:acetato de etilo
(1:2) y luego con acetato de etilo para dar el compuesto del título
(0,32 g, 81% de rendimiento), p.f. 97-99ºC, LC/MS
(APCI), m/e 494 (MH^{+}), tiempo de retención 4,21 min.
Análisis: calculado para
C_{25}H_{24}FN_{5}O_{3}S: 60,84% de C, 4,90% de H, 14,19% de
N; encontrado: 60,47% de C, 4,85% de H, 13,79% de N.
Efectuar la síntesis en condiciones como las
descritas para el Ejemplo 11, utilizando la base libre
4-(5-metoxi-1H-indazol-3-il)piperazina
sin carbonato de potasio para proporcionar el compuesto del título
(0,29 g, 72% de rendimiento), p.f. 84-86ºC, LC/MS
(APCI), m/e 506 (MH^{+}), tiempo de retención 4,15 min.
Análisis: calculado para
C_{26}H_{27}N_{5}O_{4}S: 61,77% de C, 5,38% de H, 13,85% de
N; encontrado: 61,37% de C, 5,15% de H, 13,66% de N.
Realizar la síntesis en condiciones como las
descritas para el Ejemplo 11, utilizando la base libre
4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidina
sin carbonato de potasio para proporcionar el compuesto del título
(0,34 g, 86% de rendimiento), LC/MS (APCI) m/e 494 (MH^{+}),
tiempo de retención 4,28 min.
Realizar la síntesis en condiciones como las
descritas para el Ejemplo 11, utilizando hidrocloruro de
4-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidina
con carbonato de potasio (0,20 g, 0,0015 mol). Filtrar el
precipitado a partir de la mezcla de reacción enfriada, extraer el
filtrado, reunir el precipoitado con el extracto orgánico y
continuar como se describe en el Ejemplo 11 para proporcionar el
compuesto del título (0,37 g, 91% de rendimiento), LC/MS (APCI) m/e
510 (MH^{+}), tiempo de retención 4,37 min.
Realizar la síntesis en condiciones como las
descritas para el Ejemplo 11, utilizando hidrocloruro de
3-(1,2-benzisoxazol-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
con carbonato de potasio (0,20 g, 0,0015 mol) para proporcionar el
compuesto del título (0,24 g, 60% de rendimiento), LC/MS (APCI) m/e
502 (MH^{+}), tiempo de retención 4,29 min.
Realizar la síntesis en condiciones como las
descritas para el Ejemplo 11, utilizando la base libre
3-(1-piperazinil)-1,2-benzisotiazol.
Filtrar el precipitado a partir de la mezcla de reacción enfriada,
extraer el filtrado, reunir el precipitado con el extracto orgánico
y continuar como se describe en el Ejemplo 11 para proporcionar el
compuesto del título (0,35 g, 89% de rendimiento), LC/MS (APCI) m/e
493 (MH^{+}), tiempo de retención 4,32 min.
Someter a reflujo una solución de
4-(6-fluoro-1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperidinacarboxaldehído
(Tetrahedron Lett., 1993, 34, 6525-6528, 12
g, 0,045 mol), ácido clorhídrico 3 N y etanol (100 ml) durante 3
horas. Agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, añadir agua y
agitar con enfriamiento rápido en un baño de hielo al tiempo que se
añade una solución de hidróxido de sodio hasta que la mezcla tenía
un carácter básico. Extraer con acetato de etilo, lavar el extracto
con agua, secar (MgSO_{4}), filtrar y concentrar el filtrado para
proporcionar un aceite que solidificaba por reposo para proporcionar
6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisotiazol
(9,2 g). Hacer reaccionar el
6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisotiazol
en condiciones como las descritas para el Ejemplo 11 para
proporcionar el compuesto del título (0,25 g, 61% de rendimiento),
LC/MS (APCI) m/e 510 (MH^{+}), tiempo de retención 4,38 min.
Realizar la síntesis en condiciones como las
descritas para el Ejemplo 11, utilizando maleato de
1-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)piperazina
y carbonato de potasio (0,20 g, 0,0015 mol) para proporcionar el
compuesto del título (0,38 g, 93% de rendimiento), LC/MS (APCI) m/e
510 (MH^{+}), tiempo de retención 4,44 min.
Realizar la síntesis en condiciones como las
descritas para el Ejemplo 11, utilizando dihidrocloruro de
1-(2-pirimidil)piperazina (0,29 g, 0,0012
mol, Aldrich Chemical Company) y carbonato de potasio (0,40 g,
0,0029 mol) para proporcionar el compuesto del título (0,28 g, 80%
de rendimiento), LC/MS (APCI) m/e 438 (MH^{+}), tiempo de
retención 4,04 min.
Realizar la síntesis en condiciones como las
descritas para el Ejemplo 11, utilizando
1-(2-piridil)piperazina (0,20 g, 0,0012 mol,
Aldrich Chemical Company) para proporcionar el compuesto del título
(0,29 g, 83% de rendimiento), LC/MS (APCI) m/e 437 (MH^{+}),
tiempo de retención 3,41 min.
Realizar la síntesis en condiciones como las
descritas para el Ejemplo 11, utilizando
4-bencilpiperidina (0,21 g, 0,0012 mol, Aldrich
Chemical Company) para proporcionar el compuesto del título (0,31 g,
86% de rendimiento), LC/MS (APCI) m/e 449 (MH^{+}), tiempo de
retención 4,39 min.
Realizar la síntesis en condiciones como las
descritas para el Ejemplo 11, utilizando
2-(aminometil)piridina (0,44 g, 0,004 mol, Aldrich Chemical
Company) para proporcionar el compuesto (0,24 g, 79% de
rendimiento), cromatografía de capa fina (gel de sílice, acetato de
etilo:metanol 19:1) R_{f} 0,10; LC/MS (APCI) m/e 382 (MH^{+}),
tiempo de retención 4,0 min.
Ejemplos
23-26
Etapa J, Esquema
II
Los Ejemplos 23-26 se prepararon
a la misma escala utilizando las técnicas de síntesis paralelas. Las
condiciones experimentales se describen en detalle para el Ejemplo
23, señalándose para los Ejemplos 24-26 cualesquiera
variaciones en los procesos.
Preparar una solución de
1-naftalenometilamina (0,129 g, 0,000823 mol,
Aldrich Chemical Company) en etanol suficiente para dar 3 ml de una
solución (0,2774 M). Añadir esta solución a una solución de
(R)-3-(4-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol
(Ejemplo 5, 0,15 g, 0,000549 mol) y etanol (3 ml). Sacudir la mezcla
de reacción bajo argón a la temperatura de reflujo durante cuatro
horas. Enfriar y concentrar para separar el disolvente. Purificar el
residuo mediante cromatografía de resolución rápida (40 g de gel de
sílice) eluyendo de un modo de gradiente escalonado secuencialmente
con metanol al 3% en diclorometano, metanol al 5% en diclorometano,
metanol al 10% en diclorometano y, finalmente, con una solución de
diclorometano:metanol:hidróxido de amonio 85:15:1. Las fracciones
deseadas se reunieron y concentraron para proporcionar el compuesto
del título (0,0925 g, 39%), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 431
(MH^{+}], tiempo de retención 2,31 min.
Preparar hidrocloruro de
3-(aminometil)tiofeno según se describe por M. R. Bryce et
al., Synthetic Metals (1988), 26,
153-168. Condensar hidrocloruro de
3-(aminometil)tiofeno (0,000823 mol) con el epóxido del
Ejemplo 5 (0,000549 mol) y trietilamina (ligero exceso) en
condiciones como las descritas para el Ejemplo 23, para proporcionar
el compuesto del título (0,103 g, 49% de rendimiento), LC/MS (APCI,
condición 6) m/e 387 (MH^{+}), tiempo de retención 1,43 min.
Condensar furfurilamina (0,000823 mol) con el
epóxido del Ejemplo 5 (0,000549 mol) en condiciones como las
descritas para el Ejemplo 23, para proporcionar el compuesto del
título (0,148 g, 73% de rendimiento), LC/MS (APCI, condición 6) m/e
371 (MH^{+}), tiempo de retención 1,15 min.
Condensar 2-(aminometil)tiofeno [0,000823
mol] con el epóxido del Ejemplo 5 (0,000549 mol) en condiciones como
las descritas para el Ejemplo 23, para proporcionar el compuesto del
título (0,166 g, 78% de rendimiento), LC/MS (APCI, condición 6) m/e
387 (MH^{+}), tiempo de retención 1,35 min.
Tratar una solución de
(R)-3-[3-(2-metiloxiranilmetoxi)fenil]tieno[2,3-d]isoxazol
(Ejemplo 6, 0,25 g, 0,00105 mol) y acetonitrilo (5 ml) a la
temperatura ambiente con tetrafluoroborato de litio (0,0985 g,
0,00105 mol) y luego añadir 2-(aminometil)tiofeno [108
\mul, 0,00105 mol]. Agitar la mezcla durante una noche, diluir con
acetato de etilo (100 ml) y lavar con agua (50 ml). Separar, secar
(MgSO_{4}) y concentrar la fase orgánica en vacío. Someter a
cromatografía de resolución rápida el residuo (gel de sílice,
diclorometano:metanol 9:1), y recoger y concentrar las fracciones
deseadas para dar la base libre del compuesto del título (0,20 g).
Tratar la base libre con ácido maleico y recristalizar para dar el
compuesto del título (0,27 g, 50% de rendimiento), p.f.
120-121ºC; MS (Cl, CH_{4}), m/e 401
(MH^{+}).
Análisis: calculado para
C_{24}H_{24}N_{2}O_{7}S_{2}: 55,80% de C, 4,68% de H,
5,42% de N; encontrado: 55,59% de C, 4,60% de H, 5,24% de N.
Ejemplos
28-40
Etapa J, Esquema
II
Los Ejemplos 28-40 se prepararon
a la misma escala utilizando técnicas de síntesis paralelas. Las
condiciones experimentales se describen en detalle para el Ejemplo
28, señalándose para los Ejemplos 29-40 cualesquiera
variaciones en los procesos.
Añadir 1 ml de una solución de
4-metoxibencilamina (0,048 g, 0,00035 mol, Aldrich
Chemical Company) y etanol a 3 ml de una solución de
(R)-3-[3-(2-metiloxiranilmetoxi)fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol
(Ejemplo 6, 0,10 g, 0,00035 mol) y etanol. Sacudir la mezcla de
reacción bajo argón a la temperatura de reflujo durante cuatro horas
en un aparato Bohdan. Enfriar y concentrar en vacío para separar el
disolvente. Purificar el residuo por cromatografía de resolución
rápida (SepPak de Waters, gel de sílice), eluyendo de un modo de
gradiente escalonado secuencialmente con heptano:acetato de etilo
2:1 y luego con diclorometano:metanol 10:1 para proporcionar,
después de la concentracción de las fracciones deseadas, el
compuesto del título (0,063 g, 42% de rendimiento).
Condensar 2-metoxibencilamina
(0,00035 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo
6
(0,00035 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28 para proporcionar el compuesto del título (0,061 g, 40% de rendimiento).
(0,00035 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28 para proporcionar el compuesto del título (0,061 g, 40% de rendimiento).
Condensar 4-clorobencilamina
(0,00035 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 6
(0,00035 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28
para proporcionar el compuesto del título (0,063 g, 42% de
rendimiento).
Condensar 4-fluorobencilamina
(0,00035 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 6
(0,00035 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28
para proporcionar el compuesto del título (0,051 g, 35% de
rendimiento).
Condensar 2-fluorobencilamina
(0,00035 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 6
(0,00035 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28
para proporcionar el compuesto del título (0,045 g, 31% de
rendimiento).
