ES2208381T3 - Procedimiento de preparacion de un compuesto, bajo forma enantiomericamente pura. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de un compuesto, bajo forma enantiomericamente pura.Info
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Abstract
Procedimiento de preparación de un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula: en la que X representa un átomo de halógeno, de sus sales con ácidos minerales u orgánicos, o de sus sales con ácidos orgánicos con actividad óptica, que se caracteriza porque: a) se transforma un compuesto, bajo forma racémica, en forma de una mezcla de diastereoisomeros o bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula: en la que X es según se lo ha definido por un compuesto de fórmula (I), y R1 representa un grupo N-protector elegido entre un grupo bencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo 1-cloroetiloxicarbonilo, un grupo terc-butiloxicarbonilo o un grupo alfa-metilbencilo, en un compuesto, bajo forma racémica, en forma de una mezcla de diastereoisomeros o en forma enantioméricamente pura, de fórmula: b) se desprotege el compuesto de fórmula (III) así obtenido; c) si llega el caso, cuando el compuesto de fórmula (I) así obtenido está en forma racémica, se separan los enantiomeros y, eventualmente, se transforma el compuesto de fórmula (I), enantioméricamente puro, en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
Description
Procedimiento de preparación de un compuesto,
bajo forma enantioméricamente pura.
La presente invención concierne a los nuevos
procedimientos de preparación de derivados de
2-(2-aril-morfolin-2-il)etanol
sustituidos, bajo forma enantioméricamente pura, así como los
compuestos intermedios útiles en dichos procedimientos.
Los derivados de
2-(2-aril-morfolin-2-il)etanol
sustituidos de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno e
indica la posición del átomo de carbono asimétrico, son
intermediarios claves para la preparación de compuestos
antagonistas de receptores de las taquiquininas como los descritos
en la solicitud internacional WO 96/23787 y en la solicitud
EP-A-776 893. Así, por ejemplo, el
(R)-(+)-3-{1-[2-(4-benzoil-2-(3,4-difluorofenil)morfolin-2-il)etil]-4-fenil
piperidin-4-il}-1,1-dimetilurea
está descrito como un antagonista potente y selectivo de los
receptores NK_{2} humanos de la neuroquinina A (X.
Edmonds-Alt et al., Neuropeptides, 1997, 31
(5), 449-458) y, en consecuencia, puede ser útil
principalmente en el tratamiento de las afecciones de los sistemas
respiratorio, gastrointestinal, urinario, inmunológico,
cardiovascular y del sistema nervioso central, así como del dolor y
la
migraña.
Por átomo de halógeno se entiende un átomo de
bromo, de cloro, de flúor o de yodo.
Preferentemente, la presente invención concierne
a los nuevos procedimientos para la preparación de compuestos de
fórmula (I), enantioméricamente puros, en la que X representa un
átomo de cloro o un átomo de flúor.
La preparación de compuestos de fórmula (I) se
ilustra en la solicitud internacional WO 96/23787 y se efectúa según
el esquema 1 a continuación en el que X representa un átomo de
halógeno.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
Sin embargo, dicho procedimiento tiene
inconvenientes suficientes para descartarlo en cualquier
utilización a escala industria.
Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I), en la
que X representa un átomo de flúor preparado mediante dicho
procedimiento, se obtiene con un rendimiento muy poco elevado, del
orden del 1% al 2% calculado a partir del derivado benzaldehído de
partida, con arreglo a la descripción de la solicitud WO
96/23787.
El compuesto de fórmula (I) en la que X
representa un átomo de cloro o de flúor también se puede preparar
siguiendo el procedimiento enantioselectivo descrito en
Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 3251-3262.
Sin embargo, dicho procedimiento tiene el inconveniente de utilizar
materias primas tales como el diceteno, y reactivos tales como el
diclorobis (trifenilfosfina)paladio (II), el
AD-mix-\beta® o el
azodicarboxilato de dietilo, cuyos precios hacen que la producción
del compuesto de fórmula (I) a escala industrial sea bastante
cara.
Actualmente se han descubierto nuevos
procedimientos de preparación del compuesto de fórmula (I)
enantioméricamente puro a partir de materias primas y de reactivos
simples y con rendimientos del orden del 5% al 25%.
Así, según uno de sus aspectos, la presente
invención concierne a un procedimiento A de preparación de un
compuesto, bajo fórmula enantioméricamente pura, de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno, de
sus sales con ácidos minerales u orgánicos, o de sus sales con
ácidos orgánicos con actividad óptica, caracterizados
porque:
- a)
- se transforma un compuesto, bajo forma racémica, bajo forma de una mezcla de diastereoisomeros o bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:
- en la que X es según se lo define para un compuesto de fórmula (I), y R1 representa un grupo N-protector elegido entre un grupo bencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo 1-cloro etiloxicarbonilo, un grupo terc-butiloxicarbonilo o un grupo \alpha-metilbencilo, en un compuesto, bajo forma racémica, bajo forma de una mezcla de diastereoisomeros o bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:
- b)
- se desprotege el compuesto de fórmula (III) así obtenido;
- c)
- si llega el caso, cuando el compuesto de fórmula (I) así obtenido está en forma racémica, se separan los enantiomeros y, eventualmente, se transforma el compuesto de fórmula (I), enantioméricamente puro, en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
Preferentemente, en el procedimiento A, R_{1}
representa un grupo bencilo o un grupo benciloxicarbonilo.
Cuando X representa un átomo de cloro,
preferentemente, en el procedimiento A, R_{1} representa un grupo
terc-butiloxicarbonilo o un grupo
1-cloroetiloxicarbonilo.
Cuando, en el procedimiento A según la invención,
en las etapas a) y b) se utilizan reacciones no racemizantes y
conservadoras de la quiralidad, se prepara directamente un compuesto
de fórmula (I) enantioméricamente puro, utilizando como compuesto
de partida, un compuesto de fórmula (II) enantioméricamente
puro.
En la etapa a) del procedimiento A, se transforma
un compuesto de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (III)
según los métodos clásicos bien conocidos por los profesionales del
oficio.
Preferentemente, en la etapa a), se somete un
compuesto de fórmula (II) primero a una reacción de hidroboración y
después a una reacción de oxidación, a fin de obtener un compuesto
de fórmula (III).
La reacción de hidroboración de un alqueno
disimétrico de fórmula (II), y después la reacción de oxidación
in situ del organoborano formado intermediariamente para que
dé el alcohol primario de fórmula (III) se efectúan según los
métodos clásicos, tales como los descritos en J. Am. Chem. Soc.,
1974, 96 (25), 7765-7770, o en J. Am. Chem.
Soc., 1960, 82, 4708-4712.
Los agentes de hidroboración utilizados, bien
conocidos por los profesionales del oficio, son, por ejemplo, o
bien complejos boranos tales como el complejo
borano-tetrahidrofurano, o el complejo
borano-dimetil sulfuro, o bien el
9-borabiciclo [3.3.1]nonano o
9-BBN. El borano utilizado también se puede generar
in situ, con arreglo a los métodos clásicos, a partir, por
ejemplo, del borohidruro de sodio o del borohidruro de litio y de
un ácido como un ácido de Lewis.
Preferentemente, se utiliza el complejo
borano-tetrahidrofurano, el
9-borabiciclo [3.3.1]nonano o el borano
generado in situ por acción del cloruro de trimetilsililo
sobre el borohidruro de sodio.
Cuando se utiliza el complejo
borano-tetrahidrofurano, éste último interviene en
la reacción a razón de 0,3 a 1,5 equivalentes moleculares por
equivalente molecular de compuesto de fórmula (II).
Cuando se utiliza el
9-borabiciclo[3.3.1]nonano, éste
último interviene en la reacción a razón de 1 a 1,5 equivalentes
moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula
(II).
Cuando se genera el borano in situ por
acción de un cloruro de trimetilsililo sobre el borohidruro de
sodio, éstos último se utilizan a razón de 3 a 5 equivalentes
moleculares cada uno por equivalente molecular de compuesto de
fórmula (II).
La reacción de hidroboración se efectúa en un
disolvente inerte, tal como un éter tal como el éter dietílico, el
tetrahidrofurano, el dioxano, el dimetoxietano o el
dietilenoglicol-dimetil éter, o tal como un
hidrocarburo aromático como el tolueno o el xileno, a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente y durante un tiempo
comprendido entre 5 y 48 horas.
A continuación, se somete al organoborano formado
intermediariamente a una reacción de oxidación clásica.
Preferentemente, se efectúa la reacción de oxidación en condiciones
de catálisis por transferencia de fase utilizando un peróxido, en
presencia de una base fuerte y de un catalizador de transferencia
de fase en un disolvente inerte y agua.
Como peróxido, es preferible utilizar el peróxido
de hidrógeno. Éste último interviene en la reacción a razón de 3 a
5 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto
de fórmula (II).
La base utilizada en la reacción se elige entre
un hidróxido de metal alcalino, como el hidróxido de sodio. Ésta
interviene en la reacción a razón de 1 a 2 equivalentes moleculares
por equivalente molecular de compuesto de fórmula (II).
El catalizador de transferencia de fase se elige
entre las sales de amonio cuaternarias sustituidas, tales como el
tetrabutilamonio hidrógeno sulfato. Éste interviene en la reacción
a razón de 0,01 a 0,1 equivalentes moleculares por equivalente
molecular de compuesto de fórmula (II).
La reacción de oxidación se lleva a cabo dentro
de uno de los solventes anteriormente citados para la reacción de
hidroboración y a una temperatura comprendida entre 0°C y 60°C.
Dicha reacción de oxidación es muy exotérmica y
requiere un control del caudal de entrada del peróxido, así como
también de la temperatura del medio reactivo.
La reacción se desarrolla durante un tiempo
comprendido entre la duración de introducción de la solución de
peróxido de carbono y 48 horas.
Puesto que la mezcla peróxido de
hidrógeno/tetrahidofurano está considerada como peligrosa en la
fase industrial, es preferible efectuar la reacción de oxidación en
un disolvente aromático, preferentemente el tolueno. En este caso,
puede que sea necesario un cambio de disolvente antes de la
reacción de oxidación o, preferentemente, antes de la reacción de
hidroboración.
En la etapa b) del procedimiento A, se desprotege
el compuesto de fórmula (III) así obtenido con arreglo a los
métodos clásicos.
Así, la desprotección del grupo bencilo del
compuesto de fórmula (IIIa), la desprotección del grupo benciloxi
carbonilo del compuesto de fórmula (IIIb) o la desprotección del
grupo \alpha-metilbencilo del compuesto de fórmula
(IIIe) se efectúan por hidrogenólisis, preferentemente mediante
hidrogenación catalítica o por catálisis mediante transferencia de
hidrógeno.
La hidrogenación catalítica se efectúa en un
disolvente inerte, como un alcohol (el metanol, el etanol o el
propan-2-ol, por ejemplo), un
hidrocarburo aromático (tolueno o xileno, por ejemplo), un éster
(el acetato de etilo, por ejemplo), o en una mezcla de dichos
disolventes precipitados, en presencia de un catalizador como el
paladio sobre carbón o el níquel de Raney, bajo una presión
comprendida entre 1 y 10 bars, a una temperatura comprendida entre
0°C y 100°C y durante un tiempo comprendido entre 1 y 24 horas.
La catálisis por transferencia de hidrógeno se
efectúa utilizando el formiato de amonio, en presencia de un
catalizador como el paladio sobre carbón, en un disolvente inerte
como el alcohol (el metanol o el etanol, por ejemplo), a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente y durante un tiempo
comprendido entre 2 y 48 horas.
La desprotección del grupo
1-cloroetiloxicarbonilo del compuesto de fórmula
(IIId) se efectúa por hidrólisis ácida mediante ácido clorhídrico o
de ácido trifluoroacético por ejemplo, en un disolvente inerte como
un alcohol (el metanol o el etanol, por ejemplo), un éter (el éter
dietílico, el dioxano o el tetrahidrofurano, por ejemplo), un
hidrocarburo halogenado (el diclorometano, por ejemplo) y a una
temperatura comprendida entre -10°C y la temperatura de reflujo del
disolvente.
Cuando se obtiene el compuesto de fórmula (I)
bajo forma racémica, se separan, en la etapa c), los enantiomeros
según los métodos usuales. Preferentemente, la separación se
efectúa mediante preparación de una sal con actividad óptica, por
acción de un ácido orgánicamente activo, como el ácido L-(+) o
D-(-)mandélico, el ácido L-(-) o
D-(+)-di-para-toluoil
tártrico, el ácido L-(+) o
D-(-)-tártrico, el ácido L-(-) o D-(+(-dibenzoil
tártrico o el ácido (1R)-(-) o
(1S)-(+)-10-canforsulfónico, y
posterior separación de los isomeros, por ejemplo, por
cristalización. El enantiomero deseado se libera de su sal en medio
básico.
Preferentemente, se efectúa la separación de los
enantiomeros del compuesto de fórmula (I) por formación de una sal
con actividad óptica, mediante la acción del ácido L-(-) o
D-(+)-di-para-toluoil
tártrico.
Los compuestos de fórmula (I), enantioméricamente
puros, bajo la forma de sales con actividad óptica con ácidos
orgánicos con actividad óptica son nuevos y forman parte de la
invención.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I),
enantioméricamente puros, bajo la forma de sales con actividad
óptica con ácidos orgánicos con actividad óptica, en la que X
representa un átomo de cloro o un átomo de flúor.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I),
enantioméricamente puros, bajo la forma de sales con el ácido L-(-)
o
D-(+)-di-para-toluoil
tártrico.
Los compuestos de fórmula (II), bajo forma
enantioméricamente pura, bajo forma de racémico o bajo forma de una
mezcla de diastereoisomeros, y sus posibles sales con ácidos
minerales u orgánicos son nuevos y forman parte de la
invención.
Se prefieren los compuestos de fórmula (II) en la
que X representa un átomo de cloro o un átomo de flúor.
Se prefieren los compuestos de fórmula (II) en la
que R_{1} representa un grupo bencilo o un grupo
bencilcarbonilo.
Según otro de sus aspectos, la invención
concierne a un procedimiento B de preparación de un compuesto, bajo
forma enantioméricamente pura o bajo forma racémica, de
fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno y
R_{1} representa un grupo benciloxicarbonilo o un grupo
1-cloroetiloxicarbonilo, que se caracteriza porque
se hace reaccionar un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura
o bajo forma racémica, de
fórmula:
En la que X es según se lo define para un
compuesto de fórmula (II), con cloroformiato de bencilo o
cloroformiato de 1-cloroetilo, en presencia de una
base, con o sin disolvente.
Preferentemente, en el procedimiento B, R_{1}
representa un grupo bencilcarbonilo.
