ES2211520T3 - Compuestos de benzolactama sustituidos. - Google Patents
Compuestos de benzolactama sustituidos.Info
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Abstract
El uso de un compuesto de **fórmula** en la que W es metileno, etileno, propileno, vinileno, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S-o -S-CH2-; R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3 o halo-alquilo C1-C3, con la condición de que cuando W es metileno, ni R2 ni R3 sean hidrógeno; o uno de R2 o R3 puede ser hidroxi; X es halo, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3, halo-alcoxi C1-C3 o alquenilo C1-C3; Y es -NH-o -O-; Q es oxígeno o azufre y presenta un doble enlace con el carbono al que está unido, o Q es CH3 y presenta un enlace sencillo con el carbono al que está unido; y T es (2S, 3S)-2-difenilmetilquinuclidin-3-ilo, (2S, 3S)-2-difenilmetil-1-azanorbornan-3-ilo; o (2S, 3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo, estando el grupo fenilo de dicho (2S, 3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a 3 sustituyentes, seleccionados independientemente entre halo, alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a siete átomos deflúor, alcoxi(C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a siete átomos de flúor, amino, ciano, nitro, alquil(C1-C6)-amino y di[alquil(C1-C6)]amino.
Description
Compuestos de benzolactama sustituidos.
Esta invención se refiere a compuestos de
benzolactama y tioamida cíclica, sustituidos, de interés para los
especialistas del campo de la química médica y la quimioterapia.
Más particularmente, se refiere a una serie de compuestos de
benzolactama y tioamida cíclica, sustituidos, incluyendo sus sales
farmacéuticamente aceptables, que tienen un valor especial en vista
de su capacidad de antagonizar la acción de la sustancia P. Estos
compuestos son de utilidad en el tratamiento de trastornos
gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso central (SNC),
enfermedades inflamatorias, emesis, incontinencia urinaria, dolor,
migraña, angiogénesis o similares, especialmente trastornos del SNC
en un mamífero, especialmente en los seres humanos.
La sustancia P es un undecapéptido de origen
natural, que pertenece a la familia de péptidos de las
taquiquininas, denominándose así estas últimas a causa de su rápida
acción estimuladora del tejido muscular liso. Más especialmente, la
sustancia P es un neuropéptido farmacéuticamente activo que se
sintetiza en mamíferos (habiéndose aislado originalmente del
intestino) y que posee una secuencia de aminoácidos característica
que se ilustra en D. F. Veber y col. en la Patente de
Estados Unidos No. 4.680.283. La considerable implicación de la
sustancia P y de otras taquiquininas en la patofisiología de
numerosas enfermedades se ha demostrado ampliamente en la técnica.
Por ejemplo, recientemente se ha demostrado que la sustancia P está
implicada en la transmisión del dolor o la migraña, así como en
trastornos del sistema nervioso central tales como la ansiedad y la
esquizofrenia, en enfermedades respiratorias e inflamatorias tales
como el asma y la artritis reumatoide, respectivamente, y en
trastornos gastrointestinales y enfermedades del tracto GI, tales
como la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, etc. También se
informa que los antagonistas de las taquiquininas son útiles para
el tratamiento de afecciones alérgicas, inmunorregulación,
vasodilatación, broncoespasmo, control reflejo o neuronal de las
vísceras y demencia senil de tipo Alzheimer, emesis, quemaduras
solares e infección por Helicobacter pylori.
La Publicación internacional No. WO 94/13663
describe una amplia diversidad de compuestos azaheterocíclicos como
antagonistas de las taquiquininas tales como los antagonistas de la
sustancia P. Los compuestos de fórmula I, como se definen más
adelante, se mencionan genéricamente en la Publicación de la
Patente mundial WO 97/03066, que se publicó el 30 de enero de
1997.
Según la presente invención, se proporciona el
uso de un compuesto de fórmula química (I):
en la que W es metileno, etileno, propileno,
vinileno, -CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-, -CH_{2}-S- o
-S-CH_{2}-;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}-alquilo
C_{1}-C_{3} o halo-alquilo
C_{1}-C_{3}, con la condición de que cuando W es
metileno, ni R^{2} ni R^{3} sean hidrógeno;
o uno de R^{2} o R^{3} puede ser hidroxi;
X es halo, alcoxi
C_{1}-C_{3}, alquilo
C_{1}-C_{3}, halo-alcoxi
C_{1}-C_{3} o alquenilo
C_{1}-C_{3};
Y es -NH- o -O-;
Q es oxígeno o azufre y presenta un doble enlace
con el carbono al que está unido, o Q es CH_{3} y presenta un
enlace sencillo con el carbono al que está unido; y
T es
(2S,3S)-2-difenilmetilquinuclidin-3-ilo,
(2S,3S)-2-difenilmetil-1-azanorbornan-3-ilo;
o
(2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo,
estando el grupo fenilo de dicho
(2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes,
preferiblemente de cero a 3 sustituyentes, seleccionados
independientemente entre halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con de uno a siete átomos de flúor,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con uno a siete átomos de flúor, amino, ciano, nitro,
alquil(C_{1}-C_{6})-amino
y di[alquil(C_{1}-C_{6})]amino;
y
la línea de trazos representa un doble enlace
opcional;
con la condición de que R^{1} no puede ser
(alcoxi C_{1}-C_{3})-CH_{2}-
o halo-CH_{2}-;
o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo,
en la preparación de un medicamento para tratar
un trastorno o afección seleccionado entre trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, fobia
social, agorafobia, trastorno de estrés
post-traumático, trastorno de personalidad límite,
inflamación del tracto urinario, trastorno de la conducta,
trastorno de comportamiento disruptivo, trastorno bipolar,
trastornos del movimiento asociados al síndrome de Tourette,
síndrome de acinesia-rigidez, trastornos del
movimiento asociados a la enfermedad de Parkinson, discinesia
tardía, trastornos de la alimentación seleccionados entre anorexia
nerviosa y bulimia nerviosa, trastorno de hiperactividad con
déficit de atención, síndrome de fatiga crónica, eyaculación
precoz, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual,
enfermedad de reflujo gastroesofágico, fibromialgia, neuralgia
post-herpética, cistitis y síndrome del intestino
irritable en un
mamífero.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) para uso
en la preparación de un medicamento de acuerdo con la invención
incluyen aquellos en los que
Y es -NH-;
T es
(2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo,
estando el grupo fenilo de dicho
(2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo
opcionalmente sustituido con fluoro;
Q es oxígeno y presenta un doble enlace con el
átomo de carbono al que está unido;
X es metoxi o etoxi;
R^{1} es hidrógeno, metilo o
halo-alquilo C_{1}-C_{2};
W es metileno, etileno o vinileno; y
R^{2} y R^{3} son independientemente
hidrógeno o metilo, o uno de R^{2} o R^{3} puede ser hidroxi,
cuando W es etileno, tanto R^{2} como R^{3} son metilo, cuando
W es metileno, o tanto R^{2} como R^{3} son hidrógeno cuando W
es vinileno.
Los compuestos particularmente preferidos de
fórmula (I) para uso en la preparación de un medicamento de acuerdo
con la invención incluyen los siguientes y sus sales
farmacéuticamente aceptables:
Los compuestos de fórmula I son especialmente
valiosos para uso en la preparación de medicamentos para el
tratamiento de los trastornos y afecciones mencionados
anteriormente porque, además de su capacidad de antagonizar la
sustancia P en sus sitios receptores, su mecanismo de eliminación
principal en los seres humanos no es una biotransformación
oxidativa mediada por CYP2D6. Por lo tanto, estos compuestos,
cuando se administran como fármacos, no tienen los niveles
plasmáticos variables asociados con fármacos para los que el
mecanismo de eliminación principal en los seres humanos es una
biotransformación mediada por CYP2D6. Además, como estos compuestos
son sólo inhibidores débiles de CPY2D6, su administración a los
seres humanos no producirá las interacciones
fármaco-fármaco típicas de los inhibidores fuertes
de CYP2D6.
La protección también se pretende para los
compuestos de fórmula (I) ID, IF, IG, IH, IJ e IK y sus sales
farmacéuticamente aceptables, para el uso de estos compuestos y sus
sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de un
medicamento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre
distimia, trastorno depresivo mayor, depresión pediátrica,
trastorno de ansiedad generalizada, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, fobias,
fobia social, agorafobia, trastorno de estrés
post-traumático, trastorno de personalidad límite,
trastornos cardiovasculares, trastornos oftálmicos, inflamación del
tracto urinario, trastorno de la conducta, trastorno de
comportamiento disruptivo, trastorno bipolar, trastornos del
movimiento asociados al síndrome de Tourette, síndrome de
acinesia-rigidez, trastornos del movimiento
asociados a la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía;
trastornos de la memoria; trastornos de la alimentación
seleccionados entre anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, trastorno
de hiperactividad con déficit de atención, síndrome de fatiga
crónica, eyaculación precoz, síndrome premenstrual, trastorno
disfórico premenstrual, dependencias y adicciones a sustancias
químicas, enfermedad de reflujo gastroesofágico, fibromialgia,
neuralgia post-herpética, cistitis y síndrome del
intestino irritable, en un mamífero, y para las composiciones
farmacéuticas comprendiendo estos compuestos o sus sales
farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Finalmente, se proporcionan tres compuestos
intermedios de fórmula (I), viz.
5-Metoxi-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbaldehído;
6-etoxi-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-carbaldehído
y
6-Metoxi-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-carbaldehído.
El término "alquilo", como se usa en este
documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales
hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales,
ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos.
El término "halo-alquilo
C_{1}-C_{3}", como se usa en este documento,
significa un radical alquilo C_{1}-C_{3}
sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, Cl, F, I o Br)
incluyendo, pero sin limitación, clorometilo, trifluorometilo,
2,2,2-tricloroetilo y similares.
El término "alcoxi", según se usa en este
documento, significa "alquil-O-", definiéndose
"alquilo" como se ha indicado anteriormente.
A menos que se indique otra cosa, el término
"uno o más halógenos", como se usa en este documento, se
refiere a una cantidad de uno al número máximo de sustituyentes
halógeno posibles basándose en el número de sitios de unión
disponibles.
El término "tratar", como se usa en este
documento, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso o
prevenir el trastorno o afección al que se aplica tal término, o
uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término
"tratamiento", como se usa en este documento, se refiere al
acto del tratar, como se acaba de definir tratar.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener
centros ópticos y, por lo tanto, pueden existir en diferentes
configuraciones enantioméricas. La fórmula I, como se ha
representado anteriormente, incluye todos los enantiómeros,
diastereómeros y otros estereoisómeros de los compuestos
representados en la fórmula estructural I, así como mezclas
racémicas y otras mezclas de los mismos.
La fórmula (I) también incluye todas las formas
marcadas con radioisótopos de los compuestos representados en la
fórmula estructural (I). Los compuestos marcados con radioisótopos
preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que los radioisótopos
marcadores se seleccionan entre ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C,
^{18}F, ^{123}I y ^{125}I. Tales compuestos marcados con
radioisótopos son útiles como herramientas de investigación y
diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en
ensayos de unión tanto en animales como en los seres humanos. Los
compuestos de fórmula (I) de esta invención pueden prepararse como
se describe en los siguientes esquemas de reacción. A menos que se
indique otra cosa, en los esquemas de reacción que se muestran a
continuación, R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y, Z, W, Q y T son como
se han definido anteriormente.
El esquema A-I ilustra un
procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I) mediante
aminación reductora de un compuesto de fórmula (II) con un
compuesto de fórmula: T-NH_{2}, es decir, en la
que Y es -NH-. La reducción puede realizarse mediante hidrogenación
catalítica o con varios reactivos hidruro en un disolvente inerte a
la reacción. La hidrogenación catalítica puede realizarse en
presencia de un catalizador metálico tal como paladio o níquel
Raney. Los reactivos hidruro adecuados incluyen borohidruros tales
como borohidruro sódico (NaBH_{4}), cianoborohidruro sódico
(NaBH_{3}CN) y triacetoxiborohidruro sódico
(NaB(OAc)_{3}H), boranos, reactivos basados en
aluminio y trialquilsilanos. Los disolventes adecuados incluyen
disolventes polares tales como metanol, etanol, cloruro de
metileno, tetrahidrofurano (THF), dioxano y acetato de etilo. Esta
reacción típicamente se realiza a una temperatura que varía de
-78ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente a
una temperatura de 0ºC a 25ºC durante un período de 5 minutos a 48
horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas.
Esquema
A-I
\newpage
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I)
de esta invención pueden prepararse como se muestra en el siguiente
Esquema A-II.
Esquema
A-II
siendo Z un grupo saliente tal como halo o
sulfonato incluyendo tosilato o
mesilato.
Haciendo referencia al Esquema
A-II, los compuestos de fórmula (I) de esta
invención pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de
fórmula (III) con un compuesto de fórmula:
T-Y-H. Cuando Y es NH, el compuesto
(III) puede tratarse con T-NH_{2} en presencia de
una base (por ejemplo, K_{2}CO_{3} o Na_{2}CO_{3}) en un
disolvente polar (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol
isopropílico, THF, dioxano, dimetilformamida (DMF) o
dimetilsulfóxido (DMSO)). Cuando Y es O, el compuesto (III) puede
tratarse con T-OH en presencia de una base (por
ejemplo, NaH o KH) en un disolvente polar (por ejemplo, THF,
dioxano, DMF o DMSO). Esta reacción se realiza típicamente a una
temperatura que varía de -78ºC a la temperatura de reflujo del
disolvente, preferiblemente de 0ºC a 25ºC, durante un período de 5
minutos a 48 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas.
