ES2208381T3

ES2208381T3 - Procedimiento de preparacion de un compuesto, bajo forma enantiomericamente pura.

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Publication number: ES2208381T3
Application number: ES00949673T
Authority: ES
Inventors: Alain Aulombard; Francoise Bernon; Sabrina Bonnefoy; Alain Burgos; Claude Cabos; Eric Lucas
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1999-07-09
Filing date: 2000-07-07
Publication date: 2004-06-16
Anticipated expiration: 2020-07-07
Also published as: FR2796069B3; SI1200417T1; CA2378002C; EP1200417A1; US7223860B2; FR2796069A1; US20060149058A1; SK182002A3; JP3891840B2; CA2378002A1; HRP20020021A2; SK286671B6; HRP20020021B1; HUP0202383A3; WO2001004105A1; MXPA02000307A; US7378521B2; CN1183121C; BR0012324A; CN1534015A

Abstract

Procedimiento de preparación de un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula: en la que X representa un átomo de halógeno, de sus sales con ácidos minerales u orgánicos, o de sus sales con ácidos orgánicos con actividad óptica, que se caracteriza porque: a) se transforma un compuesto, bajo forma racémica, en forma de una mezcla de diastereoisomeros o bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula: en la que X es según se lo ha definido por un compuesto de fórmula (I), y R1 representa un grupo N-protector elegido entre un grupo bencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo 1-cloroetiloxicarbonilo, un grupo terc-butiloxicarbonilo o un grupo alfa-metilbencilo, en un compuesto, bajo forma racémica, en forma de una mezcla de diastereoisomeros o en forma enantioméricamente pura, de fórmula: b) se desprotege el compuesto de fórmula (III) así obtenido; c) si llega el caso, cuando el compuesto de fórmula (I) así obtenido está en forma racémica, se separan los enantiomeros y, eventualmente, se transforma el compuesto de fórmula (I), enantioméricamente puro, en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.

Description

Procedimiento de preparación de un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura.

La presente invención concierne a los nuevos procedimientos de preparación de derivados de 2-(2-aril-morfolin-2-il)etanol sustituidos, bajo forma enantioméricamente pura, así como los compuestos intermedios útiles en dichos procedimientos.

Los derivados de 2-(2-aril-morfolin-2-il)etanol sustituidos de fórmula:

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en la que X representa un átomo de halógeno e indica la posición del átomo de carbono asimétrico, son intermediarios claves para la preparación de compuestos antagonistas de receptores de las taquiquininas como los descritos en la solicitud internacional WO 96/23787 y en la solicitud EP-A-776 893. Así, por ejemplo, el (R)-(+)-3-{1-[2-(4-benzoil-2-(3,4-difluorofenil)morfolin-2-il)etil]-4-fenil piperidin-4-il}-1,1-dimetilurea está descrito como un antagonista potente y selectivo de los receptores NK_{2} humanos de la neuroquinina A (X. Edmonds-Alt et al., Neuropeptides, 1997, 31 (5), 449-458) y, en consecuencia, puede ser útil principalmente en el tratamiento de las afecciones de los sistemas respiratorio, gastrointestinal, urinario, inmunológico, cardiovascular y del sistema nervioso central, así como del dolor y la migraña.

Por átomo de halógeno se entiende un átomo de bromo, de cloro, de flúor o de yodo.

Preferentemente, la presente invención concierne a los nuevos procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I), enantioméricamente puros, en la que X representa un átomo de cloro o un átomo de flúor.

La preparación de compuestos de fórmula (I) se ilustra en la solicitud internacional WO 96/23787 y se efectúa según el esquema 1 a continuación en el que X representa un átomo de halógeno.

(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 1

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Sin embargo, dicho procedimiento tiene inconvenientes suficientes para descartarlo en cualquier utilización a escala industria.

Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I), en la que X representa un átomo de flúor preparado mediante dicho procedimiento, se obtiene con un rendimiento muy poco elevado, del orden del 1% al 2% calculado a partir del derivado benzaldehído de partida, con arreglo a la descripción de la solicitud WO 96/23787.

El compuesto de fórmula (I) en la que X representa un átomo de cloro o de flúor también se puede preparar siguiendo el procedimiento enantioselectivo descrito en Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 3251-3262. Sin embargo, dicho procedimiento tiene el inconveniente de utilizar materias primas tales como el diceteno, y reactivos tales como el diclorobis (trifenilfosfina)paladio (II), el AD-mix-\beta® o el azodicarboxilato de dietilo, cuyos precios hacen que la producción del compuesto de fórmula (I) a escala industrial sea bastante cara.

Actualmente se han descubierto nuevos procedimientos de preparación del compuesto de fórmula (I) enantioméricamente puro a partir de materias primas y de reactivos simples y con rendimientos del orden del 5% al 25%.

Así, según uno de sus aspectos, la presente invención concierne a un procedimiento A de preparación de un compuesto, bajo fórmula enantioméricamente pura, de fórmula:

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en la que X representa un átomo de halógeno, de sus sales con ácidos minerales u orgánicos, o de sus sales con ácidos orgánicos con actividad óptica, caracterizados porque:

a): se transforma un compuesto, bajo forma racémica, bajo forma de una mezcla de diastereoisomeros o bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:

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: en la que X es según se lo define para un compuesto de fórmula (I), y R1 representa un grupo N-protector elegido entre un grupo bencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo 1-cloro etiloxicarbonilo, un grupo terc-butiloxicarbonilo o un grupo \alpha-metilbencilo, en un compuesto, bajo forma racémica, bajo forma de una mezcla de diastereoisomeros o bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:

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b): se desprotege el compuesto de fórmula (III) así obtenido;

c): si llega el caso, cuando el compuesto de fórmula (I) así obtenido está en forma racémica, se separan los enantiomeros y, eventualmente, se transforma el compuesto de fórmula (I), enantioméricamente puro, en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.

Preferentemente, en el procedimiento A, R_{1} representa un grupo bencilo o un grupo benciloxicarbonilo.

Cuando X representa un átomo de cloro, preferentemente, en el procedimiento A, R_{1} representa un grupo terc-butiloxicarbonilo o un grupo 1-cloroetiloxicarbonilo.

Cuando, en el procedimiento A según la invención, en las etapas a) y b) se utilizan reacciones no racemizantes y conservadoras de la quiralidad, se prepara directamente un compuesto de fórmula (I) enantioméricamente puro, utilizando como compuesto de partida, un compuesto de fórmula (II) enantioméricamente puro.

En la etapa a) del procedimiento A, se transforma un compuesto de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (III) según los métodos clásicos bien conocidos por los profesionales del oficio.

Preferentemente, en la etapa a), se somete un compuesto de fórmula (II) primero a una reacción de hidroboración y después a una reacción de oxidación, a fin de obtener un compuesto de fórmula (III).

La reacción de hidroboración de un alqueno disimétrico de fórmula (II), y después la reacción de oxidación in situ del organoborano formado intermediariamente para que dé el alcohol primario de fórmula (III) se efectúan según los métodos clásicos, tales como los descritos en J. Am. Chem. Soc., 1974, 96 (25), 7765-7770, o en J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 4708-4712.

Los agentes de hidroboración utilizados, bien conocidos por los profesionales del oficio, son, por ejemplo, o bien complejos boranos tales como el complejo borano-tetrahidrofurano, o el complejo borano-dimetil sulfuro, o bien el 9-borabiciclo [3.3.1]nonano o 9-BBN. El borano utilizado también se puede generar in situ, con arreglo a los métodos clásicos, a partir, por ejemplo, del borohidruro de sodio o del borohidruro de litio y de un ácido como un ácido de Lewis.

Preferentemente, se utiliza el complejo borano-tetrahidrofurano, el 9-borabiciclo [3.3.1]nonano o el borano generado in situ por acción del cloruro de trimetilsililo sobre el borohidruro de sodio.

Cuando se utiliza el complejo borano-tetrahidrofurano, éste último interviene en la reacción a razón de 0,3 a 1,5 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula (II).

Cuando se utiliza el 9-borabiciclo[3.3.1]nonano, éste último interviene en la reacción a razón de 1 a 1,5 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula (II).

Cuando se genera el borano in situ por acción de un cloruro de trimetilsililo sobre el borohidruro de sodio, éstos último se utilizan a razón de 3 a 5 equivalentes moleculares cada uno por equivalente molecular de compuesto de fórmula (II).

La reacción de hidroboración se efectúa en un disolvente inerte, tal como un éter tal como el éter dietílico, el tetrahidrofurano, el dioxano, el dimetoxietano o el dietilenoglicol-dimetil éter, o tal como un hidrocarburo aromático como el tolueno o el xileno, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente y durante un tiempo comprendido entre 5 y 48 horas.

A continuación, se somete al organoborano formado intermediariamente a una reacción de oxidación clásica. Preferentemente, se efectúa la reacción de oxidación en condiciones de catálisis por transferencia de fase utilizando un peróxido, en presencia de una base fuerte y de un catalizador de transferencia de fase en un disolvente inerte y agua.

Como peróxido, es preferible utilizar el peróxido de hidrógeno. Éste último interviene en la reacción a razón de 3 a 5 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula (II).

La base utilizada en la reacción se elige entre un hidróxido de metal alcalino, como el hidróxido de sodio. Ésta interviene en la reacción a razón de 1 a 2 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula (II).

El catalizador de transferencia de fase se elige entre las sales de amonio cuaternarias sustituidas, tales como el tetrabutilamonio hidrógeno sulfato. Éste interviene en la reacción a razón de 0,01 a 0,1 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula (II).

La reacción de oxidación se lleva a cabo dentro de uno de los solventes anteriormente citados para la reacción de hidroboración y a una temperatura comprendida entre 0°C y 60°C.

Dicha reacción de oxidación es muy exotérmica y requiere un control del caudal de entrada del peróxido, así como también de la temperatura del medio reactivo.

La reacción se desarrolla durante un tiempo comprendido entre la duración de introducción de la solución de peróxido de carbono y 48 horas.

Puesto que la mezcla peróxido de hidrógeno/tetrahidofurano está considerada como peligrosa en la fase industrial, es preferible efectuar la reacción de oxidación en un disolvente aromático, preferentemente el tolueno. En este caso, puede que sea necesario un cambio de disolvente antes de la reacción de oxidación o, preferentemente, antes de la reacción de hidroboración.

En la etapa b) del procedimiento A, se desprotege el compuesto de fórmula (III) así obtenido con arreglo a los métodos clásicos.

Así, la desprotección del grupo bencilo del compuesto de fórmula (IIIa), la desprotección del grupo benciloxi carbonilo del compuesto de fórmula (IIIb) o la desprotección del grupo \alpha-metilbencilo del compuesto de fórmula (IIIe) se efectúan por hidrogenólisis, preferentemente mediante hidrogenación catalítica o por catálisis mediante transferencia de hidrógeno.

La hidrogenación catalítica se efectúa en un disolvente inerte, como un alcohol (el metanol, el etanol o el propan-2-ol, por ejemplo), un hidrocarburo aromático (tolueno o xileno, por ejemplo), un éster (el acetato de etilo, por ejemplo), o en una mezcla de dichos disolventes precipitados, en presencia de un catalizador como el paladio sobre carbón o el níquel de Raney, bajo una presión comprendida entre 1 y 10 bars, a una temperatura comprendida entre 0°C y 100°C y durante un tiempo comprendido entre 1 y 24 horas.

La catálisis por transferencia de hidrógeno se efectúa utilizando el formiato de amonio, en presencia de un catalizador como el paladio sobre carbón, en un disolvente inerte como el alcohol (el metanol o el etanol, por ejemplo), a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente y durante un tiempo comprendido entre 2 y 48 horas.

La desprotección del grupo 1-cloroetiloxicarbonilo del compuesto de fórmula (IIId) se efectúa por hidrólisis ácida mediante ácido clorhídrico o de ácido trifluoroacético por ejemplo, en un disolvente inerte como un alcohol (el metanol o el etanol, por ejemplo), un éter (el éter dietílico, el dioxano o el tetrahidrofurano, por ejemplo), un hidrocarburo halogenado (el diclorometano, por ejemplo) y a una temperatura comprendida entre -10°C y la temperatura de reflujo del disolvente.

Cuando se obtiene el compuesto de fórmula (I) bajo forma racémica, se separan, en la etapa c), los enantiomeros según los métodos usuales. Preferentemente, la separación se efectúa mediante preparación de una sal con actividad óptica, por acción de un ácido orgánicamente activo, como el ácido L-(+) o D-(-)mandélico, el ácido L-(-) o D-(+)-di-para-toluoil tártrico, el ácido L-(+) o D-(-)-tártrico, el ácido L-(-) o D-(+(-dibenzoil tártrico o el ácido (1R)-(-) o (1S)-(+)-10-canforsulfónico, y posterior separación de los isomeros, por ejemplo, por cristalización. El enantiomero deseado se libera de su sal en medio básico.

Preferentemente, se efectúa la separación de los enantiomeros del compuesto de fórmula (I) por formación de una sal con actividad óptica, mediante la acción del ácido L-(-) o D-(+)-di-para-toluoil tártrico.

Los compuestos de fórmula (I), enantioméricamente puros, bajo la forma de sales con actividad óptica con ácidos orgánicos con actividad óptica son nuevos y forman parte de la invención.

Se prefieren los compuestos de fórmula (I), enantioméricamente puros, bajo la forma de sales con actividad óptica con ácidos orgánicos con actividad óptica, en la que X representa un átomo de cloro o un átomo de flúor.

Se prefieren los compuestos de fórmula (I), enantioméricamente puros, bajo la forma de sales con el ácido L-(-) o D-(+)-di-para-toluoil tártrico.

Los compuestos de fórmula (II), bajo forma enantioméricamente pura, bajo forma de racémico o bajo forma de una mezcla de diastereoisomeros, y sus posibles sales con ácidos minerales u orgánicos son nuevos y forman parte de la invención.

Se prefieren los compuestos de fórmula (II) en la que X representa un átomo de cloro o un átomo de flúor.

Se prefieren los compuestos de fórmula (II) en la que R_{1} representa un grupo bencilo o un grupo bencilcarbonilo.