El cloroformiato de bencilo o el cloroformiato de
1-cloroetilo se utiliza en la reacción a razón de 1
a 1,5 equivalentes moleculares por equivalente molecular de
compuesto de fórmula (IIa).
La base utilizada en la reacción se elige entre
las bases orgánicas como la trietilamina, la
N,N-diisopropiletilamina o la
N-metilmorfolina, o entre los carbonatos o
bicarbonatos de metal alcalino tales como el carbonato de sodio, el
carbonato de potasio o el bicarbonato de sodio.
\newpage
La base se utiliza en la reacción a razón de 0,01
a 1,5 equivalentes moleculares por equivalente molecular de
compuesto de fórmula (IIa).
Cuando la reacción se efectúa en un disolvente,
éste se elige entre un hidrocarburo aromático como el tolueno o el
xileno, un hidrocarburo halógeno, como el diclorometano, el
1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el
clorobenceno o el diclorobenceno, un éter como el tetrahidrofurano,
el dioxano o el dimetoxietano, un éster como el acetato de etilo,
un amido como la N,N-dimetilformamida,
un nitrilo como el
acetonitrilo o una cetona como la acetona.
La reacción se efectúa a una temperatura
comprendida entre -20°C y la temperatura de reflujo del disolvente
y durante un tiempo comprendido entre 1 y 24 horas.
Según otro de sus aspectos, la invención
concierne a un procedimiento C de preparación de un compuesto, bajo
forma enantioméricamente pura, bajo forma de una mezcla de
diastereoisomeros o bajo forma racémica, de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno y
R_{1} representa un grupo bencilo, un grupo
terc-butiloxicarbonilo o un grupo
\alpha-metilbencilo, de sus posibles sales con
ácidos minerales u orgánicos, caracterizado porque se cicliza un
componente, bajo forma enantioméricamente pura, bajo forma de una
mezcla de diastereoisomeros o bajo forma de racémico, de
fórmula:
en la que X y R_{1} son según se los ha
definido para un compuesto de fórmula (II) y, eventualmente, se
transforma el compuesto de fórmula (II) así obtenido en una de sus
sales.
Preferentemente, en el procedimiento C, R_{1}
representa un grupo bencilo.
La reacción de ciclización de un dial de fórmula
(IV) en un derivado morfolínico de fórmula (II) se puede efectuar
según los métodos usuales, tales como los descritos, por ejemplo,
en J. Med. Chem., 1994, 37,
2791-2796.
Preferentemente, se efectúa la reacción de
ciclización en condiciones de catálisis por transferencia de fase
utilizando un halogenuro de alquilo o de aril sulfonilo, en
presencia de una base fuerte y de un catalizador de transferencia
de fase, en un disolvente inerte mezclado con agua.
La reacción del alcohol primario del compuesto de
fórmula (IV) con un halogenuro de alquilo o de aril sulfonilo, en
presencia de una base fuerte, permite formar un alquilo o un éster
de aril sulfonato que, en las condiciones reactivas, se cicliza
in situ para formar el ciclo morfolínico.
Se ha descubierto que, cuando se lleva a cabo una
reacción de ciclización de un compuesto de fórmula (IV)
enantioméricamente puro en las condiciones prescritas, se obtiene
un compuesto de fórmula (II) enantioméricamente puro cuyo átomo de
carbono asimétrico posee la misma configuración.
Entre los halogenuros de alquilo o de aril
sulfonilo, son preferibles el metanosulfonilo, el cloruro de
bencenosulfonilo o el cloruro de p-toluenosulfonilo.
El halogenuro de alquilo o de aril sulfonilo
interviene en la reacción a razón de 1 a 1,5 equivalentes
moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula
(IV).
La base utilizada en la reacción se elige entre
un hidróxido de metal alcalino, como el hidróxido de sodio o el
hidróxido de potasio.
La base interviene en la reacción a razón de 5 a
10 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto
de fórmula (IV).
El catalizador de transferencia de fase se elige
entre las sales de amonio cuaternarias sustituidas, como el
cloruro de benciltrietilamonio.
El catalizador interviene en la reacción a razón
de 0,01 a 0,1 equivalente molecular por equivalente molecular de
compuesto de fórmula (IV).
La reacción se efectúa en un disolvente inerte
como un hidrocarburo aromático, tal como el tolueno o el
xileno.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y 60°C y se desarrolla a
lo largo de un período de 1 a 24 horas.
El compuesto de fórmula (IV), bajo forma
enantioméricamente pura, bajo forma de una mezcla de
diastereoisomeros, o bajo forma de racémico, y sus posibles sales
con ácidos minerales u orgánicos son nuevos y forman parte de la
invención.
Se prefiere el compuesto de fórmula (IV) en la
que X representa un átomo de cloro o un átomo de flúor.
Se prefiere el compuesto de fórmula (IV) en la
que R_{1} representa un grupo bencilo.
Según otro de sus aspectos, la invención
concierne a un procedimiento D de preparación de un compuesto, bajo
forma enantioméricamente pura, de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno y
R_{1} representa un grupo bencilo o un grupo
\alpha-metilbencilo, de sus sales con ácidos
minerales u orgánicos, caracterizado
porque:
- a)
- se hace reaccionar un compuesto, bajo forma racémica, de fórmula:
- en la que X es según se lo define para un compuesto de fórmula (IV) y Hal representa un átomo de halógeno, con la bencilamina o con la R(+) o la S(-)-\alpha-metilbencilamina, en presencia de una base, en un disolvente inerte, a fin de obtener un compuesto, bajo forma racémica o bajo forma de una mezcla de diastereoisomeros, de fórmula:
- b)
- se separan los enantiomeros o los diastereoisomeros del compuesto de fórmula (VI) así obtenido;
- c)
- se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VI), enantioméricamente puro:
- -
- ya sea con óxido de etileno, en presencia catalítica de un ácido, en un disolvente inerte;
- -
- ya sea con un compuesto de fórmula Hal''''-CH_{2}-CH_{2}-O-R_{2} (XXI) en la que R_{2} representa un grupo O-protector y Hal'''' representa un átomo de halógeno, en presencia de una base, en un disolvente inerte, seguido de la desprotección del grupo O-protector:
- y eventualmente, se transforma el compuesto de fórmula (IV), enantioméricamente puro, en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
Preferentemente, en el procedimiento D, R_{1}
representa un grupo bencilo.
Preferentemente, en la etapa a) del procedimiento
D, se utiliza un compuesto de fórmula (V) en la que Hal representa
un átomo de cloro o de bromo.
En la etapa a) del procedimiento D, el compuesto
de fórmula (V) primero se transforma en un derivado epoxi
intermediario de fórmula:
que, en las condiciones reactivas, reacciona con
la amina a fin de producir el compuesto de fórmula
(VI).
La amina interviene en la reacción a razón de 1 a
1,5 equivalentes moleculares por equivalente molecular del
compuesto de fórmula (V).
La base utilizada en la reacción se elige entre
los carbonatos o los bicarbonatos de metal alcalino tales como el
carbonato de sodio, el carbonato de potasio o el bicarbonato de
sodio. Preferentemente, utilizamos el bicarbonato de sodio.
La base interviene en la reacción a razón de 1 a
2 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto
de fórmula (V).
El disolvente inerte se elige entre los
disolventes polares tales como el acetonitrilo, el propionitrilo o
la
1-metil-2-pirrolidinona.
El propionitrilo constituye un disolvente preferido.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura
comprendida entre 80°C y 120°C.
La reacción se efectúa en un período de 5 a 24
horas.
En la etapa b) del procedimiento D, se separan
los enantiomeros del compuesto de fórmula (VIa) así obtenido según
los métodos clásicos. Preferentemente, la separación se podrá
efectuar por preparación de una sal con actividad óptica, por
acción de un ácido orgánico con actividad óptica como el ácido
L-(+) o D-(-)-mandélico, el
ácido L-(-) o
D-(+)-di-para-toluoil
tártrico, el ácido L-(+) o
D-(-)-tártrico, el ácido L-(-) o
D-(+)-dibenzoil tártrico, y posteriormente por
separación de los isomeros, por ejemplo, por cristalización. El
enantiomero deseado se libera de su sal en medio básico.
Preferentemente, se efectúa la separación de los
enantiomeros del compuesto de fórmula (VIa) por formación de una
sal con actividad óptica, por acción del ácido L-(+) o
D-(-)-mandélico.
En la etapa b) del procedimiento D, se separan
los diastereoisomeros del compuesto de fórmula (VIb) así obtenido
según los métodos clásicos. Preferentemente, la separación se podrá
efectuar por preparación de una sal con un ácido mineral u
orgánico, o con un ácido orgánico con actividad óptica como los
anteriormente citados, y posterior separación de los
diastereoisomeros, por ejemplo, por cristalización. El
diastereoisomero deseado se puede liberar de su sal en medio
básico.
En la etapa c) del procedimiento D, la reacción
del compuesto de fórmula (VI), enantioméricamente puro, con el
óxido de etileno se ejecuta en un reactor de tipo hidrogenador,
puesto que a las temperaturas utilizadas el óxido de etileno está
bajo forma gaseosa.
El óxido de etileno interviene en la reacción a
razón de 5 a 15 equivalentes moleculares por equivalente molecular
de compuesto de fórmula (VI).
El disolvente puede ser, por ejemplo, un alcohol
como el metanol.
El ácido utilizado en cantidad catalítica en la
reacción se elige entre los ácidos minerales u orgánicos clásicos
como el ácido clorhídrico o el ácido acético.
Se ha descubierto que se puede efectuar la
reacción entre el compuesto de fórmula (VI) y el óxido de etileno
sin catálisis ácida utilizando como compuesto de partida el
compuesto de fórmula (VI) enantioméricamente puro bajo forma de sal
con un ácido con actividad óptica, preferentemente con el ácido
L-(+) o D(-)-mandélico.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura
comprendida entre 0°C y 60°C y se efectúa durante un tiempo
comprendido entre 2 y 24 horas.
Según la otra alternativa de la etapa c) del
procedimiento D, el grupo protector R_{2} se elige entre los
grupos O-protectores clásicos, bien conocidos por
los profesionales del oficio, como el grupo
tetrahidropirano-2-ilo.
Preferentemente, se utiliza un compuesto de
fórmula (XXI) en la que Hal'''' representa un átomo de cloro o de
bromo.
El compuesto de fórmula (XXI) interviene en la
reacción a razón de 1 a 2 equivalentes moleculares por equivalente
molecular del compuesto de fórmula (VI).
La base utilizada en la reacción se elige entre
los carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino como el carbonato
de sodio, el carbonato de potasio o el bicarbonato de sodio.
La base interviene en la reacción a razón de 1 a
2 equivalentes moleculares por equivalente molecular del compuesto
de fórmula (VI).
\newpage
El disolvente inerte se elige entre los
disolventes polares como el acetonitrilo, el propionitrilo o la
1-metil-2-pirrolidona.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura
comprendida entre 80°C y 120°C y se efectúa en un período de 5 a 24
horas.
La desprotección del grupo
O-protector R_{2} se efectúa según los métodos
conocidos por los profesionales del oficio. Por ejemplo, cuando
R_{2} representa un grupo
tetrahidropirano-2-ilo, la
desprotección se efectúa por hidrólisis ácida utilizando un ácido
como el ácido clorhídrico.
La reacción se efectúa en un disolvente etéreo
como el éter dietílico o en un alcohol como el metanol o en un
disolvente aromático como el tolueno, a una temperatura comprendida
entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente y durante un
tiempo comprendido entre 1 y 24 horas.
El compuesto de fórmula (VI), bajo forma
racémica, bajo forma de una mezcla de diastereoisomeros o bajo
forma enantioméricamente pura, y sus sales con ácidos minerales u
orgánicos o sus sales con ácidos con actividad óptica, son nuevos y
forman parte de la invención.
Es preferible el compuesto de fórmula (IVa),
enantioméricamente puro, bajo forma de sal con el ácido L-(+) o
D-(-)-mandélico.
Es preferible el compuesto de fórmula (VI) en la
que X representa un átomo de cloro o de flúor.
Es preferible el compuesto de fórmula (VI) en la
que R_{1} representa un grupo bencilo.
El compuesto de fórmula (XXI) se prepara por
protección de derivados
2-halógeno-etanol según los métodos
clásicos tales como los descritos en Protective Groups in Organic
Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973 y en Protective
Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wutts, Ed. John
Wiley & Sons, 1991.
Según otro de sus aspectos, la invención
concierne a un procedimiento E de preparación de un compuesto, bajo
forma racémica o bajo forma de una mezcla de diastereoisomeros, de
fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno y
R_{1} representa el grupo bencilo, el grupo
terc-butiloxicarbonilo o el grupo
\alpha-metilbencilo, de sus posibles sales con
ácidos minerales u orgánicos, caracterizado
porque:
- a)
- se hace reaccionar un compuesto, bajo forma racémica, de fórmula:
- en la que X es según se lo define para un compuesto de fórmula (IV) y Hal representa un átomo de halógeno, ya sea con 2-(bencilamino)-1-etanol, ya sea con 2-amino-l-etanol, o ya sea con (R) o (S)-2-(\alpha-metilbencilamino)-1-etanol, en presencia de una base y en un disolvente inerte, y, eventualmente se transforma el compuesto de fórmula (IVa) o (IVe) así obtenido en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
- b)
- si llega el caso, en la etapa a), se ejecuta el compuesto de fórmula (V) con 2-amino-1-etanol, y se trata el compuesto así obtenido de fórmula:
- con dicarbonato de di-terc-butilo, en presencia de una base y en un disolvente inerte para obtener el compuesto de fórmula (IVd).
Preferentemente, en el procedimiento E, R_{1}
representa un grupo bencilo.
Preferentemente, en la etapa a) del procedimiento
E, se utiliza un compuesto de fórmula (V) en la que Hal representa
un átomo de cloro o de bromo.
Como en la etapa a) del procedimiento D, el
compuesto de fórmula (V) primero se transforma en derivado epoxi
intermediario de fórmula (VII) que, en las condiciones reactivas,
reacciona in situ con el derivado aminoetanol para dar el
compuesto de fórmula (IVa), (IVe) o (IV'd).
El derivado aminoetanol interviene en la reacción
a razón de 1 a 1,5 equivalentes moleculares por equivalente
molecular de compuesto de fórmula (V).
La base utilizada en la reacción se elige entre
los carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino tales como el
carbonato de sodio, el carbonato de potasio o el bicarbonato de
sodio. Preferentemente, se utiliza bicarbonato de sodio.
La base interviene a razón de 1 a 2 equivalentes
moleculares por equivalente molecular de compuestos de fórmula
(V).
