PL203213B1 - Sposób wytwarzania podstawionego związku 2-(2-arylomorfolin-2-ylo)etanolowego, enancjomerycznie czysty podstawiony związek -(2-arylomorfolin-2-ylo)etanolowy w postaci optycznie czynnej soli z kwasem L-(-)- lub D-()-di-p-toluoilowinowym i związki pośrednie - Google Patents
Sposób wytwarzania podstawionego związku 2-(2-arylomorfolin-2-ylo)etanolowego, enancjomerycznie czysty podstawiony związek -(2-arylomorfolin-2-ylo)etanolowy w postaci optycznie czynnej soli z kwasem L-(-)- lub D-()-di-p-toluoilowinowym i związki pośrednieInfo
- Publication number
- PL203213B1 PL203213B1 PL356064A PL35606400A PL203213B1 PL 203213 B1 PL203213 B1 PL 203213B1 PL 356064 A PL356064 A PL 356064A PL 35606400 A PL35606400 A PL 35606400A PL 203213 B1 PL203213 B1 PL 203213B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hal
- enantiomerically pure
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 163
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 48
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 334
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 34
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 66
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 57
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- -1 ethanol compound Chemical class 0.000 claims description 38
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 28
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 27
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 14
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 14
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 claims description 13
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 13
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 9
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 8
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 7
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N (2s,3s)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N 0.000 claims description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- QXZJFGDIMULWHP-KIYNQFGBSA-N (3S)-2-phenyl-1,3,5,6,7,7a-hexahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-3-carboxylic acid Chemical compound N1([C@@H]2C(=O)O)CCCC1CN2C1=CC=CC=C1 QXZJFGDIMULWHP-KIYNQFGBSA-N 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 124
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 81
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 81
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 21
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- DOMVKBLIEJTIGD-LBPRGKRZSA-N 2-[(2r)-2-(3,4-difluorophenyl)morpholin-2-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(F)C(F)=CC=1[C@]1(CCO)CNCCO1 DOMVKBLIEJTIGD-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 8
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 8
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 8
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 7
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOMVKBLIEJTIGD-GFCCVEGCSA-N 2-[(2s)-2-(3,4-difluorophenyl)morpholin-2-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(F)C(F)=CC=1[C@@]1(CCO)CNCCO1 DOMVKBLIEJTIGD-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- DOMVKBLIEJTIGD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-difluorophenyl)morpholin-2-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(F)C(F)=CC=1C1(CCO)CNCCO1 DOMVKBLIEJTIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMEDAWUIKFAFJQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(3,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1F VMEDAWUIKFAFJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYDIZBOKVLHCQZ-UHFFFAOYSA-N 9-(9-borabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-9-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2B1C2CCCC1CCC2 IYDIZBOKVLHCQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 3
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1F GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTXRTCUBSMMGFV-UHFFFAOYSA-N 1-[benzyl(2-hydroxyethyl)amino]-2-(3,4-difluorophenyl)but-3-en-2-ol Chemical compound C=1C=C(F)C(F)=CC=1C(O)(C=C)CN(CCO)CC1=CC=CC=C1 CTXRTCUBSMMGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJPKMTDFFUTLGM-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethanol Chemical class CC(N)O UJPKMTDFFUTLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQAUAXKZHOCXST-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(3,4-difluorophenyl)but-3-en-2-ol Chemical compound ClCC(O)(C=C)C1=CC=C(F)C(F)=C1 IQAUAXKZHOCXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORXZZYPNIQRAJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)-2-hydroxybut-3-enal Chemical compound C=CC(O)(C=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 UORXZZYPNIQRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNSJDHNOBXVLES-UHFFFAOYSA-N 2-[4-benzyl-2-(3,4-difluorophenyl)morpholin-2-yl]ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1COC(CCO)(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 CNSJDHNOBXVLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVAHBXBJEMFZRX-BTJKTKAUSA-N 4-benzyl-2-(3,4-difluorophenyl)-2-ethenylmorpholine;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=C(F)C(F)=CC=C1C1(C=C)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 UVAHBXBJEMFZRX-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- UISZWYORHKBZTP-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-n,n-dimethyl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC2=C1NN=C2C(=O)N(C)C UISZWYORHKBZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- SUDBHYOQXUWLBK-UHFFFAOYSA-N cyclooctane hydrate Chemical compound O.C1CCCCCCC1 SUDBHYOQXUWLBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNXUVOJBGHQFD-UHFFFAOYSA-N cyclooctane-1,5-diol Chemical compound OC1CCCC(O)CCC1 BDNXUVOJBGHQFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVRYBIASBRGJQI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenyl-1,3,5,6,7,7a-hexahydropyrrolo[1,2-c]imidazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1N2CCCC2CN1C1=CC=CC=C1 IVRYBIASBRGJQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXMYANSFLTUOJQ-KRWDZBQOSA-N (2r)-1-(benzylamino)-2-(3,4-difluorophenyl)but-3-en-2-ol Chemical compound C([C@@](O)(C=C)C=1C=C(F)C(F)=CC=1)NCC1=CC=CC=C1 FXMYANSFLTUOJQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- CTXRTCUBSMMGFV-IBGZPJMESA-N (2r)-1-[benzyl(2-hydroxyethyl)amino]-2-(3,4-difluorophenyl)but-3-en-2-ol Chemical compound C([C@@](O)(C=C)C=1C=C(F)C(F)=CC=1)N(CCO)CC1=CC=CC=C1 CTXRTCUBSMMGFV-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- XGJFNKSNUVNZIC-FYZYNONXSA-N (2r)-4-benzyl-2-(3,4-difluorophenyl)-2-ethenylmorpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(F)=CC=C1[C@@]1(C=C)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 XGJFNKSNUVNZIC-FYZYNONXSA-N 0.000 description 1
- CTXRTCUBSMMGFV-LJQANCHMSA-N (2s)-1-[benzyl(2-hydroxyethyl)amino]-2-(3,4-difluorophenyl)but-3-en-2-ol Chemical compound C([C@](O)(C=C)C=1C=C(F)C(F)=CC=1)N(CCO)CC1=CC=CC=C1 CTXRTCUBSMMGFV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- UNKFQVIISQASKD-LJQANCHMSA-N (2s)-4-benzyl-2-(3,4-difluorophenyl)-2-ethenylmorpholine Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1[C@]1(C=C)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 UNKFQVIISQASKD-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- NRXYBKZDRCXDOD-JTQLQIEISA-N (2s)-n-phenylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1NCCC1)NC1=CC=CC=C1 NRXYBKZDRCXDOD-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPUSDGYBYCEHRE-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-phenyl-1,3,5,6,7,7a-hexahydropyrrolo[1,2-c]imidazol-3-yl)prop-2-en-1-ol Chemical compound C=1C=C(F)C(F)=CC=1C(C=C)(O)C1N2CCCC2CN1C1=CC=CC=C1 OPUSDGYBYCEHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXMYANSFLTUOJQ-UHFFFAOYSA-N 1-(benzylamino)-2-(3,4-difluorophenyl)but-3-en-2-ol Chemical compound C=1C=C(F)C(F)=CC=1C(O)(C=C)CNCC1=CC=CC=C1 FXMYANSFLTUOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXAYZGNKOOBRY-UHFFFAOYSA-N 1-[benzyl-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]amino]-2-(3,4-difluorophenyl)but-3-en-2-ol Chemical compound C=1C=C(F)C(F)=CC=1C(O)(C=C)CN(CC=1C=CC=CC=1)CCOC1CCCCO1 VZXAYZGNKOOBRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXLBZYRJOGUGLR-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(prop-2-enoyloxymethyl)butyl prop-2-enoate prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CCC(COC(=O)C=C)(COC(=O)C=C)COC(=O)C=C KXLBZYRJOGUGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VROVLDAWKVYMNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)-2-ethenyloxirane Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1C1(C=C)OC1 VROVLDAWKVYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKNITYQHPFQYAN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)but-3-ene-1,2-diol Chemical compound OCC(O)(C=C)C1=CC=C(F)C(F)=C1 KKNITYQHPFQYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCUBABILUTUZBL-LJQANCHMSA-N 2-[(2S)-4-benzyl-2-(3,4-difluorophenyl)morpholin-2-yl]ethanol Chemical compound OCC[C@@]1(CN(Cc2ccccc2)CCO1)c1ccc(F)c(F)c1 PCUBABILUTUZBL-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- CNSJDHNOBXVLES-FYZYNONXSA-N 2-[(2r)-4-benzyl-2-(3,4-difluorophenyl)morpholin-2-yl]ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@](OCC1)(CCO)C=2C=C(F)C(F)=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 CNSJDHNOBXVLES-FYZYNONXSA-N 0.000 description 1
- GJZZPPUUVRVMIF-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]amino]-1-(3,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1C(=O)CN(CC=1C=CC=CC=1)CCOC1OCCCC1 GJZZPPUUVRVMIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QNLIUVLFRVYNCV-XIFFEERXSA-N 3-[1-[2-[(2r)-4-benzoyl-2-(3,4-difluorophenyl)morpholin-2-yl]ethyl]-4-phenylpiperidin-4-yl]-1,1-dimethylurea Chemical compound C([C@@](OCC1)(CCN2CCC(CC2)(NC(=O)N(C)C)C=2C=CC=CC=2)C=2C=C(F)C(F)=CC=2)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 QNLIUVLFRVYNCV-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- UNKFQVIISQASKD-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-(3,4-difluorophenyl)-2-ethenylmorpholine Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1C1(C=C)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 UNKFQVIISQASKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1F YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 101500027610 Homo sapiens Neurokinin A Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BVUZRTUBVZIRSQ-KRWDZBQOSA-N benzyl (2s)-2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1N(CCC1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)NC1=CC=CC=C1 BVUZRTUBVZIRSQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NQCJERHMKWKTHR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(3,4-difluorophenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1COC(CCO)(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NQCJERHMKWKTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCXULBWIAHLFKB-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(3,4-difluorophenyl)-2-ethenylmorpholine-4-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1C1(C=C)OCCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C1 RCXULBWIAHLFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- RNVVYVPDHMKDTL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(hydroxymethoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COCO RNVVYVPDHMKDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- MCHWKJRTMPIHRA-NSHDSACASA-N n-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methyl]aniline Chemical compound C([C@H]1NCCC1)NC1=CC=CC=C1 MCHWKJRTMPIHRA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KKUDUSISPODROX-BTJKTKAUSA-N n-benzyl-2-(oxan-2-yloxy)ethanamine;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=CC=1CNCCOC1CCCCO1 KKUDUSISPODROX-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
- C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
- C07C33/483—Monocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są sposób wytwarzania podstawionego związku 2-(2-arylomorfolin-2-ylo)etanolowego, enancjomerycznie czysty podstawiony związek 2-(2-arylomorfolin-2-ylo)etanolowy w postaci optycznie czynnej soli z kwasem L-(-)- lub D-(+)-di-p-toluoilowinowym i związki pośrednie użyteczne w tym sposobie.
Podstawione pochodne 2-(2-arylomorfolin-2-ylo)etanolu o wzorze (I):
w którym X oznacza atom chlorowca, a * wskazuje pozycję asymetrycznego atomu węgla, są kluczowymi związkami pośrednimi do wytwarzania związków będących antagonistami receptorów tachykininy, takich jak te ujawnione w publikacji zgłoszenia międzynarodowego WO 96/23787 i w zgłoszeniu EP-A-776893. Przykładowo (R)-(+)-3-{1-[2-(4-benzoilo-2-(3,4-difluorofenylo)morfolin-2-ylo)etylo]-4-fenylopiperydyn-4-ylo}-1,1-dimety-lomocznik opisano jako silnego i selektywnego antagonistę ludzkich receptorów NK2 neurokininy A (X. Emonds-Alt i inni, Neuropeptides, 1997 r., 31 (5), 449-458), a zatem może on być użyteczny zwłaszcza w leczeniu schorzeń układów oddechowego, żołądkowo-jelitowego, moczowego, odpornościowego i sercowo-naczyniowego oraz ośrodkowego układu nerwowego, jak również bólu i migreny.
Określenie „atom chlorowca” oznacza atom bromu, chloru, fluoru lub jodu.
Korzystnie wynalazek dotyczy nowych sposobów wytwarzania enancjomerycznie czystych związków o wzorze (I), w którym X oznacza atom chloru lub atom fluoru.
Wytwarzanie związków o wzorze (I) przedstawiono w publikacji zgłoszenia międzynarodowego nr
WO 96/23787 i prowadzi się je według poniższego schematu 1, na którym X oznacza atom chlorowca.
PL 203 213 B1
Ten sposób ma jednak takie wady, że nie można go stosować na skalę przemysłową. Przykładowo według WO 96/23787 wytwarzany tym sposobem związek o wzorze (I), w którym X oznacza atom fluoru, otrzymuje się z bardzo małą wydajnością, rzędu 1 - 2%, w przeliczeniu na wyjściową pochodną benzaldehydu.
Związek o wzorze (I), w którym X oznacza atom chloru lub atom fluoru, można również wytworzyć sposobem enancjomerycznie selektywnym opisanym w Tetrahedron: Asymmetry, 1998 r., 9, 3251-3262.
Wadą tego sposobu jest jednak konieczność stosowania takich związków wyjściowych jak diketen i takich reagentów jak dichlorobis(trifenylofosfina)pallad(II), AD-mix-e® lub azodikarboksylan dietylu, których ceny powodują, że produkcja związku o wzorze (I) w skali przemysłowej jest zbyt droga.
Obecnie odkryto nowy sposób wytwarzania enancjomerycznie czystego związku o wzorze (I), z prostych produktów wyjściowych i reagentów, z wydajnością rzędu 5 - 25%.
Wynalazek dotyczy sposobu A wytwarzania podstawionego związku 2-(2-arylomorfolin-2-ylo)etanolowego o wzorze (I):
PL 203 213 B1
w którym X oznacza atom chlorowca, w postaci enancjomerycznie czystej, jego soli z kwasami nieorganicznymi i organicznymi lub jego soli z optycznie czynnymi kwasami organicznymi, charakteryzującego się tym, że: a) związek o wzorze:
w którym X ma takie znaczenie jak w związku o wzorze (I), a R1 oznacza grupę N-zabezpieczającą, wybraną z grupy obejmującej benzyl i benzyloksykarbonyl, w postaci racemicznej, w postaci mieszaniny diastereoizomerów lub w postaci enancjomerycznie czystej, najpierw poddaje się hydroborowaniu, a następnie utlenianiu, z wytworzeniem związku o wzorze:
w postaci racemicznej, w postaci mieszaniny diastereoizomerów lub w postaci enancjomerycznie czystej; b) odbezpiecza się tak otrzymany związek o wzorze (III); c) w razie potrzeby, gdy taki związek o wzorze (I) otrzymuje się w postaci racemicznej, rozdziela się enancjomery i enancjomerycznie czysty związek o wzorze (I) ewentualnie przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Korzystnie w odniesieniu do powyższego sposobu A według wynalazku związek o wzorze (II):
w którym X oznacza atom chlorowca, a R1 oznacza benzyloksykarbonyl, w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci racemicznej, wytwarza się zgodnie ze sposobem B charakteryzującym się tym, że związek o wzorze (Ila):
PL 203 213 B1
w którym X ma takie znaczenie jak w zwią zku o wzorze (II), w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci racemicznej, poddaje się reakcji z chloromrówczanem benzylu, w obecnoś ci zasady i ewentualnie w rozpuszczalniku.
Korzystnie w odniesieniu do powyższego sposobu A i B, według wynalazku, związek o wzorze (II):
w którym X oznacza atom chlorowca, a R1 oznacza benzyl, w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci mieszaniny diastereoizomerów lub w postaci racemicznej, oraz jego ewentualne sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, wytwarza się sposobem C charakteryzującym się, tym, że związek o wzorze:
w którym X i R1 mają takie znaczenie jak w zwią zku o wzorze (II), w postaci enancjomerycznie czystej, w postaci mieszaniny diastereoizomerów lub w postaci racemicznej, poddaje się cyklizacji, po czym otrzymany związek o wzorze (II) ewentualnie przeprowadza się w jedną z jego soli.