Condensar furfurilamina (0,00035 mol, Aldrich
Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 6 (0,00035 mol) en
condiciones como las descritas para el Ejemplo 28 para proporcionar
el compuesto del título (0,049 g, 36% de rendimiento).
Condensar 4-(trifluorometil)bencilamina
(0,00035 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 6
(0,00035 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28
para proporcionar el compuesto del título (0,067 g, 41% de
rendimiento).
\newpage
Condensar
((R)-(+)-\alpha-metil)bencilamina
(0,00035 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 6
(0,00035 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28
para proporcionar el compuesto del título (0,067 g, 57% de
rendimiento).
Condensar
((S)-(-)-\alpha-metil)bencilamina
(0,00035 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 6
(0,00035 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28
para proporcionar el compuesto del título (0,065 g, 45% de
rendimiento).
Condensar 1-naftalenometilamina
(0,00035 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 6
(0,00035 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28
para proporcionar el compuesto del título (0,066 g, 42% de
rendimiento).
Condensar 4-(aminometil)piridina (0,00035
mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 6 (0,00035
mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28 para
proporcionar el compuesto del título (0,009 g, 7% de
rendimiento).
Condensar 3-(aminometil)piridina (0,00035
mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 6 (0,00035
mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28 para
proporcionar el compuesto del título (0,035 g, 25% de
rendimiento).
Condensar 2-(aminometil)piridina (0,00035
mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 6 (0,00035
mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 28 para
proporcionar el compuesto del título (0,124 g, 90% de
rendimiento).
Etapa J, Esquema
II
Calentar una solución de
(R)-3-(3-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol
(Ejemplo 4, 0,55 g, 0,002 mol), furfuril-amina (0,58
g, 0,006 mol, Aldrich Chemical Company) y etanol absoluto (20 ml) a
50ºC durante 48 horas bajo nitrógeno. Concentrar para separar el
etanol, disolver el residuo en acetato de etilo (50 ml) y lavar con
agua (50 ml). Separar las fases y lavar la fase acuosa con acetato
de etilo (30 ml). Combinar las fases en acetato de etilo, secar
(MgSO_{4}), filtrar y concentrar para dar el producto bruto.
Purificar por cromatografía en columna (2,54 x 30,8 centímetros, gel
de sílice, eluir con acetato de etilo), concentrar las fracciones
deseadas, disolver el residuo en etanol (20 ml), tratar con un
equivalente de HCl, diluir con éter y recoger y secar el precipitado
para proporcionar el compuesto del título (0,53 g, 36%), p.f.
152-157ºC; MS (Cl, metano) m/e 371 (MH^{+}); HPLC:
columna Nucleosil C_{18}, acetonitrilo/formiato de amonio 0,1 N
(60:40), caudal 1 ml/min, tiempo de retención 6,6 min.
Análisis: calculado para
C_{19}H_{18}N_{2}O_{4}S\cdotHCl: 56,09% de C, 4,71% de H,
6,88% de N; encontrado: 56,00% de C, 4,55% de H, 6,74% de N.
\newpage
Etapa J, Esquema
II
Condensar 3-metilaminopiridina
(0,012 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 4
(0,003 mol) a 90ºC en condiciones como las descritas para el Ejemplo
41. Purificar el material bruto mediante cromatografía en columna
(2,54 x 30,8 centímetros, gel de sílice, eluir secuencialmente con
diclorometano y metanol (3%, 6%, 10%) para proporcionar la base
libre purificada. Convertir en la sal dihidrocloruro según se
describe utilizando HCl concentrado en exceso para proporcionar el
compuesto del título (0,90 g, 45% de rendimiento), p.f.
210-213ºC; HPLC: columna Nucleosil C_{18},
acetonitrilo/formiato de amonio 0,1 N (60:40), caudal 1 ml/min,
tiempo de retención 6,8 min.
Análisis: calculado para
C_{20}H_{19}N_{3}O_{3}S\cdot2HCl: 52,87% de C, 4,66% de H,
9,25% de N; encontrado: 52,66% de C, 4,85% de H, 8,91% de N.
Etapa J, Esquema
II
Condensar
(\pm)-2-amino-1-feniletanol
(0,012 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 4
(0,003 mol) en etanol (25 ml) a reflujo durante 8,5 horas en
condiciones, por lo demás como las descritas para el Ejemplo 41.
Purificar el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel
de sílice; eluir con acetato de etilo y luego con acetato de
etilo:metanol 4:1) y convertir en la sal hidrocloruro según se
describe para el Ejemplo 41, para dar el compuesto del título (0,20
g, 15%), p.f. 140-142ºC; MS
(Cl, metano), m/e 411 (MH^{+}); HPLC: columna Nucleosil C_{18},
acetonitrilo/formiato de amonio 0,1 N (60:40), caudal 1 ml/min,
tiempo de retención 6,4 min.
Análisis: Calculado para
C_{22}H_{22}N_{2}O_{4}S\cdotHCl : 59,12% de C, 5,19% de H,
6,27% de N; encontrado: 58,90% de C, 5,10% de H, 6,17% de N.
Ejemplos
44-52
Etapa J, Esquema
II
Los Ejemplos 44-52 se prepararon
a la misma escala utilizando las técnicas de síntesis paralelas. Las
condiciones experimentales se describen en detalle para el Ejemplo
44, señalándose cualquier variación en los procedimientos para los
Ejemplos 45-52.
A
1-(2-fluorofenil)piperazina (0,135 g, 0,00075
mol, Aldrich Chemical Company) añadir una solución de
(R)-3-(3-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol
(Ejemplo 4, 0,1367 g, 0,0005 mol) y acetonitrilo:agua (4:1, 5 ml).
Calentar en un vial de centelleo provisto de tapa a 70ºC durante 4,5
horas, enfriar, evaporar algo del acetonitrilo bajo una corriente de
nitrógeno y añadir agua (5 ml). Extraer con acetato de etilo y secar
(Na_{2}SO_{4}) y evaporar el disolvente bajo una corriente de
nitrógeno. Purificar mediante cromatografía sobre gel de sílice
(Supelco Chamber, eluir con acetato de etilo) y concentrar para dar
el compuesto del título (0,10 g, 79%), p.f. 96-99ºC,
MS (Cl, metano) m/e 454 (MH^{+}),
Análisis: calculado para
C_{24}H_{24}FN_{3}O_{3}S: 63,56% de C, 5,33% de H, 6,26% de
N; encontrado: 63,41% de C, 5,42% de H, 9,07% de N.
Condensar
1-(4-fluorofenil)piperazina (0,00075 mol,
Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 4 (0,0005 mol)
en condiciones como las descritas para el Ejemplo 44. Añadir agua a
la solución de reacción evaporada y recoger y secar el precipitado
para proporcionar el compuesto del título (0,11 g, 81%), p.f.
117-119ºC, MS (Cl, metano) m/e 454 (MH^{+}),
Análisis: calculado para
C_{24}H_{24}FN_{3}O_{3}S: 63,56% de C, 5,33% de H, 6,26% de
N; encontrado: 63,38% de C, 5,32% de H, 9,21% de N.
Condensar hidrocloruro de
1-(2-clorofenil)piperazina (0,00075 mol,
Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 4 (0,0005 mol)
y carbonato de potasio (1,2 equiv.) en condiciones como las
descritas para el Ejemplo 44 para proporcionar el compuesto del
título (0,10 g, 81%), p.f. 83-86ºC, MS (Cl, metano)
m/e 470 (MH^{+}).
Análisis: calculado para
C_{24}H_{24}ClN_{3}O_{3}S: 61,33% de C, 5,15% de H, 8,94% de
N; encontrado: 61,25% de C, 5,22% de H, 8,76% de N.
Condensar hidrocloruro de
1-(3-clorofenil)piperazina (0,00075 mol,
Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 4 (0,0005 mol)
y carbonato de potasio (1,2 equiv.) en condiciones como las
descritas para el Ejemplo 44. Añadir agua a la solución de reacción
evaporada y recoger y secar el precipitado para proporcionar el
compuesto del título (0,11 g, 60%), p.f. 118-120ºC,
MS (Cl, metano) m/e 470 (MH^{+}),
Análisis: Calculado para
C_{24}H_{24}ClN_{3}O_{3}S: 61,33% de C, 5,15% de H, 8,94% de
N; encontrado: 61,25% de C, 5,22% de H, 8,76% de N.
Condensar dihidrocloruro de
1-(4-metoxifenil)piperazina (0,00075 mol,
Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 4 (0,0005 mol)
y carbonato de potasio (2,4 equiv.) en condiciones como las
descritas para el Ejemplo 44. Añadir agua a la solución de reacción
evaporada y recoger y secar el precipitado para proporcionar el
compuesto del título (0,12 g, 84%), p.f. 110-113ºC,
MS (Cl, metano) m/e 466 (MH^{+}).
Análisis: calculado para
C_{25}H_{27}N_{3}O_{4}S: 64,50% de C, 5,85% de H, 9,03% de
N; encontrado: 64,14% de C, 5,75% de H, 8,95% de N.
Condensar 1-fenilpiperazina
(0,00075 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 4
(0,0005 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 44.
Añadir agua a la solución de reacción evaporada y recoger y secar el
precipitado para proporcionar el compuesto del título (0,13 g, 84%),
p.f. 127-129ºC, MS (Cl, metano) m/e 436
(MH^{+}).
Análisis: calculado para
C_{25}H_{25}N_{3}O_{3}S: 66,18% de C, 5,79% de H, 9,65% de
N; encontrado:65,96% de C, 5,69% de H, 9,61% de N.
Condensar 2-aminobenzonitrilo
(0,00075 mol, Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 4
(0,0005 mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 44,
para proporcionar el compuesto del título (0,09 g, 81%), p.f.
87-89ºC, MS (Cl, metano) m/e 461 (MH^{+}).
Análisis: calculado para
C_{25}H_{24}N_{4}O_{3}S: 65,20% de C, 5,25% de H, 12,16% de
N; encontrado: 64,81% de C, 5,18% de H, 11,99% de N.
Condensar piperonilpiperazina (0,00075 mol,
Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 4 (0,0005 mol)
en condiciones como las descritas para el Ejemplo 44. Purificar el
producto bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice (cartucho
Biotage, eluir secuencialmente con heptano:acetato de etilo (1:3),
acetato de etilo, acetato de etilo:metanol al 2%, acetato de
etilo:metanol al 5%, acetato de etilo:metanol al 10%), concentrar
las fracciones deseadas y convertir el residuo en la sal
dihidrocloruro por métodos bien conocidos en la técnica para
proporcionar el compuesto del título (0,07 g, 35%), p.f.
225-227ºC, MS (Cl, metano) m/e 494 (MH^{+}).
Análisis: calculado para
C_{26}H_{27}N_{3}O_{5}S\cdot2HCl: 55,13% de C, 5,16% de H,
7,42% de N;encontrado: 54,95% de C, 5,06% de H, 7,27% de N.
Condensar
1-(2-trifluorometilfenil)piperazina (0,00075
mol, J. Med. Chem. 1997, 40, 2674-2687) con
el epóxido del Ejemplo 4 (0,0005 mol) en condiciones como las
descritas para el Ejemplo 44, para proporcionar el compuesto del
título (0,13 g, 71%), p.f. 77-79ºC, MS (Cl, metano)
m/e 504 (MH^{+}).
Análisis: calculado para
C_{25}H_{24}ClF_{3}N_{3}O_{3}S: 59,63% de C, 4,80% de H,
8,34% de N; encontrado: 59,38% de C, 4,90% de H, 8,23% de N.