El disolvente inerte se elige entre los
disolventes polares tales como el acetonitrilo, el propionitrilo o
la
1-metil-2-pirrolidinona.
La
1-metil-2-pirrolidinona
es un disolvente preferido.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura
comprendida entre 80°C y 120°C y durante un tiempo comprendido
entre 10 y 24 horas.
Si llega el caso, en la etapa b) del
procedimiento E, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (IV'd)
con dicarbonato de di-terc-butilo, en presencia de una base
orgánica como la trietilamina, la
N,N-diisopropiletilamina o la
N-metilmorfolina, en un disolvente inerte como el
diclorometano, el tetrahidrofurano o la
N,N-dimetilformamida, y a una temperatura
comprendida entre 0°C y 60°C.
La (R) o
(S)-2-(\alpha-metilbencilamino)-1-etanol
se prepara según el método descrito en J. Am. Chem. Soc., 1984,
106, 747-754.
Los compuestos de fórmula (V) son nuevos y forman
parte de la invención.
Es preferible el compuesto de fórmula (V) en la
que X representa un átomo de cloro o un átomo de flúor y Hal
representa un átomo de cloro o de bromo.
Según otro de sus aspectos, la invención
concierne a un procedimiento F de preparación de un compuesto de
fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno y Hal
representa un átomo de halógeno, caracterizado
porque:
- a)
- se hace reaccionar un compuesto de fórmula:
- en la que X es según se lo define para un compuesto de fórmula (V), con un compuesto de fórmula:
Hal'-CO-CH_{2}-Hal
- en la que Hal' y Hal representan un átomo de halógeno, en presencia de un ácido de Lewis y en un disolvente inerte, para obtener un compuesto de fórmula:
- b)
- se hace reaccionar el compuesto de fórmula (X) así obtenido con un compuesto de fórmula:
CH_{2} =
CH-Mg-Hal''
- en la que Hal'' representa un átomo de halógeno, en un disolvente inerte, seguido de una hidrólisis, y se obtiene el compuesto de fórmula (V) esperado.
Según un aspecto preferencial, el invento se
remite a la preparación de un compuesto de fórmula (V) en la que
Hal representa un átomo de cloro o de bromo.
Preferentemente, en la etapa a) se utiliza un
compuesto de fórmula (IX) en la que Hal' y Hal representan cada uno
independientemente un átomo de cloro o de bromo y en la etapa b) se
utiliza un compuesto de fórmula (XI) en la que Hal'' representa un
átomo de cloro o de bromo.
La etapa a) del procedimiento F es una reacción
de Friedel y Craft efectuada en condiciones de Perrier según los
métodos clásicos.
El ácido de Lewis se elige entre los ácidos de
Lewis clásicos, y preferentemente se utiliza el cloruro de
aluminio.
El ácido de Lewis se utiliza en la reacción a
razón de 1 a 1,5 equivalentes moleculares por equivalente molecular
de compuesto de fórmula (VIII).
Entre los halogenuros de halógeno acetilo de
fórmula (IX), es preferible utilizar el cloruro de
cloroacetilo.
El compuesto de fórmula (IX) se utiliza a razón
de 1 a 1,5 equivalentes moleculares por equivalente molecular de
compuesto de fórmula (VIII).
El disolvente se elige entre los hidrocarburos
aromáticos tales como el tolueno o el xileno, los hidrocarburos
clorados tales como el diclorometano, el dicloroetano, el
tetracloruro de carbono, el clorobenceno o el diclorobenceno, los
éteres tales como eltetrahidrofurano, el dioxano o el dimetoxietano.
Preferentemente ser utiliza el diclorometano.
La reacción se efectúa a una temperatura
comprendida entre 0°C y 100°C y durante un tiempo comprendido entre
1 y 24 horas.
La etapa b) del procedimiento F es una reacción
de Grignard efectuada según los métodos clásicos.
El compuesto de fórmula (XI) se utiliza en la
reacción a razón de 1 a 1,5 equivalentes moleculares por
equivalente molecular de compuesto de fórmula (X).
El disolvente se elige entre los éteres tales
como el éter dietílico, el éter diisopropílico, el tetrahidrofurano
o el dioxano. Preferentemente, se utiliza el tetrahidrofurano.
La reacción se efectúa a una temperatura
comprendida entre -20°C y 0°C y durante un tiempo comprendido entre
1 y 24 horas.
Al final de la reacción, se hidroliza la mezcla
reactiva según los métodos clásicos, vertiéndola, por ejemplo, en
una solución saturada de cloruro de amonio.
Según otro de sus aspectos, la invención
concierne a un procedimiento G de preparación de un compuesto, bajo
forma racémica, de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno, de
sus sales con ácidos minerales u orgánicos, caracterizado
porque:
- a)
- se procede como en la etapa a) del procedimiento F;
- b)
- se hace reaccionar el compuesto de fórmula (X) así obtenido, con un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R_{2} representa un grupo O-protector, en presencia de una base y en un disolvente inerte, a fin de obtener un compuesto de fórmula:
- c)
- se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XIII) así obtenido con un compuesto de fórmula
CH_{2} =
CH-Mg-Hal''
- en la que Hal'' representa un átomo de halógeno, en un disolvente inerte, seguido de una hidrólisis, para obtener un compuesto de fórmula:
- d)
- se desprotege el compuesto de fórmula (XIV) y, eventualmente, se transforma el compuesto de fórmula (IVa) así obtenido en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
Preferentemente, en la etapa a) se utiliza un
compuesto de fórmula (IX) en la que Hal' y Hal representan cada uno
independientemente un átomo de cloro o de bromo.
En la etapa b) del procedimiento G, el grupo
protector R_{2} se elige entre los grupos
O-protectores clásicos bien conocidos por los
profesionales del oficio, tales como el grupo
tetrahidropirano-2-ilo.
El compuesto de fórmula (XII) interviene en la
reacción a razón de 1 a 1,5 equivalentes moleculares por
equivalente molecular de compuesto de fórmula (X).
La base se elige entre los carbonatos o
bicarbonatos de metal alcalino, preferentemente el bicarbonato de
sodio.
La base se utiliza a razón de 1 a 1,5
equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto de
fórmula (X).
El disolvente inerte se elige entre los
disolventes polares tales como el acetonitrilo o el propionitrilo,
o los éteres tales como el tetrahidofurano, o los disolventes
halógenos como el diclorometano. Preferentemente, se utiliza el
tetrahidrofurano.
La reacción se efectúa a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del disolvente y durante un tiempo comprendido entre 1 y 24
horas.
La etapa c) del procedimiento G es una reacción
de Grignard efectuada según los métodos clásicos.
Preferentemente, en la etapa c) se utiliza un
compuesto de fórmula (XI) en la que Hal'' representa un átomo de
cloro o de bromo.
\newpage
El compuesto de fórmula (XI) se utiliza en la
reacción a razón de 1,5 a 2 equivalentes moleculares por
equivalente molecular de compuesto de fórmula (XIII).
El disolvente se elige entre los éteres como el
éter dietílico, el éter diisopropílico, el tetrahidrofurano o el
dioxano. Preferentemente, se utiliza el tetrahidrofurano.
La reacción se efectúa a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del disolvente y se desarrolla durante un tiempo
comprendido entre 1 y 24 horas.
Al final de la reacción, se hidroliza la mezcla
reactiva vertiéndola, por ejemplo, en una solución saturada de
cloruro de amonio.
Se desprotege el compuesto de fórmula (XIV) en la
etapa d) del procedimiento G según los métodos conocidos por los
profesionales del oficio. Por ejemplo, cuando R_{2} representa un
grupo tetrahidropirano-2-ilo, la
desprotección se efectúa por hidrólisis ácida utilizando un ácido
como el ácido clorhídrico. Éste último se puede generar in
situ a partir de cloruro de acetilo y de metanol.
La reacción se efectúa en un disolvente etéreo
como el éter dietílico o un alcohol como el metanol, a una
temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de reflujo del
disolvente y durante un tiempo comprendido entre 1 y 24 horas.
El compuesto de fórmula (XIII) y sus sales con
ácidos minerales u orgánicos son nuevos y forman parte de la
invención.
Es preferible el compuesto de fórmula (XIII) en
la que X representa un átomo de cloro o de flúor.
El compuesto de fórmula (XIV) y sus sales con
ácidos minerales u orgánicos son nuevos y forman parte de la
invención.
Es preferible el compuesto de fórmula (XIV) en la
que X representa un átomo de cloro o de flúor.
El compuesto de fórmula (XII) se prepara por
protección del
2-(bencilamino)-1-etanol según los
métodos clásicos como los descritos en Protective Groups in Organic
Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973, y en Protective
Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wutts, Ed. John
Wiley & Sons, 1991.
Según otros de sus aspectos, la invención
concierne a un procedimiento enantioselectivo H de preparación de
un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno, de
sus sales con ácidos minerales u orgánicos, caracterizado
porque:
- a)
- se hace reaccionar un compuesto de fórmula:
- en la que X es según se lo define para un compuesto de fórmula (IVa) y Hal'' representa un átomo de halógeno, con el (R)- o el (S)-2-fenil-hexahidro-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-carboxilato de metilo, de fórmula:
- en presencia de cloruro de magnesio, en un disolvente inerte, seguido de una hidrólisis, para obtener un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:
- b)
- se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XVII) así obtenido con un compuesto de fórmula:
CH_{2} =
CH-Mg-Hal''
- en la que Hal'' representa un átomo de halógeno, en un disolvente inerte, seguido de hidrólisis, para obtener un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:
- c)
- se hidroliza el compuesto de fórmula (XVIII) así obtenido por acción de un ácido, en un disolvente inerte mezclado con agua, a fin de obtener un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:
- d)
- se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XIX) así obtenido con 2-(bencilamino)-1-etanol en presencia de un ácido, en un disolvente inerte, y después se reduce la sal de iminio formada intermediariamente mediante un agente reductor y, eventualmente, se transforma el compuesto de fórmula (IVa), enantioméricamente puro, en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
Preferentemente, en la etapa a) se utiliza un
compuesto de fórmula (XV) en la que Hal'' representa un átomo de
cloro o de bromo y en la etapa b) se utiliza un compuesto de
fórmula (XI) en la que Hal'' representa un átomo de cloro o de
bromo.
Las etapas a), b) y c) del procedimiento H se
efectúan según el método de síntesis asimétrica de
\alpha-hidroxialdehídos descrita por T. Mukaiyama
en Tetrahedron, 1981, 37 (23), 4111-4119.
En la etapa d), se hace reaccionar un
\alpha-hidroxialdehído de fórmula (XIX) con
2-(bencilamino)-1-etanol, en
presencia de un ácido como el ácido acético, en un disolvente polar
como el acetonitrilo, para formar in situ una imina
intermediaria que se reduce químicamente utilizando, por ejemplo, el
triacetoxiborohidruro de sodio o el cianoborohidruro de sodio, o
catalíticamente utilizando el hidrógeno y un catalizador como el
paladio sobre carbón.
El compuesto de fórmula (XIX) enantioméricamente
puro o racémico es nuevo y forma parte de la invención.
Es preferible el compuesto de fórmula (XIX) en la
que X representa un átomo de cloro o de flúor.
Según otro de sus aspectos, la invención
concierne a un procedimiento enantioselectivo I de preparación de
un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno, de
sus sales con ácidos minerales u orgánicos, caracterizado
porque:
- a)
- b) c) se procede como en las etapas a), b), c) del procedimiento H;
- d)
- se reduce el compuesto de fórmula (XIX) así obtenido, mediante un agente reductor, en un disolvente inerte, a fin de obtener un compuesto, enantioméricamente puro, de fórmula:
- e)
- se cicliza el compuesto de fórmula (XX) así obtenido, a fin de obtener un compuesto, bajo fórmula enantioméricamente puro, de fórmula:
- f)
- se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VII) así obtenido con 2-(bencilamino)-1-etanol en presencia de una base y en un disolvente inerte y, eventualmente, se transforma el compuesto de fórmula (IVa), enantioméricamente puro, en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
En la etapa d) la reducción del aldehído de
fórmula (XIX) en un diol de fórmula (XX) se efectúa según los
métodos clásicos, utilizando un agente reductor como el borohidruro
de sodio, el hidruro de diisobutil aluminio o el hidruro de
aluminio y de litio. Preferentemente, se utiliza el borohidruro de
sodio.
La reacción se efectúa en un disolvente inerte
como un disolvente aromático tal como el tolueno, un alcohol tal
como el etanol, un éter como el tetrahidrofurano, o una mezcla de
dichos disolventes.
La reacción se efectúa a una temperatura
comprendida entre -70°C y la temperatura de reflujo del disolvente
y durante un tiempo comprendido entre 1 y 24 horas.
En la etapa e), la ciclización de un diol de
fórmula (XX) en un derivado oxirano de fórmula (VII) se efectúa,
preferentemente, en condiciones de catálisis por transferencia de
fase utilizando un halogenuro de alquilo o de aril sulfonilo, en
presencia de una base fuerte y de un catalizador de transferencia
de fase, en un disolvente inerte mezclado con agua.
Se ha descubierto que cuando se efectúa la
reacción de ciclización de un compuesto de fórmula (XX)
enantioméricamente puro en las condiciones antedichas, se obtiene
un compuesto de fórmula (VII) enantioméricamente puro cuyo átomo de
bencenosulfonilo posee la misma configuración.
Entre los halogenuros de alquilo o de arilo
sulfonilo es preferible el cloruro de metanosulfonilo, el cloruro
de bencenosulfonilo o el cloruro de
p-toluenosulfonilo.
El halogenuro de alquilo o de arilo sulfonilo
interviene en la reacción a razón de 1 a 1,5 equivalentes
moleculares por equivalente molecular de compuesto de fórmula
(XX).
La base utilizada en la reacción se elige entre
un hidróxido de metal alcalino como el hidróxido de sodio o el
hidróxido de potasio.
La base interviene en la reacción a razón de 5 a
10 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto
de fórmula (XX).
El catalizador de transferencia de fase se elige
entre las sales de amonio cuaternarias sustituidas, como el
cloruro de benciltrietilamonio.
El catalizador interviene en la reacción a razón
de 0,01 a 0,1 equivalentes moleculares por equivalente molecular
de compuesto de fórmula (XX).
La reacción se efectúa en un disolvente inerte
como un hidrocarburo aromático como el tolueno o el xileno, o un
disolvente clorado como el diclorometano.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y 60°C y durante un
tiempo comprendido entre 1 y 24 horas.
En la etapa f), la apertura del derivado oxirano
de fórmula (VII)por el
2-(bencilamino)-1-etanol se efectúa
según los métodos clásicos.