Korzystnie w odniesieniu do powyższego sposobu C według wynalazku związek o wzorze (IV):
w którym X oznacza atom chlorowca, a oznacza benzyl, w postaci enancjomerycznie czystej, oraz jego sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, wytwarza się sposobem D charakteryzującym się tym, że
PL 203 213 B1
a) związek o wzorze (V):
w którym X ma takie znaczenie jak w zwią zku o wzorze (IV), a Hal oznacza atom chlorowca, w postaci racemicznej, poddaje się reakcji z benzyloaminą, w obecności zasady, w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze:
w postaci racemicznej,
b) rozdziela się enancjomery lub diastereoizomery otrzymanego związku o wzorze (VI);
c) otrzymany enancjomerycznie czysty związek o wzorze (VI) poddaje się reakcji:
- albo z tlenkiem etylenu, w obecności katalitycznie działającego kwasu, w oboję tnym rozpuszczalniku;
- albo ze zwią zkiem o wzorze Hal''-CH2-CH2-O-R2 (XXI), w którym R2 oznacza grupę O-zabezpieczającą, a Hal'''' oznacza atom chlorowca, w obecności zasady, w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie usuwa się grupę O-zabezpieczającą;
po czym otrzymany enancjomerycznie czysty związek o wzorze (IV) ewentualnie przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Korzystnie w etapie a) sposobu D według wynalazku stosuje się związek o wzorze (V), w którym Hal oznacza atom chloru lub atom bromu.
Korzystnie w odniesieniu do powyższego sposobu C według wynalazku związek o wzorze (IV):
w którym X oznacza atom chlorowca, a R1 oznacza benzyl, w postaci racemicznej lub w postaci mieszaniny diastereoizomerów, lub jedną z jego ewentualnych soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, wytwarza się sposobem E charakteryzującym się tym, że racemiczną postać związku o wzorze (V):
PL 203 213 B1
w którym X ma takie znaczenie jak w związku o wzorze (IV), a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z 2-(benzyloamino)-1-etanolem, w obecności zasady i w obojętnym rozpuszczalniku, przy czym otrzymany związek o wzorze (IVa) ewentualnie przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Korzystnie w etapie a) sposobu E według wynalazku stosuje się związek o wzorze (V), w którym Hal oznacza atom chloru lub atom bromu.
Korzystnie w odniesieniu do sposobu D i E według wynalazku związek o wzorze (V):
w którym X oznacza atom chlorowca, a Hal oznacza atom chlorowca, wytwarza się sposobem F charakteryzującym się tym, że:
a) związek o wzorze (VIII):
w którym X ma takie znaczenie jak w związku o wzorze (V), poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
Hal'-CO-CH2-Hal (IX) w którym Hal' i Hal oznaczają atom chlorowca, w obecności kwasu Lewisa i w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze (X):
b) tak otrzymany związek o wzorze (X) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (XI):
CH2=CH-Mg-Hal'' (XI) w którym Hal'' oznacza atom chlorowca, w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie prowadzi się hydrolizę z wytworzeniem związku o wzorze (V).
Korzystne zgodnie ze sposobem F według wynalazku wytwarza się związek o wzorze (V), w którym Hal oznacza atom chloru lub atom bromu.
PL 203 213 B1
Ponadto korzystnie w etapie a) sposobu F według wynalazku stosuje się związek o wzorze (IX), w którym Hal' i Hal niezależnie oznaczają atom chloru lub atom bromu, a w etapie b) stosuje się związek o wzorze (XI), w którym Hal'' oznacza atom chloru lub atom bromu.
Korzystnie w odniesieniu do sposobu C według wynalazku związek o wzorze (IVa):
w którym X oznacza atom chlorowca, w postaci racemicznej, albo jedną z jego soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, wytwarza się sposobem G charakteryzującym się tym, że:
a) związek o wzorze (VIII):
w którym X ma takie znaczenie jak w zwią zku o wzorze (IVa), poddaje się reakcji ze zwią zkiem o wzorze (IX):
Hal'-CO-CH2-Hal (IX) w którym Hal' i Hal oznaczają atom chlorowca, w obecności kwasu Lewisa i w oboję tnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze (X):
b) tak otrzymany związek o wzorze (X) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (XII):
w którym R2 oznacza grupę O-zabezpieczającą, w obecności zasady, w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem zwią zku o wzorze (XIII):
PL 203 213 B1
c) tak otrzymany związek o wzorze (XIII) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (XI): CH2=CH-Mg-Hal'' (XI) w którym Hal'' oznacza atom chlorowca, w oboję tnym rozpuszczalniku, a nastę pnie prowadzi się hydrolizę, z wytworzeniem związku o wzorze (XIV):
d) odbezpiecza się związek o wzorze (XIV) i tak otrzymany związek o wzorze (IVa) ewentualnie przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasami nieorganicznymi i organicznymi.
Korzystnie w etapie a) sposobu G według wynalazku stosuje się związek o wzorze (IX), w którym Hal i Hal' niezależnie oznaczają atom chloru lub atom bromu, w etapie b) stosuje się związek o wzorze (XII), w którym R2 oznacza tetrahydropiran-2-yl, a w etapie c) stosuje się zwią zek o wzorze (XI), w którym Hal'' oznacza atom chloru lub atom bromu.
Ponadto korzystnie w odniesieniu do sposobu C według wynalazku związek o wzorze (IVa):
w którym X oznacza atom chlorowca, w postaci enancjomerycznie czystej, albo jedną z jego soli z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, wytwarza się enancjoselektywnym sposobem H charakteryzującym się tym, że:
a) związek o wzorze (XV):
w którym X ma takie znaczenie jak w zwią zku o wzorze (IVa), a Hal''' oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z (R)- lub (S)-2-fenyloheksahydropirolo[1,2-c]imidazolo-3-karboksylanem metylu o wzorze (XVI):
PL 203 213 B1
w obecnoś ci chlorku magnezu, w oboję tnym rozpuszczalniku, a nastę pnie prowadzi się hydrolizę , z wytworzeniem zwią zku o wzorze (XVII):
w postaci enancjomerycznie czystej,
b) tak otrzymany związek o wzorze (XVII) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (XI): CH2=CH-Mg-Hal (XI) w którym Hal'' oznacza atom chlorowca, w oboję tnym rozpuszczalniku, a nastę pnie prowadzi się hydrolizę, z wytworzeniem związku o wzorze (XVIII):
w postaci enancjomerycznie czystej,
c) tak otrzymany związek o wzorze (XVIII) poddaje się hydrolizie przez działanie kwasem, w oboję tnym rozpuszczalniku w mieszaninie z wodą , z wytworzeniem zwią zku o wzorze (XIX):
w postaci enancjomerycznie czystej,
PL 203 213 B1
d) tak otrzymany związek o wzorze (XIX) poddaje się reakcji z 2-(benzyloamino)-1-etanolem w obecności kwasu, w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie prowadzi się redukcję pośredniej soli iminiowej z użyciem środka redukującego i ewentualnie przeprowadza się enancjomerycznie czysty związek o wzorze (IVa) w jedną z jego soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Korzystnie w etapie a) sposobu H według wynalazku stosuje się związek o wzorze (XV), w którym Hal''' oznacza atom chloru lub atom bromu, a w etapie b) stosuje się związek o wzorze (XI), w którym Hal'' oznacza atom chloru lub atom bromu.
Ponadto korzystnie w odniesieniu do sposobu C według wynalazku związek o wzorze o wzorze (IVa):
w którym X oznacza atom chlorowca, w postaci enancjomerycznie czystej, albo jedną z jego soli z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, wytwarza się enancjoselektywnym sposobem I charakteryzującym się tym, że:
a) związek o wzorze (XV):
W którym X ma takie znaczenie jak w zwią zku o wzorze (IVa), a Hal''' oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z (R)- lub (S)-2-fenyloheksahydropirolo[1,2-c]imidazolo-3-karboksylanem metylu o wzorze (XVI):
w obecności chlorku magnezu, w obojętnym rozpuszczalniku, a nastę pnie prowadzi się hydrolizę z wytworzeniem zwią zku o wzorze (XVII):
PL 203 213 B1
w postaci enancjomerycznie czystej,
b) tak otrzymany związek o wzorze (XVII) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (XI): CH2=CH-Mg-Hal'' (XI) w którym Hal'' oznacza atom chlorowca, w oboję tnym rozpuszczalniku, a nastę pnie prowadzi się hydrolizę, z wytworzeniem związku o wzorze (XVIII):
w postaci enancjomerycznie czystej,
c) tak otrzymany związek o wzorze (XVIII) poddaje się hydrolizie przez podziałanie kwasem w oboję tnym rozpuszczalniku w mieszaninie z wodą , z wytworzeniem zwią zku o wzorze (XIX):
w postaci enancjomerycznie czystej,
d) tak otrzymany związek o wzorze (XIX) redukuje się środkiem redukującym, w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze (XX):
PL 203 213 B1
e) tak otrzymany związek o wzorze (XX) poddaje się cyklizacji, z wytworzeniem związku o wzorze (VII):
w postaci enancjomerycznie czystej,
f) tak otrzymany związek o wzorze (VII) poddaje się reakcji z 2-(benzyloamino)-1-etanolem w obecności zasady i w obojętnym rozpuszczalniku, i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany enancjomerycznie czysty związek o wzorze (IVa) w jedną z jego soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Korzystnie w etapie a) sposobu I według wynalazku stosuje się związek o wzorze (XV), w którym Hal''' oznacza atom chloru lub atom bromu, a w etapie b) stosuje się związek o wzorze (XI), w którym Hal'' oznacza atom chloru lub atom bromu.
Korzystnie w powyższych sposobach według wynalazku wytwarza się związki o wzorze (I), (Ila), (Ilb), (IVa) lub (V), w których X oznacza atom chloru lub atom fluoru.
Ponadto wynalazek dotyczy nowego enancjomerycznie czystego podstawionego związku 2-(2-arylomorfolin-2-ylo)etanolowego o wzorze (I):
w którym X oznacza atom chlorowca, w postaci optycznie czynnej soli z kwasem L-(-)- lub D-(+)-di-p-toluoilowinowym.
Ponadto wynalazek dotyczy nowego związku pośredniego o wzorze (II):
w którym X oznacza atom chlorowca, a R1 oznacza grupę N-zabezpieczającą wybraną z grupy obejmującej benzyl i benzyloksykarbonyl, w postaci racemicznej, w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci mieszaniny diastereoizomerów, oraz jego ewentualnych soli z kwasem chlorowodorowym i kwasem maleinowym.
Ponadto wynalazek dotyczy nowego związku pośredniego o wzorze (IV):
PL 203 213 B1
w którym X oznacza atom chlorowca, a R1 oznacza benzyl, w postaci racemicznej, w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci mieszaniny diastereoizomerów, oraz jego ewentualnych soli z kwasem chlorowodorowym i maleinowym.
Ponadto wynalazek dotyczy nowego związku pośredniego o wzorze (V):
w którym X oznacza atom chlorowca i Hal oznacza atom chlorowca.
Korzystny jest związek o wzorze (V), w którym Hal oznacza atom chloru lub atom bromu. Ponadto wynalazek dotyczy nowego związku pośredniego o wzorze (VI):
w którym X oznacza atom chlorowca, a R1 oznacza benzyl, w postaci racemicznej, w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci mieszaniny diastereoizomerów, oraz jego soli z kwasem L-(+)- lub D-(-)-migdałowym.
Ponadto wynalazek dotyczy nowego związku pośredniego o wzorze (XIII):
w którym X oznacza atom chlorowca, a R2 oznacza tetrahydropiran-2-yl, oraz jego soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Korzystne są związki o wzorze (I) w postaci optycznie czynnej soli z kwasem L-(-)- lub D-(+)-di-p-toluoilowinowym, o wzorze (II), o wzorze (IV), o wzorze (V), o wzorze (VI) i o wzorze (XIII), w których X oznacza atom chloru lub atom fluoru.
PL 203 213 B1
Sposób A
Gdy w sposobie A według wynalazku w etapach a) i b) prowadzi się reakcje nieracemizujące, z zachowaniem chiralności, wytwarza się bezpośrednio enancjomerycznie czysty związek o wzorze (I) z uż yciem enancjomerycznie czystego związku o wzorze (II) jako związku wyjściowego.
W etapie a) sposobu A, związek o wzorze (II) przeprowadza się w związek o wzorze (III) zwykłymi sposobami, dobrze znanymi fachowcom.
Reakcję hydroborowania niesymetrycznego alkenu o wzorze (II), a następnie reakcję utleniania in situ boroorganicznego związku pośredniego, z wytworzeniem alkoholu pierwszorzędowe-go o wzorze (III), prowadzi się znanymi sposobami, takimi jak opisane w J. Am. Chem. Soc, 1974 r., 96 (25), 7765-7770 lub w J. Am. Chem. Soc, 1960 r., 82, 4708-4712.
Jako środki hydroborujące, dobrze znane fachowcowi, stosuje się, np. kompleksy borowodoru, takie jak kompleks borowodór-tetrahydrofuran lub kompleks borowodór-sulfid dimetylowy, bądź 9-borabicyklo[3.3.1]nonan czyli 9-BBN. Użyty borowodór można również wytwarzać znanymi sposobami in situ, np. z borowodorku sodu lub borowodorku litu i kwasu, takiego jak kwas Lewisa.
Korzystnie stosuje się kompleks borowodór-tetrahydrofuran, 9-borabicyklo[3.3.1]nonan lub borowodorek wytwarzany in situ na drodze reakcji chlorku trimetylosililu z borowodorkiem sodu.
Gdy w reakcji stosuje się kompleks borowodór-tetrahydrofuran, jego ilość wynosi 0,3 - 1,5 równoważnika molowego na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (II).
Gdy w reakcji stosuje się 9-borabicyklo [3.3.1]nonan, jego ilość wynosi 1 - 1,5 równoważnika molowych na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (II).
Gdy borowodorek wytwarza się in situ na drodze reakcji chlorku trimetylosililu z borowodorkiem sodu, każdy z tych związków stosuje się w ilości 3-5 równoważników molowych na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (II).
Reakcję hydroborowania prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter, np. eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dietylenowy glikolu di-metylowego, lub węglowodór aromatyczny, taki jak toluen lub ksylen, w temperaturze od pokojowej temperatury do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, w czasie 5-48 godzin.
Związek boroorganiczny wytworzony jako związek pośredni poddaje się następnie zwykłej reakcji utleniania. Reakcję utleniania korzystnie prowadzi się w warunkach katalizy przeniesienia międzyfazowego, z użyciem nadtlenku, w obecności mocnej zasady i katalizatora przeniesienia międzyfazowego, w obojętnym rozpuszczalniku i wodzie.
Jako nadtlenek korzystnie stosuje się nadtlenek wodoru. Nadtlenek wodoru uczestniczy w reakcji w ilości 3-5 równoważników molowych na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (II).
Stosowaną w reakcji zasadę wybiera się spośród wodorotlenków metali alkalicznych, takich jak wodorotlenek sodu. Stosuje się ją w reakcji w ilości 1-2 równoważników molowych na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (II).
Katalizator przeniesienia międzyfazowego wybiera się spośród podstawionych czwartorzędowych soli amoniowych, takich jak wodorosiarczan tetrabutyloamoniowy. Stosuje się go w reakcji w iloś ci 0,01 - 0,1 równoważ nika molowego na 1 równoważ nik molowy zwią zku o wzorze (II).
Reakcję utleniania prowadzi się w jednym z wyżej wymienionych rozpuszczalników stosowanych w reakcji hydroborowania, w temperaturze 0 - 60°C.
Reakcja utleniania jest bardzo egzotermiczna i wymaga kontrolowania szybkości przepływu dodawanego nadtlenku i temperatury środowiska reakcji.
Czas trwania reakcji to od okresu wprowadzania roztworu nadtlenku wodoru do 48 godzin.
Z uwagi na to, ż e mieszanina nadtlenku wodoru/tetrahydrofuranu jest uważ ana za niebezpieczną w skali przemysłowej, korzystnie reakcję utleniania prowadzi się w rozpuszczalniku aromatycznym, a zwłaszcza w toluenie. W tym przypadku wymiana rozpuszczalnika może być potrzebna przed reakcją utleniania lub, korzystniej, przed reakcją hydroborowania.
W etapie b) sposobu A otrzymany związek o wzorze (III) odbezpiecza się znanymi sposobami.
