ES2200934T3 - Derivados de benzisoxazolil-,piridoisoxazolil-y benzotienil-fenoxi como antagonistas de d4. - Google Patents

Derivados de benzisoxazolil-,piridoisoxazolil-y benzotienil-fenoxi como antagonistas de d4.

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John G. Jurcak
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual T, T¿ y T¿¿ son respectivamente bencisoxazolilo que produce C, O y N, benzotienilo que produce C, S y C, o piridoisoxazolilo que produce N, O y N; X es hidrógeno o halo; A es -CH2CH2- o -CH2C(R1)(R2)CH2-, en el cual R1 es H, OH o alcoxi C1-6; y R2 es H o alquilo C1-6; R3 es (CH2)nQ, CH2CH(OH)Q o CH(CH3)Q, 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1, 2- metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4.3- c]piridilo, y Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, S(O)2CH2, trifluorometilo o ciano, y n es 0, 1 ó 2; R4 es H o alquilo C1-6; o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que R3 y R4 están unidos, forman 4, 5, 6, 7-tetrahidrotieno[3, 2, c]- piridinilo,1, 4-dioxa-8-azoespiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo, azocanilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-1H--carbolinilo o 8-aza-

Description

Derivados de benzisoxazolil-, piridoisoxazolil- y benzotienil-fenoxi como antagonistas de D_{4}.
Campo de la invención
La presente invención comprende compuestos de Fórmula I útiles como agentes terapéuticos para estados tratados antagonizando la estimulación del receptor D_{4}, por ejemplo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo y psicosis. Se reivindican también los intermedios, el método para preparar los compuestos y los métodos para usar los compuestos.
Antecedentes de la invención
La ciencia relativamente nueva de la biología molecular ha permitido nuevas perspectivas en los mecanismos de las enfermedades del CNS (sistema nervioso central) a través del aislamiento y clonación de subtipos de receptores. Por tanto, aunque los estudios funcionales anteriores han distinguido solamente dos subtipos de recetor de dopamina, hasta la fecha han sido identificados cinco subtipos distintos. El receptor D_{4} de dopamina fue clonado por primera vez en 1991 por Van Tol, Seeman, Civelli, et al. y se mostró que estaba localizado en las zonas límbicas del cerebro, zonas asociadas con los comportamientos cognitivos y emocionales (Van Tol, H.H.M.; Bunzow, J.R.; Guan, H-C.; Sunahara, R.K.; P. Seeman, Niznik, H.B.; Civelli, O.; "Cloning of the gene for a human dopamine D_{4} receptor with high affinity form the antipsychotic clozapine". Nature 1991, 350, 610).
El receptor D_{4} fue localizado también en la corteza frontal que implica un papel en la cognición y la función ejecutiva. Además de ello, se ha descrito que el antagonista D_{4} selectivo NGD-94-1 provocaba una mejora en la retención de la actuación en un ensayo de evitación pasiva en roedores y una actuación mejorada en una tarea espacial de laberinto con agua. (Tallman, J. NGD-94-1; "A Specific Dopamine D_{4} Antagonist. Catecholamines-Bridging Basic Science with Clinical Medicine". Goldstein, D.S.; Eisenhofer, G.; McCarty, R., Eds.; Academic Press: New York, 1997). Los efectos de este compuesto en estos ensayos son congruentes con la localización anatómica del receptor D_{4} en la corteza, hipocampo y tálamo.
Se han llevado a cabo estudios de unión y asociación genética usando polimorfismo para obtener perspectivas sobre las posibles funciones de este receptor en la enfermedad. Se ha descrito que hay una asociación positiva entre el polimorfismo repetido de siete unidades repetidas y un cierto número de estados clínicos que tienen un grado elevado de co-morbilidad asociada como el trastorno de hiperactividad con déficit de atención y trastorno-tics obsesivo-compulsivo (Cruz, C. et al., "Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D_{4} receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics". Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol. H.H.M. (1995) Clin Neuropharmacol 18: S143-153).
Uno de los polimorfismos más destacados en el receptor D_{4} de dopamina humana está en un número variable de repeticiones en tandem de 48 bp en el tercer bucle citoplásmico. Han sido identificados individuos con 2-10 unidades repetidas en tandem. De forma interesante, este polimorfismo parece ser específico de los primates y no ha sido observado en roedores, lo que sugiere que estos polimorfismos son acontecimientos recientes en la evolución (Asghari, V. et al., "Dopamine D_{4} receptor repeat: analysis of different native and mutant forms of the human and rat genes" (1994) Mol. Pharm. 46: 364-373).
El receptor D_{4} humano con siete unidades repetidas tiene un cierto número de características únicas que lo distinguen de otros polimorfismos D_{4}. Esta variante D4.7 ha mostrado una potencia de dos a tres veces más baja para la dopamina del ligando endógeno que la variante D4.2 (EC50 = 40 nM frente a 15 nM) sin embargo, las implicaciones funcionales de esta afinidad inferior no han sido resultas todavía.
Trastorno de hiperactividad con déficit de atención (en lo sucesivo ADHD)
El trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) es una enfermedad que afecta a 3-5% de los niños oen edad escolar. Es altamente predominante, constituyendo hasta un 50% de las poblaciones psiquiátricas de niños. La enfermedad puede persistir también en la edad adulta, afectando a un 1-3% de adultos. La diagnosis del ADHD gira en torno a tres criterios básicos: falta de atención, hiperactividad e impulsividad. Aproximadamente un 50-70% de los niños en edad escolar con la diagnosis de ADHD continúan manifestando los síntomas a través de la adolescencia media, y casi un tercio mostrará las mismas manifestaciones del trastorno en la edad adulta.
Se ha mostrado que el polimorfismo del gen del recetor de dopamina está asociado con el ADHD. Los pacientes que sufren ADHD tienen un aumento significativo del predominio de la forma repetida 7 veces del receptor D_{4}, una variante que es única para los primates (LaHoste, G.J.; Swanson, J.M.; Wigal, S.B.; Glabe, C.; Wigal, T.; King, N.; Kennedy, J.L.; "Dopamine D_{4} receptor gene polymorphism is associated with attention deficit hyperactivity disorder". Mol. Psychiatry 1996, 1, 121). De forma interesante, un exceso del alelo D4.7 ha estado asociado también con el trastorno de la personalidad de "búsqueda de la novedad"; los individuos con una puntuación mayor que la media en esta escala se caracterizan por ser impulsivos, inquisidores, caprichosos, excitables, impacientes y extravagantes (Ebstein, R.P. et al.; "Dopamine D_{4} receptor (D_{4}DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of Novelty Seeking". Nature Genetics, 1996, 12, 78 y Benjamín, J. et al.; "Population and familial association between the D_{4} dopamine receptor gene and measures of Novelty Seeking". Nature Genetics, 1996, 12, 81).
Esta variante del receptor D_{4} puede tener una respuesta no regulada a la dopamina, sugiriendo quizás una ganancia de función para este receptora) Van Tol, H.H.M.; Wu, C.M.; Guan, H-C.; Ohara, K.; Bunzow, J.R.; Civelli, O.; Kennedy, J.; Seeman, P.; Niznik, H.B.; Jovanovic, V.; "Multiple dopamine D_{4} receptor variants in the human population". Nature 1992, 352, 149. b) Van Tol, H.H.M.; "Structural and Funtional characteristics of the Dopamine D_{4} Receptor". En "Catecholamines Bridging Basic Science with Clinical Medicine". Goldstein, D.S.; Eisenhofer, G.; McCarty, R., Eds.; Academic Press: New York, 1997). Por lo tanto, estos datos sugieren que un antagonista D_{4} puede ser eficaz en el tratamiento del ADHD sin la propensión a los efectos secundarios observados con las actuales terapias con fármacos.
Los pacientes con ADHD tienen también una incidencia considerablemente aumentada de trastornos de la conducta y trastornos negativistas desafiantes. Los trastornos de la conducta son un trastorno en el que el paciente exhibe un modelo repetitivo y persistente de comportamiento en el que son violados los derechos básicos u otras normas o reglas sociales principales apropiadas para la edad. Estos comportamientos se sitúan en cuatro agrupaciones principales: conducta agresiva que provoca o amenaza un daño físico a otras personas o animales, conducta o agresiva que provoca pérdida o deterioro en la propiedad, fraudes o robos y una serie de violaciones de reglas. El trastorno negativista desafiante es un trastorno en el que el paciente exhibe alguno de los modelos del comportamiento observados en los trastornos de la conducta (por ejemplo, desobediencia y oposición a los representantes de la autoridad), sin embargo no incluye el modelo persistente de las formas más graves de comportamiento en las que son violados los derechos básicos u otras normas o reglas sociales apropiadas para la edad. Aunque los niños con ADHD exhiben a menudo un comportamiento hiperactivo e impulsivo que puede ser disruptivo este comportamiento no viola en sí las normas sociales apropiadas para la edad y, por lo tanto, habitualmente no cumple los criterios de los trastornos de la conducta. No están disponibles datos específicos relativos a la frecuencia génica de estos estados, que son relativamente refractarios a la farmacoterapia disponible. Si las anormalidades de la neurotransmisión D_{4} estuvieran involucradas en la patogénesis del ADHD, sería probable que las anormalidades D_{4} desempeñaran también una función en estos estados.
Trastorno obsesivo-compulsivo (en lo sucesivo OCD)
El trastorno obsesivo-convulsivo es una neurosis caracterizada por la presencia de ideas í fantasias recurrentes (obsesiones) e impulsos o acciones repetitivas (compulsiones) que los pacientes reconocen como morbosos y hacia los que sienten una fuerte resistencia interna. En los EE.UU. está estimado que aproximadamente cuatro millones de pacientes están afectados con OCD; sin embargo, menos de la mitad son diagnosticados y tratados.
La misma variante siete veces repetida del gen D_{4} de dopamina se ha encontrado que muestra un predominio aumentado en pacientes que padecen el trastorno obsesivo-compulsivo con tics (Cruz, C. et al., "Increased prevalence of the seven-repeat vrian of the dopamine D_{4} receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics". Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H.H.M. (1995) Clin Neuropharmacol, 18: S143-153). Se ha descrito también que los adolescentes con OCD más tics son más propensos a mostrar obsesiones violentas y agresivas que los que no tienen tics (Cruz, C. et al., "Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D_{4} receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics". Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H.H.M. (1995) Clin Neuropharmacol. 187: S143-153). Como se mencionó anteriormente, esta variante D_{4} ha mostrado que tiene una respuesta no regulada a la dopamina. Por tanto, el OCD puede ser también un trastorno asociado con una ganancia de función en el receptor D_{4}, que respondería al tratamiento con antagonistas D_{4} selectivos.
Esquizofrenia
La esquizofrenia es una enfermedad mental grave que afecta estimadamente a un 1% de la población mundial. La enfermedad tiene una patofisiología in cierta que conduce posiblemente a una interrupción de los sistemas neurales dopaminérgicos a través de interacciones escasamente comprendidas de anormalidades atómicas, metabólicas y genéticas. El paciente esquizofrénico sufre síntomas psicóticos divididos ampliamente en categorías como positivos, negativos o cognitivos. Los síntomas positivos incluyen delirios, alucinaciones, miedos irracionales y desorganización del pensamiento. Los síntomas negativos o de déficit incluyen retirada social, dificultad en el funcionamiento del comportamiento, afecto disminuido o inapropiado, escasez de palabras en conversación, falta considerable de iniciativa o energía y la incapacidad de experimentar placer. Los síntomas cognitivos comprenden dificultad en la atención, fluidez de conversación, actividad de la memoria o función ejecutiva. Desde el descubrimiento de la actividad antipsicótica clínica de la clorpromazina en los años 50, el antagonismo farmacológico de los receptores centrales de dopamina continúa siendo el único medio probado para tratar la esquizofrenia. Esto se pone de manifiesto por el número de agentes con estructuras químicas variadas que se ha encontrado que comparten la propiedad de antagonismo de receptor D_{2} de dopamina y que tienen una ventaja clínica.
Recientemente, usando técnicas de biología molecular, han sido descubiertos dos grupos de receptores de dopamina, a saber, el grupo D_{1} de dopamina (subtipo de receptores D_{1} y D_{5}) y el grupo D_{2} de dopamina (subtipo de receptores D_{2}, D_{3} y D_{5}). Todos los agentes antipsicóticos clínicamente eficaces se ha mostrado que se unen a estos subtipos de receptres con afinidades variables (Corbett, R. et al., 1997; "Iloperidona: Preclinical Profile and early clinical evaluation". CNSDrugs Reviews 3(2): 120-147). Un cierto número de los fármacos antipsicóticos recientemente introducidos con un perfil de efectos secundarios extrapiramidales reducidos se ha mostrado que tienen una mayor afinidad por el subtipo de receptor D_{4} de dopamina en comparación con el subtipo de receptor D_{2} de dopamina. Esta mayor afinidad por el receptor D_{4} en comparación con el receptor D_{2} puede contribuir a que estos fármacos tengan una mayor eficacia y menos propensión a efectos secundarios que los fármacos antipsicóticos normales tradicionales (Seeman, P., Corbett, R. and Van TolH.H.M. (1997) "Atypical neuroleptics have low affinity for dopamine D_{2} receptors or are selective for D_{4} receptors". Neuropsychopharmacology 16(2): 93-135). Por lo tanto, los compuestos con una afinidad selectiva por D_{4} pueden tener eficacia frente a la esquizofrenia sin provocar efectos secundarios asociados con el bloqueo del receptor D_{2}.
Abuso de sustancias/dependencia de sustancias
La administración repetida de psicoestimulantes como d-anfetamina a roedores produce un aumento progresivo y de larga duración de comportamientos como actividad locomotora, un fenómeno conocido como "sensibilización del comportamiento" o "tolerancia invertida". Esta hipersensibilidad duradera a los psicoestimulantes es observada también en seres humanos y se cree que constituye el fundamento de la adicción a las drogas (Robinson, T.E. and Berridge, K.C. 1993 "The neural basis of drug craving an incentive sensitization theory of addiction" Brain Research Reviews 18: 247-291). El sistema de dopamina mesolimbico desempeña una función crítica en el desarrollo de la adicción a las drogas. El desarrollo de la sensibilización del comportamiento para las anfetaminas se cree que refleja respuestas bioquímicas y genómicas neuroadaptivas adaptadas por la primera exposición al psicoestimulante. La neuroplasticidad postsynaptica da lugar a alteraciones en el número y la sensibilidad de los receptores de dopamina. La función del grupo receptor D_{2} de dopamina (subtipos de receptores D_{2}, D_{3} y D_{4}) es completamente alterado por la administración de anfetaminas. La administración crónica de un antagonista de receptor D_{4} de dopamina selectivo a roedores se ha demostrado que detiene el desarrollo de la sensibilización del comportamiento para la administración de d-anfetamina, indicando que los antagonistas D_{4} de dopamina selectivos tienen eficacia para el tratamiento del abuso de drogas (Feldpausch D.L. et al., 1998 "The role of Dopamine D_{4} receptor in the induction of behavioral sensitization to amphetamine and accompanying biochemical and molecular adaptations". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 266: 497-508).
La función del receptor D_{4} en el abuso de sustancias y la dependencia de sustancias está soportada por informes de un exceso de alelos largos (principalmente repetidos 7 veces) del polimorfismo D_{4} exon 3 en opiáceos y posiblemente en los que abusan del alcohol (Ebstein RP, Belmaker RH. 1997 "Saga of an adventure gene: novelty seeking, substance abuse and the dopamine D_{4} receptor (D_{4}DR) exon III repeat polymorphism". Mol Psychiatr 2:381-4; Kotler M, Cohen H, Segman R, et al. 1997 "Excess dopamine D_{4} receptor (D4DR) exon III seven repeat allele in opioid-dependent subjects". Mol Psychiatr 2:251-4; Mel H, Horowitz R, Ohel N, et al. 1998 "Additional evidence for an association between the dopamine D_{4} receptor (D4DR) exon III seven-repeat allele and substance abuse in opioid dependent subjects: Relationship of treatment retention to genotype and personality". Addiction Biology 3:473-81). Los alelos largos del polimorfismo D_{4} exon 3 pueden estar asociados también con una dificultad aumentada para abandonar el tabaquismo, que puede estar relacionada con la adicción a la nicotina (Shields PG, Lerman C, Audrain J, et al. 1998 "Dopamine D_{4} receptors and the risk of cigarette smoking in African-Americans and Causasians". Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 7:453-8).
Enfermedad de Parkinson/parkinsonismo
La enfermedad de parkinson es un trastorno progresivo del movimiento, caracterizado por temblor, rigidez y bradicinesia. Otras manifestaciones incluyen depresión, demencia (especialmente en una enfermedad avanzada) y psicosis (especialmente como una complicación de la terapia dopaminérgica). La enfermedad de Parkinson afecta a 0,1% de la población, comenzando habitualmente después de los 50 años de edad. La patología principal es la pérdida de neuronas dopaminérgicas de la zona compacta en la sustancia negra. El tratamiento principal es la administración de precursores o agonistas de dopamina, pero estos son eficaces de forma incompleta y están asociados con efectos secundarios que incluyen disquinesias, psicosis y hipotensión. Ocasionalmente son usados fármacos anticolinérgicos, pero son de una eficacia limitada y escasamente tolerados.
Los fármacos antipsicóticos tradicionales (neurolépticos) bloquean el receptor D_{2} de dopamina y comúnmente producen síntomas de la enfermedad de Parkinson, "Parkinsonismo" de una manea dependiente de la dosis, correspondiente a la potencia de su bloqueo de D_{2}.
La síntesis de dopamina en el estrato dorsal de ratones es aumentada en ratones que no expresan D_{4} (Rubinstein M, Phillips TJ, Bunzow JR, et al. 1997 "Mice lacking dopamine D_{4} receptors are supersensitive to ethanol, ***e, and methamphetamine". Cell 90:991-1001). Esto sugiere que un antagonista de D_{4} podría ser eficaz para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, tanto en el tratamiento de los síntomas primarios como en el tratamiento de los efectos secundarios tanto psiquiátricos como de movimiento de las terapias estándar dopaminérgicas.
Diversos estudios han sugerido la ventaja de la clozapina antipsicótica atípica no solamente para el tratamiento de psicosisinducida por levodopa, sino también para el tratamiento de os propios síntomas parkinsonianos, especialmente el temblor. Estos descubrimientos fueron examinados por Factor y Friedman (Factor SA, Friedman JH. 1997 "The emerging role of clozapine in the treatment of movement disorders". Movement Disorders 12:483-96). La clozapina, además de predoinar en el bloqueo de D_{4}, tiene una actividad en otros múltiples receptores, particularmente serotonina 5-HT2 y acetilcolina suscarínica. Es improbable que los efectos anticolinérgicos supongan una eficacia de la clozappina, ya que los anticolinérgicos que no responden respondieron enormemente a la clozapina. Aunque esto puede ser debido en parte al antagonismo de 5-HT2, la sustitución de clozapina con olanzapina, un potente antagonista de 5-HT2 (aunque con mayor afinidad D_{2} de dopamina que la clozapina) estuvo asociado con síntomas aumentados parkinsonianos en un estudio de pacientes con enfermedad de parkinson (Friedman JH, Goldstein S, Jacques C. 1998 "Substituting clozapine for olanzapine in psychiatrically stable parkinson's disease patients: Results of an open label pilot study". Clin Neuropharmacol 21:285-8). Las disquinesias y distonía, asociadas con el uso de levodopa, se ha descrito también que mejoran con la clozapina (Factor SA, Friedman JH, 1997. "The emerging role of clozapine in the tratment of movement disorders". Movement Disorders 12:483-96).
Un apoyo adicional en cuanto a la función potencial del receptor D_{4} en la enfermedad de parkinson procede de un informe de una incidencia aumentada de alelos largos (\geq 6 repeticiones) del polimorfismo D_{4} exon 3 en la enfermedad de parkinson (Ricketts MH, Hamer RM, Manowitz P, et al. 1998 "Association of long variants of the dopamine D_{4} receptor exon 3 repeat polymorphism with Parkinson-disease". Clinical Genetics 54:33-8).
Disquinesia tardía (en lo sucesivo TD)
La disquinesia tardía es un trastorno de movimientos que consiste en los movimientos involuntarios coreiformes, atetoides o rítmicos de la lengua, mandíbula o extremidades que se desarrollan como consecuencia de la administración (habitualmente crónica) de neurolépticos y persiste habitualmente incluso después de que estos fármacos no se continúen administrando. El predominio global de la disquinesia tardía inducida por neurolépticos en pacientes que han recibido un tratamiento con neurolépticos a largo plazo está estimado en 20-30% (American Psychiatric Association: "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", cuarta edición. Washington, DC. American Psychiatric Association, 1994).
Las concentraciones aumentadas de receptor D_{4} han sido descritas en algunos estudios post-mortem de esquizofrénicos (habitualmente tratados durante períodos prolongados con neurolépticos tradicionales) (Lahti RA, Roberts RC, Cochrane EV, et al. 1998 "Direct determination of dopamine D_{4} receptors in normal and schizophrenic postmortem brain tissue: A (H3)NGD-94-1 study". Mol Psychiatr 3:528-33; Seeman P, Guan HC, Van Tol HH. 1995 "Schizophrenia: elevation of dopamine D_{4} -like sites, using [H3]nemonapride and [I125]epidepride". Eur J Pharmacol 286: R3-5). Se ha observado una sobre-regulación del receptor D_{2} con la administración crónica de haloperidol neuroléptico en estudios tanto en animales como en seres humanos (Schroder J, Silvestri S, Bubeck B, et al. 1998 D_{2} dopamine receptor up-regulation, treatment response, neurological soft signs, and extrapyramidal side effects in "schizophrenia: a follow-up study with I123-iodobenzamide single photon emission computed tomography in the drug-naive state and after neuroleptic treatment". Biol Psychiatry 43: 660-5). El uso de estos fármacos podía ser también responsable de la sobre-regulación del receptor D_{4}.
Se ha observado una mejora en la TD con clozapina (Bassitt DP, Louza-Neto MR. 1998 "Clozapine efficacy in tardive dyskinesia in schizophrenic patients". European Archives of Psychiatry & Clinical Neuroscience 248:209-11) un fármaco con un antagonismo de D_{4} prominente. Aunque la clozapina tiene otras acciones farmacológicas, particularmente de bloqueo de receptores 5HT2, no se había establecido hasta la fecha un efecto sobre la TD para antagonistas de receptores 5HT2/D2 como risperidona u olanzapina. Podría surgir la preocupación de que el bloqueo crónico de D_{4} podría provocar también disquinesia tardía, sin embargo esta complicación ha sido extremadamente rara en pacientes tratados con clozapina.
Síndrome de Gilles de la Tourette (en lo sucesivo TS)
El síndrome de Gilles de la Tourette, un estado que se manifiesta por tics motores y vocales, con una incidencia de aproximadamente 0,5% (de forma más común en adolescentes) es observado con frecuencia creciente en pacientes con ADHD y/o OCD, y en miembros del grupo de pacientes con estos estados. El uso de fármacos estimulantes (que aumentan las concentraciones de dopamina sináptica) en pacientes con ADHD ha estado asociado con una incidencia aumentada de tics y posiblemente TS (Erenberg G, Cruse RP, Rothner AD. 1985 "Gille de la Tourette's syndrome: Effects of stimulant drugs". Neurology 35:1346-8). "An increased incidence of the D_{4}.7 allele has been reported in TS" (Grice DE, Leckman JF, Pauls DL, et al. 1996. "Linkage disequilibrium between an allele at the dopamine D_{4} receptor locus and Tourette syndrome, by the transmission-disequilibrium test". American Journal of Human Genetics 59:644-52), y el haloperidol (un antagonista de dopamina D_{2}/D_{4}) es eficaz para controlar los tics.
Sumario de la invención
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I:
1
una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual
T, T' y T'' son respectivamente
bencisoxazolilo que produce C, O y N,
benzotienilo que produce C, S y C, o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N;
X es hidrógeno o halo;
A es -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}C(R_{1})(R_{2})CH_{2}-, en el cual
R_{1} es H, OH o alcoxi C_{1-6}; y
R_{2} es H o alquilo C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q o CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4.3-c]piridilo, y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}CH_{2}, trifluorometilo o ciano, y
n es 0, 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6}; o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2,c]piridinilo, 1,4-dioxa-8-azoespiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo o 8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales puede estar independientemente mono- o di-sustituido con halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-metilo, C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z,
Z es bencisoxazolilo, indazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo, fenilo u O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano, y
m es 0 ó 1.
Otro aspecto de la invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en una cantidad eficaz para antagonizar la estimulación de receptores D_{4} y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Todavía en otro de sus aspectos, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula I, para la elaboración de un producto farmacéutico para el tratamiento de estados médicos mediados por la inhibición de receptor D_{4}. Estos estados comprenden, por ejemplo, trastorno de hiperactividad con déficit de la atención, trastorno obsesivo-compulsivo, psicosis, abuso de sustancias, dependencia de sustancias, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, disquenesia tardía, síndrome de Gilles de la Tourette, trastorno de la conducta y trastorno negativista desafiante.
Un aspecto adicional de la invención es proporcionar intermedios y un método para preparar los compuestos de fórmula I.
Descripción detallada de la presente invención
Los términos usados en la presente memoria descriptiva tienen los siguientes significados:
a) "Sales farmacéuticamente aceptables" significa una sal por adición de ácidos o una sal por adición de bases que es compatible con el tratamiento de pacientes para el uso previsto.
"Sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" es cualquier sal por adición de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxica de los compuestos básicos representados por la fórmula I o cualquiera de sus intermedios. Los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y sales metálicas ácidas como monohidrógeno-ortofosfato de sodio e hidrógeno-sulfato de potasio. Ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácidos mono-, di- y tri-carboxílicos. Ejemplos ilustrativos de estos ácidos son, por ejemplo, los ácidos acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico, salicílico, 2-fenoxibenzoico, p-toluenosulfónico y ácidos sulfónicos como ácido metanosulfónico, naftaleno-sulfónico y 2-hidroxietanosulfónico. Se pueden formar sales mono- o di-ácidas, y estas sales pueden existir en cualquier forma hidratada, solvatada o sustancialmente anhidra. En general, las sales por adición de ácidos de estos compuestos son más solubles en agua y diversos disolventes orgánicos hidrófilos. Además de ello, en comparación con sus formas de bases libres, las sales por adición de ácidos generalmente muestran puntos de fusión más elevados.
"Sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables" significa sales por adición de bases orgánicas o inorgánicas no tóxicas de los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de sus intermedios. Ejemplos de ello son hidróxidos de metales alcalinos o metales alcalino-térreos como hidróxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio o bario; amoníaco y aminas orgánicas alifáticas, alicíclicas o aromáticas como metilamina, trimetilamina y picolina. Los criterios de selección para la sal apropiada serán conocidos por un experto en la técnica.
b) "Estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de las moléculas individuales que difieren solamente en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye los isómeros de imágenes especulares (enantiómeros), isómeros geométricos (cis/trans) e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes especulares uno de otro (diastereoisómeros).
c) "Alquilo", como se usa en la presente memoria descriptiva, significa un radical hidrocarbonado de alquilo (monovalente) o alquileno (divalente) de cadena lineal o ramificada, como se ha apropiado para la fórmula, especificado por la cantidad de átomos de carbono en el grupo alquilo, por ejemplo, alquilo C_{1-6} significa un grupo alquilo o alquileno de cadena lineal o ramificada con uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de carbono, según sea el caso, o cualquiera de los intervalos de los mismos, por ejemplo, pero sin limitación, C_{1-2}, C_{1-3}, C_{1-4}, C_{1-5}, C_{2-3}, C_{2-4}, C_{2-5}, C_{2-6}, C_{3-4}, C_{3-5}, C_{3-6}, C_{4-5}, C_{4-6}, C_{5-6} etc.
d) "Paciente" significa un animal de sangre caliente, como por ejemplo rata, ratones, perros, gatos, cobayas y primates como seres humanos.
e) "Tratar" o "Tratamiento" significa aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas sobre una base temporal o permanente, o evitar o ralentizar la aparición de síntomas del trastorno o estado mencionado.
f) "Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad del compuesto que es eficaz para tratar el trastorno o estado mencionado.
g) "Vehículo farmacéuticamente aceptable" es un disolvente, dispersante, excipiente, adyuvante no tóxico u otro material que se mezcle con el ingrediente activo con el fin de permitir la formación de una composición farmacéutica, es decir, una forma de dosificación capaz de ser administrada al paciente. Un ejemplo de este vehículo es un aceite farmacéuticamente aceptable normalmente usado para la administración parenteral.
h) "Psicosis" significa estados en los que el paciente experimenta un trastorno mental principal de origen orgánico y/o emocional caracterizado por un desajuste de la personalidad y pérdida de contacto con la realidad, a menudo con delirios, alucinaciones o ilusiones. Ejemplos representativos de enfermedades psicóticas incluyen esquizofrenia, trastorno esquizofréniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico no especificado de otra forma ya trastorno psicótico inducido por sustancias. Véase la publicación Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª ed., American Psychiatric Association, incorporado como referencia a la presente memoria descriptiva.
i) "Trastorno de déficit de atención/hiperactividad" o "ADHD" significa un estado en el que el paciente exhibe un modelo persistente de falta de atención y/o hiperactividad-impulsividad que es más frecuente y grave que lo normalmente observado en individuos a un nivel comparable de desarrollo. Incluye ADHD de tipo combinado, ADHD de tipo predominantemente de falta de atención y ADHD predominantemente de tipo hiperactivo-impulsivo.
j) "Trastornos de la conducta" significa un trastorno en el que el paciente exhibe un modelo repetitivo y persistente de comportamiento en el que son violados los derechos básicos de otros o las normas sociales principales apropiadas para la edad. Estos comportamientos se clasifican en cuatro agrupaciones principales: conducta agresiva que provoca o amenaza un daño físico a otras personas o animales, una conducta no agresiva que provoca pérdida o deterioro de la propiedad, fraudes o robos y violaciones graves de las reglas.
k) "Trastorno negativista desafiante" significa un trastorno en el que el paciente exhibe alguno de los modelos de comportamiento observado en los trastornos de la conducta (por ejemplo, desobediencia y oposición a los representantes de la autoridad), sin embargo no incluye el modelo persistente de las formas más graves de comportamiento en las que son violados los derechos básicos de otros o las normas sociales apropiadas para la edad.
l) "Trastorno obsesivo-convulsivo" o "OCD" significa un estado en el que el paciente exhibe obsesiones o convulsiones recurrentes que son suficientemente graves para que duren un cierto tiempo (es decir, duren más de una hora al día) o provocan una considerable aflicción o una dificultad significativa. Las obsesiones son ideas, pensamientos, impulsos o imágenes persistentes que son experimentados como intrusivas e inapropiadas y que provocan una ansiedad o angustia considerables. Las compulsiones son comportamientos repetitivos (por ejemplo, lavarse las manos, ordenar las cosas, comprobarlas) o actos mentales (por ejemplo, rezar, contar, repetir palabras silenciosamente) cuyo objetivo es evitar o reducir la ansiedad o angustia, no para proporcionar placer o gratificación.
m) "Dependencia de sustancias" significa un estado en el que el paciente exhibe un modelo de mala adaptación al uso de sustancias, conduciendo a una dificultad o angustia clínicamente significativas. Hay un modelo de auto-administración repetida que da lugar habitualmente a la tolerancia, retirada e ingestión compulsiva de fármacos.
n) "Abuso de sustancias" significa un estado en el que el paciente exhibe un modelo de mala adaptación al uso de sustancias manifestado por las consecuencias adversas recurrentes y significativas relacionadas con el uso repetido de sustancias. Puede haber un fallo repetido en cumplir obligaciones de funciones importantes, un uso repetido en situaciones en las que es físicamente peligroso, múltiples problemas legales y problemas sociales e interpersonales recurrentes. Al contrario de los criterios para la dependencia de sustancias, los criterios para el abuso de sustancias no incluyen la tolerancia, retirada o un modelo de uso compulsivo, y en su lugar incluyen solamente consecuencias perjudiciales de l uso repetido.
o) "Enfermedad de Parkinson" significa un estado neurológico lentamente progresivo, caracterizado por temblores, rigidez, bradicinesia e inestabilidad postural. Otras manifestaciones incluyen depresión y demencia.
p) "Parkinsonismo" significa un estado en el que el paciente exhibe manifestaciones o síntomas parkinsonianos (es decir, temblor, rigidez muscular o aquinesia) que se desarrollan en asociación con el uso de una medicación neuroléptica.
q) "Disquinesia tardía inducida por neurolépticos" significa un trastorno caracterizado por movimientos involuntarios de la lengua, mandíbulas, tronco o extremidades que se desarrollan en asociación con el uso de una medicación neuroléptica. Los movimientos involuntarios pueden ser coreiformes, atetoides o rítmicos.
r) "Síndrome de Gilles de la Torurette" signifca un estado manifestado por tics motores y bocales. (Un tic es un movimiento motor o vocalización repentino, rápido, recurrente, no rítmico y estereotipado). La perturbación provoca una angustia considerable o una dificultad significativa en los sectores sociales, ocupacionales u otros importantes de funcionamiento. La aparición es antes de la edad de dieciocho años y la perturbación no es debida a efectos fisiológicos de una sustancia o estado médico general.
s) Salvo que se especifique otra cosa, "halo" o "halógeno" significa Cl, Br, F e I.
t) "Aril-sulfonilo" significa el radical:
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
---Ar
en el que Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más restos del grupo que consiste en halógeno, nitro o alquiulo C_{1}-C_{6}. "Brosilo" significa el radical en el que Ar es p-bromobenceno. "Nosilo" significa el radical en el que Ar es p-nitrobenceno. "Tosilo" significa el radical en el que Ar es p-tolueno.
"Alquil-sulfonilo" significa el radical:
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
---R
en el que R es alquilo C_{1}-C_{6}. "Mesilo" significa el radical en el que R es CH_{3}.
u) "Éster sulfónico" significa el radical:
---O---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
---R
en el que R es alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más restos del grupo que consiste en halógeno, nitro o alquilo C_{1}-C_{6}. "Ésteres sulfónicos" son, por ejemplo, brosilato, nosilato, tosilato y mesilato.
v) "Síntesis paralelas" es una expresión usada para describir la síntesis simultánea de decenas a millones de compuestos en solución o en una fase sólida. La característica clave que distingue esta aproximación de las técnicas en serie es que no utiliza mezclas.
Como se usan en la presente memoria descriptiva, lso términos usados para describir los restos químicos específicos están definidos por los correspondientes dibujos químicos, que se exponen en la siguiente página:
2
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5
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Las realizaciones específicas de la invención son los compuestos de fórmula I expuestos en la Tabla 1.
Una realización de la invención es el compuesto según la fórmula I en el que T, T' y T'' son respectivamente benzotienilo que produce C, S y C.
Otra realización de la invención es el compuesto según la fórmula I en el que T, T' y T'' son respectivamente piridoisoxazolilo que produce N, O y N.
Todavía, otra realización de la invención es el compuesto según la fórmula 1 en el que T, T' y T'' son respectivamente bencisoxazolilo que produce C, O y N.
Una realización preferida de la invención es el compuesto según la fórmula 1 en la que T, T' y T'' son respectivamente bencisoxazolilo que produce C, O y N; A es -CH_{2}C(R_{1})(R_{2})CH_{2}; R_{1} es H u OH; R_{2} es H; R_{3} es (CH_{2})_{n}Q; n es 1 ó 2; R_{4} es H; Q es tienilo o fenilo; o R_{3} y R_{4} conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos forman piperidinilo, azocanilo, morfolinilo o pirrolidinilo.
Las realizaciones más preferidas de la invención son los compuestos de fórmula I expuestos en la Tabla 1 que exhiben una potencia D_{4} aumentada.
Las sales por adición de ácidos de los compuestos de fórmula I se forman lo más adecuadamente a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables, e incluyen, por ejemplo, las formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico, maleico, acético o fumárico. Otras sales no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, los oxalatos, pueden ser usadas, por ejemplo, en el aislamiento de compuestos de fórmula I para uso en laboratorio, o para la conversión posterior en una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. También están incluidos dentro del alcance de la invención los solvatos e hidratos de la invención.
La conversión de una sal de un compuesto dado en una sal del compuesto deseado se consigue aplicando técnicas estándar, en las que una solución acuosa de la sal dada es tratada con una solución de una base, por ejemplo, carbonato de sodio o hidróxido de potasio, para liberar la base libre que es seguidamente extraída en un disolvente apropiado como un éter. La base libre es seguidamente separada de la parte acuosa, secada y tratada con el ácido necesario para proporcionar la sal deseada.
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados mediante procedimientos análogos a los conocidos en la técnica. Los Esquemas I-IX ilustran métodos para la síntesis de compuestos de fórmula I.
(Esquema pasa a página siguiente)
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ESQUEMA I
10
R = alquilo C_{1}-C_{6}; X_{1} = hidrógeno o halo; X_{2} = halo, preferentemente Cl; X_{3} = Cl, Br o I, preferentemente Cl; X_{4} = halo, preferentemente Br
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ESQUEMA II
11
X es hidrógeno o halo; X_{5} = halo, preferentemente Cl; X_{6} = halo, preferentemente Br; R = alquilo C_{1}-C_{6}; T, T' y T'' son respectivamente bencisoxazolilo que produce C, O y N y benzotienilo que produce C, S y C o piridoisoxazolilo que produce N, O y N
(Esquema pasa a página siguiente)
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ESQUEMA III
12
T, T' y T'' son respectivamente bencisoxazolilo que produce C, O y N, benzotienilo que produce C, S y C o piridoisoxazolilo que produce N, O y N; X = hidrógeno o halo; X_{1} es cada uno independientemente Br, Cl, I, un éster sulfónico (como tosilato, brosilato, nosilato o mesilato) o un éster de nitrobenzoato; R_{5} = hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; R_{3} es (CH_{2})yQ, CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4.3-c]piridilo y Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano, e y es 0, 1 ó 2; R_{4} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; o R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} está unidos, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, 1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-beta-carbolinilo o 8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales puede estar independientemente mono- o di-sustituido con halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1-6}-metilo, C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z, en donde Z es bencisoxazolilo, indazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilendioxifenilo o fenilo y Z, CH(OH)fenilo, fenilo o O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano, m es 0 ó 1; R es alquilo C_{1}-C_{6}; a es 0 ó 1; P es arilsulfonilo (como tosilo) o alquilsulfonilo (como mesilo) o nitrobenzoilo.
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ESQUEMA IV
13
(Esquema pasa a página siguiente)
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ESQUEMA V
14
(Esquema pasa a página siguiente)
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ESQUEMA VI
15
T, T' y T'' son respectivamente bencisoxazolilo que producen C, O y N, benzotienilo que producen C, S y C o piridoisoxazolilo que produce N, O y N; X = hidrógeno halo; R_{2} = H o alquilo C_{1-6}; R_{3} es (CH_{2})yQ, CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4.3-c]piridilo, y Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano e y es 0, 1 ó 2; R_{4} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; o R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, 1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-beta-carbolinilo o 8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales puede estar independientemente mono- o di-sustituido con halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi-metilo C_{1-6}, C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z, Z es bencisoxazolilo, indazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y Z, CH(OH)fenilo, fenilo o O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano; m es 0 ó 1; X_{4} es Br, Cl, I o un éster sulfónico (como tosilato o nosilato).
(Esquema pasa a página siguiente)
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ESQUEMA VII
16
T, T' y T'' son respectivamente bencisoxazolilo que produce C, O y N, benzotienilo que produce C, S y C o piridoisoxazolilo que produce N, O y N; X = hidrógeno o halo; X_{1} es cada uno independientemente Br, Cl, I, un éster arilsulfónico (como tosilato, brosilato y nosilato), un éster alquilsulfónico (como mesilato) o un éster de nitrobenzoato; R_{3} es (CH_{2})yQ, CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente sustituido con hidroxi, o adamantilo, en donde Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4.3-c]piridilo y Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano e y es 0, 1 ó 2; R_{4} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; o R_{3} y R_{4} junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno-[3.2-c]piridinilo, 1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-beta-carbolinilo o 8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales puede estar independientemente mono- o di-sustituido con halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoximetilo C_{1}-C_{6}, C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z, Z es bencisoxazolilo, indazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilendioxifenilo o fenilo y Z, CH(OH)fenilo, fenilo u O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano, m es 0 ó 1; R_{5} es H o alquilo C_{1}-C_{6} y a es 0 ó 1.
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ESQUEMA VIII
17
T, T' y T'' son respectivamente bencisoxazolilo que produce C, O y N, benzotienilo que produce C, S y C o piridoisoxazolilo que produce N, O y N; P es arilsulfonilo (como tosilo, brosilo y nosilo), alquilsulfonilo (como mesilo) o nitrobenzoilo; X es Br, Cl o I; X_{1} es hidrógeno o halo; R_{3} es (CH_{2})yQ, CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente sustituido con hidroxi o adamantilo en donde Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4.3-c]piridilo y Q está opcionalmente sustituido con uno ó dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano, e y es 0, 1 ó 2; R_{4} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; o R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno-[3.2-c]piridinilo, 1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-beta-carbolinilo o 8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales puede estar independientemente mono- o di-sustituido con halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-metilo, C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z, Z es bencisoxazolilo, indazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilendioxifenilo o fenilo y Z, CH(OH)fenilo, fenilo O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano, m es 0 ó 1; a es 0 ó 1; y R_{5} es H o alquilo C_{1}-C_{6}.
(Esquema pasa a página siguiente)
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ESQUEMA IX
18
T = C o N; a = 0 ó 1; X = Br, Cl o I, preferentemente Br; X_{1} = hidrógeno o halo; X_{2} = halo, X_{3} es Br, Cl o I; R_{3} es (CH_{2})yQ, CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilendioxi-fenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4.3-c]piridilo y Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano, y es 0, 1 ó 2; R_{4} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; o R_{3} y R_{4}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno-[3.2-c]piridinilo, 1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-beta-carbolinilo o 8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales puede estar independientemente mono- o di-sustituido con halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1-6}-metilo, C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z, Z es bencisoxazolilo, indazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilendioxifenilo o fenilo y Z, CH(OH)fenilo, fenilo o O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano; y R_{5} es H o alquilo C_{1}-C_{6}.
En el Esquema I, Etapas A y B, se hace reaccionar n-butil-litio con el compuesto de alcoxi apropiado de estructura 2 para proporcionar el correspondiente compuesto litiado de estructura 3. El compuesto litiado de estructura 3 se hace reaccionar seguidamente con el aldehído apropiado de estructura 4 para proporcionar el correspondiente carbinol sustituido de estructura 5 usando técnicas y procedimientos bien conocidos por un experto ordinario en la técnica.
Por ejemplo, se puede hacer reaccionar n-butil-litio con el compuesto de alcoxi apropiado de estructura 2 en un disolvente aprótico apropiado como tetrahidrofurano. Los reactantes son agitados normalmente de forma conjunta a -78ºC durante un período de tiempo que varía en el intervalo de 10 minutos a 1 hora. El compuesto litiado resultante de estructura 6 se hace reaccionar seguidamente con el aldehído apropiado de estructura 4 y son agitados conjuntamente durante un período de tiempo que varía en el intervalo de 1 hora a 16 horas. El carbinol sustituido resultante de estructura 5 es recuperado mediante una inactivación de la mezcla de reacción con agua fría seguida de métodos extractivos, como es conocido en la técnica. El carbinol sustituido en bruto de estructura 5 puede ser seguidamente purificado por cromatografía o puede ser usado en la siguiente etapa sin purificación.
En el Esquema I, Etapa C, el carbinol sustituido de estructura 5 es oxidado para proporcionar la correspondiente metanona sustituida de estructura 8.
Por ejemplo, se puede hacer reaccionar óxido de manganeso con el carbinol sustituido apropiado de estructura 5 en un disolvente inerte adecuado como tolueno. Los reactantes son agitados normalmente de forma conjunta a las temperaturas de reflujo durante un período de tiempo que varía en el intervalo de 2 horas a 16 horas. La metanona sustituida resultante de estructura 8 es recuperada de la mezcla de reacción por métodos de filtración, como es conocido en la técnica. La metanona sustituida en bruto de estructura 8 puede ser seguidamente purificada por cromatografía y trituración con un disolvente inerte adecuado, como pentano.
Alternativamente, en el Esquema I, Etapa D, el haluro de benzoilo sustituido de estructura 6 se hace reaccionar con un alcoxi-benceno apropiado de estructura 7 para proporcionar la correspondiente metanona sustituida de 
\hbox{estructura 8.}
Por ejemplo, el haluro de benzoilo sustituido de estructura 6 se puede hacer reaccionar con el alcoxi-benceno apropiado de estructura 7 y cloruro de aluminio en un disolvente aprótico adecuado, como 1,2-dicloroetano. Los reactantes son normalmente agitados conjuntamente a -3ºC durante un período de tiempo que varía en el intervalo de 1 a 16 horas. La metanona sustituida resultante de estructura 8 es recuperada por métodos extractivos como es conocido en la técnica.
En el Esquema I, Etapa E, la metanona sustituida de estructura 8 se hace reaccionar con hidrocloruro de hidroxilamina para proporcionar la correspondiente oxima de metanona de estructura 9.
Por ejemplo, la metanona sustituida de estructura 8 se puede hacer reaccionar con piridina e hidrocloruro de hidroxilamina. Los reactantes son normalmente agitados conjuntamente a 100ºC durante un período de tiempo que varía en el intervalo de 4 horas a 16 horas. La oxima resultante de estructura 9 es recuperada por métodos extractivos como es conocido en la técnica. La oxima en bruto de estructura 9 puede ser seguidamente purificada por recristalización no puede ser usada en la siguiente etapa sin purificación.
En el Esquema I, Etapa F, la oxima de estructura 9 se hace reaccionar con una base apropiada para proporcionar el correspondiente fenil-bencisoxazol sustituido de estructura 10.
Por ejemplo, la oxima de metanona de estructura 9 se upede hacer reaccionar con terc-butóxido de potasio en un disolvente aprótico apropiado como tetrahidrofurano. Los reactantes son normalmente agitados conjuntamente a temperatura ambiente durante un período de tiempo que varía en el intervalo de 1,5 horas 8 horas, y seguidamente se someten a reflujo durante un período de tiempo que varía en el intervalo de 1,5 horas a 16 horas. El bencisoxazol sustituido resultante de estructura 10 es recuperado de la mezcla de reacción por métodos extractivos como es conocido en la técnica. El bencisoxazol sustituido en bruto de estructura 10 puede ser seguidamente purificado por cromatografía y trituración con un disolvente apropiado como pentano.
En el Esquema I, Etapa G, el bencisoxazol sustituido de estructura 10 se hace reaccionar con tribromuro de boro para proporcionar el correspondiente bencisoxazol-fenol sustituido de estructura 11.
Por ejemplo, el bencisoxazol sustituido de estructura 10 se puede hacer reaccionar con tribromuro de boro en un disolvente inerte adecuado como diclorometano. Los reactantes son normalmente agitados conjuntamente a 0ºC durante un período de tiempo que varía en el intervalo de 3 horas 16 horas. El bencisoxazol sustituido resultante de estructura 10 es recuperado mediante una inactivación de la mezcla de reacción con metanol seguida de métodos extractivos, como es conocido en la técnica, y trituración.
En el Esquema II, Etapas H e I, un compuesto apropiado de estructura 2 se hace reaccionar con un aldehído apropiado de estructura 3 para proporcionar el correspondiente alcohol de estructura 4.
Por ejemplo, el compuesto de estructura 2 se hace reaccionar con diisopropil-amida de litio y un aldehído apropiado de estructura 3. Los reactantes son normalmente agitados conjuntamente durante un período de tiempo que varía en el intervalo de 45 minutos a 4 horas. El alcohol resultante de estructura 4 es recuperado de la mezcla de reacción por métodos extractivos como es conocido en la técnica. El alcohol en bruto de estructura 4 puede ser seguidamente purificado por cromatografía.
En el Esquema II, Etapa J, el alcohol de estructura 4 es oxidado para proporcionar la correspondiente metanona sustituida de estructura 5.
Por ejemplo, el alcohol de estructura 4 se puede hacer reaccionar con óxido de manganeso en un disolvente inerte adecuado, como tolueno. Los reactantes son normalmente agitados conjuntamente a reflujo durante un período de tiempo que varía en el intervalo de 1 hora a 16 horas. La metanona sustituida resultante de estructura 5 es recuperada de la mezcla de reacción por métodos de filtración como es conocido en la técnica.
En el Esquema II, Etapa K, la metanona sustituida de estructura 5 se hace reaccionar con el anión de potasio de la oxima de acetona para proporcionar la correspondiente O-piridil-oxima que es seguidamente ciclada en un ácido acuoso para proporcionar el compuesto de estructura 8 (en la que T = N, T' = O y T'' = N).
Por ejemplo, la metanona sustituida de estructura 5 se puede hacer reaccionar con hidrocloruro de hidroxilamina para formar la oxima apropiada, en un disolvente aprótico adecuado como dimetilformamida. Los reactantes son normalmente agitados conjuntamente a temperatura ambiente durante un período de tiempo que varía en el intervalo de 4 a 16 horas. La O-aril-oxima resultante puede ser seguidamente ciclada en presencia de una base adecuada, como t-butóxido de potasio, en un disolvente adecuado, como dimetilformamida. El compuesto de estructura 8 puede ser recuperado de la mezcla de reacción por métodos extractivos como es conocido en la técnica. El compuesto ciclado en bruto de estructura 8 puede ser seguidamente purificado por cromatografía.
Alternativamente, en la Etapa L el tiofeno apropiado de estructura 6 se hace reaccionar con el ácido fenil-borónico apropiado de estructura 7 para proporcionar el correspondiente compuesto de estructura 8 (en la que T = C, T' = S y T'' = C).
Por ejemplo, el halotiofeno apropiado de estructura 6 puede ser acoplado (Suzuki) con el ácido borónico apropiado de estructura 7, una base apropiada como bicarbonato de sodio y un catalizador adecuado de metales de transición, en un disolvente aprótico adecuado como tolueno. Los reactantes son normalmente agitados conjuntamente a una temperatura que varía en el intervalo de 80ºC a la de reflujo durante un período de tiempo que varía en el intervalo de 4,5 horas a 24 horas. El compuesto resultante de estructura 8 es recuperado por métodos extractivos como es conocido en la técnica. El compuesto en bruto de estructura 8 puede ser seguidamente purificado por cromatografía. Alternativamente, se puede emplear un acoplamiento de Stille para generar el compuesto de estructura 8.
En el Esquema II, Etapa M, el compuesto de estructura 8 se hace reaccionar con tribromuro de boro para proporcionar el correspondiente fenol de estructura 9.
Por ejemplo, el compuesto de estructura 8 se puede hacer reaccionar con tribromuro de boro en un disolvente inerte adecuado, como 1,2-dicloroetano. Los reactantes son normalmente agitados conjuntamente a una temperatura que varía en el intervalo de 0ºC a 80ºC durante un período de tiempo que varía en el intervalo de 4 a 16 horas. El fenol resultante de estructura 9 es recuperado mediante una inactivación de la mezcla de reacción con hidrógeno-carbonato de sodio, y con métodos extractivos como es conocido en la técnica y trituración.
En el Esquema III, Etapa N, el fenol de estructura 2 se hace reaccionar con un éster sulfónico apropiado o nitrobenzoato de estructura 6 para proporcionar el correspondiente compuesto de oxiranilo de estructura 7.