Los compuestos (III) pueden prepararse mediante
la reducción de un aldehído de fórmula (II), seguida de la
conversión de un grupo hidroxi del compuesto resultante en un grupo
saliente, Z. La reducción del aldehído (II) puede realizarse usando
una diversidad de agentes reductores en un disolvente inerte a la
reacción. Los sistemas adecuados de agente reductor/disolvente
incluyen tetrahidroborato sódico (NaBH_{4}) en metanol o etanol;
tetrahidroborato de litio (LiBH_{4}) en THF o éter dietílico;
hidruro de litio y aluminio (LiAlH_{4}), hidruro de litio y
trietoxialuminio (LiAl(OEt)_{3}
H), hidruro de litio y terc-butoxialuminio (LiAl(Ot-Bu)_{3}H) o trihidruro de aluminio (AlH_{3}) en THF o éter dietílico; e hidruro de iso-butil aluminio (i-BuAlH_{2}) o hidruro de diisopropil-aluminio (DIBAL-H) en diclorometano, THF o n-hexano. Generalmente, esta reacción se realiza a una temperatura de 20ºC a 25ºC durante un período de 5 minutos a 12 horas. Después, el grupo hidroxi del compuesto resultante se convierte en un grupo saliente, Z (por ejemplo, halo tal como cloro, bromo, yodo o fluoro, o sulfonato, incluyendo tosilato o mesilato). La conversión del grupo hidroxi en el grupo saliente Z, puede realizarse de acuerdo con procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, cuando Z es sulfonato, tal como tosilato o mesilato, el compuesto hidroxi se hace reaccionar con sulfonato en presencia de piridina o trietilamina en diclorometano. Cuando Z es halo, tal como cloro o bromo, el compuesto hidroxi puede tratarse con SOX_{2} (X es Cl o Br) en presencia de piridina.
H), hidruro de litio y terc-butoxialuminio (LiAl(Ot-Bu)_{3}H) o trihidruro de aluminio (AlH_{3}) en THF o éter dietílico; e hidruro de iso-butil aluminio (i-BuAlH_{2}) o hidruro de diisopropil-aluminio (DIBAL-H) en diclorometano, THF o n-hexano. Generalmente, esta reacción se realiza a una temperatura de 20ºC a 25ºC durante un período de 5 minutos a 12 horas. Después, el grupo hidroxi del compuesto resultante se convierte en un grupo saliente, Z (por ejemplo, halo tal como cloro, bromo, yodo o fluoro, o sulfonato, incluyendo tosilato o mesilato). La conversión del grupo hidroxi en el grupo saliente Z, puede realizarse de acuerdo con procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, cuando Z es sulfonato, tal como tosilato o mesilato, el compuesto hidroxi se hace reaccionar con sulfonato en presencia de piridina o trietilamina en diclorometano. Cuando Z es halo, tal como cloro o bromo, el compuesto hidroxi puede tratarse con SOX_{2} (X es Cl o Br) en presencia de piridina.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
como se ilustra en el siguiente esquema B.
Esquema
B
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
mediante formilación directa o indirecta de un compuesto de fórmula
(IV). Puede usarse cualquier procedimiento de formilación conocido
por los especialistas en la técnica para introducir un grupo
formilo en un anillo de benceno. Por ejemplo, puede realizarse una
formilación directa poniendo en contacto el compuesto (IV) con un
agente de formilación adecuado, en presencia de un catalizador
adecuado. Los sistemas adecuados de agente de
formilación/catalizador incluyen diclorometil metil éter/cloruro de
titanio (IV) (Cl_{2}CHOCH_{3}/TiCl_{4}), ácido
trifluoroacético (CF_{3}CO_{2}H)/ hexametilentetramina
(condiciones de Duff modificadas) y tricloruro de fosforilo
(POCl_{3})/DMF (condiciones de Vilsmeier). La formilación
indirecta puede conseguirse mediante la halogenación del compuesto
(IV), el desplazamiento del átomo de halógeno introducido por un
grupo ciano y después la reducción del compuesto sustituido con
ciano resultante. La halogenación como se usa en este documento
puede realizarse de acuerdo con el procedimiento presentado en G.A.
Olah y col., J. Org. Chem., 58, 3194 (1993). El
desplazamiento del átomo de halógeno con un grupo ciano puede
realizarse de acuerdo con los procedimientos presentados en D. M.
Tschaem y col., Synth. Commun., 24, 887 (1994), K.
Takagi y col., 64, Bull. Chem. Soc. Jpn., 64, 1118
(1991). La reducción, como se usa en este documento, puede
realizarse en presencia de hidruro de
diisopropil-aluminio (DIBAL-H) en
diclorometano o níquel Raney en ácido fórmico.
Además, el compuesto (II) en el que W es vinileno
puede prepararse mediante deshidrogenación de la fórmula (II) en la
que W es etileno, en un disolvente adecuado tal como dioxano.
Los materiales de partida de fórmula (IV) son
compuestos conocidos que están disponibles en el mercado o pueden
prepararse por procedimientos conocidos. Por ejemplo, los
compuestos de fórmula (IV) en la que R^{1} es alquilo, pueden
prepararse mediante N-alquilación de los correspondientes
compuestos (IV) en los que R^{1} es hidrógeno, en presencia de una
base (por ejemplo, NaH o KH) en un disolvente adecuado (por
ejemplo, DMSO, DMF y THF). Los compuestos de fórmula (IV) en la que
R^{2} o R^{3} no es hidrógeno, también pueden prepararse a
partir de los correspondientes compuestos (IV) en los que R^{2} o
R^{3} es hidrógeno, usando técnicas similares a las descritas
anteriormente. Los compuestos (IV) también pueden prepararse por
otros procedimientos, tales como los descritos en la Patente
europea No. 385 662 y en C. Crestini y col., Synth. Commun.,
24, 2853 (1994) o G. W. Rewcastle y col., J. Med.
Chem., 37, 2033 (1994). El compuesto (IV) en el que Q es
S, puede prepararse mediante tionación del correspondiente
compuesto (IV) en el que Q es O. Los agentes de tionación adecuados
son el reactivo de Lawesson (Tetrahedron, 41, 5061
(1985)) y P_{4}S_{10} (Chem. Pharm. Bull., 10,
647 (1962)).
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I)
en la que T es 2-fenilpiperidinilo e Y es NH pueden
prepararse como se muestra en el siguiente Esquema
A-III.
Esquema
A-III
El Esquema A-III ilustra la
preparación de compuestos de fórmula (Ia) (correspondiente al
Compuesto (I) en el que T es 2-fenilpiperidinilo e Y
es NH).
Haciendo referencia al Esquema
A-III, la N-protección de un
compuesto de fórmula (V) (R^{4} es fenilo o un grupo similar)
puede realizarse mediante tratamiento con
(t-BuOCO)_{2}O (Boc_{2}O), en presencia de una
base tal como bicarbonato sódico (NaHCO_{3}) o trietilamina
(Et_{3}N), para obtener un compuesto de fórmula (VI). El
compuesto de fórmula (VI) se somete a hidrogenolisis para obtener
un compuesto de fórmula (VII) (en la que R^{5} es fenilo; y
R^{6} es t-butoxicarbonilo). Puede realizarse una
ruta alternativa para la N-protección de un
compuesto de fórmula (V) mediante tratamiento con cloruro de
carbobenzoxi (Cbz-Cl), en presencia de una base tal
como bicarbonato sódico (NaHCO_{3}) o trietilamina (Et_{3}N),
siendo R^{5} fenilo; y siendo R^{6} benciloxicarbonilo. La
hidrogenolisis puede realizarse mediante tratamiento con H_{2} o
formiato amónico (HCO_{2}NH_{4}), en presencia de un
catalizador metálico tal como paladio sobre carbón (por ejemplo,
paladio al 20% sobre carbón), en un disolvente adecuado. Después,
el compuesto (VII) se somete a la aminación reductora que se ha
descrito en el Esquema A-I. El compuesto (VIII)
puede convertirse en un compuesto de fórmula (Ia) mediante
tratamiento con un catalizador ácido tal como clorhidrato (HCl) en
metanol, HCl concentrado en acetato de etilo o CF_{3}CO_{2}H en
dicloroetano.
Ciertos compuestos de la invención pueden
prepararse mediante biotransformación, como se muestra en algunos
de los Ejemplos mostrados más adelante. Los especialistas en la
técnica pueden realizar las biotransformaciones poniendo en
contacto la sustancia a transformar, y otros reactivos necesarios,
con enzimas procedentes de una diversidad de organismos vivos, en
condiciones adecuadas para que se produzca una interacción química.
Posteriormente, los productos de la reacción se separan y los de
interés se purifican para esclarecer su estructura química y sus
propiedades físicas y biológicas. Las enzimas pueden estar
presentes como reactivos purificados, en extractos brutos o en
lisados o en células intactas, y pueden estar en solución, en
suspensión (por ejemplo, células intactas), unidas covalentemente a
una superficie de soporte o incluidas en una matriz permeable (por
ejemplo, de perlas de agarosa o alginato). El sustrato y otros
reactivos necesarios (por ejemplo, agua o aire) se suministran
según dicte la química. Generalmente, la reacción se realiza en
presencia de una o más fases líquidas, acuosas y/u orgánicas, para
promover la transferencia de masa de los reactivos y los productos.
La reacción puede realizarse asépticamente o no. Las condiciones
para controlar el progreso de la reacción y el aislamiento de los
productos de la reacción variarán de acuerdo con las propiedades
físicas del sistema de reacción y de la química de los reactivos y
productos.
Los compuestos de fórmula (I), y los intermedios
mostrados en los esquemas de reacción anteriores, pueden aislarse y
purificarse por procedimientos convencionales tales como
recristalización o separación cromatográfica.
Como los compuestos de fórmula (I) de esta
invención poseen al menos dos centros asimétricos, pueden existir
en diversas formas o configuraciones estereoisoméricas. Por lo
tanto, los compuestos pueden existir en formas ópticamente activas
(+) y (-) separadas, así como en mezclas de las mismas. La presente
invención incluye todas estas formas dentro de su alcance. Los
isómeros individuales pueden obtenerse por procedimientos conocidos
tales como resolución óptica, reacción ópticamente selectiva o
separación cromatográfica, en la preparación del producto final o
su intermedio.
En la medida en que los compuestos de fórmula (I)
de esta invención son compuestos básicos, pueden formar una amplia
diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y
orgánicos. Aunque tales sales tienen que ser farmacéuticamente
aceptables para la administración a los animales, a menudo es
deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto básico de
la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente
inaceptable, después simplemente convertir esta sal en el compuesto
de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y,
posteriormente, convertir la base libre en una sal de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos
de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente
mediante el tratamiento del compuesto básico con una cantidad
sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido,
en un disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal
como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del
disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. Los ácidos
que se usan para preparar las sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos mencionados
anteriormente de esta invención son los que forman sales de adición
de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones
farmacéuticamente aceptables tales como las sales clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o
fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato
o bi-tartrato, succinato, maleato, fumarato,
gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Los compuestos de la invención que también tienen
grupos ácidos pueden formar sales básicas con diversos cationes
farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen
las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y,
particularmente, las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se
preparan por técnicas convencionales.
Las bases químicas que se usan como reactivos
para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de
esta invención son las que forman sales de bases no tóxicas con los
derivados ácidos descritos en este documento. Estas sales básicas
no tóxicas particulares incluyen las derivadas de cationes
farmacéuticamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio,
magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente mediante el
tratamiento de los compuestos ácidos mencionados anteriormente con
una solución acuosa que contiene el catión farmacéuticamente
aceptable deseado y, posteriormente, la evaporación de la solución
resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como
alternativa, también pueden prepararse mezclando las soluciones de
los compuestos ácidos y del alcóxido de metal alcalino
conjuntamente y después evaporando la solución resultante a
sequedad de la misma manera que se ha indicado anteriormente. En
cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades
estequiométricas de los reactivos con el fin de asegurar que se
completa la reacción y que se obtiene el rendimiento máximo del
producto final deseado.
Los compuestos activos de la presente invención
muestran una actividad significativa de unión al receptor de la
sustancia P y, por lo tanto, son valiosos en el tratamiento de una
amplia diversidad de afecciones clínicas que se caracterizan por la
presencia de un exceso de actividad de dicha sustancia P. Tales
afecciones incluyen trastornos gastrointestinales, trastornos del
sistema nervioso central, enfermedades inflamatorias, emesis,
incontinencia urinaria, dolor, migraña o angiogénesis en un
mamífero, especialmente en los seres humanos.
Los compuestos activos de fórmula (I) de esta
invención pueden administrarse por vía oral, parenteral o tópica a
los mamíferos. En general, lo más deseable es administrar estos
compuestos a los seres humanos en dosis que varían desde
aproximadamente 0,3 mg hasta 750 mg al día, aunque necesariamente
se producirán variaciones dependiendo del peso y del estado del
sujeto a tratar y de la vía particular de administración elegida.
Sin embargo, lo más deseable es emplear un nivel de dosificación
que esté en el intervalo de aproximadamente 0,06 mg a
aproximadamente 2 mg por kg de peso corporal y por día. No obstante,
pueden producirse variaciones dependiendo de la especie de animal a
tratar y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como
del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período de
tiempo e intervalo en el que se realiza tal administración. En
algunos casos pueden ser más que adecuados niveles de dosificación
menores que el límite inferior del intervalo mencionado
anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis
aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial,
siempre que tales niveles de dosificación mayores primero se
dividan en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo
del día.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías indicadas
anteriormente, y tal administración puede realizarse en dosis
individuales o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes
terapéuticos de la invención pueden administrarse en una amplia
diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden
combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente
aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, tabletas, trociscos,
caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, ungüentos,
supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones
acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares.
Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios
acuosos estériles, diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc.
Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse
y/o aromatizarse convenientemente. En general, los compuestos
terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en tales
formas de dosificación a niveles de concentración que varían de
aproximadamente un 5,0% a aproximadamente un 70% en peso.
Para la administración oral, pueden emplearse
comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa
microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato
dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como
almidón y, preferiblemente, almidón de maíz, patata o tapioca, ácido
algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de
granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y
goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles para fabricar
comprimidos agentes lubricantes tales como estearato de magnesio,
laurilsulfato sódico y talco. También pueden emplearse
composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de
gelatina; los materiales preferidos a este respecto también
incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles
de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o
elixires para la administración oral, el ingrediente activo puede
combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes,
materiales colorantes o tintes y, si se desea, también con agentes
emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como
agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de
los mismos.
Para la administración parenteral, pueden
emplearse soluciones de un compuesto de la presente invención en
aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las
soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente
(preferiblemente a pH>8) si es necesario y el diluyente líquido
primero debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son
adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones
aceitosas son adecuadas para fines de inyección
intra-articular, intra-muscular y
subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones
estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas
convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica.
Además, también es posible administrar los compuestos de la presente
invención tópicamente cuando se tratan afecciones inflamatorias de
la piel, y esto puede realizarse preferiblemente por medio de
cremas, jaleas, geles, pastas, pomadas y similares, de acuerdo con
la práctica farmacéutica convencional.