Odbezpieczenie grupy benzylowej w związku o wzorze (Illa) lub odbezpieczenie grupy benzyloksykarbonylowej w związku o wzorze (Illb) prowadzi się drogą hydrogenolizy, korzystnie drogą katalitycznego uwodornienia lub drogą katalizy z przeniesieniem wodoru.
Katalityczne uwodornienie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak alkohol (np. metanol, etanol lub propan-2-ol), węglowodór aromatyczny (np. toluen lub ksylen), ester (np. octan etylu) lub w mieszaninie wymienionych rozpuszczalników, w obecności katalizatora, takiego jak pallad
PL 203 213 B1 na węglu drzewnym lub nikiel Raney'a, pod ciśnieniem 0,1 - 1 MPa, w temperaturze 0 - 100°C, przez 1-24 godziny.
Katalizę z przeniesieniem wodoru prowadzi się z użyciem mrówczanu amonu, w obecności katalizatora, takiego jak pallad na węglu drzewnym, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak alkohol (np. metanol lub etanol), w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, przez 2 - 48 godzin.
Gdy związek o wzorze (I) otrzymuje się w postaci racemicznej, enancjomery rozdziela się w etapie c) znanymi sposobami. Korzystnie rozdzielanie prowadzi się przez wytworzenie optycznie czynnej soli, przez podziałanie optycznie czynnym kwasem organicznym, takim jak kwas L-(+)- lub D-(-)-migdałowy, kwas L-(-)- lub D-(+)-di-p-toluoilowinowy, kwas L-(+)-lub D-(-)-winowy, kwas L-(-)- lub D-(+)-dibenzoilowinowy lub kwas (1R)-(-)- lub (1S)-(+)-10-kamforosulfonowy, a następnie rozdzielenie izomerów, np. przez krystalizację. Żądany enancjomery uwalnia się z jego soli w środowisku zasadowym.
Rozdzielenie enancjomerów związku o wzorze (I) korzystnie prowadzi się drogą wytworzenia optycznie czynnej soli, przez działanie kwasem L-(-)- lub D-(+)-di-p-toluoilowinowym.
Sposób B
Chloromrówczan benzylu stosuje się w reakcji w ilości 1 - 1,5 równoważnika molowego na 1 równoważ nik molowy zwią zku o wzorze (Ila).
Stosowaną w reakcji zasadę wybiera się spośród zasad organicznych, takich jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina lub N-metylomorfolina, lub spośród węglanów lub wodorowęglanów metali alkalicznych, takich jak węglan sodu, węglan potasu lub wodorowęglan sodu.
Zasadę stosuje się w reakcji w ilości 0,01 - 1,5 równoważnika molowego na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (Ila).
Gdy reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, to jest on wybrany spośród węglowodoru aromatycznego, takiego jak toluen lub ksylen, węglowodoru fluorowcowanego, takiego jak dichlorometan, 1,2-dichloroetan, tetrachlorek węgla, chlorobenzen lub dichlorobenzen, eteru, takiego jak tetrahydrofuran, dioksan lub dimetoksyetan, estru, takiego jak octan etylu, amidu, takiego jak N,N-dimetyloformamid, nitrylu, takiego jak acetonitryl, i ketonu, takiego jak aceton.
Reakcję prowadzi się w temperaturze od -20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, przez 1 - 24 godziny.
Sposób C
Reakcję cyklizacji diolu o wzorze (IV) do pochodnej morfolinowej o wzorze (II) można prowadzić znanymi sposobami, np. opisanymi w J. Med. Chem., 1994 r., 37, 2791-2796.
Korzystnie reakcję cyklizacji prowadzi się w warunkach katalizy przeniesienia międzyfazowego, stosując halogenek alkilosulfonylu lub arylosulfonylu w obecności mocnej zasady i katalizatora przeniesienia międzyfazowego, w obojętnym rozpuszczalniku w mieszaninie z wodą.
Reakcja związku o wzorze (IV) jako pierwszorzędowego alkoholu z halogenkiem alkilosulfonylu lub arylosulfonylu, w obecności mocnej zasady, umożliwia wytworzenie najpierw estru kwasu alkilosulfonowego lub arylosulfonowego, który w warunkach reakcji ulega cyklizacji in situ z wytworzeniem pierścienia morfolinowego.
Stwierdzono, że gdy reakcję cyklizacji enancjometrycznie czystego związku o wzorze (IV) prowadzi się w wyżej podanych warunkach, to otrzymuje się enancjomerycznie czysty związek o wzorze (II), którego asymetryczny atom węgla ma taką samą konfigurację.
Wśród halogenków alkilosulfonylu lub arylosulfonylu korzystny jest chlorek metanosulfonylu, chlorek benzenosulfonylu lub chlorek p-toluenosulfonylu.
Halogenek alkilosulfonylu lub arylosulfonylu stosuje się w reakcji w ilości 1 - 1,5 równoważnika molowego na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (IV).
Stosowaną w reakcji zasadę wybiera się spośród wodorotlenków metali alkalicznych, takich jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu.
Zasadę stosuje się w reakcji w ilości 5 - 10 równoważników molowych na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (IV).
Katalizator przeniesienia międzyfazowego wybiera się spośród podstawionych czwartorzędowych soli amoniowych, takich jak chlorek benzylotrietyloamoniowy.
Katalizator stosuje się w reakcji w ilości 0,01 - 0,1 równoważnika molowego na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (IV).
Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, np. w węglowodorze aromatycznym, takim jak toluen lub ksylen.
PL 203 213 B1
Reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do 60°C, przez 1 - 24 godziny. Sposób D
W etapie a) sposobu D zwią zek o wzorze (V) najpierw przeprowadza się w poś rednią pochodną epoksydową o wzorze (VII):
która w warunkach reakcji reaguje z aminą z wytworzeniem związku o wzorze (VI).
Aminę stosuje się w reakcji w ilości 1 - 1,5 równoważnika molowego na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (V).
Stosowaną w reakcji zasadę wybiera się spośród węglanów lub wodorowęglanów metali alkalicznych, takich jak węglan sodu, węglan potasu lub wodorowęglan sodu. Korzystnie stosuje się wodorowęglan sodu.
Zasadę stosuje się w reakcji w ilości 1 - 2 równoważników molowych na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (V).
Obojętny rozpuszczalnik wybiera się spośród rozpuszczalników polarnych, takich jak acetonitryl, nitryl kwasu propionowego lub 1-metylo-2-pirolidynon. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest nitryl kwasu propionowego.
Reakcję prowadzi się w temperaturze 80 - 120°C.
Reakcję prowadzi się przez 5 - 24 godzin.
W etapie b) sposobu D powstał e enancjomery zwi ązku o wzorze (VIa) rozdziela się znanymi sposobami. Korzystnie rozdzielenie można prowadzić przez wytworzenie optycznie czynnej soli działaniem optycznie czynnego kwasu, takiego jak kwas L-(+)- lub D-(-)-migdałowy, kwas L-(-)- lub D-(+)-di-p-toluoilowinowy, kwas L-(+)- lub D-(-)-winowy, kwas L-(-)- lub D-(+)-dibenzoilowinowy, a następnie rozdzielenie izomerów, np. przez krystalizację. Żądany enancjomer uwalnia się z jego soli w środowisku zasadowym.
Rozdzielenie enancjomerów związku o wzorze (VIa) korzystnie prowadzi się przez wytworzenie optycznie czynnej soli działaniem kwasu L-(+)- lub D-(-)-migdałowego.
W etapie c) sposobu D reakcję enancjomerycznie czystego zwią zku o wzorze (VI) z tlenkiem etylenu prowadzi się w reaktorze typu reaktora do uwodorniania, gdyż w stosowanej temperaturze tlenek etylenu jest w postaci gazowej.
Tlenek etylenu stosuje się w reakcji w ilości 5-15 równoważników molowych na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (VI).
Rozpuszczalnikiem może być np. alkohol, taki jak metanol.
Stosowany w reakcji w ilości katalitycznej kwas wybiera się spośród kwasów nieorganicznych i organicznych, takich jak kwas chlorowodorowy lub kwas octowy.
Stwierdzono, że reakcję związku o wzorze (VI) z tlenkiem etylenu można prowadzić bez kwasowej katalizy, stosując jako związek wyjściowy enancjomerycznie czysty związek o wzorze (VI) w postaci soli z optycznie czynnym kwasem, korzystnie z kwasem L-(+)- lub D-(-)-migdałowym.
Reakcję prowadzi się w temperaturze 0 - 60°C, przez 2 - 24 godziny.
Zgodnie z innym wariantem etapu c) sposobu D, grupa zabezpieczająca R2 jest wybrana spośród znanych grup O-zabezpieczających, takich jak tetrahydropiran-2-yl.
Korzystnie stosuje się związek o wzorze (XXI), w którym Hal'''' oznacza atom chloru lub atom bromu.
Związek o wzorze (XXI) stosuje się w reakcji w ilości 1 - 2 równoważniki molowe na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (VI).
Stosowaną w reakcji zasadę wybiera się spośród węglanów lub wodorowęglanów metali alkalicznych, takich jak węglan sodu, węglan potasu lub wodorowęglan sodu.
Zasadę stosuje się w reakcji w ilości 1 - 2 równoważników molowych na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (VI).
PL 203 213 B1
Stosowany obojętny rozpuszczalnik wybiera się spośród rozpuszczalników polarnych, takich jak acetonitryl, nitryl kwasu propionowego lub 1-metylo-2-pirolidon.
Reakcję prowadzi się w temperaturze 80 - 120°C przez 5 - 24 godziny.
Odbezpieczenie grupy O-zabezpieczającej R2 prowadzi się sposobami znanymi fachowcowi. Przykładowo, gdy R2 oznacza tetrahydropiran-2-yl, odbezpieczenie prowadzi się drogą hydrolizy kwasowej, z użyciem kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku eterowym, takim jak eter dietylowy, lub w alkoholu, takim jak metanol, albo w rozpuszczalniku aromatycznym, takim jak toluen, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, przez 1 - 24 godziny.
Związek o wzorze (XXI) wytwarza się przez zabezpieczenie pochodnych 2-chlorowcoetanolu znanymi sposobami, takimi jak opisane w Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McO-mie,
Ed. Plenum Press, 1973 r. i w Protective Groups in Organie Synthesis, T.W. Greene i P.G.M. Wutts, red. John Wiley and Sons, 1991 r.
Sposób E
Podobnie jak w etapie a) sposobu D, związek o wzorze (V) najpierw przeprowadza się w pośrednią pochodną epoksydową o wzorze (VII), która w warunkach reakcji reaguje in situ z pochodną aminoetanolu, z wytworzeniem związku o wzorze (IVa).
Pochodną aminoetanolu stosuje się w reakcji w ilości 1 - 1,5 równoważnika molowego na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (V).
Stosowaną w reakcji zasadę wybiera się spośród węglanów lub wodorowęglanów metali alkalicznych, takich jak węglan sodu, węglan potasu lub wodorowęglan sodu. Korzystnie stosuje się wodorowęglan sodu.
Zasada stosowana jest w reakcji w ilości 1 - 2 równoważników molowych na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (V).
Obojętny rozpuszczalnik wybiera się spośród rozpuszczalników polarnych, takich jak acetonitryl, nitryl kwasu propionowego lub 1-metylo-2-pirolidynon. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest 1-metylo-2-pirolidynon.
Reakcję prowadzi się w temperaturze 80 - 120°C przez 10 - 24 godziny.
Sposób F
Etap a) sposobu F jest reakcją Friedela-Craftsa, prowadzoną w warunkach Perriera, znanymi sposobami.
Kwas Lewisa wybiera się spośród znanych kwasów Lewisa, przy czym korzystnie stosuje się chlorek glinu.
Kwas Lewisa stosuje się w reakcji w ilości 1 - 1,5 równoważnika molowego na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (VIII).
Wśród halogenków chlorowcoacetylowych o wzorze (IX), korzystnie stosuje się chlorek chloroacetylu.
Związek o wzorze (IX) stosuje się w reakcji w ilości 1 - 1,5 równoważnika molowego na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (VIII).
Rozpuszczalnik wybiera się spośród węglowodorów aromatycznych, takich jak toluen lub ksylen, węglowodorów chlorowanych, takich jak dichlorometan, dichloroetan, tetrachlorek węgla, chlorobenzen lub dichlorobenzen, i eterów, takich jak tetrahydrofuran, dioksan lub dimetoksyetan. Korzystnie stosuje się dichlorometan.
Reakcję prowadzi się w temperaturze 0 - 100°C przez 1 - 24 godziny.
Etap b) sposobu F jest reakcją Grignarda, prowadzoną znanymi sposobami.
Związek o wzorze (XI) stosuje się w reakcji w ilości 1 - 1,5 równoważnika molowego na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (X).
Rozpuszczalnik wybiera się spośród eterów, takich jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran lub dioksan. Korzystnie stosuje się tetrahydrofuran.
Reakcję prowadzi się w temperaturze od -20 do 0°C, przez 1 - 24 godziny.
Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną poddaje się hydrolizie znanymi sposobami, np. przez wlanie jej do nasyconego roztworu chlorku amonu.
Sposób G w etapie b) sposobu G grupę zabezpieczającą R2 wybiera się spośród grup O-zabezpieczających dobrze znanych fachowcom, takich jak tetrahydropiran-2-yl.
PL 203 213 B1
Związek o wzorze (XII) stosuje się w reakcji w ilości 1 - 1,5 równoważnika molowego na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (X).
Zasadę wybiera się spośród węglanów lub wodorowęglanów metali alkalicznych, przy czym korzystnie stanowi ją wodorowęglan sodu.
Zasadę stosuje się w reakcji w ilości 1 - 1,5 równoważnika molowego na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (X).
Obojętny rozpuszczalnik wybiera się spośród rozpuszczalników polarnych, takich jak acetonitryl lub nitryl kwasu propionowego, eterów, takich jak tetrahydrofuran, i rozpuszczalników fluorowcowanych, takich jak dichlorometan. Korzystnie stosuje się tetrahydrofuran.
Reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, przez 1 - 24 godziny.
Etap c) sposobu G jest reakcją Grignarda, prowadzoną znanymi sposobami.
Korzystnie w etapie c) stosuje się związek o wzorze (XI), w którym Hal'' oznacza atom chloru lub atom bromu.
Związek o wzorze (XI) stosuje się w reakcji w ilości 1,5 - 2 równoważników molowych na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (XIII).
Rozpuszczalnik wybiera się spośród eterów, takich jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran lub dioksan. Korzystnie stosuje się tetrahydrofuran.
Reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, przez 1 - 24 godziny.
Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną poddaje się hydrolizie przez wlanie jej np. do nasyconego roztworu chlorku amonu.
Związek o wzorze (XIV) odbezpiecza się w etapie d) sposobu G sposobami znanymi fachowcowi. Przykładowo, gdy R2 oznacza tetrahydropiran-2-yl, odbezpieczenie prowadzi się drogą hydrolizy kwasowej, z użyciem kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy. Można go wytworzyć in situ z chlorku acetylu i metanolu.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku eterowym, takim jak eter dietylowy, lub w alkoholu, takim jak metanol, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, przez 1 - 24 godziny.
Związek o wzorze (XII) wytwarza się przez zabezpieczenie 2-(benzyloamino)-1-etanolu znanymi sposobami, takimi jak opisane w Protective Groups in Organie Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973 r. i w Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene i P.G.M. Wutts, red. John Wiley and Sons, 1991 r.
Sposób H
Etapy a), b) i c) sposobu H prowadzi się jako syntezę asymetryczną α-hydroksyaldehydów, opisaną przez T. Mukaiyama w Tetrahedron, 1981 r., 37 (23), 4111-4119.
W etapie d) α-hydroksyaldehyd o wzorze (XIX) poddaje się reakcji z 2-(benzyloamino)-1-etanolem, w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, z wytworzeniem in situ pośredniej iminy, którą redukuje się chemicznie, np. z użyciem triacetoksyborowodorku sodu lub cyjanoborowodorku sodu, albo katalitycznie z użyciem wodoru i katalizatora, takiego jak pallad na węglu drzewnym.
Sposób I
W etapie d) sposobu I redukcję aldehydu o wzorze (XIX) do diolu o wzorze (XX) prowadzi się znanymi sposobami z użyciem środka redukującego, takiego jak borowodorek sodu, wodorek diizobutyloglinu lub wodorek litowo-glinowy. Korzystnie stosuje się borowodorek sodu.
Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik aromatyczny, np. toluen, w alkoholu, takim jak etanol, w eterze, takim jak tetrahydrofuran lub w mieszaninie tych rozpuszczalników.
Reakcję prowadzi się w temperaturze od -70°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin, przez 1 - 24 godziny.
W etapie e) cyklizację diolu o wzorze (XX) do pochodnej oksiranowej o wzorze (VII) prowadzi się korzystnie w warunkach katalizy przeniesienia międzyfazowego, z użyciem halogenku alkilosulfonylu lub arylosulfonylu, w obecności mocnej zasady i katalizatora przeniesienia międzyfazowego, w obojętnym rozpuszczalniku w mieszaninie z wodą.
PL 203 213 B1
Stwierdzono, że gdy reakcję cyklizacji enancjomerycznie czystego związku o wzorze (XX) prowadzi się w podanych powyżej warunkach, otrzymuje się enancjomerycznie czysty związek o wzorze (VII), którego asymetryczny atom węgla ma taką samą konfigurację.
Wśród halogenków alkilosulfonylu lub arylosulfonylu korzystnie stosuje się chlorek metanosulfonylu, chlorek benzenosulfonylu lub chlorek p-toluenosulfonylu.
Halogenek alkilosulfonylu lub arylosulfonylu stosuje się w reakcji w ilości 1 - 1,5 równoważnika molowego na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (XX).
Zasadę stosowaną w reakcji wybiera się spośród wodorotlenków metali alkalicznych, takich jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu.
Zasadę stosuje się w reakcji w ilości 5 - 10 równoważników molowych na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (XX).
Katalizator przeniesienia międzyfazowego wybiera się spośród podstawionych, czwartorzędowych soli amoniowych, takich jak chlorek benzylotrietyloamoniowy.
Katalizator stosuje się w reakcji w ilości 0,01 - 0,1 równoważnika molowego na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (XX).
Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak węglowodór aromatyczny, np. toluen lub ksylen, lub rozpuszczalnik chlorowany, np. dichlorometan.
Reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do 60°C, przez 1 - 24 godziny.
W etapie f) otwarcie pierścienia pochodnej oksiranowej o wzorze (VII) działaniem 2-(benzyloamino)-1-etanolu prowadzi się znanymi sposobami.
Aminę stosuje się w reakcji w ilości 1 - 1,5 równoważnika molowego na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (VII).
Zasadę wybiera się spośród węglanów lub wodorowęglanów metali alkalicznych, takich jak węglan sodu, węglan potasu lub wodorowęglan sodu.
Zasadę stosuje się w reakcji w ilości 1-2 równoważników molowych na 1 równoważnik molowy związku o wzorze (VII).
Rozpuszczalnik wybiera się spośród rozpuszczalników polarnych, takich jak acetonitryl, nitryl kwasu propionowego lub 1-metylo-2-pirolidynon.
Reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do 120°C, przez 1 - 48 godzin.
Stwierdzono, że gdy reakcję otwarcia pierścienia enancjomerycznie czystego związku o wzorze (VII) prowadzi się w wyżej podanych warunkach, otrzymuje się związek o wzorze (IVa), którego asymetryczny atom węgla ma taką samą konfigurację.
Związek o wzorze (XVI) stosowany w etapie a) sposobu H lub w etapie a) sposobu I wytwarza się z (S)- lub (R)-proliny, sposobami opisanymi w Tetrahedron, 1981 r., 37 (23), 4111-4119, oraz sposobami ilustrowanymi w przykładach.
W każdym z podanych powyżej sposobów A do I, lub w każdym z różnych etapów składowych tych sposobów, otrzymane w taki sposób związki o wzorach (I), (Ila), (Ilb), (III), (IVa), (V), (VIa), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XVII), (XVIII), (XIX) i (XX), można następnie wydzielić ze środowiska reakcji znanymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, krystalizacja, destylacja lub chromatografia. Ponadto wyżej wymienione różne związki można wydzielić, albo bezpośrednio zastosować w następnym sposobie lub w następnym etapie, w środowisku, w którym są one otrzymywane. Każdy ze sposobów A do I lub każdy z etapów składowych tych sposobów, można połączyć w celu wytworzenia związków o wzorze (I).
W razie potrzeby tak otrzymane związki o wzorze (I), (Ila), (IlIa), (IVa), (VIa), (XIII) i (XIV) można wydzielić w postaci wolnej zasady lub soli znanymi sposobami.
Są to takie sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, które umożliwiają odpowiednie rozdzielenie lub krystalizację związków o wzorze (I), (Ila), (IlIa), (IVa), (VIa), (XIII) i (XIV), i obejmują one np. chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, metanosulfonian, metylosiarczan, maleinian, mrówczan, bursztynian, naftaleno-2-sulfonian, glikonian, glukonian, cytrynian, izetionian, benzenosulfonian i p-toluenosulfonian.
Gdy związki o wzorze (I), (Ila), (IlIa), (IVa), (VIa), (XIII) i (XIV) otrzymuje się w postaci wolnej zasady, sole wytwarza się przez podziałanie wybranym kwasem w rozpuszczalniku organicznym. Odpowiednią sól otrzymuje się przez podziałanie na wolną zasadę, rozpuszczoną np. w eterze, takim jak eter dietylowy lub w alkoholu, takim jak metanol, etanol lub propan-2-ol, w acetonie, w dichlorometanie lub w octanie etylu, roztworem wybranego kwasu w wymienionych wyżej rozpuszczalnikach, po czym sól wydziela się znanymi sposobami.
PL 203 213 B1
Przykładowo wytwarza się chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, wodorofosforan, metanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian, szczawian, maleinian, bursztynian, fumaran lub naftaleno-2-sulfonian.
Związki o wzorze (I), (Ila), (IlIa), (IVa), (VIa), (XIII) i (XIV) można wydzielić w postaci ich soli, np. chlorowodorku, lub szczawianu; w tym przypadku, w razie potrzeby, wolną zasadę można otrzymać przez zobojętnienie soli zasadą nieorganiczną lub organiczną, taką jak wodorotlenek sodu lub trietyloamina, albo węglanem lub wodorowęglanem metalu alkalicznego, takim jak węglan lub wodorowęglan sodu lub potasu.
Zgodnie z korzystną postacią wynalazek dotyczy sposobów wytwarzania A do I związku o wzorze (I), (Ila), (Ilb), (IVa), i (V), w których X oznacza atom chloru lub atom fluoru.
Tak więc zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze (I) wytwarza się postępując zgodnie z podanymi powyżej sposobami A do I, z wykorzystaniem dróg syntezy podanych poniżej i zilustrowanych w przykł adach:
- droga syntezy I: sposób F, etapy a i b; nastę pnie sposób E, etap a lub etapy a i b; nastę pnie sposób C; następnie sposób A, etapy a, b oraz c.
- droga syntezy II: sposób F, etapy a i b; następnie sposób D, etapy a, b oraz c; następnie sposób C; następnie sposób A, etapy a, b.
- droga syntezy III: sposób G, etapy a, b, c oraz d; następnie sposób C; nastę pnie sposób A, etapy a, b oraz c.
- droga syntezy IV: sposób H, etapy a, b, c oraz d; nastę pnie sposób C; nastę pnie sposób A, etapy a oraz b.
- droga syntezy V: sposób I, etapy a, b, c, d, e oraz f; nastę pnie sposób C; nastę pnie sposób A, etapy a oraz b.
- drogi syntez VI - X: identyczne z drogami syntez odpowiednio I - V, lecz z przeprowadzeniem sposobu B pomiędzy sposobem C i sposobem A.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
W poniż szych przykł adach zastosowano nastę pują ce skróty:
DCM: dichlorometan
THF: tetrahydrofuran
Widma protonowego magnetycznego rezonansu jądrowego (1H NMR) zarejestrowano przy 200 MHz w DMSO-d6, wykorzystując pik DMSO-d6 jako wzorzec. Przesunięcia chemiczne δ wyrażono w częściach na milion (ppm). Obserwowane sygnały wyrażono następująco: s: singlet; d: dublet; d.d: dublet dubletów; t: tryplet; t.d: triplet dubletów; q: kwadruplet; m: multiplet.
Czystość enancjomeryczną określono analitycznie drogą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) na chiralnej fazie CHIRACEL OD lub AD (fazy stacjonarne na bazie celulozy) jak również drogą nadkrytycznej HCLP.
P r z y k ł a d 1 - droga syntezy I.
(R)-(+)-2-[2-(3,4-Difluorofenylo)morfolin-2-ylo]-1-etanol, sól kwasu L-(-)-di-p-toluoilowinowego (I) : X = F
A) 2-Chloro-1-(3,4-difluorofenylo)etanon (X): X = F; Hal = Cl; sposób F etap a).
Do zawiesiny 247,7 g chlorku glinu w 450 ml DCM dodano w ciągu 10 minut w atmosferze azotu 227,6 g chlorku chloroacetylu (IX: Hal = Hal' = Cl), a następnie otrzymany żółty roztwór ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Następnie w ciągu 2 godzin wkroplono 200 g 1,2-difluorobenzenu (VIII: X = F) i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej koloru czerwonego do temperatury 20°C wylano ją na 1 kg lodu i całość mieszano przez 30 minut. Po zdekantowaniu fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano 500 ml DCM i połączone fazy organiczne przemyto 2 x 500 ml wody, 500 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i 500 ml wody. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 327,6 g żądanego produktu w postaci żółtego oleju wywołującego łzawienie.
Wydajność: 97,6% 1H NMR: δ (ppm): 5,2: s: 2H; 7,6: dd: 1H; 7,8: m: 1H; 8,0: dd: 1H.
B) 1-Chloro-2-(3,4-difluorofenylo)but-3-en-2-ol (V) X = F; Hal = Cl; sposób F etap b).
W atmosferze azotu do ochł odzonego do temperatury -10°C 800 ml 1M roztworu bromku winylomagnezu (XI: Hal'' = Br) w THF dodano w ciągu 4,5 godziny, przy utrzymywaniu temperatury mie22
PL 203 213 B1 szaniny reakcyjnej -10°C, roztworu 152,4 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 800 ml THF, a następnie całość mieszano przez 20 minut w temperaturze -10°C. Mieszaninę reakcyjną poddano hydrolizie wlewając ją do 2 litrów nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i mieszano przez 30 minut. Po zdekantowaniu fazę organiczną przemyto (2 x 1 litr) nasyconym roztworem NaCl, a następnie fazę organiczną przesączono w celu usunięcia soli nieorganicznych. Otrzymano 1,5 litra roztworu oczekiwanego związku w THF, który bezpośrednio zastosowano w następnym etapie.
1H NMR: δ (ppm): 3,9: dd: 2H; 5,3: dd: 2H; 5,9: S: 1H; 6,2: m: 1H; 7,3-7,5: m: 3H. c) 1-[Benzylo(2-hydroksyetylo)amino]-2-(3,4-difluorofenylo) but-3-en-2-ol
Roztwór 67,2 g NaHCO3 i 133 g 2-(benzyloamino)-1-etanolu w 500 ml 1-metylo-2-pirolidynonu ogrzano do temperatury 120°C, a następnie dodano w ciągu 3 godzin otrzymany roztwór związku z poprzedniego etapu w THF (1,5 litra) i oddestylowywano THF od chwili jego wprowadzenia do mieszaniny reakcyjnej. Po oddestylowaniu 1,5 litra THF mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze 120°C. Po ochł odzeniu do temperatury 20°C, mieszaninę reakcyjną wlano do 2 litrów wody, wyekstrahowano 2 litrami toluenu, a następnie fazę organiczną przemyto (2 x 500 ml) wodą. Do fazy organicznej dodano 2 litry wody, a potem 75 ml stężonego roztworu HCl. Kwasową fazę wodną przemyto 500 ml toluenu, fazę wodną zalkalizowano przez dodanie 96 ml 10N roztworu NaOH, wyekstrahowano 1,2 litra toluenu i fazę organiczną przemyto 500 ml wody. Otrzymano 1,23 kg toluenowego roztworu zawierającego oczekiwany związek i który bezpośrednio zastosowano w następnym etapie.
Sucha pozostałość z 50 g roztworu zawierała 8,9 g oczekiwanego związku, czyli w przeliczeniu na całość roztworu otrzymano 219 g oczekiwanego związku.
Wydajność: 82%, obliczona w stosunku do związku wyjściowego z etapu B o wzorze (X): X = F; Hal = Cl.
1H NMR: δ (ppm): 2,5: q: 2H; 2,9: s: 2H; 3,3: q: 2H; 3,6: dd: 2H; 4,5: t: 1H; 5,2: dd: 2H; 5,5: s: 1H; 6,3: dd: 1H; 7,1-7,5: m: 8H.
D) Maleinian 4-benzylo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-winylomorfoliny
-α^-ΧΛ (Ha) , C4H4O4: X=F, RX= \_=_/ ; sposób C
W trakcie mieszania z szybkoś cią 760 obrotów/minut ę do toluenowego roztworu zwią zku otrzymanego w poprzednim etapie, dodano 7,5 g chlorku benzylotrietyloamoniowego, a następnie dodano świeżo przygotowanego i gorącego roztworu 215,5 g NaOH w pastylkach w 215 ml wody, przy czym temperatura mieszaniny reakcyjnej podniosła się do 48°C. Następnie wkraplano w ciągu 2 godzin 139,23 g chlorku benzenosulfonylu z taką szybkością, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej utrzymywała się na poziomie 45°C. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 20°C poddano ją hydrolizie przez dodanie 1 litra wody i mieszanie przez 1 godzinę. Po zdekantowaniu fazę organiczną przemyto (2 x 1 litr) wodą (pH = 7), wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 200 g oczekiwanego związku w postaci wolnej zasady.
Wydajność: 96,5%.
Zawiesinę 94,7 g kwasu maleinowego w 530 ml AcOEt ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 minut, a następnie dodano roztworu 257,3 g zwią zku (Ila: X = F) w postaci wolnej zasady w 116 ml AcOEt. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osią gnię cia temperatury pokojowej, a następnie w temperaturze 43°C zapoczątkowano krystalizację przez dodanie 1 g maleinianu związku (Ila: X = F) dla uzyskania szybkiego wytrącania. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i mieszano przez 12 godzin. Produkt krystaliczny odsączono, przemyto (3 x 100 ml) zimnym AcOEt i wysuszono pod próżnią w temperaturze 30°C. Otrzymano 250 g oczekiwanego związku jako maleinianu. Wydajność powstawania soli: 71%.
1H NMR: δ (ppm): 2,5: m: 2H; 2,9: dd: 2H; 3,7: m: 2H+2H; 5,7: td: 2H; 5,9: dd: 1H; 6,1: S: 2H; 7,1-7,6: m: 8H.
E) Chlorowodorek 2-[4-benzylo-2-(3,4-difluorofenylo)morfolin-2-ylo]-1-etanolu
PL 203 213 B1
W reaktorze „pilotowanym” (temperatura oleju w płaszczu jest automatycznie regulowana przez temperaturę średnią mieszaniny) umieszczono w atmosferze azotu 1 litr 0,5M roztworu 9-borabicyklo[3.3.1]nonanu w THF i oddestylowano pod ciśnieniem atmosferycznym 500 ml THF przy temperaturze średniej mieszaniny 74°C. Prowadzono, więc przy zachowaniu stałej objętości wymianę rozpuszczalnika przez wprowadzenie 500 ml toluenu, trwającą 3 godziny, przy czym po wymianie temperatura mieszaniny reakcyjnej wynosiła 110°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C i zaobserwowano wytrą canie dimeru 9-borabicyklo[3.3.1]nonanu. W cią gu 25 minut dodano nastę pnie roztworu 131,4 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w postaci wolnej zasady w 150 ml toluenu i całość mieszano przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 5°C, a następnie mieszano z szybkością 500 obrotów/minutę i dodano 50 ml 10N roztworu NaOH, a następnie 7 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego. Temperaturę średnią mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do 2 0°C i dodano 60 g (53 ml) 11M roztworu nadtlenku wodoru w wodzie (33%, 130 objętości, d = 1,13) przy prę dkoś ci masowej przepł ywu 1 g/min. Nastę pnie temperaturę ś rednią mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do 35°C i dodano 60 g 11M roztworu nadtlenku wodoru przy prędkości masowej przepływu 1,5 g/min. W końcu temperaturę średnią mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do 50°C i dodano 60 g 11M roztworu nadtlenku wodoru przy prędkości masowej przepływu 3 g/min. Całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 50°C. Po zdekantowaniu na gorąco zaobserwowano 3 fazy: toluen/cis-1,5-cyklooktanodiol/wodę. Po usunięciu fazy wodnej mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C i fazę toluenową przemyto (3 x 200 ml) wodą w celu usunięcia diolu. Z fazy toluenowej usunięto resztki wody drogą destylacji azeotropowej w stałej objętości z 200 ml toluenu. Do otrzymanej w ten sposób przeźroczystej fazy toluenowej dodano 1 g chlorowodorku oczekiwanego związku (IIIa: X = F), a następnie wkroplono w ciągu 40 minut 68 ml 6,1M roztworu HCl w etanolu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C, mieszano przez 3 godziny, utworzony osad odsączono, przemyto (3 x 100 ml) toluenem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 30°C. Otrzymano 124,3 g oczekiwanego związku w postaci chlorowodorku.