Etapa J, Esquema
II
Tratar una solución agitada de
2-tiofeno-etilamina (10 g, 0,0786
mol, Aldrich Chemical Company) y agua (20 ml) con solución acuosa al
37% de formaldehído (6,8 ml). Calentar la mezcla a 90ºC durante 5
horas, enfriar hasta temperatura ambiente y luego agitar durante 12
horas. Añadir agua (200 ml) y extraer dos veces con acetato de etilo
(porciones de 200 ml). Secar los extractos orgánicos reunidos
(MgSO_{4}), filtrar y concentrar en vacío. Tratar el residuo con
isopropanol 5-6N/HCl (100 ml) y agitar durante 5
horas a 60ºC, enfriar hasta 0ºC y recoger el precipitado para
proporcionar hidrocloruro de
4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
(5,0 g).
Agitar una solución del epóxido del Ejemplo 4
(0,79 g, 0,0029 mol), base libre
4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
(0,40 g, 0,0029 mol), tetrafluoroborato de litio (0,27 g, 0,0029
mol) y acetonitrilo (50 ml) durante una noche a la temperatura
ambiente. Verter en agua (300 ml) y extraer con acetato de etilo.
Secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y concentrar la fase orgánica y
purificar el residuo por cromatografía de resolución rápida (gel de
sílice, eluir con metanol al 3% en diclorometano) para proporcionar
un aceite amarillo. Disolver el aceite en etanol, tratar con ácido
L-tartárico (1 equivalente molar), calentar para
proporcionar una solución y enfriar y recoger el compuesto del
título (0,34 g, 21%) en forma de cristales, p.f.
81-83ºC.
Análisis: calculado para
C_{21}H_{20}N_{2}O_{3}S_{2}\cdotC_{4}H_{6}O_{6}:
53,37% de C, 4,66% de H, 4,98% de N; encontrado: 53,84% de C, 5,15%
de H, 4,85% de N.
Etapa K, Esquema
II
Preparar el epóxido del Ejemplo 4 a partir de
3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol
(0,05 mol), t-butóxido de potasio (0,05 mol) y
3-nitrobencenosulfonato de
(2R)-(-)-glicidilo (0,05 mol) en
N-metilpirrolidinona (250 ml). Tratar el epóxido
resultante con bencilamina (16,4 ml, 0,15 mol) y calentar la mezcla
de reacción a 65ºC durante 12 horas. Enfriar la mezcla hasta 23ºC,
verter en agua (1200 ml) y extraer con acetato de etilo (1 x 750 ml,
2 x 500 ml). Lavar los extractos reunidos con solución de cloruro de
sodio al 5% (3 x 500 ml) y concentrar en vacío. Purificar el
producto bruto mediante elución a través de gel de sílice con
acetato de etilo para dar el
(2R)-1-bencilamino-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]-2-propanol
(15,0, 79%) que es 99,6% puro mediante HPLC [columna Waters
microbondapk C-18, acetonitrilo:formiato de amonio
0,1 N (60:40), caudal 1 ml/min, detección UV a 240 nm, p.f.
179-181ºC, pureza por HPLC quiral > 98% de
ee.
Tratar una solución de
(2R)-1-bencilamino-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]-2-propanol
(1,5 g,004 mol) enfriada rápidamente (-20ºC) y tetrahidrofurano seco
(30 ml) con bis(trimetilsilil)amida de potasio (1,8 g,
0,00088 mol) bajo nitrógeno. Después de 0,5 horas, tratar con
sulfato de dimetilo (1,06 g, 0,00084 mol), mantener a -20ºC durante
1 hora y luego dejar que se caliente hasta la temperatura ambiente
durante 2 horas. Enfriar bruscamente mediante la adición de solución
saturada de carbonato de potasio (7,5 ml), extraer con acetato de
etilo (2 x 50 ml) y concentrar los extractos reunidos en vacío.
Purificar el producto bruto sobre gel de sílice eluyendo con acetato
de etilo:heptano (50:50 v/v) para dar el compuesto del título (1,2
g). Formar la sal hidrocloruro disolviendo la base libre en acetato
de etilo (10 ml) y tratar con ácido clorhídrico al 37%. La
cristalización en acetato de etilo a 0ºC, seguida por el secado a
85ºC durante 8 horas dio el compuesto del título, p.f.
155-157ºC, pureza por HPLC quiral > 98% ee.
Análisis: calculado para
C_{23}H_{24}N_{2}O_{3}S\cdotHCl 62,08% de C; 5,66% de H,
6,30% de N; encontrado: 61,79% de C, 5,51% de H, 6,15% de N.
Etapa K, Esquema
II
Tratar una solución de
(2R)-1-bencilamino-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]-2-propanol
(1,52 g, 0,004 mol, preparada según se describe en el Ejemplo 54)
enfriada rápidamente (-20ºC) y tetrahidrofurano seco (30 ml) con
bis(trimetilsilil)amida de potasio (0,88 g, 0,0044
mol), envejecer durante 0,5 horas y luego tratar con sulfato de
dimetilo (0,53 g, 0,0042 mol). Mantener la mezcla a -20ºC durante 1
hora y luego dejar que se caliente hasta 23ºC durante 2 horas,
enfriar bruscamente con agua (75 ml) y extraer con acetato de etilo
(50 ml, luego 2 x 20 ml). Lavar la fase orgánica reunida con
solución saturada de cloruro de sodio, secar (K_{2}CO_{3}),
filtrar y concentrar en vacío. Purificar mediante elución a través
de gel de sílice (80 g) con acetato de etilo:heptano (50:50) y
concentrar las fracciones deseadas para proporcionar la base libre
del compuesto del título. Acidificar una solución de la base libre
en etanol (5 ml) con HCl concentrado y cristalizar el material en
acetato de etilo a -10ºC para dar el compuesto del título (0,50 g,
66%), p.f. 85-87ºC, MS (Cl, metano) m/e 395
(MH^{+}). La titulación por Karl Fisher indica la presencia de
0,9% de agua.
Análisis: calculado para
C_{22}H_{22}N_{2}O_{3}S\cdotHCl\cdot0,25 H_{2}O 60,68%
de C, 5,44% de H, 6,43% de N; encontrado: 60,55% de C, 5,46% de H,
6,35% de N.
Etapa J, Esquema
II
Tratar una solución de
(\pm)-3-(3-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol
(1,0 g, 0,0037 mol; patente de EE.UU. 4.728.651, Ejemplo 25) y
acetonitrilo (10 ml) con una solución 1 M de tetrafluoroborato de
litio en acetonitrilo (3,66 ml, 0,00366 mol) a 0ºC. Añadir
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,53 g, 0,004 mol,
Aldrich Chemical Company) gota a gota y agitar durante una noche a
la temperatura ambiente. Enfriar bruscamente con agua y extraer con
acetato de etilo. Lavar los extractos orgánicos reunidos con agua y
salmuera, secar (MgSO_{4}), filtrar y concentrar para formar un
aceite. Purificar el aceite mediante cromatografía en capa fina
preparativa radialmente acelerada, en lo que sigue denominada
"RAPTLC" (Chromatotron, placa de 6 mm, eluir con acetato de
etilo) para proporcionar la base libre del compuesto del título en
forma de un sólido (0,88 g, 59% de rendimiento). Tratar una solución
de la base libre e isopropanol con HCl etanólico, tras lo cual
cristaliza el compuesto del título, y se recoge y se seca para para
proporcionar el compuesto del título (0,76 g), p.f.
200-202ºC (descomposición), MS (Cl, metano) m/e 407
(MH^{+}), cromatografía de capa fina (gel de sílice): R_{f} =
0,40 (acetato de etilo).
Análisis: calculado para
C_{23}H_{23}N_{2}O_{3}S\cdotHCl 62,36% de C, 5,23% de H,
6,32% de N; encontrado: 62,22% de C, 5,21% de H, 6,28% de N.
Etapa J, Esquema
II
Preparar según se describe para el Ejemplo 53,
partiendo de 0,00915 mol en cada caso del epóxido del Ejemplo 4 y
2-tiofenometilamina (Acros). Purificar el producto
bruto mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice,
elución de gradiente con metanol al 3-7% en
diclorometano) y convertir en la sal L-tartrato para
dar el compuesto del título (1,3 g, 52% de rendimiento), p.f.
189-192ºC; [\alpha]^{20}_{D} +5,38º
(c = 0,130, metanol); base libre por HPLC quiral
(> 99% de ee, columna Chiracel OJ, 70% hexanos/30% (Et_{2}NH al
0,5%/etanol), 0,75 ml/min, detector 237 nm, tiempo de retención
36,375 min.); MS (Cl, metano) m/e 387 (MH^{+}).
Análisis: calculado para
C_{19}H_{18}N_{2}O_{3}S\cdotC_{4}H_{6}O_{6} 51,48%
de C, 4,51% de H, 5,22% de N; encontrado: 51,62% de C, 4,50% de H,
5,07% de N.
Etapas F y J, Esquema
II
Tratar una solución agitada del fenol del Ejemplo
1 (2,17 g, 0,010 mol) y
N-metil-pirrolidinona (30 ml) a 10ºC
con t-butóxido de potasio sólido (1,12 g, 0,010
mol). Enfriar la reacción después de 30 min hasta
0-5ºC y tratar con
3-nitrobencenosulfonato de
(2R)-(-)-glicidilo (2,59 g, 0,010 mol, 99% de ee,
Aldrich Chemical Company). Vigilar el progreso de la reacción
mediante HPLC (columna Waters \mu-Bondapak
C-18, formiato de amonio 0,1 N/acetonitrilo (40:60);
caudal 1 ml/min, detección UV a 240 nm). Después de 2 horas, añadir
0,1 equivalentes tanto de t-butóxido de potasio como
de nitrobencenosulfonato de glicidilo y agitar durante una hora. La
HPLC indicó una conversión > 98% en el epóxido intermedio. Añadir
1-(4-clorofenil)-piperazina (5,93 g,
0,030 mol) y agua (3 ml) y calentar hasta 70ºC. El análisis por HPLC
indica una conversión > 98% del epóxido en el producto después de
5 horas. Enfriar hasta 23ºC, verter en agua (250 ml) y extraer con
acetato de etilo (150 ml, luego 2 x 100 ml). Lavar los extractos
reunidos con solución de NaCl al 5%, concentrar en vacío y purificar
el material bruto mediante cromatografía (gel de sílice, eluir con
acetato de etilo). Recristalizar el material purificado en acetato
de etilo:heptano (50:50) para dar la base libre del compuesto del
título. Tratar una suspensión de la base libre en metanol (25 ml) a
23ºC con HCl al 37% (0,67 ml, 1,05 equiv.) para dar el compuesto del
título (3,62 g, 76% de rendimiento) después de secar (90ºC, 6
horas), p.f. 163-165ºC, pureza por HPLC quiral >
98% ee; MS (Cl, metano) m/e 470 (MH^{+}).
Análisis: calculado para
C_{24}H_{24}ClN_{3}O_{3}S\cdotHCl 56,92 % de C, 4,98% de
H, 8,30% de N; encontrado: 56,74% de C, 4,74% de H, 8,20% de N.
\newpage
Etapas F y J, Esquema
II
Preparar según se describe en el Ejemplo 58
utilizando 3-(aminometil)tiofeno y calentar a 75ºC.
Cromatografiar para dar la base libre y recristalizar en acetato de
n-butilo para dar 2,36 g de material. Convertir en
la sal hidrocloruro tratando una solución de la base libre en etanol
absoluto con HCl al 37%, enfriar hasta 0ºC y recoger y secar el
material separado para dar el compuesto del título (1,55 g, 69% de
rendimiento), p.f. 139-141ºC, pureza por HPLC quiral
> 99,1% de ee, MS (Cl, metano) m/e 387 (MH^{+}).