Según otro de sus aspectos, la invención concierne a un procedimiento B de preparación de un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura o bajo forma racémica, de fórmula:

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en la que X representa un átomo de halógeno y R_{1} representa un grupo benciloxicarbonilo o un grupo 1-cloroetiloxicarbonilo, que se caracteriza porque se hace reaccionar un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura o bajo forma racémica, de fórmula:

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En la que X es según se lo define para un compuesto de fórmula (II), con cloroformiato de bencilo o cloroformiato de 1-cloroetilo, en presencia de una base, con o sin disolvente.

Preferentemente, en el procedimiento B, R_{1} representa un grupo bencilcarbonilo.

El cloroformiato de bencilo o el cloroformiato de 1-cloroetilo se utiliza en la reacción a razón de 1 a 1,5 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula (IIa).

La base utilizada en la reacción se elige entre las bases orgánicas como la trietilamina, la N,N-diisopropiletilamina o la N-metilmorfolina, o entre los carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino tales como el carbonato de sodio, el carbonato de potasio o el bicarbonato de sodio.

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La base se utiliza en la reacción a razón de 0,01 a 1,5 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula (IIa).

Cuando la reacción se efectúa en un disolvente, éste se elige entre un hidrocarburo aromático como el tolueno o el xileno, un hidrocarburo halógeno, como el diclorometano, el 1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el clorobenceno o el diclorobenceno, un éter como el tetrahidrofurano, el dioxano o el dimetoxietano, un éster como el acetato de etilo, un amido como la N,N-dimetilformamida, un nitrilo como el acetonitrilo o una cetona como la acetona.

La reacción se efectúa a una temperatura comprendida entre -20°C y la temperatura de reflujo del disolvente y durante un tiempo comprendido entre 1 y 24 horas.

Según otro de sus aspectos, la invención concierne a un procedimiento C de preparación de un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, bajo forma de una mezcla de diastereoisomeros o bajo forma racémica, de fórmula:

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en la que X representa un átomo de halógeno y R_{1} representa un grupo bencilo, un grupo terc-butiloxicarbonilo o un grupo \alpha-metilbencilo, de sus posibles sales con ácidos minerales u orgánicos, caracterizado porque se cicliza un componente, bajo forma enantioméricamente pura, bajo forma de una mezcla de diastereoisomeros o bajo forma de racémico, de fórmula:

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en la que X y R_{1} son según se los ha definido para un compuesto de fórmula (II) y, eventualmente, se transforma el compuesto de fórmula (II) así obtenido en una de sus sales.

Preferentemente, en el procedimiento C, R_{1} representa un grupo bencilo.

La reacción de ciclización de un dial de fórmula (IV) en un derivado morfolínico de fórmula (II) se puede efectuar según los métodos usuales, tales como los descritos, por ejemplo, en J. Med. Chem., 1994, 37, 2791-2796.

Preferentemente, se efectúa la reacción de ciclización en condiciones de catálisis por transferencia de fase utilizando un halogenuro de alquilo o de aril sulfonilo, en presencia de una base fuerte y de un catalizador de transferencia de fase, en un disolvente inerte mezclado con agua.

La reacción del alcohol primario del compuesto de fórmula (IV) con un halogenuro de alquilo o de aril sulfonilo, en presencia de una base fuerte, permite formar un alquilo o un éster de aril sulfonato que, en las condiciones reactivas, se cicliza in situ para formar el ciclo morfolínico.

Se ha descubierto que, cuando se lleva a cabo una reacción de ciclización de un compuesto de fórmula (IV) enantioméricamente puro en las condiciones prescritas, se obtiene un compuesto de fórmula (II) enantioméricamente puro cuyo átomo de carbono asimétrico posee la misma configuración.

Entre los halogenuros de alquilo o de aril sulfonilo, son preferibles el metanosulfonilo, el cloruro de bencenosulfonilo o el cloruro de p-toluenosulfonilo.

El halogenuro de alquilo o de aril sulfonilo interviene en la reacción a razón de 1 a 1,5 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula (IV).

La base utilizada en la reacción se elige entre un hidróxido de metal alcalino, como el hidróxido de sodio o el hidróxido de potasio.

La base interviene en la reacción a razón de 5 a 10 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula (IV).

El catalizador de transferencia de fase se elige entre las sales de amonio cuaternarias sustituidas, como el cloruro de benciltrietilamonio.

El catalizador interviene en la reacción a razón de 0,01 a 0,1 equivalente molecular por equivalente molecular de compuesto de fórmula (IV).

La reacción se efectúa en un disolvente inerte como un hidrocarburo aromático, tal como el tolueno o el xileno.

La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 60°C y se desarrolla a lo largo de un período de 1 a 24 horas.

El compuesto de fórmula (IV), bajo forma enantioméricamente pura, bajo forma de una mezcla de diastereoisomeros, o bajo forma de racémico, y sus posibles sales con ácidos minerales u orgánicos son nuevos y forman parte de la invención.

Se prefiere el compuesto de fórmula (IV) en la que X representa un átomo de cloro o un átomo de flúor.

Se prefiere el compuesto de fórmula (IV) en la que R_{1} representa un grupo bencilo.

Según otro de sus aspectos, la invención concierne a un procedimiento D de preparación de un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:

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en la que X representa un átomo de halógeno y R_{1} representa un grupo bencilo o un grupo \alpha-metilbencilo, de sus sales con ácidos minerales u orgánicos, caracterizado porque:

a): se hace reaccionar un compuesto, bajo forma racémica, de fórmula:

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: en la que X es según se lo define para un compuesto de fórmula (IV) y Hal representa un átomo de halógeno, con la bencilamina o con la R(+) o la S(-)-\alpha-metilbencilamina, en presencia de una base, en un disolvente inerte, a fin de obtener un compuesto, bajo forma racémica o bajo forma de una mezcla de diastereoisomeros, de fórmula:

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b): se separan los enantiomeros o los diastereoisomeros del compuesto de fórmula (VI) así obtenido;

c): se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VI), enantioméricamente puro:

-: ya sea con óxido de etileno, en presencia catalítica de un ácido, en un disolvente inerte;

-: ya sea con un compuesto de fórmula Hal''''-CH_{2}-CH_{2}-O-R_{2} (XXI) en la que R_{2} representa un grupo O-protector y Hal'''' representa un átomo de halógeno, en presencia de una base, en un disolvente inerte, seguido de la desprotección del grupo O-protector:

: y eventualmente, se transforma el compuesto de fórmula (IV), enantioméricamente puro, en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.

Preferentemente, en el procedimiento D, R_{1} representa un grupo bencilo.

Preferentemente, en la etapa a) del procedimiento D, se utiliza un compuesto de fórmula (V) en la que Hal representa un átomo de cloro o de bromo.

En la etapa a) del procedimiento D, el compuesto de fórmula (V) primero se transforma en un derivado epoxi intermediario de fórmula:

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que, en las condiciones reactivas, reacciona con la amina a fin de producir el compuesto de fórmula (VI).

La amina interviene en la reacción a razón de 1 a 1,5 equivalentes moleculares por equivalente molecular del compuesto de fórmula (V).

La base utilizada en la reacción se elige entre los carbonatos o los bicarbonatos de metal alcalino tales como el carbonato de sodio, el carbonato de potasio o el bicarbonato de sodio. Preferentemente, utilizamos el bicarbonato de sodio.

La base interviene en la reacción a razón de 1 a 2 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula (V).

El disolvente inerte se elige entre los disolventes polares tales como el acetonitrilo, el propionitrilo o la 1-metil-2-pirrolidinona. El propionitrilo constituye un disolvente preferido.

La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 80°C y 120°C.

La reacción se efectúa en un período de 5 a 24 horas.

En la etapa b) del procedimiento D, se separan los enantiomeros del compuesto de fórmula (VIa) así obtenido según los métodos clásicos. Preferentemente, la separación se podrá efectuar por preparación de una sal con actividad óptica, por acción de un ácido orgánico con actividad óptica como el ácido L-(+) o D-(-)-mandélico, el ácido L-(-) o D-(+)-di-para-toluoil tártrico, el ácido L-(+) o D-(-)-tártrico, el ácido L-(-) o D-(+)-dibenzoil tártrico, y posteriormente por separación de los isomeros, por ejemplo, por cristalización. El enantiomero deseado se libera de su sal en medio básico.

Preferentemente, se efectúa la separación de los enantiomeros del compuesto de fórmula (VIa) por formación de una sal con actividad óptica, por acción del ácido L-(+) o D-(-)-mandélico.

En la etapa b) del procedimiento D, se separan los diastereoisomeros del compuesto de fórmula (VIb) así obtenido según los métodos clásicos. Preferentemente, la separación se podrá efectuar por preparación de una sal con un ácido mineral u orgánico, o con un ácido orgánico con actividad óptica como los anteriormente citados, y posterior separación de los diastereoisomeros, por ejemplo, por cristalización. El diastereoisomero deseado se puede liberar de su sal en medio básico.

En la etapa c) del procedimiento D, la reacción del compuesto de fórmula (VI), enantioméricamente puro, con el óxido de etileno se ejecuta en un reactor de tipo hidrogenador, puesto que a las temperaturas utilizadas el óxido de etileno está bajo forma gaseosa.

El óxido de etileno interviene en la reacción a razón de 5 a 15 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula (VI).

El disolvente puede ser, por ejemplo, un alcohol como el metanol.

El ácido utilizado en cantidad catalítica en la reacción se elige entre los ácidos minerales u orgánicos clásicos como el ácido clorhídrico o el ácido acético.

Se ha descubierto que se puede efectuar la reacción entre el compuesto de fórmula (VI) y el óxido de etileno sin catálisis ácida utilizando como compuesto de partida el compuesto de fórmula (VI) enantioméricamente puro bajo forma de sal con un ácido con actividad óptica, preferentemente con el ácido L-(+) o D(-)-mandélico.

La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0°C y 60°C y se efectúa durante un tiempo comprendido entre 2 y 24 horas.

Según la otra alternativa de la etapa c) del procedimiento D, el grupo protector R_{2} se elige entre los grupos O-protectores clásicos, bien conocidos por los profesionales del oficio, como el grupo tetrahidropirano-2-ilo.

Preferentemente, se utiliza un compuesto de fórmula (XXI) en la que Hal'''' representa un átomo de cloro o de bromo.

El compuesto de fórmula (XXI) interviene en la reacción a razón de 1 a 2 equivalentes moleculares por equivalente molecular del compuesto de fórmula (VI).

La base utilizada en la reacción se elige entre los carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino como el carbonato de sodio, el carbonato de potasio o el bicarbonato de sodio.

La base interviene en la reacción a razón de 1 a 2 equivalentes moleculares por equivalente molecular del compuesto de fórmula (VI).

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El disolvente inerte se elige entre los disolventes polares como el acetonitrilo, el propionitrilo o la 1-metil-2-pirrolidona.

La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 80°C y 120°C y se efectúa en un período de 5 a 24 horas.

La desprotección del grupo O-protector R_{2} se efectúa según los métodos conocidos por los profesionales del oficio. Por ejemplo, cuando R_{2} representa un grupo tetrahidropirano-2-ilo, la desprotección se efectúa por hidrólisis ácida utilizando un ácido como el ácido clorhídrico.

La reacción se efectúa en un disolvente etéreo como el éter dietílico o en un alcohol como el metanol o en un disolvente aromático como el tolueno, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente y durante un tiempo comprendido entre 1 y 24 horas.

El compuesto de fórmula (VI), bajo forma racémica, bajo forma de una mezcla de diastereoisomeros o bajo forma enantioméricamente pura, y sus sales con ácidos minerales u orgánicos o sus sales con ácidos con actividad óptica, son nuevos y forman parte de la invención.

Es preferible el compuesto de fórmula (IVa), enantioméricamente puro, bajo forma de sal con el ácido L-(+) o D-(-)-mandélico.

Es preferible el compuesto de fórmula (VI) en la que X representa un átomo de cloro o de flúor.

Es preferible el compuesto de fórmula (VI) en la que R_{1} representa un grupo bencilo.

El compuesto de fórmula (XXI) se prepara por protección de derivados 2-halógeno-etanol según los métodos clásicos tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973 y en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wutts, Ed. John Wiley & Sons, 1991.

Según otro de sus aspectos, la invención concierne a un procedimiento E de preparación de un compuesto, bajo forma racémica o bajo forma de una mezcla de diastereoisomeros, de fórmula:

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en la que X representa un átomo de halógeno y R_{1} representa el grupo bencilo, el grupo terc-butiloxicarbonilo o el grupo \alpha-metilbencilo, de sus posibles sales con ácidos minerales u orgánicos, caracterizado porque:

a): se hace reaccionar un compuesto, bajo forma racémica, de fórmula:

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: en la que X es según se lo define para un compuesto de fórmula (IV) y Hal representa un átomo de halógeno, ya sea con 2-(bencilamino)-1-etanol, ya sea con 2-amino-l-etanol, o ya sea con (R) o (S)-2-(\alpha-metilbencilamino)-1-etanol, en presencia de una base y en un disolvente inerte, y, eventualmente se transforma el compuesto de fórmula (IVa) o (IVe) así obtenido en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.

b): si llega el caso, en la etapa a), se ejecuta el compuesto de fórmula (V) con 2-amino-1-etanol, y se trata el compuesto así obtenido de fórmula:

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: con dicarbonato de di-terc-butilo, en presencia de una base y en un disolvente inerte para obtener el compuesto de fórmula (IVd).

Preferentemente, en el procedimiento E, R_{1} representa un grupo bencilo.

Preferentemente, en la etapa a) del procedimiento E, se utiliza un compuesto de fórmula (V) en la que Hal representa un átomo de cloro o de bromo.

Como en la etapa a) del procedimiento D, el compuesto de fórmula (V) primero se transforma en derivado epoxi intermediario de fórmula (VII) que, en las condiciones reactivas, reacciona in situ con el derivado aminoetanol para dar el compuesto de fórmula (IVa), (IVe) o (IV'd).

El derivado aminoetanol interviene en la reacción a razón de 1 a 1,5 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula (V).

La base utilizada en la reacción se elige entre los carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino tales como el carbonato de sodio, el carbonato de potasio o el bicarbonato de sodio. Preferentemente, se utiliza bicarbonato de sodio.

La base interviene a razón de 1 a 2 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuestos de fórmula (V).

El disolvente inerte se elige entre los disolventes polares tales como el acetonitrilo, el propionitrilo o la 1-metil-2-pirrolidinona. La 1-metil-2-pirrolidinona es un disolvente preferido.

La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 80°C y 120°C y durante un tiempo comprendido entre 10 y 24 horas.