La actividad de los compuestos de la presente
invención como antagonistas de la sustancia P se determina por su
capacidad de inhibir la unión de la sustancia P a sus sitios
receptores en células IM-9 empleando ligandos
radiactivos. La actividad antagonista de la sustancia P de los
compuestos descritos en este documento se evalúa usando el
procedimiento de ensayo convencional descrito por D.G. Payan y
col., como se informa en J. Immunology, 133, 3260
(1984). Este procedimiento esencialmente implica la determinación
de la concentración del compuesto individual necesaria para reducir
en un 50% la cantidad de ligandos de la sustancia P marcados con
radioisótopos en sus sitios receptores, en dichos tejidos bovinos
aislados o células IM-9, proporcionando de esta
forma valores de CI_{50} característicos para cada compuesto
ensayado. Más específicamente, se determina la inhibición de la
unión de [^{3}H]SP a células IM-9 humanas
por los compuestos en tampón de ensayo (Tris-HCl 50
mM (pH 7,4), MnCl_{2} 1 mM, albúmina de suero bovino al 0,02%,
bacitracina (40 \mug/ml), leupeptina (4 \mug/ml), quimostatina
(2 \mug/ml) y fosforamidon (30 \mug/ml)). La reacción se inicia
mediante la adición de células a un tampón de ensayo que contiene
[^{3}H]SP 0,56 nM y diversas concentraciones de compuestos
(volumen total; 0,5 ml) y la incubación durante 120 minutos a 4ºC.
La incubación se termina mediante filtración sobre filtros GF/B
(sumergidos previamente en polietilenamina al 0,1% durante 2
horas). La unión no específica se define como la radiactividad que
queda en presencia de SP 1 \muM. Los filtros se ponen en tubos y
se someten a un recuento usando un contador de centelleo
líquido.
El efecto adverso sobre la afinidad de unión a
los canales de Ca^{2+} se determina por un estudio de unión a
verapamil en una preparación de membrana de corazón de rata. Más
específicamente, el estudio de unión a verapamil se realiza como se
ha descrito previamente por Reynolds y col., (J. Pharmacol. Exp.
Ther., 237, 731, (1986)). En resumen, las incubaciones se
inician mediante la adición de tejido a tubos que contienen
[^{3}H]desmetoxiverapamil 0,25 nM y diversas
concentraciones de compuestos (volumen total; 1 ml). La unión no
específica se define como la unión al radioligando que queda en
presencia de metoxiverapamil 3-10 \muM.
La actividad de los compuestos de esta invención
contra el trastorno de ansiedad generalizada se determina mediante
el ensayo de inhibición del movimiento repetitivo inducido por
GR73632 en jerbos. Más específicamente, los jerbos se anestesian
ligeramente con éter y se expone la superficie del cráneo. Se
administra GR73632 o vehículo (PBS, 5 \mul) directamente en los
ventrículos laterales por medio de una aguja de calibre 25
insertada 4,5 mm por debajo del bregma (precedido por un
pretratamiento con un antagonista, 0,1-32,0 mg/kg,
s.c. o p.o.). Después de la inyección, los jerbos se ponen
individualmente en un vaso de precipitados de 1 l y se controla el
movimiento repetitivo de las patas traseras. Algunos compuestos
preparados en los siguientes Ejemplos se ensayaron de acuerdo con
estos procedimientos de ensayo. Como resultado, se descubrió que
los compuestos de la presente invención tienen una buena actividad
antagonista hacia la sustancia P, y una actividad particularmente
buena contra trastornos del SNC con menos efectos secundarios.
La presente invención se ilustra mediante los
siguientes ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que la invención
no se limita a los detalles específicos de estos ejemplos. Los
puntos de fusión se tomaron con un aparato de puntos de fusión
Büchi micro y están sin corregir. Los espectros de absorción
infrarrojos (IR) se midieron por un espectrómetro de infrarrojos
Shimazu (IR-470). Los espectros de resonancia
magnética nuclear (RMN) de ^{1}H y ^{13}C se midieron en
CDCl_{3} mediante el uso de un espectrómetro de RMN JEOL
(JNM-GX270, 270 MHz para ^{1}H y 67,5 MHz para
^{13}C) a menos que indique otra cosa y las posiciones de los
picos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo de
tetrametilsilano. Las formas de los picos se indican como se indica
a continuación: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete;
a, ancho.
Este compuesto se preparó de acuerdo con los
procedimientos de Quallich y Morrissey (Synthesis 51
(1993)).
A una suspensión agitada y enfriada con hielo de
NaH [60% en aceite, 3,93 g, 98,1 mmoles; lavada tres veces con
n-pentano (15,0 ml) antes del uso] en DMF seco (50,0 ml) se
añadió en porciones compuesto 1 (4,00 g, 24,5 mmoles). A esta
suspensión gris se añadió gota a gota MeI puro (6,11 ml,
d2,280, 98,1 mmoles) con refrigeración con hielo. La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después, la
mezcla se enfrió con hielo y se añadió H_{2}O (90,0 ml). La
mezcla se extrajo con acetato de etilo/tolueno (acetato de
etilo/tolueno) (2:1; 70,0 ml x 3). Los extractos de acetato de
etilo/tolueno (2:1) reunidos se lavaron con Na_{2}S_{2}O_{3}
ac. (x1), H_{2}O (x1) y NaCl ac. sat. (x1), se secaron
(MgSO_{4}), se trataron con carbón activado y se concentraron al
vacío dando un jarabe rojo (5,18 g). Esta se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice a presión media [Merck Kieselgel
60, 100 g; n-hexano/acetato de etilo
(20:1-15:1-10:1)] dando el compuesto
2 (4,74 g, 94,2%) en forma de cristales blancos.
^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 7,09
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H),
6,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 1,34
(s, 6H) ppm.
El compuesto del título 3 se preparó a partir del
compuesto 2 mediante aplicación del procedimiento presentado por
Rieche, A., Gross, H., y Höft, E., (Org. Synth. Coll. Vol.,
V, 49). A una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto 2
(1,00 g, 4,87 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (30,0 ml) se añadió
TiCl_{4} puro (1,60 ml, d1,730, 14,6 mmoles) seguido de
diclorometil metil éter (Cl_{2}CHOMe) (0,66 ml, d1,271,
7,31 mmoles). Después de completar la adición, la mezcla de color
verde oscuro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45
minutos. Se añadió H_{2}O (60,0 ml) con refrigeración con hielo y
las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (20,0 ml x 3). La capa de CH_{2}Cl_{2} y los
extractos reunidos se lavaron con NaCl ac. sat. (x1), NaHCO_{3}
ac. sat. (x1) y NaCl ac. sat., se secaron (MgSO_{4}), se trataron
con carbón activado y se concentraron al vacío dando un sólido
blanco. Esta se recristalizó en i-PrOH/i-Pr_{2}O
dando el compuesto 3 (1,07 g, 94,1%). p.f.
190,8-193,2ºC; IR v_{max} (nujol) 1718(s),
1709(s) cm^{-1}; ^{1}H-RMN (270 MHz)
\delta (CDCl_{3}) 10,37 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,43 (s, 1H),
3,99 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,36 (s, 6H) ppm. Análisis: %
Calculado: C_{13}H_{15}NO_{3}: C; 66,94, H; 6,48, N; 6,00.
Encontrado: C; 66,84, H; 6,47, N; 6,04.
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento de (J. Med. Chem., 18, 587 (1975)).
La alquilación reductora del compuesto 4 con el
compuesto 3 se realizó de acuerdo con los procedimientos
presentados por Abdel-Magid, A. F., Maryanoff, C.
A., y Carson, K. G. (Tetrahedron Lett., 31, 5595
(1990)). A una solución agitada de compuesto 4 (1,28 g, 4,36
mmoles), compuesto 3 (1,07 g, 4,58 mmoles) y ácido acético (0,50
ml, d1,049, 8,72 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco se añadió
triacetoxiborohidruro sódico (NaB(OAc)_{3}H) (1,39
g, 6,54 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla se basificó con
NaOH ac. al 10% (aprox. 10,0 ml) y las capas se separaron. La capa
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (8,0 ml x 3). La capa de
CH_{2}Cl_{2} y los extractos reunidos se lavaron con NaCl ac.
sat. (x1), se secaron (K_{2}CO_{3}) y se concentraron al vacío
dando un cristal incoloro. Este se recristalizó en
i-PrO/i-Pr_{2}O dando el compuesto 5 (1,89 g,
85,0%) en forma de un polvo blanco. p.f.
184,7-189,1ºC; IR v_{max} (nujol) 1710(s),
1620(m), 1600(débil), 1497(m), 1125(m),
1062(m), 830(débil), 800(débil),
756(débil), 744(débil), 706(débil),
693(m) cm^{-1}; ^{1}H-RMN (270 MHz)
\delta (CDCl_{3}) 7,41-7,30 (m, 2H),
7,32-7,21 (m, 2H), 7,24-7,12 (m,
5H), 6,54 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,49 (d, J = 12,1 Hz, 1H),
3,70 (dd, J = 12,1, 8,1 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,61 (d,
J = 12,6 Hz), 3,27-3,06 (m, 1H), 3,19 (s,
3H), 3,14 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,94 (ddd, J = 3,9,
3,9, 3,9 Hz, 1H), 2,77 (a, dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 2H), 2,60 (a,
dd, J = 11,5, 115 Hz), 2,13-2,03 (m, 1H),
2,02-1,86 (m, 1H), 1,75-1,40 (m,
3H), 1,40-1,16 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H)
ppm. Análisis: % Calculado para C_{33}H_{39}N_{3}O_{2}: C;
77,77, H; 7,71, N; 8,24. Encontrado: C; 77,62, H; 7,81, N;
8,15.
Después de disolver el compuesto 5 (0,200 g,
0,392 mmoles) en acetona con calentamiento, a esta solución se
añadió una solución de PhSO_{3}H\cdotH_{2}O (69,1 mg, 0,392
mmoles) en acetona. Al dejar que esta mezcla se enfriara a
temperatura ambiente tuvo lugar la precipitación de sólidos
blancos. Tras dejar reposar la mezcla en un refrigerador a 4ºC
durante una noche, los cristales precipitados se recogieron por
filtración, se lavaron con acetona enfriada con hielo (x2) y se
secaron al vacío a temperatura ambiente dando el compuesto 6 (0,198
g, 75,7%) en forma de un polvo blanco. p.f. 242,
7-247,7ºC (descomp.); IR v_{max} (nujol)
1713(s), 1699(s), 1620(s), 1600(m),
1500(s), 1220(s), 1175(s), 1124(s),
853(m), 820(m), 755(s), 725(s),
725(s), 707(s), 698(s) cm^{-1};
^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3})
7,76-7,63 (m, 2H), 7,43-7,20 (m,
9H), 7,27-7,12 (m, 3H), 7,13-7,01
(m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,54 (d, J = 12,1 Hz,
1H), 4,60-4,45 (m, 1H), 3,70-3,40
(m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,53 (d, J = 12,3 Hz, 1H),
3,32-3,20 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,16 (d, J =
12,3 Hz, 1H), 2,46-2,35 (m, 1H),
2,35-2,18 (m, 1H), 2,13-1,95 (m,
2H), 2,05-1,65 (m, 2H), 1,65-1,45
(m, 1H), 1,31 (s, 6H) ppm. Análisis: % Calculado para
C_{39}H_{45}N_{3}O_{5}S: C; 70,14, H; 6,79, N; 6,29.
Encontrado: C; 70,09, H; 6,88, N; 6,21.
Este compuesto se preparó de acuerdo con los
procedimientos descritos en el documento
WO-93-01170.
A una mezcla agitada y enfriada con hielo del
compuesto 7 (10,0 g, 27,1 mmoles), NaOH ac. 3,0 M (36,1 ml, 108,4
mmoles) y terc-butanol (15,0 ml) se añadió en una porción
(terc-BuOCO)_{2}O (Boc_{2}O, 7,39 g, 33,8 mmoles).
Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la
mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Los extractos
de acetato de etilo reunidos se lavaron con H_{2}O (x3) y NaCl
sat. (x1), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío
dando el compuesto 8 (11,27 g, cuantitativo) en forma de un jarabe
amarillo pálido. IR v_{max} (película) 3350(débil),
1693(s), 1605(s), 1590(m), 1492(s),
755(m) cm^{-1}; ^{1}H-RMN (270 MHz)
\delta (CDCl_{3}) 7,58 (a, d, J = 7,3 Hz, 2H),
7,36-7,16 (m, 5H), 6,89 (ddd, J = 7,5, 7,5,
1,1 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 5,47 (a, s,
1H), 3,96 (dm, J = 13,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 13,6 Hz,
1H), 3,79 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H),
3,10-2,99 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 12,5, 3,4
Hz, 1H), 1,87-1,74 (m, 2H),
1,74-1,40 (m, 3H), 1,41 (s, 9H) ppm. Esta se empleó
en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una mezcla de compuesto 8 (11,27 g),
Pd(OH)_{2} al 20%/C (catalizador de Pearlman, 3,10
g) y MeOH (90 ml) se agitó en una atmósfera de H_{2} (matraz) a
temperatura ambiente durante una noche. Después se añadió una
cantidad adicional de Pd(OH)_{2} al 20%/C (0,55 g),
se continuó agitando en atmósfera de H_{2} (matraz) a temperatura
ambiente durante tres días. El catalizador se retiró por filtración
usando Celite y se lavó minuciosamente con MeOH. El filtrado de MeOH
y los líquidos de lavado reunidos se concentraron al vacío dando el
compuesto 9 bruto (8,59 g, cuantitativo). Esta se disolvió en
etanol (20,0 ml) y después se añadió una solución caliente de ácido
fumárico (1,57 g, 13,5 mmoles) en etanol (20,0 ml) en una porción a
esta solución a temperatura ambiente. Cuando la mezcla se rascó con
una espátula, tuvo lugar la precipitación de los sólidos blancos
con facilidad. Tras dejar reposar la mezcla a 4ºC en un refrigerador
durante una noche, los cristales precipitados se recogieron por
filtración, se lavaron con etanol enfriado con hielo (x1), y se
secaron al vacío a 50ºC dando una primera producción de
semifumarato de
(2S,3S)-3-amino-1-(terc-butoxicarbonil)-2-fenilpiperidina
(compuesto 10) (6,14 g, 67,8%) en forma de agujas cortas blancas.