Wydajność: 80,6%.
1H NMR: δ (ppm): 2,0: m: 2H; 3,0: m: 2H; 3,2: m: 2H; 3,4: m: 2H; 4,0: dd: 2H; 4,4: s: 2H; 7,1-7,8: m: 8H.
F) Racemiczny 2-[2-(3,4-difluorofenylo)morfolin-2-ylo]-1-etanol (I): X = F, sposób A etap b).
Do reaktora uwodornienia przedmuchanego azotem wprowadzono 26 g 10% palladu na węglu o 50% wilgotno ś ci, a nastę pnie dodano 236,3 g roztworu zwią zku otrzymanego w poprzednim etapie w postaci wolnej zasady w 2,6 litrach MeOH, a potem 53 ml stężonego roztworu HCl. Całość uwodorniano pod ciśnieniem 0,3 MPa w temperaturze 40°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury 20°C, mieszaninę reakcyjną przesączono na filtrze Whatman'a®, przemyto 500 ml MeOH i przesącz zatężono pod próżnią do objętości 500 ml. Rozpuszczalnik zastąpioną 500 ml wody, a następnie do otrzymanego wodnego roztworu dodano 80 ml 10N roztworu NaOH i całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 15°C. Wytrącony osad odsączono, przemyto 200 ml wody, roztworzono w 400 ml eteru diizopropylowego i mieszano przez 1 godzinę. Wytrącony osad odsączono, przemyto 200 ml eteru diizopropylowego i wysuszono pod próżnią przez noc w temperaturze 40°C. Otrzymano 120 g żądanego produktu.
Wydajność: 78%.
G) (R)-(+)-2-[2-(3,4-difluorofenylo)morfolin-2-ylo]-1-etanol, sól z kwasem L-(-)-di-p-toluoilowinowym (I) : X = F; sposób A etap c).
Zawiesinę 60 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 780 ml MeOH ogrzewano do temperatury 40°C. Całość mieszano z szybkością 240 obrotów/minutę i dodano w ciągu 50 minut roztworu 95,3 g kwasu L-(-)-di-p-toluoilowinowego w 300 ml MeOH, utrzymując temperaturę średnią mieszaniny reakcyjnej 40°C. Całość mieszano następnie 10 minut w temperaturze 40°C, następnie 1 godzinę w temperaturze 35°C i ochłodzono do temperatury 20°C w ciągu 2 godzin i 30 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze 20°C, wytrącony osad odsączono, roztworzono w 150 ml MeOH i mieszano przez 30 minut. Wytrącony osad ponownie odsączono, przemyto 60 ml MeOH i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C. Otrzymano 64,3 g oczekiwanego związku w postaci soli kwasu L-(-)-di-p-toluoilowinowego.
Wydajność: 41,3%.
Wydajność końcowa: 14,2 % obliczona w stosunku do związku wyjściowego z etapu A o wzorze (VIII): X = F.
PL 203 213 B1
Czystość enancjomeryczna: 97,5% (e.e. = 95%).
P r z y k ł a d 2 - droga syntezy II.
(R)-(+)-2-[2-(3,4-difluorofenylo)morfolin-2-ylo]-1-etanol (I) : X = F.
A) 2-Chloro-1-(3,4-difluorofenylo)etanon (X): X = F; Hal = Cl; sposób F etap a).
Sposób postępowania jest identyczny jak w etapie A w przykładzie 1.
B) 1-Chloro-2-(3,4-difluorofenylo)but-3-en-2-ol (V): X = F; Hal = Cl; sposób F etap b).
W atmosferze azotu ochłodzono do temperatury -15°C 560 ml 1,8M roztworu chlorku winylomagnezowego (XI: Hal'' = Cl) w THF i dodano w ciągu 2 godzin utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej -15°C roztworu 170 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 510 ml THF. Mieszaninę reakcyjną poddano hydrolizie wlewając ją do 1 litra nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Po zdekantowaniu, fazę organiczną przemyto (2 x 1 litr) nasyconym wodnym roztworem NaCl. Otrzymano 840 ml roztworu oczekiwanego związku w THF, który bezpośrednio zastosowano w następnym etapie.
C) 1-(Benzyloamino)-2-(3,4-difluorofenylo)but-3-en-2-ol.
(VIa) : X=F, R^= \rzz/ ; sposób D, etap a) .
Mieszaninę 81 g NaHCO3 i 112,7 g benzyloaminy w 190 ml THF ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i szybko dodano 300 ml roztworu związku otrzymanego w poprzednim etapie w THF. Gdy ponownie osiągnięto temperaturę wrzenia w warunkach powrotu skroplin oddestylowano THF utrzymując stałą objętość przez dodawanie pozostałej ilości poprzedniego rozpuszczalnika (540 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną zatężono do objętości 400 ml THF. Następnie przy zachowaniu stałej objętości wymieniono rozpuszczalnik na 58 0 ml nitrylu kwasu propionowego, przy czym po wymianie temperatura średnia mieszaniny reakcyjnej wynosiła 85°C. Całość mieszano przez 8 godzin w temperaturze 85°C, a następnie przy zachowaniu stałej objętości usunięto nitryl kwasu propionowego przez dodanie w ciągu 4 godzin i 30 minut 1,1 litra toluenu, przy czym po wymianie temperatura średnia mieszaniny reakcyjnej wynosiła 106°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 1,3 litra toluenu dla otrzymania 1,9 litra końcowego roztworu, a następnie fazę toluenową przemyto 2 litrami wodnego roztworu zawierającego 12,5 ml kwasu octowego. Do fazy organicznej dodano 1,3 litra wodnego roztworu zawierającego 80 ml stężonego HCl, a potem dodano 400 ml toluenu i wystarczającą ilością wody dla otrzymania 2,5 litra fazy wodnej dla rozcieńczenia otrzymanego oleju. Po ekstrakcji i zdekantowaniu fazę organiczną przemyto 500 ml wody i połączono fazy wodne. Fazy wodne zalkalizowano przez dodanie 105 ml 10N roztworu NaOH, wyekstrahowano 1,3 litra, a następnie 0,7 litra eteru diizopropylowego, połączone fazy organiczne przemyto (3 x 2 litry) wodą, wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 163 g żądanego produktu.
Wydajność: 64%, obliczona w stosunku do związku wyjściowego z etapu B o wzorze (X): X = F; Hal = Cl.
1H NMR: δ (ppm): 3,2: dd: 2H; 4,1: s: 2H; 5,2-5,4: dd: 2H; 6,1-6,3: dd: 1H; 7,2-7,6: m: 8H.
D) R-(+)-1-(Benzyloamino)-2-(3,4-difluorofenylo)but-3-en-2-ol, sól z kwasem L-(+)-migdałowym
-cą—ΛΛ (VIa) : X=F, R^= ; sposób D, etap b) .
Zawiesinę 36,25 g kwasu L-(+)-migdałowego w 1,1 litra eteru diizopropylowego ogrzewano do temperatury 60°C, a następnie dodano w ciągu 4 godzin roztworu 137,9 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 555 ml eteru diizopropylowego, a potem przy końcu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 75°C w ciągu 1 godziny i 30 minut w celu rozpuszczenia wytrącającego się osadu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C z szybkością chłodzenia 0,3°C/min., a następnie mieszano przez 8 godzin w temperaturze 20°C. Wytrącony osad odsączono i przeprowadzono w stan suspensji w 600 ml eteru diizopropylowego, ponownie odsączono i wysuPL 203 213 B1 szono pod próżnią w temperaturze 30°C. Otrzymano 103 g oczekiwanego związku. Związek ten roztworzono w 720 ml AcOEt i ogrzano do temperatury 60°C z szybkością ogrzewania 1°C/min., a następnie otrzymany roztwór mieszano w temperaturze 60°C przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C szybkością chłodzenia 1°C/min., zapoczątkowano krystalizację i mieszano w temperaturze 0°C przez 4 godziny. Wytrącony osad odsączono, przemyto 150 ml eteru diizopropylowego i wysuszono pod próżnią w temperaturze 30°C. Otrzymano 60 g oczekiwanego związku w postaci soli kwasu L-(+)-migdałowego.
Wydajność: 28,5%.
Czystość enancjomeryczna: 97,4% (e.e.: 94,8%).
AD25 = +44,6° (c = 1; MeOH).
E) (R)-(+)-1-[Benzylo(2-hydroksyetylo)amino]-2-(3,4-di-fluorofenylo)but-3-en-2-ol
-CH2(VIa) : X=F, Ri = V=y ;sposób D, etap c) .
Do reaktora Parr'a, wprowadzono roztwór 70,25 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 200 ml MeOH i reaktor podłączono do próżni, a następnie roztwór ochłodzono do temperatury 0°C. Do reaktora wprowadzono tlenek etylenu ogrzany uprzednio do temperatury 30°C pod ciśnieniem 0,1 MPa, a następnie mieszaninę reakcyjną powoli ogrzewano do temperatury 40°C i mieszano przez 4 godziny. Po wydmuchaniu tlenku etylenu, a następnie przez środowisko reakcji przepuszczano pęcherzykami azot, MeOH zatężono pod próżnią. Pozostały olej roztworzono w 250 ml wody, fazę wodną zakwaszono przez dodanie 13 ml stężonego HCl, fazę wodną przemyto (2 x 250 ml) eterem metylo-tertbutylowym, fazę wodną zalkalizowano 18 ml 10N roztworu NaOH i wyekstrahowano (2 x 250 ml) toluenem. Połączone fazy organiczne poddano chromatografii na 500 g krzemionki z elucją 5 x 250 ml mieszaniny toluenu/AcOEt (50/50; obj./obj.). Fazy połączono i rozpuszczalniki zatężono pod próżnią. Otrzymano 43,5 g oczekiwanego związku.
Wydajność: 81%.
Ad25 = +13,9° (c = 1; MeOH).
F) Chlorowodorek (R)-(+)-4-benzylo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-winylomorfoliny
Roztwór 40 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 200 ml toluenu mieszano z szybkością 760 obrotów/min. i dodano 1,4 g chlorku benzylotrietyloamoniowego, a następnie świeżo wytworzonego roztworu 40 g NaOH w pastylkach w 40 ml wody, przy czym temperatura mieszaniny reakcyjnej podniosła się do 48°C. Następnie wkraplano w ciągu 1 godziny 25,43 g chlorku benzenosulfonylu z taką szybkością, aby temperatura średnia mieszaniny reakcyjnej wynosiła 45°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C i poddano hydrolizie przez dodanie 200 ml wody i mieszanie przez 1 godzinę. Po zdekantowaniu, fazę organiczną przemyto (2 x 200 ml) wodą (pH = 7) i wysuszono nad MgSO4. Do otrzymanego w ten sposób roztworu toluenowego wkroplono 20 ml 6,1M roztworu HCl w etanolu, mieszano 1 godzinę i rozpuszczalniki zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w 200 ml toluenu, mieszano i wytrącony osad odsączono. Wytrącony osad przemyto 100 ml toluenu i wysuszono pod próżnią w temperaturze 30°C. Otrzymano 37 g oczekiwanego związku w postaci chlorowodorku.
Wydajność: 87%.
Ad25 = +19,78 (c = 1; MeOH).
G) Chlorowodorek R-(+)-2-[4-benzylo-2-(3,4-difluorofenylo)morfolin-2-ylo]-1-etanolu
Pod próżnią w atmosferze azotu oddestylowano 100 ml THF z 200 ml 0,5 M roztworu 9-borabicyklo[3.3.1]nonanu w THF. Przeprowadzono wymianę rozpuszczalnika przy zachowaniu stałej objętości przez wprowadzenie 100 ml toluenu, a następnie otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury
PL 203 213 B1
20°C (wytrącenie dimeru z 9-BBN). Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztworu 30 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w postaci wolnej zasady w 35 ml toluenu i całość mieszano przez 8 godzin, a następnie dodano 11 ml 10N roztworu NaOH, 1,6 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego rozpuszczonego w 2 ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano z szybkością 500 obrotów/min., całość ogrzano do temperatury 45°C, a potem dodano w ciągu 40 minut 31 g 11M roztworu nadtlenku wodoru w wodzie (33%, 130 objętości, d = 1,13) w ilości pozwalającej na utrzymanie temperatury 45°C mieszaniny reakcyjnej, a następnie mieszano przez 15 minut w temperaturze 45°C. Po zdekantowaniu, alkaliczną fazę wodną usunięto, dodano 100 ml w celu rozpuszczenia cis-1,5-cyklooktanodiolu w postaci oleju, mieszano i ochłodzono do temperatury 20°C. Po zdekantowaniu, fazę organiczną przemyto (2 x 100 ml) wodą i z fazy organicznej usunięto pozostałą wodę drogą destylacji azeotropowej przy stałej objętości, aż do uzyskania fazy przeźroczystej. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono następnie 16,4 ml 6, 1M roztworu HCl w etanolu i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 20°C. Wytrącony osad odsączono, przemyto (3 x 20 ml) toluenem i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C, Otrzymano 28 g żądanego produktu w postaci chlorowodorku.
Wydajność: 90%.
AD25 = +41,6° (c = 1; MeOH).
H) R-(+)-2-[2-(3,4-Difluorofenylo)morfolin-2-ylo]-1-etanol (I) : X = F; sposób A etap b).
Do 3 g 10% palladu na węglu o 50% wilgotności w atmosferze azotu dodano roztworu 30 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 300 ml MeOH, a następnie 30 ml toluenu. Uwodornienie prowadzono pod ciśnieniem 0,1 MPa w temperaturze 30°C. Katalizator przesączono na filtrze Whatman'a®, przemyto MeOH, a następnie dokonano wymiany rozpuszczalnika przesączu z 120 ml wody. Po ochłodzeniu, fazę wodną przemyto (2 x 120 ml) eterem metylowo-tert-butylowym, fazę wodną zalkalizowano przez dodanie 9 ml 10N roztworu NaOH i na zimno mieszano przez 1 godzinę. Wytrącony osad odsączono, przemyto 100 ml eteru diizopropylowego i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C. Otrzymano 14 g żądanego produktu.
Wydajność: 65%.
Wydajność końcowa: 7, %, obliczona w stosunku do związku wyjściowego z etapu A o wzorze (VIII): X = F.
AD25 = +21,9° (c = 1; MeOH).
Czystość enancjomeryczną: 99% (e.e. = 98%).
P r z y k ł a d 3 - droga syntezy III.
(R)-(+)-2-[2-(3,4-Difluorofenylo)morfolin-2-ylo]-1-etanol, sól z kwasem L-(-)-di-p-toluoilowinowym (I): X = F.
A) Maleinian N-benzylo-2-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-1-etyloaminy.
Do mieszaniny 110 g kwasu benzenosulfonowego w 1,8 litra DCM dodano w temperaturze pokojowej 100 g 2-(benzyloamino)-1-etanolu, przy czym po zakończeniu dodawania temperatura podniosła się do 34,4°C przy pH = 2. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C, wkroplono 105 ml 3,4-dihydro-2H-piranu, przy czym mieszanina reakcyjna zabarwiła się na kolor żółty, następnie na różowy i pod koniec wkraplania na kolor purpurowy. Mieszaninę reakcyjną wlano do 2 litrów 10% wodnego roztworu K2CO3, a następnie po zdekantowaniu fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymany olej rozpuszczono w 200 ml AcOEt, dodano gorącego roztworu 72,7 g kwasu maleinowego w 655 ml AcOEt i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad odsączono, przemyto (3 x 100 ml) AcOEt i wysuszono pod próżnią w temperaturze pokojowej. Otrzymano 207 g żądanego produktu w postaci maleinianu.