Por ejemplo, el fenol de estructura 2 se puede hacer reaccionar con un éster sulfónico apropiado o nitrobenzoato de estructura 6 (como sulfonato de (2R)-(-)-glicidil-3-nitrobenceno o 4-nitrobenzoato de (2R)-(-)-2-metilglicidilo o tosilato de (2S)-(+)-glicidilo) e hidruro de sodio, en un disolvente aprótico adecuado como dimetilformamida. Los reactantes son normalmente agitados conjuntamente a temperatura ambiente durante un período de tiempo que varía en el intervalo de 16 horas a 2 días. El compuesto de oxiranilo resultante de estructura 7 es recuperado mediante una inactivación de la mezcla de reacción con agua, seguida de métodos extractivos, como es conocido en la técnica. El compuesto de oxiranilo en bruto de estructura 7 puede ser seguidamente purificado por cromatografía o recristalización.
En el Esquema III, Etapa O, el compuesto de oxiranilo de estructura 7 se hace reaccionar con la amina sustituida apropiada de estructura 5 para proporcionar el correspondiente compuesto acoplado de estructura 1.
Por ejemplo, el compuesto de oxiranilo de estructura 7 se puede hacer reaccionar con la amina sustituida apropiada de estructura 5 y una base apropiada, si es necesario, en un disolvente aprótico adecuado como acetonitrilo. Los reactantes son normalmente agitados conjuntamente a una temperatura que varía en el intervalo de 50ºC a la de reflujo durante un período de tiempo que varía en el intervalo de 3 horas a una noche. El compuesto acoplado resultante de estructura 1 es recuperado por filtración o métodos extractivos, como es conocido en la técnica. El compuesto acoplado en bruto de estructura 1 puede ser seguidamente purificado por cromatografía, recristalización o formación de sales.
Alternativamente, en el Esquema VI, Etapa G', el compuesto de amino-oxiranilo de estructura 4 y el tienil- o isoxazolil-fenol sustituido apropiado de estructura 5 se hacen reaccionar para proporcionar el correspondiente compuesto acoplado de estructura 1.
Por ejemplo, el compuesto de amino-oxiranilo de estructura 4 se puede hacer reaccionar con el tienil- o isoxazolil-fenol sustituido apropiado de estructura 5 en presencia de hidróxido de sodio acuoso, para formar el compuesto acoplado apropiado de estructura 1. Un experto en la técnica apreciaría que cuando R_{4} = H, el átomo de nitrógeno puede requerir un grupo protector. Véase la publicación Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., Theodora W. Greene, et al. John Wiley and Sons, Inc., incorporada como referencia a la presente memoria descriptiva, para los grupos protectores apropiados. Los rectantes son normalmente agitados conjuntamente a temperatura ambiente durante un período de 6 horas. El compuesto acoplado resultante de estructura 1 puede ser recuperado de la mezcla de reacción por métodos extractivos como es conocido en la técnica. El compuesto acoplado en bruto de estructura 1 puede ser seguidamente purificado por cromatografía, recristalización o formación de sales.
En el Esquema III, Etapa P, el compuesto acoplado de estructura 1 es alquilado con el agente de alquilación apropiado para proporcionar el correspondiente compuesto alquilado de estructura 1(a).
Por ejemplo, el compuesto acoplado de estructura 1 se puede hacer reaccionar, bajo atmósfera de nitrógeno, con una base apropiada como bis(trimetilsilil)amida de potasio, en un disolvente aprótico y anhidro adecuado como tetrahidrofurano. Los reactantes son normalmente agitados conjuntamente a una temperatura de aproximadamente -20ºC durante aproximadamente 0,5 horas, tratados con un agente de alquilación apropiado como sulfato de dimetilo y seguidamente agitados durante 1 hora adicional a -20ºC. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y el compuesto alquilado de estructura 1(a) es recuperado por métodos extractivos como es conocido en la técnica. El compuesto alquilado en bruto de estructura 1(a) puede ser seguidamente purificado por cromatografía, recristalización o formación de sales.
En el Esquema III, Etapa Q, el fenol de estructura 2 se hace reaccionar con el compuesto apropiado de estructura 3 para proporcionar el correspondiente compuesto acoplado de estructura 4.
Por ejemplo, el fenol de estructura 2 se puede hacer reaccionar con el compuesto apropiado de estructura 3 y la base apropiada, en un disolvente aprótico adecuado como acetona. Los reactantes son normalmente agitados conjuntamente a una temperatura que varía en el intervalo de 25ºC a la de reflujo, durante un período de tiempo que varía en el intervalo de 6 horas a una noche. El compuesto acoplado resultante de estructura 4 es recuperado por filtración o métodos extractivos como es conocido en la técnica. El compuesto acoplado en bruto de estructura 4 puede ser seguidamente purificado por cromatografía y recristalización.
En el Esquema III, Etapa R, el compuesto acoplado de estructura 4 se hace reaccionar con la amina apropiada de estructura 5 para proporcionar el correspondiente compuesto acoplado de estructura 1(b).
Por ejemplo, el compuesto acoplado de estructura 4 se puede hacer reaccionar con la amina apropiada de estructura 5 y la base apropiada, como carbonato de potasio, en un disolvente aprótico adecuado, como acetonitrilo. Los reactantes son normalmente agitados conjuntamente a una temperatura de aproximadamente 75ºC durante un período de tiempo hasta 24 horas. El compuesto acoplado resultante de estructura 1(b) es recuperado por métodos extractivos como es conocido en la técnica. El compuesto 1(b) acoplado en bruto puede ser purificado por cromatografía, formación de sales o recristalización.
El Esquema IV ilustra la síntesis del compuesto marcado MDL 814608A.
El Esquema V ilustra la síntesis del compuesto MDL marcado 813866G.
Alternativamente, en el Esquema VII, Etapa H', el haluro de alquilo apropiado de estructura 2 y la amina apropiada de estructura 3 se hacen reaccionar para formar la halo-alquil-amina de estructura 4.
Por ejemplo, el haluro de alquilo apropiado de estructura 2 y la amina apropiada de estructura 3 se pueden hacer reaccionar en presencia de una base adecuada, como acetato de sodio fundido. Los reactantes son normalmente agitados y calentados conjuntamente a reflujo durante varias horas. La halo-alquil-amina resultante de estructura 4 puede ser recuperada de la mezcla de reacción por métodos extractivos como es conocido en la técnica. La halo-alquil-amina en bruto de estructura 4 puede ser seguidamente purificada por destilación y métodos extractivos adicionales como es conocido en la técnica.
En la Etapa I', la halo-alquil-amina apropiada de estructura 4 y el tienil- o isoxazolil-fenol sustituido apropiado de estructura 5 se hace reaccionar para proporcionar el correspondiente compuesto de amino-alcoxi de 
\hbox{estructura
1.}
Por ejemplo, el tienil- o isoxazolil-fenol sustituido apropiado de estructura 5 se puede hacer reaccionar en presencia de hidróxido de sodio en un disolvente aprótico adecuado, como diclorometano, para formar la sal de sodio apropiada del tienil- o isoxazolil-fenol sustituido de estructura 5. Las sal de sodio apropiada de estructura 5 es seguidamente combinada con la halo-alquil-amina apropiada de estructura 4 en un disolvente aprótico adecuado, como tolueno. Los reactantes son normalmente agitados y calentados conjuntamente a reflujo durante un período de tiempo de aproximadamente 24 horas. La mezcla de reación puede ser seguidamente enfriada y filtrada para recuperar el compuesto de amino-alcoxi de estructura 1. El compuesto de amino-alcoxi en bruto de estructura 1 puede ser seguidamente purificado por cromatografía, recristalización o formación de sales.
Como una segunda alternativa, en el Esquema VIII, Etapa J', la amina apropiada de estructura 2 y el halo-alcohol apropiado de estructura 3 se hacen reaccionar para proporcionar la correspondiente hidroxi-alquil-amina de 
\hbox{estructura 4.}
Por ejemplo, la amina apropiada de estructura 2 se puede hacer reaccionar en presencia de agua con un halo-alcohol adecuado, como 2-cloroetanol. Los reactantes son normalmente agitados y calentados conjuntamente durante un período de tiempo de \sim5 horas. Normalmente, la mezcla es enfriada y seguidamente se añade hidróxido de sodio, seguido de un calor adicional durante \sim30 minutos. La hidroxi-alquil-amina resultante de estructura 4 puede ser recuperada de la mezcla de reacción por métodos extractivos como es conocido en la técnica. El agua puede ser separada y la hidroxi-alquil-amina de estructura 4 puede ser purificada por destilación o cromatografía.
En la Etapa K', la hidroxi-alquil-amina apropiada de estructura 4 y el haluro de éster de sulfonato apropiado de estructura 5 se hacen reaccionar para proporcionar la correspondiente alquil-amina de éster de sulfonato de estructura 6. En el caso de que R4 = H, puede ser necesaria la protección de la amina, por ejemplo, con t-butoxicarbonilo. Un experto en la técnica apreciará que este grupo protector, como t-butoxicarbonilo, puede ser separado por métodos conocidos por un experto en la técnica, como por hidrólisis ácida.
Por ejemplo, la hidroxi-alquil-amina apropiadamente protegida de estructura 4 y el haluro de éster de sulfonato apropiado de estructura 5 se pueden hacer reaccionar en presencia de trietilamina en un disolvente aprótico adecuado, como diclorometano. Los reactantes son normalmente agitados conjuntamente a temperatura ambiente. La alquil-amina de éster de sulfonato de estructura 6 puede ser recuperada de la mezcla de reacción por métodos extractivos como es conocido en la técnica. La alquil-amina de éster de sulfonato en bruto de estructura 6 puede ser purificada por cromatografía.
Como otra alternativa, cuando R_{5} es hidrógeno, en el Esquema VIII, Etapa K'', la hidroxi-alquil-amina apropiada de estructura 4 y el tienil- o isoxazolil-fenol apropiadamente sustituido de estructura 7 se pueden hacer reaccionar para proporcionar el correspondiente compuesto de estructura 1.
Por ejemplo, el tienil- o isoxazolil-fenol apropiadamente sustituido de estructura 7 en un disolvente apropiado como diclorometano puede ser tratado con trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo y la hidroxi-alquil-amina apropiada de estructura 4 en un disolvente apropiado como diclorometano a temperatura ambiente durante un período de una a varias horas. El compuesto resultante de estructura 1 puede ser recuperado de la mezcla de reacción por métodos extractivos como es conocido en la técnica. El compuesto en bruto de estructura 1 puede ser purificado por cromatografía, formación de sales o recristalización. Otros disolventes apropiados para esta reacción serían tetrahidrofurano, dioxano o dietil-éter, y otros reactivos apropiados serían tributilfosfina y diisopropilcarbodiimida, o N,N,N',N'-tetrametildicarboxamida. (Referencias: O. Mitsunobu, Synthesis 1-28 (1981); T.A. Rano et al., Tetrahedron Lett. 36, 3789-3792 (1995)).
En la Etapa L', la alquil-amina de éster de sulfonato apropiada de estructura 6 y el tienil- o isoxazolil-fenol apropiadamente sustituido de estructura 7 se hacen reaccionar para proporcionar el correspondiente compuesto de 
\hbox{estructura 1.}
Por ejemplo, la alquil-amina de éster de sulfonato apropiada de estructura 6 y el tienil- o isoxazolil-fenol apropiadamente sustituido de estructura 7 se pueden hacer reaccionar en presencia de carbonato de potasio en un disolvente aprótico adecuado, como acetonitrilo. Los reactantes son normalmente agitados y calentados conjuntamente a 75ºC durante una noche. El compuesto resultante de estructura 1 puede ser recuperado de la mezcla de reacción por métodos extractivos como es conocido en la técnica. El compuesto en bruto de estructura 1 puede ser purificado por cromatografía, formación de sales o recristalización.
En el Esquema IX, Etapa M', el haluro de fenoxialquilo apropiado de estructura 2 se hace reaccionar con la amina apropiadamente sustituida de estructura 3 para proporcionar la correspondiente fenoxialquilamina de estructura 4. A través del Esquema IX, un experto en la técnica apreciará que ciertos restos, si están presentes, como un grupo amino secundario, pueden requerir un grupo protector.
Por ejemplo, el haluro de fenoxialquilo apropiado de estructura 2 se puede hacer reaccionar con la amina apropiadamente sustituida de estructura 3 mezclándolos en un disolvente adecuado, como agua, con un aditivo apropiado como yoduro de potasio, si es necesario. Los reactantes son agitados conjuntamente normalmente a una temperatura que varía en el intervalo de 40ºC a la de reflujo durante un período de tiempo que varía en el intervalo de 4 horas a una noche. La mezcla de reacción es seguidamente enfriada y el compuesto resultante de estructura 4 es recuperado por métodos extractivos como es conocido en la técnica. El compuesto en bruto de estructura 4 puede ser purificado por destilación bajo vacío o por cromatografía.
En la Etapa N', la fenoxialquilamina de estructura 4 se hace reaccionar con un haluro de aroilo de estructura 5 para proporcionar la aril-[(aminoalcoxi)-aril]metanona de estructura 6.
Por ejemplo, la correspondiente fenoxialquilamina de estructura 4 puede ser agitada en un disolvente adecuado como diclorometano bajo nitrógeno y enfriada a una temperatura entre -2 y 8ºC. Seguidamente puede ser añadido un catalizador de ácido de Lewis adecuado mientras se mantiene el enfriamiento. Los ácidos de Lewis adecuados pueden incluir cloruro de aluminio, cloruro de zinc o trifluoruro-eterato de boro. Seguidamente el haluro de aroilo apropiado puede ser añadido mientras se mantiene la temperatura de -10 a 15ºC. Después de eso la mezcla de reacción se dejó calentar (20ºC) durante un período de tiempo de 2-4 horas. La mezcla pudo ser seguidamente inactivada en hielo y neutralizada con un reactivo adecuado como hidróxido de sodio al 50%. El producto en bruto se aisló de la mezcla de reacción por separación de la capa orgánica, extracción de la capa acuosa con un disolvente adecuado, combinación de las capas orgánicas y secado sobre un agente adecuado como MgSO_{4}. La solución que contenía el producto en bruto de estructura 6 se filtró y se concentró y el producto en bruto se purificó por métodos conocidos por un experto en la técnica para proporcionar la aril-[(aminoalcoxi)-aril]metanona de estructura 6.
En la Etapa O' la aril-[(aminoalcoxi)-aril]metanona de estructura 6 se hace reaccionar con hiroxilamina para proporcionar el correspondiente hidrocloruro de oxima de aril-[(aminoalcoxi)-aril]metanona de estructura 7.
Por ejemplo, la metanona sustituida de estructura 6 se mezcla con hidrocloruro de hidroxilamina en un disolvente adecuado como piridina bajo nitrógeno. La mezcla se calienta a una temperatura de aproximadamente 80ºC durante un período de 2-6 horas. La mezcla puede ser seguidamente enfriada a temperatura ambiente y los componentes volátiles pueden ser separados y la mezcla en bruto acidificada con ácido clorhídrico para proporcionar la sal de hidrocloruro en bruto de la oxima, de estructura 7. Esta sal puede ser seguidamente purificada por técnicas que son conocidas por un experto en la técnica.
En la Etapa P', el hidrocloruro de oxima de aril-[(aminoalcoxi)-aril]metanona de estructura 7 es ciclado para proporcionar el bencisoxazol o piridilisoxazol sustituido apropiado del compuesto 1(f).
Por ejemplo, el hidrocloruro de oxima de aril-[(aminoalcoxi)-aril]metanona de estructura 7 puede ser agitado en un disolvente prótico adecuado como alcohol isopropílico, metanol, etanol o 2-metoximetanol, cualquiera de los cuales puede ser mezclado con agua. La mezcla es tratada con una base apropiada como una solución al 45% de hidróxido de potasio o carbonato de potasio con polvo de cobre catalaítico. Alternativamente, la oxima de estructura 7 puede ser agitada con un disolvente anhidro como dimetilformamida o N-metilpirrolidina bajo nitrógeno. La mezcla es tratada con una base apropiada como hidruro de sodio o t-butóxido de potasio con polvo de cobre catalítico. La reacción es mantenida a una temperatura de 40ºC a aproximadamente 80ºC, durante un período de 4 horas a una noche. La mezcla puede ser enfriada y filtrada y el producto en bruto aislado y purificado por métodos conocidos por un experto en la técnica, para proporcionar el bencisoxazol o piridilisoxazol sustituido apropiado del compuesto 1(f).
Los materiales de partida para ser usados en los procedimientos sintéticos generales indicados en los Esquemas I-IX están fácilmente dispnibles para un experto ordinario en la técnica, salvo que se especifique otra cosa en la sección de Ejemplos.
El perfil de unión D_{4} de los presentes compuestos indica su utilidad como productos farmacéuticos que pueden ser útiles como un neuroléptico para el tratamiento de diversos estados en los que está implicada la estimulación de un receptor D_{4}, como para el tratamiento de la ansiedad y la esquizofrenia. Consecuentemente, en otro de sus aspectos, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles para tratar estados médicos relaciones con D_{4} en los que un compuesto de fórmula I está presente en una cantidad eficaz para antagonizar la estimulación del receptor D_{4}, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro de sus aspectos, la invención proporciona un método para tratar estados médicos para los que está indicado un antagonista D_{4}, que comprende la etapa de administrar al paciente una cantidad de un compuesto de fórmula II eficaz para antagonizar la estimulación del receptor D_{4}, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
Para un uso en medicina, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una composición farmacéutica estándar. Por lo tanto, la presente invención proporciona, en un aspecto adicional, composiciones farmacéuticas que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad eficaz para antagonizar la estimulación del receptor D_{4}.
Para tratar un paciente afectado con un estado anteriormente descrito, un compuesto de fórmula (I) puede ser administrado en cualquier forma o modo que haga que el compuesto sea biocompatible en cantidades terapéuticamente eficaces, incluidas las vías oral, sublingual, bucal, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdermal, intranasal, rectal, tópica y similares. Un experto en la técnica para preparar las formulaciones puede determinar la forma apropiada y el modo de administración dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado para el estado o enfermedad que va a ser tratada, la etapa de la enfermedad, el estado del paciente y otras circunstancias relevantes. Por ejemplo, véase la publicación Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publisthing Co. (1990), incorporada como referencia a la presente memoria descriptiva.
Los compuestos de fórmula I pueden ser administrados solos o en forma de una composición farmacéutica en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, cuya proporción y naturaleza se determinan por medio de la solubilidad y propiedades químicas del compuesto seleccionado, la vía de administración escogida, la práctica farmacéutica estándar y otros criterios relevantes.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por vía oral, por ejemplo, en la forma de comprimidos, sellos, cápsulas, elixires, suspensiones, soluciones, jarabes, láminas, gomas de mascar y similares y pueden contener uno o más de los siguientes adyuvantes: aglutinantes como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes como almidón o lactosa, agentes disgregantes como ácido algínico, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes como estearato de magnesio o Sterotex; adyuvantes de flujo como dióxido de silicio coloidal; y agentes edulcorantes como sacarosa o sacarina que pueden ser añadidos o un agente para proporcionar sabor como menta, salicilato de metilo o sabor de naranja. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener además de los materiales del tipo anterior un vehículo líquido como polietilenglicol o un aceite graso. Otras formas unitarias de dosificación pueden contener otros diversos materiales que modifiquen la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, como revestimientos. Por tanto, los comprimidos o píldoras pueden estar revestidos con azúcar, goma laca u otros agentes de revestimientos entéricos. Un jarabe puede contener, además de los presentes compuestos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, colorantes y aditivos coloreados y de sabores.
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención pueden ser administrados también por vía tópica, y cuando se hace esto el vehículo puede comprender adecuadamente una solución, ungüento o base de gel. La base puede comprender por ejemplo uno o más de petrolato, lanolina, politilenglicoles, cera de abejas, aceite mineral, diluyentes como agua y alcohol y emulsionantes y estabilizantes.
Las soluciones o suspensiones pueden incluir también uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes esterilizados como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos como alcohol bencílico o metil-paraben; antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes como ácido etilen-diaminotetraacético; tampones como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la tonicidad como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede ser incluida en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples.
El intervalo de dosificación para el que los compuestos de fórmula I exhiben su capacidad para actuar terapéuticamente puede variar dependiendo de la enfermedad o estado particular que esté siendo tratado y su gravedad, el paciente, la formulación, otros estados de enfermedad subyacentes que el paciente pueda sufrir y otras medicaciones que puedan ser administradas al paciente de forma concurrente. Generalmente, los compuestos de fórmula I exhiben sus actividades terapéuticas a dosificaciones entre aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal del paciente/día a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del paciente/día.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos presentan síntesis normales como se describió en los Esquemas I-IX. Estos ejemplos se entiende que son solamente ilustrativos y no están destinados a limitar el alcance de la presente invención en modo alguno. Tal como se usan en la presente memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los significados indicados: "g" se refiere a gramos; "mmol" se refiere a milimoles; "ml" se refiere a mililitros; "C" se refiere a grados Celsius; "TLC" se refiere a cromatografía de capa fina; "LC/MS" se refiere a cromatografía líquida-espectrometría de masas; "APCI" se refiere a ionización química a presión atmosférica; "p.f." se refiere a punto de fusión; "ppm" se refiere a partes por millón; "TMS" se refiere a tetrametilsilano; "GC/MS" se refiere a cromatografía de gases/espectroscopía de masas; "Hz" se refiere a hertzios; "MHz" se refiere a megahertzios; "RMN" se refiere a resonancia magnética nuclear; "M/S" se refiere a espectros de masas; "IR" se refiere a espectros infrarrojos.
La siguiente Tabla expone referencias a materiales de partida relevantes para las síntesis descritas en la presente memoria descriptiva. Cuando no esté indicada ninguna síntesis para el material de partida, el material de partida es conocido, está disponible en el comercio o bien puede ser preparado por medios convencionales. Las patentes de Estados Unidos citadas en la Tabla y en cualquier otro lugar en la presente memoria descriptiva se incorporan como referencia a la misma.
(Tabla pasa a página siguiente)
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Material de partida por Referencia
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Ejemplo 1
MDL 814608A
Síntesis de hidrocloruro de 6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[b]isoxazol (Esquema IV, Compuesto 1c)
Esquema IV, Etapa S
Síntesis de 1-(3-fenoxipropil)-piperidina (Esquema IV, Compuesto 4)
21
Se mezclan bromuro de 3-fenoxipropilo (801,5 g, 3,73 moles), yoduro de potasio (61,8 g, 0,37 moles, 0,10 equivalentes) y agua (4,0 l) en un matraz de 3 bocas de 12 l equipado con un agitador, termómetro en un adaptador de brazo lateral, conectado a una válvula Firestone®; y un embudo de adición equipado con un adaptador para salida de gases, conectado a un burbujeador. Se añade piperidina (634,6 g, 7,45 moles, 2,0 equivalentes) durante 1 hora sin enfriamiento bajo nitrógeno. La temperatura al final de la adición es 40ºC. Se calienta la mezcla de reacción y se mantiene la temperatura a 50ºC durante 6 horas. Se verifica el progreso de la reacción por HPLC (columna = Phenomenex Bondclone 10 CN de 300 x 3,9 mm; fase móvil = tampón de 65% de acetonitrilo: 35% de formiato de amonio 0,1 N; flujo = 1,5 ml/minuto; longitud de onda = 215 nm; RT: bromuro de 3-fenoxipropilo = 2,3 minutos; 37 = 4,4 minutos). Normalmente la conversión es de 94%. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un período de tiempo de 14 horas y se extrae con diclorometano (2 x 4,0 l). Se combinan los extractos orgánicos y se secan sobre MgSO_{4} (400 g). Se separa por filtración el agente desecador y se lava con diclorometano (1,0 l). Se concentra el filtrado a (35-40ºC/50 torr) para proporcionar 800 g (rendimiento 98%) de 4 en forma de un aceite. Un análisis por HPLC muestra que 37 es 90% puro. Se purifica 4 (parte de 16,5 g) por destilación bajo vacío y se recoge el compuesto del título (10 g) en forma de un líquido incoloro a 99-105ºC/0,3 mm: H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 1,38-1,5 (m, 2H), 1,5-1,64 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 6H), 4,0 (t, 2H), 6,85-6,95 (m, 3H), 7,22-7,3 (t, 2H). Análisis calculado para C_{14}H_{21}NO: C, 76,67; H, 9,65; 6,39. Encontrado: C, 76,55; H, 9,50; N, 6,22. [M+H]^{+} = 220 m/e.