El filtrado y los líquidos de lavado reunidos se concentraron al
vacío dando un sólido residual (4,56 g), que se recristalizó en
etanol e i-Pr_{2}O dando una segunda producción del
compuesto 10 (1,25 g, 13,7%). p.f. 165,7-168,8ºC;
Análisis: % calculado para
C_{18}H_{26}N_{2}O_{4}\bullet0,4H_{2}O: C, 63,29; H,
7,91; N, 8,20. Encontrado: C; 63,64; H; 8,22; N, 7,79. Después una
suspensión del compuesto 10 (1,24 g, 3,71 mmoles) en H_{2}O se
enfrió con hielo y se añadió NaOH acuoso al 20% hasta que la mezcla
se hizo básica. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo
(x3). Los extractos de acetato de etilo reunidos se lavaron con
NaCl ac. sat. (x1), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron
al vacío dando el compuesto 9 puro (0,95 g, 93,1%). IR V_{max}
(película) 3370(débil), 3310(débil), 1695(s),
1682(s), 1807(m), 1590 (débil, hombro),
1494(s), 1250(s), 1180(s), 1150(s),
756(m), 703(s) cm^{-1}; ^{1}H-RMN
(270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 7,47-7,39 (m, 2H),
7,37-7,23 (m, 5H), 5,19 (a, d, J = 6,2 Hz,
1H), 4,00 (dm, J = 13,0 Hz, 1H), 3,25-3,05
(m, 2H), 1,94-1,83 (m, 1H),
1,83-1,56 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,32 (a, s, 2H)
ppm.
La alquilación reductora del compuesto 9 con el
compuesto 3 se realizó de acuerdo con los procedimientos
presentados por Abdel-Magid, A. F., Maryanoff, C.
A., y Carson, K. G. (Tetrahedron Lett., 31, 5595
(1990)). A una solución agitada y enfriada con hielo de compuesto 9
(0,504 g, 1,82 mmoles) y compuesto 3 (0,468 g, 2,01 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} seco (17,0 ml) se añadió
NaB(OAc)_{3}H (0,579 g, 2,73 mmoles) en una porción.
Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante ocho
horas, se añadieron NaB(OAc)_{3}H (0,30 g, 1,42
mmoles) y ácido acético (0,104 ml, d1,049, 1,82 mmoles) y se
continuó agitando a temperatura ambiente durante tres noches más. La
mezcla se basificó a pH 9-10 con NaOH ac. al 10%
(9,0 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (x3). La capa de CH_{2}Cl_{2} y los extractos
reunidos se lavaron con NaCl ac. (x1), se secaron (K_{2}CO_{3})
y se concentraron al vacío dando un jarabe incoloro (1,06 g). Esto
se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Merck
Kieselgel 60, 30 g). La elución con
CH_{2}Cl_{2}-MeOH
(200:1-150:1-100:1) dio el
compuesto 11 (0,644 g, 71,9%) en forma de un jarabe incoloro. IR
v_{max} (película) 3345 (débil), 1715(s), 1695(s),
1681(s), 1625(s), 1604(s), 1508(s),
886(m), 820(m), 732(s), 703(s)
cm^{-1}; ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 7,60 (a, d, J = 7,0 Hz, 2H),
7,38-7,23 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,36 (s, 1H),
5,57-5,45 (m, 1H), 4,03-3,89 (m,
1H), 3,84 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 12,8 Hz,
1H), 3,74 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3, 11-2,90 (m, 2H),
1,90-1,74 (m, 2H), 1,74-1,45 (m,
3H), 1,41 (s, 9H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H) ppm.
A una solución agitada y enfriada con hielo del
compuesto 11 (0,64 g, 1,31 mmoles) en acetato de etilo (5,0 ml) se
añadió gota a gota HCl conc. (2,0 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se enfrió con
hielo y después se basificó con NaOH ac. al 20% (aprox. 8,0 ml).
Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo (x3). La capa de acetato de etilo y los extractos reunidos se
lavaron con NaCl ac. sat. (x1), se secaron (K_{2}CO_{3}) y se
concentraron al vacío dando el compuesto 12 (0,48 g, 93,6%) en
forma de un jarabe incoloro. IR V_{max} (película)
3330(m), 1710(s), 1620(s), 1600(s),
1500(s), 1250(s), 1125(s), 1060(m)
cm^{-1}; ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 7,38-7,17 (m, 5H), 6,79 (s, 1H), 6,24
(s, 1H), 3,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 13,7
Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,40 (d, J = 13,7 Hz, 1H),
3,31-3,21 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,85 (ddd,
J = 2,4, 2,4, 2,4 Hz, 1H), 2,80 (ddd, J = 12,6, 12,6,
3,1 Hz, 1H), 2,14 (dm, J = 12,6 Hz, 1H), 1,93 (ddddd,
J = 12,6, 12,6, 12,6, 4,0, 4,0 Hz, 1H), 1,69 (a, s, 2H),
1,61 (dddd, J = 12,6, 12,6, 3,7, 3,7 Hz, 1H), 1,42 (dm,
J = 12,6 Hz, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,28 (s, 3H) ppm. Esta se
empleó en la siguiente etapa de formación de sal sin purificación
adicional.
A una solución del compuesto 12 (0,48 g, 1,22
mmoles) en MeOH (0,5 ml) se añadió una cantidad en exceso de
Reactivo 10 de Cloruro de Hidrógeno y Metanol (Tokyo Kasei, 6,0
ml). Después de evaporar el disolvente MeOH al vacío, el sólido
residual se recristalizó en MeOH-Et_{2}O. La
mezcla de recristalización se dejó reposar a 4ºC en un refrigerador
durante tres noches. Los cristales precipitados se recogieron por
filtración, se lavaron con Et_{2}O (x2) y se secaron al vacío a
50ºC dando el compuesto 13 (0,401 g, 70,4%) en forma de un polvo
blanco. p.f. 223,7- 239,7ºC; IR v_{max} (nujol)
2900-2200 (a., s), 1718 (s), 1710(s),
1630(s), 1605(m), 1565(s), 1505(s),
1250(s), 1180(s), 1129(s), 1060(m),
900(m), 850(m), 824(m), 765(m),
750(s), 692(s) cm^{-1}. Análisis: % Calculado para
C_{24}H_{33}N_{3}O_{2}Cl_{2}: C; 61,80, H; 7,13, N; 9,01.
Encontrado: C; 61,67, H; 7,13, N; 9,00.
La preparación del compuesto 14 a partir de
6-metoxiquinolina se realizó de acuerdo con los
procedimientos mostrados en el documento EP 385662. Una mezcla de
6-metoxiquinolina (16 g, 100 mmoles) y sulfato de
dimetilo (13 g, 100 mmoles) en benceno (50 ml) se calentó a reflujo
durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a la
temperatura ambiente, la solución naranja se extrajo por
decantación. La sal resultante se lavó con benceno (30 ml x 3). Esta
sal se disolvió en H_{2}O (50 ml) y la solución se lavó con
benceno (30 ml). Esta solución y una solución de NaOH (12 g, 300
mmoles) en H_{2}O (50 ml) se añadieron a una mezcla de
ferricianuro potásico (66 g, 200 mmoles) en H_{2}O y
CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente durante 15 minutos. La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas.
La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo tres veces
con CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Los extractos reunidos se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El producto bruto se
purificó por recristalización en acetato de etilo/hexano dando el
compuesto 14 (12 g, 63 mmoles, 63%) en forma de un cristal amarillo
pálido. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3})
7,70-6,70 (m, 5H), 3,88 (s, 3H), 3,72 (s, 3H)
ppm.
Una mezcla del compuesto 14 (3,0 g, 16 mmoles),
Pd al 10%-C (0,7 g) y etanol (20 ml) se calentó en un autoclave a
100ºC a una presión de 50 atmósferas de H_{2} durante 15 horas.
El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró
al vacío dando un sólido bruto. Esta se purificó por
recristalización en MeOH dando el compuesto 15 (1,8 g, 9,4 mmoles,
53%) en forma de un cristal incoloro. ^{1}H-RMN
(270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 6,96-6,68 (m, 3H),
3,79 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,95-2,56 (m, 4H)
ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
15 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 3. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 10,44 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,94 (s,
3H), 3,37 (s, 3H), 2,97 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,66 (t, 2H,
J = 7 Hz).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
16 y del compuesto 4 mediante un procedimiento análogo al usado
para obtener el compuesto 5. p.f. 136-139ºC.
^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3})
7,38-6,43 (m, 12H), 4,47 (d, J = 12 Hz, 1H),
3,75-2,55 (m, 13H), 3,54 (s, 3H), 3,27 (s, 3H),
2,16-1,20 (m, 4H) ppm. Análisis: % Calculado para
C_{32}H_{37}N_{3}O_{2}\bullet0,25 H_{2}O: C; 76,84%, H;
7,56%, N; 8,40%. Encontrado: C; 76,81%, H; 7,45%, N; 8,41%.
Una mezcla del compuesto 16 (2,0 g, 9,0 mmoles),
DDQ (9,0 g, 40 mmoles) y dioxano (100 ml) se agitó y se calentó a
140ºC durante dos días. Después de enfriar la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se
concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice dando un sólido amarillo pálido, que
se recristalizó dando el compuesto 18 (0,7 g, 31 mmoles, 35%) en
forma de un cristal amarillo pálido. ^{1}H-RMN
(270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 10,57 (s, 1H) 7,84 (s, 1H), 7,64
(d, J = 10 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,84 (d, J = 10 Hz,
1H), 4,00 (s, 3H), 3,75 (s, 3H) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
18 y del compuesto 4 mediante un procedimiento análogo al usado
para obtener el compuesto 5. p.f. 125-128ºC.
^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3})
7,61-6,63 (m, 14H), 4,47 (d, J = 12 Hz, 1H),
3,72-2,55 (m, 9H), 3,66 (s, 3H), 3,62 (s, 3H),
2,14-1,20 (m, 4H), ppm. Análisis: % Calculado para
C_{32}H_{35}N_{3}O_{2}\bullet0,5 H_{2}O\bullet0,4
(2-propanol): C; 75,71%, H; 7,50%, N; 7,98%.
Encontrado: C; 75,41%, H; 7,50%, N; 7,91%.
Este compuesto se preparó de acuerdo con los
procedimientos descritos en el documento
EP-558156.
Una mezcla de compuesto 20 (250 mg, 1 mmol),
compuesto 16 (220 mg, 1 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (400
mg, 1,9 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas, se inactivó con NaHCO_{3} ac., y se
extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El producto bruto
se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de
sílice, dando una base libre del compuesto 21. Esta se transformó
en la sal clorhidrato con HCl-MeOH, que se lavó con
IPA dando el compuesto 21 (100 mg, 0,22 mmoles, 22%) en forma de un
cristal incoloro. p.f. 265-268ºC. IR v_{max} (KBr)
3415, 2935, 1673, 1647, 1556, 1513, 1469, 1452, 1430, 1366, 1249,
1185, 1163, 1065, 1027 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (270
MHz) \delta (base libre; CDCl_{3}) 7,43-6,52 (m,
7H), 4,00-3,28 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,22 (s, 3H),
2,96-1,45 (m, 10H) ppm. Análisis: % Calculado para
C_{23}H_{29}N_{3}O_{2}\bullet2 HCl\bullet0,5 H_{2}O:
C; 59,87%, H; 6,99%, N; 9,11%. Encontrado: C; 59,82%, H; 7,37%, H;
9,23%. El compuesto obtenido se sometió al ensayo de unión de
IM-9, al ensayo de movimiento repetido inducido por
[Sar^{9}, Met(O_{2})^{11}]sustancia P y
al estudio de unión a verapamil como se ha descrito anteriormente,
obteniendo resultados menores de 0,1 nM, 52% (% de inhibición para
un registro de 0,3 mg/kg) y mayores de 3000 nM,
respectivamente.
A una solución agitada del compuesto 15 (500 mg,
2,61 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml) se añadió BBr_{3} (1,0 M
en CH_{2}Cl_{2}, 5,74 ml, 5,74 mmoles) a temperatura ambiente y
se agitó durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo. La
capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 2). Las capas
orgánicas reunidas se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron dando el compuesto 22
(350 mg, 76%) en forma de un cristal incoloro.
^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 6,85
(1H, d, J = 8,4 Hz), 6,75-6,70 (m, 2H), 3,34
(3H, s), 2,86 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,63 (2H, t, J =
7,1 Hz) ppm.
A una solución agitada de compuesto 22 (350 mg,
1,98 mmoles) y 2-yodopropano (0,590 ml, 5,93
mmoles) en acetona (16 ml) se añadió Cs_{2}CO_{3} (2,90 g, 8,91
mmoles) y se calentó a 55ºC durante 3 h. La mezcla se filtró sobre
Celite y se lavó con acetona. El filtrado se concentró dando el
compuesto bruto 23. Esta se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
agua y NaCl ac. sat., se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Esta se
purificó por cromatografía sobre SiO_{2} dando el compuesto 23
(382 mg, 88%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 6,88
(1H, d, J = 8,4 Hz), 6,80-6,70 (m, 2H), 4,49
(1H, hep, J = 5,9 Hz), 3,33 (3H, s), 2,86 (2H, t, J =
7,2 Hz), 2,66-2,59 (2H, m), 1,33 (6H, d, J =
5,9 Hz) ppm.
A una solución del compuesto 23 (382 mg, 1,74
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió TiCl_{4} (0,42 ml,
3,83 mmoles) a -20ºC. Después de agitar la mezcla de reacción
durante 10 minutos, se añadió Cl_{2}CHOMe (0,35 ml, 3,83 mmoles)
a -20ºC y se agitó durante 2 horas. Después, se añadió H_{2}O y la
mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (x 3). Los extractos
reunidos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron.
El residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} dando el
compuesto 24 (391 mg, 91%) en forma de un cristal ligeramente
amarillo. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 10,44 (1H, s), 7,41 (1H, s), 6,84 (1H, s), 4,65 (1H,
hep, J = 5,9 Hz), 3,36 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 7,3
Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 (6H, d, J = 5,9
Hz) ppm.
Una mezcla de compuesto 9 (436 mg, 1,58 mmoles),
compuesto 24 (390 mg, 1,58 mmoles), triacetoxiborohidruro sódico
(670 mg, 3,16 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} (8 ml) se agitó en
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas.