Wydajność: 89%.
1H NMR: δ (ppm): 1,2-1,7: m: 6H; 3,0: t: 2H; 3,1-3,8: m: 2H; 4,1: s: 2H; 4,5: t: 1H; 7,2-7,4: m: 5H; 8,0: s: 1H.
B) 2-Chloro-1-(3,4-difluorofenylo)etanon (X) : X = F; Hal = Cl; sposób G etap a).
Sposób postępowania identyczny jak w etapie A przykładu 1.
PL 203 213 B1
C) 2-(Benzylo[2-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)etylo]amino}-1-(3,4-difluorofenylo)-1-etanon
Do zawiesiny 200 g związku otrzymanego w etapie A w 1 litrze DCM dodano 1,5 litra 10% wodnego roztworu K2CO3, a następnie po zdekantowaniu, rozpuszczalnik odparowano pod próżnią otrzymany olej rozpuszczono w 250 ml THF. Taki roztwór dodano do roztworu 52,65 g NaHCO3 w 10,35 ml wody i całość ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono następnie w ciągu 50 minut roztwór 108,55 g związku otrzymanego w etapie B w 250 ml THF i całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. W atmosferze azotu usunięto wodę drogą destylacji azeotropowej z jednoczesnym dodaniem 600 ml THF w ciągu godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej do roztworu reakcyjnego dodano sita molekularne 4 angstremy i mieszano przez noc. Po przesączeniu w atmosferze azotu otrzymano 800 ml roztworu oczekiwanego związku w THF, który bezpośrednio zastosowano w następnym etapie.
1H NMR: δ (ppm): 1,4: m: 6H; 2,7: td: 1H; 3,3: m: 2H; 3,6: m: 2H; 3,7: S: 2H; 4,0: S: 2H; 4,4: m: 2H; 7,0-7,4: m: 8H.
D) 1-{Benzylo[2-(tetrahydropiran-2-yloksy)etylo]amino}-2-(3,4-difluorofenylo)but-3-en-2-ol
Do 911 ml IM roztworu bromku winylomagnezu (XI: Hal'' = Br) w THF w atmosferze azotu dodano w ciągu 30 minut roztworu związku otrzymanego w poprzednim etapie w THF z taką szybkością, aby temperatura średnia mieszaniny reakcyjnej wynosiła 55°c, a następnie całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyjną poddano hydrolizie wlewając ją w ciągu 45 minut do 1,5 litra nasyconego roztworu chlorku amonu utrzymując temperaturę średnią mieszaniny na poziomie 30°C, a następnie dodano 500 ml wody. Po zdekantowaniu fazę wodną wyekstrahowano 1 litrem eteru diizopropylowego, fazy organiczne połączono i rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Otrzymano 241 g oczekiwanego związku, który zastosowano bez dalszej obróbki w następnym etapie.
E) 1-[Benzylo(2-hydroksyetylo)amino]-2-(3,4-difluorofe-nylo)but-3-en-2-ol
-chXX (IVa) : X=F, Ri = \z=y ; sposób G, etap d) .
Ochłodzono 500 ml MeOH do temperatury 5°C i wkroplono 57 ml chlorku acetylu utrzymując temperaturę średnią mieszaniny na poziomie 10°C. Następnie ten roztwór dodano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej do roztworu 241 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 500 ml
MeOH i całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, oleistą pozostałość rozpuszczono w 1 litrze wody, fazę wodną przemyto (2 x 500 ml) eterem diizopropylowym, zalkalizowano przez dodanie 40 g NaOH w pastylkach i wyekstrahowano (2 x 800 ml) toluenem. Do fazy organicznej dodano 500 ml wody i 400 ml toluenu i zdekantowano. Otrzymano 2,083 litra roztworu oczekiwanego związku w toluenie, który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie (zawartość według HPLC: 91 mg/ml, czyli w masie 189,5 g związku (IVa): X = F)).
F) Maleinian 4-benzylo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-winylomorfoliny cą-A (Ha) , C4H4O4: X=F, RX= \_=_/ ; sposób C
Do toluenowego roztworu związku otrzymanego w poprzednim etapie dodano 6,4 g chlorku benzylotrietyloamoniowego, a następnie świeżo wytworzonego gorącego roztworu 187 g NaOH w pastylkach w 187 ml wody, w temperaturze średniej mieszaniny 50°C. Następnie wkroplono w ciągu godzin 86 ml chlorku benzenosulfonylu z taką szybkością, aby maksymalna wartość temperatury
PL 203 213 B1 średniej mieszaniny reakcyjnej wyniosła 55°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 1 litr wody i całość mieszano przez 15 minut. Po zdekantowaniu fazę organiczną przemyto (2 x 1 litr) wodą i (1 x 1 litr) nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną poddano chromatografii na 180 g krzemionki, a następnie krzemionkę przemyto 400 ml toluenu. Fazy toluenowe połączono i rozpuszczalnik zatężono pod próżnią. Otrzymano 137,8 g oczekiwanego związku w postaci wolnej zasady.
Zawiesinę 50,7 g kwasu maleinowego w 284 ml AcOEt ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a następnie dodano roztworu 137,8 g związku wolnej zasady otrzymanej poprzednio w 62 ml AcOEt i całość mieszano przez 12 godzin, przy czym temperaturę mieszaniny reakcyjnej obniżono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i mieszano przez 1 godzinę, wytrącony osad odsączono, przemyto (4 x 50 ml) zimnym AcOEt i wysuszono pod próżnią w temperaturze pokojowej. Otrzymano 157 g oczekiwanego związku w postaci maleinianu.
Wydajność: 60% obliczona w stosunku do związku wyjściowego z etapu C) o wzorze (X): X = F; Hal = Cl.
G) Chlorowodorek 2-[4-benzylo-2-(3,4-difluorofenylo)-morfolin-2-ylo]-1-etanolu (Ilia), HC1: X=F, Rx=
-CH.
l2
; sposób A, etap a)
Do zawiesiny 245,3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 500 ml toluenu dodano 500 ml wody, a następnie wlano 120 ml 10N roztworu wodorotlenku sodu. Po zdekantowaniu fazę wodną wyekstrahowano 500 ml toluenu, fazy organiczne połączono i wodę usunięto drogą destylacji azeotropowej, przy zachowaniu stałej objętości, z toluenem. Roztwór toluenowy zatężono do objętości 350 ml.
Do reaktora „pilotowany” w atmosferze azotu wprowadzono 800 ml 0,5M roztworu 9-borabicyklo [3.3.1]nonanu w THF i roztwór zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym do objętości 400 ml. Następnie ponownie dodano 600 ml 0,5M roztworu 9-BBN w THF i roztwór ponownie zatężono do objętości 700 ml THF. Dokonano wtedy wymiany rozpuszczalnika przy zachowaniu stałej objętości przez wprowadzenie 700 ml toluenu, przy czym temperatura średnia mieszaniny reakcyjnej zmieniła się z 68°C do 110°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C i zaobserwowano wytrącanie się dimeru 9-BBN. Dodano następnie roztworu 350 ml związku o wzorze (Ila): X = F, wytworzonego jak powyżej i całość mieszano przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 5°C dodano 9,6 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego, a następnie 69 ml 10N roztworu NaOH. Temperaturę średnią mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do 20°C i dodano 72,3 g 11M roztworu nadtlenku wodoru w wodzie (33%, 130 objętości, d = 1,13) z prędkością masową przepływu 1,2 g/min. Następnie temperaturę średnią mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do 35°C i dodano 72,3 g 11M roztworu nadtlenku z prędkością masową przepływu 1,8 g/min. W końcu temperaturę średnią mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do 50°C i dodano 72,3 g 11M roztworu nadtlenku wodoru z prędkością masową przepływu 3 g/min. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę w temperaturze 50°C, zdekantowano na gorąco i otrzymano 3 fazy: toluen/cis-1,5-cyklooktanodiol/wodę. Fazę wodną usunięto, fazę toluenową przemyto (2 x 200 ml) wodą w celu usunięcia diolu, a następnie fazę organiczną ochłodzono do temperatury 20°C i wysuszono nad Na2SO4. Do fazy organicznej dodano 95 ml 6, 1M roztworu HCl w etanolu, zapoczątkowano reakcję przez dodanie 1 g chlorowodorku związku (IIIa: X = F) i całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad odsączono, przemyto (3 x 250 ml) toluenem i wysuszono pod próżnią w temperaturze pokojowej. Otrzymano 164 g oczekiwanego związku w postaci chlorowodorku.
Wydajność: 86%.
H) Racemiczny 2-[2-(3,4-difluorofenylo)morfolin-2-ylo]-1-etanol (I): X = F; sposób a, etap b).
Do reaktora uwodorniania w atmosferze azotu wprowadzono 16 g 10% palladu na węglu o 50% wilgotności, a następnie ostrożnie wlano roztwór 164 g związku w postaci chlorowodorku otrzymanego w poprzednim etapie w 1,6 litra MeOH. Mieszaninę reakcyjną uwodorniano pod ciśnieniem 0,3 MPa, w temperaturze 40°C i mieszano przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej katalizator odsączono na filtrze Whatman'a®, bibułkę filtracyjną przemyto 100 ml MeOH, 55 ml 10% NaOH dodano do przesączu i MeOH zatężono pod próżnią do objętości 200 ml. Dokonano wymiany rozpuszczalnika z wodą drogą destylacji azeotropowej. Po usunięciu całej ilości MeOH, mieszaninę mieszano 1 godzinę, wytrącony osad odsączono, przemyto (2 x 100 ml) wodą i wysuszono pod próżnią przez noc w temperaturze 40°C. Otrzymano 102 g oczekiwanego związku.
PL 203 213 B1
Wydajność: 94,8%.
i) (R)-(+)-2-[2-(3,4-Difluorofenylo)morfolin-2-ylo]-1-etanol, sól z kwasem L-(-)-di-p-toluoilowinowym.
(I): X = F; sposób A, etap c).
Zawiesinę 95 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 1,235 litrach MeOH ogrzewano do temperatury 40°C i w ciągu 1 godziny dodano roztworu 150,88 g kwasu L-(-)-di-para-toluoilowinowego w 475 ml MeOH. Po dodaniu połowy tego roztworu zapoczątkowano reakcję przez dodanie 0,4 g rozdzielonej soli i po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano przez 4 godziny i 30 minut i w tym czasie mieszanina osiągnęła temperaturę pokojową. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C, mieszano przez 2 godziny, utworzony osad odsączono, przemyto 2-krotnie porcjami 100 ml EtOH i wysuszono pod próżnią w temperaturze pokojowej. Otrzymano 100 g oczekiwanego związku w postaci soli kwasu L-(-)-di-p-toluoilowinowego.
Wydajność: 40,8%.
Wydajność końcowa: 19,5%, obliczona w stosunku do związku wyjściowego z etapu B) o wzorze (VIII): X = F.
Czystość enancjomeryczna: 97,4% (e.e. = 94,8 %).
P r z y k ł a d 4 - droga syntezy IV.
(S)-(-)-2-[2-(3,4-difluorofenylo)morfolin-2-ylo]-1-etanol (I) : X = F.
A) 2-Fenyloheksahydro-1H-pirolo[1,2-c]imidazolo-3-karboksylan metylu, pojedynczy izomer (XVI).
a) (S)-1-[(Benzyloksy)karbonylo]prolina.
Związek dostępny w handlu.
b) (S)-2-(Anilinokarbonylo)-1-pirolidynokarboksylan benzylu.
Do roztworu 20 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 200 ml acetonitrylu dodano w atmosferze azotu 9,7 ml N-metylomorfoliny, a następnie roztwór ochłodzono do temperatury 0°C i dodano w ciągu 4 5 minut 7,7 ml chloromrówczanu etylu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i dodawano w ciągu 45 minut 7,3 ml aniliny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i oleistą pozostałość wyekstrahowano 200 ml AcOEt, fazę organiczną przemyto (2 x 200 ml) roztworem mieszaniny buforowej o pH = 2, 200 ml wody, (2 x 200 ml) 10% wodnym roztworem NaHCO3, a potem dodano 200 ml AcOEt do fazy organicznej, a następnie wysuszono nad Na2SO4, przesączono i rozpuszczalnik zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w 100 ml eteru metylowo-tert-butylowego, mieszano przez 1 godzinę, wytrącony osad odsączono, przemyto 20 ml eteru metylowo-tert-butylowego i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C. Otrzymano 20,8 g żądanego produktu.
Wydajność: 80%.
1H NMR: δ (ppm): 1,8: m: 2H; 2,2: m: 2H; 3,5: m: 2H; 4,3: t.d: 1H; 4,9: d: 1H; 5,1: d: 1H; 7,0-7,4: m: 8H; 8,6: m: 2H; 10: d: 1H.
c) (S)-N-Fenylo-2-pirolidynokarboksyamid
W atmosferze azotu ostrożnie wylano roztwór 20 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 5,3 ml stężonego HCl w 300 ml MeOH na 2 g 10% palladu na węglu o 50% wilgotności, a następnie uwodorniano przez 2 godziny pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej. Dodano 5 ml stężonego HCl, katalizator odsączono i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml wody, fazę wodną przemyto 200 ml AcOEt, zalkalizowano przez dodanie 5 g NaOH w pastylkach i wyekstrahowano (3 x 2 00 ml) DCM. DCM usunięto drogą destylacji azeotropowej z THF, a następnie THF odparowano pod próżnią. Otrzymano 11,5 g żądanego produktu.
Wydajność: 94,5%.
1H NMR: δ (ppm): 1,7: m: 2H; 2,0: m: 2H; 2,9: t: 2H; 3,3: S: 1H; 3,7: m: 1H; 7,1: d.d: 1H; 7,3: d.d: 1H; 7,7: d: 2H; 9,9: s: 1H.
d) (S)-N-(2-Pirolidynylometylo)anilina
W atmosferze azotu 80 ml 1M roztworu wodorku glinowo-litowego w THF ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i powoli dodano roztworu 12 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 120 ml THF. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do uzyskania temperatury pokojowej, a następnie ostrożnie dodano 3 ml wody, 3 ml 10N roztworu NaOH i 9 ml wody i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymany olej poddano destylacji pod próżnią (T.wrz. = 158-164°C/1 hPa). Otrzymano 8,6 g żądanego produktu.
Wydajność: 76%.
1H NMR: δ (ppm): 1,1: m: 2H; 1,6: m: 2H; 2,6-2,8: m: 4H; 3,1: m: 1H; 5,3: t: 1H; 6,4: m: 3H; 7,0: m: 2H.
PL 203 213 B1
e) 2-Fenyloheksahydro-1H-pirolo[1,2-c]imidazolo-3-karboksylan metylu, pojedynczy izomer
Do roztworu 2,64 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 25 ml toluenu dodano 1,89 g hydroksymetoksyoctanu metylu, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę i 30 minut z usuwaniem azeotropowo tworzącej się wody. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do uzyskania temperatury pokojowej, a następnie dodano 25 ml wody w celu rozpuszczenia nierozpuszczalnych substancji, fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 3,67 g żądanego produktu.
Wydajność: ilościowa.
1H NMR: δ (ppm): 1,4-2,0: m: 4H; 2,6: m: 1H; 3,1: m: 2H; 3,5: m: 1H; 3,6: S: 3H; 3,8: m: 1H; 4,8: s: 1H; 6,4: d.d: 2H; 6,6: dd: 1H; 7,1: dd: 2H.
B) (3,4-Difluorofenylo)-2-(fenyloheksahydro-1H-pirolo-[1,2-c]imidazol-3-ilo)metanon, pojedynczy izomer (XVII): X = F; sposób H etap a).
Wytworzono roztwór bromku 3,4-difluorofenylomagnezu (XV: X = F, Hal''' = Br) z 0,85 g wiórków magnezowych, 4 g 1-bromo-3,4-difluorobenzenu i 20 ml THF i ten roztwór przechowywano w temperaturze pokojowej.