Esquema IV, Etapa T
Síntesis de hidrocloruro de (2,4-difluoro-fenil)-[3-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]metanona (Esquema IV, Compuesto 5)
Se mezclan 4 (0,777 kg, 3,54 moles) y diclorometano (8,0 l) en un matraz de 3 bocas de 22 l equipado con un agitador y un termómetro, en un adaptador de brazo lateral, conectado a una válvula Firestone®. Se agita la mezcla y se enfría (-2ºC) bajo nitrógeno. Se añade cloruro de aluminio (1,53 kg, 11,5 moles) a través de un tubo "gooch", durante un período de tiempo de 1,5 horas. Se mantiene la temperatura de la reacción (-2 a 8ºC) durante la adición y se agita de -2 a 0ºC durante 45 minutos. Se añade cloruro de 2,4-difluorobenzoilo (0,98 kg, 7,96 moles) durante 1 hora, mientras se mantiene la temperatura (-2 a 10ºC). Se permite que la mezcla de reacción se caliente (20ºC) durante un período de tiempo de 2 horas y se verifica el progreso de la reacción por HPLC (columna = Phenomenex Bondclone 10 CN de 300 x 3,9 mm; fase móvil = tampón de 65% de acetonitrilo/35% de flormiato de amonio 0,1 N; flujo = 1,5 ml/minuto; longitud de onda = 215 nm; RT: 4 = 4,4 min; 5 = 3,6 min.). Normalmente, la conversión es de 100%. Se vierte la mezcla de reacción en hielo (17 kg) durante un período de tiempo de 20 minutos y se agita durante 30 minutos. Se añade una solución al 50% de hidróxido de sodio (3,0 l). Todos los sólidos se disuelven después de añadir 2,7 l. El pH de la mezcla es 12,5. Se agita la mezcla durante 15 minutos, se separan las capas, se extrae la fase acuosa con diclorometano (2 l) se combinan las capas orgánicas y se seca sobre 300 g de MgSO_{4}. Se separa por filtración el agente desecador a través de Celite y se lava con diclorometano (1,0 l). La filtración es lenta. Se concentra el filtrado a 50ºC/50 torr para proporcionar 1,676 kg de un aceite. Se añade terc-butil-metil-éter (4,0 l) al aceite, se caliente (60ºC) durante 15 minutos y se filtra a través de Celite. Se diluye adicionalmente el filtrado con terc-butil-metil-éter (7,0 l) para eliminar la turbidez de la solución. Se añaden ácido clorhídrico y dietil-éter (3,5 l) que tiñe en positivo un papel rojo congo durante un período de tiempo de 30 minutos, a 15-25ºC y se agita durante 30 minutos adicionales. Se separa por filtración el sólido precipitado, se lava la torta de filtración con terc-butil-metil-éter (8 l) y se seca con aire para proporcionar 5 (1,129 kg, 81% de rendimiento) en forma de un sólido. Un análisis por HPLC muestra que 38 es 98,3% puro. Se calienta una mezcla de 5 (20 g) y alcohol isopropílico (120 ml) mientras se mantiene la temperatura (80ºC) durante 10 minutos y se filtra en caliente. Se lava el sólido insoluble (cantidad menor) con alcohol isopropílico caliente (60ºC) (20 ml). Se agita el filtrado y se enfría (20ºC) durante un período de tiempo de 18 horas. Se enfría (5ºC) la mezcla y se mantiene durante 1 horas, se separa por filtración el sólido, se lava con alcohol isopropílico frío (5ºC) (20 ml) y se seca a 80ºC/50 torr durante 72 horas para proporcionar el compuesto del título (12,6 g, 63% de rendimiento): p,f, 165,5-167,5ºC; H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta 1,25-1,5 (s ancho, 1H), 1,6-1,9 (m, 5H), 2,16-2,3 (m, 2H), 2,75-3 (s ancho, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 3,35-3,55 (m, 2H), 4,12-4,26 (t, 2H), 7,05-7,12 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,62 (quar, 1H), 7,7-7,8 (d, 2H), 10,4-10,7 (s ancho, 1H). Análisis calculado para C_{21}H_{23}NO_{2}F_{2}\cdotHCl: C, 63,7; H, 6,11; N, 3,54. Encontrado: C, 63,62; H, 5,81; N, 3,38. [M+H]^{+} = 360 m/e.
Esquema IV, Etapa U
Síntesis de hidrocloruro de oxima de (2,4-difluoro-fenil)-[3-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-metanona (Esquema IV, Compuesto 6)
22
Se mezcla 5 (1,108 kg, 2,8 moles), hidrocloruro de hidroxilamina (0,778 kg, 11,2 moles) y piridina (5,54 l) en un matraz de 3 bocas de 12 l equipado con un agitador, termómetro en un adaptador de brazo lateral conectado a una válvula Firestone® y condensador a reflujo equipado con un adaptador de salida de gases conectado a un burbujeador. Se calienta la mezcla y se mantiene la temperatura (80ºC) durante 2 horas bajo nitrógeno. Se verifica el progreso de la reacción por HPLC (columna Phenomenex Bondclone 10 CN de 300 x 3,9 mm; fase móvil = tampón de 65% de acetonitrilo: 35% de formiato de amonio 0,1 N; flujo = 1,5 ml/minuto; longitud de onda = 215 nm; RT: 5 = 3,6 minutos; 6 = 3,0 minutos). Normalmente, la conversión es de 100%. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se separa el disolvente a 40-60ºC/50 torr para proporcionar un sólido. Se añaden agua (10 l) y ácido clorhídrico 6 N (0,75 l) al residuo sólido durante un período de tiempo de 30 minutos a 15-25ºC. El pH de la mezcla es 1,5. Se agita la mezcla durante 30 minutos, se separa por filtración el sólido y se lava con agua (8,0 l) y se seca (60ºC) en una estufa de aire forzado para proporcionar 6 (0,967 kg, 84% de rendimiento). Un análisis por HPLC muestra que 6 es 98,2% puro. Se mezclan 6 (16,8 g), alcohol isopropílico (300 ml), agua (34 ml) y se mantiene el calor (80ºC) durante 10 minutos bajo nitrógeno. Se deja que la mezcla se enfríe (20ºC) durante un período de tiempo de 18 horas. Se separa por filtración el sólido y se lava con una mezcla de alcohol isopropílico: agua (90:10) y se seca a 75ºC/50 torr durante 24 horas para proporcionar 6 (13,5 g, 80% de rendimiento): p.f. 213,5-215ºC; H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta 1,2-1,5 (s ancho, 1H), 1,55-1,9 (m, 5H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,7-2,95 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,1-7,5 (m, 5H), 10,4-10,7 (s ancho, 1H), 11,48 (s, 0,8H), 11,7 (s, 0,2H). Análisis calculado para C_{21}H_{24}N_{2}O_{2}F_{2} \cdot HCl: C, 61,39; H, 6,13; N, 6,82. Encontrado: C, 61,28; H, 5,94; N, 6,73. Pureza por LC/MS (APCI) = 100% área, [M+H]^{+} = 375 m/e.
Esquema IV, Etapa V
Síntesis de hidrocloruro de 6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[b]isoxazol (Esquema IV, Compuesto 1c)
23
Se mezclan 6 (0,950 kg, 2,31 moles), agua (1,66 l) y alcohol isopropílico (3,9 l) en un matraz de 3 bocas de 12 l equipado con un agitador, termómetro en un adaptador de brazo lateral conectado a una válvula Firestone® y un condensador de reflujo equipado con un adaptador para salida de gases conectado a un burbujeador. Se calienta la mezcla a 75ºC bajo nitrógeno y se añade una solución al 45% de hidróxido de potasio (6,93 moles) en una parte. Se observa un breve efecto exotérmico a 80ºC. Se verifica el progreso de la reacción por HPLC (columna Phenomenex Bondclone 10 CN de 300 x 3,9 mm; fase móvil = tampón de 65% de acetonitrilo: 35% de formiato de amonio 0,1 N; flujo = 1,5 ml/minuto; longitud de onda = 215 nm; RT: 1(c) = 3,8 minutos ; 6 = 3,0 minutos). Después de 2 horas se añade solución al 45% de hidróxido de potasio adicional (0,144 kg, 1,15 moles), conversión por HPLC = 78%. Normalmente, en 5 horas, la conversión es de 78%. Nota: HPLC muestra una conversión de 78% a 215 nm. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente durante un período de tiempo de 17 horas y se filtra para clarificar la solución. Se enfría (10ºC) el filtrado y se forma un precipitado sólido. Se añade ácido clorhídrico 6 N (1,5 l) durante un período de tiempo de 45 minutos (pH = 1,5) y a 10-15ºC. Se agita la mezcla durante 1,5 horas a 5-10ºC. Se separa por filtración (procedimiento lento) el sólido, se lava con agua (6 l) y se seca (50ºC) en una estufa de aire forzado para proporcionar 1(c) (0,70 g, 78% de rendimiento). Se combinan 1(c) (0,70 kg) y una mezcla de alcohol isopropílico: agua (90:10) (10 l) y se calienta (82ºC) durante 15 minutos y se enfría a temperatura ambiente durante 18 horas. Se enfría (0ºC) la mezcla durante 1,5 horas, se separa por filtración el sólido, se lava con una mezcla de alcohol isopropílico:agua (90:10) (0,7 l) y se seca (50ºC) en una estufa de aire forzado para proporcionar 1(c) (0,583 kg, 65% de rendimiento). Se combinan 1(c) (0,582 kg) y una mezcla de alcohol isopropílico:agua (90:10) (9,25 l), se calienta (82ºC) durante 15 minutos y se enfría a temperatura ambiente durante un período de tiempo de 12 horas. Se separa por filtración el sólido, se lava con una mezcla de alcohol isopropílico:agua (90:10) (1,0 l) y se seca a 75ºC/50 torr para proporcionar 1(c) (0,496 kg, 55,0% de rendimiento). Se combinan 1(c) (0,480 kg), diclorometano (4,0 l) y agua (2,0 l) en un matraz de 3 bocas de 12 l equipado con un agitador, termómetro en un adaptador de brazo lateral conectado a una válvula Firestone® y un embudo de adición. Se añade una solución al 50% de hidróxido de sodio (0,125 l) durante 20 minutos y se agita durante 15 minutos. Se separa la fase orgánica y se seca sobre 0,2 kg de MgSO_{4}. Se separa por filtración el agente desecador y se lava con diclorometano (0,5 l). Se concentra el filtrado a 40ºC/50 torr para proporcionar 1(c) (0,415 kg) en forma de la base libre. Se mezcla la base libre de 1(c) (0,415 kg) con acetato de etilo (0,415 l) y se calienta (76ºC) durante 5 minutos. Se añade heptano (4,15 l), temperatura = 60ºC. Se calienta la mezcla a 76ºC y se añade heptano adicional (2,07 l). Se agita y se enfría la mezcla a temperatura ambiente (22ºC) durante un período de tiempo de 18 horas. Se enfría la mezcla nuevamente a 0ºC durante 1 hora, se separa por filtración el sólido, se lava con heptano (1,0 l) y se seca con aire para proporcionar 1(c) (0,340 kg). Se calienta (35ºC) una mezcla de 1(c) (0,340 kg) en alcohol isopropílico (1,7 l) para obtener una solución homogénea. Se añade agua (0,680 l) a la mezcla, se enfría (28-32ºC) en un baño con hielo y se añade ácido clorhídrico 6 N (0,25 l) durante 10 minutos. Se agita la mezcla a 10-28ºC durante 2 horas, se separa por filtración el sólido, se lava con una mezcla de alcohol isopropílico (90-10) (1,0 l), se seca con aire durante 32 horas y seguidamente se seca a 100ºC/50 torr para proporcionar el compuesto del título (0,360 kg, 40% de rendimiento): p.f. 208-209,5ºC; H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta 1,2-1,95 (br m, 6H), 2,2-2,35 (m, 2H), 2,7-3,6 (br m, 6H), 4,2 (t, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,4 (t, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,18 (m, 2H), 10,2-11,2 (s ancho, 1H). Análisis calculado para C_{21}H_{23}N_{2}O_{2}F \cdot HCl: C, 64,53; H, 6,19; N, 7,17. Encontrado: C, 64,29; H, 6,22; N, 7,16. Pureza por LC/MS (APCI) = 100% área, [M+H]^{+} = 355 m/e.
Ejemplo 2
MDL 8138866
Síntesis de maleato de (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3- [(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1 y Esquema V, Compuesto 1e)
Esquema I, Etapa D y Esquema V, Etapa W
Síntesis de (2,4-difluoro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona (Esquema I, Compuesto y Esquema V, Compuesto 4)
24
Se combinan cloruro de 2,4-difluorobenzoilo (227,8 g, 1,29 moles), anisol (154,2 ml, 1,42 moles) y 1,2-dicloroetano (2,28 l) y se enfría (-3ºC) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade cloruro de aluminio (209,8 g, 1,57 moles) durante 45 minutos. El color de la solución se vuelve de claro a amarillo. Se vierte la mezcla de reacción sobre una mezcla de hielo (1.700 g) y HCl concentrado (640 ml) durante 2 minutos. El color de la mezcla se vuelve de amarillo a claro. Se separan las capas y se lava la capa orgánica con carbonato de potasio al 10% (1.600 ml), agua (1.600 ml), se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra para proporcionar un sólido. Se agita el sólido en heptano (960 ml) y se filtra para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (258,1 g, 81% de rendimiento): H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 3,9 (s, 3H), 6,95 (m, 4H), 7,55 (quar, 1H), 7,8 (d, 2H). Pureza por LC/MS (APCI) = 100% área, [M+H]^{+} = 248 m/e.
Esquema I, Etapa E y Esquema V, Etapa X
Síntesis de oxima de (2,4-difluoro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona (Esquema I, Compuesto 9 y Esquema V, Compuesto 5)
25
Se mezclan (2,4-difluoro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona (257 g, 1,04 moles), hidrocloruro de hidroxilamina (143,9 g, 2,07 moles) y piridina (1,29 l, 15,89 moles) bajo una atmósfera de nitrógeno y calor (100ºC). Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentra hasta dar un residuo aceitoso. Se hizo una partición del residuo entre acetato de etilo (2.700 ml) y agua (1.600 ml). Se lavó la capa orgánica con solución de HCl 1 N (2 x 800 ml), agua (2 x 1 l), cloruro de sodio saturado (1 l), se secó (MgSO_{4}) y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. (270,84 g, 94% de rendimiento): H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 3,8-3,82 (2s, 3H), 6,8-7,0 (m, 3H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 1H), 8,4-8,6 (s ancho, 1H). Pureza por LC/MS (APCl) = 100% área, [M+H]^{+} = 264 m/e.
Esquema I, Etapa F y Esquema V, Etapa Y
Síntesis de 6-fluoro-3-(4-metoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol (Esquema I, Compuesto 10 y Esquema V, Compuesto 6)
26
Se combinan oxima de (2,4-difluoro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona (277,5 g, 1,05 moles), agua (200 ml) y alcohol isopropílico (1140 ml) y se calienta (\sim75-80ºC) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade hidróxido de potasio al 45% (591,5 g) en una porción seguido de agua (75 ml). Se observa un efecto exotérmico inmediato a 82ºC. Se continúa calentando durante 5,3 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se enfría la mezcla de reacción en un baño con hielo, se filtra y se lava (2 x 250 ml), se filtra la torta con una mezcla fría de alcohol isopropílico y agua (20:80). Se deja secar la torta de filtración al aire para proporcionar el compuesto del título (182,7 g, 77% de rendimiento): H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 3,9 (s, 3H), 7,1 (m, 3H), 7,3 (m, 1H), 7,85 (m, 3H). Pureza por LC/MS (APCl) = 100% área, [M+H]^{+} = 244 m/e.
Esquema I, Etapa G y Esquema V, Etapa Z
Síntesis de 4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenol (Esquema I, Compuesto 11 y Esquema V, Compuesto 7)
27
Se añade una solución 1,0 M de tribromuro de boro (2,31 l, 2,31 moles) en diclorometano (1,87 l) a una solución fría (0ºC) de 6-fluoro-3-(4-metoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol (187,2 g, 0,77 moles) en diclorometano, durante \sim2 horas. Se enfría a temperatura ambiente durante una noche. Se enfría la mezcla de reacción a \sim3ºC y se añade metanol (4 l) durante un período de tiempo de 1 hora, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción a 3-10ºC. Se produce un desprendimiento gaseoso. Se concentra (40-50ºC, 50 torr) la mezcla de reacción para proporcionar un sólido gris. Se calienta para disolver el sólido gris en alcohol isopropílico (550 ml) a reflujo. Se enfría (temperatura ambiente) y seguidamente a 0-5ºC durante 1 hora. Se separa por filtración el sólido y se lava la torta de filtración con alcohol isopropílico frío (0ºC) (265 ml) y se seca con aire. Posteriormente se seca el sólido en la estufa (60ºC, 50 torr) durante una noche para proporcionar el compuesto del título (147,2 g, 83% de rendimiento): H^{1} RMN (DMSO-d^{6}, 200 MHz) \delta 7,0 (d, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 8,18 (m, 1H). Pureza por LC/MS (APCl) = 100% área, [M+H]^{+} = 230 m/e.
Esquema III, Etapa N y Esquema V, Etapa A
Síntesis de (S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol (Esquema III, Compuesto 7 y Esquema V, Compuesto 9)
MDL 813236, MDL 813236-001
28
A una solución fría (-5ºC) de hidruro de sodio (32,1 g, 0,80 moles, dispersión al 60% en aceite mineral) en dimetilformamida (1.000 ml) y bajo una atmósfera de nitrógeno se añade gota a gota una solución de 3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenol (147,2 g, 0,64 moles) en dimetilformamida (500 ml) durante 38 minutos. Se añade gota a gota tosilato de (2S)-(+)-glicidilo (161,2 g, 0,71 moles) disuelto en dimetilformamida (650 ml) durante 5 minutos. La temperatura de la mezcla de reacción se mantiene a 5-7ºC. Se deja la mezcla de reacción calentar a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se añade hidruro de sodio adicional (6,42 g, 0,16 moles, dispersión al 60% en aceite mineral) a la mezcla de reacción y se agita durante 2,7 horas. Se vierte la mezcla de reacción en agua fría con hielo (15 kg) para formar un precipitado blanco y se agita durante 1 hora. Se filtra y se lava la torta de filtración con agua (5 x 750 ml) para obtener un sólido. Se seca el sólido con aire en una estufa de aire forzado (70ºC) durante una noche para proporcionar el compuesto del título (168,5 g, 92% de rendimiento): H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta 2,9 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,5 (dd, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,2 (m, 1H). Pureza para LC/MS (APCl) = 100% área, [M+H]^{+} = 286 m/e.
Esquema III, Etapa O y Esquema V, Etapa D'
Síntesis de (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)amino]-propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1 y Esquema V, Compuesto 1d)
MDL 813866
29
Se combinan (S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol (122,80 g, 0,43 moles), tiofen-3-il-metilamina [véase el Ejemplo 2A para la síntesis] (73 g,0,64 moles), etanol (1 l) y se calienta (reflujo) durante \sim2 horas. Se enfría a temperatura ambiente durante una noche y se enfría a 0ºC con un baño de hielo. Se filtra la mezcla de reacción y se lava con etanol frío (0ºC). Se seca con aire el compuesto y posteriormente se coloca en una estufa a vacío 75ºC/50 torr) durante una noche para proporcionar el compuesto del título (121,0 g, 76,5% de rendimiento): H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta 2,7 (m, 3H), 3,8 (m, 2H), 3,9-4,2 (m, 3H), 5,1 (m, 1H), 7,02-7,5 (m, 6H), 7,8 (m, 3H), 8,2 (dd, 1H).
Alternativamente, el procedimiento se puede realizar como sigue:
MDL 813866A
Se combinan (S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol (500 mg, 1,75 mmol), tiofen-3-il-metilamina (793 mg, 7,0 mmol), etanol (5,0 ml) y se calienta (\sim80ºC) durante 6,5 horas. La mezcla de reacción es una solución homogénea después de 20 minutos. Una cromatografía de capa fina (4% de acetato de etilo en diclorometano) muestra que el isoxazol se consumió. Se agita la mezcla de reacción durante 3 días a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con cloroformo (30 ml) y se concentra (a vacío). Se purifica el compuesto por cromatografía de columna (sílice) para obtener un sólido blanco que se seca (0,5 mm de Hg). Se disuelve la base libre en 10% de metanol en cloroformo (30 ml) y se añade HCl etéreo a pH \sim2\sim3. Se concentra la mezcla de reacción (a vacío) y se recristaliza (metanol) la sal y se seca (60ºC, 0,5 mm de Hg) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco apagado (334 mg, 44% de rendimiento). P.f. = 246-248ºC. El microanálisis (C, H, N) es congruente con el compuesto final deseado. [\alpha]^{22}_{D} = -7,81, c (MeOH) = 0,64.
Como una segunda alternativa, el procedimiento se puede realizar como sigue: (Esquema VI, Compuesto 1).
Se combinan el 4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenol (5 g, 0,0218 moles), (S)-oxiranilmetil-tiofen-3-ilmetil-amina (3,69 g, 0,0218moles) (Tabla nº 1, SM 10), agua (20 ml) e hidróxido de sodio concentrado (0,2 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. Se separa el sólido y se deja en reposo durante una noche. Se separa por decantación la solución sobrenadante y se añade agua (10 ml) al residuo y seguidamente se disuelve en acetona (20 ml). A partir de la solución el compuesto cristaliza. Para purificar, el compuesto puede ser recristalizado en un disolvente apropiado.
Esquema III, Etapa O y Esquema V, Etapa E'
Síntesis de maleato de (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1 y Esquema V, Compuesto 1e)
MDL 813866
30
Se disuelve 1(d) (100 g) en tetrahidrofurano (750 ml), bajo nitrógeno, a una temperatura de \sim60ºC. Cuando la temperatura del recipiente es de 54ºC se añade una solución de ácido maleico (30,6 g, 0,26 moles) en tetrahidrofurano (120 ml) durante 10 minutos. Se agita y se enfría a temperatura ambiente. Se enfría (\sim-5ºC) en un baño con hielo, se filtra y se lava con tetrahidrofurano frío (-5ºC) (2 x 100 ml). Se seca con aire el compuesto, se vuelve a disolver en tetrahidrofurano (500 ml), se calienta a reflujo, se filtra la mezcla a través de Celite y se lava con tetrahidrofurano (\sim 50 ml). Se calienta para volver a disolver el compuesto y se deja enfriar a temperatura ambiente. Se forma un precipitado a una temperatura de '50ºC. Se agita durante una noche, se enfría (-5ºC) en un baño con hielo, se separa por filtración el precipitado y se lava con tetrahidrofurano frío (-5ºC) (2 x 40 ml). Se seca el compuesto con aire, seguidamente en una estufa a vacío (60ºC) durante una noche para proporcionar el compuesto del título (74 g, 57% de rendimiento) en forma de la sal de maleato: p.f. = 152,5-154ºC; H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta 3,0 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 4,1 (d, 1H), 4,2 (s ancho, 2H), 5,9 (s ancho, 1H), 6,2 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,6-7,75 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,8-9,0 (s ancho, 1H). Análisis calculado para C_{21}H_{19}N_{2}O_{3}FS \cdot C_{4}H_{4}O_{4}:C, 58,36; H, 4,51; N, 5,44. Encontrado: C, 58,37; H, 4,56; N, 5,25. [\alpha]_{D}^{25} = -7,201 (c = 9,981 mg/ml, metanol). Pureza para LC/MS (APCl) = 100% área, [M+H]^{+} = 399 m/e.
Ejemplo 2A
Síntesis de tiofen-3-il-metilamina (Esquema V, Compuesto 12)
Esquema V, Etapa B'
Síntesis de oxima de tiofeno-3-carbaldehído (Esquema V, Compuesto 11)
31 
\newpage
Se disuelve hidrocloruro de hidroxilamina (725 g, 10,43 moles) en piridina (3 l) lo que provoca un efecto exotérmico (23-30ºC). Se enfría (25ºC la mezcla de reacción bajo nitrógeno y se añade 3-tiofenocarboxaldehido (585 g, 5,2 moles) durante 1 hora mientras se mantiene la temperatura de 22-27ºC. Se concentra (60ºC/50 torr) la mezcla de reacción hasta dar un residuo aceitoso y se divide en partes entre acetato de etilo (2 l) y agua (1 l). Se extrae la capa orgánica con HCl 1 N (2 x 600 ml) seguidamente con agua (3 x 500 ml). Se seca (MgSO_{4}), se filtra, se lava el sólido con acetato de etilo (500 ml) y se concentra (60ºC/60 torr) para proporcionar el compuesto del título en forma de un residuo semi-sólido (575 g, 99% de rendimiento): H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 7,3-7,55 (m, 3H), 8,2 (s, 1H), 8,7-9,2 (s ancho, 1H).
Esquema V, Etapa C'
Síntesis de tiofen-3-il-metilamina (Esquema V, Compuesto 12)
32
Se añade una solución de oxima de tiofeno-3-carbaldehido (97,2 g, 0,9 moles) en tetrahidrofurano (500 ml) a un complejo de hidruro de litio-aluminio/bis-tetrahidrofurano frío (18ºC) (solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 1,75 l) de una forma gota a gota, durante \sim0,5 horas. Alternativamente, se puede usar tolueno como disolvente. Se observa un desprendimiento gaseoso y la temperatura de adición se mantiene a 18-25ºC. Se deja agitar la mezcla de reacción durante una noche. Se enfría la mezcla de reacción y se inactiva cuidadosamente con agua (252 ml) durante 40 minutos. Se añade tetrahidrofurano adicional (300 ml) para diluir la mezcla de reacción tras inactivar y agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añade sulfato de sodio (250 g), se filtra a través de Celite y se concentra (50-60ºC/30 torr) la mezcla de reacción para proporcionar el compuesto en forma de un aceite (81,5 g, 82% de rendimiento): H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 1,5-1,8 (s ancho, 2H), 3,9 (s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (m, 1H).
Ejemplo 3 Síntesis de 3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenol (Esquema I, Compuesto 11)
Esquema I, Etapas A y B
Síntesis de (2,4-difluoro-fenil)-(3-meoxi-fenil)-metanol (Esquema I, Compuesto 5)
33
Se añade solución de n-butil-litio (2,5 M, 140 ml, 350 mmol) a 3-bromoanisol (44,6 ml, 352,2 mmol) en tetrahidrofurano frío (-78ºC) (anhidro, 500 ml) gota a gota. Se deja agitar durante 10 minutos y se añade 2,4-difluorobenzaldehido (50 g, 351 mmol) gota a gota y se agita durante 1 hora adicional. Después de 1 hora la reacción está completa. Se inactiva la mezcla de reacción con agua fría, se extrae con acetato de etilo, se seca (MgSO_{4}) y se concentra para proporcionar el compuesto del título en bruto (Compuesto 7) (90,21 g, >100% de rendimiento). Se usa el compuesto en una forma en bruto o se purifica por cromatografía de columna (20% de acetato de etilo en heptano). Una RMN concuerda con el compuesto final deseado.