La amina interviene en la reacción a razón de 1 a
1,5 equivalentes molecular por equivalente molecular de compuesto
de fórmula (VII).
La base se elige entre los carbonatos o
bicarbonatos de metal alcalino como el carbonato de sodio, el
carbonato de potasio o el bicarbonato de sodio.
La base interviene en la reacción a razón de 1 a
2 equivalentes moleculares por equivalente molecular de compuesto
de fórmula (VII).
El disolvente se elige entre los disolventes
polares tales como el acetonitrilo, el propionitrilo o la
1-metil-2-pirrolidinona.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y 120°C y durante un
tiempo comprendido entre 1 y 48 horas.
Se ha descubierto que cuando se efectúa la
reacción de apertura del compuesto de fórmula (VII)
enantioméricamente puro en las condiciones antedichas, se obtiene
un compuesto de fórmula (IVa) cuyo átomo de carbono asimétrico
posee la misma configuración.
El compuesto de fórmula (XX), enantioméricamente
puro o racémico, es nuevo y forma parte de la invención.
Es preferible el compuesto de fórmula (XX) en la
que X representa un átomo de cloro o de flúor.
El compuesto de fórmula (VII), enantioméricamente
puro o racémico, es nuevo y forma parte de la invención.
Es preferible el compuesto de fórmula (VII) en la
que X representa un átomo de cloro o de flúor.
El compuesto de fórmula (XVI) utilizado en la
etapa a) del procedimiento H o en la etapa a) del procedimiento I,
se prepara a partir de la (S) o de la (R)-prolina,
según los procedimientos descritos en Tetrahedron, 1981, 37
(23), 4111-4119, y como se los ilustra en los
Ejemplos.
En el transcurso de cada uno de los
procedimientos A a I anteriormente citados, o en el curso de las
diferentes etapas constitutivas de dichos procedimientos, los
compuestos de fórmula (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (Ile), (III)
, (IVa), (IVd), (IVe), (IV'd), (V), (VIa), (VIe), (VIII), (X),
(XIII), (XIV), (XVII), (XVIII), (XIX) y (XX) así obtenidos pueden
ser separados ulteriormente del medio reactivo según los métodos
clásicos como la extracción, la cristalización, la destilación y la
cromatografía. Además, los diferentes compuestos obtenidos
antedichos pueden ser o bien aislados, o bien directamente
empleados en el procedimiento siguiente o en la etapa siguiente en
el medio en el que hayan sido obtenidos. De esta manera, cada uno
de los procedimientos A a I o cada una de las etapas constitutivas
de dichos procedimientos pueden ser combinados para la preparación
de los compuestos de fórmula (I).
Si llega el caso, los compuestos de fórmula (I),
(IIa), (IIe), (IIIa), (IIIe), (IVa), (IVe), (IV'd), (VIa), (VIe),
(XIII) y (XIV) así obtenidos pueden ser aislados en forma de base
libre o de sal, según las técnicas clásicas.
Dichas sales comprenden las que tienen ácidos
minerales u orgánicos que permiten una separación o una
cristalización conveniente de los compuestos de fórmula (I), (IIa),
(IIe), (IIIa), (IIIe), (IVa), (IVe), (IV'd), (VIa), (VIe), (XIII) y
(XIV), como el clorhidrato, el bromhidrato, el sulfato, el
hidrógenosulfato, el dihidrógenofosfato, el metanosulfonato, el
metilsulfato, el maleato, el fumarato, el succinato, el
naftaleno-2-sulfonato, el gliconato,
el gluconato, el citrato, el isetionato, el bencenosulfonato y el
paratoluensulfonato.
Cuando los compuestos de fórmula (I), (IIa),
(IIe), (IIIa), (IIIe), (IVa), (IVe), (IV'd), (VIa), (VIe), (XIII)
y (XIV) se obtienen bajo forma de base libre, la salificación se
efectúa por tratamiento con el ácido elegido en un disolvente
orgánico. Por tratamiento de la base libre, disuelta por ejemplo en
un éter tal como el éter dietílico, o en un alcohol como el
metanol, el etanol, o el
propano-2-ol, o en acetona, o en
diclorometano, en acetato de etilo con una solución del ácido
elegido en uno de los disolventes anteriormente citados, se obtiene
la sal correspondiente, que se aísla según las técnicas
clásicas.
Así, se preparan, por ejemplo, el clorhidrato, el
bromhidrato, el sulfato, el hidrógenosulfato, el
dihidrógenofosfato, el metanosulfonato, el bencenosulfonato, el
paratoluensulfonato, el oxalato, el aleato, el succinato, el
fumarato y el
naftaleno-2-sulfonato.
Los compuestos de fórmula (I), (IIa), (IIe),
(IIIa), (IIIe), (IVa), (IVe), (IV'd), (VIa), (VIe), (XIII) y (XIV)
se pueden aislar en forma de una de sus sales, por ejemplo
clorhidrato, u oxalato; en tal caso, de ser necesario, la base
libre se puede preparara por neutralización de dicha sal con una
base mineral u orgánica como el hidróxido de sodio o la
trietilamina o con un carbonato o bicarbonato alcalino, como el
carbonato o el bicarbonato de sodio o de potasio.
Según un aspecto preferencial, la invención
concierne a procedimientos de preparación A a I de compuesto de
fórmula (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IVa), (IVd), (IVe)
y (V) en los que X representa un átomo de cloro o un átomo de
flúor.
Según otro aspecto preferencial, la invención
concierne a compuestos de fórmula (I) en forma de sales con
actividad óptica con el ácido L-(-) o
D(+)-di-para-toluoil
tártrico, (II), (IV), (V), (VI), (VII), (XIII) en el que R_{2}
representa un grupo
tetrahidropirano-2-ilo, (XIX) y (XX)
en las que X representa un átomo de cloro o un átomo de flúor.
Así, según la invención, se preparan los
compuestos de fórmula (I) utilizando los procedimientos A a I
anteriormente descritos y siguiendo las vías de síntesis que se
definen a continuación y según se las ilustra en los
- vía de síntesis I: procedimiento F etapas a y
b; después, procedimiento E etapa a o etapas a y b; después,
procedimiento C; después, procedimiento A etapas a, b y c.
- vía de síntesis II: procedimiento F etapas a y
b; después, procedimiento D etapas a, b y c; después,
procedimiento C; después, procedimiento A etapas a y b.
- vía de síntesis III: procedimiento G etapas a,
b, c y d; después, procedimiento C; después, procedimiento A
etapas a, b y c.
- vía de síntesis IV: procedimiento H etapas a b,
c y d; después, procedimiento C; después, procedimiento A etapas a
y b.
- vía de síntesis V: procedimiento I etapas a, b,
c, d, e y f; después, procedimiento C; después, procedimiento A
etapas a y b.
- vías de síntesis VI a X: respectivamente
idénticas a las vías de síntesis I a V pero efectuando el
procedimiento B entre el procedimiento C y el procedimiento A.
Los Ejemplos siguientes ilustran la invención
pero sin limitarla.
En los Ejemplos a continuación se utilizan las
siguientes abreviaciones:
DCM: | diclorometano |
THF: | tetrahidrofurano |
TA: | temperatura ambiente |
Los espectros de resonancia magnética nuclear del
protón (RMN^{1}H) se registran a 200 MHz en
DMSO-d_{6}, utilizando el pico del
DMSO-d_{6}, como referencia. Los desplazamientos
químicos \delta se expresan en partes por millón (PPM). Las
señales observadas se expresan como sigue: s: singlete; d: doblete;
d.d: doble doblete; t: triplete; t.d: doble triplete; q:
cuadruplete; m: multiplete.
Las purezas enantioméricas se han determinado
mediante análisis por Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento
(CLAR) sobre fase quiral CHIRACEL OD o AD (fases estacionarias a
partir de celulosa) así como por CLAR supercrítica.
Ejemplo 1 - Vía de síntesis
I
(I)X =
F
(X)X = F; Hal =
Cl;
\newpage
Procedimiento F etapa
a)
A una suspensión de 247,7 g de cloruro de
aluminio en 450 ml de DCM, se le añaden en 10 minutos bajo
atmósfera de nitrógeno, 227,6 g de cloruro de cloroacetilo
(IX: Hal = Hal' =
Cl), después se calienta a reflujo la solución amarilla obtenida. A
continuación se le añaden, en dos horas y gota a gota, 200 g de
1,2-difluorobenceno
(VIII: X = F) y después se mantiene la
mezcla reactiva a reflujo durante 1 hora. Una vez enfriada la
mezcla reactiva de color rojo a 20°C, se la vierte sobre 1 kg de
hielo y se deja en agitación durante 30 minutos. Después de la
decantación, se trasega la fase orgánica, se extrae la fase acuosa
por 500 ml de DCM, se lavan las fases orgánicas reunidas por 2 x
500 con 2 x 500 m l de agua, 500 ml de una solución saturada de
NaHCO_{3}, 500 ml de agua, se seca la fase orgánica sobre
MgSO_{4} y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 327,6 g
del producto esperado en forma de aceite lacrimógeno.
Rendimiento. 97,6%
RMN^{1}H: \delta (ppm) : 5,2 : s : 2H; 7,6 :
dd : 1H; 7,8 : m : 1H; 8,0 : dd : 1H.
(V)X = F; Hal =
Cl;
Procedimiento F etapa
b)
Se enfrían a -10°C, en atmósfera de nitrógeno,
800 ml de una solución 1M de bromuro de vinilmagnesio
(XI: Hal'' = Br) en
el THF, y se le añade en 4 horas y 30 minutos y manteniendo la
temperatura de la masa a -10°C, una solución de 152,4 g del
compuesto obtenido en la etapa precedente, en 800 ml de THF, y
después se deja la mezcla reactiva en agitación durante 20 minutos
y a una temperatura de -10°C. Se hidroliza la mezcla reactiva
vertiéndola sobre 2 litros de una solución acuosa saturada de
cloruro de amonio y se la deja 30 minutos en agitación. Después de
la decantación, se lava la fase orgánica con 2 x 1 litro de una
solución saturada de NaCl, y después se filtra la fase orgánica
para eliminar las sales minerales. Se obtiene 1,5 litro de una
solución del compuesto esperado en el THF, que se emplea
inmediatamente en la etapa siguiente.
RMN^{1}H: \delta (ppm) : 3,9 : dd: 2H; 5,3:
dd; 2H; 5,9 : s : 1H; 6,2 : m : 1H; 7,3-7,5 : m :
3H.
Procedimiento E etapa
a)
Se calienta a 120°C una mezcla de 67,2 g de
NaHCO_{3} y 133 g de
2-(bencilamino)-1-etanol en 500 ml
de
1-metil-2-pirrolidinona,
y después, en 3 horas, se vierte la solución del compuesto obtenido
en la etapa precedente en el THF (1,5 litros), destilando el THF
desde su introducción en el medio reactivo. Después de la
destilación de 1,5 litros de THF, se deja la mezcla reactiva en
agitación durante 12 horas a 120°C. Después del enfriamiento a
20°C, se vierte la mezcla reactiva sobre 2 litros de agua, se
extrae la mezcla con 2 litros de tolueno y después se lava la fase
orgánica con 2 x 500 ml de agua. Se añaden 2 litros de agua a la
fase orgánica y se vierten 75 ml de una solución de HCl
concentrada. Se lava la fase acuosa ácida con 500 ml de tolueno, se
alcaliniza la fase acuosa mediante adición de 96 ml de una solución
de NaOH 10N, se extrae con 1,2 litros de tolueno y se lava la fase
orgánica con 500 ml de agua. Se obtienen 1,23 kg de solución
toluénica que contiene el compuesto esperado y que se emplea
directamente en la etapa siguiente.
Un extracto seco de 50 g de solución contiene 8,9
g del compuesto esperado, es decir, aporta a la totalidad de la
solución 219 g del compuesto esperado.
Rendimiento: 82%, calculado a partir del
compuesto de partida de la etapa B de fórmula (X): X = F; Hal =
Cl.
RMN^{1}H: \delta (ppm) : 2,5 : q : 2H; 2,9 :
s : 2H; 3,3 : q : 2H; 3,6 :; dd : 2H; 4,5 : t : 1H; 5,2 : dd : 2H;
5,5 : s : 1H; 6,3 : dd : 1H; 7,1-7,5 : m : 8H.
Procedimiento
C
Se coloca en agitación a 760rpm la solución
toluénica del compuesto obtenido en la etapa precedente, se le
añaden 7,5 g de cloruro de benciltrietilamonio, después se le
añade una solución recién preparada y caliente de 215,5 g de NaOH
en pastillas en 215 ml de agua, y la temperatura del medio reactivo
se eleva a 48°C. Entonces se le añaden, gota a gota, durante 2
horas y con un caudal que permita mantener la temperatura de la
masa a 45°C, 139,23 g de cloruro de bencenosulfonilo. Después del
enfriamiento de la mezcla reactiva a 20°C, se la hidroliza
añadiéndole 1 litro de agua y se la deja 1 hora en agitación.
Después de la decantación, se lava la fase orgánica con 2 x 1 litro
de agua (pH = 7), se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el
disolvente al vacío. Se obtienen 200 g del compuesto esperado en
forma de base libre.
Rendimiento: 96,5%.
Se calienta a reflujo durante 10 minutos una
suspensión de 94,7 g de ácido maléico en 530 ml de AcOEt, luego se
añade una solución de 257,3 g de compuesto
(IIa: X = F) base libre en 116 ml de
AcOEt. Se deja que la mezcla de reacción vuelva a temperatura
ambiente, y a 43°C se inicia la cristalización por adición de 1 g
de maleato del compuesto (IIa: X = F) para obtener una
precipitación rápida. Se enfría la mezcla reactiva a 0°C y se deja
12 horas en agitación. Se seca el producto cristalizado, se lo
lava con 3 x 100 ml de AcOEt frío y se seca al vacío a 30°C. Se
obtienen 250 g del compuesto esperado en forma de maleato.
Rendimiento de la salificación: 71%
RMN^{1}H: \delta (ppm) : 2,5 : m : 2H; 2,9 :
dd : 2H; 3,7 : m : 2H+2H; 5,7 : td : 2H; 5,9: dd: 1H; 6,1 : s : 2H;
7,1-7,6 : m : 8H.