Si llega el caso, en la etapa b) del procedimiento E, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (IV'd) con dicarbonato de di-terc-butilo, en presencia de una base orgánica como la trietilamina, la N,N-diisopropiletilamina o la N-metilmorfolina, en un disolvente inerte como el diclorometano, el tetrahidrofurano o la N,N-dimetilformamida, y a una temperatura comprendida entre 0°C y 60°C.

La (R) o (S)-2-(\alpha-metilbencilamino)-1-etanol se prepara según el método descrito en J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 747-754.

Los compuestos de fórmula (V) son nuevos y forman parte de la invención.

Es preferible el compuesto de fórmula (V) en la que X representa un átomo de cloro o un átomo de flúor y Hal representa un átomo de cloro o de bromo.

Según otro de sus aspectos, la invención concierne a un procedimiento F de preparación de un compuesto de fórmula:

17

en la que X representa un átomo de halógeno y Hal representa un átomo de halógeno, caracterizado porque:

a): se hace reaccionar un compuesto de fórmula:

18

: en la que X es según se lo define para un compuesto de fórmula (V), con un compuesto de fórmula:

Hal'-CO-CH_{2}-Hal

: en la que Hal' y Hal representan un átomo de halógeno, en presencia de un ácido de Lewis y en un disolvente inerte, para obtener un compuesto de fórmula:

19

b): se hace reaccionar el compuesto de fórmula (X) así obtenido con un compuesto de fórmula:

CH_{2} = CH-Mg-Hal''

: en la que Hal'' representa un átomo de halógeno, en un disolvente inerte, seguido de una hidrólisis, y se obtiene el compuesto de fórmula (V) esperado.

Según un aspecto preferencial, el invento se remite a la preparación de un compuesto de fórmula (V) en la que Hal representa un átomo de cloro o de bromo.

Preferentemente, en la etapa a) se utiliza un compuesto de fórmula (IX) en la que Hal' y Hal representan cada uno independientemente un átomo de cloro o de bromo y en la etapa b) se utiliza un compuesto de fórmula (XI) en la que Hal'' representa un átomo de cloro o de bromo.

La etapa a) del procedimiento F es una reacción de Friedel y Craft efectuada en condiciones de Perrier según los métodos clásicos.

El ácido de Lewis se elige entre los ácidos de Lewis clásicos, y preferentemente se utiliza el cloruro de aluminio.

El ácido de Lewis se utiliza en la reacción a razón de 1 a 1,5 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula (VIII).

Entre los halogenuros de halógeno acetilo de fórmula (IX), es preferible utilizar el cloruro de cloroacetilo.

El compuesto de fórmula (IX) se utiliza a razón de 1 a 1,5 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula (VIII).

El disolvente se elige entre los hidrocarburos aromáticos tales como el tolueno o el xileno, los hidrocarburos clorados tales como el diclorometano, el dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el clorobenceno o el diclorobenceno, los éteres tales como eltetrahidrofurano, el dioxano o el dimetoxietano. Preferentemente ser utiliza el diclorometano.

La reacción se efectúa a una temperatura comprendida entre 0°C y 100°C y durante un tiempo comprendido entre 1 y 24 horas.

La etapa b) del procedimiento F es una reacción de Grignard efectuada según los métodos clásicos.

El compuesto de fórmula (XI) se utiliza en la reacción a razón de 1 a 1,5 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula (X).

El disolvente se elige entre los éteres tales como el éter dietílico, el éter diisopropílico, el tetrahidrofurano o el dioxano. Preferentemente, se utiliza el tetrahidrofurano.

La reacción se efectúa a una temperatura comprendida entre -20°C y 0°C y durante un tiempo comprendido entre 1 y 24 horas.

Al final de la reacción, se hidroliza la mezcla reactiva según los métodos clásicos, vertiéndola, por ejemplo, en una solución saturada de cloruro de amonio.

Según otro de sus aspectos, la invención concierne a un procedimiento G de preparación de un compuesto, bajo forma racémica, de fórmula:

20

en la que X representa un átomo de halógeno, de sus sales con ácidos minerales u orgánicos, caracterizado porque:

a): se procede como en la etapa a) del procedimiento F;

b): se hace reaccionar el compuesto de fórmula (X) así obtenido, con un compuesto de fórmula:

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21

\vskip1.000000\baselineskip

: en la que R_{2} representa un grupo O-protector, en presencia de una base y en un disolvente inerte, a fin de obtener un compuesto de fórmula:

22

c): se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XIII) así obtenido con un compuesto de fórmula

CH_{2} = CH-Mg-Hal''

: en la que Hal'' representa un átomo de halógeno, en un disolvente inerte, seguido de una hidrólisis, para obtener un compuesto de fórmula:

23

d): se desprotege el compuesto de fórmula (XIV) y, eventualmente, se transforma el compuesto de fórmula (IVa) así obtenido en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.

Preferentemente, en la etapa a) se utiliza un compuesto de fórmula (IX) en la que Hal' y Hal representan cada uno independientemente un átomo de cloro o de bromo.

En la etapa b) del procedimiento G, el grupo protector R_{2} se elige entre los grupos O-protectores clásicos bien conocidos por los profesionales del oficio, tales como el grupo tetrahidropirano-2-ilo.

El compuesto de fórmula (XII) interviene en la reacción a razón de 1 a 1,5 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula (X).

La base se elige entre los carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino, preferentemente el bicarbonato de sodio.

La base se utiliza a razón de 1 a 1,5 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula (X).

El disolvente inerte se elige entre los disolventes polares tales como el acetonitrilo o el propionitrilo, o los éteres tales como el tetrahidofurano, o los disolventes halógenos como el diclorometano. Preferentemente, se utiliza el tetrahidrofurano.

La reacción se efectúa a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente y durante un tiempo comprendido entre 1 y 24 horas.

La etapa c) del procedimiento G es una reacción de Grignard efectuada según los métodos clásicos.

Preferentemente, en la etapa c) se utiliza un compuesto de fórmula (XI) en la que Hal'' representa un átomo de cloro o de bromo.

\newpage

El compuesto de fórmula (XI) se utiliza en la reacción a razón de 1,5 a 2 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula (XIII).

El disolvente se elige entre los éteres como el éter dietílico, el éter diisopropílico, el tetrahidrofurano o el dioxano. Preferentemente, se utiliza el tetrahidrofurano.

La reacción se efectúa a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente y se desarrolla durante un tiempo comprendido entre 1 y 24 horas.

Al final de la reacción, se hidroliza la mezcla reactiva vertiéndola, por ejemplo, en una solución saturada de cloruro de amonio.

Se desprotege el compuesto de fórmula (XIV) en la etapa d) del procedimiento G según los métodos conocidos por los profesionales del oficio. Por ejemplo, cuando R_{2} representa un grupo tetrahidropirano-2-ilo, la desprotección se efectúa por hidrólisis ácida utilizando un ácido como el ácido clorhídrico. Éste último se puede generar in situ a partir de cloruro de acetilo y de metanol.

La reacción se efectúa en un disolvente etéreo como el éter dietílico o un alcohol como el metanol, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente y durante un tiempo comprendido entre 1 y 24 horas.

El compuesto de fórmula (XIII) y sus sales con ácidos minerales u orgánicos son nuevos y forman parte de la invención.

Es preferible el compuesto de fórmula (XIII) en la que X representa un átomo de cloro o de flúor.

El compuesto de fórmula (XIV) y sus sales con ácidos minerales u orgánicos son nuevos y forman parte de la invención.

Es preferible el compuesto de fórmula (XIV) en la que X representa un átomo de cloro o de flúor.

El compuesto de fórmula (XII) se prepara por protección del 2-(bencilamino)-1-etanol según los métodos clásicos como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973, y en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wutts, Ed. John Wiley & Sons, 1991.

Según otros de sus aspectos, la invención concierne a un procedimiento enantioselectivo H de preparación de un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:

24

a): se hace reaccionar un compuesto de fórmula:

25

: en la que X es según se lo define para un compuesto de fórmula (IVa) y Hal'' representa un átomo de halógeno, con el (R)- o el (S)-2-fenil-hexahidro-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-carboxilato de metilo, de fórmula:

26

: en presencia de cloruro de magnesio, en un disolvente inerte, seguido de una hidrólisis, para obtener un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:

27

b): se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XVII) así obtenido con un compuesto de fórmula:

CH_{2} = CH-Mg-Hal''

: en la que Hal'' representa un átomo de halógeno, en un disolvente inerte, seguido de hidrólisis, para obtener un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:

28

c): se hidroliza el compuesto de fórmula (XVIII) así obtenido por acción de un ácido, en un disolvente inerte mezclado con agua, a fin de obtener un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:

29

d): se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XIX) así obtenido con 2-(bencilamino)-1-etanol en presencia de un ácido, en un disolvente inerte, y después se reduce la sal de iminio formada intermediariamente mediante un agente reductor y, eventualmente, se transforma el compuesto de fórmula (IVa), enantioméricamente puro, en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.

Preferentemente, en la etapa a) se utiliza un compuesto de fórmula (XV) en la que Hal'' representa un átomo de cloro o de bromo y en la etapa b) se utiliza un compuesto de fórmula (XI) en la que Hal'' representa un átomo de cloro o de bromo.

Las etapas a), b) y c) del procedimiento H se efectúan según el método de síntesis asimétrica de \alpha-hidroxialdehídos descrita por T. Mukaiyama en Tetrahedron, 1981, 37 (23), 4111-4119.

En la etapa d), se hace reaccionar un \alpha-hidroxialdehído de fórmula (XIX) con 2-(bencilamino)-1-etanol, en presencia de un ácido como el ácido acético, en un disolvente polar como el acetonitrilo, para formar in situ una imina intermediaria que se reduce químicamente utilizando, por ejemplo, el triacetoxiborohidruro de sodio o el cianoborohidruro de sodio, o catalíticamente utilizando el hidrógeno y un catalizador como el paladio sobre carbón.

El compuesto de fórmula (XIX) enantioméricamente puro o racémico es nuevo y forma parte de la invención.

Es preferible el compuesto de fórmula (XIX) en la que X representa un átomo de cloro o de flúor.

Según otro de sus aspectos, la invención concierne a un procedimiento enantioselectivo I de preparación de un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:

30

a): b) c) se procede como en las etapas a), b), c) del procedimiento H;

d): se reduce el compuesto de fórmula (XIX) así obtenido, mediante un agente reductor, en un disolvente inerte, a fin de obtener un compuesto, enantioméricamente puro, de fórmula:

31

e): se cicliza el compuesto de fórmula (XX) así obtenido, a fin de obtener un compuesto, bajo fórmula enantioméricamente puro, de fórmula:

32

f): se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VII) así obtenido con 2-(bencilamino)-1-etanol en presencia de una base y en un disolvente inerte y, eventualmente, se transforma el compuesto de fórmula (IVa), enantioméricamente puro, en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.

En la etapa d) la reducción del aldehído de fórmula (XIX) en un diol de fórmula (XX) se efectúa según los métodos clásicos, utilizando un agente reductor como el borohidruro de sodio, el hidruro de diisobutil aluminio o el hidruro de aluminio y de litio. Preferentemente, se utiliza el borohidruro de sodio.

La reacción se efectúa en un disolvente inerte como un disolvente aromático tal como el tolueno, un alcohol tal como el etanol, un éter como el tetrahidrofurano, o una mezcla de dichos disolventes.

La reacción se efectúa a una temperatura comprendida entre -70°C y la temperatura de reflujo del disolvente y durante un tiempo comprendido entre 1 y 24 horas.

En la etapa e), la ciclización de un diol de fórmula (XX) en un derivado oxirano de fórmula (VII) se efectúa, preferentemente, en condiciones de catálisis por transferencia de fase utilizando un halogenuro de alquilo o de aril sulfonilo, en presencia de una base fuerte y de un catalizador de transferencia de fase, en un disolvente inerte mezclado con agua.

Se ha descubierto que cuando se efectúa la reacción de ciclización de un compuesto de fórmula (XX) enantioméricamente puro en las condiciones antedichas, se obtiene un compuesto de fórmula (VII) enantioméricamente puro cuyo átomo de bencenosulfonilo posee la misma configuración.

Entre los halogenuros de alquilo o de arilo sulfonilo es preferible el cloruro de metanosulfonilo, el cloruro de bencenosulfonilo o el cloruro de p-toluenosulfonilo.

El halogenuro de alquilo o de arilo sulfonilo interviene en la reacción a razón de 1 a 1,5 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula (XX).

La base utilizada en la reacción se elige entre un hidróxido de metal alcalino como el hidróxido de sodio o el hidróxido de potasio.

La base interviene en la reacción a razón de 5 a 10 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula (XX).

El catalizador interviene en la reacción a razón de 0,01 a 0,1 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula (XX).

La reacción se efectúa en un disolvente inerte como un hidrocarburo aromático como el tolueno o el xileno, o un disolvente clorado como el diclorometano.

La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 60°C y durante un tiempo comprendido entre 1 y 24 horas.

En la etapa f), la apertura del derivado oxirano de fórmula (VII)por el 2-(bencilamino)-1-etanol se efectúa según los métodos clásicos.

La amina interviene en la reacción a razón de 1 a 1,5 equivalentes molecular por equivalente molecular de compuesto de fórmula (VII).

La base se elige entre los carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino como el carbonato de sodio, el carbonato de potasio o el bicarbonato de sodio.

La base interviene en la reacción a razón de 1 a 2 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula (VII).

El disolvente se elige entre los disolventes polares tales como el acetonitrilo, el propionitrilo o la 1-metil-2-pirrolidinona.

La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 120°C y durante un tiempo comprendido entre 1 y 48 horas.

Se ha descubierto que cuando se efectúa la reacción de apertura del compuesto de fórmula (VII) enantioméricamente puro en las condiciones antedichas, se obtiene un compuesto de fórmula (IVa) cuyo átomo de carbono asimétrico posee la misma configuración.

El compuesto de fórmula (XX), enantioméricamente puro o racémico, es nuevo y forma parte de la invención.

Es preferible el compuesto de fórmula (XX) en la que X representa un átomo de cloro o de flúor.

El compuesto de fórmula (VII), enantioméricamente puro o racémico, es nuevo y forma parte de la invención.

Es preferible el compuesto de fórmula (VII) en la que X representa un átomo de cloro o de flúor.