Esquema I, Etapa C
Síntesis de (2,4-difluoro-fenil)-(3-metoxi-fenil)-metanona (Esquema I, Compuesto 8)
MDL 813231-001
34
Se combinan (2,4-difluoro-fenil)-(3-metoxi-fenil)-metanol (Compuesto 7) (89,2 g, 357 mmol), óxido de manganeso (96 g, 1,1 mmol) y tolueno (500 ml) y se calienta a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Una TLC (30% de acetato de etilo en heptano) muestra que la reacción está completa. Se filtra la mezcla de reacción a través de Celite® y se concentra. Se purifica por cromatografía de columna usando una mezcla de disolventes graduada de 10% de diclorometano en heptano a 50% de diclorometano en heptano para proporcionar un aceite. Se enfría durante una noche hasta solidificar y se tritura con pentano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (51,7 g, 58% de rendimiento). La RMN es congruente con el compuesto final deseado. P.f. = 50ºC-52ºC.
Esquema I, Etapa E
Síntesis de oxima de (2,4-difluoro-fenil)-(3-metoxi-fenil)-metanona (Esquema I, Compuesto 9)
MDL 813233-001
35
Se combinan (2,4-difluoro-fenil)-(3-metoxi-fenil)-metanona (51,2 g, 0,206 moles) y piridina (293,4 g, 300 ml). Se añade hidrocloruro de hidroxilamina (21,7 g, 0,312 moles) y se calienta a 100ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Una TLC (20% de acetato de etilo en heptano) muestra que la reacción está completa. Se concentra la mezcla de reacción y se seca (a vacío a 50ºC). Se distribuye el material entre acetato de etilo y agua. Se lava la capa orgánica con HCl al 10%, cloruro de sodio saturado, se seca (MgSO_{4}) y se concentra para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (53,66 g, 99% de rendimiento). Se usa el compuesto en la forma en bruto o se recristaliza en heptano y se seca (P_{2}O_{5}). Los datos de RMN y MS son congruentes con el compuesto final deseado, que es una mezcla del isómero Z (81%) y el isómero E (19%). P.f. = 122ºC-127ºC.
Esquema I, Etapa F
Síntesis de 6-fluoro-3-(3-metoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol (Esquema I, Compuesto 10)
MDL 813235-001
36
Se enfría oxima de (2,4-difluoro-fenil)-(3-meoxi-fenil)-metanona (52,66 g, 217 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) a 0ºC. Se añade una solución 1,0 M de terc-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (260 ml, 0,26 moles) y se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se lleva a reflujo la mezcla de reacción durante 1,5 horas adicionales. Se enfría a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y agua y se separa. Se seca la capa orgánica y se concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. Se purifica por cromatografía de columna (diclorometano) y se tritura con pentano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (30,2 g, 62% de rendimiento). Los datos de RMN y M/S son congruentes con el compuesto final deseado. P.f. = 68-69ºC.
Esquema I, Etapa G
Síntesis de 3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenol (Esquema I, Compuesto 11)
MDL 813422-001
37 
\newpage
Se combina 6-fluoro-3-(3-meoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol (30 g, 0,123 moles) y diclorometano (anhidro, 360 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfría (0ºC). Se añade lentamente una solución 1,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (370 ml, 0,370 moles) durante 1 hora y se agita a 0ºC durante 3 horas. Una TLC indica que todo el material de partida se consume. Se inactiva la mezcla de reacción con 150 ml de metanol, se concentra y se separa por destilación azeotrópica el tribromuro de boro dos veces más con metanol. Se disuelve el material en acetato de etilo, se lava con K2CO3, cloruro de sodio saturado, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Se tritura en heptano:diclorometano (9:1), se filtra y se lava con heptano y se seca en la estufa para proporcionar el compuesto del título (26,93 g, 96% de rendimiento). Los datos de RMN y microanálisis (C, H, N) son congruentes con el compuesto final deseado. P.f. = 144-145ºC.
Ejemplo 4 Síntesis de intermedios de oxiranilmetoxi
Esquema III, Etapa N
Síntesis de (S)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi)-fenil)-benzo[d]isoxazol (Esquema III, Compuesto 7)
MDL 813423-001
38
A una solución fría (0ºC) de hidruro de sodio (1,83 g, 45,79 mmol) en dimetilformamida (120 ml) y bajo una atmósfera de nitrógeno se añade una solución de 3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenol (10 g, 43,63 mmol) en dimetilformamida (50 ml) y se agita durante 1 hora. Se añade gota a gota tosilato de (2S)-(+)-glicidilo (10,47 g, 45,87 mmol) disuelto en dimetilformamida (40 ml) durante un período de tiempo de 0,5 horas. Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante 2 días. Se inactiva con agua, se concentra y se añade acetato de etilo/agua. Se lava con agua, cloruro de sodio saturado y se seca (MgSO_{4}) para proporcionar el compuesto en bruto. Se purifica por cromatografía de columna (sílice) eluyendo con una mezcla de disolventes graduada de tolueno a 1% de éter en tolueno para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (10,07 g, 81% de rendimiento). Los datos de RMN y microanálisis (C, H, N) son congruentes con el compuesto final deseado. HPLC quiral, 18,14 minutos [Chiralcel OD (250 x 4,6 mm), 98:2 heptano/etanol a 0,8 ml/minuto, UV a 285 nm, 18,14] muestra el compuesto del título como 88,3% e.e. P.f. = 83-84ºC.
Esquema III, Etapa N
Síntesis de (R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi)-benzo[d]isoxazol (Esquema III, Compuesto 7)
MDL 813424
39
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de hidruro de sodio en dimetilformamida, 3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenol en dimetilformamida y tosilato de (2R)-(-)-glicidilo en dimetilformamida esencialmente como se describió anteriormente, con la excepción de que la mezcla de reacción se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con agua (dos veces), se seca (MgSO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de columna (sílice) eluyendo con una mezcla de disolventes graduada de tolueno a 1% de éter en tolueno para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9,29 g, 75% de rendimiento). Los datos de RMN y microanálisis (C, H, N) son congruentes con el compuesto final deseado. HPLC quiral, 16,92 minutos [Chiralcel OD (250 x 4,6 mm), 98:2 de heptano/etanol a 0,8 ml/minuto, UV a 285 nm, 18,14] muestra el compuesto del título en forma de 95,5% e.e. P.f. = 84-85ºC.
\newpage
Esquema III, Etapa N
Síntesis de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol (Esquema III, Compuesto 7)
MDL 813232
40
A una solución fría (0ºC) de hidruro de sodio (1,80 g, 45,0 mmol) en dimetilformamida (anhidra, 40 ml) y bajouna atmósfera de nitrógeno se añade gota a gota una solución de 3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenol (10 g, 43,63 mmol) en dimetilformamida (anhidra, 50 ml). Se forma un precipitado. Se enfría (0ºC) la mezcla de reacción durante 20 minutos y el material solidifica. Se añaden dimetilformamida (anhidra, 120 ml) y tosilato de (2R)-(-)-glicidilo (10,47 g, 45,87 mmol) disuelto en dimetilformamida (40 ml), gota a gota, durante un período de tiempo de 0,5 horas, mientras se enfría con un baño con hielo. Después de esta adición la mezcla de reacción se hace homogénea. Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se vierte la mezcla de reacción en agua fría (600 ml), se agita durante 1 hora bajo un baño con hielo, se filtra y se lava la torta de filtración con agua para obtener un sólido blanco apagado. Se añade diclorometano (200 ml) al sólido blanco apagado, se lava con cloruro de sodio saturado y se seca (MgSO_{4}). Se purifica directamente por cromatografía de columna (sílice) (diclorometano) y se tritura con pentano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco apagado (9,70 g, 78% de rendimiento). Los datos de MS muestran [M+H]^{+} = 286. Los datos de RMN y microanálisis (C, H, N) son congruentes con el compuesto final deseado. P.f. = 132-133ºC.
Ejemplo 5 Síntesis de 3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol (Esquema III, Compuesto 4)
Esquema III, Etapa Q
41
Se agita una solución de 4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenol (2,00 g, 8,726 mmol) en acetona (150 ml) y se añaden carbonato de cesio (7,12 g, 21,82 mmol) y 3-dibromopropano (4,43 ml, 43,63 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante una noche en la oscuridad. Se filtra la suspensión resultante y se lavan a fondo las sales de cesio con acetona. Se evapora el filtrado y se recristaliza el residuo en éter para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco puro (0,814 g). Se evapora y se purifica el líquido madre por cromatografía de columna (sílice) (10% de acetato de etilo en heptano) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,67 g). Se combinan los dos sólidos blancos (rendimiento = 81%). P.f. = 182-186ºC.
Esquema III, Etapa Q
Síntesis de 3-[4-(2-bromo-etoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol (Esquema III, Compuesto 4)
42
Se combinan 4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenol (2,00 g, 8,726 mmol) y carbonato de potasio (1,81 g, 13,88 mmol) en 1,2-dibromoetano (9,70 ml) y se calienta a reflujo durante 6 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (150 ml) y se lava con agua (50 ml), HCl al 10% (50 ml), agua (50 ml), cloruro de sodio saturado (50 ml), se seca (MgSO_{4}), se filtra y se evapora. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (5% de acetato de etilo en heptano) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,21 g, 41% de rendimiento).
Ejemplo 6 Síntesis de 4-(benzo[b]tiofen-3-il-fenol (Esquema II, Compuesto 9)
Esquema II, Etapa L
Síntesis de 3-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofeno (Esquema II, Compuesto 8)
43
Se mezclan 3-bromobenzo[b]tiofeno (5,83 g, 27,4 mmol), tetrakis (trifenilfosfino)paladio (0) (1,00 g, 0,865 mmol) y tolueno (60 ml) y se purga con nitrógeno. Rápidamente se añade una solución acuoso 2 M de carbonato de sodio (27 ml) y se purga con nitrógeno. Se añade una solución de ácido 4-metoxifenilborónico (4,57 g, 30,1 mmol) en metanol (13 ml), se purga con nitrógeno y se calienta a reflujo suave durante 4,5 horas. Se deja enfriar y agitar a temperatura ambiente durante una noche. Los datos de TLC (30% de diclorometano en heptano) muestran que todo el material de partida se consume. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml). Se lava con carbonato de sodio 2 M (75 ml), agua (75 ml), cloruro de sodio saturado (75 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra (a vacío) para proporcionar un residuo. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (sílice) (20% de diclorometano en heptano) para proporcionar una mezcla en forma de un residuo. Se disuelve el residuo en 30% de éter en heptano, se filtra, se evapora y se seca (0,5 mm de Hg, temperatura ambiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (5,47 g, 83% de rendimiento).
Esquema II, Etapa M
Síntesis de 4-benzo[b]tiofen-3-il-fenol (Esquema II, Compuesto 9)
44
Se enfría una solución de 3-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofeno (5,00 g, 20,8 mmol) y diclorometano (anhidro, 120 ml). Se añade una solución 1,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (60,0 ml, 60,0 mmol) durante un período de tiempo de 15 minutos. Se agita la mezcla de reacción a 0ºC durante 2 horas y se deja calentar y agitar a temperatura ambiente durante una noche. Una TLC (40% de diclorometano en heptano) muestra que el material de partida se consume. Se transfiere la mezcla de reacción a una mezcla de hielo:agua (200 g:200 ml) a través de una cánula y se deja agitar durante 0,5 horas. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con diclorometano (250 ml). Se combinan las capas orgánicas, se lava con agua (2 x 200 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra (a vacío) para obtener un residuo viscoso marrón. Se purifica el residuo por cromatografía (diclorometano) de columna (sílice) para obtener un aceite transparente que solidifica. Se seca (temperatura ambiente) 0,8 mm de Hg) durante 3 horas para proporcionar el compuesto del título (4,35 g, 92% de rendimiento).
Ejemplo 7 Síntesis de 2-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoximetil)oxirano (Esquema III, Compuesto 7)
Esquema III, Etapa N
45
Se enfría una mezcla de hidruro de sodio (585 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 14,6 mmol) en dimetilformamida (20 ml, anhidra) con un baño con hielo, bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade una solución de 4-benzo[b]tiofen-3-il-fenol (3,0 g, 13,3 mmol) en dimetilformamida (20 ml) durante un período de 5 minutos. La mezcla de reacción tiene un desprendimiento gaseoso apreciable y es una mezcla amarilla. Se agita a temperatura ambiente durante 0,5 horas y se enfría a través de un baño con hielo para proporcionar una solución amarilla. Rápidamente se añade una solución de 3-nitrobencenosulfonato de (2R)-(-)-glicidilo (3,78 g, 14,6 mmol) en dometilformamida (20 ml) y se agita a 0ºC durante 35 minutos. La mezcla de reacción es de color rojo-naranja. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla de reacción en agua (300 ml) fría (0ºC) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se combinan las capas orgánicas, se lava con agua (100 ml), cloruro de sodio saturado (100 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra (a vacío) para proporcionar un aceite marrón. El aceite marrón se purifica por cromatografía de columna (diclorometano) para proporcionar un aceite viscoso verde/transparente luminoso. El aceite se seca (0,5 mm de Hg) a temperatura ambiente durante 3 horas para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (3,19 g, 85% de rendimiento).
Ejemplo 8 Síntesis de 3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenol (Esquema II, Compuesto 9)
Esquema II, Etapas H e I
Síntesis de (2-cloro-piridin-3-il)-(3-metoxi-fenil)-metanol (Esquema II, Compuesto 4)
46
Se combinan n-butil-litio 2,5 M en hexano (40 ml), diisopropil-amina (14 ml, 0,10 moles) y tetrahidrofurano (250 ml) frío (-68ºC) y se agita durante 20 minutos para generar diisopropilamida de litio. Se añade 2-cloro-piridina (9,5 ml, 0,10 moles) disuelta en tetrahidrofurano (10 ml) y se agita durante 45 minutos. Se añade m-anisaldehído (13,6 g, 0,10 moles) en 10 ml de tetrahidrofurano, se agita durante 45 minutos y se deja calentar a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se vierte la mezcla de reacción en agua, se añade cloruro de amonio saturado (50 ml) se separa y se seca. Se extrae con éter (dos veces), se lavan las capas acuosas combinadas con cloruro de sodio saturado, se seca, se evapora y se purifica por cromatografía rápida (sílice) usando una mezcla de disolventes graduada de diclorometano a 10% de acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (12,74 g, 51% de rendimiento). El RMN concuerda con el compuesto final deseado.
Esquema II, Etapa J
Síntesis de (2-cloro-piridin-3-il)-(3-metoxi-fenil)-metanona (Esquema II, Compuesto 5)
47
Se combinan (2-cloro-piridin-3-il)-(3-metoxi-fenil)-metanol (9,40 g, 37,6 mmol), óxido de manganeso (IV) (30,0 g, 0,345 moles) y tolueno (500 ml) y se calienta a reflujo durante una hora. Se filtra la mezcla de reacción a través de Celite, se lava con una mezcla de tolueno:diclorometano y se evapora para proporcionar el compuesto del título (1,63 g, 66% de rendimiento).
Esquema II, Etapa K
Síntesis de 3-(3-metoxi-fenil)-isoxazolo[5.4-b]piridina (Esquema II, Compuesto 8)
48
Se combina oxima de acetona (3,1 g, 42,4 mmol) en dimetilformamida (15 ml) y se añade t-butóxido de potasio (4,76 g, 42,4 mmol) y se agita durante 1 hora. Se añade (2-cloro-piridin-3-il)-(3-metoxi-fenil)-metanona (8,40 g, 34 mmol) disuelta en dimetilformamida (10 ml) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se separa el producto entre agua y éter y se evapora. Se purifica por cromatografía (10% de acetato de etilo/diclorometano) de columna (sílice) y seguidamente se lleva a reflujo en una mezcla de 1:1 de etanol: 5% de ácido clorhídrico acuoso. Se somete a tratamiento con hidróxido de sodio acuoso al 5% y éter y se purifica por cromatografía rápida (5% de acetato de etilo en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (5,21 g, 68% de rendimiento).
Esquema II, Etapa M
Síntesis de 3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenol (Esquema II, Compuesto 9)
MDL 813545
49
Se combinan 3-(3-meoxi-fenil)-isoxazolo[5,4-b]piridina (4,97 g, 21,97 mmol) y 1,2-dicloroetano (anhidro, 50 ml) bajouna atmósfera de nitrógeno y se enfría (\sim5ºC). Se añade una solcuión de tribromuro de boro (19,26 g, 77,89 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) gota a gota y se agita a 50ºC durante una noche. Se enfría (0ºC) la mezcla de reacción y se inactiva con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio gota gota. Se vierte la mezcla de reacción sobre una solución de hidrógeno-carbonato de sodio diluido (\sim300 ml) y se agita durante 1 hora. Se filtra y se recoge el sólido. SE extrae el filtrado con cloroformo, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra, se evapora y se combina con el sólido previamente recogido. Se tritura con éter, se filtra y se seca bajo vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,2 g, 90% de rendimiento). El microanálisis (C, H, N) es congruente con el compuesto final deseado. P.f. = 175-178ºC:
Ejemplo 9 Síntesis de (R)-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-isoxazolo[5,4-b]piridina (Esquema III, Compuesto 7)
Esquema III, Etapa N
MDL 813546
50
Se combinan 3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenol (5,15 g, 24,27 mmol) y dimetilformamida (anhidra, 50 ml), se añade hidruro de sodio (60% en aceite, 1,16 g, 29,12 mmol) y se agita durante 20 minutos. Se añade tosilato de (2R)-(+)-glicidilo (5,54 g, 24,27 mmol) por partes y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla de reacción sobre agua (400 ml), se extrae con acetato de etilo, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se evapora. Se purifica por cromatografía de columna (sílice) usando una mezcla de disolventes graduada de 0,5% de metanol en diclorometano a 2% de metanol en diclorometano y se recristaliza en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de cristales blancos apagados (4,4 g, 68% de rendimiento). HPLC quiral (columna Chiracel OD, heptano:etanol (80:20), UV a 254 nm, flujo = 0,75 ml/minuto) muestra un tiempo de retención de 21,46 minutos, pureza de 98,56% (aproximadamente 97,9% ee). El análisis elemental (C, H, N) es congruente con el compuesto final deseado. P.f. = 91-93ºC.
Ejemplo 10 Síntesis de 6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814608A
51
Se combinan 3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol (0,727 g, 2,08 mmol), piperidina (0,707 g, 8,30 mmol), carbonato de potasio (0,575 g, 4,16 mmol) y acetonitrilo (7,0 ml) y se calienta (75ºC) durante una noche. Se enfría (45ºC) la reacción, se filtra a través de un cartucho de 1 g de sílice Waters Sep-Pak (acetato de etilo) y se concentra (a vacío). Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (sílice) con una mezcla de disolventes graduada de 5% de metanol en diclorometano a 10% de metanol en diclorometano. Se concentra para propocrionar un aceite incoloro y se seca bajo vacío (0,6 mm de Hg, temperatura ambiente) durante 3 horas para obtener un sólido blanco apagado céreo. Se acidifica la base libre con HCl etéreo, se recristaliza (etanol:acetato de etilo) y se seca (a vacío, 0,6 mm de Hg, 60ºC) durante 3 horas para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal (0,336 g, 41% de rendimiento). El microanálisis (C, H, N) es congruente con el compuesto final deseado. P.f. = 202-205ºC.
Ejemplo 10A
Preparación alternativa de 6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il)-propoxi)-fenil]-benzo-[d]-isoxazol (Esquema VII, Compuesto 1)
Etapa H'
Preparación de 1-(3-bromo-propil)-piperidina (Esquema VII, Compuesto 4)
52
Se combinan piperidina (5,0 g, 58,7 mmol), acetato de sodio fundido (4,82 g, 58,7 mmol) y 1,3-dibromopropano (11,85 g, 58,7 mmol) y se lleva a reflujo durante varias horas. Se vierte la mezcla en agua y se añade carbonato de sodio para crear un pH básico. Se separa el 1,3-dibromopropano sin reaccionar por destilación. Se extrae el residuo que queda con éter y se evapora para obtener el compuesto final deseado.
Etapa I'
Preparación de 6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il)propoxi-fenil]-benzo[d]isoxazol (Esquema VII, Compuesto 1)
53
Se agita una solución de 4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenol (2,00 g, 8,726 mmol) en dimetilformamida (150 ml) y se añaden carbonato de cesio (7,12 g, 21,82 mmol) y 1-(3-bromo-propil)-piperidina (3,6 g, 17,45 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a 100ºC durante una noche. Se enfría a temperatura ambiente y se inactiva en agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se combinan los extractos orgánicos, se lavan con agua y seguidamente con salmuera y seguidamente se secan sobre sulfato de magnesio. Se filtran los sólidos, se evapora el filtrado y se purifica el residuo por cromatografía de columna (sílice) con una mezcla de disolventes graduada de 5% de metanol en diclorometano a 10% de metanol en diclorometano para obtener el compuesto del título en forma de un sólido céreo.
Ejemplo 10(B)
Preparación alternativa de 6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il)-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol (Esquema VIII, Compuesto 1)
Etapa J'
Preparación de 3-pipridin-1-il-propan-1-ol (Esquema VIII, Compuesto 4)
54
Se combinan piperidina (18,01 g, 0,212 moles), 3-cloro-1-propanol (10 g, 0,106 moles) y agua (3,2 g, 0,18 moles) y se calienta en un baño de vapor de agua durante 5 horas. Se añade hidróxido de sodio (6,35 g, 0,16 moles) a la solución enfriada y se calienta la mezcla resultante en un baño de vapor de agua durante \sim30 minutos. Se añade agua, se separa la capa orgánica y se extrae la capa acuosa con diclorometano dos veces. Se combinan las capas orgánicas y se lava con agua, se secaron sulfato de sodio y se evapora el disolvente para proporcionar el compuesto final deseado. El compuesto final puede ser purificado por cromatografía.
Etapa K'
Preparación de éster 3-piperidin-1-il-propílico de ácido tolueno-4-sulfónico (Esquema VIII, Compuesto 6)
55
Se añade cloruro de de p-toluenosulfonilo (1,33 g, 6,98 mmol), por partes, a una mezcla de 3-piperidin-1-il-propan-1-ol (1 g, 6,98 mmol), trietilamina (1,41 g, 13,9 mmol) y diclorometano (6 ml). Se agita la suspensión resultante vigorosamente durante una noche a temperatura ambiente. Se añade agua, se separa la capa orgánica y se extrae la capa acuosa con diclorometano dos veces. Se combinan las capas orgánicas y se lava con agua, se seca con sulfato de sodio y se evapora el disolvente para proporcionar el compuesto final deseado. El compuesto final puede ser purificado por cromatografía.
Etapa L'
Preparación de 6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il)-propoxi)-fenil]benzo[d]isoxazol (Esquema VIII, Compuesto 1)
56
El compuesto del título se prepara a partir de una mezcla de éster 3-piperidin-1-il-propílico de ácido tolueno-4-sulfónico y 4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenol esencialmente como se describe en el Ejemplo 10A, Esquema VII, Etapa I'.
Ejemplo 11 Preparación de hidrocloruro de bencil-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-amina (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814252A
57
El compuesto del título se prepara a partir de una mezcla de 3-[4-(3-bromo-propoxi)fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol, bencilamina, carbonato de potasio y acetonitrilo esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 10, con la excepción de que el compuesto es recristalizado en metanol. Un microanálisis (C, H, N) es congruente con el compuesto final deseado. P.f. > 265ºC.
\newpage
Ejemplo 12 Síntesis de hidrocloruro de {3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-tiofen-3-ilmetil-amina (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814258A
58
El compuesto del título se prepara a partir de una mezcla de 3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol, tiofen-3-il-metilamina (Tabla nº 1, SM 9), carbonato de potasio y acetonitrilo esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 10, con la excepción de que el compuesto es recristalizado en metanol. Un microanálisis (C, H, N) es congruente con el compuesto final deseado. P.f. = 262-265ºC.
Ejemplos 13-19
Los Ejemplos 13-19 se preparan usando técnicas de síntesis paralelas. Las condiciones experimentales se describen en detalle para el Ejemplo 13, estando indicadas cualquiera de las variaciones en los procedimientos para los Ejemplos 14-19.
Ejemplo 13 Síntesis de bencil-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-amina (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814252-001
59
Se mezclan 3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol (150 mg, 0,43 mmol), bencilamina (92,2 mg, 0,861 mmol), carbonato de potasio (130,6 mg, 0,95 mmol, 2,2 equivalentes), yoduro de potasio (7,2 mg, 0,043 mmol) y acetonitrilo acuoso al 4%-5% (4-6 ml). Bajo una atmósfera de nitrógeno se caliente (70-75ºC) durante una noche. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo, se filtra para separar los sólidos y se concentra (a vacío). Se purifica la mezcla de reacción en bruto por cromatografía de columna (sílice) usando un cartucho Water Sep-Pak de 10 g eluido con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (89,23 mg, 55,1% de rendimiento). Pureza por LC/MS = 95%, [M+H]^{+} = 377.
Ejemplo 13A
Síntesis de 6-fluoro-3-{4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil}-benzo[d]isoxazol (Esquema III, Compuesto 1b)
MDL 814698-001
60
El compuesto del título se prepara a partir de una mezcla de 3-[4-(2-bromo-etoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol, pirrolidina, carbonato de potasio, yoduro de potasio y acetonitrilo acuoso al 5% a 75ºC esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 13, con la excepción de que la columna se eluye con 10% de metanol en acetato de etilo. Pureza por LC/MS = 99%, [M+H]^{+} = 327.
Ejemplo 13B
Síntesis de 6-fluoro-3-{4-[3-(4-metil-pipridin-1-il)-propoxi]-fenil}-benzo[d]isoxazol (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814967-001
61
El compuesto del título se prepara a partir de una mezcla de 3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]-4-metilpiperidina, carbonato de potasio, yoduro de potasio y acetonitrilo acuoso al 5%, a 75ºC, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 13, con la excepción de que la columna se eluyó con 10% de metanol en acetato de etilo o en acetato de etilo. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 369.