Procedimiento A etapa
a)
En un reactor "piloto sistema" (temperatura
del aceite del reactor de doble camisa sometida a la temperatura
de la masa), puesto bajo atmósfera de nitrógeno, se introduce 1
litro de una solución 0,5M de
9-borabiciclo[3.3.1]nonano en el THF y
se destilan a presión atmosférica 500 ml de THF con una temperatura
de masa de 74°C. Entonces, se efectúa un cambio de disolvente a
volumen constante mediante introducción de 500 ml de tolueno; el
cambio debe durar 3 horas y la temperatura final será de 110°C. Se
enfría la masa a una temperatura de 20°C y se observa la
precipitación del dímero del
9-borabiciclo[3.3.1]nonano. A
continuación se añade, en 25 minutos, una solución de 131,4 g del
compuesto obtenido en la etapa precedente bajo forma de base libre
en 150 ml de tolueno y se deja la mezcla reactiva en agitación
durante 12 horas. Se enfría la mezcla reactiva a 5°C, se agita a
500rpm, se le añaden 50 ml de una solución de NaOH 10N y después 7
g de hidrógenosulfato de tetrabutilamonio. Se regula el ajusta de
temperatura de masa a 20°C y se añaden 60 g (53 ml) de una solución
11M de peróxido de hidrógeno al agua (33%, 130 volúmenes, d = 1,13)
a un caudal-masa de 1,5 g/m. Finalmente se regula
el ajuste de masa a 50°C y se añaden 60 g de la solución 11M de
peróxido de hidrógeno a un caudal-masa de 3 g/m. Se
deja 1 hora en agitación a una temperatura de 50°C. Después de la
decantación en caliente, se observan 3 fases:
tolueno/cis-1,5-ciclooctano-diol/agua.
Después de la eliminación de la fase acuosa, se enfría a 20°C y se
lava la fase toluénica por 3 x 200 ml de agua para eliminar el
diol. Se elimina el agua residual de la fase toluénica por arrastre
azeotrópico a volumen constante con 200 ml de tolueno. Entonces se
añade a la fase toluénica límpida así obtenida 1 g de clorhidrato
de compuesto (IIIa: X = F) esperado y luego se añaden, gota a gota
y en 40 minutos, 68 ml de una solución 6,1M de HCI en el etanol. Se
enfría a 20°C, se deja 3 horas en agitación, se filtra por succión
el precipitado formado, se lo lava con 3 x 100 ml de tolueno y se
seca al vacío a 30°C. Se obtienen 124,3 g del compuesto esperado en
forma de clorhidrato.
Rendimiento: 80,6%
RMN^{1}H: \delta (ppm) : 2,0 : m : 2H; 3,0 :
m : 2H; 3,2 : m : 2H; 3,4 : m : 2H; 4,0 : dd : 2H; 4,4 : s : 2H;
7,1-7,8 : m 8H.
(I)X =
F
Procedimiento A etapa
b)
En un reactor de hidrogenación, purgado con
nitrógeno, se introducen 26 g de paladio sobre carbón al 10% y al
50% de humedad, después se vierte una solución de 236,3 g del
compuesto obtenido en la etapa precedente en forma de base libre en
2,6 litros de MeOH y se añaden 53 ml de una solución de HCI
concentrada. Se hidrogena bajo una presión de 3 bars, a una
temperatura de 40°C y durante 1 hora. Se enfría a 20°C, se filtra
la mezcla reactiva con un filtro Whatman®, se lava con 500 ml de
MeOH y se concentra el filtrado al vacío hasta un volumen de 500
ml. Se efectúa un cambio de disolvente con 500 ml de agua, luego se
añaden a la solución acuosa así obtenida 80 ml de NaOH 10N y se
deja 1 hora en agitación a 15°C. Se filtra por succión el
precipitado formado, se lo lava con 200 ml de agua, se retoma el
precipitado en 400 ml de éter diisopropílico y se lo deja 1 hora en
agitación. Se filtra por succión el precipitado, se lo lava con 200
ml de éter diisopropílico y se seca al vacío durante una noche a
40°C. Se obtienen 120 g del producto esperado.
Rendimiento: 78%.
(I)X =
F;
Procedimiento A etapa
c)
Se calienta a 40°C una suspensión de 60 g del
compuesto obtenido en la etapa precedente en 780 ml de MeOH. Se
agita a 240 rpm, se le añade en 50 minutos una solución de 95,3 g
de ácido
L-(-)-di-para-toluoil
tártrico en 300 ml de MeOH, manteniendo la temperatura de masa a
40°C. A continuación se lo deja 10 minutos en agitación a 40°C,
después 1 hora a 35°C, y se lo enfría a 20°C en 2 horas y 30
minutos. Se lo deja 12 horas en agitación a 20°C, se filtra por
succión el precipitado formado, se lo retoma en 150 ml de Me OH y
se deja 30 minutos en agitación. Se vuelve a filtrar por succión el
precipitado, se lo lava con 60 ml de MeOH y se lo seca al vacío a
40°C. Se obtienen 64,3 g del compuesto esperado en forma de sal
con el ácido
L-(-)-di-para-toluoil
tártrico.
Rendimiento: 41,3%.
Rendimiento final: 14,2% calculado a partir del
compuesto de partida de la etapa A de fórmula (VIII): X = F.
Pureza anentiomérica: 97,5% (ee = 95%).
Ejemplo 2 - Vía de síntesis
II
(I)X =
F.
(X)X = F; Hal =
Cl;
Procedimiento F etapa
a)
El modo operativo es idéntico al de la etapa A
del Ejemplo 1.
(V)X = F; Hal =
Cl;
Procedimiento F etapa
b)
Se enfrían a -15°C bajo atmósfera de nitrógeno,
560 ml de una solución 1,8M de cloruro de vinilmagnesio (Xl: Hal''
= Cl) en el THF y se le añade, en 2 horas, y manteniendo la
temperatura de la masa a -15°C, una solución de 170 g del compuesto
obtenido en la etapa precedente en 510 ml de THF. Se hidroliza la
mezcla reactiva vertiéndola sobre 1 litro de solución acuosa
saturada de cloruro de amonio y se deja 1 hora en agitación a
temperatura ambiente. Después de la decantación, se lava la fase
orgánica por 2 x 1 litro de una solución acuosa saturada de NaCl.
Se obtienen 840 ml de una solución del compuesto esperado en el THF
que se usa directamente en la etapa siguiente.
Procedimiento D etapa
a)
Se calienta al reflujo una mezcla de 81 g de
NaHCO_{3} y 112,7 g de bencilamina en 190 ml de THF y se añaden
rápidamente al THF 300 ml de la solución del compuesto obtenido en
la etapa precedente. Cuando se alcanza de nuevo el reflujo, se
destila el THF a volumen constante, añadiéndole el resto de la
solución precedente (540 ml). Al final de la adición, se concentra
la mezcla reactiva a un volumen de 400 ml de THF. Entonces se
efectúa un cambio de disolvente a volumen constante con 580 ml de
propionitrilo, la temperatura de la masa siendo de 85°C al terminar
el cambio. Se lo deja en agitación a 85°C durante 8 horas. Después
se elimina el propionitrilo mediante el cambio de disolvente a un
volumen constante por adición, en 4 horas y 30 minutos, de 1,1
litros de tolueno, siendo la temperatura de la masa de 106°C al
terminar el cambio. Después de enfriamiento a temperatura ambiente,
se añaden 1,3 litros de tolueno a fin de obtener 1,9 litros de
solución final, y después se lava la fase toluénica con 2 litros de
una solución acuosa que contiene 12,5 ml de ácido acético. Se
añaden a la fase orgánica 1,3 litros de una solución acuosa que
contiene 80 ml de HCl concentrada, y se completa mediante adición
de 400 ml de tolueno y de la cantidad suficiente de agua para
obtener 2,5 litros de fase acuosa a fin de solubilizar el aceite
obtenido. Después de la extracción y la decantación, se lava la
fase orgánica con 500 ml de agua y se reúnen las fases acuosas. Se
alcalinizan las fases acuosas por adición de 105 ml de NaHO 10N, se
extraen con 1,3 litros y después con 0,7 litros de éter
diisopropílico, se lavan las fases orgánicas juntas con 3 x 2
litros de agua, se secan sobre SgSO_{4} y se evapora el
disolvente al vacío. Se obtienen 163 g del producto esperado.
Rendimiento: 64% calculado a partir del compuesto
de partida de la etapa B de fórmula (X): X = F; Hal = Cl.
RMN^{1}H: \delta (ppm) : 3, 2 : dd : 2H; 4,1
: s : 2H; 5,2-5,4 : dd : 2H;
6,1-6,3 : dd : 1H; 7,2-7,6 : m :
8H.
Procedimiento D etapa
b)
Se calienta a 60°C una suspensión de 36,25 g de
ácido L-(+)-mandélico en 1,1 litro de éter
diisopropílico, se le añade en 4 horas una solución de 137,9 g del
compuesto obtenido en la etapa precedente en 555 ml de éter
diisopropílico y después, al final de la adición, se calienta el
medio reactivo a 75°C durante 1 hora 30 minutos para solubilizar el
precipitado ya formado. Se enfría la mezcla reactiva a 20°C
utilizando una rampa de enfriamiento a razón de 0,3°C/m y se deja 8
horas en agitación a 20°C. Se filtra por succión el precipitado
formado, se lo vuelve a poner en suspensión en 600 ml de éter
diisopropílico, se lo vuelve a filtrar por succión y se seca al
vacío a 30°C. Se obtienen 103 g del compuesto esperado. Se retoma
el compuesto en 720 ml de AcOEt, se calienta a 60°C utilizando una
rampa de temperatura a razón de 1°C/m y se mantiene en agitación la
solución obtenida a 60°C durante 15 minutos. Se enfría a 0°C con
una rampa de enfriamiento a 1°C/m, se inicia la cristalización y se
deja 4 horas en agitación a 0°C. Se filtra por succión el
precipitado formado, se lo lava con 150 ml de éter diisopropílico y
se lo seca al vacío a 30°C. Se obtienen 60 g del compuesto
esperado, en forma de sal con el ácido
L-(+)-mandélico.
Rendimiento: 28,5.
Pureza enantiomérica: 97,4% (ee: 94,8%).
\alpha^{25}_{D} = +44,6º (c
= 1;
MeOH)
Procedimiento D etapa
c)
En un reactor de Parr se introduce una solución
de 70,25 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 200 ml
de MeOH, se pone el reactor al vacío y se enfría la solución a 0°C.
A continuación se introduce óxido de etileno previamente calentado
a 30°C hasta una presión de 1 bar, y después se calienta lentamente
el medio reactivo a 40°C y se deja 4 horas en agitación. Después de
haber purgado el óxido de etileno y luego el medio reactivo por
burbujeo de nitrógeno, se concentra el MeOH al vacío. Se retoma el
aceite residual en 250 ml de agua, se acidifica la fase acuosa
mediante adición de 13 ml de HCl concentrado, se lava la fase
acuosa ácida con 2 x 250 ml de metil-terc-butiléter, se
alcaliniza la fase acuosa añadiéndole 18 ml de NaOH 10N y se extrae
con 2 x 250 ml de una mezcla de tolueno. Se cromatografían las
fases orgánicas reunidas sobre 500 g de sílice eluyendo con 5 x
250 ml de una mezcla de tolueno/AcOEt (50/50; v/v). Se reúnen las
fases y se concentran los disolventes al vacío.
Se obtienen 43,5 g del compuesto esperado.
Rendimiento: 81%.
\alpha^{25}_{D} =
+13,9º
(c = 1; MeOH).
Procedimiento
C
Se agita a 760 rpm una solución de 40 g del
compuesto obtenido en la etapa precedente en 200 ml de tolueno, se
añaden 1,4 g de cloruro de benciltrietilamonio, y después se añade
una solución recién preparada y caliente de 40 g de NaOH en
pastillas en 40 ml de agua, elevando la temperatura del medio
reactivo a 48°C. Entonces se le añaden, gota a gota, durante 1 hora
y a un caudal que permita mantener la temperatura de la masa a
45°C, 25,43 g de cloruro de bencenosulfonilo. Después del
enfriamiento de la mezcla reactiva a 20°C, se la hidroliza por
adición de 200 ml de agua y se deja 1 hora en agitación. Después de
la decantación, se lava la fase orgánica con 2 x 200 ml de agua
(pH = 7) y se seca sobre MgSO_{4}. A la solución toluénica así
obtenida se le añaden, gota a gota, 20 ml de una solución 6,1M de
HCl en el etanol, se deja 1 hora en agitación y se concentran los
disolventes al vacío. Se retoma el residuo en 200 ml de tolueno, se
agita y se filtra por succión el precipitado formado. Se lava el
precipitado con 100 ml de tolueno y se seca al vacío a 30°C. Se
obtienen 37 g del compuesto esperado en forma de clorhidrato.
Rendimiento: 87%.
\alpha^{25}_{D} =
+19,7º
(c = 1; MeOH).
Procedimiento A etapa
a)
Se destilan al vacío, en atmósfera de nitrógeno,
100 ml de THF de los 200 ml de una solución de
9-borabiciclo[3.3.1]nonano en el THF.
Se efectúa un cambio de disolvente a volumen constante por
introducción de 100 ml de tolueno, y después se enfría la solución
obtenida a 20°C (precipitación del dímero de
9-BBN). Se añade una solución de 30 g del compuesto
obtenido en la etapa precedente en forma de base libre en 35 ml de
tolueno y se deja 8 horas en agitación. A continuación se le añaden
11 ml de una solución de NaOH 10N y después, 1,6 g de
hidrógenosulfato de tetrabutilamonio disuelto en 2 ml de agua. Se
agita la mezcla de reacción a 500 rpm, se calienta la masa a 45°C,
se añaden, en 40 minutos, 31 g de una solución 11M de peróxido de
hidrógeno en el agua (33%, 130 volúmenes,
d = 1,13) a un caudal que permita mantener
45°C en un medio reactivo y se deja 15 minutos en agitación a 45°C.
Después de la decantación se elimina la fase acuosa alcalina, se
añaden 100 ml de agua para disolver el
cis-1,5-ciclooctanediol en forma de
aceite, se agita y se enfría a 20°C. Después de la decantación, se
lava la fase orgánica con 2 x 100 ml de agua y se elimina el agua
residual de la fase orgánica por arrastre azeotrópico a volumen
constante hasta obtener una fase límpida. Entonces se añaden, gota
a gota, 16,4 ml de una solución 6,1M de HCl en el etanol y se deja
1 hora en agitación a 20°C. Se filtra por succión el precipitado
formado, se lava con 3 x 20 ml de tolueno y se seca al vacío a
40°C. Se obtienen 28 g del producto esperado en forma de
clorhidrato.
Rendimiento: 90%.
\newpage
\alpha^{25}_{D} =
+41,6º
(c = 1; MeOH).