Después se añadió una solución acuosa de NaHCO_{3} y la mezcla se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (x 3). Los extractos reunidos se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó por cromatografía sobre SiO_{2} dando el compuesto 25
(698 mg, 87%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 7,58
(2H, d, J = 7,0 Hz), 7,37-7,22 (3H, m), 6,88
(1H, s), 6,64 (1H, s), 5,54-5,42 (1H, m), 4,45 (1H,
hep, J = 5,9 Hz), 4,02-3,78 (3H, m), 3,30
(3H, s), 3,12-2,92 (2H, m), 2,83 (2H, t, J =
7,3 Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,95-1,30
(4H, m), 1,40 (9H, s), 1,26 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,24 (3H,
d, J = 5,9 Hz) ppm.
A una solución del compuesto 25 (312 mg, 0,615
mmoles) en acetato de etilo (6 ml) se añadió una cantidad en exceso
de Reactivo 10 de Cloruro de hidrógeno y Metanol (Tokyo Kasei, 3
ml). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se evaporó al
vacío, el sólido residual se recristalizó en
MeOH-Et_{2}O dando el compuesto 26 (140 mg, 47%)
en forma de un cristal blanco. p.f. 249-251ºC;
^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (base libre;
CDCl_{3}) 7,40-7,18 (5H, m), 6,63 (1H, s), 6,55
(1H, s), 4,31 (1H, hep, J = 6,2 Hz), 3,89 (1H, d, J =
2,2 Hz), 3,54 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,41 (1H, d, J =
13,7 Hz), 3,42-3,20 (1H, m), 3,20 (3H, s),
2,95-2,75 (4H, m), 2,64-2,55 (2H,
m), 2,22-2,10 (1H, m), 1,98-1,82
(1H, m), 1,72-1,56 (1H, m),
1,52-1,39 (1H, m), 1,15 (3H, d, J = 5,9 Hz),
1,12 (3H, d, J = 5,9 Hz) ppm. IR v_{max} (KBr) 3420, 2915,
2650, 2460, 1666, 1513, 1468, 1436, 1404, 1372, 1130, 964
cm^{-1}. Análisis: % Calculado para
C_{25}H_{35}N_{3}O_{2}Cl_{2}: C; 62,50%, H; 7,34%; N;
8,75%. Encontrado: C; 62,12%, H; 7,58%, N; 9,04%.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
18 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado
para obtener el compuesto 11. ^{1}H-RMN (270 MHz)
\delta (CDCl_{3}) 7,70-6,66 (9H, m), 5,52 (1H,
a), 4,10-3,62 (3H, m), 3,77 (3H, s), 3,68 (3H, s),
3,30-2,92 (2H, m), 2,10-1,30 (4H,
m), 1,40 (9H, s) ppm. Esta se empleó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
27 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 26. p.f. 260-263ºC.
^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (base libre;
CDCl_{3}) 7,60-6,62 (9H, m),
3,95-2,75 (6H, m), 3,61 (3H, s), 3,54 (3H, s),
2,23-1,42 (4H, m) ppm. Análisis: % Calculado para
C_{23}H_{27}N_{3}O_{2}\bullet2 HCl\bulletH_{2}O:
C;58,98%, H; 6,67%, N; 8,97%. Encontrado: C; 58,71%, H; 6,97%, N;
8,72%.
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento de (J. Med. Chem. 30, 295 (1987)).
A una solución agitada del compuesto 29 (560 mg,
3,0 mmoles) y 2-yodopropano (1,0 g, 6,0 mmoles) en
DMF (5 ml) se añadió NaH (240 mg, 6,0 mmoles) y se calentó a 60ºC
durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo tres
veces con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Los extractos reunidos se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El producto bruto
se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de
sílice, dando el compuesto 30 (290 mg, 1,3 mmoles, 44%) en forma de
un cristal amarillo pálido. ^{1}H-RMN (270 MHz)
\delta (CDCl_{3}) 7,10-6,70 (m, 3H), 4,68 (hep,
1H, J = 7 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,84-2,50 (m,
4H), 1,50 (d, 6H, J = 7 Hz) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
30 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 3. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 10,43 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,67 (hep,
1H, J = 7 Hz), 3,93 (s, 3H), 2,87 (t, 2H, J = 7 Hz),
2,57 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,51 (d, 6H, J = 7 Hz)
ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
31 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado
para obtener el compuesto 11. ^{1}H-RMN (270 MHz)
\delta (CDCl_{3}) 7,65-6,60 (7H, m), 5,48 (1H,
a), 4,62 (1H, hep, J = 7 Hz), 4,03-3,75 (3H,
m), 3,70 (3H, s), 3,14-2,48 (6H, m),
1,95-1,40 (4H, m), 1,48 (3H, d, J = 7 Hz),
1,47 (3H, d, J = 7 Hz), 1,40 (9H, s) ppm. Esta se empleó en
la siguiente etapa sin purificación adicional.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
32 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 26. p.f. 257-260ºC. IR v_{max} (KBr)
3440, 2960, 2925, 1665, 1554, 1506, 1464, 1455, 1435, 1412, 1372,
1355, 1326, 1316, 1234, 1196, 1141, 1033 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (base libre;
CDCl_{3}) 7,40-6,50 (7H, m), 4,55 (1H, hep,
J = 7 Hz), 3,94-3,22 (4H, m), 3,49 (3H, s),
2,90-2,47 (6H, m), 2,20-1,38 (4H,
m), 1,46 (3H, d, J = 7 Hz), 1,46 (3H, d, J = 7 Hz)
ppm. Análisis: % Calculado para
C_{25}H_{33}N_{3}O_{2}\bullet2 HCl\bulletH_{2}O: C;
60,24%, H; 7,48%, N; 8,43%. Encontrado: C; 60,46%, H; 7,77%, N;
8,13%.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
16 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 22. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 10,89 (1H, s), 9,88 (1H, s), 7,07 (1H, s), 6,85 (1H,
s), 3,39 (3H, s), 2,98-2,88 (2H, m),
2,68-2,58 (2H, m) ppm.
En una solución agitada del compuesto 34 (160 mg,
0,78 mmoles) y NaOH (200 mg, 5,0 mmoles) en
dioxano-H_{2}O (10 ml) se burbujeó ClCHF_{2} a
100ºC durante 18 horas. El disolvente se retiró mediante
evaporación y el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. Esta se
lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía
en columna sobre gel de sílice, dando el compuesto 35 (20 mg, 0,078
mmoles, 10%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 10,34
(1H, s), 7,49 (1H, s), 7,11 (1H, s), 6,64 (1H, t, J = 72,5
Hz), 3,40 (3H, s), 3,05-2,95 (2H, m),
2,73-2,63 (2H, m) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
35 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado
para obtener el compuesto 11. ^{1}H-RMN (270 MHz)
\delta (CDCl_{3}) 7,62-7,53 (2H, m),
7,38-7,23 (3H, m), 6,95-6,91 (2H,
m), 6,42 (1H, t, J = 74,4 Hz), 5,52-5,43 (1H,
m), 4,02- 3,88 (3H, m), 3,29 (3H, s), 3,12-2,94 (2H,
m), 2,90-2,82 (2H, m), 2,67-2,58
(2H, m), 2,00-1,40 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
36 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 26. p.f. 238-240ºC. IR v_{max} (KBr)
3440, 2930, 2763, 2475, 1681, 1521, 1431, 1116, 1044 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (base libre;
CDCl_{3}) 7,42-7,22 (5H, m), 6,83 (1H, s), 6,75
(1H, s), 6,25 (1H, t, J = 74,3 Hz), 4,03-3,98
(1H, m), 3,62 (1H, d, J = 13,9 Hz),
3,42-3,33 (1H, m), 3,38 (1H, d, J = 13,9 Hz),
3,19 (3H, s), 2,98-2,76 (4H, m),
2,65-2,55 (2H, m), 2,20-1,50 (4H, m)
ppm. Análisis: % Calculado para
C_{23}H_{27}F_{2}N_{3}O_{2}\bullet2 HCl: C; 56,56%, H;
5,98%, N; 8,60%. Encontrado: C; 56,28%, H; 6,05%, N; 8,39%.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
29 y CH_{3}SO_{3}CH_{2}CF_{3} mediante un procedimiento
análogo al usado para obtener el compuesto 30.
^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 6,98
(1H, d, J = 8,4 Hz), 6,80-6,72 (2H, m), 4,61
(2H, c, J = 8,4 Hz), 3,80 (3H, s), 2,95-2,87
(2H, m), 2,75-2,67 (2H, m) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
38 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 3. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 10,43 (1H, s), 7,53 (1H, s), 6,86 (1H, s), 4,68 (2H,
c, J = 8,4 Hz), 3,95 (3H, s), 3,05-2,96 (2H,
m), 2,78-2,69 (2H, m) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
39 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado
para obtener el compuesto 11. ^{1}H-RMN (270 MHz)
\delta (CDCl_{3}) 7,60-7,50 (2H, m),
7,35-7,18 (3H, m), 6,98 (1H, s), 6,63 (1H, s),
5,53-5,38 (1H, m), 4,70-4,50 (2H,
m), 3,98-3,70 (3H, m), 3,72 (3H, s),
3,08-2,80 (4H, m), 2,70-2,62 (2H,
m), 1,90-1,40 (4H, m), 1,39 (9H, s) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
40 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 26. p.f. 243-245ºC. IR v_{max} (KBr)
3450, 2940, 2785, 2700, 1679, 1578, 1427, 1260, 1169, 1154, 1037
cm^{-1}. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (base
libre; CDCl_{3}) 7,42-7,22 (5H, m), 6,87 (1H, s),
6,53 (1H, s), 4,82-4,48 (2H, m), 3,95 (1H, d,
J = 2,2 Hz), 3,65 (1H, J = 14,3 Hz), 3,54 (3H, s),
3,41 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,40-3,30 (1H,
m), 2,95-2,80 (4H, m), 2,72-2,62
(2H, m), 2,20-1,95 (2H, m),
1,73-1,45 (2H, m) ppm. Análisis: % Calculado para
C_{24}H_{28}F_{3}N_{3}O_{2}\bullet2 HCl: C; 55,39%, H;
5,81%, N; 8,07%. Encontrado: C; 55,05%, H; 5,87%, N; 8,08%.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
21 y CH_{3}SO_{3}CH_{2}CF_{3} mediante un procedimiento
análogo al usado para obtener el compuesto 23.
^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3})
6,95-6,78 (3H, m), 4,33 (2H, c, J = 8,1 Hz),
3,34 (3H, s), 2,93-2,84 (2H, m),
2,68-2,59 (2H, m) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
42 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 3. Éste se empleó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
43 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado
para obtener el compuesto 11. ^{1}H-RMN (270 MHz)
\delta (CDCl_{3}) 7,64-7,52 (2H, m),
7,36-7,22 (3H, m), 6,91 (1H, s), 6,63 (1H, s),
5,52-5,42 (1H, m), 4,29 (2H, c, J = 8,4 Hz),
4,02-3,90 (1H, m), 3,93-3,78 (2H,
m), 3,29 (3H, s), 3,12-2,88 (2H, m),
2,90-2,80 (2H, m), 2,67-2,57 (2H,
m), 1,98-1,50 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
44 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 26. p.f. 239-240ºC. IR v_{max} (KBr)
3440, 2955, 2775, 1650, 1520, 1471, 1454, 1292, 1245, 1158
cm^{-1}. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (base
libre; CDCl_{3}) 7,38-7,20 (5H, m), 6,67 (1H, s),
6,55 (1H, s), 4,13 (2H, c, J = 8,4 Hz), 3,95 (1H, d,
J = 1,8 Hz), 3,60 (1H, J = 14,3 Hz), 3,41 (1H, d,
J = 14,3 Hz), 3,38-3,27 (1H, m), 3,19 (3H,
s), 2,96-2,77 (4H, m), 2,65-2,57
(2H, m), 2,20-2,07 (1H, m),
2,00-1,37 (3H, m) ppm. Análisis: % Calculado para
C_{24}H_{28}F_{3}N_{3}O_{2}\bullet2 HCl\bullet2
H_{2}O: C; 51,80%, H; 6,16%, N; 7,55%. Encontrado: C; 51,45%, H;
5,91%, N; 7,38%.
A una solución agitada de compuesto 15 (350 mg,
1,83 mmoles) en tolueno (5 ml) se añadió Reactivo de Lawesson (407
mg, 1,01 mmoles) y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. El
disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante una
cromatografía en columna sobre gel de sílice, dando el compuesto 46
(363 mg, 1,75 mmoles, 96%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 7,06
(1H, d, J = 8,8 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz),
6,72 (1H, d, J = 2,9 Hz), 3,89 (3H, s), 3,81 (3H, s),
3,21-3,14 (2H, m), 2,81-2,74 (2H,
m) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
46 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 3. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 10,44 (1H, s), 7,60 (1H, s), 6,83 (1H, s), 3,96 (3H,
s), 3,92 (3H, s), 3,24-3,16 (2H, m),
2,91-2,83 (2H, m) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
47 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado
para obtener el compuesto 11. ^{1}H-RMN (270 MHz)
\delta (CDCl_{3}) 7,60-7,53 (2H, m),
7,36-7,23 (3H, m), 7,04 (1H, s), 6,60 (1H, s),
5,53-5,45 (1H, m), 3,99-3,89 (1H,
m), 3,85 (3H, s), 3,82 (2H, s), 3,73 (3H, s),
3,19-3,12 (2H, m), 3,11-2,92 (2H,
m), 2,78-2,70 (2H, m), 1,90-1,50
(4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
48 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 26. p.f. 245-246ºC. IR v_{max} (KBr)
3445, 2930, 2680, 1561, 1477, 1434, 1259, 1105 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (base libre;
CDCl_{3}) 7,33-7,21 (5H, m), 6,82 (1H, s), 6,50
(1H, s), 3,92 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,66 (1H, d,
J = 13,9 Hz), 3,55 (3H, s), 3,43 (1H, d, J = 13,9
Hz), 3,33-3,24 (1H, m), 3,17-3,10
(2H, m), 2,88-2,67 (4H, m),
2,20-2,11 (1H, m), 2,03-1,80 (1H,
m), 1,75-1,55 (1H, m), 1,54-1,42
(1H, m) ppm. Análisis: % Calculado para
C_{23}H_{29}N_{3}OS\bullet2 HCl\bullet0,1 H_{2}O: C;
58,46%, H; 6,88%, N; 8,82%. Encontrado: C; 58,74%, H; 6,69%, N;
8,93%.