Ponadto do mieszaniny 0,4 g wiórków magnezowych w 20 ml THF dodano w atmosferze azotu 0,13 ml 1,2-dichloroetanu i całość ogrzewano aż do pojawienia się zmętnienia i wydzielania gazowego etylenu. Następnie dodano 1,17 ml 1,2-dichloroetanu w porcjach po 0,13 ml i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Otrzymaną w ten sposób zawiesinę bezwodnego MgCl2 pozostawiono do uzyskania temperatury pokojowej, a potem dodano roztworu 3,67 g związku otrzymanego w poprzednim etapie A) w 37 ml THF i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, a potem pozostawiono do uzyskania temperatury pokojowej. Ten roztwór następnie ochłodzono do temperatury -70°C, a następnie dodano utrzymując temperaturę średnią mieszaniny -70°C 20,4 ml roztworu bromku 3,4-difluorofenylomagnezu wytworzonego poprzednio i całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -70°C, Mieszaninę reakcyjną wlano do 30 ml nasyconego roztworu NH4CI i mieszano przez 15 minut. THF zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w 50 ml eteru diizopropylowego, fazę organiczną przemyto 30 ml wody, 30 ml nasyconego roztworu NaCl, wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik zatężono pod próżnią. Otrzymano 4,59 g żądanego produktu.
Wydajność: 85%.
C) 1-(3,4-Difluorofenylo)-1-(2-fenyloheksahydro-1H-pirolo[1,2-c]imidazol-3-ilo)propen-1-ol, pojedynczy izomer (XVIII): X = F; sposób H, etap b).
Roztwór 4,59 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 30 ml THF ochłodzono do temperatury -70°C i dodano powoli, utrzymując temperaturę średnią mieszaniny -70°C, 28 ml 1M roztworu bromku winylomagnezu (XI: Hal'' = Br) w THF i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -70°C. Mieszaninę reakcyjną wlano do 30 ml nasyconego roztworu NH4CI, zdekantowano i rozpuszczalnik fazy organicznej zatężono pod próżnią. Pozostałość wyekstrahowano 70 ml eteru dietylowego, fazę organiczną przemyto 30 ml wody i tę fazę organiczną zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
D) 2-(3,4-Difluorofenylo)-2-hydroksybut-3-enal, pojedynczy izomer (XIX): X = F; sposób H, etap c).
Roztwór eterowy otrzymany w poprzednim etapie ochłodzono do temperatury 5°C, dodano 174 ml 2% HCl i całość mieszano przez noc w temperaturze 5°C. Fazę organiczną przemyto 30 ml wody, wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik zatężono pod próżnią. Otrzymano 2,67 g żądanego produktu.
Wydajność: 96% (obliczona w stosunku do związku wyjściowego z etapu C o wzorze (XVII): X = F.
E) (S)-(-)-1-[Benzylo(2-hydroksyetylo)amino]-2-(3,4-difluorofenylo)but-3-en-2-ol -cą-ΧΛ (IVa) : X=F, Ri= ; sposób H, etap d) .
Do roztworu 1,7 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 34 ml acetonitrylu dodano 1,2 ml 2-(benzyloamino)-1-etanolu, a następnie 3,63 g triacetoksyborowodorku sodu i 3 krople kwasu octowego i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną poddano hydrolizie przez dodanie 50 ml 1,2M roztworu HCl, fazę organiczną zatężono pod próżnią, fazę wodną przemyto 50 ml eteru diizopropylowego, zalkalizowano z użyciem 7 ml 10N roztworu NaOH
PL 203 213 B1 i wyekstrahowano 50 ml eteru diizopropylowego. Fazę organiczną przemyto (2 x 50 ml) wodą, wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 1 g żądanego produktu.
Wydajność: 35%.
Czystość enancjomeryczna: 99,4% (e.e. = 98,8%).
F) (S)-(-)-4-Benzylo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-winylomorfolina
-cą-ΥΛ (Ila) : X=F, R^= \-f ; sposób C.
Do roztworu 1,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 12 ml toluenu dodano 0,04 g chlorku benzylotrietyloamoniowego, a następnie świeżo wytworzonego gorącego roztworu 2,34 g NaOH w pastylkach w 2,4 ml wody, przy czym temperatura środowiska reakcji podniosła się do 45°C. Utrzymując temperaturę 50°C dodano 0,55 ml chlorku benzenosulfonylu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 10 ml wody i całość mieszano przez 1 godzinę. Po zdekantowaniu fazę organiczną przemyto (2 x 50 ml) wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na 60 g krzemionki z elucją mieszaniną cykloheksan/eter dietylowy (90/10; obj./obj.). Otrzymano 0,8 g żądanego produktu.
Wydajność: 70%.
G) (S)-(-)-2-[4-Benzylo-2-(3,4-difluorofenylo)morfolin-2-ylo]-1-etanol.
, -ch~C3 .
(Ilia) : X=F, R^= '-< ; sposób A, etap a) .
Do 0,8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie dodano w atmosferze azotu 6 ml 0,5M roztworu 9-borabicyklo[3.3.1]-nonanu w THF, a potem doprowadzono temperaturę średnią mieszaniny reakcyjnej do 25°C i mieszaninę mieszano przez 24 godziny. Następnie dodano 6 ml THF, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C, porcjami 5 x 0,2 ml roztworu zawierającego 1 ml 11M roztworu (130 objętości) nadtlenku wodoru w wodzie i 0,64 g pastylek NaOH i całość mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej. THF zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano 10 ml toluenu, fazę organiczną przemyto (2 x 10 ml) wodą, wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymany olej poddano chromatografii na 20 g krzemionki z elucją mieszaniną DCM/eter dietylowy (73/3; obj./obj.). Otrzymano 0,78 g żądanego produktu.
Wydajność: 93%.
H) (S)-(-)-2-[2-(3,4-Difluorofenylo)morfolin-2-ylo]-1-etanol (I): X = F; sposób A etap b).
Do 0,078 g 10% palladu na węglu o 50% wilgotności dodano w atmosferze azotu roztworu 0,78 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 10 ml MeOH i 0,195 ml stężonego HCl. Mieszaninę reakcyjną uwodorniano przez 2 godziny pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymano 0,5 g żądanego produktu.
Wydajność: 85%.
Czystość enancjomeryczna: 99,95%,
P r z y k ł a d 5 - droga syntezy V.
(S)-(-)-2-[2-(3,4-Difluorofenylo)morfolin-2-ylo)-1-etanol (I) : X = F.
A) 2-(3,4-Difluorofenylo)-2-hydroksybut-3-enal, pojedynczy izomer
Ten związek wytworzono z zastosowaniem sposobów z etapów A, B, C i D przykładu 4.
B) 2-(3,4-Difluorofenylo)but-3-eno-1,2-diol, pojedynczy izomer (XX): X = F; sposób I, etap d).
Roztwór 3,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 110 ml toluenu ochłodzono do temperatury 0°C i wkroplono roztwór 0,3 g borowodorku sodu w 10 ml EtOH. Mieszaninę reakcyjną poddano hydrolizie przez dodanie 100 ml nasyconego roztworu NH4CI, zdekantowano, fazę organiczną przemyto (3 x 30 ml) wodą, wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Oleistą pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny DCM/eter dietylowy (90/10; obj./obj.) jako eluentu. Otrzymano 1 g żądanego produktu.
PL 203 213 B1
Wydajność: 31%.
C) 2-(3,4-Difluorofenylo)-2-winylooksiran, pojedynczy izomer.
(VII) : X = F; sposób I, etap e).
Do roztworu 2 g NaOH w pastylkach w 2 ml wody dodano roztworu 1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,04 g chlorku benzylotrietyloamoniowego w 5 ml DCM, a następnie wlano w temperaturze pokojowej 0,91 g chlorku benzenosulfonylu, przy czym temperatura średnia mieszaniny reakcyjnej podniosła się do 35°C. Dodano 5 ml DCM i całość mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną poddano hydrolizie przez dodanie 20 ml wody i rozcieńczono 20 ml DCM. Po zdekantowaniu fazę organiczną przemyto (4 x 10 ml) wodą, wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,91 g żądanego produktu.
Wydajność: ilościowa.
D) (S)-(-)-1-[Benzylo(2-hydroksyetylo)amino]-2-(3,4-difluorofenylo)but-3-en-2-ol
-cą— (IVa) : X=F, Ri= \zzz/ ; sposób I, etap f) .
Do roztworu 0,894 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 4,5 ml acetonitrylu dodano 0,742 g 2-(benzyloamino)-1-etanolu, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w 20 ml toluenu, fazę organiczną przemyto (3 x 10 ml) wodą, zakwaszono z użyciem 20 ml 0,5N roztworu HCl i wyekstrahowano 10 ml wody. Kwaśną fazę wodną przemyto 10 ml toluenu, zalkalizowano z użyciem 0,41 g NaOH w pastylkach i wyekstrahowano 20 ml toluenu, fazę organiczną przemyto (3 x 10 ml) wodą, wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,99 g żądanego produktu.
Wydajność: 60%.
Czystość enancjomeryczna: 98,8% (e.e. = 97,6%).
E) (S)-(-)-2-[2-(3,4-Difluorofenylo)morfolin-2-ylo]-1-etanol (I) : X = F; sposób C, a następnie sposób A, etapy a) i b).
Związek wytworzono jak w etapach F, G i H przykładu 4 ze związku otrzymanego w poprzednim etapie i otrzymano oczekiwany związek.
P r z y k ł a d 6 - droga syntezy VI.
(R)-(+)-2-[2-(3,4-Difluorofenylo)morfolin-2-ylo]-1-etanol, sól z kwasem L-(-)-di-p-toluoilowinowym (I) : X = F.
A) Maleinian 4-benzylo-2-(3,4-difluorofenylo)-2-winylomorfoliny, (Ila)
Ten związek wytworzono z zastosowaniem sposobów z etapów A, B, C i D przykładu 1. B) 2-(3,4-Difluorofenylo)-2-winylomorfolino-4-karboksylan benzylu
Mieszaninę 41,98 g związku otrzymanego w etapie A w postaci wolnej zasady (olej) i 0,55 g K2CO3 ogrzewano do temperatury 60°C, a następnie wkroplono w atmosferze azotu w ciągu 25 minut 28,68 g chloromrówczanu benzylu i mieszaninę mieszano przez 5 godzin w temperaturze 20°C. Do gorącej jeszcze mieszaniny reakcyjnej dodano 100 ml toluenu i 70 ml wody, następnie po zdekantowaniu fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik zatężono pod próżnią. Otrzymano 64 g żądanego produktu, który zastosowano jako taki w następnym etapie.
PL 203 213 B1
C) 2-(3,4-Difluorofenylo)-2-(2-hydroksyetylo)morfolino-4-karboksylan benzylu
Do mieszaniny 2,21 g borowodorku sodu w 50 ml THF, w atmosferze azotu, dodano w ciągu 15 minut roztworu 6,35 g chlorku trimetylosililu w 8 ml THF i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono następnie roztwór 7,17 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 11 ml THF, mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę i mieszano przez noc pozwalając na obniżenie się temperatury mieszaniny do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono ostrożnie 1,05 ml wody, a następnie THF zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w 60 ml toluenu, dodano 0,24 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego, a następnie powoli dodano 5,4 ml 10N roztworu NaOH i potem 3,8 ml 11M roztworu nadtlenku wodoru w wodzie (33%, 130 objętości, d = 1,13), przy czym temperatura średnia mieszaniny reakcyjnej podniosła się do 45°C. Po mieszaniu przez 15 minut do mieszaniny reakcyjnej dodano 60 ml wody, zdekantowano, fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą (pH = 7), wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 4,83 g żądanego produktu, który zastosowano jako taki w następnym etapie.
D) Racemiczny 2-[2-(3,4-difluorofenylo)morfolin-2-ylo]-1-etanol (I): X = F; sposób A, etap b).
Do 0,05 g 10% palladu na węglu o 50% wilgotności dodano w atmosferze azotu roztworu 0,77 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 2,3 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną uwodorniano przez 2 godziny i 30 minut pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze 40°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano do mieszaniny reakcyjnej wody, zakwaszono z użyciem 0,105 ml stężonego HCl i zatężono. Po zdekantowaniu kwaśną fazę wodną przemyto toluenem zalkalizowano z użyciem 0,141 ml 10N roztworu NaOH i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze 60°C. Otrzymano 0,17 g żądanego produktu.
E) (R)-(+)-2-[2-(3,4-Difluorofenylo)morfolin-2-ylo]-1-etanol, sól z kwasem L-(-)-di-p-toluoilowinowym (I): X = F; sposób A, etap c).
Związek wytworzono jak w etapie G przykładu 1 ze związku otrzymanego w poprzednim etapie i otrzymano oczekiwany produkt.
Claims (23)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania podstawionego związku 2-(2-arylomorfolin-2-ylo) etanolowego o wzorze (I):W którym X oznacza atom chlorowca, w postaci enancjomerycznie czystej, jego soli z kwasami nieorganicznymi i organicznymi lub jego soli z optycznie czynnymi kwasami organicznymi, znamienny tym, że:PL 203 213 B1a) związek o wzorze:w którym X ma takie znaczenie jak w związku o wzorze (I), a R1 oznacza grupę N-zabezpieczającą, wybraną z grupy obejmującej benzyl i benzyloksykarbonyl, w postaci racemicznej, w postaci mieszaniny diastereoizomerów lub w postaci enancjomerycznie czystej, najpierw poddaje się hydroborowaniu, a następnie utlenianiu, z wytworzeniem związku o wzorze:w postaci racemicznej, w postaci mieszaniny diastereoizomerów lub w postaci enancjomerycznie czystej;b) odbezpiecza się tak otrzymany związek o wzorze (III);c) w razie potrzeby, gdy taki związek o wzorze (I) otrzymuje się w postaci racemicznej, rozdziela się enancjomery i enancjomerycznie czysty związek o wzorze (I) ewentualnie przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze:w którym X oznacza atom chlorowca, a R1 oznacza benzyloksykarbonyl, w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci racemicznej, wytwarza się drogą reakcji związku o wzorze (Ila):w którym X ma takie znaczenie jak w związku o wzorze (II), w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci racemicznej, z chloromrówczanem benzylu, w obecności zasady i ewentualnie w rozpuszczalniku.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że związek o wzorze:PL 203 213 B1 w którym X oznacza atom chlorowca, a oznacza benzyl, w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci mieszaniny diastereoizomerów lub w postaci racemicznej, oraz jego ewentualne sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, wytwarza się drogą cyklizacji związku o wzorze:w którym X i R1 mają takie znaczenie jak w związku o wzorze (II), w postaci enancjomerycznie czystej, w postaci mieszaniny diastereoizomerów lub w postaci racemicznej, po czym otrzymany związek o wzorze (II) ewentualnie przeprowadza się w jedną z jego soli.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że związek o wzorze:w którym X oznacza atom chlorowca, a oznacza benzyl, w postaci enancjomerycznie czystej, oraz jego sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, wytwarza się: a) drogą reakcji związku o wzorze V:w którym X ma takie znaczenie jak w związku o wzorze (IV), a Hal oznacza atom chlorowca, w postaci racemicznej, z benzyloaminą, w obecności zasady, w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze:PL 203 213 B1 w postaci racemicznej,b) przez rozdzielenie enancjomerów lub diastereoizomerów otrzymanego związku o wzorze (VI);c) drogą reakcji otrzymanego enancjomerycznie czystego związku o wzorze (VI):- albo z tlenkiem etylenu, w obecności katalitycznie działającego kwasu, w oboję tnym rozpuszczalniku;- albo ze związkiem o wzorze Hal-CH2-CH2-O-R2 (XXI), w którym R2 oznacza grupę O-zabezpieczającą, a Hal'''' oznacza atom chlorowca, w obecności zasady, w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie usunięcia grupy O-zabezpieczającej;po czym otrzymany enancjomerycznie czysty związek o wzorze (IV) ewentualnie przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że w etapie a) stosuje się związek o wzorze (V), w którym Hal oznacza atom chloru lub atom bromu.