(I)X =
F;
Procedimiento A etapa
b)
A 3 g de paladio sobre carbón al 10% y al 50% de
humedad se le añade, en atmósfera de nitrógeno, una solución de 30
g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 300 ml de MeOH,
y después 30 ml de tolueno. Se hidrogena a una presión de 1 bar a
una temperatura de 30°C. Se filtra el catalizador con filtro
Whatman®, se lava con MeOH, y después se efectúa un cambio de
disolvente del filtrado con 120 ml de agua. Después del
enfriamiento, se lava la fase acuosa con 2 x 120 ml de
metil-terc-butiléter, se alcaliniza la fase acuosa por
adición de 9 ml de NaOH 10N y se deja 1 hora en agitación en frío.
Se filtra por succión el precipitado formado, se lo lava con 100 ml
de éter diisopropílico y se seca al vacío a 40°C. Se obtienen 14 g
del producto esperado.
Rendimiento: 65%
Rendimiento final: 7,3, calculado a partir del
compuesto de partida de la etapa A de la fórmula (VIII): X = F.
\alpha^{25}_{D} =
+21,9º
(c = 1; MeOH).
Pureza enantiomérica: 99% (ee. = 98%)
Ejemplo 3 - Vía de síntesis
III
(I)X =
F.
A una mezcla de 110 g de ácido bencenosulfónico
en 1,8 litros de DCM, se le añaden, a temperatura ambiente, 100 g
de 2-(bencilamino)-1-etanol, siendo
la temperatura al final de la adición de 34,4°C y el pH = 2. Se
enfría la mezcla reactiva a 20°C y se añaden, gota a gota, 105 ml
de
3,4-dihidro-2H-pirano, con la mezcla reactiva
que adquiere una coloración amarillenta, después rosa y finalmente
violeta al final de la adición. Se vierte la mezcla sobre 2 litros
de una solución acuosa de K_{2}CO_{3} al 10%, y luego, después
de la decantación, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}
y se evapora el disolvente al vacío. Se disuelve el aceite
obtenido en 200 ml de AcOEt, se añade una solución caliente de 72,7
g de ácido maléico en 655 ml de AcOEt y se deja una noche en
agitación a temperatura ambiente. Se filtra por succión el
precipitado formado, se lo lava con 3 x 100 ml de AcOEt y se seca
al vacío a temperatura ambiente. Se obtienen 207 g del producto
esperado en forma de maleato.
Rendimiento: 89%.
RMN^{1}H: \delta
(ppm):1,2-1,7 : m : 6H; 3,0 : t : 2H;
3,1-3,8 m : 2H; 4,1 : s : 2H; 4,5 : t : 1H;
7,2-7,4 : m 5H; 8,0 : s : 1H.
(X)X=F;
Hal=Cl;
Procedimiento G etapa
a)
El modo operativo es idéntico al de la etapa A
del Ejemplo 1.
Procedimiento G etapa
b)
A una suspensión de 200 g del compuesto obtenido
en la etapa A en 1 litro de DCM se le añaden 1,5 litros de una
solución acuosa de K_{2}CO_{3} al 10% y luego, después de la
decantación, se evapora en vacío el disolvente y se disuelve el
aceite obtenido en 250 ml de THF. Se añade esta solución a una
solución de 52,65 g de NaHCO_{3} en 10,35 ml de agua y se
calienta la mezcla reactiva a reflujo. Entonces se le añade, gota a
gota y en 50 minutos, una solución de 108,55 g del compuesto
obtenido en la etapa B en 250 ml de THF y se deja 3 horas en
agitación a reflujo. En atmósfera de nitrógeno, se elimina el agua
por arrastre azeotrópico con adición simultánea de 600 ml de THF
durante 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente,
se añaden a la solución de tamiz molecular 4 ángstrom y se deja una
noche en agitación. Después de la filtración en atmósfera de
nitrógeno se obtienen 800 ml de una solución del compuesto esperado
en el THF que se emplea directamente en la etapa siguiente.
RMN^{1}H: \delta (ppm) : 1,4 : m : 6H; 2,7 :
td : 1H; 3,3 : m : 2H; 3,6 : m : 2H; 3,7 : s : 2H; 4,0 : s : 2H;
4,4 : m : 2H; 7,0-7,4 : m : 8H.
Procedimiento G etapa
c)
A 911 ml de una solución 1M de bromuro de
vinilmagnesio (XI: Hal'' = Br) en el THF, se le añade en atmósfera
de nitrógeno, en 30 minutos y a un caudal que permita obtener una
temperatura de la masa de 55°C, la solución del compuesto obtenido
en la etapa precedente en el THF, y después se deja dos horas en
agitación a 50°C. Se hidroliza la mezcla reactiva y se la vierte en
45 minutos sobre 1,5 litros de una solución saturada de cloruro
d'amonio, manteniendo una temperatura de la masa de 30°C. Se le
añaden 500 ml de agua. Después de la decantación, se extrae la fase
acuosa con 1 litro de éter diisopropílico, se reúnen las fases
orgánicas y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 241 g
del compuesto esperado que se emplea sin ningún otro tratamiento en
la etapa siguiente.
Procedimiento G etapa
d)
Se enfrían a 5°C 500 ml de MeOH y se les añaden,
gota a gota, 57 ml de cloruro de acetilo manteniendo una
temperatura de la masa de 10°C. Después se añade esta solución, en
1 hora y a temperatura ambiente, a una solución de 241 g del
compuesto obtenido en la etapa precedente en 500 ml de MeOH y se
deja 2 horas en agitación a temperatura ambiente. Se concentra al
vacío la mezcla reactiva, se disuelve el residuo oleoso con 1 litro
de agua, se lava la fase acuosa por 2 x 500 ml de éter
diisopropílico, se alcaliniza la fase acuosa por adición de 40 g de
NaOH en pastillas y se extrae con 2 x 800 ml de tolueno. Se añaden
a la fase orgánica 500 ml de agua y 400 ml de tolueno y se decanta.
Se obtienen 2,083 litros de una solución del compuesto esperado en
el tolueno que se emplea directamente en la etapa siguiente
(contenido para CLAR: 91 mg/ml, o sea una masa de 189,5 g del
compuesto (IVa) : X = F).
Procedimiento
C
A la solución toluénica del compuesto obtenido en
la etapa precedente, se le añaden 6,4 g de cloruro de
benciltrietilamonio, después se añade una solución recién preparada
y caliente de 187 g de NaOH en pastillas en
187 ml de agua, la temperatura de la
masa siendo de 50°C. Entonces se le añaden, gota a gota, en 2 horas
y con un caudal que permita mantener una temperatura de la masa de
55°C como máximo, 86 ml de cloruro de bencenosulfonilo. Después del
enfriamiento a TA, se le añade 1 litro de agua y se deja 15 minutos
en agitación. Después de la decantación, se lava la fase orgánica
con 2 x 1 litros de agua y con 1 litro de una solución saturada de
NaCl. Se cromatografía la fase orgánica sobre 180 g de sílice, y
después se enjuaga el sílice con 400 ml de tolueno. Se reúnen las
fases toluénicas y se concentra el disolvente al vacío. Se obtienen
137,8 g del compuesto esperado en forma de base libre.
Se calienta a reflujo una suspensión de 50,7 g de
ácido maléico en 284 ml de AcOEt, y después se añade una solución
de 137,8 g del compuesto obtenido precedentemente en la base libre
a 62 ml de AcOEt y se deja 12 horas en agitación, permitiendo que
la temperatura vuelva a TA. Se enfría a 0°C, se deja 1 hora en
agitación, se filtra por succión el principio formado, se lava con
4 x 50 ml de AcOEt frío y se seca al vacío a TA. Se obtienen 157 g
del compuesto esperado en forma de maleato.
Rendimiento: 60% calculado a partir del compuesto
de partida de la etapa C) de fórmula (X); X = F; Hal = Cl.
Procedimiento A etapa
a)
A una suspensión de 245,3 g del compuesto
obtenido en la etapa precedente en 500 ml de tolueno, se le añaden
500 ml de agua y después se vierten 120 ml de una solución de sosa
10N. Después de la decantación, se extrae la fase acuosa con 500 ml
de tolueno, se reúnen las fases orgánicas y se elimina el agua por
arrastre azeotrópico a volumen constante por adición de tolueno. Se
concentra la solución toluénica hasta un volumen de 350 ml.
En un reactor "piloto sistema" puesto bajo
atmósfera de nitrógeno, se introducen 800 ml de una solución 0,5M
de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano en el
THF y se concentra a presión atmosférica hasta un volumen de 400
ml. Se vuelven a añadir 600 ml de la solución 0,5M de
9-BBN en el THF y se reconcentra hasta un volumen de
700 ml de THF. Entonces se procede a un cambio de disolvente a
volumen constante por introducción de 700 ml de tolueno, con la
temperatura de la masa que pasa de 68°C a 110°C. Se enfría la masa
a 20°C y se observa la precipitación del dímero de
9-BBN. A continuación se añade la solución de 350
ml del compuesto (IIa): X = F, preparada más arriba y se deja 8
horas en agitación Se enfría la mezcla reactiva a 5°C, y se añaden
9,6 g de hidrógenosulfato de tetrabutilamonio, y después 69 ml de
solución de NaOH 10N. Se regula el ajuste de temperatura de masa a
20°C y se añaden 72,3 g de una solución 11M de peróxido de
hidrógeno en agua (33%, 130 volúmenes, d = 1,13) a un
caudal-masa de 1,2 g/m. Después se regula el ajuste
de la masa a 35°C y se añaden 72,3 g de la solución 11M de peróxido
de hidrógeno a un caudal-masa de 1,8 g/m.
Finalmente se regula el ajuste de masa a 50°C y se añaden 72,3 g de
la solución 11M de peróxido de hidrógeno a un
caudal-masa de 3 g/m. Se deja 1 hora en agitación a
50°C, se decanta en caliente y se obtienen 3 fases:
tolueno/cis-1,5-ciclooctano
diol/agua. Se elimina la fase acuosa, se lava la fase toluénica por
2 x 200 ml de agua para eliminar el diol y después se enfría la
fase orgánica a 20°C y se seca la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}. Se añaden a la fase orgánica 95 ml de una
solución 6,1M de HCI en etanol, se inicia por adición de 1 g de
clorhidrato del compuesto (IIIa: X = F) y se deja 3 horas en
agitación a TA. Se filtra por succión el precipitado formado, se
lava con 3 x 250 ml de tolueno y se seca al vació a TA. Se
obtienen 164 g del compuesto esperado en forma de clorhidrato.
Rendimiento: 86%.
(I)X =
F;
\newpage
Procedimiento A etapa
b)
En un reactor de hidrogenación, puesto en
atmósfera de nitrógeno, se introducen 16 g de paladio sobre carbón
al 10% y al 50% de humedad, y luego se vierte cuidadosamente una
solución de 164 g del compuesto obtenido en la etapa precedente
bajo forma de clorhidrato en 1,6 litros de MeOH. Se hidrogena la
mezcla bajo una presión de 3 bars, a 40°C y durante 3 horas.
Después del enfriamiento a TA, se filtra el catalizador sobre
filtro Whatman®, se lava con 100 ml x de MeOH, se añaden al
filtrado 55 ml de NaOH y se concentra al vacío el MeOH hasta un
volumen de 200 ml. Se efectúa un cambio de disolvente con agua por
arrastre azeotrópico. Después de haber eliminado todo el MeOH, se
deja 1 hora en agitación, se filtra por succión el precipitado
formado, se lo lava con 2 x 100 ml de agua y se seca al vacío
durante una noche, a 40°C. Se obtienen 102 g del compuesto
esperado.
Rendimiento: 94,8%.
(I)X =
F;
Procedimiento A etapa
c)
Se calienta a 40°C una suspensión de 95 g del
compuesto obtenido en la etapa precedente en 1,235 litros de MeOH y
se le añade en 1 hora una solución de 150,88 g de ácido
L-(-)-di-para-toluoil
tártrico en 475 ml de MeOH. A la mitad del vertido, se activa por
adición de 0,4 g de sal disuelta y, al terminar el vertido, se deja
4 horas y 30 minutos en agitación, permitiendo que la temperatura
vuelva a TA. Se enfría a 20°C, se mantiene la agitación durante 2
horas, se filtra por succión el principio formado, se lo lava por 2
x 100 ml de EtOH y se seca al vacío a TA. Se obtienen 100 g del
compuesto esperado en forma de sal con el ácido
L-(-)-di-para-toluoil
tártrico.
Rendimiento: 40,8%.
Rendimiento final: 19,5%, calculado a partir del
compuesto de partida de la etapa B) de fórmula (VIII): X = F.
Pureza enantiomérica: 97,4% (ee. = 94,8%).
Ejemplo 4 - Vía de síntesis
IV
(I)X =
F;
Este compuesto es comercial.
A una solución de 20 g del compuesto obtenido en
la etapa precedente en 200 ml de acetonitrilo, se le añaden, en
atmósfera de nitrógeno, 9,7 ml de N-metilmorfolina,
y después se enfría dicha solución a 0°C y se le añaden, en 45
minutos, 7,7 ml de cloroformiato de etilo. Se enfría el medio
reactivo a 0°C y se le añaden, en 45 minutos, 7,3 ml de anilina. Se
concentra al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo oleoso
con 200 ml de AcOEt, se lava la fase orgánica con 2 x 200 ml de una
solución tampón pH = 2, con 200 ml de agua, 2 x 200 ml de una
solución acuosa de NaHCO_{3} al 10%, se añaden 200 ml de AcOEt a
la fase orgánica, y luego se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se
filtra y concentra al vacío el disolvente. Se retoma el residuo con
100 ml de terc-butilmetiléter, se deja 1 hora en agitación,
se filtra por succión el precipitado formado, se lava con 20 ml de
terc-butilmetiléter y se seca al vacío a 40°C. Se obtienen
20,8 g del producto esperado.
Rendimiento: 80%.
RMN^{1}H: \delta (ppm) : 1, 8 : m : 2H; 2,2 :
m : 2H; 3,5 : m : 2H; 4,3 : t. d : 1H; 4,9 : d : 1H; 5,1 : d : 1H ;
7,0-7,4 : m : 8H; 8,6 : m : 2H; 10 : g : 1H.
Se vierten cuidadosamente, en atmósfera de
nitrógeno, una solución de 20 g del compuesto obtenido en la etapa
precedente y 5,3 ml de HCl concentrado en 300 ml de MeOH sobre 2 g
de paladio sobre carbón al 10% y al 50% de humedad y se lo
hidrogena durante 2 horas, a presión atmosférica y a TA. Se añaden
5 ml de HCl concentrado, se filtra el catalizador y se concentra el
filtrado al vacío. Se disuelve el residuo en 200 ml de agua, se
lava la placa acuosa con 200 ml de AcOEt, se alcaliniza la fase
acuosa por adición de 5 g de NaOH en pastillas y se extrae con 3 x
200 ml de DCM. Se elimina el DCM por arrastre azeotrópico con THF,
y después se evapora al vacío el THF. Se obtienen 11,5 g del
producto esperado.