El compuesto de fórmula (XVI) utilizado en la etapa a) del procedimiento H o en la etapa a) del procedimiento I, se prepara a partir de la (S) o de la (R)-prolina, según los procedimientos descritos en Tetrahedron, 1981, 37 (23), 4111-4119, y como se los ilustra en los Ejemplos.

En el transcurso de cada uno de los procedimientos A a I anteriormente citados, o en el curso de las diferentes etapas constitutivas de dichos procedimientos, los compuestos de fórmula (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (Ile), (III) , (IVa), (IVd), (IVe), (IV'd), (V), (VIa), (VIe), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XVII), (XVIII), (XIX) y (XX) así obtenidos pueden ser separados ulteriormente del medio reactivo según los métodos clásicos como la extracción, la cristalización, la destilación y la cromatografía. Además, los diferentes compuestos obtenidos antedichos pueden ser o bien aislados, o bien directamente empleados en el procedimiento siguiente o en la etapa siguiente en el medio en el que hayan sido obtenidos. De esta manera, cada uno de los procedimientos A a I o cada una de las etapas constitutivas de dichos procedimientos pueden ser combinados para la preparación de los compuestos de fórmula (I).

Si llega el caso, los compuestos de fórmula (I), (IIa), (IIe), (IIIa), (IIIe), (IVa), (IVe), (IV'd), (VIa), (VIe), (XIII) y (XIV) así obtenidos pueden ser aislados en forma de base libre o de sal, según las técnicas clásicas.

Dichas sales comprenden las que tienen ácidos minerales u orgánicos que permiten una separación o una cristalización conveniente de los compuestos de fórmula (I), (IIa), (IIe), (IIIa), (IIIe), (IVa), (IVe), (IV'd), (VIa), (VIe), (XIII) y (XIV), como el clorhidrato, el bromhidrato, el sulfato, el hidrógenosulfato, el dihidrógenofosfato, el metanosulfonato, el metilsulfato, el maleato, el fumarato, el succinato, el naftaleno-2-sulfonato, el gliconato, el gluconato, el citrato, el isetionato, el bencenosulfonato y el paratoluensulfonato.

Cuando los compuestos de fórmula (I), (IIa), (IIe), (IIIa), (IIIe), (IVa), (IVe), (IV'd), (VIa), (VIe), (XIII) y (XIV) se obtienen bajo forma de base libre, la salificación se efectúa por tratamiento con el ácido elegido en un disolvente orgánico. Por tratamiento de la base libre, disuelta por ejemplo en un éter tal como el éter dietílico, o en un alcohol como el metanol, el etanol, o el propano-2-ol, o en acetona, o en diclorometano, en acetato de etilo con una solución del ácido elegido en uno de los disolventes anteriormente citados, se obtiene la sal correspondiente, que se aísla según las técnicas clásicas.

Así, se preparan, por ejemplo, el clorhidrato, el bromhidrato, el sulfato, el hidrógenosulfato, el dihidrógenofosfato, el metanosulfonato, el bencenosulfonato, el paratoluensulfonato, el oxalato, el aleato, el succinato, el fumarato y el naftaleno-2-sulfonato.

Los compuestos de fórmula (I), (IIa), (IIe), (IIIa), (IIIe), (IVa), (IVe), (IV'd), (VIa), (VIe), (XIII) y (XIV) se pueden aislar en forma de una de sus sales, por ejemplo clorhidrato, u oxalato; en tal caso, de ser necesario, la base libre se puede preparara por neutralización de dicha sal con una base mineral u orgánica como el hidróxido de sodio o la trietilamina o con un carbonato o bicarbonato alcalino, como el carbonato o el bicarbonato de sodio o de potasio.

Según un aspecto preferencial, la invención concierne a procedimientos de preparación A a I de compuesto de fórmula (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IVa), (IVd), (IVe) y (V) en los que X representa un átomo de cloro o un átomo de flúor.

Según otro aspecto preferencial, la invención concierne a compuestos de fórmula (I) en forma de sales con actividad óptica con el ácido L-(-) o D(+)-di-para-toluoil tártrico, (II), (IV), (V), (VI), (VII), (XIII) en el que R_{2} representa un grupo tetrahidropirano-2-ilo, (XIX) y (XX) en las que X representa un átomo de cloro o un átomo de flúor.

Así, según la invención, se preparan los compuestos de fórmula (I) utilizando los procedimientos A a I anteriormente descritos y siguiendo las vías de síntesis que se definen a continuación y según se las ilustra en los

Ejemplos

- vía de síntesis I: procedimiento F etapas a y b; después, procedimiento E etapa a o etapas a y b; después, procedimiento C; después, procedimiento A etapas a, b y c.

- vía de síntesis II: procedimiento F etapas a y b; después, procedimiento D etapas a, b y c; después, procedimiento C; después, procedimiento A etapas a y b.

- vía de síntesis III: procedimiento G etapas a, b, c y d; después, procedimiento C; después, procedimiento A etapas a, b y c.

- vía de síntesis IV: procedimiento H etapas a b, c y d; después, procedimiento C; después, procedimiento A etapas a y b.

- vía de síntesis V: procedimiento I etapas a, b, c, d, e y f; después, procedimiento C; después, procedimiento A etapas a y b.

- vías de síntesis VI a X: respectivamente idénticas a las vías de síntesis I a V pero efectuando el procedimiento B entre el procedimiento C y el procedimiento A.

Los Ejemplos siguientes ilustran la invención pero sin limitarla.

En los Ejemplos a continuación se utilizan las siguientes abreviaciones:

DCM:	diclorometano
THF:	tetrahidrofurano
TA:	temperatura ambiente

Los espectros de resonancia magnética nuclear del protón (RMN^{1}H) se registran a 200 MHz en DMSO-d_{6}, utilizando el pico del DMSO-d_{6}, como referencia. Los desplazamientos químicos \delta se expresan en partes por millón (PPM). Las señales observadas se expresan como sigue: s: singlete; d: doblete; d.d: doble doblete; t: triplete; t.d: doble triplete; q: cuadruplete; m: multiplete.

Las purezas enantioméricas se han determinado mediante análisis por Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (CLAR) sobre fase quiral CHIRACEL OD o AD (fases estacionarias a partir de celulosa) así como por CLAR supercrítica.

Ejemplo 1 - Vía de síntesis I

(R)-(+)-2-[2-(3,4-Difluorofenil)morfolin-2-il]-1-etanol, sal con ácido L-(-)-di-para-toluoil tártrico

(I)X = F

A) 2-Cloro-1-(3,4-difluorofenil)etanona

(X)X = F; Hal = Cl;

\newpage

Procedimiento F etapa a)

A una suspensión de 247,7 g de cloruro de aluminio en 450 ml de DCM, se le añaden en 10 minutos bajo atmósfera de nitrógeno, 227,6 g de cloruro de cloroacetilo (IX: Hal = Hal' = Cl), después se calienta a reflujo la solución amarilla obtenida. A continuación se le añaden, en dos horas y gota a gota, 200 g de 1,2-difluorobenceno (VIII: X = F) y después se mantiene la mezcla reactiva a reflujo durante 1 hora. Una vez enfriada la mezcla reactiva de color rojo a 20°C, se la vierte sobre 1 kg de hielo y se deja en agitación durante 30 minutos. Después de la decantación, se trasega la fase orgánica, se extrae la fase acuosa por 500 ml de DCM, se lavan las fases orgánicas reunidas por 2 x 500 con 2 x 500 m l de agua, 500 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}, 500 ml de agua, se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 327,6 g del producto esperado en forma de aceite lacrimógeno.

Rendimiento. 97,6%

RMN^{1}H: \delta (ppm) : 5,2 : s : 2H; 7,6 : dd : 1H; 7,8 : m : 1H; 8,0 : dd : 1H.

B) 1-Cloro-2-(3,4-difluorofenil)but-3-en-2-ol

(V)X = F; Hal = Cl;

Procedimiento F etapa b)

Se enfrían a -10°C, en atmósfera de nitrógeno, 800 ml de una solución 1M de bromuro de vinilmagnesio (XI: Hal'' = Br) en el THF, y se le añade en 4 horas y 30 minutos y manteniendo la temperatura de la masa a -10°C, una solución de 152,4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, en 800 ml de THF, y después se deja la mezcla reactiva en agitación durante 20 minutos y a una temperatura de -10°C. Se hidroliza la mezcla reactiva vertiéndola sobre 2 litros de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se la deja 30 minutos en agitación. Después de la decantación, se lava la fase orgánica con 2 x 1 litro de una solución saturada de NaCl, y después se filtra la fase orgánica para eliminar las sales minerales. Se obtiene 1,5 litro de una solución del compuesto esperado en el THF, que se emplea inmediatamente en la etapa siguiente.

RMN^{1}H: \delta (ppm) : 3,9 : dd: 2H; 5,3: dd; 2H; 5,9 : s : 1H; 6,2 : m : 1H; 7,3-7,5 : m : 3H.

C) 1-[Bencil(2-hidroxietil)amino]-2-(3,4-difluorofenil)but-3-en-2-ol

33

Procedimiento E etapa a)

Se calienta a 120°C una mezcla de 67,2 g de NaHCO_{3} y 133 g de 2-(bencilamino)-1-etanol en 500 ml de 1-metil-2-pirrolidinona, y después, en 3 horas, se vierte la solución del compuesto obtenido en la etapa precedente en el THF (1,5 litros), destilando el THF desde su introducción en el medio reactivo. Después de la destilación de 1,5 litros de THF, se deja la mezcla reactiva en agitación durante 12 horas a 120°C. Después del enfriamiento a 20°C, se vierte la mezcla reactiva sobre 2 litros de agua, se extrae la mezcla con 2 litros de tolueno y después se lava la fase orgánica con 2 x 500 ml de agua. Se añaden 2 litros de agua a la fase orgánica y se vierten 75 ml de una solución de HCl concentrada. Se lava la fase acuosa ácida con 500 ml de tolueno, se alcaliniza la fase acuosa mediante adición de 96 ml de una solución de NaOH 10N, se extrae con 1,2 litros de tolueno y se lava la fase orgánica con 500 ml de agua. Se obtienen 1,23 kg de solución toluénica que contiene el compuesto esperado y que se emplea directamente en la etapa siguiente.

Un extracto seco de 50 g de solución contiene 8,9 g del compuesto esperado, es decir, aporta a la totalidad de la solución 219 g del compuesto esperado.

Rendimiento: 82%, calculado a partir del compuesto de partida de la etapa B de fórmula (X): X = F; Hal = Cl.

RMN^{1}H: \delta (ppm) : 2,5 : q : 2H; 2,9 : s : 2H; 3,3 : q : 2H; 3,6 :; dd : 2H; 4,5 : t : 1H; 5,2 : dd : 2H; 5,5 : s : 1H; 6,3 : dd : 1H; 7,1-7,5 : m : 8H.

D) Maleato de 4-bencil-2-(3,4-difluorofenil)-2-vinilmorfolina

34

Procedimiento C

Se coloca en agitación a 760rpm la solución toluénica del compuesto obtenido en la etapa precedente, se le añaden 7,5 g de cloruro de benciltrietilamonio, después se le añade una solución recién preparada y caliente de 215,5 g de NaOH en pastillas en 215 ml de agua, y la temperatura del medio reactivo se eleva a 48°C. Entonces se le añaden, gota a gota, durante 2 horas y con un caudal que permita mantener la temperatura de la masa a 45°C, 139,23 g de cloruro de bencenosulfonilo. Después del enfriamiento de la mezcla reactiva a 20°C, se la hidroliza añadiéndole 1 litro de agua y se la deja 1 hora en agitación. Después de la decantación, se lava la fase orgánica con 2 x 1 litro de agua (pH = 7), se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 200 g del compuesto esperado en forma de base libre.

Rendimiento: 96,5%.

Se calienta a reflujo durante 10 minutos una suspensión de 94,7 g de ácido maléico en 530 ml de AcOEt, luego se añade una solución de 257,3 g de compuesto (IIa: X = F) base libre en 116 ml de AcOEt. Se deja que la mezcla de reacción vuelva a temperatura ambiente, y a 43°C se inicia la cristalización por adición de 1 g de maleato del compuesto (IIa: X = F) para obtener una precipitación rápida. Se enfría la mezcla reactiva a 0°C y se deja 12 horas en agitación. Se seca el producto cristalizado, se lo lava con 3 x 100 ml de AcOEt frío y se seca al vacío a 30°C. Se obtienen 250 g del compuesto esperado en forma de maleato.

Rendimiento de la salificación: 71%

RMN^{1}H: \delta (ppm) : 2,5 : m : 2H; 2,9 : dd : 2H; 3,7 : m : 2H+2H; 5,7 : td : 2H; 5,9: dd: 1H; 6,1 : s : 2H; 7,1-7,6 : m : 8H.

E) Clorhidrato de 2-[4-bencil-2-(3,4-difluorofenil)morfolin-2-il]-1-etanol

35

Procedimiento A etapa a)

En un reactor "piloto sistema" (temperatura del aceite del reactor de doble camisa sometida a la temperatura de la masa), puesto bajo atmósfera de nitrógeno, se introduce 1 litro de una solución 0,5M de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano en el THF y se destilan a presión atmosférica 500 ml de THF con una temperatura de masa de 74°C. Entonces, se efectúa un cambio de disolvente a volumen constante mediante introducción de 500 ml de tolueno; el cambio debe durar 3 horas y la temperatura final será de 110°C. Se enfría la masa a una temperatura de 20°C y se observa la precipitación del dímero del 9-borabiciclo[3.3.1]nonano. A continuación se añade, en 25 minutos, una solución de 131,4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente bajo forma de base libre en 150 ml de tolueno y se deja la mezcla reactiva en agitación durante 12 horas. Se enfría la mezcla reactiva a 5°C, se agita a 500rpm, se le añaden 50 ml de una solución de NaOH 10N y después 7 g de hidrógenosulfato de tetrabutilamonio. Se regula el ajusta de temperatura de masa a 20°C y se añaden 60 g (53 ml) de una solución 11M de peróxido de hidrógeno al agua (33%, 130 volúmenes, d = 1,13) a un caudal-masa de 1,5 g/m. Finalmente se regula el ajuste de masa a 50°C y se añaden 60 g de la solución 11M de peróxido de hidrógeno a un caudal-masa de 3 g/m. Se deja 1 hora en agitación a una temperatura de 50°C. Después de la decantación en caliente, se observan 3 fases: tolueno/cis-1,5-ciclooctano-diol/agua. Después de la eliminación de la fase acuosa, se enfría a 20°C y se lava la fase toluénica por 3 x 200 ml de agua para eliminar el diol. Se elimina el agua residual de la fase toluénica por arrastre azeotrópico a volumen constante con 200 ml de tolueno. Entonces se añade a la fase toluénica límpida así obtenida 1 g de clorhidrato de compuesto (IIIa: X = F) esperado y luego se añaden, gota a gota y en 40 minutos, 68 ml de una solución 6,1M de HCI en el etanol. Se enfría a 20°C, se deja 3 horas en agitación, se filtra por succión el precipitado formado, se lo lava con 3 x 100 ml de tolueno y se seca al vacío a 30°C. Se obtienen 124,3 g del compuesto esperado en forma de clorhidrato.