Ejemplo 14 Síntesis de hidrocloruro de {3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-indan-2-il-amina (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814257-001
62
El compuesto del título se prepara a partir de una mezcla de 3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol, hidrocloruro de 2-aminoindano, carbonato de potasio, yoduro de potasio y acetonitrilo acuoso al 4% esencialmente como se describió anteriormente en el ejemplo 13, con la excepción de que se usan 3,2 equivalentes de carbonato de potasio. Pureza por LC/MS = 93%, [M+H]^{+} = 403.
Ejemplo 15 Síntesis de {3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-(2-fluoro-bencil)-amina (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814253-001
63
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de 3-[4-(3-bromo-propoxi)fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol, 2-fluorobencilamina, carbonato de potasio, yoduro de potasio y acetonitrilo acuoso al 4%, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 13. Pureza por LC/MS = 94%, [M+H]^{+} = 395.
Ejemplo 16 Síntesis de (2-cloro-bencil)-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-amina (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814254-001
64
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de 3-[4-(3-bromo-propoxi)fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol, 2-clorobencilamina, carbonato de potasio, yoduro de potasio y acetonitrilo acuoso al 4% esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 13. Pureza por LC/MS = 95%, [M+H]^{+} = 411.
Ejemplo 17 Síntesis de (3,4-difluoro-bencil)-{ 3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-amina (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814255-001
65
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de 3-[4-(3-bromopropoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol, 3,4-difluorobencilamina, carbonato de potasio, yoduro de potasio y acetonitrilo acuoso al 4% esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 13. Pureza por LC/MS = 96%, [M+H]^{+} = 413.
Ejemplo 18 Síntesis de (3,4-dicloro-bencil)-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-amina (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814256-001
66
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de 3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol, 3,4-diclorobencilamina, carbonato de potasio, yoduro de potasio y acetonitrilo acuoso al 4% esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 13. Pureza por LC/MS = 95%, [M+H]^{+} = 445.
Ejemplo 19 Síntesis de {3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-tiofen-3-ilmetil-amina (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814258-001
67
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de 3-[4-(3-bromo-propoxi)fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol, hidrocloruro de tiofen-3-il-metilamina (Tabla nº 1, SM 1), carbonato de potasio, yoduro de potasio y acetonitrilo acuoso al 4% esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 13 con la excepción de que se usan 3,2 equivalentes de carbonato de potasio. Pureza por LD/MS = 95%, [M+H]^{+} = 383.
Ejemplo 20 Síntesis de hidrocloruro de 6-fluoro-3-(4-{2-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]etoxi}-fenil)benzo[d]isoxazol (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 813907
68
Se añade 4-(4-fluoro-fenil)-piperidina (133 mg, 0,744 moles) (véase la Tabla nº 1, SM 2) a una suspensión de 3-[4-(2-bromo-etoxi)fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol (250 mg, 0,744 moles) en una mezcla de agua:acetonitrilo (0,1 ml:2,5 ml). Seguidamente se añade carbonato de potasio (164 mg, 1,63 mmol) y yoduro de potasio (12 mg, 1,07 mmol) y se calienta a reflujo durante 8 horas. Se agita a temperatura ambiente durante 72 horas, se filtra la suspensión y se lava el sólido a fondo con diclorometano. Se diluye la solución resultante con diclorometano (5 ml) y se lava con agua (5 ml), HCl al 10% (5 ml), agua (5 ml), cloruro de sodio saturado (5 ml), se seca (MgSO_{4}), se filtra y se evapora para proporcionar un sólido blanco. Se disuelve el sólido en una cantidad mínima de cloroformo y se añade HCl 1,0 M en éter y se agita bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se recoge el sólido por filtración a vacío, se lava a fondo con éter y se seca para proporcionar el compuesto del título (168 mg, 48% de rendimiento). El microanálisis (C, H, N) es congruente con el compuesto final deseado. P.f. = 235-239ºC.
Ejemplo 20A
Síntesis de 6-fluoro-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]benzo[d]isoxazol (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814139
69
Se combinan 3-[4-(2-bromo-etoxi)fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol (550 mg, 1,63 mmol), carbonato de potasio (500 mg, 3,62 mmol), piperidina-D11 (630 mg, 6,55 mmol) y acetonitrilo acuoso al 5%. Bajo una atmósfera de nitrógeno se calienta a reflujo durante una noche. Se enfría a temperatura ambiente y se vierte la mezcla de reacción en agua dando lugar a la precipitación de un sólido blanco. Se recoge el sólido y se seca a vacío. Se disuelve el sólido en acetato de etilo y se filtra para separar los materiales insolubles y se concentra a vacío. Se recoge el sólido en dietil-éter, se filtra y se precipita la sal de hidrocloruro de la solución mediante la adición de cloruro de hidrógeno en dietil-éter. Se recoge la sal y se seca a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (410 mg, 67% de rendimiento).
Alternativamente, el procedimiento se puede realizar como sigue:
MDL 814139
Se combinan 4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenol (500 mg, 2,18 mmol) y diclorometano (8,65 ml) y se añaden trifenilfosfina (587 mg, 2,18 mmol), azodicarboxilato de dietilo (0,35 ml, 2,18 mmol) y 1-piperidinoetanol (0,29 ml, 2,18 mmol) para dar lugar a una solución amarilla. Se agita a temperatura ambiente durante 3,5 horas, seguidamente se diluye con éter (22 ml), se lava con hidróxido de sodio acuoso al 5% (3 x 5 ml), salmuera (5 ml) y se seca (MgSO_{4}). Se purifica el residuo a través de cromatografía de columna rápida (acetato de etilo) para proporcionar la base libre en forma de un sólido color rosa. Se recoge el sólido rosa en éter seco (10 ml) y se añade cloruro de hidrógeno 1,0 M en éter (5 ml). Se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 1 hora y se recoge el sólido blanco mediante filtración con succión, se lava con éter y se seca para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido color rosa (216 mg, 26% de rendimiento). P.f. = 218-223ºC.
Ejemplo 20B
Síntesis de 2-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-etil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814110
70
Se combinan 3-[4-(2-bromo-etoxi)fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol (200 mg, 0,595 mmol), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,08 ml, 0,595 mmol), carbonato de potasio (181 mg, 1,31 mmol), yoduro de potasio (10 mg, 0,06 mmol) y acetonitrilo acuoso al 4%. Se agita a 70ºC durante 18 horas y se enfría a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla de reacción y se lavan los sólidos con diclorometano. Se evapora el filtrado para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (130 mg, 56% de rendimiento). Pureza por LC/MS = 68%, [M+H]^{+} = 389.
Ejemplo 20C
Síntesis de bencil-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-etil}-amina (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814112
71
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de 3-[4-(2-bromo-etoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol, bencilamina, carbonato de potasio, yoduro de potasio y acetonitrilo acuoso al 4% esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 20B, con la excepción de que las mezclas de reacción se vertieron directamente en una columna y se eluyeron con un gradiente de etapas que consistían en diclorometano y 5% de metanol en diclorometano. Pureza por LC/MS = 77%, [M+H]^{+} = 363.
\newpage
Ejemplos 21-25
Los Ejemplos 21-25 se prepararon usando técnicas de síntesis paralelas. Las condiciones experimentales son las descritas en detalle para el Ejemplo 21, siendo indicadas cualquiera de las variaciones en los procedimientos para los Ejemplos 22-25.
Ejemplo 21 Síntesis de (S)-1-(4-bencil-piperidin-1-il)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813450-001
72
Se combinan (S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol (150 mg, 0,526 mmol) disuelto en dimetilformamida (\sim2 ml) y se añade una solución 0,13 M de 4-bencilpiperidina en etanol (\sim4 ml) y se calienta durante 10 horas a 85ºC. Se concentra y se purifica la mezcla de reacción por cromatografía rápida (sílice) en un cartucho de 5 g de sílice Water's Sep-Pak usando una mezcla de disolventes graduada de diclorometano a 10% de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (169,9 mg, 70% de rendimiento). Pureza por LC/MS = 99%, [M+H]^{+} = 461.
Ejemplo 22 Síntesis de (R)-1-dietilamino-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813425
73
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]-isoxazol en dimetilformamida y dietilamina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 359.
Ejemplo 23 Síntesis de (R)-1-(4-bencil-piperidin-1-il)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813426
74 
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Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 4-bencilpiperidina en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 99%, [M+H]^{+} = 461.
Ejemplo 24 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-morfolin-4-il-propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813427
75
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y morfolina en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 373.
Ejemplo 25 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-metil-piperazin-1-il)-propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813428
76
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 1-metilpiperazina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 90%, [M+H]^{+} = 386. Un 10% restante se identificó como un aducto de N(CH_{3})_{2}.
Ejemplo 26 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(4-fenil-piperazin-3-il)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813430
77
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 1-fenilpiperazina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 99%, [M+H]^{+} = 448.
Ejemplo 27 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(metil-fenetil-amino)-propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III,Etapa O
MDL 813431
78
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y N-metilfenetilamina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21.
Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 421.
Ejemplo 28 Síntesis de (R)-1-(3,4-dihiro-1H-isoquinolin-2-il)-3-[4-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
79
El compuesto del título se prepara a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 99%, [M+H]^{+} = 419.
Ejemplo 29 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813433
80
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 1-piridin-2-il-piperazina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 449.
Ejemplo 30 Síntesis de (R)-1-(ciclohexil-metil-amino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813434
81
Se prepara el compuesto del título a partir de unamezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y N-metilciclohexilamina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 399.
Ejemplo 31 Síntesis de (R)-(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813436
82
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y (S)-(+)-2-(metoximetil)pirrolidinia en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 401.
Ejemplo 32 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-piperidin-1-il-propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813437
83
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y piperidina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 371.
Ejemplo 33 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813438
84
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 3-piperazin-1-il-1H-indazol (Tabla nº 1, SM 3) en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 488.
Ejemplo 34 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813439
85
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 6-fluoro-3-piperidino-1-il-benzo[d]isoxazol (Tabla nº 1, SM 8) en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 506.
Ejemplo 35 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(4-fenil-piperidin-1-il)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813440
86
Se prepara el copuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 4-fenilpiperidina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 447.
Ejemplo 36 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813442
87
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 4-(4-fluoro-fenoxi)piperidina (Tabla nº 1, SM 5) en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 86%, [M+H]+ = 481 y 8%, [M+H]^{+} = 573.
Ejemplo 37 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813443
88
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y noreleagnina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 99%, [M+H]^{+} = 458.
Ejemplo 38 Síntesis de (R)-1-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-2-hidroxi-propil}-4-fenil-piperidin-4-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813445
89 
\newpage
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 4-hidroxi-4-fenilpiperidina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 463.
Ejemplo 39 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-[4-(6-fluoro-1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813446
90
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 6-fluoro-3-piperazin-1-il-1H-indazol (Tabla nº 1, SM 4) en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 506.
Ejemplo 40 Síntesis de (R)-2-(4-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-2-hidroxi-propil}piperazin-1-il)benzonitrilo (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813447
91
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 1-(2-cianofenil)piperazina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 473.
Ejemplo 41 Síntesis de (R)-1-({2-[3-(3-bromo-fenil)pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]etil}metil-amino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813448
92
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y {2-[3-(3-bromo-fenil)pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]etil}-metilamina (Tabla nº 1, SM 6) en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 616.
Ejemplo 42 Síntesis de (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-morfolin-4-il-propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813451-001
93
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y morfolina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 373.
Ejemplo 43 Síntesis de (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(4-fenil-piperazin-1-il)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813454
94
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 1-fenilpiperazina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza or LC/MS = 99%, [M+H]^{+} = 448.
Ejemplo 44 Síntesis de (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(metil-fenetil-amino)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813455
95
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y N-metilfenetilamina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%; [M+H]^{+} = 421.
Ejemplo 45 Síntesis de (S)-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813456
96
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 98%, [M+H]^{+} = 419.
Ejemplo 46 Síntesis de (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813457
97
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 1-piridin-2-il-piperazina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 449.
Ejemplo 47 Síntesis de (S)-1-(ciclohexil-metil-amino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813458
98
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y N-metilciclohexilamina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 399.
\newpage
Ejemplo 48 Síntesis de (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-piperidin-1-il-propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813461
99
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y piperidina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 371.
Ejemplo 49 Síntesis de (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-[4-(1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813462
100
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 3-piperazin-1-il-1H-indazol (Tabla nº 1, SM 3) en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 488.
Ejemplo 50 Síntesis de (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(4-fenil-piperidin-1-il)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema II, Etapa O
MDL 813464
101
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 4-fenilpiperidina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 447.
Ejemplo 51 Síntesis de (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813466
102
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 4-(4-fluorofenoxi)piperidina (Tabla nº 1, SM 5) en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 88%, [M+H]^{+} = 481.
Ejemplo 52 Síntesis de (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813467
103
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y noreleagnina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 99%, [M+H]^{+} = 458.
Ejemplo 53 Síntesis de (S)-1-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-2-hidroxi-propil}-4-fenil-piperidin-4-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813469
104
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 4-hidroxi-4-fenilpiperidina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC(MS = 100%, [M+H]^{+} = 463.
Ejemplo 54 Síntesis de (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-[4-(6-fluoro-1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813470
105
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 6-fluoro-3-piperazin-1-il-1H-indazol (Tabla nº 1, SM 4) en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 506.
Ejemplo 55 Síntesis de (S)-2-(4-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}piperazin-1-il)benzonitrilo (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813471
106
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 1-(2-cianofenil)piperazina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 473.
Ejemplo 56 Síntesis de hidrocloruro de (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-[4-(4-fluoro-fenil)piperidin-1-il]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813906-001
107
Se añade (S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol (500 mg, 1,75 mmol) a una solución agitada de 4-(4-fluoro-fenil)piperidina (348 mg, 1,94 mmol) (véase la Tabla nº 1, SM 2) en etanol (absoluto, 8,30 ml), se calienta a reflujo durante 3 horas y seguidamente se enfría a temperatura ambiente. Se recoge el precipitado blanco resultante por filtración con succión, se lava con etanol y éter y se seca para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco puro. Se disuelve el sólido en diclorometano (10 ml) y se añade HCl 1 M en éter (6 ml) para formar una suspensión. Se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 1 hora, se recoge el sólido blanco por filtración con succión y se lava con éter y se seca para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco puro (731 mg, 83% de rendimiento). El microanálisis (C, H, N) es congruente con el compuesto final deseado. P.f. = 251-253ºC.
Ejemplos 57-69
Los Ejemplos 57-69 se preparan usando técnicas de síntesis paralelas. Las condiciones experimentales se describen en detalle para el Ejemplo 57, siendo indicadas cualquiera de las variaciones en los procedimientos para los Ejemplos 58-69.
Ejemplo 57 Síntesis de (R)-1-[(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)amino]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813693
108
A una solución de (R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol (150 mg, 526 mmol) en dicloroetano (2 ml) se añade tiofen-3-il-metilamina (119 mg, 1,05 mmol)(Tabla nº 1, SM 9) y etanol (2 ml) y se calienta a 85ºC durante 10 horas. Se enfría la mezcla de reacción a-25ºC y se concentra. Se purifica el compuesto en un cartucho de sílice Waters Sep-Pak usando mezclas de disolventes con cualquier valor de 1% a 10% de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (113,0 mg, 68% de rendimiento). Pureza por LC/MS = \sim100%, [M+H]^{+} = 399.
Ejemplo 58 Síntesis de (R)-1-[(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(indan-1-ilamino)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813694
109
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dicloroetano, 1-aminoindano y etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 57. Pureza por LC/MS = 91%, [M+H]^{+} = 419.
Ejemplo 59 Síntesis de (R)-1-[(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-[(tiofen-2-ilmetil)amino]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813695
110
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dicloroetano, 2-tiofenometilaminay etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 57. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 399.
Ejemplo 59A
Síntesis de (S)-1-[(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-[(tiofen-2-ilmetil)amino]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813710-001
111
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (S)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dicloroetano, 2-tiofenometilamina y etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 57. Pureza por LC/MS = 96%, [M+H]^{+} = 399.
Ejemplo 60 Síntesis de (R)-1-bencilamino-3-[(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813696
112
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dicloroetano, bencilamina y etanol, esencialmente como se describió antriormente en el Ejemplo 57. Pureza por LC/MS = 88%, [M+H]^{+} = 393.
Ejemplo 61 Síntesis de (R)-1-[(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(3-fluoro-bencilamino)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813823
113
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dicloroetano, 3-fluorobencilamina y etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 57. Pureza por LC/MS = 96%, [M+H]^{+} = 411.
Ejemplo 62 Síntesis de (R)-1-[(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(4-fluoro-bencilamino)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813824
114
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dicloroetano, 4-fluorobencilamina y etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 57. Pureza por LC/MS = 93%, [M+H]^{+} = 411.
Ejemplo 63 Síntesis de (R)-1-(4-cloro-bencilamino)-3-[(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813825
115
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dicloroetano, 4-clorobencilamina y etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 57. Pureza por LC/MS = 95%, [M+H]^{+} = 427.
Ejemplo 64 Síntesis de (R)-1-[(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(4-metil-bencilamino)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813826
116
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dicloroetano, 2-metilbencilamina y etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 57. Pureza por LC/MS = 89%, [M+H]^{+} = 407.
Ejemplo 65 Síntesis de (R)-1-[(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-fenetilamino-propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813827
117
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenl)benzo[d]isoxazol en dicloroetano, fenetilamina y etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 57. Pureza por LC/MS = \sim88%, [M+H]^{+} = 407.
Ejemplo 66 Síntesis de (R)-1-(2-ciclohex-1-enil-etilamino)-3-[(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813828
118
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dicloroetano, 2-(1-ciclohexenil)etilamina y etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 57. Pureza por LC/MS = \sim80%, [M+H]^{+} = 411.
Ejemplo 67 Síntesis de (R)-1-{3-[(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-2-hidroxi-propilamino}indan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813829
119
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dicloroetano, (1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol y etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 57. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 435.
Ejemplo 68 Síntesis de (R)-1-[(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-[3-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Tabla nº 1, SM 7
Síntesis de 4-(3-cloro-fenoxi)piperidina
120
Compuesto preparado según la publicación Journal of Medicinal Chemistry, 1978, vol. 21, nº 3, páginas 309-312.
Esquema III, Etapa O:
Síntesis de (R)-1-[4-(3-cloro-fenoxi-piperidin-1-il]-3-[(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
MDL 813704
121
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dicloroetano y 4-(3-clorofenoxi)piperidina (Tabla nº 1, SM 7) esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 57. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 497.
Ejemplo 69 Síntesis de (R)-1-[(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813706
122
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dicloroetano y 2-piperazin-1-il-pirimidina, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 57. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 450.
Ejemplos 70-93
Los Ejemplos 70-93 se preparan usando técnicas de síntesis paralelas. Las condiciones experimentales se describen en detalle para el Ejemplo 70, siendo indicada cualquiera de las variaciones en los procedimientos para los Ejemplos 71-93.
Ejemplo 70 Síntesis de (R)-1-[(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi] (6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813842
123
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21 con la excepción de que cuando la reacción está completa, los sólidos se separan por filtración y se lavan con etanol y el compuesto se purifica en un cartucho de sílice Waters Sep-Pak usando mezclas de disolventes con cualquier valor de 1% a 10% de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 433.
Ejemplo 71 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)amino]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813843
124 
\newpage
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida e hidrocloruro de tiofen-3-il-metilamina (Tabla nº 1, SM) en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 99%, [M+H]^{+} = 399.
Ejemplo 72 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(indan-1-ilamino)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813844
125
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 1-aminoindano en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 94%, [M+H]^{+} = 419.
Ejemplo 73 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-[(tiofen-2-ilmetil)amino]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813845
126
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmeoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 2-tiofenometilamina en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 399.
Ejemplo 74 Síntesis de (R)-1-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813846
127
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 4-amino-bencilpiperidina en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 476.
Ejemplo 75 Síntesis de (R)-1-bencilamino-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813847, MDL 814300
128
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y bencilamina en etano, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 393.
Ejemplo 76 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(2-fluoro-bencilamino)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813848
129
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 2-fluorobencilamina en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 411.
Ejemplo 77 Síntesis de (R)-1-(2-cloro-bencilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813849
130
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 2-clorobencilamina en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 98%, [M+H]^{+} = 427.
\newpage
Ejemplo 78 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(2-metoxi-bencilamino)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDLA 813850
131
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 2-metoxibencilamina en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 423.
Ejemplo 79 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(3-fluoro-bencilamino)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813851
132
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 3-fluorobencilamina en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 411.
Ejemplo 80 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(3-metoxi-bencilamino)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813852
133
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 3-metoxibencilamina en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 423.
Ejemplo 81 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(4-fluoro-bencilamino)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813853
134
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 4-fluorobencilamina en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 411.
Ejemplo 82 Síntesis de (R)-1-(4-cloro-bencilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813854
135
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 4-clorobencilamina en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = <100%, [M+H]^{+} = 427.
Ejemplo 83 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(4-metoxi-bencilamino)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813855
136
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 4-metoxibencilamina en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 423.
Ejemplo 84 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(4-metil-bencilamino)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813856
137
Se prepara el compuesto del título a partir de unamezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 4-metilbencilamina en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 407.
Ejemplo 85 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813857
138
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 2-amino-1-feniletanol en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 423.
Ejemplo 86 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-fenilmetilamino-propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813858
139
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y fenetilamina en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 407.
Ejemplo 87 Síntesis de (R)-1-(2-ciclohex-1-enil-etilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813859
140
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 2-(1-ciclohexenil)etilamina en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 411.
Ejemplo 88 Síntesis de (R)-1-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-2-hidroxi-propilamino}indan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813860
141
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y (1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 435.
Ejemplo 89 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(indan-2-ilamino)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813861
142
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 2-aminoindano en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 419.
Ejemplo 90 Síntesis de (R)-1-[4-(3-cloro-fenoxi)piperidin-1-il]-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813862
143
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 4-(3-clorofenoxi)piperidina (Tabla nº 1, SM 7) en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 497.
Ejemplo 91 Síntesis de (R)-4-(4-cloro-fenil)-1-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813863
144
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 497.
Ejemplo 92 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813889
145
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 2-piperazin-1-il-pirimidina en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = \sim100%, [M+H]^{+} = 450.
Ejemplo 93 Síntesis de (R)-1-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-2-hidroxi-propil}-4-fenil-piperidinilo-4-carbonitrilo (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813864
146
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil) benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y 4-ciano-4-fenilpiperidina en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = <100%, [M+H]^{+} = 472.
Ejemplos 94-101
Los Ejemplos 94-101 se prepararon usando técnicas de síntesis paralelas. Las condiciones experimentales se describen en detalle para el Ejemplo 94, siendo indicadas cualquiera de las variaciones en los procedimientos para os Ejemplos 95-101.
Ejemplo 94 Síntesis de (R)-1-(1-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 814894-001
147
Se combinan 2-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoximetil)-oxilano (200 mg, 0,708 mmol), 2-piperazin-1-il-pirimidina (465 mg, 2,83 mmol) y etanol (4 ml). Se aplica calor (75ºC) a las mezclas de reacción homogéneas y se agita durante 6 horas. Se concentra (a vacío) y se purifica por cromatografía de columna usando un cartucho de gel de sílice Waters Sep-Pak (10 g) y una elución con mezclas de disolventes graduadas de 50% de acetato de etilo en heptano a 100% de acetato de etilo. Se concentran las fracciones apropiadas, se disuelven en diclorometano y se vuelven a evaporar bajo una corriente de nitrógeno. Se seca la muestra usando un calor medio y presión reducida para propocrionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (0,285 mg, 90% de rendimiento). Pureza por LC/MS = 99%, [M+H]^{+} = 447.
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Ejemplo 95 Síntesis de (R)-1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-(2-cloro-bencilamino)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 814883-001
148
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de 2-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoximetil)oxirano, 2-clorobencilamina y etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 94. Pureza por LC/MS = 99%, [M+H]^{+} = 424.
Ejemplo 95A
Síntesis de 1-(4-benzo[b]tiogen-3-il-fenoxi)-3-bencilamino-propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 814797
149
Se prepara el compuesto del título a partir de unamezcla de 2-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoximetil)oxirano, bencilamina y etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 94 con la excepción de que la mezcla de reacción se calienta durante 15,0 horas y la cromatografía de columna se realiza con una mezcla de disolventes graduada de 5% de metanol en acetato de etilo a 10% de metanol en acetato de etilo. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 390.
Ejemplo 96 Síntesis de (R)-1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-(4-fluoro-bencilamino)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 814887-001
150
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de 2-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoximetil)-oxirano, 4-fluorobencilamina y etanol esencialmente como se describióanteriormente en el Ejemplo 94 con la excepción de que la cromatografía de columna se realiza con una mezcla de disolventes graduada de 100% de acetato de etilo a 10% de metanol en acetato de etilo. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 408.
Ejemplo 97 Síntesis de (R)-1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-(2,6-difluoro-bencilamino)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 814888-001
151
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de 2-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoximetil)-oxirano, 2,6-difluorobencilamina y etanol esencialmente como sedescribió anteriormente en el Ejemplo 94. Pureza por LC/MS = 99%, [M+H]^{+} = 426.
Ejemplo 98 Síntesis de (R)-1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-[(tiofen-2-ilmetil)amino]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 814889-001
152
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de 2-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoximetil)-oxirano, 2-tiofenometilamina y etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 94. Pureza por LC/MS = 99%, [M+H]^{+} = 396.
Ejemplo 99 Síntesis de (R)-1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-[(tiofen-3-ilmetil)amino]propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 814891-001
153
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de 2-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoximetil)oxirano, tiofen-3-il-metilamina (Tabla nº 1, SM 9) y etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 96. Pureza por LC/MS = 99%, [M+H]^{+} = 396.