Análisis: calculado para
C_{19}H_{18}N_{2}O_{3}S\cdotHCl 53,96 % de C, 4,53% de H,
6,62% de N; encontrado: 53,88% de C, 4,46% de H, 6,59% de N.
Etapas F y J, Esquema
II
Preparar según se describe en el Ejemplo 58,
utilizando 1-naftalenometilamina (Aldrich Chemical
Company) y calentar a 65ºC durante 16 horas. Cromatografiar para dar
la base libre y recristalizar en acetato de etilo para dar 3,0 g de
material. Convertir en la sal hidrocloruro tratando una suspensión
de la base libre en etanol absoluto con HCl al 37% y recoger y secar
el material separado para dar el compuesto del título (2,20 g, 73%
de rendimiento), p.f. 176-177ºC, pureza por HPLC
quiral > 98% de ee, MS (Cl, metano) m/e 431 (MH^{+}).
Análisis: calculado para
C_{25}H_{22}N_{2}O_{3}S\cdotHCl 64,30 % de C, 4,96% de H,
6,00% de N; encontrado: 64,00% de C, 4,82% de H, 5,86% de N.
Ejemplos
61-65
Etapa J, Esquema
II
Los Ejemplos 61-65 se prepararon
a la misma escala utilizando las técnicas de síntesis paralelas como
los Ejemplos 23-26. Las condiciones experimentales
se describen en detalle para el Ejemplo 23, señalándose cualquier
variación en los procedimientos para los Ejemplos
61-65.
Condensar
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,000823 mol,
Aldrich Chemical Company) con epóxido del Ejemplo 5 (0,000549 mol)
bajo condiciones como las descritas para el Ejemplo 23. Purificar el
producto por cromatografía de resolución rápida (cartucho de Biotage
de 40 g de gel de sílice, elución en gradiente escalonado con
metanol al 1%, 3% y 6% en diclorometano y luego con
diclorometano:metanol:hidróxido de amonio 90:9:1) para proporcionar
el compuesto del título (0,17 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 407
(MH^{+}), tiempo de retención 1,73 min.
Condensar
1-(2-metoxifenil)piperazina (0,000823 mol,
Aldrich Chemical Company) con el epóxido del Ejemplo 5 (0,000549
mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 23. Purificar
el producto mediante cromatografía de resolución rápida según se
describe para el Ejemplo 61 para proporcionar el compuesto del
título (0,17 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 466 (MH^{+}),
tiempo de retención 1,87 min.
Condensar hidrocloruro de
4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
(0,00823 mol, material de partida del Ejemplo 53) con el epóxido del
Ejemplo 5 (0,000549 mol) y trietilamina (ligero exceso) en
condiciones como las descritas para el Ejemplo 23. Purificar el
producto mediante cromatografía de resolución rápida según se
describe para el Ejemplo 61 para proporcionar el compuesto del
título (0,057 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 413 (MH^{+}),
tiempo de retención 1,52 min.
Condensar
2-(1-piperazinil)benzonitrilo (0,000823 mol,
Emka-Chemie) con el epóxido del Ejemplo 5 (0,000549
mol) en condiciones como las descritas para el Ejemplo 23.
Purificar el producto mediante cromatografía de resolución rápida
según se describe para el Ejemplo 61 para proporcionar el compuesto
del título (0,19 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 461 (MH^{+}),
tiempo de retención 1,95 min.
Condensar hidrocloruro de
4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidina
(0,000823 mol, documento U.S. 4.355.037) con el epóxido del Ejemplo
5 (0,000549 mol) y trietilamina (ligero exceso) en condiciones como
las descritas para el Ejemplo 23. Purificar el producto mediante
cromatografía de resolución rápida según se describe para el Ejemplo
61 para proporcionar el compuesto del título (0,22 g), LC/MS (APCI,
condición 6) m/e 494 (MH^{+}), tiempo de retención 2,30 min.
Etapa J, Esquema
II
Tratar una solución de
(S)-3-[3-(2-metiloxiranilmetoxi)fenil]tieno[2,3-d]isoxazol
(Ejemplo 7, 0,24 g, 0,00083 mol y acetonitrilo (5 ml) a temperatura
ambiente con tetrafluoroborato de litio (0,00083 mol) y luego añadir
bencilamina (0,00083 mol, Aldrich Chemical Company). Agitar durante
una noche y repartir entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100
ml). Separar la fase orgánica, secar (MgSO_{4}), filtrar y
concentrar en vacío. Purificar mediante cromatografía de resolución
rápida (gel de sílice, eluir con diclorometano:metanol 9:1) para dar
la base libre del compuesto del título (0,16 g, 49% de rendimiento).
Convertir la base libre en la sal maleato con un equivalente de
ácido maleico y recristalizar en acetato de etilo para proporcionar
el compuesto del título (0,20 g) en forma de cristales blancos, p.f.
137-138ºC, [\alpha]^{20}_{D} = +4,0º (c
= 0,28, metanol), MS (Cl, metano) m/e 395 (MH^{+}).
Análisis: calculado para
C_{22}H_{22}N_{2}O_{3}S\cdotC_{4}H_{4}O_{4} 61,16 %
de C, 5,13% de H, 5,49% de N; encontrado: 60,75% de C, 4,88% de H,
5,36% de N.
Etapa J, Esquema
II
Preparar según se describe para el Ejemplo 66 a
partir de
(R)-3-[3-(2-metiloxiranilmetoxi)-fenil]tieno[2,3-d]isoxazol
(Ejemplo 6, 0,00105 mol) y bencilamina (0,00105 mol, Aldrich
Chemical Company) dar el compuesto del título (0,25 g, 47% de
rendimiento), p.f. 137-138ºC,
[\alpha]^{20}_{D} = -4,0º (c = 0,28, metanol), MS (Cl,
metano) m/e 395 (MH^{+}).
Análisis: calculado para
C_{22}H_{22}N_{2}O_{3}S\cdotC_{4}H_{4}O_{4} 61,16 %
de C, 5,13% de H, 5,49% de N; encontrado: 60,99% de C, 5,05% de H,
5,35% de N.
Etapa J, Esquema
II
Preparar según se describe para el Ejemplo 66 a
partir de
(R)-3-[3-(2-metiloxiranilmetoxi)-fenil]tieno[2,3-d]isoxazol
(Ejemplo 6, 0,00105 mol) y bencilmetilamina (0,00105 mol, Aldrich
Chemical Company) para dar el compuesto del título (0,20 g, 56% de
rendimiento), p.f. 172-173ºC, MS (Cl, metano) m/e
409 (MH^{+}).
Análisis: calculado para
C_{23}H_{24}N_{2}O_{3}S\cdotHCl 62,08 % de C, 5,66% de H,
6,30% de N; encontrado: 61,88% de C, 5,59% de H, 6,25% de N.
Ejemplos
69-90
Etapa J, Esquema
II
Los Ejemplos 69-90 se prepararon
a la misma escala utilizando las técnicas de síntesis paralelas. Las
condiciones experimentales se describen en detalle para el Ejemplo
69, señalándose cualquier variación en los procedimientos para los
Ejemplos 70-90.
Añadir una solución de
4-fluorobencilamina (Aldrich Chemical Company) en
etanol (3 ml, 0,2774 M, 1,77 equivalentes) a un tubo de reacción.
Añadir etanol (3 ml) al tubo de reacción y luego añadir una solución
de
(S)-3-[3-(2-metiloxiranilmetoxi)fenil]tieno[2,3-d]isoxazol
(Ejemplo 7, 1,38 ml, 0,337 M) y dicloroetano. Sacudir la mezcla de
reacción bajo argón a la temperatura de reflujo durante una noche en
un aparato Bohdan. Enfriar y concentrar para separar el disolvente.
Purificar el residuo mediante cromatografía de resolución rápida
(gel de sílice) eluyendo de un modo de gradiente escalonado
secuencialmente con metanol al 1%, 3%, 6% y 10% en diclorometano.
Combinar y concentrar las fracciones deseadas para dar el compuesto
del título (0,18 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 413 (MH^{+}),
tiempo de retención 2,23 min. La preparación de una muestra mayor y
la conversión en la sal hidrocloruro se describe como Ejemplo
102.
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a
partir de 2-fluorobencilamina (Aldrich Chemical
Company) para dar el compuesto del título (0,067 g), LC/MS (APCI)
m/e 413 (MH^{+}), tiempo de retención 2,08 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a
partir de 3-fluorobencilamina (Aldrich Chemical
Company) para dar el compuesto del título (0,00425 g), LC/MS (APCI,
condición 6) m/e 413 (MH^{+}), tiempo de retención 2,12 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a
partir de 4-clorobencilamina (Aldrich Chemical
Company) para dar el compuesto del título (0,0924 g), LC/MS (APCI,
condición 6) m/e 429 (MH^{+}), tiempo de retención 2,33 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a
partir de 2-clorobencilamina (Aldrich Chemical
Company) para dar el compuesto del título (0,0522 g), LC/MS (APCI,
condición 6) m/e 429 (MH^{+}), tiempo de retención 2,23 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a
partir de 3,4-diclorobencilamina (Aldrich Chemical
Company) para dar el compuesto del título (0,0596 g), LC/MS (APCI,
condición 6) m/e 463 (MH^{+}), tiempo de retención 2,48 min.
\newpage
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a
partir de
(R)-(+)-\alpha-metilbencilamina
(Aldrich Chemical Company) para dar el compuesto del título (0,113
g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 409 (MH^{+}), tiempo de
retención 2,18 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a
partir de
(S)-(-)-\alpha-metilbencilamina
(Aldrich Chemical Company) para dar el compuesto del título (0,174
g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 409 (MH^{+}), tiempo de
retención 2,22 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a
partir de 1-nafatalenometilamina (Aldrich Chemical
Company) para dar el compuesto del título (0,0248 g), LC/MS (APCI,
condición 6) m/e 445 (MH^{+}), tiempo de retención 2,43 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a
partir de 4-metilbencilamina (Aldrich Chemical
Company) para dar el compuesto del título (0,124 g), LC/MS (APCI,
condición 6) m/e 409 (MH^{+}), tiempo de retención 2,33 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a
partir de 4-metoxibencilamina (Aldrich Chemical
Company) para dar el compuesto del título (0,122 g), LC/MS (APCI,
condición 6) m/e 425 (MH^{+}), tiempo de retención 2,10 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a
partir de 2-metoxibencilamina (Aldrich Chemical
Company) para dar el compuesto del título (0,083 g), LC/MS (APCI,
condición 6) m/e 425 (MH^{+}), tiempo de retención 2,23 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a
partir de furfurilamina (Aldrich Chemical Company) para dar el
compuesto del título (0,1098 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 385
(MH^{+}), tiempo de retención 1,36 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a
partir de 2-aminometiltiofeno (Acros) para dar el
compuesto del título (0,1153 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 401
(MH^{+}), tiempo de retención 1,68 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a
partir de 3-aminometiltiofeno [M. R. Bryce et
al., Synthetic Metals, 1988, 26, 153-168]
para dar el compuesto del título (0,066 g), LC/MS (APCI, condición
6) m/e 401 (MH^{+}), tiempo de retención 1,80 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a
partir de 3-(aminometil)piridina (Aldrich Chemical Company)
para dar el compuesto del título (0,066 g), LC/MS (APCI, condición
6) m/e 396 (MH^{+}), tiempo de retención 0,62 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a
partir de 2-(aminometil)piridina (Aldrich Chemical Company)
para dar el compuesto del título (0,116 g), LC/MS (APCI, condición
6) m/e 396 (MH^{+}), tiempo de retención 1,28 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a
partir de N-bencilmetilamina (Aldrich Chemical
Company) para dar el compuesto del título (0,151 g), LC/MS (APCI,
condición 6) m/e 409 (MH^{+}), tiempo de retención 2,12 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a
partir de 1-(2-metoxifenil)piperazina
(Aldrich Chemical Company; utilizar 2 ml de una solución 0,2744 M en
dicloroetano, 1,18 equivalentes) para dar el compuesto del título
(0,027 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 480 (MH^{+}), tiempo de
retención 2,33 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 69, a
partir de 1-(2-cianofenil)piperazina (Emka
Chemie; utilizar 2 ml de una solución 0,2744 M en dicloroetano, 1,18
equivalentes) para dar el compuesto del título (0,152 g), LC/MS
(APCI, condición 6) m/e 475 (MH^{+}), tiempo de retención 2,32
min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 87, a
partir de 4-3-(clorofenoxi)piperidina (J.