A una solución agitada de
6-metoxi-1-tetralona
(1,0 g, 5,7 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió
H_{2}SO_{4} concentrado (5 ml) a 0ºC, y después se añadió
gradualmente durante 30 minutos NaN_{3} (1,0 g). La mezcla se
calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La
mezcla se enfrió, se basificó con NaOH acuoso y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas se reunieron, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice,
dando el compuesto 50 (0,10 g, 0,52 mmoles, 9,2%) en forma de un
sólido blanco. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 7,65 (1H, s a.), 6,94-6,88 (1H, m),
6,78-6,68 (2H, m), 3,81 (3H, s), 2,77 (2H, t,
J = 7,0 Hz), 2,37-2,15 (4H, m) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
50 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 3. Éste se empleó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
51 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 30. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 10,43 (1H, s), 7,63 (1H, s), 6,85 (1H, s), 3,97 (3H,
s), 3,33 (3H, s), 2,82-2,74 (2H, m),
2,38-2,13 (4H, m) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
52 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado
para obtener el compuesto 11. ^{1}H-RMN (270 MHz)
\delta (CDCl_{3}) 7,62-7,55 (2H, m),
7,38-7,22 (3H, m), 7,01 (1H, s), 6,60 (1H, s),
5,53-5,45 (1H, m), 4,00-3,72 (3H,
m), 3,72 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,12-2,92 (2H, m),
2,70-2,60 (2H, m), 2,30-2,05 (4H,
m), 1,92-1,40 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
53 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 26. p.f. 236-238ºC. IR v_{max} (KBr)
3445, 2935, 2740, 1656, 1508, 1435, 1248, 1166 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (base libre;
CDCl_{3}) 7,43-7,25 (5H, m), 6,82 (1H, s), 6,50
(1H, s), 4,12-4,08 (1H, m), 3,70 (1H, d, J =
13,9 Hz), 3,58-3,43 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,22
(3H, s), 3,00-2,86 (2H, m),
2,68-2,58 (2H, m), 2,30-2,00 (6H,
m), 1,75-1,54 (2H, m) ppm. Análisis: % Calculado
para C_{24}H_{31}N_{3}O_{2}\bullet2 HCl\bullet0,5
H_{2}O: C; 60,63%, H; 7,21%, N; 8,84%. Encontrado: C; 60,95%, H;
7,11%, N; 8,87%.
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento de (Chem. Pharm. Bull., 9, 970
(1961)).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
55 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 30. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz),
6,57-6,48 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,33 (3H, s),
2,86-2,78 (2H, m), 2,68-2,58 (2H, m)
ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
56 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 3. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 10,35 (1H, s), 7,65 (1H, s), 6,52 (1H, s), 3,96 (3H,
s), 3,41 (3H, s), 2,93-2,85 (2H, m),
2,70-2,62 (2H, m) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
57 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado
para obtener el compuesto 11. ^{1}H-RMN (270 MHz)
\delta (CDCl_{3}) 7,62-7,55 (2H, m),
7,36-7,22 (3H, m), 6,97 (1H, s), 6,44 (1H, s),
5,53-5,46 (1H, m), 3,99-3,89 (1H,
m), 3,85-3,69 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,35 (3H, s),
3,10-2,91 (2H, m), 2,84-2,76 (2H,
m), 2,64-2,58 (2H, m), 1,88-1,52
(4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
58 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 26. p.f. 243-244ºC. IR v_{max} (KBr)
3450, 2940, 2785, 2700, 1679, 1578, 1427, 1260, 1169, 1154
cm^{-1}. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (base
libre; CDCl_{3}) 7,38-7,23 (5H, m), 6,72 (1H, s),
6,32 (1H, s), 3,91 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,61 (1H, d,
J = 13,6 Hz), 3,50 (3H, s), 3,39 (1H, d, J = 13,6 Hz),
3,35-3,27 (1H, m), 3,32 (3H, s),
2,88-2,57 (6H, m), 2,20-2,12 (1H,
m), 2,02-1,85 (1H, m), 1,70-1,55
(1H, m), 1,49-1,38 (1H, m) ppm. Análisis: %
Calculado para C_{23}H_{29}N_{3}O_{2}\bullet2 HCl: C;
61,06%, H; 6,91%, N; 9,29%. Encontrado: C; 60,67%, H; 6,97%, N;
9,57%.
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento de (J. Org. Chem., 45, 2285
(1980)).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
60 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener al
compuesto 30. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 7,82-7,75 (1H, m),
6,95-6,83 (3H, m), 3,94 (3H, s), 3,72 (3H, s)
ppm.
La solución de 61 (200 mg, 0,78 mmoles) en
metanol (6 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10%-C (0,1 g) a presión
atmosférica durante 22 horas. El catalizador se retiró por
filtración y se lavó con metanol. El filtrado se concentró dando 62
(190 mg, 0,75 mmol, 96%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (CDCl_{3}) 7,19
(1H, d, J = 8,1 Hz), 6,65-6,58 (2H, m), 3,84
(3H, s), 3,60-3,42 (1H, m), 3,35 (3H, s),
3,07-2,83 (2H, m) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
62 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 3. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 10,35 (1H, s), 7,77 (1H, s), 6,58 (1H, s), 4,00 (3H,
s), 3,65-3,51 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,07 (1H, dd,
J = 16,9, 2,2 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 16,9, 7,3 Hz)
ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
63 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado
para obtener el compuesto 11. ^{1}H-RMN (270 MHz)
\delta (CDCl_{3}) 7,61-7,52 (2H, m),
7,36-7,22 (3H, m), 7,12 y 7,52 (total 1H, cada uno
s), 6,46 (1H, s), 5,52-5,42 (1H, m),
4,00-3,89 (1H, m), 3,88-3,71 (2H,
m), 3,75 (3H, s), 3,52-3,37 (1H, m), 3,36 (3H, s),
3,09-2,76 (4H, m), 1,90-1,45 (4H,
m), 1,40 (9H, s) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
64 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 26. p.f. 255-256ºC. IR v_{max} (KBr)
3430, 2935, 2660, 1680, 1626, 1416, 1371, 1340, 1124, 1113
cm^{-1}. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (base
libre; CDCl_{3}) 7,37-7,22 (5H, m), 6,81 y 6,78
(total 1H, cada uno s), 6,36 y 6,31 (total 1H, cada uno s),
3,93-3,88 (1H, m), 3,70-3,53 (4H,
m), 3,46-3,24 (6H, m), 3,02-2,75
(4H, m), 2,17-2,05 (1H, m),
2,03-1,38 (3H, m) ppm. Análisis: % Calculado para
C_{24}H_{28}F_{3}N_{3}O_{2}\bullet2 HCl: C; 55,39%, H;
5,81%, N; 8,07%. Encontrado: C; 55,03%, H; 5,99%, N; 7,91%.
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento de (J. Med. Chem., 30, 295 (1987)).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
66 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 30. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 6,90-6,83 (2H, m),
6,71-6,67 (1H, m), 5,16 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,35
(3H, s) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
67 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 3. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 10,46 (1H, s), 7,39 (1H, s), 6,81 (1H, s), 5,22 (2H,
s), 3,94 (3H, s), 3,40 (3H, s) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
68 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado
para obtener el compuesto 11. ^{1}H-RMN (270 MHz)
\delta (CDCl_{3}) 7,61-7,52 (2H, m),
7,35-7,22 (3H, m), 6,85 (1H, s), 6,57 (1H, s),
5,55-5,43 (1H, m), 5,14 (2H, s),
4,00-3,92 (1H, m), 3,91-3,87 (2H,
m), 3,70 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,09-2,92 (2H, m),
1,92-1,50 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
69 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 26. p.f. 235-237ºC. IR v_{max} (KBr)
3420, 2935, 2665, 1728, 1564, 1508, 1481, 1429, 1302, 1037
cm^{-1}. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (base
libre; CDCl_{3}) 7,35-7,20 (5H, m), 6,61 (1H, s),
6,47 (1H, s), 5,11 (2H, s), 3,90-3,87 (1H, m), 3,65
(1H, d, J = 14,3 Hz), 3,53 (3H, s), 3,44 (1H, d, J =
14,3 Hz), 3,30-3,18 (1H, m), 3,21 (3H, s),
2,86-2,74 (2H, m), 2,18-2,07 (1H,
m), 1,98-1,38 (3H, m) ppm. Análisis: % Calculado
para C_{22}H_{27}N_{3}O_{3}\bullet2 HCl: C; 58,15%, H;
6,43%, N; 9,25%. Encontrado: C; 57,83%, H; 6,36%, N; 9,18%.
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento de (J. Med. Chem., 30, 295 (1987)).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
71 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 30. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (1H, dd,
J = 8,8, 2,9 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,9 Hz), 3,93 (2H,
s), 3,81 (3H, s), 3,42 (3H, s) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
72 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 3. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 10,45 (1H, s), 7,52 (1H, s), 6,86 (1H, s), 3,99 (2H,
s), 3,96 (3H, s), 3,43 (3H, s) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
73 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado
para obtener el compuesto 11. ^{1}H-RMN (270 MHz)
\delta (CDCl_{3}) 7,62-7,54 (2H, m),
7,37-7,22 (3H, m), 6,96 (1H, s), 6,62 (1H, s),
5,54-5,42 (1H, m), 4,02-3,90 (1H,
m), 3,91 (2H, s), 3,82 (2H, s), 3,72 (3H, s), 3,38 (3H, s),
3,10-2,93 (2H, m), 1,03-1,50 (4H,
m), 1,40 (9H, s) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
74 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 26. p.f. 252-254ºC. IR v_{max} (KBr)
3450, 2935, 2655, 1647, 1562, 1514, 1470, 1450, 1434, 1416, 1269,
1166, 1038 cm^{-1}. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(base libre; CDCl_{3}) 7,36-7,19 (5H, m), 6,72
(1H, s), 6,52 (1H, s), 3,93-3,87 (3H, m), 3,64 (1H,
d, J = 14,3 Hz), 3,54 (3H, s), 3,43 (1H, d, J = 14,3
Hz), 3,31-3,22 (1H, m), 3,28 (3H, s),
2,87-2,74 (2H, m), 2,18-2,07 (1H,
m), 2,00-1,40 (3H, m) ppm. Análisis: % Calculado
para C_{22}H_{27}N_{3}O_{2}S\bullet2 HCl: C; 56,17%, H;
6,21%, N; 8,93%. Encontrado: C; 55,81%, H; 6,37%, N; 8,67%.
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento de (Indian J. Chem. Sect. B, 29B,
297(1990)).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
76 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 3. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 10,40 (1H, s), 7,53 (1H, s), 6,99 (1H, s), 3,93 (3H,
s), 3,46 (2H, s), 3,45 (3H, s) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
77 y el compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado para
obtener el compuesto 11. ^{1}H-RMN (270 MHz)
\delta (CDCl_{3}) 7,63-6,75 (7H, m), 5,48 (1H,
a), 4,06-2,94 (14H, m), 1,95-1,20
(4H, m), 1,40 (9H, s) ppm. Éste se empleó para la siguiente etapa
sin purificación adicional.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
78 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 26. p.f. 263-269ºC.
^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (base libre;
CDCl_{3}) 7,39-6,99 (7H, m),
3,92-2,75 (6H, m), 3,52 (3H, s), 3,36 (2H, s), 3,28
(3H, s), 2,20-1,40 (4H, m) ppm.
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento mostrado en la Patente de Estados Unidos No.
4552956.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
80 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 3. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 10,35 (1H, s), 7,45 (1H, s), 6,62 (1H, s), 4,70 (2H,
s), 3,91 (3H, s), 3,38 (3H, s) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
81 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado
para obtener el compuesto 11. ^{1}H-RMN (270 MHz)
\delta (CDCl_{3}) 7,63-6,49 (7H, m), 5,50 (1H,
a), 4,56 (2H, s), 4,00-2,90 (6H, m), 3,67 (3H, s),
3,30 (3H, s), 1,90-1,30 (4H, m), 1,40 (9H, s) ppm.
Éste se empleó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
82 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 26. p.f. 263-267ºC.
^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (base libre;
CDCl_{3}) 7,36-6,39 (7H, m), 4,55 (2H, s),
3,92-2,72 (6H, m), 3,49 (3H, s), 3,21 (3H, s),
2,20-1,37 (4H, m) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
2 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 46. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz),
6,72-6,55 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,63 (3H, s), 1,41
(6H, s) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
84 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 3. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 10,42 (1H, s), 7,76 (1H, s), 6,60 (1H, s), 4,01 (3H,
s), 3,68 (3H, s), 1,42 (6H, s) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
85 y el compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado para
obtener el compuesto 11. ^{1}H-RMN (270 MHz)
\delta (CDCl_{3}) 7,64-7,56 (2H, m),
7,37-7,22 (3H, m), 7,11 (1H, s), 6,51 (1H, s),
5,57-5,44 (1H, m), 3,98-3,70 (3H,
m), 3,76 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,13-2,92 (2H, m),
1,90-1,40 (4H, m), 1,41 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,37
(3H, s) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
86 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 26. p.f. 234-236ºC. IR v_{max} (KBr)
3435, 2970, 2934, 2685, 1627, 1559, 1447, 1430, 1370, 1278, 1056
cm^{-1}. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (base
libre; CDCl_{3}) 7,37-7,23 (5H, m), 6,89 (1H, s),
6,40 (1H, s), 3,91 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,67 (1H, d,
J = 13,9 Hz), 3,62 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,42 (1H, d,
J = 13,9 Hz), 3,33-3,22 (1H, m),
2,88-2,73 (2H, m), 2,19-1,35 (4H,
m), 1,35 (3H, s), 1,34 (3H, s) ppm. Análisis: % Calculado para
C_{24}H_{31}N_{3}OS\bullet2 HCl: C; 59,74%, H; 6,89%, N;
8,71%. Encontrado: C; 60,02%, H; 6,91%, N; 8,64%.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
55 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 46. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 7,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,71 (1H, d, J
= 2,6 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 8,1, 2,6 Hz), 3,89 (3H, s),
3,83 (3H, s), 3,23-3,14 (2H, m),
2,78-2,68 (2H, m) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
88 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 3. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 10,37 (1H, s), 7,65 (1H, s), 6,69 (1H, s), 3,98 (3H,
s), 3,95 (3H, s), 3,24-3,16 (2H, m),
2,82-2,74 (2H, m) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
89 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado
para obtener el compuesto 11. ^{1}H-RMN (270 MHz)
\delta (CDCl_{3}) 7,60-7,53 (2H, m),
7,37-7,23 (3H, m), 6,99 (1H, s), 6,56 (1H, s),
5,53-5,43 (1H, m), 3,99-3,88 (1H,
m), 3,90 (3H, s), 3,85-3,65 (2H, m), 3,73 (3H, s),
3,18-3,11 (2H, m), 3,10-2,90 (2H,
m), 2,72-2,63 (2H, m), 1,90-1,50
(4H, m), 1,41 (9H, s) ppm.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
90 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 26. p.f. 219-221ºC. IR v_{max} (KBr)
3435, 2940, 2660, 1626, 1558, 1464, 1430, 1416, 1369, 1338, 1103
cm^{-1}. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta (base
libre; CDCl_{3}) 7,42-7,23 (5H, m), 6,80 (1H, s),
6,45 (1H, s), 4,05-4,01 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,66
(1H, d, J = 13,9 Hz), 3,52 (3H, s),
3,50-3,40 (1H, m), 3,43 (1H, d, J = 13,9
Hz), 3,18-3,10 (2H, m), 2,97-2,83
(2H, m), 2,68-2,58 (2H, m),
2,20-2,00 (2H, m), 1,80-1,50 (2H,
m) ppm. Análisis: % Calculado para
C_{23}H_{29}N_{3}OS\bullet2 HCl\bullet0,5 H_{2}O: C;
57,85%, H; 6,75%, N; 8,80%. Encontrado: C; 57,81%, H; 6,52%, N;
8,68%.