- 6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że związek o wzorze:w którym X oznacza atom chlorowca, a R1 oznacza benzyl, w postaci racemicznej lub w postaci mieszaniny diastereoizomerów, lub jedną z jego ewentualnych soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, wytwarza się drogą reakcji racemicznej postaci związku o wzorze (V):w którym X ma takie znaczenie jak w związku o wzorze (IV), a Hal oznacza atom chlorowca, z 2-(benzyloamino)-1-etanolem, w obecności zasady i w obojętnym rozpuszczalniku, przy czym otrzymany związek o wzorze (IVa) ewentualnie przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (V), w którym Hal oznacza atom chloru lub atom bromu.
- 8. Sposób według zastrz. 4 albo 6, znamienny tym, że związek o wzorze (V):PL 203 213 B1 w którym X oznacza atom chlorowca, a Hal oznacza atom chlorowca, wytwarza się:a) drogą reakcji związku o wzorze (VIII):w którym X ma takie znaczenie jak w związku o wzorze (V), ze związkiem o wzorze:Hal'-CO-CH2-Hal (IX) w którym Hal' i Hal oznaczają atom chlorowca, w obecności kwasu Lewisa i w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze (X):b) drogą reakcji tak otrzymanego związku o wzorze (X) ze związkiem o wzorze (XI):CH2=CH-Mg-Hal'' (XI) w którym Hal'' oznacza atom chlorowca, w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie hydrolizy z wytworzeniem związku o wzorze (Y).
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że wytwarza się związek o wzorze (V), w którym Hal oznacza atom chloru lub atom bromu.
- 10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że w etapie a) stosuje się związek o wzorze (IX), w którym Hal' i Hal niezależnie oznaczają atom chloru lub atom bromu, a w etapie b) stosuje się związek o wzorze (XI), w którym Hal'' oznacza atom chloru lub atom bromu.
- 11. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że związek o wzorze (IVa):w którym X oznacza atom chlorowca, w postaci racemicznej, albo jedną z jego soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, wytwarza się:PL 203 213 B1a) drogą reakcji związku o wzorze (VIII):w którym X ma takie znaczenie jak w związku o wzorze (IVa), ze związkiem o wzorze (IX):Hal'-CO-CH2-Hal (IX) w którym Hal' i Hal oznaczają atom chlorowca, w obecności kwasu Lewisa i w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze (X):b) drogą reakcji tak otrzymanego związku o wzorze (X) ze związkiem o wzorze (XII):w którym R2 oznacza grupę O-zabezpieczającą, w obecności zasady, w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze (XIII):c) drogą reakcji tak otrzymanego związku o wzorze {XIII) ze związkiem o wzorze (XI):CH2=CH-Mg-Hal (XI) w którym Hal'' oznacza atom chlorowca, w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie hydrolizy z wytworzeniem związku o wzorze (XIV):PL 203 213 B1d) przez odbezpieczenie związku o wzorze (XIV) i ewentualnie przeprowadzenie tak otrzymanego związku o wzorze (IVa) w jedną z jego soli z kwasami nieorganicznymi i organicznymi.
- 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że w etapie a) stosuje się związek o wzorze (IX), w którym Hal i Hal' niezależnie oznaczają atom chloru lub atom bromu, w etapie b) stosuje się związek o wzorze (XII), w którym R2 oznacza tetrahydropiran-2-yl, a w etapie c) stosuje się związek o wzorze (XI), w którym Hal'' oznacza atom chloru lub atom bromu.
- 13. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że związek o wzorze (IVa):w którym X oznacza atom chlorowca, w postaci enancjomerycznie czystej, albo jedną z jego soli z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, wytwarza się :a) drogą reakcji związku o wzorze (XV):w którym X ma takie znaczenie jak w związku o wzorze (IVa), a Hal''' oznacza atom chlorowca, z (R)lub (S)-2-fenyloheksahydropirolo[1,2-c]imidazolo-3-karboksylanem metylu o wzorze (XVI):w obecności chlorku magnezu, w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie hydrolizy, z wytworzeniem związku o wzorze (XVII):w postaci enancjomerycznie czystej,PL 203 213 B1b) drogą reakcji tak otrzymanego związku o wzorze (XVII) ze związkiem o wzorze (XI):CH2=CH-Mg-Hal (XI) w którym Hal'' oznacza atom chlorowca, w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie hydrolizy, z wytworzeniem związku o wzorze (XVIII):w postaci enancjomerycznie czystej,c) drogą hydrolizy tak otrzymanego związku o wzorze (XVIII) przez działanie kwasem, w obojętnym rozpuszczalniku w mieszaninie z wodą, z wytworzeniem związku o wzorze (XIX):w postaci enancjomerycznie czystej.d) drogą reakcji tak otrzymanego związku o wzorze (XIX) z 2-(benzyloamino)-1-etanolem w obecności kwasu, w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie redukcji pośredniej soli iminiowej z użyciem środka redukującego i ewentualnie przeprowadzenie enancjomerycznie czystego związku o wzorze (IVa) w jedną z jego soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
- 14. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że związek o wzorze (IVa):w którym X oznacza atom chlorowca, w postaci enancjomerycznie czystej, albo jedną z jego soli z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, wytwarza się:a) drogą reakcji związku o wzorze (XV):PL 203 213 B1 w którym X ma takie znaczenie jak w związku o wzorze (IVa), a Hal''' oznacza atom chlorowca, z (R)lub (S)-2-fenyloheksahydropirolo[1,2-c]imidazolo-3-karboksylanem metylu o wzorze (XVI):w obecności chlorku magnezu, w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie hydrolizy z wytworzeniem związku o wzorze (XVII):w postaci enancjomerycznie czystej,b) drogą reakcji tak otrzymanego związku o wzorze (XVII) ze związkiem o wzorze (XI):CH2=CH-Mg-Hal'' (XI) w którym Hal'' oznacza atom chlorowca, w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie hydrolizy z wytworzeniem związku o wzorze (XVIII):w postaci enancjomerycznie czystej,c) drogą hydrolizy tak otrzymanego związku o wzorze (XVIII), przez podziałanie kwasem w obojętnym rozpuszczalniku w mieszaninie z wodą, z wytworzeniem związku o wzorze (XIX):PL 203 213 B1 w postaci enancjomerycznie czystej.d) drogą redukcji tak otrzymanego związku o wzorze (XIX) środkiem redukującym, w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze (XX):e) drogą cyklizacji tak otrzymanego związku o wzorze (XX) z wytworzeniem związku o wzorze (VII):w postaci enancjomerycznie czystej,f) drogą reakcji tak otrzymanego związku o wzorze (VII) z 2-(benzyloamino)-1-etanolem w obecności zasady i w obojętnym rozpuszczalniku, i ewentualnie przeprowadzenia tak otrzymanego enancjomerycznie czystego związku o wzorze (IVa) w jedną z jego soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
- 15. Sposób według zastrz. 13 albo 14, znamienny tym, że w etapie a) stosuje się związek o wzorze (XV), w którym Hal''' oznacza atom chloru lub atom bromu, a w etapie b) stosuje się związek o wzorze (XI), w którym Hal'' oznacza atom chloru lub atom bromu.
- 16. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 6, albo 8, albo 11, albo 13 albo 14, znamienny tym, że wytwarza się związki o wzorze (I), (Ila), (Ilb), (IVa) lub (V), w których X oznacza atom chloru lub atom fluoru.
- 17. Enancjomerycznie czysty podstawiony związek 2-(2arylomorfolin-2-ylo)etanolowy o wzorze (I)PL 203 213 B1 w którym X oznacza atom chlorowca, w postaci optycznie czynnej soli z kwasem L-(-)- lub D-(+)-di-p-toluoilowinowym.
- 18. Związek pośredni o wzorze (II):w którym X oznacza atom chlorowca, a R1 oznacza grupę N-zabezpieczają cą wybraną z grupy obejmującej benzyl i benzyloksykarbonyl, w postaci racemicznej, w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci mieszaniny diastereoizomerów, oraz jego ewentualne sole z kwasem chlorowodorowym i kwasem maleinowym.
- 19. Związek pośredni o wzorze (IV):w którym X oznacza atom chlorowca, a R1 oznacza benzyl, w postaci racemicznej, w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci mieszaniny diastereoizotnerów, oraz jego ewentualne sole z kwasem chlorowodorowym i maleinowym.
- 20. Związek pośredni o wzorze (V):w którym X oznacza atom chlorowca i Hal oznacza atom chlorowca.
- 21. Związek według zastrz. 20 o wzorze (V), w którym Hal oznacza atom chloru lub atom bromu.
- 22. Związek pośredni o wzorze (VI):w którym X oznacza atom chlorowca, a R1 oznacza benzyl, w postaci racemicznej, w postaci enancjomerycznie czystej lub w postaci mieszaniny diastereoizomerów, oraz jego sole z kwasem L-(+)- lub D-(-)-migdałowym.PL 203 213 B1
- 23. Związek pośredni o wzorze (XIII):w którym X oznacza atom chlorowca, a R2 oznacza tetrahydropiran-2-yl, oraz jego sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9909061A FR2796069B3 (fr) | 1999-07-09 | 1999-07-09 | Nouveaux procedes de preparation de derives de 2-(2- arylmorpholin-2-yl)ethanol substitues, enantiomeriquement purs, et composes intermediaires utiles dans ces procedes |
PCT/FR2000/001966 WO2001004105A1 (fr) | 1999-07-09 | 2000-07-07 | Preparation de derives de 2-(2-arylmorpholin-2-yl)ethanol et intermediaires |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL356064A1 PL356064A1 (pl) | 2004-06-14 |
PL203213B1 true PL203213B1 (pl) | 2009-09-30 |
Family
ID=9548041
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL356064A PL203213B1 (pl) | 1999-07-09 | 2000-07-07 | Sposób wytwarzania podstawionego związku 2-(2-arylomorfolin-2-ylo)etanolowego, enancjomerycznie czysty podstawiony związek -(2-arylomorfolin-2-ylo)etanolowy w postaci optycznie czynnej soli z kwasem L-(-)- lub D-()-di-p-toluoilowinowym i związki pośrednie |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7038044B1 (pl) |
EP (1) | EP1200417B1 (pl) |
JP (1) | JP3891840B2 (pl) |
CN (2) | CN1183121C (pl) |
AT (1) | ATE252566T1 (pl) |
AU (1) | AU6295600A (pl) |
BR (1) | BR0012324A (pl) |
CA (1) | CA2378002C (pl) |
CZ (1) | CZ300744B6 (pl) |
DE (1) | DE60006125T2 (pl) |
ES (1) | ES2208381T3 (pl) |
FR (1) | FR2796069B3 (pl) |
HR (1) | HRP20020021B1 (pl) |
HU (1) | HUP0202383A3 (pl) |
MX (1) | MXPA02000307A (pl) |
PL (1) | PL203213B1 (pl) |
SI (1) | SI1200417T1 (pl) |
SK (1) | SK286671B6 (pl) |
WO (1) | WO2001004105A1 (pl) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2796069B3 (fr) * | 1999-07-09 | 2001-08-24 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux procedes de preparation de derives de 2-(2- arylmorpholin-2-yl)ethanol substitues, enantiomeriquement purs, et composes intermediaires utiles dans ces procedes |
JP2008273841A (ja) * | 2005-07-14 | 2008-11-13 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | エチレンジアミン誘導体及びその製造法 |
MX355697B (es) | 2010-04-12 | 2018-04-27 | Supernus Pharmaceuticals Inc | Métodos para producir sales de viloxazina y polimorfos novedosos de las mismas. |
CN115448816B (zh) * | 2022-09-16 | 2024-04-12 | 中国石油大学(华东) | 一种β-氟代烯基醇的合成方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH396942A (de) * | 1959-03-21 | 1965-08-15 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Carbinole |
BE790604A (fr) * | 1971-10-28 | 1973-04-26 | Sandoz Sa | Nouveaux aminoalcanols, leur preparation et leur application comme medicaments |
GB9108629D0 (en) * | 1991-04-23 | 1991-06-12 | Wellcome Found | Heterocyclic pharmaceutical compounds,preparation and use |
US5780466A (en) | 1995-01-30 | 1998-07-14 | Sanofi | Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present |
FR2729954B1 (fr) * | 1995-01-30 | 1997-08-01 | Sanofi Sa | Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
US5616777A (en) * | 1995-04-19 | 1997-04-01 | Schering Corporation | Chiral hydrazine derivatives |
US5760466A (en) * | 1995-04-20 | 1998-06-02 | Kyocera Corporation | Semiconductor device having improved heat resistance |
RU2135494C1 (ru) * | 1995-12-01 | 1999-08-27 | Санкио Компани Лимитед | Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина |
HUP0004321A3 (en) | 1997-12-04 | 2002-04-29 | Sankyo Co | Alicyclic acylated heterocyclic derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
KR100616029B1 (ko) | 1998-12-29 | 2006-08-28 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 | 아릴 에테르의 제조 방법 |
FR2796069B3 (fr) * | 1999-07-09 | 2001-08-24 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux procedes de preparation de derives de 2-(2- arylmorpholin-2-yl)ethanol substitues, enantiomeriquement purs, et composes intermediaires utiles dans ces procedes |
-
1999
- 1999-07-09 FR FR9909061A patent/FR2796069B3/fr not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-07-07 MX MXPA02000307A patent/MXPA02000307A/es active IP Right Grant
- 2000-07-07 EP EP00949673A patent/EP1200417B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 CN CNB00811143XA patent/CN1183121C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 CN CNB2004100322961A patent/CN1266115C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 AT AT00949673T patent/ATE252566T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 SI SI200030283T patent/SI1200417T1/xx unknown
- 2000-07-07 CA CA002378002A patent/CA2378002C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 AU AU62956/00A patent/AU6295600A/en not_active Abandoned
- 2000-07-07 WO PCT/FR2000/001966 patent/WO2001004105A1/fr active IP Right Grant
- 2000-07-07 ES ES00949673T patent/ES2208381T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 CZ CZ20020059A patent/CZ300744B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 PL PL356064A patent/PL203213B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 BR BR0012324-2A patent/BR0012324A/pt active Search and Examination
- 2000-07-07 DE DE60006125T patent/DE60006125T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 JP JP2001509715A patent/JP3891840B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 US US10/030,600 patent/US7038044B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 HU HU0202383A patent/HUP0202383A3/hu unknown
- 2000-07-07 SK SK18-2002A patent/SK286671B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-09 HR HR20020021A patent/HRP20020021B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-08 US US11/370,399 patent/US7223860B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-03-29 US US11/693,322 patent/US7378521B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5148289B2 (ja) | トランス−1−((1r,3s)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−3,3−ジメチルピペラジンの製造方法 | |
EP1756054A1 (en) | 3-amino-1-arylpropyl indoles as monoamine reuptake inhibitor | |
JP2011508751A (ja) | アセナピンの調製方法および前記方法において使用される中間生成物 | |
JP2007537182A (ja) | 鎮痛活性を有する3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン誘導体 | |
KR20010041312A (ko) | 아제티딘 및 피롤리딘의 유도체 | |
CZ20024013A3 (cs) | Způsob výroby (2R,2-alfa-R,3a)-2-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu | |
US7223860B2 (en) | Preparation of 2-(2-arylmorpholin-2-yl) ethanol derivatives and intermediates | |
FI111255B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,5-disubstituoitujen indolijohdannaisten valmistamiseksi | |
KR20040007672A (ko) | 신규한 페닐알킬디아민 및 아미드 유사체 | |
RU2123004C1 (ru) | Способ получения 3-{2-/4-(6-фторбензо [d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил /этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4h-пиридо /1,2-а/ пиримидин-4-она и промежуточные соединения для его получения | |
JP4975817B2 (ja) | アリールピペラジン誘導体およびその使用 | |
WO2006040464A1 (fr) | Procede et intermediaires de preparation de derives de n-(1-benzhydryl-azetidin-3-yl)-n-phenyl-methylsulfonamide | |
JP6235560B2 (ja) | (3,4−ジクロロ−フェニル)−((s)−3−プロピル−ピロリジン−3−イル)−メタノン塩酸塩及び製造方法 | |
US5670666A (en) | Process for preparing intermediates for the synthesis of D1 antagonists | |
JP2003171354A (ja) | 光学活性アミン化合物又はその塩の製造方法 | |
CZ303115B6 (cs) | Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110707 |