Rendimiento: 80,6%

RMN^{1}H: \delta (ppm) : 2,0 : m : 2H; 3,0 : m : 2H; 3,2 : m : 2H; 3,4 : m : 2H; 4,0 : dd : 2H; 4,4 : s : 2H; 7,1-7,8 : m 8H.

F) 2-[2-(3,4-difluorofenil)morfolin-2-il]-1-etanol, racémico

(I)X = F

Procedimiento A etapa b)

En un reactor de hidrogenación, purgado con nitrógeno, se introducen 26 g de paladio sobre carbón al 10% y al 50% de humedad, después se vierte una solución de 236,3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en forma de base libre en 2,6 litros de MeOH y se añaden 53 ml de una solución de HCI concentrada. Se hidrogena bajo una presión de 3 bars, a una temperatura de 40°C y durante 1 hora. Se enfría a 20°C, se filtra la mezcla reactiva con un filtro Whatman®, se lava con 500 ml de MeOH y se concentra el filtrado al vacío hasta un volumen de 500 ml. Se efectúa un cambio de disolvente con 500 ml de agua, luego se añaden a la solución acuosa así obtenida 80 ml de NaOH 10N y se deja 1 hora en agitación a 15°C. Se filtra por succión el precipitado formado, se lo lava con 200 ml de agua, se retoma el precipitado en 400 ml de éter diisopropílico y se lo deja 1 hora en agitación. Se filtra por succión el precipitado, se lo lava con 200 ml de éter diisopropílico y se seca al vacío durante una noche a 40°C. Se obtienen 120 g del producto esperado.

Rendimiento: 78%.

G) (R)-(+)-2-[2-(3,4-difluorofenil)morfolin-2-i1]-1-etanol, sal con el ácido L-(-)-di-para-toluoil tártrico

(I)X = F;

Procedimiento A etapa c)

Se calienta a 40°C una suspensión de 60 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 780 ml de MeOH. Se agita a 240 rpm, se le añade en 50 minutos una solución de 95,3 g de ácido L-(-)-di-para-toluoil tártrico en 300 ml de MeOH, manteniendo la temperatura de masa a 40°C. A continuación se lo deja 10 minutos en agitación a 40°C, después 1 hora a 35°C, y se lo enfría a 20°C en 2 horas y 30 minutos. Se lo deja 12 horas en agitación a 20°C, se filtra por succión el precipitado formado, se lo retoma en 150 ml de Me OH y se deja 30 minutos en agitación. Se vuelve a filtrar por succión el precipitado, se lo lava con 60 ml de MeOH y se lo seca al vacío a 40°C. Se obtienen 64,3 g del compuesto esperado en forma de sal con el ácido L-(-)-di-para-toluoil tártrico.

Rendimiento: 41,3%.

Rendimiento final: 14,2% calculado a partir del compuesto de partida de la etapa A de fórmula (VIII): X = F.

Pureza anentiomérica: 97,5% (ee = 95%).

Ejemplo 2 - Vía de síntesis II

(R)-(+)-2-[2-(3,4-difluorofenil)morfolin-2-il]-1-etanol

(I)X = F.

A) 2-Cloro-1-(3,4-difluorofenil)etanona

(X)X = F; Hal = Cl;

Procedimiento F etapa a)

El modo operativo es idéntico al de la etapa A del Ejemplo 1.

B) 1-Cloro-2-(3,4-difluorofenil)but-3-en-2-ol

(V)X = F; Hal = Cl;

Procedimiento F etapa b)

Se enfrían a -15°C bajo atmósfera de nitrógeno, 560 ml de una solución 1,8M de cloruro de vinilmagnesio (Xl: Hal'' = Cl) en el THF y se le añade, en 2 horas, y manteniendo la temperatura de la masa a -15°C, una solución de 170 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 510 ml de THF. Se hidroliza la mezcla reactiva vertiéndola sobre 1 litro de solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se deja 1 hora en agitación a temperatura ambiente. Después de la decantación, se lava la fase orgánica por 2 x 1 litro de una solución acuosa saturada de NaCl. Se obtienen 840 ml de una solución del compuesto esperado en el THF que se usa directamente en la etapa siguiente.

C) 1-(Bencilamino)-2-(3,4-difluorofenil)but-3-en-2-ol

36

Procedimiento D etapa a)

Se calienta al reflujo una mezcla de 81 g de NaHCO_{3} y 112,7 g de bencilamina en 190 ml de THF y se añaden rápidamente al THF 300 ml de la solución del compuesto obtenido en la etapa precedente. Cuando se alcanza de nuevo el reflujo, se destila el THF a volumen constante, añadiéndole el resto de la solución precedente (540 ml). Al final de la adición, se concentra la mezcla reactiva a un volumen de 400 ml de THF. Entonces se efectúa un cambio de disolvente a volumen constante con 580 ml de propionitrilo, la temperatura de la masa siendo de 85°C al terminar el cambio. Se lo deja en agitación a 85°C durante 8 horas. Después se elimina el propionitrilo mediante el cambio de disolvente a un volumen constante por adición, en 4 horas y 30 minutos, de 1,1 litros de tolueno, siendo la temperatura de la masa de 106°C al terminar el cambio. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añaden 1,3 litros de tolueno a fin de obtener 1,9 litros de solución final, y después se lava la fase toluénica con 2 litros de una solución acuosa que contiene 12,5 ml de ácido acético. Se añaden a la fase orgánica 1,3 litros de una solución acuosa que contiene 80 ml de HCl concentrada, y se completa mediante adición de 400 ml de tolueno y de la cantidad suficiente de agua para obtener 2,5 litros de fase acuosa a fin de solubilizar el aceite obtenido. Después de la extracción y la decantación, se lava la fase orgánica con 500 ml de agua y se reúnen las fases acuosas. Se alcalinizan las fases acuosas por adición de 105 ml de NaHO 10N, se extraen con 1,3 litros y después con 0,7 litros de éter diisopropílico, se lavan las fases orgánicas juntas con 3 x 2 litros de agua, se secan sobre SgSO_{4} y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 163 g del producto esperado.

Rendimiento: 64% calculado a partir del compuesto de partida de la etapa B de fórmula (X): X = F; Hal = Cl.

RMN^{1}H: \delta (ppm) : 3, 2 : dd : 2H; 4,1 : s : 2H; 5,2-5,4 : dd : 2H; 6,1-6,3 : dd : 1H; 7,2-7,6 : m : 8H.

D) R-(+)-1-(Bencilamino)-2-(3,4-difluorofenil)but-3-en-2-ol, sal con el ácido L-(+)-mandélico

37

Procedimiento D etapa b)

Se calienta a 60°C una suspensión de 36,25 g de ácido L-(+)-mandélico en 1,1 litro de éter diisopropílico, se le añade en 4 horas una solución de 137,9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 555 ml de éter diisopropílico y después, al final de la adición, se calienta el medio reactivo a 75°C durante 1 hora 30 minutos para solubilizar el precipitado ya formado. Se enfría la mezcla reactiva a 20°C utilizando una rampa de enfriamiento a razón de 0,3°C/m y se deja 8 horas en agitación a 20°C. Se filtra por succión el precipitado formado, se lo vuelve a poner en suspensión en 600 ml de éter diisopropílico, se lo vuelve a filtrar por succión y se seca al vacío a 30°C. Se obtienen 103 g del compuesto esperado. Se retoma el compuesto en 720 ml de AcOEt, se calienta a 60°C utilizando una rampa de temperatura a razón de 1°C/m y se mantiene en agitación la solución obtenida a 60°C durante 15 minutos. Se enfría a 0°C con una rampa de enfriamiento a 1°C/m, se inicia la cristalización y se deja 4 horas en agitación a 0°C. Se filtra por succión el precipitado formado, se lo lava con 150 ml de éter diisopropílico y se lo seca al vacío a 30°C. Se obtienen 60 g del compuesto esperado, en forma de sal con el ácido L-(+)-mandélico.

Rendimiento: 28,5.

Pureza enantiomérica: 97,4% (ee: 94,8%).

\alpha^{25}_{D} = +44,6º (c = 1; MeOH)

E) (R)-(+)-1-[Bencil (2-hidroxietil) amino]-2-(3,4-difluorofenil)but-3-en-2-ol

38

Procedimiento D etapa c)

En un reactor de Parr se introduce una solución de 70,25 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 200 ml de MeOH, se pone el reactor al vacío y se enfría la solución a 0°C. A continuación se introduce óxido de etileno previamente calentado a 30°C hasta una presión de 1 bar, y después se calienta lentamente el medio reactivo a 40°C y se deja 4 horas en agitación. Después de haber purgado el óxido de etileno y luego el medio reactivo por burbujeo de nitrógeno, se concentra el MeOH al vacío. Se retoma el aceite residual en 250 ml de agua, se acidifica la fase acuosa mediante adición de 13 ml de HCl concentrado, se lava la fase acuosa ácida con 2 x 250 ml de metil-terc-butiléter, se alcaliniza la fase acuosa añadiéndole 18 ml de NaOH 10N y se extrae con 2 x 250 ml de una mezcla de tolueno. Se cromatografían las fases orgánicas reunidas sobre 500 g de sílice eluyendo con 5 x 250 ml de una mezcla de tolueno/AcOEt (50/50; v/v). Se reúnen las fases y se concentran los disolventes al vacío.

Se obtienen 43,5 g del compuesto esperado.

Rendimiento: 81%.

\alpha^{25}_{D} = +13,9º

(c = 1; MeOH).

F) Clorhidrato de (R)-(+)-4-bencil-2-(3,4-difluiorofenil)-2-vinilmorfolina

39

Procedimiento C

Se agita a 760 rpm una solución de 40 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 200 ml de tolueno, se añaden 1,4 g de cloruro de benciltrietilamonio, y después se añade una solución recién preparada y caliente de 40 g de NaOH en pastillas en 40 ml de agua, elevando la temperatura del medio reactivo a 48°C. Entonces se le añaden, gota a gota, durante 1 hora y a un caudal que permita mantener la temperatura de la masa a 45°C, 25,43 g de cloruro de bencenosulfonilo. Después del enfriamiento de la mezcla reactiva a 20°C, se la hidroliza por adición de 200 ml de agua y se deja 1 hora en agitación. Después de la decantación, se lava la fase orgánica con 2 x 200 ml de agua (pH = 7) y se seca sobre MgSO_{4}. A la solución toluénica así obtenida se le añaden, gota a gota, 20 ml de una solución 6,1M de HCl en el etanol, se deja 1 hora en agitación y se concentran los disolventes al vacío. Se retoma el residuo en 200 ml de tolueno, se agita y se filtra por succión el precipitado formado. Se lava el precipitado con 100 ml de tolueno y se seca al vacío a 30°C. Se obtienen 37 g del compuesto esperado en forma de clorhidrato.

Rendimiento: 87%.

\alpha^{25}_{D} = +19,7º

(c = 1; MeOH).

G) Clorhidrato de R-(+)-2-[4-bencil-2-(3,4-difluorofenil)morfolin-2-il]-1-etanol

40

Procedimiento A etapa a)

Se destilan al vacío, en atmósfera de nitrógeno, 100 ml de THF de los 200 ml de una solución de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano en el THF. Se efectúa un cambio de disolvente a volumen constante por introducción de 100 ml de tolueno, y después se enfría la solución obtenida a 20°C (precipitación del dímero de 9-BBN). Se añade una solución de 30 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en forma de base libre en 35 ml de tolueno y se deja 8 horas en agitación. A continuación se le añaden 11 ml de una solución de NaOH 10N y después, 1,6 g de hidrógenosulfato de tetrabutilamonio disuelto en 2 ml de agua. Se agita la mezcla de reacción a 500 rpm, se calienta la masa a 45°C, se añaden, en 40 minutos, 31 g de una solución 11M de peróxido de hidrógeno en el agua (33%, 130 volúmenes, d = 1,13) a un caudal que permita mantener 45°C en un medio reactivo y se deja 15 minutos en agitación a 45°C. Después de la decantación se elimina la fase acuosa alcalina, se añaden 100 ml de agua para disolver el cis-1,5-ciclooctanediol en forma de aceite, se agita y se enfría a 20°C. Después de la decantación, se lava la fase orgánica con 2 x 100 ml de agua y se elimina el agua residual de la fase orgánica por arrastre azeotrópico a volumen constante hasta obtener una fase límpida. Entonces se añaden, gota a gota, 16,4 ml de una solución 6,1M de HCl en el etanol y se deja 1 hora en agitación a 20°C. Se filtra por succión el precipitado formado, se lava con 3 x 20 ml de tolueno y se seca al vacío a 40°C. Se obtienen 28 g del producto esperado en forma de clorhidrato.

Rendimiento: 90%.

\newpage

\alpha^{25}_{D} = +41,6º

(c = 1; MeOH).

H) R-(+)-2-[2-(3,4-difluorofenil)morfolin-2-il]-1-etanol

(I)X = F;

Procedimiento A etapa b)

A 3 g de paladio sobre carbón al 10% y al 50% de humedad se le añade, en atmósfera de nitrógeno, una solución de 30 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 300 ml de MeOH, y después 30 ml de tolueno. Se hidrogena a una presión de 1 bar a una temperatura de 30°C. Se filtra el catalizador con filtro Whatman®, se lava con MeOH, y después se efectúa un cambio de disolvente del filtrado con 120 ml de agua. Después del enfriamiento, se lava la fase acuosa con 2 x 120 ml de metil-terc-butiléter, se alcaliniza la fase acuosa por adición de 9 ml de NaOH 10N y se deja 1 hora en agitación en frío. Se filtra por succión el precipitado formado, se lo lava con 100 ml de éter diisopropílico y se seca al vacío a 40°C. Se obtienen 14 g del producto esperado.