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento de (Tetrahedron, 43,
2577(1987)).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
92 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 3.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
93 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado
para obtener el compuesto 11. Éste se usó para la siguiente etapa
sin purificación adicional.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
94 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 26.
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
29 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 3. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 10,40 (s, 1H), 7,80 (a, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,84 (s,
1H), 3,92 (s, 3H), 3,03 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,64 (t, 2H,
J = 7 Hz).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
96 y CF_{2}HCl mediante un procedimiento análogo al usado para
obtener el compuesto 30. ^{1}H-RMN (270 MHz)
\delta (CDCl_{3}) 10,42 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,70 (t, 1H,
J = 59,7 Hz), 6,86 (s, 1H), 3,94 (s, 3H),
3,04-2,95 (m, 2H), 2,75-2,67 (m,
2H).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
97 y del compuesto 9 mediante un procedimiento análogo al usado
para obtener el compuesto 11. ^{1}H-RMN (270 MHz)
\delta (CDCl_{3}) 7,71 (t, 1H, J = 60,1 Hz),
7,62-7,52 (m, 2H), 7,43 (s, 1H),
7,35-7,20 (m, 3H), 6,63 (s, 1H),
5,45-5,32 (m, 1H), 4,02-3,92 (m,
1H), 3,81 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,12-2,95 (m, 2H),
2,93-2,84 (m, 2H), 2,69-2,61 (m,
2H), 1,93-1,50 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).
Este compuesto se preparó a partir del compuesto
98 mediante un procedimiento análogo al usado para obtener el
compuesto 26. ^{1}H-RMN (270 MHz) \delta
(CDCl_{3}) 7,69 (t, 1H, J = 60,1 Hz),
7,42-7,15 (m, 6H), 6,50 (s, 1H), 3,92 (d, 1H,
J = 1,8 Hz), 3,67-3,26 (m, 3H), 3,46 (s, 3H),
2,97-2,50 (m, 6H), 2,20-1,35 (m,
4H).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 6 anterior.
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento análogo al procedimiento mostrado anteriormente en el
Ejemplo 5 usando
(2S,3S)-2-(4-fluorofenil)-piperidin-3-amina
como material de partida.
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento análogo al procedimiento mostrado anteriormente en el
Ejemplo 15 usando
7-metoxi-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
como material de partida.
Se disolvió p-aminofenol [0,5 g
(4,58 mmoles)] en 30 ml de cloruro de metileno y 30 ml de solución
de bicarbonato acuoso saturado y se agitó durante 5 minutos a
temperatura ambiente. Se añadió durante 10 minutos cloruro de
3-cloropropionilo [0,49 ml (5,04 mmoles)] y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
Se observó una gran cantidad de precipitado. Los sólidos se
filtraron y se secaron para producir 0,82 g (90%) de un sólido
blanquecino. EM APCI (Espectrometría de masas con ionización química
a presión atmosférica) m/e 200 (p+1). Este producto (0,82 g (4,1
mmoles)) se reunió con 1,6 g (12,3 mmoles) de cloruro de aluminio
en forma de una mezcla de sólidos. Después, la mezcla se calentó en
un baño de aceite a 210ºC durante 10 minutos o hasta que cesó el
desprendimiento de gas. La mezcla de reacción después se dejó
enfriar a temperatura ambiente y después se inactivó en una mezcla
de hielo/agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo que se
separó, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío hasta
dar un sólido pardo claro, 0,58 g (87%). EM APCI m/e 164 (p+1).
Una solución de 0,58 g (3,56 mmoles) de
6-hidroxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
se preparó en 10 ml de acetona seguido por la adición de 1,46 g
(10,58 mmoles) de carbonato potásico y 0,51 ml (5,35 mmoles) de
sulfato de dimetilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas y después se evaporó al vacío. El residuo
se repartió entre una solución de bicarbonato acuoso saturado y
cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico
y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con una mezcla 96/4 de cloruro de
metileno/metanol, produciendo 0,53 g (85%) del producto deseado en
forma de un sólido blanco. EM APCI m/e 178 (p+1).
Una mezcla de 0,29 g (2,19 mmoles) de cloruro de
aluminio en 5 ml de cloruro de metileno se preparó en atmósfera de
N_{2} y se agitó durante 15 minutos y después se enfrió a 0ºC. La
mezcla se trató con 0,2 g (1,13 mmoles) de
6-metoxi-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
en 5 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó
durante 10 minutos a esta temperatura y después se enfrió a -5ºC.
Se añadió durante un período de 5 minutos diclorometil metil éter
0,28 ml (3,07 mmoles) y la mezcla de reacción verde se calentó
lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La
mezcla de reacción se diluyó con HCl 2N y se extrajo con cloruro de
metileno (4 X 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron
son sulfato sódico, se filtraron y se concentraron, produciendo un
sólido blanquecino. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 7/3 de
acetato de etilo/hexano. Se obtuvieron 125 mg (54%) de un sólido
blanquecino. EM APCI m/e 206 (p+1).
En un matraz de fondo redondo secado a la llama,
equipado con un purgador Dean-Stark, un condesador
y con atmósfera de nitrógeno se pusieron: 66 mg (0,37 mmoles) de
cis-(2S,3S)-3-amino,
2-fenilpiperidina y 77 mg (0,37 mmoles) de
6-metoxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carbaldehído
en 15 ml de tolueno que contenía tamices moleculares de 3A. La
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas y se
controló mediante análisis de espectrometría de masas para
determinar la presencia del intermedio de imina. La mezcla de
reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se evaporó
al vacío. El residuo se recogió en aproximadamente 15 ml de
dicloroetano y se trató con 102 mg (0,48 mmoles) de
triacetoxiborohidruro sódico y después se agitó durante 16 horas en
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
después se lavó con una solución de bicarbonato sódico acuoso
saturado, se lavó con salmuera y después se secó y se evaporó al
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 95/5 de
CHCl_{3}/metanol que contenía 3 gotas de una solución de
NH_{4}OH concentrado. Se obtuvieron 100 mg de la base libre (75%)
que se convirtieron en el producto mencionado anteriormente como
clorhidrato de la siguiente forma: El tratamiento de metanol con 3
equivalentes (53 \mul, 0,82 mmoles) de cloruro de acetilo produjo
una solución de HCl metanólico que se agitó durante 10 minutos. La
base libre se añadió al metanol y la mezcla se agitó de nuevo
durante 10 minutos y después se evaporó al vacío. El residuo se
recogió en la cantidad mínima de metanol y se trató con éter hasta
que se formó un precipitado turbio. Tras el reposo, se obtuvo la
sal di-HCl con un rendimiento total del 46% (75
mg). P.f. 233-235ºC EM, APCI m/e
366(p+1).
Ejemplo
28
El compuesto del título puede producirse a partir
de la sal diclorhidrato de
6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-
quinolin-2-ona (es decir, el
sustrato) mediante el uso de una mezcla de reacción de microsomas
de células de insecto recombinantes. La reacción contenía los
siguientes componentes:
- 87,5
- ml de tampón fosfato ácido potásico 100 mM (pH 7,4)
- 25
- ml de solución de cofactor
- 1,25
- ml de compuesto precursor 30 mM (sal di-HCl) disuelto en agua destilada
- 10
- ml de microsomas de células de insecto infectadas con baculovirus que coexpresan P450 humano (CYP2D6) y NADPH-citocromo P450 reductasa humana
- 1,25
- ml de catalasa, 900.000 U/ml (por ejemplo, Sigma C-30)
- 8,1
- ml de K_{2}HPO_{4} 100 mM en agua destilada
- 1,9
- ml de KH_{2}PO_{4} 100 mM en agua destilada
- 100
- mg de NADP^{+} (por ejemplo, Sigma N-0505)
- 1,875
- g de ácido isocítrico (por ejemplo, Sigma I-1252)
- 4,95
- ml de isocítrico deshidrogenasa (por ejemplo, Sigma I-2002)
- 20,05
- ml de MgCl_{2} 125 mM en agua destilada
Los componentes de la reacción se añadieron a un
matraz Erlenmeyer estéril de 300 ml con un tapón de espuma. El
matraz se incubó verticalmente en un agitador rotatorio (con un
alcance de 2,54 cm) a 150 rpm y a 37ºC. El progreso de la reacción
se controló mediante análisis de muestras periódicas usando
cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (Método 1
de HPLC).
Columna: Symmetry C18, 3,9 x 150 mm.
Fase Móvil: gradiente lineal de
2-30 min; acetonitrilo (10-60)%:
tampón acuoso [ácido acético 20 mM en agua destilada, ajustado a pH
4,0 con H_{2}SO_{4} 1 N] (90-40)%.
Caudal: 1 ml/min.
Vol. de inyección: 25 \mul
Monitor: Absorbancia UV a 262 nm; serie de
fotodiodos a 210-400 nm (ranura de 4,8 nm).
Tiempo de Ensayo: 30 minutos.
Usando el Método 1 de HPLC, el compuesto del
título tenía un tiempo de retención de aproximadamente 12,6
minutos. El compuesto precursor tenía un tiempo de retención de
aproximadamente 15,9 minutos. Para detener la reacción y preparar
la muestra para el análisis, se añadió una muestra de 200 ml a 200
ml de metanol, se mezcló, se enfrió en hielo durante 15 minutos y
se centrifugó (Eppendorf Modelo 5417C) a 14.000 rpm durante 5
minutos para eliminar las proteínas precipitadas. La reacción se
completó 6,5 horas después de la iniciación. La mezcla de reacción
recogida se añadió a 375 ml de metanol y se refrigeró (4ºC) durante
una noche para precipitar las proteínas. Los 500 ml de la mezcla
metanólica se filtraron al vacío a través de un filtro de fibra de
vidrio (Whatman GF/B) para eliminar los sólidos. Los sólidos
precipitados retenidos en el filtro se resuspendieron con 100 ml de
metanol y se volvieron a filtrar. Los filtrados metanólicos
clarificados se reunieron y se eliminó el metanol mediante
destilación al vacío a 40ºC. La solución acuosa residual, 150 ml,
se filtró mediante vacío a través de un filtro de fibra de vidrio de
5,5 cm de diámetro (Fisher G2) y el filtrado se introdujo en un
cartucho de SPE (extracción en fase sólida) de resina C18 [Waters
Sep-Pak 35 cc (10 g) C18; preparado de acuerdo con
las directrices del fabricante]. El cartucho de SPE cargado se lavó
con 80 ml de agua destilada para eliminar el material no unido. El
material adsorbido se eluyó de la resina con una serie de tres
alícuotas de 15 ml de soluciones de metanol en agua con
concentraciones crecientes de disolvente (metanol al 10, 20, 30,
40, 45, 50, 60, 70, 80 y 100%). El compuesto del título eluyó en la
tercera fracción de metanol al 60%, en las tres al 70% y en la
primera al 80%. Estas cinco fracciones (75 ml) se reunieron y se
añadieron a la mezcla 10 ml de tampón fosfato potásico 100 mM (pH
7,4). Se eliminó el metanol de la solución resultante mediante
destilación al vacío a 40ºC. El residuo acuoso después se llevó a
sequedad al vacío (Savant Speed-Vac). Los 5,7 mg de
material seco que contenían el compuesto del título se disolvieron
en 2 ml de una solución 1:9 de MeOH/H_{2}O. A partir de esta
solución, el compuesto del título se aisló usando el Método 2 de
HPLC.
Columna: Symmetry C18, 7,8 x 300 mm.
Fase Móvil: isocrática; acetonitrilo al 20%:
tampón acuoso al 80% [ácido acético 20 mM en agua destilada,
ajustado a pH 4,0 con H_{2}SO_{4} 1 N].
Caudal: 4 ml/min.
Vol. de inyección: 75 \mul
Monitor: absorbancia UV a 262 nm; serie de
fotodiodos a 210-400 nm (ranura de 4,8 nm).
Tiempo de Ensayo: 15 minutos.
El compuesto del título eluyó a aproximadamente
3,7 minutos. Las fracciones de elución que contenían el compuesto
del título se recogieron, se reunieron y se añadieron a 5 ml de
tampón fosfato potásico 100 mM (pH 7,4) para producir un volumen de
58 ml. De la mezcla resultante se eliminó el acetonitrilo mediante
destilación al vacío a 40ºC. El residuo acuoso se introdujo en un
cartucho de SPE de resina C18 [Waters Sep-Pak 6cc
(1g)C18; preparado de acuerdo con las directrices del
fabricante]. El cartucho de SPE cargado se lavó con 40 ml de agua
destilada y después con 10 ml de una solución al 10% de metanol en
agua para eliminar el material no unido e indeseado. El compuesto
del título se eluyó con 15 ml de metanol al 100%. Este eluato de
metanol se llevó a sequedad al vacío (Savant
Speed-Vac). El material seco constaba de 1,6 mg del
compuesto del título. Esto representa un rendimiento molar
recuperado global del 10,8%.