Med. Chem., 1978, 21, 309-312); utilizar 2 ml
de una solución 0,2744 M en dicloroetano, 1,18 equivalentes) para
dar el compuesto del título (0,074 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e
499 (MH^{+}), tiempo de retención 2,68 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 87, a
partir de
4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidina
utilizar 2 ml de una solución 0,2744 M en dicloroetano, 1,18
equivalentes, documento U.S. 4.355.037) para dar el compuesto del
título (0,186 g), LC/MS (APCI, condición 6) m/e 508 (MH^{+}),
tiempo de retención 2,50 min.
Etapa, J, Esquema
2
\newpage
Calentar una mezcla de
(R)-3-(3-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol
(Ejemplo 4, 0,82 g, 0,003 mol), dihidrocloruro de
2-(aminometil)bencimidazol (2,64 g, 0,012 mol, Aldrich
Chemical Company), trietilamina (2,5 g, 0,024 mol) y etanol absoluto
(25 ml) a reflujo durante 8,5 horas. Enfriar y concentrar y disolver
el residuo pardo en acetato de etilo (80 ml). Lavar con agua (2 x 25
ml) y extraer los líquidos de lavado acuosos reunidos con acetato de
etilo (30 ml). Combinar y secar (Na_{2}SO_{4}) las fases en
acetato de etilo, filtrar y concentrar para proporcionar un sólido
pardo oscuro. Purificar mediante cromatografía de resolución rápida
(10 g de gel de sílice, cartuchos SepPak, secuencialmente con
metanol al 3% y 5% en diclorometano) y concentrar las fracciones
deseadas para proporcionar un sólido pardo rojizo. Purificar
adicionalmente este material mediante cromatografía de resolución
rápida (5 g de gel de sílice, cartuchos SepPak, eluir
secuencialmente con metanol al 2% y 3% en diclorometano) para dar el
compuesto del título (0,26 g, 21% de rendimiento), LC/MS (APCI) m/e
421 (MH^{+}), tiempo de retención 4,00 min.
Preparar
4-(6-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)piperazina
mediante la adición lenta de una solución de hidrocloruro de
hidroxilamina (57,2 g, 0,823 mol) y agua (600 ml) a una solución de
hidróxido de sodio (76,9 g, 1,92 mol) y agua (300 ml). Añadir luego
una solución de 4-metoxisalicilato de metilo (100 g,
0,55 mol, Aldrich Chemical Co.) y éter (800 ml), agitar durante una
noche, evaporar el éter, acidificar con ácido clorhídrico diluido,
enfriar hasta 0ºC y filtrar. Recristalizar la torta de filtración en
metanol para proporcionar el ácido
2-hidroxi-p-anisohidroxámico
(78 g). Tratar una solución caliente (50ºC) del ácido hidroxámico
(78 g) y tetrahidrofurano (500 ml) bajo nitrógeno con una solución
de carbonildiimidazol (138,1 g, 0,85 mol) y tetrahidrofurano (500
ml), someter a reflujo durante 3,5 horas, enfriar bruscamente
mediante la adición de agua (1000 ml), acidificar hasta pH 3, añadir
agua (1000 ml) y refrigerar durante una noche. Recoger el sólido,
lavar con agua y recristalizar en metanol para proporcionar 54 g de
3-hidroxi-6-metoxi-1,2-benzisoxazol.
Calentar una mezcla agitada de
3-hidroxi-6-metoxi-1,2-benzisoxazol
(54 g) y POCl_{3} (100,3 g, d 1,645) a 95ºC bajo nitrógeno,
enfriar a 30ºC, añadir trietilamina (33 g), calentar a 140ºC durante
una noche, enfriar bruscamente con agitación en agua helada y
filtrar. Disolver la torta de filtración en ciclohexano (2000 ml),
filtrar, concentrar y recristalizar el residuo en éter de petróleo
para dar
3-cloro-6-metoxi-1,2-benzisoxazol
(33 g). Tratar este producto con piperazina según se describe en el
documento U.S. 5.852.022, cuyo contenido se incorpora en la presente
como referencia, para proporcionar
6-metoxi-3-(1-piperazinil)-1,2-benzisoxazol.
Calentar una mezcla agitada de
6-metoxi-3-(1-piperazinil)-1,2-benzisoxazol
(0,1 mol) y ácido bromhídrico al 62% p/p (116,5 ml) a 115ºC bajo
nitrógeno durante 6 horas. Concentrar parcialmente a presión
reducida (15-20 mm de Hg) a 50 hasta 60ºC, añadir
agua (100 ml) y concentrar de nuevo. Repetir este proceso dos veces.
Tratar la suspensión heterogénea residual con agua (150 ml),
envejecer a 5ºC durante 0,5 horas y recoger el sólido mediante
filtración en vacío. Lavar la torta de filtración dos veces con agua
fría y secar para proporcionar hidrobromuro de
6-hidroxi-3-(1-piperazinil)-1,2-benzisoxazol
(33,7 g). Suspender el material bruto en agua (830 ml), calentar
hasta 95-97ºC, tratar con carbón vegetal activado
(6,64 g), envejecer a 95-97ºC durante 0,25 horas,
filtrar en vacío a través de Celite, enfriar el filtrado hasta 5ºC
y, después de 0,5 horas, recoger el producto mediante filtración en
vacío. Lavar la torta de filtración dos veces con agua fría y secar
a 80ºC en alto vacío durante 4 horas para proporcionar hidrobromuro
de
6-hidroxi-3-(1-piperazinil)-1,2-benzisoxazol
(23,5 g,79%). El material tenía una pureza del 99,8% mediante HPLC
(columna Nucleosil C-18, 5 micras, 4,6 x 25 cm; fase
móvil: NH_{4}H_{2}PO_{4} (0,05 N): acetonitrilo, 55:45 v/v;
caudal 1 ml/min; detección UV a 220/240 nm. MS (EI) 219
(M^{+}).
Análisis: calculado para
C_{11}H_{13}N_{3}O_{2}AHBr: 44,02% de C, 4,70% de H, 14,00%
de N, 26,62% de Br; encontrado 44,01% de C, 4,62% de H, 14,01% de N,
26,44% de Br.
Efectuar la síntesis del compuesto del título en
condiciones como las descritas para el Ejemplo 11, utilizando
hidrobromuro de
6-hidroxi-3-(1-piperazinil)-1,2-benzisoxazol
con carbonato de potasio (0,20 g, 0,0015 mol). Filtrar el
precipitado a partir de la mezcla de reacción enfriada, extraer el
filtrado, reunir el precipitado con el extracto orgánico y continuar
según se describe en el Ejemplo 11, para proporcionar el compuesto
del título (0,12 g, 30% de rendimiento), LC/MS (APCI, condición 4)
m/e 493 (MH^{+}).
Ejemplos
93-98
Etapa J, Esquema
II
Los Ejemplos 93-98 se prepararon
a la misma escala utilizando las técnicas de síntesis paralelas. Las
condiciones experimentales se describen en detalle en el Ejemplo 93,
señalándose cualquier variación en los procedimientos para los
Ejemplos 94-98.
Añadir 8 ml de una solución de
(R)-3-(3-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol
(Ejemplo 4, 0,22 g, 0,0008 mol) en acetonitrilo-agua
(4:1) a una mezcla de 4-(aminometil)piridina (0,435 g, 0,0040
mol) y sacudir y calentar a 70ºC durante 4 horas. Enfriar hasta la
temperatura ambiente y elaborar según se describe para el Ejemplo
11. Purificar el material bruto utilizando un cartucho SepPak de 5 g
de gel de sílice eluyendo secuencialmente con diclorometano y luego
con metanol al 3% y 5% en diclorometano. Combinar las fracciones
deseadas, concentrar y purificar adicionalmente el residuo
utilizando un cartucho SepPak de 5 g de gel de sílice eluyendo
secuencialmente con metanol al 2%, 3% y 5% en diclorometano para dar
el compuesto del título (0,083 g, 27% de rendimiento), LC/MS (APCI,
condición 4), m/e 382 (MH^{+}), tiempo de retención 3,52 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 93,
utilizando
1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina
(0,004 mol, Aldrich Chemical Company). Purificar el material bruto
utilizando un cartucho SepPak de 5 g de gel de sílice eluyendo
secuencialmente con heptano:acetato de etilo 2:3 y luego con acetato
de etilo. Reunir las fracciones deseadas, concentrar y purificar
adicionalmente el residuo utilizando un cartucho SepPak de 5 g de
gel de sílice eluyendo secuencialmente con heptano:acetato de etilo
2:1, heptano:acetato de etilo 1:2 y luego con acetato de etilo para
dar el compuesto del título (0,20 g, 60% de rendimiento), LC/MS
(APCI, condición 4), m/e 421 (MH^{+}), tiempo de retención 4,27
min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 93,
utilizando
1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolina
(0,0012 mol, Aldrich Chemical Company). Recoger el precipitado a
partir de la mezcla de reacción enfriada rápidamente, secar en vacío
a 50ºC para proporcionar el compuesto del título (0,276 g, 77% de
rendimiento), LC/MS (APCI, condición 4), m/e 446 (MH^{+}), tiempo
de retención 4,28 min.
Preparar según se describe en el Ejemplo 93,
utilizando hidrocloruro de
6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(0,0012 mol, Aldrich Chemical Company). Después de la extracción,
reservar la fase acuosa. Concentrar la fase orgánica y
cromatografiar el material bruto sobre gel de sílice eluyendo
secuencialmente con heptano:acetato de etilo 2:1, heptano:acetato de
etilo 1:2, acetato de etilo y luego con acetato de etilo:metanol
9:1. Reunir las fracciones deseadas y concentrar para proporcionar
un residuo. Re-extraer la fase acuosa con
diclorometano:metanol 9:1 y diclorometano. Reunir, secar y
concentrar los extractos en diclorometano y reunir el residuo con el
material recuperado mediante purificación cromatográfica. Purificar
adicionalmente los materiales reunidos sobre gel de sílice (5 g)
eluyendo secuencialmente con metanol al 2% y 5% en diclorometano.