Rendimiento: 65%

Rendimiento final: 7,3, calculado a partir del compuesto de partida de la etapa A de la fórmula (VIII): X = F.

\alpha^{25}_{D} = +21,9º

(c = 1; MeOH).

Pureza enantiomérica: 99% (ee. = 98%)

Ejemplo 3 - Vía de síntesis III

(R)-(+)-2-[2-(3,4-Difluorofenil)morfolin-2-il]-1-etanol, Sal con el ácido L-(-)-di-para-toluoil tártrico

(I)X = F.

A) Maleato de N-bencil-2-(tetrahidro-2H-pirano-2-iloxi)-1-etilamina

41

A una mezcla de 110 g de ácido bencenosulfónico en 1,8 litros de DCM, se le añaden, a temperatura ambiente, 100 g de 2-(bencilamino)-1-etanol, siendo la temperatura al final de la adición de 34,4°C y el pH = 2. Se enfría la mezcla reactiva a 20°C y se añaden, gota a gota, 105 ml de 3,4-dihidro-2H-pirano, con la mezcla reactiva que adquiere una coloración amarillenta, después rosa y finalmente violeta al final de la adición. Se vierte la mezcla sobre 2 litros de una solución acuosa de K_{2}CO_{3} al 10%, y luego, después de la decantación, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente al vacío. Se disuelve el aceite obtenido en 200 ml de AcOEt, se añade una solución caliente de 72,7 g de ácido maléico en 655 ml de AcOEt y se deja una noche en agitación a temperatura ambiente. Se filtra por succión el precipitado formado, se lo lava con 3 x 100 ml de AcOEt y se seca al vacío a temperatura ambiente. Se obtienen 207 g del producto esperado en forma de maleato.

Rendimiento: 89%.

RMN^{1}H: \delta (ppm):1,2-1,7 : m : 6H; 3,0 : t : 2H; 3,1-3,8 m : 2H; 4,1 : s : 2H; 4,5 : t : 1H; 7,2-7,4 : m 5H; 8,0 : s : 1H.

B) 2-Cloro-1-(3,4-difluorofenil)etanona

(X)X=F; Hal=Cl;

Procedimiento G etapa a)

El modo operativo es idéntico al de la etapa A del Ejemplo 1.

C) 2-{Bencil[2-tetrahidro-2H-pirano-2-iloxi)etil]amino}-1-(3,4-difluorofenil)-1-etanona

42

Procedimiento G etapa b)

A una suspensión de 200 g del compuesto obtenido en la etapa A en 1 litro de DCM se le añaden 1,5 litros de una solución acuosa de K_{2}CO_{3} al 10% y luego, después de la decantación, se evapora en vacío el disolvente y se disuelve el aceite obtenido en 250 ml de THF. Se añade esta solución a una solución de 52,65 g de NaHCO_{3} en 10,35 ml de agua y se calienta la mezcla reactiva a reflujo. Entonces se le añade, gota a gota y en 50 minutos, una solución de 108,55 g del compuesto obtenido en la etapa B en 250 ml de THF y se deja 3 horas en agitación a reflujo. En atmósfera de nitrógeno, se elimina el agua por arrastre azeotrópico con adición simultánea de 600 ml de THF durante 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se añaden a la solución de tamiz molecular 4 ángstrom y se deja una noche en agitación. Después de la filtración en atmósfera de nitrógeno se obtienen 800 ml de una solución del compuesto esperado en el THF que se emplea directamente en la etapa siguiente.

RMN^{1}H: \delta (ppm) : 1,4 : m : 6H; 2,7 : td : 1H; 3,3 : m : 2H; 3,6 : m : 2H; 3,7 : s : 2H; 4,0 : s : 2H; 4,4 : m : 2H; 7,0-7,4 : m : 8H.

D) 1-{Bencil[2-(tetrahidropirano-2-iloxi)etil]amino}-2-(3,4-difluorofenil)but-3-en-2-ol

43

Procedimiento G etapa c)

A 911 ml de una solución 1M de bromuro de vinilmagnesio (XI: Hal'' = Br) en el THF, se le añade en atmósfera de nitrógeno, en 30 minutos y a un caudal que permita obtener una temperatura de la masa de 55°C, la solución del compuesto obtenido en la etapa precedente en el THF, y después se deja dos horas en agitación a 50°C. Se hidroliza la mezcla reactiva y se la vierte en 45 minutos sobre 1,5 litros de una solución saturada de cloruro d'amonio, manteniendo una temperatura de la masa de 30°C. Se le añaden 500 ml de agua. Después de la decantación, se extrae la fase acuosa con 1 litro de éter diisopropílico, se reúnen las fases orgánicas y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 241 g del compuesto esperado que se emplea sin ningún otro tratamiento en la etapa siguiente.

E) 1-[Bencil(2-hidroxietil)amino[-2-(3,4-difluorofenil)but-3-en-2-ol

44

Procedimiento G etapa d)

Se enfrían a 5°C 500 ml de MeOH y se les añaden, gota a gota, 57 ml de cloruro de acetilo manteniendo una temperatura de la masa de 10°C. Después se añade esta solución, en 1 hora y a temperatura ambiente, a una solución de 241 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 500 ml de MeOH y se deja 2 horas en agitación a temperatura ambiente. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se disuelve el residuo oleoso con 1 litro de agua, se lava la fase acuosa por 2 x 500 ml de éter diisopropílico, se alcaliniza la fase acuosa por adición de 40 g de NaOH en pastillas y se extrae con 2 x 800 ml de tolueno. Se añaden a la fase orgánica 500 ml de agua y 400 ml de tolueno y se decanta. Se obtienen 2,083 litros de una solución del compuesto esperado en el tolueno que se emplea directamente en la etapa siguiente (contenido para CLAR: 91 mg/ml, o sea una masa de 189,5 g del compuesto (IVa) : X = F).

F) Maleato de 4-bencil-2-(3,4-difluorofenil)-2-vinilmorfolina

45

Procedimiento C

A la solución toluénica del compuesto obtenido en la etapa precedente, se le añaden 6,4 g de cloruro de benciltrietilamonio, después se añade una solución recién preparada y caliente de 187 g de NaOH en pastillas en 187 ml de agua, la temperatura de la masa siendo de 50°C. Entonces se le añaden, gota a gota, en 2 horas y con un caudal que permita mantener una temperatura de la masa de 55°C como máximo, 86 ml de cloruro de bencenosulfonilo. Después del enfriamiento a TA, se le añade 1 litro de agua y se deja 15 minutos en agitación. Después de la decantación, se lava la fase orgánica con 2 x 1 litros de agua y con 1 litro de una solución saturada de NaCl. Se cromatografía la fase orgánica sobre 180 g de sílice, y después se enjuaga el sílice con 400 ml de tolueno. Se reúnen las fases toluénicas y se concentra el disolvente al vacío. Se obtienen 137,8 g del compuesto esperado en forma de base libre.

Se calienta a reflujo una suspensión de 50,7 g de ácido maléico en 284 ml de AcOEt, y después se añade una solución de 137,8 g del compuesto obtenido precedentemente en la base libre a 62 ml de AcOEt y se deja 12 horas en agitación, permitiendo que la temperatura vuelva a TA. Se enfría a 0°C, se deja 1 hora en agitación, se filtra por succión el principio formado, se lava con 4 x 50 ml de AcOEt frío y se seca al vacío a TA. Se obtienen 157 g del compuesto esperado en forma de maleato.

Rendimiento: 60% calculado a partir del compuesto de partida de la etapa C) de fórmula (X); X = F; Hal = Cl.

G) Clorhidrato de 2-[4-bencil-2-(3,4-difluorofenil)morfolin-2-il]-1-etanol

46

Procedimiento A etapa a)

A una suspensión de 245,3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 500 ml de tolueno, se le añaden 500 ml de agua y después se vierten 120 ml de una solución de sosa 10N. Después de la decantación, se extrae la fase acuosa con 500 ml de tolueno, se reúnen las fases orgánicas y se elimina el agua por arrastre azeotrópico a volumen constante por adición de tolueno. Se concentra la solución toluénica hasta un volumen de 350 ml.

En un reactor "piloto sistema" puesto bajo atmósfera de nitrógeno, se introducen 800 ml de una solución 0,5M de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano en el THF y se concentra a presión atmosférica hasta un volumen de 400 ml. Se vuelven a añadir 600 ml de la solución 0,5M de 9-BBN en el THF y se reconcentra hasta un volumen de 700 ml de THF. Entonces se procede a un cambio de disolvente a volumen constante por introducción de 700 ml de tolueno, con la temperatura de la masa que pasa de 68°C a 110°C. Se enfría la masa a 20°C y se observa la precipitación del dímero de 9-BBN. A continuación se añade la solución de 350 ml del compuesto (IIa): X = F, preparada más arriba y se deja 8 horas en agitación Se enfría la mezcla reactiva a 5°C, y se añaden 9,6 g de hidrógenosulfato de tetrabutilamonio, y después 69 ml de solución de NaOH 10N. Se regula el ajuste de temperatura de masa a 20°C y se añaden 72,3 g de una solución 11M de peróxido de hidrógeno en agua (33%, 130 volúmenes, d = 1,13) a un caudal-masa de 1,2 g/m. Después se regula el ajuste de la masa a 35°C y se añaden 72,3 g de la solución 11M de peróxido de hidrógeno a un caudal-masa de 1,8 g/m. Finalmente se regula el ajuste de masa a 50°C y se añaden 72,3 g de la solución 11M de peróxido de hidrógeno a un caudal-masa de 3 g/m. Se deja 1 hora en agitación a 50°C, se decanta en caliente y se obtienen 3 fases: tolueno/cis-1,5-ciclooctano diol/agua. Se elimina la fase acuosa, se lava la fase toluénica por 2 x 200 ml de agua para eliminar el diol y después se enfría la fase orgánica a 20°C y se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}. Se añaden a la fase orgánica 95 ml de una solución 6,1M de HCI en etanol, se inicia por adición de 1 g de clorhidrato del compuesto (IIIa: X = F) y se deja 3 horas en agitación a TA. Se filtra por succión el precipitado formado, se lava con 3 x 250 ml de tolueno y se seca al vació a TA. Se obtienen 164 g del compuesto esperado en forma de clorhidrato.

Rendimiento: 86%.

H) 2-[2-(3,4-difluorofenil)morfolin-2-il]-1-etanol,racémico

(I)X = F;

\newpage

Procedimiento A etapa b)

En un reactor de hidrogenación, puesto en atmósfera de nitrógeno, se introducen 16 g de paladio sobre carbón al 10% y al 50% de humedad, y luego se vierte cuidadosamente una solución de 164 g del compuesto obtenido en la etapa precedente bajo forma de clorhidrato en 1,6 litros de MeOH. Se hidrogena la mezcla bajo una presión de 3 bars, a 40°C y durante 3 horas. Después del enfriamiento a TA, se filtra el catalizador sobre filtro Whatman®, se lava con 100 ml x de MeOH, se añaden al filtrado 55 ml de NaOH y se concentra al vacío el MeOH hasta un volumen de 200 ml. Se efectúa un cambio de disolvente con agua por arrastre azeotrópico. Después de haber eliminado todo el MeOH, se deja 1 hora en agitación, se filtra por succión el precipitado formado, se lo lava con 2 x 100 ml de agua y se seca al vacío durante una noche, a 40°C. Se obtienen 102 g del compuesto esperado.

Rendimiento: 94,8%.

I) (R)-(+)-2-[2-(3,4-difluorofenil)morfolin-2-il]-1-etanol, sal con el ácido L-(-)-di-para-toluoil tártrico.

(I)X = F;

Procedimiento A etapa c)

Se calienta a 40°C una suspensión de 95 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 1,235 litros de MeOH y se le añade en 1 hora una solución de 150,88 g de ácido L-(-)-di-para-toluoil tártrico en 475 ml de MeOH. A la mitad del vertido, se activa por adición de 0,4 g de sal disuelta y, al terminar el vertido, se deja 4 horas y 30 minutos en agitación, permitiendo que la temperatura vuelva a TA. Se enfría a 20°C, se mantiene la agitación durante 2 horas, se filtra por succión el principio formado, se lo lava por 2 x 100 ml de EtOH y se seca al vacío a TA. Se obtienen 100 g del compuesto esperado en forma de sal con el ácido L-(-)-di-para-toluoil tártrico.

Rendimiento: 40,8%.

Rendimiento final: 19,5%, calculado a partir del compuesto de partida de la etapa B) de fórmula (VIII): X = F.

Pureza enantiomérica: 97,4% (ee. = 94,8%).

Ejemplo 4 - Vía de síntesis IV

(S)-(-)-2-[2-(3,4-difluorofenil)morfolin-2-il]-1-etanol

(I)X = F;

A) 2-Fenil-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3- carboxilato de metilo, isomero único, (XVI) a) (S)-1-[(Benciloxi)carbonil]prolina

Este compuesto es comercial.

b) (S)-2-(Anilino carbonil)-1-pirrolidina-carboxilato de bencilo

A una solución de 20 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 200 ml de acetonitrilo, se le añaden, en atmósfera de nitrógeno, 9,7 ml de N-metilmorfolina, y después se enfría dicha solución a 0°C y se le añaden, en 45 minutos, 7,7 ml de cloroformiato de etilo. Se enfría el medio reactivo a 0°C y se le añaden, en 45 minutos, 7,3 ml de anilina. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo oleoso con 200 ml de AcOEt, se lava la fase orgánica con 2 x 200 ml de una solución tampón pH = 2, con 200 ml de agua, 2 x 200 ml de una solución acuosa de NaHCO_{3} al 10%, se añaden 200 ml de AcOEt a la fase orgánica, y luego se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtra y concentra al vacío el disolvente. Se retoma el residuo con 100 ml de terc-butilmetiléter, se deja 1 hora en agitación, se filtra por succión el precipitado formado, se lava con 20 ml de terc-butilmetiléter y se seca al vacío a 40°C. Se obtienen 20,8 g del producto esperado.

Rendimiento: 80%.