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Ejemplo 100 Síntesis de (R)-1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-(indan-1-ilamino)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 814891-001
154
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de 2-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoximetil)-oxirano, 1-aminoindano y etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 96. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 416.
Ejemplo 101 Síntesis de (R)-1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 814893-001
155
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de 2-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoximetil)-oxirano, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 94. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 416.
Ejemplos 102-109
Los Ejemplos 102-109 se preparan usando técnicas de síntesis paralelas. Se describen las condiciones experimentales en detalle para el Ejemplo 2, siendo indicadas cualquiera de las variaciones en los procedimientos para los Ejemplos 103-109.
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Ejemplo 102 Síntesis de (R)-1-[4-(3-cloro-fenoxi)piperidin-1-il]-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813567-001
156
Se diluye una solución 0,370 M (en dimetilformamida) de (R)-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-isoxazolo[5,4-b]piridina (140 mg, 0,522 mmol) con etanol (3,0 ml) y se añade una solución de 4-(3-clorofenoxi)-piperidina (121,5 mg, 0,574 mmol, 1,1 equivalentes) (Tabla nº 1, SM 7) disuelta en etanol (solución 0,200 M). Bajo una atmósfera de argón renovada, se lleva a reflujo la mezcla de reacción durante una noche. Se concentra la mezcla de reacción y se purifica con un cartucho de gel de sílice de 5 g Water Sep-Pak y se eluye con una mezcla de disolventes graduada de 1% de metanol en diclorometano a 5% de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (124,6 mg, 50% de pureza). Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 480.
Ejemplo 103 Síntesis de (R)-1-(bencil-metil-amino)-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813559
157
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)isoxazolo[5,4-b]piridina en dimetilformamida y etanol y N-metilbencilamina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 102. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 390.
Ejemplo 104 Síntesis de (R)-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813560
158 
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Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-isoxazolo[5,4-b]piridina en dimetilformamida y etanol y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 102. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 402.
Ejemplo 105 Síntesis de (R)-1-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813561
159
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-isoxazolo[5,4-b]piridina en dimetilformamida y etanol y 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 102. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 408.
Ejemplo 106 Síntesis de (R)-1-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-3-(4-pirimidin-2-il-piprazin-1-il)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813568
160
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-isoxazolo[5,4-b]piridina en dimetilformamida y etanol y 2-piperazin-1-il-pirimidina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 102. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 433.
Ejemplo 107 Síntesis de (R)-2-{4-[2-hidroxi-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)propil]piprazin-1-il}-benzonitrilo (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813569
161
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-isoxazolo[5,4-b]piridina en dimetilformamida y etanol y 1-(2-cianofenil)piperazina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 102. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 456.
Ejemplo 108 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813570
162
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-isoxazolo[5,4-b]piridina en dimetilformamida y etanol y 6-fluoro-3-piperidino-4-il-benzo[d]isoxazol (Tabla nº 1, SM 8) en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 102. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 489.
Ejemplo 109 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 813571
163
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)=-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-isoxazolo[5,4-b]piridina en dimetilformamida y etanol y 6-fluoro-3-piperazin-1-il-1H-indazol (Tabla nº 1, SM 4) en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 102. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 489.
Ejemplo 110 Síntesis de bencilamino-3-[4-(6-fluoro-[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 814300
164
Se combinan (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol (29) (500 mg, 1,75 mmol), bencilamina (755 mg, 7,05 mmol), etanol (5,0 ml) y se calienta (\sim 80ºC) durante 18,5 horas. A temperatura ambiente la reacción solidifica. Se disuelve la mezcla de reacción con cloroformo y se concentra (a vacío). Se purifica el compuesto por cromatografía de columna (sílice) eluyendo con 10% de etanol en cloroformo para obtener un sólido blanco. Se disuelve la base libre en metanol caliente y se añade HCl etéreo hasta un pH \sim2-3. Se concentra la mezcla de reacción (a vacío) y se recristaliza (metanol) la sal y se seca (60ºC, 1,0 mm de Hg, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (233 mg, 46% de rendimiento). P.f. = 251-253ºC. El microanálisis (C, H, N) es congruente con el compuesto final deseado. [\alpha]^{22}_{D} = +9,17, c (MeOH) = 0,60.
Ejemplo 111 Síntesis de (R)-1-(adamantan-1-ilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 814348
165
Se combinan (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol (29) (250 mg, 0,86 mmol), 1-adamantanamina (530 mg, 3,50 mmol), etanol (4,0 ml) y se caliente (\sim 80ºC) durante 16 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se concentra (a vacío). Se purifica el compuesto por cromatografía de columna (sílice) eluyendo con 28% de amoníaco acuoso/etanol/cloroformo (1:19:180) para obtener un sólido blanco. Se seca (50ºC a 0,5 mm de Hg) para proporcionar 332 mg (86% de rendimiento) del compuesto del título. Se purifica por LC/MS = 92%, [M+H]^{+} = 437.
Ejemplo 112 Síntesis de (R)-1-(3,4-dicloro-bencilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 814349
166
Se combinan (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol (29) (250 mg, 086 mmol), 3,4-diclorobencilamina (617 mg, 3,50 mmol), etanol (4,0 ml) y se calienta (\sim 80ºC) durante 16 horas. Se enfría la reacción a 0ºC durante 1 h. Se recoge el producto sólido y se lava con etanol frío varias veces. Se seca el sólido (50ºC/0,5 mm de Hg) durante una noche para proporcionar 313 mg (77% de rendimiento) del compuesto del título. Pureza por LC/MS = 96%, [M+H]^{+} = 461.
Ejemplo 113 Síntesis de (R)-1-(2,4-difluoro-bencilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 814350
167
Se prepara el compuesto del título a partir de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol, 2,4-difluorobencilamina y etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 112. Pureza por LC/MS = 96%, [M+H]^{+} = 429.
Ejemplo 114 Síntesis de (R)-1-(2,6-difluoro-bencilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 814351
168
Se prepara el compuesto del título a partir de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmeoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol, 2,6-difluorobencilamina y etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 112. Pureza por LC/MS = 96%, [M+H]^{+} = 429.
Ejemplo 115 Síntesis de (R)-1-(3,4-difluoro-bencilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 814352
169
Se prepara el compuesto del título a partir de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol, 3,4-difluorobencilamina y etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 112. Pureza por LC/MS = 97%, [M+H]^{+} = 429.
Ejemplo 116 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(2-trifluorometil-bencilamino)-propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 814353
170 
\newpage
Se prepara el compuesto del título a partir de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol, 2-(trifluorometil)bencilamina y etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 112. Pureza por LC/MS = 96%, [M+H]^{+} = 461.
Ejemplo 117 Síntesis de (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenoxi]-3-(4-trifluorometil-bencilamino)propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1)
Esquema III, Etapa O
MDL 814354
171
Se prepara el compuesto del título a partir de (R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol, 4-(trifluorometil)bencilamina y etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 12. Pureza por LC/MS = 95%, [M+H]^{+} = 461.
Ejemplo 118 Síntesis de [3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)propil]-(2-cloro-bencil)amina (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814917
172
Se combinan 3-[4-(3-bromo-propoxi)fenil]benzo[b]tiofeno (0,200 g, 0,576 mmol), 2-clorobencilamina (0,326 g, 2,30 mmol), carbonato de potasio (0,200 g, 1,45 mmol) y acetonitrilo (4,0 ml) y se calienta (75ºC) durante una noche. Se enfría la reacción a temperatura ambiente, se filtra a través de un cartucho de 1 g de sílice Waters Sep-Pak (acetato de etilo) y se concentra (a vacío). Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (sílice) con una mezcla de disolventes graduada de 40% de acetato de etilo en diclorometano a 100% de acetato de etilo. Se concentran las fracciones apropiadas, se disuelve en diclorometano y se vuelve a evaporar bajo una corriente de nitrógeno. Se seca la muestra bajo vacío (0,5 mm de Hg, 50ºC) durante una noche para obtener el compuesto del título en forma de un aceite color ámbar luminoso (0,184 g, 78% de rendimiento). Pureza por LC/MS = 98%, [M+H]^{+} = 408.
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Ejemplo 119 Síntesis de [3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-(2-fluoro-bencil)-amina (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814920
173
Se prepara el compuesto del título a partir de 3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]benzo[b]tiofeno, 2-fluorobencilamina, carbonato de potasio y acetonitrilo esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 118. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 392.
Ejemplo 120 Síntesis de [3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-(2,6-difluoro-bencil)-amina (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814922
174
Se prepara el compuesto del título a partir de 3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-benzo[b]tiofeno, 2,4-difluorobencilamina, carbonato de potasio y acetonitrilo esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 118. Pureza por LC/MS = 98%, [M+H]^{+} = 410.
Ejemplo 121 Síntesis de [3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-tiofen-2-ilmetil-amina (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814923
175
Se prepara el compuesto del título a partir de 3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-benzo[b]tiofeno, 2-tiofenometilamina, carbonato de potasio y acetonitrilo esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 118. Pureza por LC/MS = 97%, [M+H]^{+} = 380.
Ejemplo 122 Síntesis de [3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)propil]-tiofen-3-ilmetil-amina (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa T
MDL 814924
176
Se prepara el compuesto del título a partir de 3-[4-(3-bromo-propoxi)fenil]-benzo[b]tiofeno, C-tiofeno-3-il-metilamina (Tabla nº 1, SM 9), carbonato de potasio y acetonitrilo esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 118 con la excepción de que se realizó la cromatografía de columna con una mezcla de disolventes graduada de 100% de acetato de etilo a 10% de metanol en acetato de etilo. Pureza por LC/MS = 99%, [M+H]^{+} = 380.
Ejemplo 123 Síntesis de [3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-indan-1-il-amina (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814925
177
Se prepara el compuesto del título a partir de 3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-benzo[b]tiofeno, 1-aminoindano, carbonato de potasio y acetonitrilo esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 118 con la excepción de que la cromatografía de columna se realiza con una mezcla de disolventes graduada de 100% de acetato de etilo a 10% de metanol en acetato de etilo. Pureza por LC/MS = 110%, [M+H]^{+} = 400.
Ejemplo 124 Síntesis de 2-[3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814927
178
Se prepara el compuesto del título a partir de 3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-benzo[b]tiofeno, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, carbonato de potasio y acetonitrilo esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 118. Pureza por LC/MS = 94%, [M+H]^{+} = 400.
Ejemplo 125 Síntesis de 2-{4-[3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-piperazin-1-il}-pirimidina (Esquema III, compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814928
179
Se prepara el compuesto del título a partir de 3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-benzo[b]tiofeno, 1-(2-pirimidil)piperazina, carbonato de potasio y acetonitrilo esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 118. Pureza por LC/MS = 99%, [M+H]^{+} = 431.
Ejemplo 126 Síntesis de 1-[3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)propil]-piperidina (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814292
180
Se prepara el compuesto del título a partir de 3-[4-(3-bromo-propoxi)fenil]benzo[b]tiofeno, pipridina, carbonato de potasio y acetonitrilo esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 118 con la excepción de que la cromatografía de columna se realiza con una mezcla de disolventes graduada de 100% de acetato de etilo a 10% de metanol en acetato de etilo. Pureza por LC/MS = 99%, [M+H]^{+} = 452.
Ejemplo 127 Síntesis de 1-[3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)propil]azepano (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814930
181
Se prepara el compuesto del título a partir de 3-[4-(3-bromo-propoxi)fenil]benzo[b]tiofeno, hexametilenoimina, carbonato de potasio y acetonitrilo esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 118, con la excepción de que la cromatografía de columna se realiza con una mezcla de disolventes graduada de 100% de acetato de etilo a 10% de metanol en acetato de etilo. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} =366.
Ejemplo 128 Síntesis de [3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)propil]-bencil-amina (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 814931
182
Se prepara el compuesto del título a partir de 3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-benzo[b]tiofeno, bencilamina, carbonato de potasio y acetonitrilo esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 118 con la excepción de que se realiza la cromatografía de columna con una mezcla de disolventes graduada de 100% de acetato de etilo a 10% de metanol en acetato de etilo. Pureza por LC/MS = 98%, [M+H]^{+} = 374.
Ejemplo 129 Síntesis de (R)-1-bencilamino-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol (Esquema III, Compuesto 1b)
Esquema III, Etapa R
MDL 813547
183
Se prepara el compuesto del título a partir de una mezcla de (R)-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-isoxazolo[5,4-b]piridina en dimetilformamida y etanol y bencilamina en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 102, con la excepción de que se usan 1,5 equivalentes de bencilamina.
Ensayo de unión a receptor
La afinidades de unión al receptor D_{4} de los compuestos fueron evaluadas según su capacidad para reducir la unión de H^{3}-espiperona en comparación con el compuesto de referencia clozapina. La potencia del compuesto del ensayo para reducir la unión de H^{3}-espiperona se correlacionaba directamente con su afinidad de unión al receptor.
Preparación de receptor D_{4}
Células HEK 298 (riñón embriónico humano) establemente transfectadas con receptor D_{4} humano (subtipo D4.2) se hicieron crecer en factorias celulares NUNC durante 5 días (confluencia de 75%) sin ningún cambio de los medio sy se separaron con verseno (aproximadamente 19 mg de células por bandeja de factoría celular). Las células fueron seguidamente centrifugadas en una centrifugadora Sorval durante 10 minutos a 5.000 rpm (rotor GS3) y los sedimentos fueron rápidamente congelados en nitrógeno líquido y almacenados a -80ºC hasta que se usaron en el ensayo de unión. Cuando se usaron en el ensayo, las células fueron descongeladas sobre hielo durante 20 minutos y seguidamente se añadieron 10 ml de tampón de incubación (Tris 50 mM, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 4 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 1,5 mM y NaCl 120 mM, pH 7,4). Las células fueron seguidamente centrifugadas para volver a poner en suspensión el sedimento y homogeneizadas en un homogeneizador Kinematica, CH-6010 Kriens-LU durante 15 segundos en la posición de ajuste 7. La concentración de proteína receptora se determinó usando un ensayo Pierce BCA.
Ensayo de unión total de espiperona
La incubación se comenzó mediante la adición de 100 \mul (50 \mug de proteína) de homogenato de membrana a una solución de 300 \mul de tampón de incubación y 100 \mul (concentración final 0,25 nM) de H^{3}-espiperona (90 Ci/mmol, Amercham, diluida en un vial de vidrio de borosilicato) en placas de polipropileno de 96 pocillos (1 ml por pocillo). Las placas fueron centrifugadas e incubadas a temperatura ambiente durante 90 minutos. La reacción de unión se detuvo por filtración usando un recolector Packard. Las muestras fueron filtradas bajo vacío sobre placas de filtros de fibra de vidrio (Whatman GF/B) previamente mojadas durante 2 horas en polietilenimina (PEI) al 0,3% en tampón Tris 50 mM (pH 7,4). Los filtros fueron seguidamente lavados 6 veces con 7 ml de tampón Tris 50 mM enfriado con hielo (pH 7,4). Las placas de filtración fueron secadas durante una noche y se añadieron 35 \mul de Microscint-O (Packard). Las placas fueron selladas y contadas en el contador Packard Top (3 minutos por pocillo).
Ensayo de unión no específica para D_{4}
La incubación se comenzó mediante la adición de 100 \mul (50 \mug de proteína) de homogenato de membrana a una solución de 200 \mul de tampón de incubación, 100 \mul de H^{3}-espiperona (90 Ci/mmol, Amercham, diluido en un vial de vidrio de borosilicato hasta una concentración final de 0,25 nM) y 100 \mul (concentración final 30 mM) de dopamina de reciente aportación (Research Biochemicals Inc., protegida de la luz y disuelta en tampón de incubación) en placas de polipropileno de 96 pocillos (1 ml por pocillo). Las placas fueron centrifugadas e incubadas a temperatura ambiente durante 90 minutos, momento en el que la reacción de unión se interrumpió filtrando. Los filtros fueron lavados y contados usando el mismo procedimiento que en el ensayo de unión total anteriormente descrito para proporcionar el valor de unión no específica (NSB).
Ensayo de unión por desplazamiento
La incubación se comenzó mediante la adición, en placas de polipropileno de 96 pocillos (1 ml por pocillo), de 100 \mul (500 \mug de proteína) de homogenato de membrana a una solución de 200 \mul de tampón de incubación, 100 \mul (concentración final 0,25 nM) de H^{3}-espiperona (90 Ci/mmol, Amercham, diluida en un vial de vidrio de borosilicato) y 100 \mul de compuesto del ensayo que fue preparado a partir de producto madre 1 mM disuelto en DMSO y almacenado a -20ºC en viales de almacenamiento criogénico de polipropileno en tampón de incubación, en placas de polipropileno de 96 pocillos. Las placas fueron centrifugadas e incubadas a temperatura ambiente durante 90 minutos, momento en el que la reacción de unión fue detenida por filtración. Los filtros fueron lavados y contados usando el mismo procedimiento que en el ensayo de unión total anteriormente descrito para proporcionar el valor de la unión del desplazamiento (BD).
Cálculos
Los compuestos del ensayo fueron inicialmente ensayados a 1 y 0,1 \muM y seguidamente a una gama de concentraciones escogida de forma que la dosis media provocara una inhibición de aproximadamente 50% de la unión de H^{3}-espiperona. La unión específica en ausencia de compuesto del ensayo (B0) fue la diferencia de la unión total (BT) menos la unión no específica (NSB) y análogamente la unión específica (en presencia de compuesto del ensayo) (B) fue la diferencia de la unión por desplazamiento (BD) menos la unión no específica (NSB). La IC_{50} se determinó a partir de una curva de respuesta de la inhibición, representación gráfica de Logit-log de % B/B0 frente a la concentración de compuesto del ensayo.
Ki se calculó mediante la transformación de Cheng y Prustoff:
Ki = IC_{50}/(1 + [L]/KDI
en la que [L] es la concentración de H^{3}-espiperona usada en el ensayo y KD es la constante de disociación de H^{3}-espiperona determinada independientemente bajo las mismas condiciones de unión.
Estereotipia MK-801 en ratones
El MK-801 dependiente de la dosis induce una estereotipia característica marcada por el comportamiento de locomoción y decaimiento. Este comportamiento inducido por MK-801 puede ser antagonizado por nuevos agentes neurolépticos. Este ensayo valora también los efectos del transcurso del tiempo a continuación de la administración del fármaco.
Ratones machos CD-1 o CD57 son individualmente colocados en cajas de actividad (8 ratones/fármaco) y se dejan aclimatar durante 60 minutos. A los ratones se les administra seguidamente compuestos del ensayo por vía intraperitoneal, subcutánea u oral a los 15, 30 ó 60 minutos antes de la administración de MK-801 (0,2 mg/kg). Los ratones son observados en cuanto a la presencia de comportamientos de locomoción de decaimiento 15 minutos a continuación de la administración de MK-801. Para el período de duración de los estudios de acción los compuestos del ensayo son administrados por vía intraperitoneal, subcutánea u oral a los 30, 60, 120, 180 y 240 minutos antes de la administración de MK-801. Los valores de ED_{50} y los límites de confianza de 95% se calculan mediante el método de Litchfield y Wilcoxon.
La siguiente tabla contiene información sobre la preparación de compuestos dentro del alcance de la presente invención. El número del ejemplo (columna 3) se refiere a un procedimiento exacto o análogo que puede ser usado para preparar el número de compuesto (columna 1).
Derivados de bencisoxazolil-, piridoisoxazolil- y benzotienil-fenoxi útiles como antagonistas D_{4}
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Claims (247)

1. Un compuesto de fórmula I:
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Fórmula I
una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual
T, T' y T'' son respectivamente
bencisoxazolilo que produce C, O y N,
benzotienilo que produce C, S y C, o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N;
X es hidrógeno o halo;
A es -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}C(R_{1})(R_{2})CH_{2}-, en el cual
R_{1} es H, OH o alcoxi C_{1-6}; y
R_{2} es H o alquilo C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q o CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4.3-c]piridilo, y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}CH_{2}, trifluorometilo o ciano, y
n es 0, 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6}; o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2,c]-piridinilo, 1,4-dioxa-8-azoespiro[4.5]decanilo, piperazinilo,morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo o 8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales puede estar independientemente mono- o di-sustituido con halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-metilo, C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z,
Z es bencisoxazolilo, indazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo, fenilo u O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano, y
m es 0 ó 1.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que T, T' y T'' son benzotienilo que produce respectivamente C, S y C.
3. El compuesto según la reivindicación 2, que es (R)-1(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-bencilamino-propan-2-ol.
4. El compuesto según la reivindicación 2, que es (R)-1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-(2-cloro-bencilamino)-propan-2-ol.
5. El compuesto según la reivindicación 2, que es (R)-1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-(4-fluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
6. El compuesto según la reivindicación 2, que es (R)-1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-[(tiofen-2-ilmetil)amino]propan-2-ol.
7. El compuesto según la reivindicación 2, que es (R)-1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]propan-2-ol.
8. El compuesto según la reivindicación 2, que es (R)-1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-(indan-1-ilamino)-propan-2-ol.
9. El compuesto según la reivindicación 2, que es (R)-1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propan-2-ol.
10. El compuesto según la reivindicación 2, que es (R)-1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
11. El compuesto según la reivindicación 2, que es [3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-(2-cloro-bencil)-amina.
12. El compuesto según la reivindicación 2, que es [3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-(2-fluoro-bencil)-amina.
13. El compuesto según la reivindicación 2, que es [3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-prpil]-(2,6-difluoro-bencil)-amina.
14. El compuesto según la reivindicación 2, que es [3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-tiofen-2-ilmetil-amina.
15. El compuesto según la reivindicación 2, que es [3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-tiofen-3-ilmetil-amina.
16. El compuesto según la reivindicación 2, que es [3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-indan-1-il-amina.
17. El compuesto según la reivindicación 2, que es 2-[3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
18. 2-{4-[3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-piperazin-1-il}-pirimidina.
19. El compuesto según la reivindicación 2, que es 1-[3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-piperidina.
20. El compuesto según la reivindicación 2, que es 1-[3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-azepano.
21. El compuesto según la reivindicación 2, que es [3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-bencil-amina.
22. El compuesto según la reivindicación 2, que es (R)-1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-(2,6-difluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
23. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que T, T' y T'' son piridoisoxazolilo que produce respectivamente N, O y N.
24. El compuesto según la reivindicación 23, que es (R)-1-[4-(3-cloro-fenoxi)-pipridin-1-il]-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
25. El compuesto según la reivindicación 23, que es (R)-1-bencilamino-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
26. El compuesto según la reivindicación 23, que es (R)-1-(3-fluoro-bencilamino)-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
27. El compuesto según la reivindicación 23, que es (R)-1-(4-fluoro-bencilamino)-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
\newpage
28. El compuesto según la reivindicación 23, que es (R)-1-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-3-(4-metil-bencilamino)-propan-2-ol.
29. El compuesto según la reivindicación 23, que es (R)-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-3-(3-metoxi-bencilamino)-propan-2-ol.
30. El compuesto según la reivindicación 23, que es (R)-1-(bencil-metil-amino)-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
31. El compuesto según la reivindicación 23, que es (R)-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
32. El compuesto según la reivindicación 23, que es (R)-1-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
33. El compuesto según la reivindicación 23, que es (R)-1-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
34. El compuesto según la reivindicación 23, que es (R)-2-{4-[2-hidroxi-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propil]piperazin-1-il}-benzonitrilo.
35. El compuesto según la reivindicación 23, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
36. El compuesto según la reivindicación 23, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)ol.
37. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que T, T' y T'' son bencisoxazolilo que produce respectivamente C, O y N.
38. El compuesto según la reivindicación 37, que es 6-fluoro-3-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]benzo[d]-isoxazol.
39. El compuesto según la reivindicación 37, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
40. El compuesto según la reivindicación 37, que es (R)-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolín-2-il)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
41. El compuesto según la reivindicación 37, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
42. El compuesto según la reivindicación 37, que es (R)-1-(ciclohexil-metil-amino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
43. El compuesto según la reivindicación 37, que es (S)-1-(ciclohexil-metil-amino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
44. El compuesto según la reivindicación 37, que es (R)-2-(4-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo.
45. El compuesto según la reivindicación 37, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fenil-piperazin-1-il)propan-2-ol.
46. El compuesto según la reivindicación 37, que es (S)-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
47. El compuesto según la reivindicación 37, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
48. El compuesto según la reivindicación 37, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fenil-piperidin-1-il)-propan-2-ol.
49. El compuesto según la reivindicación 37, que es (R)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino)-propan-2-ol.
50. El compuesto según la reivindicación 37, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(indan-1-ilamino)-propan-2-ol.
51. El compuesto según la reivindicación 37, que es (R)-1-(2-ciclohex-1-enil-etilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
52. El compuesto según la reivindicación 37, que es (R)-1-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propilamino}-indan-2-ol.
53. El compuesto según la reivindicación 37, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(indan-2-ilamino)-propan-2-ol.
54. El compuesto según la reivindicación 37, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino)-propan-2-ol.
55. El compuesto según la reivindicación 37, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(indan-1-ilamino)-propan-2-ol.
56. El compuesto según la reivindicación 37, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(indan-2-ilamino)-propan-2-ol.
57. El compuesto según la reivindicación 37, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
58. (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
59. El compuesto según la reivindicación 37, que es 2-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-etil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
60. El compuesto según la reivindicación 37, que es 6-fluoro-3-{4-[2-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-etoxi]-fenil}-benzo[d]isoxazol.
61. El compuesto según la reivindicación 37, que es bencil-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-etil}-amina.
62. El compuesto según la reivindicación 37, que es 6-fluoro-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
63. El compuesto según la reivindicación 37, que es {3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-indan-2-il-amina.
64. El compuesto según la reivindicación 37, que es 6-fluoro-3-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)etoxi]-fenil}-benzo[d]isoxazol.
65. El compuesto según la reivindicación 37, que es 6-fluoro-3-{4-[2-(4-propil-piperidin-1-il)etoxi]-fenil}-benzo[d]isoxaol.