Reunir las fracciones deseadas, concentrar y cromatografiar el
residuo sobre gel de sílice (5 g) eluyendo secuencialmente con
heptano:diclorometano 1:1, diclorometano, y metanol al 2% en
diclorometano para dar el compuesto del título (0,046 g, 12% de
rendimiento), LC/MS (APCI, condición 4), m/e 467 (MH^{+}), tiempo
de retención 4,05 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 93,
utilizando
1-(4-metoxifenil)-2-metilpiperazina
racémica (0,0012 mol, Acros). Purificar el material bruto utilizando
un cartucho SepPak de 5 g de gel de sílice, eluyendo secuencialmente
con heptano:acetato de etilo 2:1 y luego con heptano:acetato de
etilo 1:1 y acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,21
g, 55% de rendimiento), LC/MS (APCI, condición 4), m/e 480
(MH^{+}), tiempo de retención 4,18 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 93,
utilizando
4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina
(0,0012 mol, Aldrich Chemical Company). Purificar el material bruto
sobre gel de sílice (5 g), eluyendo secuencialmente con
heptano:acetato de etilo 2:3 y luego con acetato de etilo para dar
el compuesto del título (0,25 g, 64% de rendimiento), LC/MS (APCI,
condición 4), m/e 485 (MH^{+}), tiempo de retención 4,19 min.
\newpage
Etapa J, Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Calentar y sacudir una mezcla de hidrocloruro de
2-aminoindano (0,186 g, 0,0011 mol, Aldrich Chemical
Company),
(R)-3-(3-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol
(Ejemplo 4, 0,15 g, 0,00055 mol), carbonato de potasio (0,265 g,
0,00192 mol) y etanol (6 ml) durante una noche a 80ºC. Concentrar la
mezcla de reacción bajo una corriente de nitrógeno. Purificar el
material bruto recogiéndolo en metanol:acetato de etilo (10:90) y
eluir a través de gel de sílice (cartucho SepPak de 10 g) para dar
el compuesto del título (0,139 g, 62%) en forma de un sólido, LC/MS
(APCI, condición 1), m/e 407 (MH^{+}), tiempo de retención 6,58
min.
Disolver la base libre (103 mg) en acetato de
etilo:metanol y tratar con una solución de cloruro de hidrógeno
etéreo hasta que la solución tratada alcanza aproximadamente pH 1.
Agitar durante 15 minutos, concentrar en vacío, disolver el aceite
residual en metanol y tratar gota a gota con acetato de etilo para
proporcionar un precipitado blanco. Recoger y secar el precipitado
en vacío para proporcionar 96,6 mg (86%) del compuesto del título en
forma de la sal hidrocloruro, LC/MS (APCI, condición 3), m/e 407
(MH^{+}), tiempo de retención 5,31 min.
Etapa J, Esquema
II
Preparar según se describe en el Ejemplo 99,
utilizando ciclohexanometilamina (0,0011 mol, Aldrich Chemical
Company) sin carbonato de potasio. Concentrar la mezcla de reacción
bajo una corriente de nitrógeno. Purificar el material bruto
recogiéndolo en acetato de etilo y eluir a través de gel de sílice
(cartucho SepPak de 10 g) para dar el compuesto del título (0,128 g,
60%) en forma de un sólido, LC/MS (APCI, condición 1), m/e 367
(MH^{+}), tiempo de retención 6,59 min.
Etapa J, Esquema
II
\newpage
Preparar según se describe para el Ejemplo 99,
utilizando 1-aminoindano racémico (0,0011 mol,
Aldrich Chemical Company) sin carbonato de potasio. Concentrar la
mezcla de reacción bajo una corriente de nitrógeno. Purificar el
material bruto recogiéndolo en acetato de etilo y eluir a través de
gel de sílice (cartucho SepPak de 10 g) para dar el compuesto del
título (0,147 g, 66%) en forma de un sólido, LC/MS (APCI, condición
1), m/e 407 (MH^{+}), tiempo de retención 6,31 min.
Etapa J, Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Someter a reflujo una solución del epóxido del
Ejemplo 7 (0,80 g, 0,0028 mol), 4-fluorobencilamina
(0,52 g, 0,0042 mol, 1,5 equiv., Aldrich Chemical Company) y etanol
absoluto (50 ml) durante una noche. Concentrar y purificar el
material bruto mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel
de sílice (elución de gradiente con metanol al 2% a 4%) para dar la
base libre del Ejemplo 69. Tratar una solución de la base libre y
etanol absoluto con cloruro de hidrógeno etéreo en exceso, evaporar
hasta sequedad y recristalizar el residuo en isopropanol para
proporcionar el compuesto del título (0,34 g, 27% de rendimiento),
p.f. 129-132ºC, pico único mediante HPLC quiral
(columna Chiracel OJ, eluir con heptano: etanol, 70:30, 0,75 ml/min,
vigilar a 237 nm).
Análisis: calculado para
C_{22}H_{21}FN_{2}O_{3}S\cdotHCl 58,86% de C, 4,94% de H,
6,24% de N; encontrado: 58,44% de C, 5,27% de H, 5,86% de N.
Etapa J, Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Condensar el epóxido del Ejemplo 7 (0,0028 mol) y
3,4-diclorobencilamina (0,0042 mol, Aldrich Chemical
Company) y convertir la base libre purificada (Ejemplo 74) en la sal
hidrocloruro según se describe para el Ejemplo 102 para proporcionar
el compuesto del título (0,66 g, 47% de rendimiento), p.f.
185-187ºC, pico único mediante HPLC quiral (columna
Chiracel OJ, eluir con heptano:etanol, 70:30, 0,75 ml/min, vigilar a
237 nm).
Análisis: calculado para
C_{22}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{3}S\cdotHCl 52,87% de C, 4,23%
de H, 5,60% de N; encontrado: 52,88% de C, 4,26% de H, 5,53% de
N.
\newpage
Etapa J, Esquema
II
Condensar el epóxido del Ejemplo 7 (0,0023 mol) y
3,4-difluorobencilamina (0,0035 mol, Aldrich
Chemical Company) y convertir la base libre purificada en la sal
hidrocloruro según se describe para el Ejemplo 102 para proporcionar
el compuesto del título (0,44 g, 40% de rendimiento), p.f.
177-179ºC, pico único mediante HPLC quiral (columna
Chiracel OJ, eluir con heptano:etanol, 70:30, 0,75 ml/min, vigilar a
237 nm), MS(Cl, metano) m/e 431 (MH)^{+}.
Análisis: calculado para
C_{22}H_{20}FN_{2}O_{3}S\cdotHCl 56,59% de C, 4,53% de H,
6,00% de N; encontrado: 56,53% de C, 4,50% de H, 5,95% de N.
Etapa J, Esquema
II
Calentar y sacudir una mezcla de
1-adamantanamina (0,166 g, 0,0011 mol, Aldrich
Chemical Company),
(R)-3-(3-epoximetoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol
(Ejemplo 4, 0,15 g, 0,00055 mol) y etanol (6 ml) durante una noche a
80ºC. Concentrar la mezcla de reacción bajo una corriente de
nitrógeno. Purificar el material bruto recogiéndolo en acetato de
etilo y eluir a través de gel de sílice (cartuchos SepPak de 10 g)
para proporcionar el compuesto del título (0,17 g, 76% de
rendimiento), LC/MS (APCI, condición 2), m/e 425 (MH)^{+},
tiempo de retención 3,33 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 105,
utilizando piperidina (105 mg, 0,0011 mol, Aldrich Chemical
Company). Después de la concentración, triturar el material bruto
con etil-éter y recoger el sólido. Secar el sólido en vacío para
proporcionar el compuesto del título (0,16 g, 83% de rendimiento),
LC/MS (APCI, condición 2), m/e 359 (MH)^{+}, tiempo de
retención 2,12 min.
\newpage
Ejemplos
107-111
Etapa J, Esquema
II
Los Ejemplos 107-111 se
prepararon a la misma escala utilizando las técnicas de síntesis
paralelas. Las condiciones experimentales se describen en detalle
para el Ejemplo 107, señalándose cualquier variación en los
procedimientos para los Ejemplos 108-111.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir una solución de
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (Aldrich Chemical
Company) en etanol absoluto (0,0465 g, solución 0,200 M, 1,745 ml,
2,0 equiv.) a un tubo de reacción. Añadir etanol absoluto (3 ml) a
un tubo de reacción y luego añadir una solución de
(R)-1-metil-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-1H-tieno[3,2-c]pirazol
y etanol absoluto (Ejemplo 8, 0,050 g, solución 0,200 M, 0,875 ml).
Sacudir la mezcla de reacción bajo argón a la temperatura de reflujo
durante una noche en un aparato Bohdan. Enfriar y concentrar para
separar el disolvente. Purificar el residuo mediante cromatografía
de resolución rápida (cartucho SepPak de 5 g de gel de sílice)
eluyendo de un modo de gradiente escalonado secuencialmente con
etanol al 2% y 5% en diclorometano, y diclorometano:metanol:solución
de hidróxido de amonio, 90:9:1. Reunir y concentrar las fracciones
deseadas para dar el compuesto del título (0,0796 g), LC/MS (APCI,
condición 3) m/e 420 (MH)^{+}, tiempo de retención 5,16
min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparar según se describe para el Ejemplo 107, a
partir de 1-fenilpiperazina (Aldrich Chemical
Company) para dar el compuesto del título (0,0643 g), LC/MS (APCI,
condición 3), m/e 449 (MH)^{+}, tiempo de retención 5,22
min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 107, a
partir de 1-(2-pirimidil)piperazina (Acros)
para dar el compuesto del título (0,0501 g), LC/MS (APCI, condición
3), m/e 451 (MH)^{+}, tiempo de retención 5,00 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 107, a
partir de 4-(4-fluorobenzoil)piperidina
(Maybridge) para dar el compuesto del título (0,0633 g), LC/MS
(APCI, condición 3), m/e 494 (MH)^{+}, tiempo de retención
5,29 min.
Preparar según se describe para el Ejemplo 107, a
partir de
4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina
(Aldrich Chemical Company) para dar el compuesto del título (0,1027
g), LC/MS (APCI, condición 3), m/e 504 (MH)^{+}, tiempo de
retención 5,08 min.
\newpage
Etapa N, Esquema
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Añadir t-butóxido de potasio
(2,83 g, 0,025 mol) en pequeñas porciones a una solución agitada de
3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol
(Ejemplo 1, 5,5 g, 0,025 mol; Compuesto 10, Esquema III) y
dimetilformamida (50 ml), y luego añadir
(\pm)-N-metil-N-(fenilmetil)oxirano-metanamina
(1,5 g, 0,0085 mol, preparar según se describe en la patente de
EE.UU. 3.336.196, Compuesto 18, Esquema III). Agitar a temperatura
ambiente durante 30 min, calentar hasta 50ºC y agitar durante dos
horas. Enfriar hasta la temperatura ambiente, diluir con agua (500
ml) y repartir entre acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml).
Separar la fase orgánica y extraer la fase acuosa con acetato de
etilo (2 x 300 ml). Reunir las fases orgánicas, secar (MgSO_{4}),
filtrar y concentrar en vacío. Cromatografiar el residuo sobre gel
de sílice, eluir con diclorometano:metanol 18:1 y concentrar las
fracciones deseadas para dar el compuesto del título.
Etapa L, Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Agitar una solución de éster
(S)-2-hidroxi-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propílico
de ácido tolueno-4-sufónico
(compuesto intermedio preparado según se describe en el Ejemplo 6,
2,45 g, 0,00533 g) y tetrahidrofurano (40 ml), y tratar gota a gota
a 0ºC con una solución de bencilamina (0,57 g, 0,00533 mol, Aldrich
Chemical Company) y tetrahidrofurano (10 ml). Agitar durante una
noche a la temperatura ambiente, concentrar en vacío y repartir el
residuo entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Separar la
fase orgánica, secar (MgSO_{4}), filtrar y concentrar en vacío.