RMN^{1}H: \delta (ppm) : 1, 8 : m : 2H; 2,2 : m : 2H; 3,5 : m : 2H; 4,3 : t. d : 1H; 4,9 : d : 1H; 5,1 : d : 1H ; 7,0-7,4 : m : 8H; 8,6 : m : 2H; 10 : g : 1H.

c) (S)-N-Fenil-2-pirrolidina-carboxamida

Se vierten cuidadosamente, en atmósfera de nitrógeno, una solución de 20 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 5,3 ml de HCl concentrado en 300 ml de MeOH sobre 2 g de paladio sobre carbón al 10% y al 50% de humedad y se lo hidrogena durante 2 horas, a presión atmosférica y a TA. Se añaden 5 ml de HCl concentrado, se filtra el catalizador y se concentra el filtrado al vacío. Se disuelve el residuo en 200 ml de agua, se lava la placa acuosa con 200 ml de AcOEt, se alcaliniza la fase acuosa por adición de 5 g de NaOH en pastillas y se extrae con 3 x 200 ml de DCM. Se elimina el DCM por arrastre azeotrópico con THF, y después se evapora al vacío el THF. Se obtienen 11,5 g del producto esperado.

Rendimiento: 94,5%.

RMN^{1}H: \delta (ppm) : 1,7 : m : 2H; 2,0 : m : 2H; 2,9 : t : 2H; 3,3 : s : 1H; 3,7 : m : 1H; 7,1 : d.d : 1H; 7,3: d.d : 1H; 7,7 : d : 2H; 9,9 :s : 1H.

d) (S)-N-(2-pirrolidinilmetil)anilina

Se calientan a reflujo, en atmósfera de nitrógeno, 80 ml de una solución 1M de hidruro de aluminio y de litio en el THF y se le añade, lentamente, una solución de 12 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 120 ml de THF. Se deja que la mezcla reactiva recupere la TA, y se le añaden, con cuidado, 3 ml de agua, 3 ml de NaOH 10N y 9 ml de agua, y se deja una noche en agitación a TA. Se filtra la mezcla y se concentra al vacío. Se destila al vacío el aceite obtenido (Eb = 158-164°C/1 mbar). Se obtienen 8,6 g del producto esperado.

Rendimiento: 76%.

RMN^{1}H: \delta (ppm) : 1,1 : m : 2H; 1,6 : m : 2H; 2,6-2,8 : m : 4H; 3,1 : m : 1H; 5,3 : t : 1H; 6,4 : m : 3H; 7,0 : m : 2H.

e) 2-Fenil-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-carboxilato de metilo, isomero único

A una solución de 2,64 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 25 ml de tolueno, se le añaden 1,89 g de hidroximetoxiacetato de metilo y luego se calienta a reflujo durante 1 hora y 30 minutos, eliminando azeotrópicamente el agua formada. Se deja que la mezcla reactiva recupere la TA, se añaden 25 ml de agua para disolver los insolubles, se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 3,67 g del producto esperado.

Rendimiento: cuantitativo.

RMN^{1}H: \delta (ppm) : 1,4-2,0 : m : 4H; 2,6 : m : 1H; 3,1 : m : 2H; 3,5 : m : 1H; 3,6 : s : 3H; 3,8 : m : 1H; 4,8 : s : 1H; 6,4 : d. d : 2H; 6,6 : dd : 1H; 7,1 : dd : 2H.

B)(3,4-Difluorofenil)-(2-Fenil-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-c] imidazol-3-il)metanona, isomero único

(XVII)X = F;

Procedimiento H etapa a)

Se prepara una solución de bromuro de 3,4-difluorofenil magnesio (XV: X = F, Hal'' = Br) a partir de 0,85 g de limaduras de magnesio, 4 g de 1-bromo-3,4-difluorobenceno y 20 ml de THF y se conserva dicha solución a TA.

Por otro lado, a una mezcla de 0,4 g de limaduras de magnesio en 20 ml de THF se le añaden, en atmósfera de nitrógeno, 0,13 ml de 1,2-dicloroetano y se calienta hasta la aparición de turbidez y desprendimiento gaseoso de etileno. Entonces se añaden 1,17 ml de 1,2 dicloroetano por porciones de 0,13 ml y se calienta a reflujo durante 1 hora. Se deja que dicha suspensión de MgCl_{2} anhidro así obtenida recupere la TA, se le añade una solución de 3,67 g del compuesto obtenido en la etapa A) en 37 ml de THF, se calienta a reflujo durante 1 hora y se deja que recupere la TA. Después se enfrían a -70°C 20,4 ml de la solución de bromuro de 3,4-difluorofenil magnesio anteriormente preparada y se deja 1 hora en agitación a 70°C. Se vierte la mezcla reactiva sobre 30 ml de una solución saturada de NH_{4}Cl y se deja 15 minutos en agitación. Se concentra al vacío el THF, se retoma el residuo con 50 ml de éter diisopropílico, se lava la fase orgánica con 30 ml de agua, con 30 ml de una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra el disolvente al vacío. Se obtienen 4,59 g del producto esperado.

Rendimiento: 85%.

C) 1-(3,4-Difluorofenil)-1-(2-Fenil-hexahidro-1H-pirrolo[1,2-c] imidazol-3-il)-2-propen-1-ol, isomero único

Procedimiento H etapa b)

Se enfría a -70°C una solución de 4,59 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 30 ml de THF y, manteniendo una temperatura de la masa de -70°C, se le añaden lentamente 28 ml de una solución 1M de bromuro de vinilmagnesio (XI: Hal'' = Br) al THF y se deja 1 hora en agitación a -70°C. Se vierte la mezcla reactiva sobre 30 ml de una solución saturada de NH_{4}Cl, se decanta y se concentra al vacío el disolvente de la fase orgánica. Se extrae el residuo con 70 ml de éter dietílico, se lava la fase orgánica con 30 ml de agua y se emplea directamente dicha fase orgánica en la etapa siguiente.

D) 2-(3,4-Difluorofenil)-2-hidroxibut-3-enal, isomero único

(XIX)X = F;

Procedimiento H etapa c)

Se enfría a 5°C la solución etérea obtenida en la etapa precedente, se añaden 174 ml de HCl al 2% y se deja una noche en agitación a 5°C. Se lava la fase orgánica con 30 ml de agua, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra al vacío el disolvente. Se obtienen 2,67 g del producto esperado.

Rendimiento: 96% (calculado a partir del compuesto de partida de la etapa C de fórmula (XVII): X = F.

E) (S)-(-)-1-[Bencil(2-hidroxietil)amino]-2-(3,4-difluorofenil)but-3-en-2-ol

47

Procedimiento H etapa d)

A una solución de 1,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 34 ml de acetonitrilo, se le añaden 1,2 ml de 2-(bencilamino)-1-etanol, y después 3,63 g de triacetoxi-borohidruro de sodio y 3 gotas de ácido acético, y se deja 1 hora en agitación a TA. Se hidroliza la mezcla reactiva mediante adición de 50 ml de HCl 1,2M, se concentra al vacío la fase orgánica, se lava la fase acuosa en 50 ml de éter diisopropílico, se alcaliniza la fase acuosa mediante adición de 7 ml de NaOH 10N, se extrae con 50 ml de éter diisopropílico, se lava la fase orgánica con 2 x 50 ml de agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente al vacío. Se obtiene 1 g del producto esperado.

Rendimiento: 35%.

Pureza enantiomérica: 99,4% (ee. = 98,8%).

F) (S)-(-)-4-Bencil-2-(3,4-difluorofenil)-2-vinilmorfolina

48

Procedimiento C

A una solución de 1,2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 12 ml de tolueno, se le añaden 0,04 g de cloruro de benciltrietilamonio, y después se le añade una solución recién preparada y caliente de 2,34 g de NaOH en pastillas en 2,4 m1 de agua, elevando la temperatura del medio a 45°C. Entonces se le añaden, manteniendo la temperatura a 50°C, 0,55 ml de cloruro de bencenosulfonilo. Después del enfriamiento a TA, se añaden 10 ml de agua y se deja 1 hora en agitación. Después de la decantación, se lava la fase orgánica con 2 x 50 ml de agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre 60 g de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano/éter dietílico (90/10; v/v). Se obtienen 0,8 g del producto esperado.

Rendimiento: 70%.

G) (S)-(-)-(2-[4-Bencil-2-(3,4-difluorofenil)morfolin-2-il]-1-etanol

49

Procedimiento C

A 0,8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, se le añaden en atmósfera de nitrógeno, 6 ml de una solución 0,5M de 9-borabiciclo [3.3.1]-nonano en el THF, se lleva la temperatura de la masa a 25°C y se deja 24 horas en agitación. Se añaden 6 ml de THF, se enfría la mezcla reactiva a 0°C, se añade, por porciones de 5 x 0,2 ml una solución que contiene 1 ml de una solución 11M (130 volúmenes) de peróxido de hidrógeno en agua y 0,64 g de NaOH en pastillas, y se deja 15 minutos en agitación a TA. Se concentra el THF al vacío, se extrae el residuo con 10 ml de tolueno, se lava la fase orgánica con 2 x 10 ml de agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el aceite obtenido sobre 20 g de sílice eluyendo con la mezcla DCM/éter dietílico (73/3; v/v). Se obtienen 0,78 g del producto esperado.

Rendimiento: 93%

H) (S)-(-)-2-[2-(3,4-Difluorofenil)morfolin-2-il]-1-etanol

(I)X = F.

Procedimiento A etapa b)

A 0,078 g de paladio sobre carbón al 10% y al 50% de humedad se le añade, en atmósfera de nitrógeno, una solución de 0,78 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 10 ml de MeOH y 0,195 ml de HCl concentrado. Se hidrogena durante 2 horas, a presión atmosférica y a TA. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado al vacío. Se obtienen 0,5 g del producto esperado.

Rendimiento: 85%.

Pureza enantiomérica: 99,95%.

Ejemplo 5 - Vía de síntesis V

(S)-(-)-2-[2-(3,4-Difluorofenil)morfolin-2-i1]-1-etanol

(I)X = F.

A) 2-(3,4-Difluorofenil)-2-hidroxibut-3-enal, isomero único

Este compuesto se prepara utilizando los modos operativos de las etapas A, B, C y D del Ejemplo 4.

B) 2-(3,4-Difluorofenil)but-3-eno-1,2-diol, isomero único

(XX)X = F.

Procedimiento I etapa d)

Se enfría a 0°C una solución de 2,3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 110 ml de tolueno y se añade, gota a gota, una solución de 0,3 g de borohidruro de sodio en 10 ml de EtOH. Se hidroliza la mezcla reactiva por adición de 100 ml de una solución saturada de NH_{4}Cl, después de la decantación se lava la fase orgánica con 3 x 30 ml de agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el residuo oleoso sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/éter dietílico (90/10; v/v). Se obtiene 1 g del producto esperado.

Rendimiento: 31%.

C) 2-(3,4-Difluorofenil)-2-viniloxirano, isomero único

(VII)X = F;

Procedimiento I etapa e)

A una solución de 2 g de NaOH en pastillas en 2 ml de agua se le añade una solución de 1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,04 g de cloruro de benciltrietilamonio en 5 ml de DCM. Después se vierten a TA, 0,91 g de cloruro de bencenosulfonilo, y la temperatura de la masa se eleva a 35°C. Se añaden 5 ml de DCM y se deja 30 minutos en agitación. Se hidroliza la mezcla reactiva mediante adición de 20 ml de agua y se diluye con 20 ml de DCM. Después de la decantación, se lava la fase orgánica con 4 x 10 ml de agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 0,91 g del producto esperado.

Rendimiento: cuantitativo.

D) (S)-(-)-1-[Bencil (2-hidroxietil)amino]-2-(3,4-difluorofenil)but-3-en-2-ol

50

Procedimiento l etapa f)

A una solución de 0,894 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 4,5 ml de acetonitrilo, se le añaden 0,742 g de 2-(bencilamino)-1-etanol y después se calienta a reflujo durante 24 horas. Se concentra la mezcla reactiva al vacío, se retoma el residuo con 20 ml de tolueno, se lava la fase orgánica con 3 x 10 ml de agua, se acidifica añadiéndole 20 ml de HCl 0,5N y se extrae con 10 ml de agua. Se lava la fase acuosa ácida con 10 ml de tolueno, se alcaliniza mediante adición de 0,41 g de NaOH en pastillas, se extrae con 20 ml de tolueno, se lava la fase orgánica con 3 x 10 ml de agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 0,99 g del producto esperado.

Rendimiento: 60%.

Pureza enantiomérica: 98,8 (ee. = 97,6%).

E) (S)S-(-)-2-[2-(3,4-Difluorofenil)morfolin-2-il]-1-etanol

(I)X = F;

Procedimiento C y después procedimiento a etapas a) y b)

Se procede como en las etapas F, G y H del Ejemplo 4, a partir del compuesto obtenido en la etapa precedente, y se obtiene el producto esperado.

Ejemplo 6 - Vía de síntesis VI

(I)X = F;

A) Maleato de 4-bencil-2-(3,4-difluorofenil)-2-vinilmorfolina, (IIa)

51

Este compuesto se prepara utilizando los modos operativos de las etapas A, B, C y D del Ejemplo 1.

B) 2-(3,4-Difluorofenil)-2-vinilmorfolina-4-carboxilato de bencilo

52

Se calienta a 60°C una mezcla de 41,98 g del compuesto obtenido en la etapa A en forma de base libre (aceite) y 0,55 g de K_{2}CO_{3}, y luego se añaden, en atmósfera de nitrógeno, gota a gota y en 25 minutos, 28,68 g de cloroformiato de bencilo y se deja 5 horas en agitación a 20°C. Se añaden a la mezcla reactiva aún caliente 100 ml de tolueno y 70 ml de agua; luego, después de la decantación, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO_{4}, y se concentra el disolvente al vacío. Se obtienen 64 g del producto esperado, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.

C) 2-(3,4-Difluorofenil)-2-(2-hidroxietil)morfolina-4-carboxilato de bencilo

53

Procedimiento A etapa a)

A una mezcla de 2,21 g de borohidruro de sodio en 50 ml de THF, se le añade, en atmósfera de nitrógeno y en 15 minutos, una solución de 6,35 g de cloruro de trimetil sililo en 8 ml de THF y se deja 30 minutos en agitación a TA. A continuación se añade, gota a gota, una solución de 7,17 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 11 ml de THF, se deja 1 hora en agitación a TA, luego se calienta a reflujo durante 1 hora y se deja una noche en agitación permitiendo que la temperatura vuelva a la TA. Se añaden a la mezcla reactiva, gota a gota y cuidadosamente, 1,05 ml de agua y después se concentra el THF al vacío. Se retoma el residuo con 60 ml de tolueno, se añaden 0,24 g de hidrógenosulfato de tetrabutilamonio y después, lentamente, 5,4 ml de NaOH 10N y a continuación 3,8 ml de una solución 11M de peróxido de hidrógeno en agua (33%, 130 volúmenes, d = 1,13), llegando la temperatura de la masa a 45°C. Después de 15 minutos en agitación, se añaden 60 ml de agua a la mezcla reactiva y, después de la decantación, se lava dos veces la fase orgánica con agua (pH = 7), se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 4,83 g del producto esperado, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.