Rendimiento: 94,5%.
RMN^{1}H: \delta (ppm) : 1,7 : m : 2H; 2,0 :
m : 2H; 2,9 : t : 2H; 3,3 : s : 1H; 3,7 : m : 1H; 7,1 : d.d : 1H;
7,3: d.d : 1H; 7,7 : d : 2H; 9,9 :s : 1H.
Se calientan a reflujo, en atmósfera de
nitrógeno, 80 ml de una solución 1M de hidruro de aluminio y de
litio en el THF y se le añade, lentamente, una solución de 12 g del
compuesto obtenido en la etapa precedente en 120 ml de THF. Se
deja que la mezcla reactiva recupere la TA, y se le añaden, con
cuidado, 3 ml de agua, 3 ml de NaOH 10N y 9 ml de agua, y se deja
una noche en agitación a TA. Se filtra la mezcla y se concentra al
vacío. Se destila al vacío el aceite obtenido (Eb =
158-164°C/1 mbar). Se obtienen 8,6 g del producto
esperado.
Rendimiento: 76%.
RMN^{1}H: \delta (ppm) : 1,1 : m : 2H; 1,6 :
m : 2H; 2,6-2,8 : m : 4H; 3,1 : m : 1H; 5,3 : t :
1H; 6,4 : m : 3H; 7,0 : m : 2H.
A una solución de 2,64 g del compuesto obtenido
en la etapa precedente en 25 ml de tolueno, se le añaden 1,89 g de
hidroximetoxiacetato de metilo y luego se calienta a reflujo
durante 1 hora y 30 minutos, eliminando azeotrópicamente el agua
formada. Se deja que la mezcla reactiva recupere la TA, se añaden
25 ml de agua para disolver los insolubles, se seca la fase
orgánica sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente al vacío. Se
obtienen 3,67 g del
producto esperado.
Rendimiento: cuantitativo.
RMN^{1}H: \delta (ppm) :
1,4-2,0 : m : 4H; 2,6 : m : 1H; 3,1 : m : 2H; 3,5 :
m : 1H; 3,6 : s : 3H; 3,8 : m : 1H; 4,8 : s : 1H; 6,4 : d. d : 2H;
6,6 : dd : 1H; 7,1 : dd : 2H.
(XVII)X =
F;
Procedimiento H etapa
a)
Se prepara una solución de bromuro de
3,4-difluorofenil magnesio (XV: X = F, Hal'' = Br) a
partir de 0,85 g de limaduras de magnesio, 4 g de
1-bromo-3,4-difluorobenceno
y 20 ml de THF y se conserva dicha solución a TA.
Por otro lado, a una mezcla de 0,4 g de limaduras
de magnesio en 20 ml de THF se le añaden, en atmósfera de
nitrógeno, 0,13 ml de 1,2-dicloroetano y se calienta
hasta la aparición de turbidez y desprendimiento gaseoso de
etileno. Entonces se añaden 1,17 ml de 1,2 dicloroetano por
porciones de 0,13 ml y se calienta a reflujo durante 1 hora. Se
deja que dicha suspensión de MgCl_{2} anhidro así obtenida
recupere la TA, se le añade una solución de 3,67 g del compuesto
obtenido en la etapa A) en 37 ml de THF, se calienta a reflujo
durante 1 hora y se deja que recupere la TA. Después se enfrían a
-70°C 20,4 ml de la solución de bromuro de
3,4-difluorofenil magnesio anteriormente preparada
y se deja 1 hora en agitación a 70°C. Se vierte la mezcla reactiva
sobre 30 ml de una solución saturada de NH_{4}Cl y se deja 15
minutos en agitación. Se concentra al vacío el THF, se retoma el
residuo con 50 ml de éter diisopropílico, se lava la fase orgánica
con 30 ml de agua, con 30 ml de una solución saturada de NaCl, se
seca sobre MgSO_{4} y se concentra el disolvente al vacío. Se
obtienen 4,59 g del producto esperado.
Rendimiento: 85%.
Procedimiento H etapa
b)
Se enfría a -70°C una solución de 4,59 g del
compuesto obtenido en la etapa precedente en 30 ml de THF y,
manteniendo una temperatura de la masa de -70°C, se le añaden
lentamente 28 ml de una solución 1M de bromuro de vinilmagnesio
(XI: Hal'' = Br) al THF y se deja 1 hora en agitación a -70°C. Se
vierte la mezcla reactiva sobre 30 ml de una solución saturada de
NH_{4}Cl, se decanta y se concentra al vacío el disolvente de la
fase orgánica. Se extrae el residuo con 70 ml de éter dietílico, se
lava la fase orgánica con 30 ml de agua y se emplea directamente
dicha fase orgánica en la etapa siguiente.
(XIX)X =
F;
Procedimiento H etapa
c)
Se enfría a 5°C la solución etérea obtenida en la
etapa precedente, se añaden 174 ml de HCl al 2% y se deja una
noche en agitación a 5°C. Se lava la fase orgánica con 30 ml de
agua, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra al vacío el
disolvente. Se obtienen 2,67 g del producto esperado.
Rendimiento: 96% (calculado a partir del
compuesto de partida de la etapa C de fórmula (XVII): X = F.
Procedimiento H etapa
d)
A una solución de 1,7 g del compuesto obtenido en
la etapa precedente en 34 ml de acetonitrilo, se le añaden 1,2 ml
de 2-(bencilamino)-1-etanol, y
después 3,63 g de triacetoxi-borohidruro de sodio y
3 gotas de ácido acético, y se deja 1 hora en agitación a TA. Se
hidroliza la mezcla reactiva mediante adición de 50 ml de HCl 1,2M,
se concentra al vacío la fase orgánica, se lava la fase acuosa en
50 ml de éter diisopropílico, se alcaliniza la fase acuosa mediante
adición de 7 ml de NaOH 10N, se extrae con 50 ml de éter
diisopropílico, se lava la fase orgánica con 2 x 50 ml de agua, se
seca sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente al vacío. Se
obtiene 1 g del producto esperado.
Rendimiento: 35%.
Pureza enantiomérica: 99,4% (ee. = 98,8%).
Procedimiento
C
A una solución de 1,2 g del compuesto obtenido en
la etapa precedente en 12 ml de tolueno, se le añaden 0,04 g de
cloruro de benciltrietilamonio, y después se le añade una solución
recién preparada y caliente de 2,34 g de NaOH en pastillas en 2,4
m1 de agua, elevando la temperatura del medio a 45°C. Entonces se
le añaden, manteniendo la temperatura a 50°C, 0,55 ml de cloruro de
bencenosulfonilo. Después del enfriamiento a TA, se añaden 10 ml de
agua y se deja 1 hora en agitación. Después de la decantación, se
lava la fase orgánica con 2 x 50 ml de agua, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente al vacío. Se
cromatografía el residuo sobre 60 g de sílice eluyendo con la
mezcla ciclohexano/éter dietílico (90/10; v/v). Se obtienen 0,8 g
del producto esperado.
Rendimiento: 70%.
Procedimiento
C
A 0,8 g del compuesto obtenido en la etapa
precedente, se le añaden en atmósfera de nitrógeno, 6 ml de una
solución 0,5M de 9-borabiciclo
[3.3.1]-nonano en el THF, se lleva la temperatura
de la masa a 25°C y se deja 24 horas en agitación. Se añaden 6 ml
de THF, se enfría la mezcla reactiva a 0°C, se añade, por porciones
de 5 x 0,2 ml una solución que contiene 1 ml de una solución 11M
(130
volúmenes) de peróxido de hidrógeno en agua y 0,64 g de NaOH en
pastillas, y se deja 15 minutos en agitación a TA. Se concentra el
THF al vacío, se extrae el residuo con 10 ml de tolueno, se lava la
fase orgánica con 2 x 10 ml de agua, se seca sobre MgSO_{4} y se
evapora el disolvente al vacío. Se cromatografía el aceite obtenido
sobre 20 g de sílice eluyendo con la mezcla DCM/éter dietílico
(73/3; v/v). Se obtienen 0,78 g del producto esperado.
Rendimiento: 93%
(I)X =
F.
Procedimiento A etapa
b)
A 0,078 g de paladio sobre carbón al 10% y al 50%
de humedad se le añade, en atmósfera de nitrógeno, una solución de
0,78 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 10 ml de
MeOH y 0,195 ml de HCl concentrado. Se hidrogena durante 2 horas, a
presión atmosférica y a TA. Se filtra el catalizador y se concentra
el filtrado al vacío. Se obtienen 0,5 g del producto esperado.
Rendimiento: 85%.
Pureza enantiomérica: 99,95%.
Ejemplo 5 - Vía de síntesis
V
(I)X =
F.
Este compuesto se prepara utilizando los modos
operativos de las etapas A, B, C y D del Ejemplo 4.
(XX)X =
F.
Procedimiento I etapa
d)
Se enfría a 0°C una solución de 2,3 g del
compuesto obtenido en la etapa precedente en 110 ml de tolueno y se
añade, gota a gota, una solución de 0,3 g de borohidruro de sodio
en 10 ml de EtOH. Se hidroliza la mezcla reactiva por adición de
100 ml de una solución saturada de NH_{4}Cl, después de la
decantación se lava la fase orgánica con 3 x 30 ml de agua, se seca
sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente al vacío. Se
cromatografía el residuo oleoso sobre gel de sílice eluyendo con la
mezcla DCM/éter dietílico (90/10; v/v). Se obtiene 1 g del producto
esperado.
Rendimiento: 31%.
(VII)X =
F;
Procedimiento I etapa
e)
A una solución de 2 g de NaOH en pastillas en 2
ml de agua se le añade una solución de 1 g del compuesto obtenido
en la etapa precedente y 0,04 g de cloruro de benciltrietilamonio
en 5 ml de DCM. Después se vierten a TA, 0,91 g de cloruro de
bencenosulfonilo, y la temperatura de la masa se eleva a 35°C. Se
añaden 5 ml de DCM y se deja 30 minutos en agitación. Se hidroliza
la mezcla reactiva mediante adición de 20 ml de agua y se diluye
con 20 ml de DCM. Después de la decantación, se lava la fase
orgánica con 4 x 10 ml de agua, se seca sobre MgSO_{4} y se
evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 0,91 g del producto
esperado.
Rendimiento: cuantitativo.
Procedimiento l etapa
f)
A una solución de 0,894 g del compuesto obtenido
en la etapa precedente en 4,5 ml de acetonitrilo, se le añaden
0,742 g de 2-(bencilamino)-1-etanol
y después se calienta a reflujo durante 24 horas. Se concentra la
mezcla reactiva al vacío, se retoma el residuo con 20 ml de
tolueno, se lava la fase orgánica con 3 x 10 ml de agua, se
acidifica añadiéndole 20 ml de HCl 0,5N y se extrae con 10 ml de
agua. Se lava la fase acuosa ácida con 10 ml de tolueno, se
alcaliniza mediante adición de 0,41 g de NaOH en pastillas, se
extrae con 20 ml de tolueno, se lava la fase orgánica con 3 x 10 ml
de agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente al
vacío. Se obtienen 0,99 g del producto esperado.
Rendimiento: 60%.
Pureza enantiomérica: 98,8 (ee. = 97,6%).
(I)X =
F;
Procedimiento C y después procedimiento a etapas
a) y
b)
Se procede como en las etapas F, G y H del
Ejemplo 4, a partir del compuesto obtenido en la etapa precedente,
y se obtiene el producto esperado.
Ejemplo 6 - Vía de síntesis
VI
(I)X =
F;
Este compuesto se prepara utilizando los modos
operativos de las etapas A, B, C y D del Ejemplo 1.
Se calienta a 60°C una mezcla de 41,98 g del
compuesto obtenido en la etapa A en forma de base libre (aceite) y
0,55 g de K_{2}CO_{3}, y luego se añaden, en atmósfera de
nitrógeno, gota a gota y en 25 minutos, 28,68 g de cloroformiato de
bencilo y se deja 5 horas en agitación a 20°C. Se añaden a la
mezcla reactiva aún caliente 100 ml de tolueno y 70 ml de agua;
luego, después de la decantación, se lava la fase orgánica con
agua, se seca sobre MgSO_{4}, y se concentra el disolvente al
vacío. Se obtienen 64 g del producto esperado, que se utiliza tal
cual en la etapa siguiente.
Procedimiento A etapa
a)
A una mezcla de 2,21 g de borohidruro de sodio en
50 ml de THF, se le añade, en atmósfera de nitrógeno y en 15
minutos, una solución de 6,35 g de cloruro de trimetil sililo en 8
ml de THF y se deja 30 minutos en agitación a TA. A continuación se
añade, gota a gota, una solución de 7,17 g del compuesto obtenido
en la etapa precedente en 11 ml de THF, se deja 1 hora en agitación
a TA, luego se calienta a reflujo durante 1 hora y se deja una
noche en agitación permitiendo que la temperatura vuelva a la TA.
Se añaden a la mezcla reactiva, gota a gota y cuidadosamente, 1,05
ml de agua y después se concentra el THF al vacío. Se retoma el
residuo con 60 ml de tolueno, se añaden 0,24 g de hidrógenosulfato
de tetrabutilamonio y después, lentamente, 5,4 ml de NaOH 10N y a
continuación 3,8 ml de una solución 11M de peróxido de hidrógeno en
agua (33%, 130 volúmenes,
d = 1,13), llegando la temperatura de la masa a 45°C. Después
de 15 minutos en agitación, se añaden 60 ml de agua a la mezcla
reactiva y, después de la decantación, se lava dos veces la fase
orgánica con agua (pH = 7), se seca sobre MgSO_{4} y se evapora
el disolvente al vacío. Se obtienen 4,83 g del producto esperado,
que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
(I)X =
F;
Procedimiento A etapa
b)
A 0,05 g de paladio sobre carbón al 10% y al 50%
de humedad se le añade, en atmósfera de nitrógeno, una solución de
0,77 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 2,3 ml de
tolueno. Se hidrogena durante 2 horas y 30 minutos, a presión
atmosférica y a 40°C. Después de enfriamiento a temperatura
ambiente, se añade agua a la mezcla, se acidifica por adición de
0,105 ml de HCl concentrado y se filtra. Después de la decantación
se lava la fase acuosa ácida al tolueno, se alcaliniza por adición
de 0,141 ml de NaOC 10N y se deja 1 hora en agitación a TA. Se
filtra por succión el precipitado formado, se lo lava con agua y se
seca al vacío a 60°C. Se obtienen 0,17 g del producto esperado.