66. El compuesto según la reivindicación 37, que es 3-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxaozol.
67. El compuesto según la reivindicación 37, que es ciclohexilmetil-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-etil}-amina.
68. El compuesto según la reivindicación 37, que es 8-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-etil}-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano.
69. El compuesto según la reivindicación 37, que es 3-[4-(3-azepan-1-il-propoxi)-fenoil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol.
70. El compuesto según la reivindicación 37, que es ciclohexilmetil-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-amina.
71. El compuesto según la reivindicación 37, que es 8-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano.
72. El compuesto según la reivindicación 37, que es 6-fluoro-3-{4-[3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-benzo[d]isoxazol.
73. El compuesto según la reivindicación 37, que es 2-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
74. El compuesto según la reivindicación 37, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-metil-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
75. El compuesto según la reivindicación 37, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(1H-indazol-3-il)-piperazin-1-il]-propan-2-ol.
76. El compuesto según la reivindicación 37, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-propan-2-ol.
77. El compuesto según la reivindicación 37, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(6-fluoro-1H-indazol-3-il)-piperazin-1-il]-propan-2-ol.
78. El compuesto según la reivindicación 37, que es (R)-({2-[3-(3-bromofenil)-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-etil}-metil-amino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
79. El compuesto según la reivindicación 37, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(1H-indazol-3-il)-piperazin-1-il]-propan-2-ol.
80. El compuesto según la reivindicación 37, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-propan-2-ol.
81. El compuesto según la reivindicación 37, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(6-fluoro-1H-indazol-3-il)-piperazin-1-il]-propan-2-ol.
82. El compuesto según la reivindicación 37, que es (S)-2-(4-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo.
83. El compuesto según la reivindicación 37, que es (R)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(indan-1-ilamino)-propan-2-ol.
84. El compuesto según la reivindicación 37, que es (R)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
85. El compuesto según la reivindicación 37, que es (S)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
86. El compuesto según la reivindicación 37, que es (R)-1-(2-ciclohex-1-enil-etilamino)-3-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
87. El compuesto según la reivindicación 37, que es (R)-1-{3-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propilamino}-indan-2-ol.
88. El compuesto según la reivindicación 37, que es (S)-1-{3-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2(R)-hidroxi-(S)-propilamino}-indan-2-ol.
89. El compuesto según la reivindicación 37, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-propan-2-ol.
90. El compuesto según la reivindicación 37, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-propan-2-ol.
91. El compuesto según la reivindicación 37, que es (S)-1-(2-ciclohex-1-enil-etilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
92. El compuesto según la reivindicación 37, que es (S)-1-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2(R)-hidroxi-(S)-propilamino}-indan-2-ol.
93. El compuesto según la reivindicación 37, que es 6-fluoro-3-(4-{2-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-etoxi}-fenil)-benzo[d]isoxazol.
94. El compuesto según la reivindicación 37, que es (R)-1-(bencil-metil-amino)-3-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
95. El compuesto según la reivindicación 37, que es {2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-etil}-(4-fluoro-bencil)-amina.
96. El compuesto según la reivindicación 37, que es (3,4-dicloro-bencil)-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-etil}-amina.
97. El compuesto según la reivindicación 37, que es (R)-1-(adamantan-1-ilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
98. El compuesto según la reivindicación 37, que es adamantan-1-il-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-amina.
99. El compuesto según la reivindicación 37, que es {3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-(3-fenil-propil)-amina.
100. El compuesto según la reivindicación 37, que es 6-fluoro-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-benzo[d]isoxaol.
101. El compuesto según la reivindicación 37, que es 3-{4-[2-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-6-fluoro-benzo[d]isoxazol.
102. El compuesto según la reivindicación 37, que es 3-[4-(2-azocan-1-il-etoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol.
103. Un compuesto según la reivindicación 37, en el cual
A es -CH_{2}C(R_{1})(R_{2})CH_{2};
R_{1} es H u OH;
R_{2} es H;
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q;
n es 1 ó 2;
R_{4} es H;
Q es tienilo o fenilo; o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman un grupo piperidinilo, azocanilo, morfolinilo o pirrolidinilo.
104. El compuesto según la reivindicación 103, en el que Q es tienilo.
105. El compuesto según la reivindicación 104, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
106. El compuesto según la reivindicación 104, que es {3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-tiofen-3-ilmetil-amina.
107. El compuesto según la reivindicación 104, que es (S)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
108. El compuesto según la reivindicación 104, que es (R)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
109. El compuesto según la reivindicación 104, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
110. El compuesto según la reivindicación 104, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
111. El compuesto según la reivindicación 104, que es (R)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
112. El compuesto según la reivindicación 104, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
113. Un compuesto según la reivindicación 103, en el que Q es fenilo.
114. El compuesto según la reivindicación 113, que es (S)-1-bencilamino-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
115. El compuesto según la reivindicación 113, que es (S)1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-fluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
116. El compuesto según la reivindicación 113, que es (S)-1-(2-cloro-bencilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
117. El compuesto según la reivindicación 113, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-metoxi-bencilamino)-propan-2-ol.
118. El compuesto según la reivindicación 113, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(3-fluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
119. El compuesto según la reivindicación 113, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(3-metoxi-bencilamino)-propan-2-ol.
120. El compuesto según la reivindicación 113, que es (S)-1-(4-cloro-bencilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
121. El compuesto según la reivindicación 113, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-metoxi-bencilamino)-propan-2-ol.
122. El compuesto según la reivindicación 113, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-metil-bencilamino)-propan-2-ol.
123. El compuesto según la reivindicación 113, que es bencil-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-amina.
124. El compuesto según la reivindicación 113, que es {3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-fenetil-amina.
125. El compuesto según la reivindicación 113, que es (S)-1-bencilamino-3-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
126. El compuesto según la reivindicación 113, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-fenetilamino-propan-2-ol.
127. El compuesto según la reivindicación 113, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
128. El compuesto según la reivindicación 113, que es (S)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(3-fluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
129. El compuesto según la reivindicación 113, que es (S)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
130. El compuesto según la reivindicación 113, que es (S)-1-(4-cloro-bencilamino)-3-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
131. El compuesto según la reivindicación 113, que es (S)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-metil-bencilamino)-propan-2-ol.
132. El compuesto según la reivindicación 113, que es (S)-1-(bencil-metil-amino)-3-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
133. El compuesto según la reivindicación 113, que es {3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-(2-fluoro-bencil)-amina.
134. El compuesto según la reivindicación 113, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-fluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
135. El compuesto según la reivindicación 113, que es (R)-1-(2,6-difluoro-bencilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
136. El compuesto según la reivindicación 113, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(3-metoxi-bencilamino)-propan-2-oo.
137. El compuesto según la reivindicación 113, que es (2-cloro-bencil)-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-amina.
138. El compuesto según la reivindicación 113, que es (3,4-difluoro-bencil)-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-amina.
139. El compuesto según la reivindicación 113, que es (3,4-dicloro-bencil)-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}amina.
140. El compuesto según la reivindicación 113, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(metil-fenetil-amino)-propan-2-ol.
141. El compuesto según la reivindicación 113, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(metil-fenetil-amino)-propan-2-ol.
142. El compuesto según la reivindicación 113, que es (R)-1-bencilamino-3-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
143. El compuesto según la reivindicación 113, que es (R)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(3-fluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
144. (R)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
145. (R)-1-(4-cloro-bencilamino)-3-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
146. El compuesto según la reivindicación 113, que es (R)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-metil-bencilamino)-propan-2-ol.
147. El compuesto según la reivindicación 113, que es (R)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-fenetilamino-propan-2-ol.
148. El compuesto según la reivindicación 113, que es (R)-1-bencilamino-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
149. El compuesto según la reivindicación 113, que es (R)-1-(2-cloro-bencilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
150. El compuesto según la reivindicación 113, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-metoxi-bencilamino)-propan-2-ol.
151. El compuesto según la reivindicación 113, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(3-fluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
152. El compuesto según la reivindicación 113, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
153. El compuesto según la reivindicación 113, que es (R)-1-(4-cloro-bencilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
154. El compuesto según la reivindicación 113, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-metoxi-bencilamino)-propan-2-ol.
155. El compuesto según la reivindicación 113, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-metil-bencilamino)-propan-2-ol.
156. El compuesto según la reivindicación 113, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-fenetilamino-propan-2-ol.
157. El compuesto según la reivindicación 113, que es (R)-1-(3,4-dicloro-bencilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
158. El compuesto según la reivindicación 113, que es (R)-1-(2,4-difluoro-bencilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
159. El compuesto según la reivindicación 113, que es (R)-1-(3,4-difluoro-bencilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
160. El compuesto según la reivindicación 113, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-trifluorometil-bencilamino)-propan-2-ol.
161. El compuesto según la reivindicación 113, que es 1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-trifluorometil-bencilamino)-propan-2-ol.
162. Un compuesto según la reivindicación 103, en el que R y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman piperidinilo.
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163. El compuesto según la reivindicación 162, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-propan-2-ol.
164. El compuesto según la reivindicación 162, que es 6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
165. El compuesto según la reivindicación 162, que es 6-fluoro-3-{4-[3-(4-propil-piperidin-1-il)-propoxi]-fenil}-benzo[d]isoxazol.
166. El compuesto según la reivindicación 162, que es (S)-1-(4-bencil-piperidin-1-il)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
167. El compuesto según la reivindicación 162, que es (R)-1-(4-bencil-piperidin-1-il)-3-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
168. El compuesto según la reivindicación 162, que es (R)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fenil-piperidin-1-il)-propan-2-ol.
169. El compuesto según la reivindicación 162, que es (S)-1-[4-(3-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
170. El compuesto según la reivindicación 162, que es (S)-4-(4-cloro-fenil)-1-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-ol.
171. El compuesto según la reivindicación 162, que es (S)-1-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-4-fenil-piperidin-4-carbonitrilo.
172. El compuesto según la reivindicación 162, que es 3-{4-[3-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-propoxi]-fenil}-6-fluoro-benzo[d]isoxazol.
173. El compuesto según la reivindicación 162, que es 6-fluoro-3-(4-{3-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-propoxi}-fenil)-benzo[d]isoxazol.
174. El compuesto según la reivindicación 162, que es (R)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-metil-piperidin-1-il)-propan-2-ol.
175. El compuesto según la reivindicación 162, que es 6-fluoro-3-{4-[3-(4-metil-piperidin-1-il)-propoxi]-fenil}-benzo[d]isoxazol.
176. El compuesto según la reivindicación 162, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-piperidin-1-il-propan-2-ol.
177. El compuesto según la reivindicación 162, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol.
178. El compuesto según la reivindicación 162, que es (R)-1-(4-bencil-piperidin-1-il)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
179. El compuesto según la reivindicación 162, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fenil-piperidin-1-il)-propan-2-ol.
180. El compuesto según la reivindicación 162, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-propan-2-ol.
181. El compuesto según la reivindicación 162, que es (R)-1-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-4-fenil-piperidin-4-ol.
182. El compuesto según la reivindicación 162, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-piperidin-1-il-propan-2-ol.
183. El compuesto según la reivindicación 162, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fenil-piperidin-1-il)-propan-2-ol.
184. El compuesto según la reivindicación 162, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-propan-2-ol.
185. El compuesto según la reivindicación 162, que es (S)-1-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-4-fenil-piperidin-4-ol.
186. El compuesto según la reivindicación 162, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-propan-2-ol.
187. El compuesto según la reivindicación 162, que es (R)-1-[4-(3-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
188. El compuesto según la reivindicación 162, que es (R)-4-(4-cloro-fenil)-1-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-2-propil}-piperidin-4-ol.
189. El compuesto según la reivindicación 162, que es (R)-1-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-4-fenil-piperidin-4-carbonitrilo.
190. El compuesto según la reivindicación 162, que es (R)-1-[4-(3-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-3-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
191. El compuesto según la reivindicación 162, que es 4-(4-cloro-fenil)-1-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-ol.
192. Un compuesto según la reivindicación 103, en el que R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman un grupo morfolinilo.
193. El compuesto según la reivindicación 192, que es (R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-morfolin-4-il-propan-2-ol.
194. El compuesto según la reivindicación 192, que es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-morfolin-4-il-propan-2-ol.
195. Un compuesto según la reivindicación 103, en el que R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman un grupo pirrolidinilo.
196. El compuesto según la reivindicación 195 que es (R)-(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-metoxifenil-pirrolidin-1-il)-propan-2-ol.
197. El compuesto según la reivindicación 195, que es 6-fluoro-3-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
198. Un compuesto según la reivindicación 103, en el que R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman un grupo azocanilo.
199. El compuesto según la reivindicación 198, que es 3-[4-3-azocan-1-il-propoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxaol.
200. Una composición, que comprende un compuesto según la reivindicación 1 mezclado con un vehículo inerte.
201. La composición según la reivindicación 200, en la que dicho vehículo inerte es un vehículo farmacéutico.
202. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la elaboración de un producto farmacéutico para el tratamiento de psicosis.
203. El uso como se definió en la reivindicación 202, en el que el compuesto es 6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]benzo[d]isoxazol.
204. El uso como se definió en la reivindicción 202, en el que el compuesto es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
205. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la elaboración de un producto farmacéutico para el tratamiento del trastorno de iperactividad con déficit de la atención.
206. El uso como se definió en la reivindicación 205, en el que el compuesto es 6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
207. El uso como se definió en la reivindicación 205, en el que el compuesto es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
208. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la elaboración de un producto farmacéutico para el tratamiento del trastorno obsesivo-convulsivo.
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209. El uso como se definió en la reivindicación 208, en el que el compuesto es 6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
210. El uso como se definió en la reivindicación 208, en el que el compuesto es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
211. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la elaboración de un producto farmacéutico para el tratamiento del abuso de sustancias.
212. El uso como se definió en la reivindicción 211, en el que el compuesto es 6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
213. El uso como se definió en la reivindicación 211, en el que el compuesto es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
214. Uso de un compuesto según la reivindicción 1, para la elaboración de un producto farmacéutico para el tratamiento de la dependencia de sustancias.
215. El uso como se definió en la reivindicación 214, en el que el compuesto es 6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
216. El uso como se definió en la reivindicción 214, en el que el compuesto es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
217. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la elaboración de un producto farmacéutico para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
218. El uso como se definió en la reivindicación 217, en el que el compuesto es 6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
219. El uso como se definió en la reivindicación 217, en el que el compuesto es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
220. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la elaboración de un producto farmacéutico para el tratamiento del Parkinsonismo.
221. El uso como se definió en la reivindicación 220, en el que el compuesto es 6-fluoro-3-[4-(4-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
222. El uso como se definió en la reivindicación 220, en el que el compuesto es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
223. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la elaboración de un producto farmacéutico para el tratamiento de la disquinesia tardia.
224. El uso como se definió en la reivindicación 223, en el que el compuesto es 6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
225. El uso como se definió en la reivindicación 223, en el que el compuesto es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
226. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la elaboración de un producto farmacéutico para el tratamiento del síndrome de Gilles de la Tourette.
227. El uso como se definió en la reivindicación 226, en el que el compuesto es 6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
228. El uso como se definió en la reivindicación 226, en el que el compuesto es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
229. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la elaboración de un producto farmacéutico para el tratamiento de trastornos de la conducta.
230. El uso como se definió en la reivindicación 229, en el que el compuesto es 6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
231. El uso como se definió en la reivindicación 229, en el que el compuesto es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
232. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la elaboración de un producto farmacéutico para el tratamiento del trastorno negativista desafiante.
233. El uso como se definió en la reivindicación 22, en el que el compuesto es 6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
234. El uso como se definió en la reivindicación 232, en el que el compuesto es (S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
235. Un método para preparar un compuesto de fórmula I:
216
Fórmula I
una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual
T, T' y T'' son respectivamente
bencisoxazolilo que produce C, O y N,
benzotienilo que produce C, S y C, o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N;
X es hidrógeno o halo;
A es -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}C(R_{1})(R_{2})CH_{2}-, en el cual
R_{1} es H, OH o alcoxi C_{1-6}; y
R_{2} es H o alquilo C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q o CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4.3-c]piridilo, y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}CH_{2}, trifluorometilo o ciano, y
n es 0, 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6}; o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2,c]piridinilo, 1,4-dioxa-8-azoespiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo o 8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales puede estar independientemente mono- o di-sustituido con halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-metilo, C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z,
Z es bencisoxazolilo, indazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo, fenilo u O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano, y
m es 0 ó 1;
que comprende las etapas de:
a) acoplar un compuesto de fórmula II
217
en la que T, T', T'', R_{2} y X son como se definieron en la fórmula I;
con un reactivo de fórmula III
218
en la que R_{3} y R_{4} son como se definieron en la fórmula I para proporcionar el compuesto de fórmula I en el que R_{1} es un radical OH; y
b) la alquilación opcional de dicho radical OH para producir el compuesto de fórmula I en el que R_{1} es un radical alcoxi C_{1}-C_{6}.
236. Un método para preparar un compuesto de fórmula I:
219
Fórmula I
una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual
T, T' y T'' son respectivamente
bencisoxazolilo que produce C, O y N,
benzotienilo que produce C, S y C, o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N;
X es hidrógeno o halo;
A es -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}C(R_{1})(R_{2})CH_{2}-, en el cual
R_{1} es H, OH o alcoxi C_{1-6}; y
R_{2} es H o alquilo C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q o CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4.3-c]piridilo, y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}CH_{2}, trifluorometilo o ciano, y
n es 0, 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6}; o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2,c]piridinilo, 1,4-dioxa-8-azoespiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo o 8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales puede estar independientemente mono- o di-sustituido con halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-metilo, C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z,
Z es bencisoxazolilo, indazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo, fenilo u O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano, y
m es 0 ó 1;
que comprende las etapas de acoplar un compuesto de fórmula II
220
en la cual
T, T', T'' y X son como se definieron en la fórmula I
r es 0 ó 1;
R_{1} es Br, Cl, I, alquil-sulfonato, aril-sulfonato o nitrobenzoato;
R_{5} es H o alquilo C_{1-6};
con un reactivo de fórmula III
218
en la que R_{3} y R_{4} son como se definieron en la fórmula I para proporcionar un compuesto de fórmula I.
\newpage
237. Un método para preparar un compueto de fórmula I:
219
Fórmula I
una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual
T, T' y T'' son respectivamente
bencisoxazolilo que produce C, O y N,
benzotienilo que produce C, S y C, o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N;
X es hidrógeno o halo;
A es -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}C(R_{1})(R_{2})CH_{2}-, en el cual
R_{1} es H, OH o alcoxi C_{1-6}; y
R_{2} es H o alquilo C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q o CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4.3-c]piridilo, y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}CH_{2}, trifluorometilo o ciano, y
n es 0, 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6}; o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2,c]piridinilo, 1,4-dioxa-8-azoespiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo o 8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales puede estar independientemente mono- o di-sustituido con halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-metilo, C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z,
Z es bencisoxazolilo, indazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo, fenilo u O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano, y
m es 0 ó 1;
que comprende las etapas de
\newpage
a) acoplar un compuesto de fórmula II
221
en el que T, T', T'' y X son como se definieron en la fórmula I;
con un reactivo de fórmula III
222
en la que R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se definieron en la fórmula I;
para proporcionar el compuesto de fórmula I en el que R_{1} es un radical OH; y
b) la alquilación opcional de dicho radical OH para producir el compuesto de fórmula I en el que R_{1} es un radical alcoxi C_{1-6}.
238. Un método para preparar un compuesto de fórmula I:
219
Fórmula I
una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual
T, T' y T'' son respectivamente
bencisoxazolilo que produce C, O y N,
benzotienilo que produce C, S y C, o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N;
X es hidrógeno o halo;
A es -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}C(R_{1})(R_{2})CH_{2}-, en el cual
R_{1} es H, OH o alcoxi C_{1-6}; y
R_{2} es H o alquilo C_{1-6};
\newpage
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q o CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4.3-c]piridilo, y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}CH_{2}, trifluorometilo o ciano, y
n es 0, 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6}; o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2,c]piridinilo, 1,4-dioxa-8-azoespiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo o 8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales puede estar independientemente mono- o di-sustituido con halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-metilo, C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z,
Z es bencisoxazolilo, indazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo, fenilo u O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano, y
m es 0 ó 1;
que comprende las etapas de acoplar un compuesto de fórmula II
221
en la cual
T, T', T'' y X son como se definieron en la fórmula I;
con un reactivo de fórmula III
223
en la que R_{3} y R_{4} son como se definieron en la fórmula I;
X_{1} es Br, Cl, I, aril-sulfonato, alquil-sulfonato o nitrobenzoato;
R_{5} es H o alquilo C_{1-6}; y
r es 0 ó 1;
para proporcionar un compuesto de fórmula I.
\newpage
239. Un método para preparar un compuesto de fórmula I:
219
Fórmula I
una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual
T, T' y T'' son respectivamente
bencisoxazolilo que produce C, O y N,
benzotienilo que produce C, S y C, o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N;
X es hidrógeno o halo;
A es -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}C(R_{1})(R_{2})CH_{2}-, en el cual
R_{1} es H, OH o alcoxi C_{1-6}; y
R_{2} es H o alquilo C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q o CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4.3-c]piridilo, y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}CH_{2}, trifluorometilo o ciano, y
n es 0, 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6}; o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2,c]piridinilo, 1,4-dioxa-8-azoespiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo o 8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales puede estar independientemente mono- o di-sustituido con halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-metilo, C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z,
Z es bencisoxazolilo, indazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo, fenilo u O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano, y
m es 0 ó 1;
que comprende las etapas de acoplar un compuesto de fórmula II
221
en el cual
T, T', T'' y X son como se definieron en la fórmula I;
con un compuesto de fórmula III
224
en la cual
P es aril-sulfonilo, alquil-sulfonilo o nitrobenzoilo;
R_{5} es H o alquilo C_{1-6};
a es 0 ó 1; y
R_{3} y R_{4} son como se definieron en la fórmula I;
para proporcionar un compuesto de fórmula I.
240. Un método para preparar un compuesto de fórmula I:
219
Fórmula I
una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual
T, T' y T'' son respectivamente
bencisoxazolilo que produce C, O y N,
benzotienilo que produce C, S y C, o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N;
X es hidrógeno o halo;
A es -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}C(R_{1})(R_{2})CH_{2}-, en el cual
R_{1} es H, OH o alcoxi C_{1-6}; y
R_{2} es H o alquilo C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q o CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4.3-c]piridilo, y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}CH_{2}, trifluorometilo o ciano, y
n es 0, 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6}; o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2,c]piridinilo, 1,4-dioxa-8-azoespiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo o 8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales puede estar independientemente mono- o di-sustituido con halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-metilo, C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z,
Z es bencisoxazolilo, indazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo, fenilo u O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano, y
m es 0 ó 1;
que comprende la etapa de ciclar un compuesto de fórmula II
225
en la cual
X_{1} es hidrógeno o halo;
X_{2} es halo;
T es N o C;
R_{5} es H o alquilo C_{1-6};
a es 0 ó 1; y
R_{3} y R_{4} son como se definieron en la fórmula I;
para proporcionar el compuesto de fórmula I.
\newpage
241. Un método para preparar un compuesto de fórmula I:
219
Fórmula I
una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual
T, T' y T'' son respectivamente
bencisoxazolilo que produce C, O y N,
benzotienilo que produce C, S y C, o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N;
X es hidrógeno o halo;
A es -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}C(R_{1})(R_{2})CH_{2}-, en el cual
R_{1} es H, OH o alcoxi C_{1-6}; y
R_{2} es H o alquilo C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q o CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4.3-c]piridilo, y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}CH_{2}, trifluorometilo o ciano, y
n es 0, 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6}; o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2,c]piridinilo, 1,4-dioxa-8-azoespiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo o 8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales puede estar independientemente mono- o di-sustituido con halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-metilo, C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z,
Z es bencisoxazolilo, indazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo, fenilo u O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano, y
m es 0 ó 1;
\newpage
que comprende la etapa de acoplar un compuesto de fórmula II
221
en la cual
T, T', T'' y X son como se definieron en la fórmula I;
con un compuesto de fórmula III
226
en la cual
R_{5} es h o alquilo C_{1-6};
a es 0 ó 1; y
R_{3} y R_{4} son como se definieron en la fórmula I;
en presencia de trifenilfosfeno y azodicarboxilato de dietilo para proporcionar un compuesto de fórmula I.
242. Un compuesto de fórmula
225
en la cual
X_{1} es hidrógeno o halo;
X_{2} es halo;
T es N o C;
R_{5} es H o alquilo C_{1-6};
a es 0 ó 1; y
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente sustituido con hidroxi, o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4.3-c]piridilo, y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano, y
n es 0, 1 ó 2;
R_{4}es H o alquilo C_{1-6}; o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, 1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinilinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo o 8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales puede estar mono- o ndependientemente di-sustituido con halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-metilo, C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z,
Z es bencisoxazolilo, indazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo, fenilo o O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano, y
m es 0 ó 1.
243. Un compuesto de fórmula
227
en la cual
T, T' y T'' son respectivamente
bencisoxazolilo que produce C, O y N,
benzotienilo que produce C, S y C, o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N;
X es hidrógeno o halo; y
R_{2} es H o alquilo C_{1-6}.
244. Un compuesto de fórmula
228
en la cual
T, T' y T'' son respectivamente
bencisoxazolilo que produce C, O y N,
benzotienilo que produce C, S y C, o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N;
X es hidrógeno o halo;
R_{5} es H oalquilo C_{1-6};
r es 0 ó 1; y
X_{1} es Br, Cl, I, aril-sulfonato, alquil-sulfonato o nitrobenzoato.
245. Un compuesto, que es (R)-1-dietilamino-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
246. Un compuesto, que es (R)-1-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
247. Un compuesto, que es (S)-1-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
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