D) 2-[2-(3,4-Difluorofenil)morfolin-2-il]-1-etanol, racémico

(I)X = F;

Procedimiento A etapa b)

A 0,05 g de paladio sobre carbón al 10% y al 50% de humedad se le añade, en atmósfera de nitrógeno, una solución de 0,77 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 2,3 ml de tolueno. Se hidrogena durante 2 horas y 30 minutos, a presión atmosférica y a 40°C. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añade agua a la mezcla, se acidifica por adición de 0,105 ml de HCl concentrado y se filtra. Después de la decantación se lava la fase acuosa ácida al tolueno, se alcaliniza por adición de 0,141 ml de NaOC 10N y se deja 1 hora en agitación a TA. Se filtra por succión el precipitado formado, se lo lava con agua y se seca al vacío a 60°C. Se obtienen 0,17 g del producto esperado.

E) (R)-(+)-2-[2-(3,4-Difluorofenil)morfolin-2-il]-1-etanol, sal con el ácido L-(-)-di-para-toluoil tártrico

(I)X = F;

Procedimiento A etapa c)

Se procede como en la etapa G del Ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido en la etapa precedente, y se obtiene el producto esperado.

Claims

1. Procedimiento de preparación de un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:

54

en la que X representa un átomo de halógeno, de sus sales con ácidos minerales u orgánicos, o de sus sales con ácidos orgánicos con actividad óptica, que se caracteriza porque:

a): se transforma un compuesto, bajo forma racémica, en forma de una mezcla de diastereoisomeros o bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:

55

: en la que X es según se lo ha definido por un compuesto de fórmula (I), y R_{1} representa un grupo N-protector elegido entre un grupo bencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo 1-cloroetiloxicarbonilo, un grupo terc-butiloxicarbonilo o un grupo \alpha-metilbencilo, en un compuesto, bajo forma racémica, en forma de una mezcla de diastereoisomeros o en forma enantioméricamente pura, de fórmula:

56

560

b): se desprotege el compuesto de fórmula (III) así obtenido;

2. Procedimiento según la reivindicación 1 que se caracteriza porque se prepara un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura o bajo forma racémica, de fórmula:

57

en la que X representa un átomo de halógeno y R_{1} representa un grupo benciloxicarbonilo o un grupo 1-cloroetiloxicarbonilo, por reacción de un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura o bajo forma racémica, de fórmula:

58

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2 que se caracteriza porque se prepara un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, en forma de una mezcla de diastereoisomeros o bajo forma racémica, de fórmula:

59

590

en la que X representa un átomo de halógeno y R_{1} representa un grupo bencilo, un grupo terc-butiloxicarbonilo o un grupo \alpha-metilbencilo, de sus posibles sales con ácidos minerales u orgánicos, por ciclización de un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, en forma de una mezcla de diastereoisomeros o bajo forma racémica, de fórmula:

60

4. Procedimiento según la reivindicación 3 que se caracteriza porque se prepara un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:

61

en la que X representa un átomo de halógeno y R_{1} representa un grupo bencilo o un grupo \alpha-metilbencilo, de sus sales con ácidos minerales u orgánicos:

a): por reacción de un compuesto, bajo forma racémica, de fórmula:

62

: en la que X es según se lo ha definido para un compuesto de fórmula (IV) y Hal representa un átomo de halógeno, con la bencilamina o con la (R)(+) o la (S)(-)-\alpha-metilbencilamina, en presencia de una base, en un disolvente inerte, para obtener un compuesto, bajo fórmula racémica, de fórmula:

63

b): por separación de los enantiomeros o de los diasteroisomeros del compuesto de fórmula (VI) así obtenido;

c): por reacción del compuesto de fórmula (VI), enantioméricamente puro así obtenido:

-: sea con óxido de etileno, en presencia catalítica de un ácido, en un disolvente inerte;

-: sea con un compuesto de fórmula''''-CH_{2}-CH_{2}-O-R_{2} (XXI) en la que R_{2} representa un grupo O-protector y Hal'''' representa un átomo de halógeno, en presencia de una base, en un disolvente inerte, seguido de la desprotección del grupo O-protector:

: y eventualmente, por transformación del compuesto de fórmula (IV), enantioméricamente puro, así obtenido en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.

5. Procedimiento según la reivindicación 4 que se caracteriza porque en la etapa a), se utiliza un compuesto de fórmula (V) en la que Hal representa un átomo de cloro o de bromo.

6. Procedimiento según la reivindicación 3 que se caracteriza porque se prepara un compuesto, bajo forma racémica o bajo forma de una mezcla de diastereoisomeros, de fórmula:

64

en la que X representa un átomo de halógeno y R_{1} representa el grupo bencilo, el grupo terc-butiloxicarbonilo o el grupo \alpha-metilbencilo, o una de sus posibles sales con ácidos minerales u orgánicos:

a): por reacción de un compuesto, bajo forma racémica, de fórmula:

65

: en la que X es según se lo ha definido para un compuesto de fórmula (IV) y Hal representa un átomo de halógeno, ya sea con 2-(bencilamino)-1-etanol, ya sea con 2-amino-l-etanol, o ya sea con (R) o (S)-2-(a-metilbencilamino)-1-etanol, en presencia de una base y en un disolvente inerte, y, eventualmente por transformación del compuesto de fórmula (IVa) o (IVe) así obtenido en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.

b): si llega el caso, en la etapa a), el compuesto de fórmula (V) se ejecuta con 2-amino-l-etanol, por reacción del compuesto así obtenido, de fórmula:

66

: con dicarbonato de di-terc-butilo, en presencia de una base y en un disolvente inerte para obtener el compuesto de fórmula (IVd).

7. Procedimiento según la reivindicación 6 que se caracteriza porque se utiliza un compuesto de fórmula (V) en la que Hal representa un átomo de cloro o de bromo.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 4 o 6 que se caracteriza porque se prepara un compuesto de fórmula:

67

en la que X representa un átomo de halógeno y Hal representa un átomo de halógeno:

a): por reacción de un compuesto de fórmula:

68

Hal'-CO-CH_{2}-Hal

: en la que Hal' y Hal representan un átomo de halógeno, en presencia de un ácido Lewis y en un disolvente inerte, para obtener un compuesto de fórmula:

69

b): por reacción del compuesto de fórmula (X) así obtenido con un compuesto de fórmula:

CH_{2} = CH-Mg-Hal''

: en la que Hal'' representa un átomo de halógeno, en un disolvente inerte, seguido de una hidrólisis para obtener el compuesto de fórmula (V).

9. Procedimiento según la reivindicación 8 que se caracteriza porque se prepara un compuesto de fórmula (V) en la que Hal representa un átomo de cloro o de bromo.

10. Procedimiento según la reivindicación 8 que se caracteriza porque en la etapa a) se utiliza un compuesto de fórmula (IX) en la que Hal' y Hal representan cada uno independientemente un átomo de cloro o de bromo, y en la etapa b) se utiliza un compuesto de fórmula (XI) en la que Hal'' representa un átomo de cloro o de bromo.

11. Procedimiento según la reivindicación 3 que se caracteriza porque se prepara un compuesto, bajo forma racémica, de fórmula:

70

en la que X representa un átomo de halógeno, o una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos:

a): por reacción de un compuesto de fórmula:

71

: en la que X es según se lo define para un compuesto de fórmula (IVa), con un compuesto de fórmula:

Hal'-CO-CH_{2}-Hal

: en la que Hal' y Hal representan un átomo de halógeno, en presencia de un ácido de Lewis y en un disolvente inerte, para obtener un compuesto de fórmula

72

b): por reacción del compuesto de fórmula (X) así obtenido, con un compuesto de fórmula:

73

: en la que R_{2} representa un grupo O-protector, en presencia de una base y en un disolvente inerte, para obtener un compuesto de fórmula:

74

c): por reacción del compuesto de fórmula (XIII) así obtenido con un compuesto de fórmula:

CH_{2} = CH-Mg-Hal''

: en la que Hal'' representa un átomo de halógeno, en un disolvente inerte, seguido de una hidrólisis para obtener un compuesto de fórmula:

75

d): por desprotección del compuesto de fórmula (XIV) y, eventualmente, por transformación del compuesto de fórmula (IVa) así obtenido en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.

12. Procedimiento según la reivindicación 11 que se caracteriza porque en la etapa a) se utiliza un compuesto de fórmula (IX) en la que Hal y Hal' representan cada uno independientemente un átomo de cloro o de bromo, en la etapa b) se utiliza un compuesto de fórmula (XII) en la que R_{2} representa un grupo tetrahidropiran-2-ilo, y en la etapa c) se utiliza un compuesto de fórmula (XI) en la que Hal'' representa un átomo de cloro o de bromo.

13. Procedimiento según la reivindicación 3 que se caracteriza porque se prepara un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:

76

a): por reacción de un compuesto de fórmula:

77

: en la que X es según se lo define para un compuesto de fórmula (IVa) y Hal''' representa un átomo de halógeno, con el (R)- o el (S)-2-fenilhexahidro-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-carboxilato de metilo, de fórmula:

78

79

b): por reacción del compuesto de fórmula (XVII) así obtenido con un compuesto de fórmula:

CH_{2} = CH-Mg-Hal''

: en la que Hal'' representa un átomo de halógeno, en un disolvente inerte, seguido de una hidrólisis, para obtener un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:

80

c): por hidrólisis del compuesto de fórmula (XVIII) así obtenido por acción de un ácido, en un disolvente inerte mezclado con agua, para obtener un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:

81

d): por reacción de un compuesto de fórmula (XIX) así obtenido con 2-(bencilamino)-1-etanol en presencia de un ácido, en un disolvente inerte, después por reducción de la sal de iminio que se forma inmediatamente por medio de un agente reductor y, eventualmente, transformación del compuesto de fórmula (IVa), enantioméricamente puro, en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.

14. Procedimiento según la reivindicación 3 que se caracteriza porque se prepara un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:

82

a): por reacción de un compuesto de fórmula:

83

: en la que X es según se la define para un compuesto de fórmula (IVa) y Hal''' representa un átomo de halógeno; con el (R) o el (S)-2-fenilhexahidro-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-carboxilato de metilo, de fórmula:

84

85

CH_{2} = CH-Mg-Hal''

86

87

d): por reducción del compuesto de fórmula (XIX) así obtenido, por medio de un agente reductor, en un disolvente inerte, para obtener un compuesto de fórmula:

88

e): por ciclización del compuesto de fórmula (XX) así obtenido, para obtener un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:

89

f): por reacción del compuesto de fórmula (VII) así obtenido con 2-(bencilamino)-1-etanol, en presencia de una base y dentro de un disolvente inerte, y, eventualmente, transformación del compuesto de fórmula (IVa), enantioméricamente puro, así obtenido en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.

15. Procedimiento según las reivindicaciones 13 o 14 que se caracteriza porque en la etapa a) se utiliza un compuesto de fórmula (XV) en la que Hal''' representa un átomo de cloro o de bromo, y en la etapa b) se utiliza un compuesto de fórmula (XI) en la que Hal'' representa un átomo de cloro o de bromo.

16. Procedimiento según las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 6, 8, 11, 13 ó 14 que se caracteriza porque en se preparan compuestos de las fórmulas (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IVa), (IVd), (IVe) o (V) en las que X representan un átomo de cloro o de flúor.

17. Compuesto de fórmula:

90

en la que X representa un átomo de halógeno, enantioméricamente puro, en forma de sal con actividad óptica con el ácido L-(-) o D-(+)-di-para-toluoil tártrico.

18. Compuesto de fórmula:

91

910

en la que X representa un átomo de halógeno y R_{1} representa un grupo N-protector elegido entre un grupo bencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo 1-cloroetiloxicarbonilo, un grupo terc-butiloxicarbonilo o un grupo \alpha-metilbencilo,bajo forma racémica, bajo forma enantioméricamente pura, o bajo forma de una mezcla de diastereoisomeros y sus posibles sales con ácidos minerales u orgánicos.

19. Compuesto de fórmula:

92

en la que X representa un átomo de halógeno y R_{1} representa un grupo bencilo, un grupo terc-butiloxicarbonilo o un grupo \alpha-metilbencilo, bajo forma racémica, bajo forma enantioméricamente pura, o bajo forma de una mezcla de diastereoisomeros y sus posibles sales con ácidos minerales u orgánicos.

20. Compuesto de fórmula:

93

en la que X representa un átomo de halógeno y Hal representa un átomo de halógeno.

21. Compuesto según la reivindicación 20 de fórmula (V) en la que Hal representa un átomo de cloro o de bromo.

22. Compuesto de fórmula:

94

en la que X representa un átomo de halógeno y R_{1} representa un grupo bencilo o un grupo \alpha-metilbencilo, bajo forma racémica, bajo forma enantioméricamente pura, o bajo forma de una mezcla de diastereoisomeros y sus sales con ácidos minerales u orgánicos o sus sales con ácidos con actividad óptica.

23. Compuesto de fórmula (VIa) según la reivindicación 22, enantioméricamente pura, bajo forma de sal con el ácido L-(+) o D- (-) -mandélico.

24. Compuesto de fórmula:

95

en la que X representa un átomo de halógeno, bajo forma racémica o bajo forma enantioméricamente pura.

25. Compuesto de fórmula:

96

en la que X representa un átomo de halógeno y R_{2} representa un grupo tetrahidropiran-2-ilo y sus sales con ácidos minerales u orgánicos.

26. Compuesto de fórmula:

97

27. Compuesto de fórmula:

98

28. Compuesto de fórmula:

99

29. Compuesto según una de las reivindicaciones 17 a 28 de fórmula (I), (II), (IV), (V), (VI), (VII), (XIII), (XIV), (XIX) o (XX) en las que X representa un átomo de cloro o un átomo de flúor.