(I)X =
F;
Procedimiento A etapa
c)
Se procede como en la etapa G del Ejemplo 1, a
partir del compuesto obtenido en la etapa precedente, y se obtiene
el producto esperado.
Claims (29)
1. Procedimiento de preparación de un compuesto,
bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno, de
sus sales con ácidos minerales u orgánicos, o de sus sales con
ácidos orgánicos con actividad óptica, que se caracteriza
porque:
- a)
- se transforma un compuesto, bajo forma racémica, en forma de una mezcla de diastereoisomeros o bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:
- en la que X es según se lo ha definido por un compuesto de fórmula (I), y R_{1} representa un grupo N-protector elegido entre un grupo bencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo 1-cloroetiloxicarbonilo, un grupo terc-butiloxicarbonilo o un grupo \alpha-metilbencilo, en un compuesto, bajo forma racémica, en forma de una mezcla de diastereoisomeros o en forma enantioméricamente pura, de fórmula:
- b)
- se desprotege el compuesto de fórmula (III) así obtenido;
- c)
- si llega el caso, cuando el compuesto de fórmula (I) así obtenido está en forma racémica, se separan los enantiomeros y, eventualmente, se transforma el compuesto de fórmula (I), enantioméricamente puro, en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 que se
caracteriza porque se prepara un compuesto, bajo forma
enantioméricamente pura o bajo forma racémica, de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno y
R_{1} representa un grupo benciloxicarbonilo o un grupo
1-cloroetiloxicarbonilo, por reacción de un
compuesto, bajo forma enantioméricamente pura o bajo forma
racémica, de
fórmula:
en la que X es según se lo define para un
compuesto de fórmula (II), con cloroformiato de bencilo o
cloroformiato de 1-cloroetilo, en presencia de una
base, con o sin
disolvente.
3. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 ó 2 que se caracteriza porque se prepara
un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, en forma de una
mezcla de diastereoisomeros o bajo forma racémica, de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno y
R_{1} representa un grupo bencilo, un grupo
terc-butiloxicarbonilo o un grupo
\alpha-metilbencilo, de sus posibles sales con
ácidos minerales u orgánicos, por ciclización de un compuesto, bajo
forma enantioméricamente pura, en forma de una mezcla de
diastereoisomeros o bajo forma racémica, de
fórmula:
en la que X y R_{1} son según se los ha
definido para un compuesto de fórmula (II) y, eventualmente, se
transforma el compuesto de fórmula (II) así obtenido en una de sus
sales.
4. Procedimiento según la reivindicación 3 que se
caracteriza porque se prepara un compuesto, bajo forma
enantioméricamente pura, de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno y
R_{1} representa un grupo bencilo o un grupo
\alpha-metilbencilo, de sus sales con ácidos
minerales u
orgánicos:
- a)
- por reacción de un compuesto, bajo forma racémica, de fórmula:
- en la que X es según se lo ha definido para un compuesto de fórmula (IV) y Hal representa un átomo de halógeno, con la bencilamina o con la (R)(+) o la (S)(-)-\alpha-metilbencilamina, en presencia de una base, en un disolvente inerte, para obtener un compuesto, bajo fórmula racémica, de fórmula:
- b)
- por separación de los enantiomeros o de los diasteroisomeros del compuesto de fórmula (VI) así obtenido;
- c)
- por reacción del compuesto de fórmula (VI), enantioméricamente puro así obtenido:
- -
- sea con óxido de etileno, en presencia catalítica de un ácido, en un disolvente inerte;
- -
- sea con un compuesto de fórmula''''-CH_{2}-CH_{2}-O-R_{2} (XXI) en la que R_{2} representa un grupo O-protector y Hal'''' representa un átomo de halógeno, en presencia de una base, en un disolvente inerte, seguido de la desprotección del grupo O-protector:
- y eventualmente, por transformación del compuesto de fórmula (IV), enantioméricamente puro, así obtenido en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
5. Procedimiento según la reivindicación 4 que se
caracteriza porque en la etapa a), se utiliza un compuesto
de fórmula (V) en la que Hal representa un átomo de cloro o de
bromo.
6. Procedimiento según la reivindicación 3 que se
caracteriza porque se prepara un compuesto, bajo forma
racémica o bajo forma de una mezcla de diastereoisomeros, de
fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno y
R_{1} representa el grupo bencilo, el grupo
terc-butiloxicarbonilo o el grupo
\alpha-metilbencilo, o una de sus posibles sales
con ácidos minerales u
orgánicos:
- a)
- por reacción de un compuesto, bajo forma racémica, de fórmula:
- en la que X es según se lo ha definido para un compuesto de fórmula (IV) y Hal representa un átomo de halógeno, ya sea con 2-(bencilamino)-1-etanol, ya sea con 2-amino-l-etanol, o ya sea con (R) o (S)-2-(a-metilbencilamino)-1-etanol, en presencia de una base y en un disolvente inerte, y, eventualmente por transformación del compuesto de fórmula (IVa) o (IVe) así obtenido en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
- b)
- si llega el caso, en la etapa a), el compuesto de fórmula (V) se ejecuta con 2-amino-l-etanol, por reacción del compuesto así obtenido, de fórmula:
- con dicarbonato de di-terc-butilo, en presencia de una base y en un disolvente inerte para obtener el compuesto de fórmula (IVd).
7. Procedimiento según la reivindicación 6 que se
caracteriza porque se utiliza un compuesto de fórmula (V)
en la que Hal representa un átomo de cloro o de bromo.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 4 o 6 que se caracteriza porque se prepara
un compuesto de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno y Hal
representa un átomo de
halógeno:
- a)
- por reacción de un compuesto de fórmula:
- en la que X es según se lo define para un compuesto de fórmula (V), con un compuesto de fórmula:
Hal'-CO-CH_{2}-Hal
- en la que Hal' y Hal representan un átomo de halógeno, en presencia de un ácido Lewis y en un disolvente inerte, para obtener un compuesto de fórmula:
- b)
- por reacción del compuesto de fórmula (X) así obtenido con un compuesto de fórmula:
CH_{2} =
CH-Mg-Hal''
- en la que Hal'' representa un átomo de halógeno, en un disolvente inerte, seguido de una hidrólisis para obtener el compuesto de fórmula (V).
9. Procedimiento según la reivindicación 8 que se
caracteriza porque se prepara un compuesto de fórmula (V)
en la que Hal representa un átomo de cloro o de bromo.
10. Procedimiento según la reivindicación 8 que
se caracteriza porque en la etapa a) se utiliza un
compuesto de fórmula (IX) en la que Hal' y Hal representan cada uno
independientemente un átomo de cloro o de bromo, y en la etapa b)
se utiliza un compuesto de fórmula (XI) en la que Hal'' representa
un átomo de cloro o de bromo.
11. Procedimiento según la reivindicación 3 que
se caracteriza porque se prepara un compuesto, bajo forma
racémica, de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno, o
una de sus sales con ácidos minerales u
orgánicos:
- a)
- por reacción de un compuesto de fórmula:
- en la que X es según se lo define para un compuesto de fórmula (IVa), con un compuesto de fórmula:
Hal'-CO-CH_{2}-Hal
- en la que Hal' y Hal representan un átomo de halógeno, en presencia de un ácido de Lewis y en un disolvente inerte, para obtener un compuesto de fórmula
- b)
- por reacción del compuesto de fórmula (X) así obtenido, con un compuesto de fórmula:
- en la que R_{2} representa un grupo O-protector, en presencia de una base y en un disolvente inerte, para obtener un compuesto de fórmula:
- c)
- por reacción del compuesto de fórmula (XIII) así obtenido con un compuesto de fórmula:
CH_{2} =
CH-Mg-Hal''
- en la que Hal'' representa un átomo de halógeno, en un disolvente inerte, seguido de una hidrólisis para obtener un compuesto de fórmula:
- d)
- por desprotección del compuesto de fórmula (XIV) y, eventualmente, por transformación del compuesto de fórmula (IVa) así obtenido en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
12. Procedimiento según la reivindicación 11 que
se caracteriza porque en la etapa a) se utiliza un
compuesto de fórmula (IX) en la que Hal y Hal' representan cada uno
independientemente un átomo de cloro o de bromo, en la etapa b) se
utiliza un compuesto de fórmula (XII) en la que R_{2} representa
un grupo tetrahidropiran-2-ilo, y
en la etapa c) se utiliza un compuesto de fórmula (XI) en la que
Hal'' representa un átomo de cloro o de bromo.
13. Procedimiento según la reivindicación 3 que
se caracteriza porque se prepara un compuesto, bajo forma
enantioméricamente pura, de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno, o
una de sus sales con ácidos minerales u
orgánicos:
- a)
- por reacción de un compuesto de fórmula:
- en la que X es según se lo define para un compuesto de fórmula (IVa) y Hal''' representa un átomo de halógeno, con el (R)- o el (S)-2-fenilhexahidro-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-carboxilato de metilo, de fórmula:
- en presencia de cloruro de magnesio, en un disolvente inerte, seguido de una hidrólisis, para obtener un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:
- b)
- por reacción del compuesto de fórmula (XVII) así obtenido con un compuesto de fórmula:
CH_{2} =
CH-Mg-Hal''
- en la que Hal'' representa un átomo de halógeno, en un disolvente inerte, seguido de una hidrólisis, para obtener un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:
- c)
- por hidrólisis del compuesto de fórmula (XVIII) así obtenido por acción de un ácido, en un disolvente inerte mezclado con agua, para obtener un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:
- d)
- por reacción de un compuesto de fórmula (XIX) así obtenido con 2-(bencilamino)-1-etanol en presencia de un ácido, en un disolvente inerte, después por reducción de la sal de iminio que se forma inmediatamente por medio de un agente reductor y, eventualmente, transformación del compuesto de fórmula (IVa), enantioméricamente puro, en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
14. Procedimiento según la reivindicación 3 que
se caracteriza porque se prepara un compuesto, bajo forma
enantioméricamente pura, de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno, o
una de sus sales con ácidos minerales u
orgánicos:
- a)
- por reacción de un compuesto de fórmula:
- en la que X es según se la define para un compuesto de fórmula (IVa) y Hal''' representa un átomo de halógeno; con el (R) o el (S)-2-fenilhexahidro-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-carboxilato de metilo, de fórmula:
- en presencia de cloruro de magnesio, en un disolvente inerte, seguido de una hidrólisis, para obtener un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:
- b)
- por reacción del compuesto de fórmula (XVII) así obtenido con un compuesto de fórmula:
CH_{2} =
CH-Mg-Hal''
- en la que Hal'' representa un átomo de halógeno, en un disolvente inerte, seguido de una hidrólisis, para obtener un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:
- c)
- por hidrólisis del compuesto de fórmula (XVIII) así obtenido por acción de un ácido, en un disolvente inerte mezclado con agua, para obtener un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:
- d)
- por reducción del compuesto de fórmula (XIX) así obtenido, por medio de un agente reductor, en un disolvente inerte, para obtener un compuesto de fórmula:
- e)
- por ciclización del compuesto de fórmula (XX) así obtenido, para obtener un compuesto, bajo forma enantioméricamente pura, de fórmula:
- f)
- por reacción del compuesto de fórmula (VII) así obtenido con 2-(bencilamino)-1-etanol, en presencia de una base y dentro de un disolvente inerte, y, eventualmente, transformación del compuesto de fórmula (IVa), enantioméricamente puro, así obtenido en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
15. Procedimiento según las reivindicaciones 13 o
14 que se caracteriza porque en la etapa a) se utiliza un
compuesto de fórmula (XV) en la que Hal''' representa un átomo de
cloro o de bromo, y en la etapa b) se utiliza un compuesto de
fórmula (XI) en la que Hal'' representa un átomo de cloro o de
bromo.
16. Procedimiento según las reivindicaciones 1,
2, 3, 4, 6, 8, 11, 13 ó 14 que se caracteriza porque en se
preparan compuestos de las fórmulas (I), (IIa), (IIb), (IIc),
(IId), (IIe), (IVa), (IVd), (IVe) o (V) en las que X representan un
átomo de cloro o de flúor.
17. Compuesto de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno,
enantioméricamente puro, en forma de sal con actividad óptica con
el ácido L-(-) o
D-(+)-di-para-toluoil
tártrico.
18. Compuesto de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno y
R_{1} representa un grupo N-protector elegido
entre un grupo bencilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo
1-cloroetiloxicarbonilo, un grupo
terc-butiloxicarbonilo o un grupo
\alpha-metilbencilo,bajo forma racémica, bajo
forma enantioméricamente pura, o bajo forma de una mezcla de
diastereoisomeros y sus posibles sales con ácidos minerales u
orgánicos.
19. Compuesto de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno y
R_{1} representa un grupo bencilo, un grupo
terc-butiloxicarbonilo o un grupo
\alpha-metilbencilo, bajo forma racémica, bajo
forma enantioméricamente pura, o bajo forma de una mezcla de
diastereoisomeros y sus posibles sales con ácidos minerales u
orgánicos.
20. Compuesto de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno y Hal
representa un átomo de
halógeno.
21. Compuesto según la reivindicación 20 de
fórmula (V) en la que Hal representa un átomo de cloro o de
bromo.
22. Compuesto de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno y
R_{1} representa un grupo bencilo o un grupo
\alpha-metilbencilo, bajo forma racémica, bajo
forma enantioméricamente pura, o bajo forma de una mezcla de
diastereoisomeros y sus sales con ácidos minerales u orgánicos o
sus sales con ácidos con actividad
óptica.
23. Compuesto de fórmula (VIa) según la
reivindicación 22, enantioméricamente pura, bajo forma de sal con
el ácido L-(+) o D- (-) -mandélico.
24. Compuesto de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno, bajo
forma racémica o bajo forma enantioméricamente
pura.
25. Compuesto de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno y
R_{2} representa un grupo
tetrahidropiran-2-ilo y sus sales
con ácidos minerales u
orgánicos.
26. Compuesto de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno y
R_{2} representa un grupo
tetrahidropiran-2-ilo y sus sales
con ácidos minerales u
orgánicos.
27. Compuesto de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno, bajo
forma racémica o bajo forma enantioméricamente
pura.
28. Compuesto de fórmula:
en la que X representa un átomo de halógeno, bajo
forma racémica o bajo forma enantioméricamente
pura.
29. Compuesto según una de las reivindicaciones
17 a 28 de fórmula (I), (II), (IV), (V), (VI), (VII), (XIII),
(XIV), (XIX) o (XX) en las que X representa un átomo de cloro o un
átomo de flúor.
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