Purificar el residuo mediante cromatografía de resolución rápida
(gel de sílice, eluir con diclorometano:metanol 9:1) para dar la
base libre del compuesto del título. La sal maleato se puede
preparar según se describe para el Ejemplo 66.
Las afinidades de unión al receptor D_{4} de
los compuestos se evaluaron de acuerdo con su capacidad para reducir
la unión de ^{3}H-espiperona en comparación con el
compuesto de referencia clozapina. La potencia del compuesto de
ensayo para reducir la unión a
^{3}H-espiperona se correlacionaba directamente
con su afinidad de unión al receptor.
Células HEK 298 (riñón embrionario humano),
transfectadas con el receptor D_{4} humano (subtipo D4.2), se
hicieron crecer en factorías de células NUNC durante 5 días (75% de
confluencia) sin un cambio de medio y se separaron con versene
(aproximadamente 19 mg de células por bandeja de la factoría de
células). A continuación, las células se centrifugaron en un
centrífuga Sorval durante 10 min, a 5000 rpm (rotor GS3), y los
sedimentos se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido y se
almacenaron a -80ºC hasta que se utilizaron en el ensayo de unión.
Cuando se utilizan en el ensayo, las células se descongelaron sobre
hielo durante 20 min y luego se añadieron 10 ml de tampón de
incubación (Tris 50 mM, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 4 mM, KCl 5 mM,
CaCl_{2} 1,5 mM, NaCl 120 mM, pH 7,4). A continuación, las células
se arremolinaron para resuspender el sedimento y se homogeneizaron
con un homogeneizador Kinematica, CH-6010
Kriens-LU, durante 15 segundos en la estipulación 7.
La concentración de la proteína receptora se determinó utilizando el
ensayo BCA de Pierce.
La incubación se inició mediante la adición de
100 \mul (50 \mug de proteína) de homogeneizado de membrana a
una solución de 300 \mul de tampón de incubación y 100 \mul
(0,25 nM de concentración final) de
^{3}H-espiperona (90 Ci/mmol, Amersham, diluida en
un vial de vidrio de borosilicato) en placas de polipropileno de 96
pocillos (1 ml por pocillo). Las placas se arremolinaron y se
incubaron a la temperatura ambiente durante 90 minutos. La reacción
de unión se detuvo mediante filtración utilizando un recolector
Packard. Las muestras se filtraron en vacío sobre placas de filtro
de fibra de vidrio (Whatman GF/B) pre-embebidas
durante 2 horas en polietilenimina (PEI) al 0,3% en tampón Tris 50
mM (pH 7,4). A continuación, los filtros se lavaron 6 veces con 7 ml
de tampón Tris 50 mM enfriado con hielo (pH 7,4). Las placas de
filtro se secaron durante una noche y se añadieron 35 \mul de
Microscint-O (Packard). Las placas se sellaron y
recontaron en un contador Packard Top (3 minutos por pocillo).
La incubación se inició mediante la adición de
100 \mul (50 \mug de proteína) de homogeneizado de membrana a
una solución de 200 \mul de tampón de incubación, 100 \mul de
^{3}H-espiperona (80 Ci/mmol, Amersham, diluido en
vial de vidrio de borosilicato hasta una concentración final de 0,25
nM) y 100 \mul (concentración final de 30 \muM) de dopamina
(Research Biochemicals Inc., protegida frente a la luz y disuelta en
tampón de incubación) en placas de polipropileno de 96 pocillos (1
ml por pocillo). Las placas se sometieron a arremolinamiento y se
incubaron a temperatura ambiente durante 90 minutos, momento en el
que se detuvo mediante filtración la reacción de unión. Los filtros
se lavaron y se contaron utilizando el mismo proceso que en el
ensayo de unión total descrito anteriormente para dar el valor de
ensayo no específico (NSB).
La incubación se inició mediante la adición, en
placas de polipropileno de 96 pocillos (1 ml por pocillo) de 100
\mul (50 \mug de proteína) de un homogeneizado de membrana a una
solución de 200 \mul de tampón de incubación, 100 \mul
(concentración final 0,25 nM) de ^{3}H-espiperona
(90 Ci/mmol, Amersham, diluida en un vial de vidrio de borosilicato)
y 100 \mul de compuesto de ensayo que se preparó a partir de un
material de origen 1 mM disuelto en DMSO y se almacenó a -20ºC en
viales de almacenamiento criogénicos de polipropileno hasta la
dilución en tampón de incubación en placas de polipropileno de 96
pocillos. Las placas se sometieron a arremolinamiento y se incubaron
a temperatura ambiente durante 90 minutos, momento en el cual se
detuvo la reacción de unión mediante filtración. Los filtros se
lavaron y contaron utilizando el mismo proceso que en el ensayo de
unión total descrito anteriormente para dar el valor de unión de
desplazamiento (B_{D}).
Los compuestos de ensayo se ensayaron
inicialmente a 1 y 0,1 \muM y luego a un intervalo de
concentraciones elegidas de modo que la dosis media provocaría una
inhibición de aproximadamente el 50% de la unión de
^{3}H-espiperona. La unión específica en ausencia
del compuesto de ensayo (B_{0}) era la diferencia de la unión
total (B_{T}) menos la unión no específica (NSB) y, similarmente,
la unión específica (en presencia del compuesto de ensayo) (B) era
la diferencia de la unión de desplazamiento (B_{D}) menos la unión
no específica (NSB). La CI_{50} se determinó a partir de una curva
de respuesta de inhibición, gráfica logit-log de
%B/B_{0} frente a la concentración de compuesto de ensayo.
Ki se calculó mediante la transformación de Cheng
y Prustoff:
Ki = CI_{50} \ / \ (1 +
[L]/K_{D})
en que [L] es la concentración de
^{3}H-espiperona utilizada en el ensayo y K_{D}
es la constante de disociación de ^{3}H-espiperona
determinada independientemente bajo las mismas condiciones de
unión.
MK-801 dependiente de la dosis
produce una estereotipia característica marcada por un
comportamiento de locomoción y de caída. Este comportamiento
inducido por MK-801 se puede antagonizar mediante
nuevos agentes neurolépticos. Este ensayo también puede confirmar
los efectos en el transcurso del tiempo después de la administración
de un fármaco.
\newpage
Ratones machos CD-1 o C57 se
colocan individualmente en cajas de actividad (8 ratones/fármaco) y
se dejan que se aclimaten durante 60 minutos. A continuación se
administran a los ratones los compuestos de ensayo, ya sea i.p, s.c.
o p.o, a los 15, 30 ó 60 minutos antes de la administración de
MK-801 (0,2 mg/kg). Los ratones se observan en
cuanto a la presencia de comportamientos de locomoción y caída 15
minutos después de MK-801. Durante los estudios de
acción, los compuestos de ensayo se administran i.p., s.c. o p.o., a
los 30, 60, 120, 180 y 240 minutos antes de la administración de
MK-801. Los valores DE_{50} y límites de
confidencia del 95% se calculan mediante el método de Litchfield y
Wilcoxon.
La Tabla siguiente contiene información sobre la
preparación de compuestos dentro del alcance de la presente
invención. El Número de Ejemplo (columna 2) se refiere a un proceso
exacto análogo al utilizado para preparar el Número de Compuesto
(columna 1).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (138)
1. Un compuesto de fórmula I:
una sal o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
en donde
X es N(CH_{3}) u O;
R_{1} es OH o alcoxi
C_{1-6};
R_{2} es H o alquilo
C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q,
CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo o adamantilo, en
donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo,
piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo,
1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo,
1H-pirazolo[4,3-c]piridilo;
y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos
restos, independientemente seleccionados de halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano,
y
n es 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6};
o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están fijados, forman
1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo,
piperazinilo, norfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocanilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolinilo,
4,5,6,7-tetrahidrotienil[3,2-c]piridilo
u
8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
cada uno de los cuales puede estar monosustituido o,
independientemente, disustituido con halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
C(O)fenilo, OH, CN, O-fenilo o
(CH_{2})_{m}Z,
Z es benzisoxazolilo, indazolilo,
benzisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo,
1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo u
O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o
dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano,
y
m es 0 ó 1;
con la condición de que cuando R_{1} es OH,
R_{2} es H:
(1) R_{4} es H y R_{3} es
(CH_{2})_{n}Q, en donde n es 1 ó 2, entonces Q no puede
ser indolilo o fenilo; o
(2) R_{3} y R_{4} forman piperazinilo
sustituido con (CH_{2})_{m}Z, cuando m 1, entonces Z no
puede ser fenilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde
Q es tienilo o piridilo;
o R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están fijados, forman piperidinilo.
\newpage
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, que es
(2R)-2-metil-1-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-3-[tienofen-2-ilmetil)-amino-propan-2-ol.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, que es
(2R)-2-metil-1-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, que es
(2R)-2-metil-1-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, que es
(2S)-1-(2-tienilmetilamino)-2-metil-3-[3-tieno[2,3-d]iso-xazol-3-il-fenoxi]-propan-2-ol.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, que es
(2S)-1-[4-(3-clorofenoxi)-1-piperidinil]-2-metil-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi]-propan-2-ol.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, que es
(2S)-1-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]-2-metil-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi]propan-2-ol.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, que es
(2R)-2-metil-1-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, que es
(2R)-1-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]-3-[4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi]propan-2-ol.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, que es
(2S)-1-(3-tienilmetilamino)-2-metil-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi]propan-2-ol.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, que es
(2S)-2-metil-1-[(piridin-3-ilmetil)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, que es
(2S)-2-metil-1-[(piridin-2-ilmetil)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
14.- El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 2, que es
(4-fluorofenil)-(1-[2(R)-hidroxi-3-[3-(1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-metanona.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, que es
1-(1-[2(R)-hidroxi-3-[3-(1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-1,3-dihidrobencimidazol-2-ona.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en donde
R_{1} es OH;
R_{2} es H;
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q; o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están fijados, forman piperidinilo; y
n es 1.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
16, en donde Q es tienilo.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
17, que es
(2R)-1-(4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-3-[(tio-
fen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
fen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
19. El compuesto de la reivindicación 17, que es
(2R)-1-(4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-3-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
20. El compuesto de la reivindicación 17, que es
(2R)-1-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-3-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
21. El compuesto de la reivindicación 17, que es
(2R)-1-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
16, en donde Q es piridilo.
\newpage
23. El compuesto de la reivindicación 22, que es
(2R)-1-[(piridin-4-il)metilamino]-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
24. El compuesto de la reivindicación 22, que es
(2R)-1-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
25. El compuesto de la reivindicación 22, que es
(2R)-1-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
16, en donde R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al
que están fijados, forman piperidinilo.
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
26, que es
4-(4-clorofenil)-1-{(R)-2-hidroxi-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propil}-piperidin-4-ol.
28. El compuesto de la reivindicación 26, que es
(2R)-1-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
29. El compuesto de la reivindicación 26, que es
(2R)-1-[4-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
30. El compuesto de la reivindicación 26, que es
(2R)-1-[4-(6-fluorobenzo[d]isotiazol-3-il)piperidin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
31. El compuesto de la reivindicación 26, que es
(2R)-1-(4-bencilpiperidin-1-il)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
32. El compuesto de la reivindicación 26, que es
(2R)-1-piperidin-1-il-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al
que están fijados, forman piperazinilo.
34. El compuesto de la reivindicación 33, que es
(2R)-1-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
35. El compuesto de la reivindicación 33, que es
(2R)-1-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
36. El compuesto de la reivindicación 33, que es
(2R)-1-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
37. El compuesto de la reivindicación 33, que es
(2R)-1-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
38. El compuesto de la reivindicación 33, que es
(2R)-1-[4-(2-clorofenil)piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
39. El compuesto de la reivindicación 33, que es
(2R)-1-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
40. El compuesto de la reivindicación 33, que es
(2R)-1-[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
41. El compuesto de la reivindicación 33, que es
(2R)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
42. El compuesto de la reivindicación 33, que es
2-{4-[(R)-2-hidroxi-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]piperazin-1-il}benzonitrilo.