El compuesto del título tenía un máximo de
absorbancia de luz UV a \leq 210, 262 nm y un hombro que
comenzaba a 290 nm. EM (APCI^{+}): 396,3 (M+H):
^{1}H-RMN (base libre, 400 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,10 (3H, t, 7,0 Hz), 1,42-1,45 (1H, m),
1,88-19,5 (1H, m), 2,02-2,12 (1H,
m), 2,84 (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,27 (1H, m), 3,44 (1H, d, J = 14,1
Hz), 3,64 (1H, d, J = 14,1 Hz), 3,54 (3H, s), 3,67 (1H, m), 3,90
(1H, d, 2,1 Hz), 4,79 (1H, t), 6,72 (1H, s), 6,75 (1H, s),
7,30-7,31 (5H, m).
Ejemplo
29
Un procedimiento alternativo para producir el
compuesto del título a partir de la sal diclorhidrato de
6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
(es decir, el sustrato) es mediante el uso de biotransformación
microbiana. Se añadieron veinticinco ml de Medio IOWA (dextrosa
anhidra, 20 g; extracto de levadura, 5 g; fosfato ácido dipotásico,
5 g; cloruro sódico, 5 g; harina de soja, 5 g; agua destilada, 1 l;
ajustado a pH 7,2 con ácido sulfúrico 1 N) a cada uno de treinta y
cinco matraces DeLong de 125 ml con cierres Morton de acero
inoxidable y las combinaciones resultantes se esterilizaron con
vapor durante 30 minutos a 103,42 kPa y a 121ºC. Cada uno de cinco
matraces (fase de inóculo) se inoculó asépticamente con 0,25 ml de
una solución madre axénica almacenada criogénicamente (-80ºC) de
micelios de Streptomyces albulus (ATCC 12757). Los matraces
inoculados se incubaron verticalmente en un agitador rotatorio (con
un alcance de 5,08 cm) a 210 rpm y a 29ºC durante 2 días. Después,
se transfirieron asépticamente 2,5 ml de caldo de la fase de
inóculo a cada uno de los 30 matraces restantes (fase de
biotransformación). Los matraces de biotransformación inoculados se
incubaron verticalmente en un agitador rotatorio (alcance de 5,08
cm) a 210 rpm y a 29ºC durante 1 día. La sal diclorhidrato de
6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
(es decir, el sustrato) se disolvió en agua destilada (7 mg/ml) y
se esterilizó por filtración a través de una membrana de nilón
estéril (con una porosidad de 0,2 \mu). A cada uno de los 30
matraces de biotransformación se añadieron asépticamente 0,5 ml de
la solución de sustrato resultante proporcionando una concentración
de sustrato inicial de 125 mcg/ml (105 mg en total en los 30
matraces). Los matraces dosificados se reincubaron verticalmente en
el agitador rotatorio a 210 rpm y a 29ºC durante 7 días más. El
progreso de la biotransformación al compuesto del título se
controló mediante el análisis periódico de muestras de 1 ml usando
el Método 1 de HPLC (véase el ejemplo 1a). Al final del período de
biotransformación de 7 días, el contenido del caldo de todos los
matraces se retiró y se reunió con un pequeño aclarado de cada uno
de los matraces con un pequeño volumen de agua destilada (850 ml en
total). El caldo de cultivo se filtró a través de una capa de gasa
y algodón y se recogió el filtrado clarificado. El filtrado se
llevó a un volumen de 900 ml con agua destilada. Se usó una serie
de etapas de extracción en fase sólida (SPE) de escala decreciente
para concentrar el compuesto del título, ya que llevar el compuesto
del título a sequedad en determinadas circunstancias puede provocar
la descomposición hasta un producto deshidratado, la
6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1H-quinolin-2-ona.
[Este producto de descomposición tenía un tiempo de retención de
aproximadamente 15,5 minutos cuando se analizó usando el Método 1
de HPLC]. El filtrado que contenía el compuesto del título se cargó
a presión de gas nitrógeno (206,84 kPa) en un cartucho de SPE de
resina C18 [Biotage KP-C18-HS, FLASH
40S, 55g; preparado de acuerdo con las directrices del fabricante].
El cartucho de SPE cargado se lavó con 1000 ml de agua destilada
para eliminar el material no unido. Después, el cartucho cargado se
lavó con 1000 ml de una solución de metanol al 10% (1:9
MeOH/H_{2}O) seguido de 100 ml de una solución de metanol al 20%
y de 100 ml de una solución de metanol al 50% para eliminar el
material indeseado. El compuesto del título se eluyó con 500 ml de
metanol al 100%. Este eluato que contenía el compuesto del título
se combinó con 50 ml de tampón fosfato potásico 10 mM
(K_{2}HPO_{4} 10 mM en H_{2}O; ajustado a pH 7,0 con
H_{3}PO_{4}). La solución resultante se destiló a presión
reducida a 45ºC para eliminar el metanol. Al residuo acuoso se
añadieron 50 ml de tampón fosfato potásico 10 mM (pH 7) y después
esta solución, 160 ml, se cargó en un cartucho de SPE de resina C18
[Waters Sep-Pak 35 cc (10 g) C18; preparado de
acuerdo con las directrices del fabricante]. Los compuestos unidos a
la resina se eluyeron con metanol en soluciones acuosas de
concentraciones crecientes de disolvente orgánico (10, 20, 30, 40,
50, 55, 60, 65, 70, 80, 100% de MeOH). El compuesto del título
eluyó de la resina de SPE en las fracciones de solución de metanol
del 55-65%. Las fracciones que contenían sólo el
compuesto del título se recogieron y se reunieron (135 ml total). A
este grupo se añadieron 15 ml de tampón fosfato potásico 10 mM (pH
7) y la solución resultante se destiló a presión reducida a 45ºC
para eliminar el metanol. Al resto acuoso se añadieron 5 ml de
tampón fosfato potásico 10 mM (pH 7) y esta mezcla (46 ml) se
introdujo en un cartucho de SPE de resina C18 [Waters
Sep-Pak 20 cc (5 g) C18; preparado de acuerdo con
las directrices del fabricante]. El compuesto del título se eluyó
con 10 ml de una mezcla 80:20 de MeOH/K_{2}HPO_{4} 10 mM (pH 7),
seguida de 20 ml de metanol al 100%. Las soluciones de eluyente se
reunieron y el volumen se redujo en una corriente de gas N_{2}.
Los 11 ml residuales de líquido que contenían el compuesto del
título se introdujeron en un cartucho de SPE de resina C18 [Waters
Sep-Pak 6 cc (1g), preparado de acuerdo con las
directrices del fabricante]. El cartucho cargado se lavó con 10 ml
de una solución de metanol al 20% en agua para eliminar el material
indeseado. El compuesto del título se eluyó con 10 ml de una
solución de metanol al 50% y 5 ml de una solución de metanol al
90%. Las soluciones de eluyente que contenían el compuesto del
título se reunieron y el metanol se eliminó usando un flujo de gas
N_{2}. El compuesto del título se aisló del resto acuoso usando el
Método 3 de HPLC.
Columna: Luna 5 \mu C18(2), 21,2 x 250
mm; precedida por una columna auxiliar Luna 5 \mu C8(2),
21,2 x 60 mm.
Fase Móvil: isocrática; acetonitrilo al 25%;
K_{2}HPO_{4} 10 mM al 75%, ajustado a pH 7 con
H_{3}PO_{4}.
Caudal: 14 ml/min.
Monitor: Absorbancia UV a 262 nm; serie de
fotodiodos a 210-400 nm (ranura de 4,8 nm).
Tiempo de Ensayo: 12 minutos.
El compuesto del título tenía un tiempo de
retención de 4,7 minutos. Se recogieron las fracciones de elución
de fase móvil de HPLC que contenían el compuesto del título (total
240 ml), se eliminó el acetonitrilo mediante destilación al vacío a
40ºC y se introdujeron en un cartucho de SPE de resina C18 [Waters
6cc (1 g) C18; preparado de acuerdo con las directrices del
fabricante]. El cartucho de SPE cargado se lavó con 40 ml de agua
destilada, seguido por 25 ml de una solución de metanol al 10% para
eliminar el material indeseado. El compuesto del título se eluyó
con 10 ml de metanol al 100%. Este eluato se concentró a 2,1 ml en
una corriente de gas N_{2}. Se añadieron tres ml de tampón
fosfato potásico 10 mM (pH 7) para evitar la descomposición por
deshidratación a
6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1H-quinolin-2-ona.
El análisis de la solución resultante usando el Método 1 de HPLC
determinó que contenía 8,7 mg del compuesto del título. Esto
representa un rendimiento molar recuperado global del 9,5%.
El compuesto del título tenía un máximo de
absorbancia de luz UV a \leq 210, 262 nm, y un hombro que
comenzaba a 290 nm; EM (APCI^{+}): 396,2 (M+H). Esto se determinó
a partir de 2,1 ml de solución metanólica antes de la adición de 3
ml de tampón fosfato potásico 10 mM.
El compuesto del título puede prepararse
análogamente usando otros microorganismos en lugar de
Streptomyces albulus ATCC 12757, especialmente
Mortierella isabellina ATCC 38063.
Las estructuras químicas de los compuestos
preparados en los Ejemplos 1 a 29 se resumen en la siguiente
tabla.
Claims (12)
1. El uso de un compuesto de fórmula química
(I):
en la que W es metileno, etileno, propileno,
vinileno, -CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-, -CH_{2}-S- o
-S-CH_{2}-;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}-alquilo
C_{1}-C_{3} o halo-alquilo
C_{1}-C_{3}, con la condición de que cuando W es
metileno, ni R^{2} ni R^{3} sean hidrógeno;
o uno de R^{2} o R^{3} puede ser hidroxi;
X es halo, alcoxi
C_{1}-C_{3}, alquilo
C_{1}-C_{3}, halo-alcoxi
C_{1}-C_{3} o alquenilo
C_{1}-C_{3};
Y es -NH- o -O-;
Q es oxígeno o azufre y presenta un doble enlace
con el carbono al que está unido, o Q es CH_{3} y presenta un
enlace sencillo con el carbono al que está unido; y
T es
(2S,3S)-2-difenilmetilquinuclidin-3-ilo,
(2S,3S)-2-difenilmetil-1-azanorbornan-3-ilo;
o
(2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo,
estando el grupo fenilo de dicho
(2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes,
preferiblemente de cero a 3 sustituyentes, seleccionados
independientemente entre halo,
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con de uno a siete átomos de flúor,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con de uno a siete átomos de flúor, amino, ciano, nitro,
alquil(C_{1}-C_{6})-amino
y di[alquil(C_{1}-C_{6})]amino;
y
la línea de trazos representa un doble enlace
opcional;
con la condición de que R^{1} no puede ser
(alcoxi C_{1}-C_{3})-CH_{2}-
o halo-CH_{2}-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo,
en la preparación de un medicamento para tratar
un trastorno o afección seleccionado entre trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, fobia
social, agorafobia, trastorno de estrés
post-traumático, trastorno de personalidad límite,
inflamación del tracto urinario, trastorno de la conducta,
trastorno de comportamiento disruptivo, trastorno bipolar,
trastornos del movimiento asociados al síndrome de Tourette,
síndrome de acinesia-rigidez, trastornos del
movimiento asociados a la enfermedad de Parkinson, discinesia
tardía, trastornos de la alimentación seleccionados entre anorexia
nerviosa y bulimia nerviosa, trastorno de hiperactividad con
déficit de atención, síndrome de fatiga crónica, eyaculación
precoz, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual,
enfermedad de reflujo gastroesofágico, fibromialgia, neuralgia
post-herpética, cistitis y síndrome del intestino
irritable en un
mamífero.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que en el compuesto de fórmula (I) Y es -NH-;
T es
(2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo,
estando el grupo fenilo de dicho
(2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo
opcionalmente sustituido con fluoro;
Q es oxígeno y presenta un doble enlace con el
átomo de carbono al que está unido,
X es metoxi o etoxi,
R^{1} es hidrógeno, metilo o
halo-alquilo C_{1}-C_{2},
W es metileno, etileno o vinileno; y
R^{2} y R^{3} son independientemente
hidrógeno o metilo, o uno de R^{2} o R^{3} puede ser hidroxi
cuando W es etileno, o tanto R^{2} como R^{3} son metilo cuando
W es metileno, o tanto R^{2} como R^{3} son hidrógeno cuando W
es vinileno.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre los siguientes
compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables:
4. Un compuesto de fórmula (I) como se muestra en
la reivindicación 1 que tiene la fórmula ID:
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. Un compuesto de fórmula (I) como se muestra en
la reivindicación 1 que tiene la fórmula IF:
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
6. Un compuesto de fórmula (I) como se muestra en
la reivindicación 1 que tiene la fórmula IG:
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
7. Un compuesto de fórmula (I) como se muestra en
la reivindicación 1 que tiene la fórmula IH:
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
8. Un compuesto de fórmula (I) como se muestra en
la reivindicación 1 que tiene la fórmula IJ:
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
9. Un compuesto de fórmula (I) como se muestra en
la reivindicación 1 que tiene la fórmula IK:
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
10. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 4 a 9 en la fabricación de un medicamento para
tratar un trastorno o afección seleccionada entre distimia,
trastorno depresivo mayor, depresión pediátrica, trastorno de
ansiedad generalizada, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, fobias,
fobia social, agorafobia, trastorno de estrés
post-traumático, trastorno de personalidad límite,
trastornos cardiovasculares, trastornos oftálmicos, inflamación del
tracto urinario, trastorno de la conducta, trastorno de
comportamiento disruptivo, trastorno bipolar, trastornos del
movimiento asociados al síndrome de Tourette, síndrome de
acinesia-rigidez, trastornos del movimiento
asociados a la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía;
trastornos de la memoria; trastornos de la alimentación
seleccionados entre anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, trastorno
de hiperactividad con déficit de atención, síndrome de fatiga
crónica, eyaculación precoz, síndrome premenstrual, trastorno
disfórico premenstrual, dependencias y adicciones a sustancias
químicas, enfermedad de reflujo gastroesofágico, fibromialgia,
neuralgia post-herpética, cistitis y síndrome del
intestino irritable, en un mamífero.
11. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto precursor que se selecciona
entre el grupo constituido por
5-Metoxi-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbaldehído;
6-etoxi-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-carbaldehído;
y
6-Metoxi-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-carbaldehído.
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