43. El compuesto de la reivindicación 33, que es
(2R)-1-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-3-[4-(2-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]propan-2-ol.
44. El compuesto de la reivindicación 33, que es
(2R)-1-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
45. El compuesto de la reivindicación 33, que es
2-{4-[(R)-2-hidroxi-3-(4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]piperazin-1-il}benzonitrilo.
46. El compuesto de la reivindicación 33, que es
(2S)-1-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
47. El compuesto de la reivindicación 33, que es
(2S)-1-[4-(2-cianofenil)-1-piperazinil]-2-metil-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi]propan-2-ol.
48. El compuesto de la reivindicación 33, que es
(2R)-1-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
49. El compuesto de la reivindicación 33, que es
(2R)-1-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
50. El compuesto de la reivindicación 33, que es
(2R)-1-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-piperazin-1-il)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
51. El compuesto de la reivindicación 33, que es
(2R)-1-[4-(6-fluoro-1H-indazol-3-il)-piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
52. El compuesto de la reivindicación 33, que es
(2R)-1-[4-(5-metoxi-1H-indazol-3-il)-piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
53. El compuesto de la reivindicación 33, que es
(2R)-1-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
54. El compuesto de la reivindicación 33, que es
(2R)-1-[4-(6-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)piperazin-1-il]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
55. El compuesto de la reivindicación 33, que es
3-{(R)-4-[2-hidroxi-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]-propil]-piperazin-1-il}-benzo[d]isoxazol-6-ol.
56. El compuesto de la reivindicación 33, que es
(2R)-1-[4-(4-metoxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol.
57. El compuesto de la reivindicación 33, que es
(2R)-1-[3-(1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
58. El compuesto de la reivindicación 33, que es
(2R)-1-[3-(1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
59. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde Q es fenilo.
60. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2R)-1-(4-clorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
61. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2R)-1-[(N-bencil-N-metil)amino]-3-[2-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-2-propanol.
62. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2S)-(+)-1-bencilamino-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
63. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2R)-(-)-1-bencilamino-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
64. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2R)-1-(bencilmetilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
65. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2R)-1-(4-metoxibencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
66. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2R)-1-(4-fluorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
67. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2R)-1-(2-fluorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
68. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2R)-2-metil-1-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-3-(4-trifluorometilbencilamino)-propan-2-ol.
69. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2R)-2-metil-1-[1(R)-feniletilamino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
70. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2R)-2-metil-1-[1(S)-feniletilamino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
71. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2R)-1-(2-hidroxi-2-feniletilamino)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
72. El compuesto de la reivindicación 59, que es
hidrocloruro de
(2R)-bencil-[2-metoxi-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propil]-metilamina.
73. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2R)-bencil-[2-metoxi-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propil]-amina.
74. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2S)-1-(4-fluorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
75. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2S)-1-(2-fluorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
76. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2S)-1-(3-fluorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
77. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2S)-1-(4-clorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
78. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2S)-1-(2-clorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
79. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2S)-1-(3,4-diclorobencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
80. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2S)-2-metil-1-[1(R)-feniletilamino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
81. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2S)-2-metil-1-[1(S)-feniletilamino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
82. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2S)-2-metil-1-(4-metilbencilamino)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
83. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2S)-1-(4-metoxibencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
84. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2S)-1-(2-metoxibencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
85. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2S)-1-(bencilmetilamino)-2-metil-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi]propan-2-ol.
86. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2S)-1-(3,4-difluorobencilamino)-2-metil-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol.
87. El compuesto de la reivindicación 59, que es
(2R)-1-(2-metoxibencilamino)-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
88. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde Q es furanilo.
89. El compuesto de la reivindicación 88, que es
(2R)-1-[(furan-2-ilmetil)-amino]-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
90. El compuesto de la reivindicación 88, que es
(2R)-1-[(furan-2-ilmetil)-amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
91. El compuesto de la reivindicación 88, que es
(2R)-1-[(furan-2-ilmetil)-amino]-3-(4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
92. El compuesto de la reivindicación 88, que es
(2S)-1-[(furan-2-ilmetil)amino]-2-metil-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
93. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R_{3} es indanilo.
94. El compuesto de la reivindicación 93, que es
(2R)-1-(indan-1-ilamino)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
95. El compuesto de la reivindicación 93, que es
(2R)-1-(indan-2-ilamino)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
96. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde Q es naftilo.
97. El compuesto de la reivindicación 96, que es
(2R)-1-[(naftalen-1-ilmetil)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
98. El compuesto de la reivindicación 96, que es
(2R)-2-metil-1-[(naftalen-1-ilmetil)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
99. El compuesto de la reivindicación 96, que es
(2R)-1-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-3-(4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
100. El compuesto de la reivindicación 96, que es
(2S)-2-metil-1-[(naftalen-1-ilmetil)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
101. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están fijados, forman
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo.
102. El compuesto de la reivindicación 101, que
es
(\pm)-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-[2-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]2-propanol.
103. El compuesto de la reivindicación 101, que
es
(2R)-1-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol.
104. El compuesto de la reivindicación 101, que
es
(2R)-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-[2-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol.
105. El compuesto de la reivindicación 101, que
es
(2R)-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-[3-(1-metil-1H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
106. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están fijados, forman
1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolinilo.
107. El compuesto de la reivindicación 106, que
es
(2R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol.
108. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están fijados, forman
4,5,6,7-tetrahidrotieno
[3,2-c]piridinilo.
109. El compuesto de la reivindicación 108, que
es
(2R)-1-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-3-(3-tie-no[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
110. El compuesto de la reivindicación 108, que
es
(2R)-1-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-3-(4-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
111. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están fijados, forman
8-aza-biciclo[3.2.1]octano.
112. El compuesto de la reivindicación 111, que
es
(2R)-1-(3-benzo[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
113. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R_{3} es adamantilo.
114. El compuesto de la reivindicación 113, que
es
(2R)-1-(adamantan-1-ilamino)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propan-2-ol.
115. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde Q es ciclohexilo.
\newpage
116. El compuesto de la reivindicación 113, que
es
(2R)-1-(ciclohexilmetil-amino)-3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
117. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde Q es bencimidazolilo.
118. El compuesto de la reivindicación 117, que
es
(2R)-1-[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)amino]-3-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi]propan-2-ol.
119. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R_{3} es
1,2,3,4-tetrahidronaftilo.
120. El compuesto de la reivindicación 119, que
es
(2R)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilamino)-3-[3-(tieno[2,3-d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol.
121. Un compuesto de la fórmula
en donde X es N(CH_{3}) u
O;
R_{1} es H o alquilo
C_{1-6}.
122. Un compuesto de la fórmula
en donde X es N(CH_{3}) u
O;
R_{1} es H o alquilo
C_{1-6}.
R_{2} es CH_{3}, F,
p-bromobenceno, p-nitrobenceno o
p-metilbenceno.
123. Una composición que comprende un compuesto
de acuerdo con la reivindicación 1, en mezcla con un vehículo
inerte.
124. La composición de acuerdo con la
reivindicación 123, en donde dicho vehículo inerte es un vehículo
farmacéutico.
125. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar
psicosis.
126. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar
el trastorno de la hiperactividad con déficit de atención.
127. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar
el trastorno obsesivo-compulsivo.
128. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar
el abuso de sustancias.
\newpage
129. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar
la dependencia a sustancias.
130. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar
la enfermedad de Parkinson.
131. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar
el Parkinsonismo.
132. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar
la disquinesia tardía.
133. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar
el síndrome de Gilles de la Tourette.
134. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar
el trastorno de la conducta.
135. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar
el trastorno desafiante oposicional.
136. Un método de preparar un compuesto de la
fórmula I
una sal o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
en donde
X es N(CH_{3}) u O;
R_{1} es OH o alcoxi
C_{1-6};
R_{2} es H o alquilo
C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q,
CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo o adamantilo, en
donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo,
piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo,
1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo,
1H-pirazolo[4,3-c]piridilo;
y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos
restos, independientemente seleccionados de halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano,
y
n es 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6};
o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están fijados, forman
1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo,
piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocanilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolinilo,
4,5,6,7-tetrahidrotienil[3,2-c]piridilo
u
8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
cada uno de los cuales puede estar monosustituido o,
independientemente, disustituido con halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
C(O)fenilo, OH, CN, O-fenilo o
(CH_{2})_{m}Z,
Z es benzisoxazolilo, indazolilo,
benzisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo,
1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
\newpage
Z, CH(OH)fenilo u
O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o
dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano,
y
m es 0 ó 1;
que comprende la etapa de acoplar un reactivo de
la fórmula II
en donde X y R_{2} son como se definen en la
fórmula
I;
con un reactivo de la fórmula III
en donde R_{3} y R_{4} son como se definen en
la fórmula
I;
para proporcionar el compuesto de fórmula I.
137. Un método de preparar un compuesto de la
fórmula I
una sal o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
en donde
X es N(CH_{3}) u O;
R_{1} es OH o alcoxi
C_{1-6};
R_{2} es H o alquilo
C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q,
CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo o adamantilo, en
donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo,
piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo,
1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo,
1H-pirazolo[4,3-c]piridilo;
y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos
restos, independientemente seleccionados de halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano,
y
n es 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6};
o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están fijados, forman
1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo,
piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocanilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolinilo,
4,5,6,7-tetrahidrotienil[3,2-c]piridilo
u
8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
cada uno de los cuales puede estar monosustituido o,
independientemente, disustituido con halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
C(O)fenilo, OH, CN, O-fenilo o
(CH_{2})_{m}Z,
Z es benzisoxazolilo, indazolilo,
benzisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo,
1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo u
O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o
dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano,
y
m es 0 ó 1;
que comprende la etapa de acoplar un reactivo de
la fórmula II
en donde X y R_{2} son como se definen en la
fórmula I;
y
R_{5} es CH_{3}, CF_{3}, F,
p-bromobenceno, p-nitrobenceno o
p-metilbenceno;
con un reactivo de la fórmula III
en donde R_{3} y R_{4} son como se definen en
la fórmula
I;
para proporcionar el compuesto de fórmula I.
138. Un método de preparar un compuesto de la
fórmula I
una sal o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
en donde
X es N(CH_{3}) u O;
R_{1} es OH o alcoxi
C_{1-6};
R_{2} es H o alquilo
C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q,
CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo o adamantilo, en
donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo,
piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo,
1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo,
1H-pirazolo[4,3-c]piridilo;
y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos
restos, independientemente seleccionados de halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano,
y
n es 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6};
o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están fijados, forman
1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo,
piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocanilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolinilo,
4,5,6,7-tetrahidrotienil[3,2-c]piridilo
u
8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
cada uno de los cuales puede estar monosustituido o,
independientemente, disustituido con halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
C(O)fenilo, OH, CN, O-fenilo o
(CH_{2})_{m}Z,
Z es benzisoxazolilo, indazolilo,
benzisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo,
1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo u
O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o
dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano,
y
m es 0 ó 1;
que comprende la etapa de acoplar un reactivo de
la fórmula II
en donde X es como se define en la fórmula
I;
con un reactivo de la fórmula III
en donde R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se
definen en la fórmula
I;
para proporcionar el compuesto de fórmula I.
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